Xeplion Injektionssuspension 50mg/0.5ml Fertigspritze 0.5ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Paliperidon als Paliperidonpalmitat.

Hilfsstoffe

Polysorbatum 20, Macrogolum 4000, Acidum citricum monohydricum, Dinatrii phosphas, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii hydroxidum Aqua ad iniectabilia ad solutionem. Gesamtgehalt Natrium pro Dosisstärke: 25 mg = 0.917 mg; 50 mg = 1.834 mg; 75 mg = 2.752 mg; 100 mg = 3.670 mg; 150 mg= 5.503 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Bei Xeplion (Paliperidonpalmitat) Depot-Injektionssuspension zur intramuskulären Injektion handelt es sich um eine weisse bis cremefarbige Suspension in Fertigspritzen.

Eine Fertigspritze enthält:

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xeplion ist indiziert zur Akut- und Erhaltungstherapie bei Schizophrenie.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene (≥18 Jahre)

Bei Patienten, die niemals zuvor orales Paliperidon oder orales bzw. injizierbares Risperidon angewendet haben, empfiehlt es sich, vor Beginn der Behandlung mit Xeplion die Verträglichkeit von oralem Paliperidon oder oralem Risperidon zu ermitteln.

Therapieeinleitung

Die empfohlene Anfangsdosis von Xeplion beträgt 150 mg am Behandlungstag 1 und 100 mg nach einer Woche, jeweils verabreicht in den Deltoidmuskel.

Erhaltungstherapie

Die empfohlene monatliche Erhaltungsdosis beträgt 75 mg; einige Patienten können je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit auch von niedrigeren oder höheren Dosen innerhalb des empfohlenen Bereichs von 25 bis 150 mg profitieren. Nach der zweiten Anfangsdosis können die monatlichen Erhaltungsdosen in den Deltoid- oder Glutealmuskel verabreicht werden.

Gegebenenfalls kann Xeplion monatlich in der niedrigst möglichen wirksamen Erhaltungsdosis angepasst werden. Bei Dosisanpassungen sind die Retardeigenschaften von Xeplion mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zu berücksichtigen (s. «Pharmakokinetik»), da die volle Wirkung der Dosisanpassung möglicherweise erst nach einigen Monaten eintritt.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss überprüft werden. Falls Xeplion abgesetzt wird, sind die Retardeigenschaften (s. «Pharmakokinetik») zu berücksichtigen. Wie auch bei anderen antipsychotischen Arzneimitteln empfohlen, muss die Notwendigkeit der fortgesetzten Gabe von Arzneimitteln gegen vorhandene extrapyramidalmotorische Symptome (EPS) regelmässig überprüft werden.

Umstellung von einem anderen Antipsychotikum auf Xeplion

Speziell zur Umstellung schizophrener Patienten von anderen Antipsychotika auf Xeplion oder zur gleichzeitigen Anwendung mit anderen Antipsychotika liegen keine systematisch erhobenen Daten vor. Bei Patienten, die zuvor nie orales Paliperidon oder orales oder injizierbares Risperidon erhalten haben, sollte die Verträglichkeit mit oralem Paliperidon oder oralem Risperidon vor Behandlungsbeginn mit Xeplion abgeklärt werden (s. Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Zuvor angewendete orale Antipsychotika können bei Beginn der Behandlung mit Xeplion schrittweise abgesetzt werden. Die Behandlung mit Xeplion sollte, wie oben in diesem Kapitel beschrieben, begonnen werden. Bei Patienten, die im Steady-State einer Behandlung mit lang wirkenden injizierbaren Antipsychotika sind, kann anstelle der Verabreichung der nächsten vorgesehenen Injektion die Therapie mit Xeplion begonnen werden. Die Verabreichung von Xeplion sollte dann in monatlichen Abständen fortgeführt werden. Das am Anfang dieses Kapitels «Dosierung/Anwendung» beschriebene einwöchige Anfangsdosierungsschema ist nicht erforderlich.

Patienten, die zuvor auf verschiedene Dosen von Paliperidon-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung eingestellt wurden, können während der Erhaltungstherapie mit monatlichen Dosen von Xeplion gemäss der Staffelung in Tabelle 1 eine vergleichbare Steady-State Paliperidon-Exposition erreichen:

Tabelle 1: Dosen von Paliperidon-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Xeplion, die erforderlich sind, um während der Erhaltungstherapie eine vergleichbare Steady-State Paliperidon-Exposition zu erreichen

Patienten, die zuvor auf verschiedene Dosen von Risperidon in Depotform eingestellt wurden, können während der Erhaltungstherapie mit monatlichen Xeplion-Dosen gemäss folgender Staffelung eine vergleichbare Steady-State Paliperidon-Exposition erreichen:

Depot-Risperidon-Dosen und Xeplion-Dosen, die zur Erreichung einer vergleichbaren Paliperidon-Exposition im «Steady-state» erforderlich sind

Das Absetzen der bisherigen antipsychotischen Arzneimittel sollte in Übereinstimmung mit den jeweiligen Fachinformationen erfolgen. Beim Absetzen von Xeplion muss die verzögerte Wirkstofffreisetzung berücksichtigt werden. Wie bei anderen antipsychotischen Arzneimitteln empfohlen, sollte dann die Notwendigkeit zur weiteren Verabreichung von Arzneimitteln zur Behandlung fortbestehender extrapyramidalmotorischer Symptome (EPS) regelmässig überprüft werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Xeplion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Ausgehend von einer Studie mit oralem Paliperidon ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Da Paliperidon bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (s. «Pharmakokinetik») wurde, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Xeplion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht systematisch untersucht (s. «Pharmakokinetik»). Die empfohlene Anfangsdosis von Xeplion bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥50 bis <80 ml/Min.) beträgt 100 mg am Behandlungstag 1 und 75 mg nach einer Woche, jeweils verabreicht in den Deltoidmuskel. Anschliessend werden monatlich Injektionen zu 50 mg in den Deltoid- oder Glutealmuskel verabreicht, die innerhalb des Bereiches 25 bis 100 mg angepasst werden, je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit.

Bei Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/Min.) wird die Anwendung von Xeplion nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

In den klinischen Studien mit Xeplion wurden nicht genügend Patienten >65 Jahre untersucht. Daher kann nicht beurteilt werden, ob diese Altersgruppe anders auf Xeplion anspricht als jüngere Patienten.

Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) entsprechen den Empfehlungen für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (s. ersten Absatz oben unter «Dosierung/Anwendung»). Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten jedoch eingeschränkt sein kann, ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung entsprechend dem Nierenfunktionsstatus erforderlich (s. unten unter «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Ältere Patienten mit Demenz haben unter der Behandlung mit atypischen Psychotika ein erhöhtes Risiko für Gesamtmortalität und zerebrovaskuläre Ereignisse. Die Anwendung bei diesen Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeplion bei Patienten <18 Jahren wurde nicht untersucht. Daher sollte Xeplion in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.

Weitere Patientengruppen

Eine Anpassung der Dosis von Xeplion aufgrund des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus wird nicht empfohlen (schwangere oder stillende Frauen, s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Verspätete Dosisgabe

Vermeidung des Auslassens von Dosen

Es empfiehlt sich, die zweite Anfangsdosis von Xeplion eine Woche nach der ersten Dosis zu verabreichen. Um zu vermeiden, dass Dosen ausgelassen werden, kann die zweite Dosis den Patienten 2 Tage vor oder nach Verstreichen des Wochentermins gegeben werden. Entsprechend empfiehlt es sich, die dritte Injektion und Folgeinjektionen nach den Anfangsdosen monatlich zu verabreichen. Um zu vermeiden, dass eine Monatsdosis ausgelassen wird, kann die Injektion den Patienten bis zu 7 Tage vor oder nach Verstreichen des Monatstermins gegeben werden.

Wenn der Termin für die zweite Xeplion Injektion (Tag 8 ± 2 Tage) verpasst wird, hängt der empfohlene Neubeginn von jenem Zeitraum ab, welcher seit der ersten Injektion bei diesem Patienten vergangen ist.

Zweite Anfangsdosis ausgelassen (<4 Wochen nach der ersten Injektion)

Wenn seit der ersten Injektion weniger als 4 Wochen vergangen sind, sollte dem Patienten so schnell wie möglich die zweite Injektion von 100 mg in den Deltoidmuskel verabreicht werden. Eine dritte Xeplion Injektion von 75 mg sollte 5 Wochen nach der ersten Injektion (unabhängig vom Zeitpunkt der zweiten Injektion) in den Deltoidmuskel oder den Glutealmuskel verabreicht werden. Danach sollte der normale monatliche Zyklus von 25-mg- bis 150-mg-Injektionen je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit beim jeweiligen Patienten in den Deltoid- oder Glutealmuskel angewendet werden.

Zweite Anfangsdosis ausgelassen (4 bis 7 Wochen nach der ersten Injektion)

Wenn seit der ersten Xeplion-Injektion 4 bis 7 Wochen vergangen sind, setzen Sie die Dosierung mit zwei Injektionen von 100 mg auf folgende Weise fort:

1. so schnell wie möglich eine Injektion in den Deltoidmuskel
2. eine weitere Injektion in den Deltoidmuskel eine Woche später
3. Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Deltoid- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit

Zweite Anfangsdosis ausgelassen (>7 Wochen nach der ersten Injektion)

Wenn seit der ersten Xeplion-Injektion mehr als 7 Wochen vergangen sind, beginnen Sie die Dosierung entsprechend der Beschreibung oben für den empfohlenen Beginn der Behandlung mit Xeplion.

Ausgelassene Erhaltungsdosis (1 Monat bis 6 Wochen)

Nach Gabe der Anfangsdosen sollten die Injektionen von Xeplion monatlich erfolgen. Wenn seit der letzten Injektion weniger als 6 Wochen verstrichen sind, sollte die letzte stabilisierte Dosis so bald wie möglich und anschliessend wieder monatlich verabreicht werden.

Ausgelassene Erhaltungsdosis (>6 Wochen bis 6 Monate)

Wenn seit der letzten Injektion von Xeplion mehr als 6 Wochen verstrichen sind, sollte folgendermassen vorgegangen werden:

Bei Patienten, die mit einer Dosis von 25 bis 100 mg eingestellt wurden

1. so schnell wie möglich eine Injektion in der gleichen Dosierung, auf die der Patient zuvor eingestellt wurde in den Deltoidmuskel
2. eine weitere Injektion in den Deltoidmuskel (gleiche Dosis) eine Woche später (Tag 8)
3. Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Deltoid- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten

Bei Patienten, die mit 150 mg eingestellt wurden

1. so schnell wie möglich eine Injektion in der 100 mg-Dosis in den Deltoidmuskel
2. eine weitere Injektion in der 100-mg-Dosis in den Deltoidmuskel eine Woche später (Tag 8)
3. Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Deltoid- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten

Ausgelassene Erhaltungsdosis (>6 Monate)

Wenn seit der letzten Injektion von Xeplion mehr als 6 Monate verstrichen sind, muss mit der Dosisgabe, wie für die initiale empfohlene Einleitung der Gabe von Xeplion oben beschrieben, begonnen werden.

Art der Anwendung

Xeplion ist nur für die intramuskuläre Anwendung bestimmt. Die Injektion muss langsam und in das tiefe Muskelgewebe erfolgen. Jede Injektion ist von einer medizinischen Fachperson durchzuführen. Die Anwendung sollte in Form einer Einzelinjektion erfolgen. Die Dosis darf nicht auf mehrere Injektionen aufgeteilt werden. Xeplion darf nicht intravaskulär oder subkutan verabreicht werden.

Die empfohlene Kanülengrösse für die Verabreichung von Xeplion in den Deltoidmuskel richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Bei Patienten ≥90 kg wird eine Kanüle der Grösse 22 G und der Länge 3,8 cm empfohlen. Bei Patienten <90 kg wird eine Kanüle der Grösse 23 G und der Länge 2,5 cm empfohlen. Die Injektionen in den Deltamuskel sind abwechselnd in einen der beiden Deltamuskeln vorzunehmen.

Für die Verabreichung von Xeplion in den Glutealmuskel wird eine Kanüle der Grösse 22 G und der Länge 3,8 cm empfohlen. Die Anwendung sollte in den oberen äusseren Quadranten des Glutealbereichs erfolgen. Die Injektionen in den Glutealmuskel sind abwechselnd in einen der beiden Glutealmuskeln vorzunehmen.

Da Paliperidon der aktive Hauptmetabolit von Risperidon ist, ist bei kombinierter Gabe von Xeplion und Risperidon oder oralem Paliperidon über längere Zeiträume hinweg aufgrund erhöhter Exposition Vorsicht geboten (s.a. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Datenlage zur Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Xeplion und anderen Antipsychotika ist begrenzt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Paliperidon oder Risperidon (Paliperidon ist ein aktiver Metabolit von Risperidon) oder andere Bestandteile des Arzneimittels.

Demente Patienten mit Parkinsonsymptomen im Sinne von Rigor, Bradykinese und parkinson'schen Haltungsstörungen.

Demente Patienten mit der wahrscheinlichen Diagnose einer Lewy-Körper-Demenz (neben den Symptomen einer Demenz mindestens zwei der folgenden drei Symptome: Parkinsonismus/visuelle Halluzinationen/Fluktuation im Verlauf).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

QT-Intervall

Oral verabreichtes Paliperidon kann das QT-Intervall verlängern.

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Xeplion Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, kongenitalem Long-QT-Syndrom sowie mit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervall verlängern (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Obwohl die Verträglichkeit von oral verabreichtem Paliperidon oder Risperidon vor Beginn der Behandlung mit Xeplion abgeklärt werden sollte, sind während der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung in sehr seltenen Fällen bei Patienten, die oral verabreichtes Risperidon oder oral verabreichtes Paliperidon zuvor toleriert hatten, anaphylaktische Reaktionen aufgetreten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Anwendung von Xeplion zu beenden; allgemeine unterstützende Massnahmen je nach klinischer Indikation sind einzuleiten und der Patient ist zu überwachen, bis die Symptome abgeklungen sind (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Malignes Neuroleptisches Syndrom

In Verbindung mit Antipsychotika einschliesslich Paliperidon wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelrigidität, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase-Spiegel gekennzeichnet ist. Weitere klinische Zeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Bei klinischen Hinweisen auf ein MNS sind sämtliche Antipsychotika, einschliesslich Xeplion, abzusetzen.

Tardive Dyskinesie/extrapyramidale Symptome

Arzneimittel mit antagonistischen Effekten auf den Dopamin-Rezeptor werden mit der Induktion von tardiver Dyskinesie in Zusammenhang gebracht, die durch rhythmische unwillkürliche Bewegungen vorzugsweise der Zunge und/oder des Gesichts gekennzeichnet ist. Bei Symptomen einer tardiven Dyskinesie sollte das Absetzen aller Antipsychotika, einschliesslich Xeplion, in Erwägung gezogen werden.

Extrapyramidale Symptome und Psychostimulanzien

Bei Patienten, die gleichzeitig sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch Paliperidon erhalten, ist Vorsicht geboten, da bei der Anpassung eines Arzneimittels oder beider Arzneimittel extrapyramidale Symptome auftreten könnten. Es sollte ein Ausschleichen einer der Behandlungen oder beider Behandlungen erwogen werden (siehe «Interaktionen»).

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Xeplion wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes berichtet. Die Beurteilung des Zusammenhanges zwischen der Anwendung atypischer Antipsychotika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Grundrisikos für Diabetes mellitus bei Schizophreniepatienten und die steigende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Gesamtpopulation erschwert. Angesichts dieser Einflussfaktoren ist der Zusammenhang zwischen dem Einsatz atypischer Antipsychotika und unerwünschten Wirkungen, die mit Hyperglykämie zusammenhängen, nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten Hyperglykämie-assoziierter Wirkungen bei Patienten unter einer Therapie mit atypischen Antipsychotika hin. Jeder Patient, der mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Xeplion, behandelt wird, sollte bezüglich Symptomen einer Hyperglykämie und eines Diabetes mellitus überwacht werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Gewichtszunahme

Gewichtszunahme ist bei Einnahme von atypischen Antipsychotika beobachtet worden. Das Gewicht sollte regelmässig kontrolliert werden.

Orthostatische Hypotonie

Paliperidon kann aufgrund seiner α-blockierenden Aktivität bei manchen Patienten eine orthostatische Hypotonie induzieren. Die Anwendung von Xeplion sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Ischämie, Erregungsleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder für Hypotonie prädisponierenden Zuständen (z.B. Dehydrierung, Hypovolämie und die Behandlung mit blutdruck­senkenden Arzneimitteln) vorsichtig erfolgen.

Hyperprolaktinämie

Wie andere Dopamin D₂-Rezeptor Antagonisten erhöht Paliperidon den Prolaktinspiegel, was bei längerer Anwendung persistiert. Der Effekt auf den Prolaktinspiegel ist dem von Risperidon ähnlich und höher als bei anderen antipsychotisch wirksamen Arzneimitteln. Folgen einer Hyperprolaktinämie können Galaktorrhö, Amenorrhö, Gynäkomastie oder Impotenz sein. Eine chronische Hyperprolaktinämie kann eine Abnahme der Knochendichte zur Folge haben.

Prolaktin-abhängige Tumoren

Xeplion darf nicht angewendet werden bei gleichzeitigem Vorliegen von Prolaktin-abhängigen Tumoren, z.B. Prolaktinomen der Hypophyse oder möglicherweise Prolaktin-abhängigen Tumoren, z.B. epithelialen Mamma-Tumoren.

Epileptische Anfälle

Wie alle Antipsychotika sollte auch Xeplion bei Patienten mit anamnestisch bekannten epileptischen Anfällen oder anderen Zuständen, welche mit einer Senkung der Anfallsschwelle einhergehen können, vorsichtig angewendet werden.

Einschränkung der Nierenfunktion

Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon sind bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion erhöht und daher kann bei manchen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/Min) wird Xeplion nicht empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Einschränkung der Leberfunktion

Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Wenn Paliperidonpalmitat in dieser Patientengruppe eingesetzt werden soll, ist Vorsicht geboten.

Ältere Patienten mit Demenz

Xeplion wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht. Die Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen. In klinischen Studien mit anderen atypischen Antipsychotika wurde ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und zerebovaskuläre Ereignisse berichtet (s. unten, «Dosierung/Anwendung, Ältere Patienten» und «Unerwünschte Wirkungen, Ältere Patienten»).

Die Erfahrungen mit Risperidon werden ebenfalls für Paliperidon (aktiver Hauptmetabolit von Risperidon) als gültig erachtet.

Erhöhte Gesamtmortalität

In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placebogruppe auf. Bei den mit Risperidon Behandelten betrug die Mortalität 4%, verglichen mit 3,1% unter Placebo. Das mittlere Alter der verstorbenen Patienten betrug 86 Jahre (Altersspanne 67-100 Jahre). Aufgrund dieses beobachteten Klasseneffektes wurde Xeplion bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht und darf in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Ältere Patienten»).

Zerebrovaskuläre Ereignisse

Ein ca. 3fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen, teilweise mit letalem Ausgang, wurde in randomisierten Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei der Demenzpopulation mit einigen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin beobachtet. Xeplion soll bei älteren Patienten mit Demenz und Risikofaktoren für einen Schlaganfall nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Ältere Patienten»).

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose sind unter der Anwendung von Antipsychotika (einschliesslich Xeplion) in klinischen Studien und/oder seit Markteinführung berichtet worden. Agranulozytose wurde sehr selten (<1/10'000 Patienten) nach der Markteinführung beobachtet. Patienten mit einer klinisch signifikanten Verminderung der Anzahl weisser Blutkörperchen in der Anamnese oder mit einer Arzneimittel induzierten Leukopenie/Neutropenie sollten während der ersten Monate der Therapie überwacht werden und das Abrechen der Therapie mit Xeplion sollte beim ersten Anzeichen eines signifikanten Absinkens der weissen Blutkörperchen im Falle eines Fehlens anderer kausaler Faktoren erwogen werden.

Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollten sorgfältig hinsichtlich Fieber oder anderen Zeichen einer Infektion überwacht und sofort behandelt werden, wenn entsprechende Symptome auftreten. Bei Patienten mit ausgeprägter Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1× 10⁹/l) sollte die Therapie mit Xeplion abgebrochen und die weissen Blutkörperchen regelmässig überwacht werden.

Venöse Thromboembolie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Xeplion identifiziert und Präventivmassnahmen ergriffen werden.

Parkinson-Krankheit und -Demenz mit Lewy-Körperchen

(S. «Kontraindikationen»).

Antipsychotika einschliesslich Xeplion sollten bei Patienten mit einer Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) nur nach einer ärztlichen Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verordnet werden. Beide Patientengruppen können unter der Einnahme von Xeplion ein höheres Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen. Eine solche erhöhte Empfindlichkeit kann sich zusätzlich zu extrapyramidalmotorischen Symptomen auch mit Verwirrtheit, affektiver Verflachung, verminderter Urteilsfähigkeit und Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen manifestieren.

Suizidalität und Suizidversuch

Eine psychotische Erkrankung ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidalität/Suizidversuch(en) assoziiert. Eine engmaschige Überwachung von Patienten mit hohem Risiko muss deren medikamentöse Therapie begleiten.

Priapismus

Berichten zufolge können eine α-adrenerge Blockade bewirkende Arzneimittel Priapismus hervorrufen. Nach der Markteinführung von Paliperidon wurde über Fälle von Priapismus berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über dieses Risiko informiert und darauf hingewiesen werden, im Falle einer verlängerten, schmerzhaften Erektion umgehend einen Facharzt aufsuchen.

Regulation der Körpertemperatur

Antipsychotika können die Fähigkeit des Körpers zur Senkung der Körperkerntemperatur beeinträchtigen. Vorsicht ist daher geboten, wenn Xeplion Patienten verordnet wird, die Situationen mit einem Anstieg der Körperkerntemperatur (z.B. anstrengende körperliche Aktivität, Exposition gegenüber extremer Wärme, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder Dehydrierung) ausgesetzt sind.

Antiemetische Wirkung

In präklinischen Versuchen mit Paliperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Falls diese Wirkung beim Menschen auftritt, könnte sie Zeichen einer Überdosierung bestimmter Substanzen oder von Erkrankungen wie intestinaler Obstruktion, Reye-Syndrom und Gehirntumor maskieren.

Anwendung

Eine versehentliche Injektion von Xeplion in ein Blutgefäss oder subkutan ist zu vermeiden.

Intraoperatives Floppy-Iris Syndrom

Bei Kataraktoperationen an Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln mit alpha1a-adrenerger antagonistischer Wirkung, wie Xeplion, wurden Fälle von intraoperativem Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) beobachtet.

Das IFIS kann das Risiko für Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen. Vor der Operation sollte dem Ophthalmochirurgen eine aktuelle oder vorangegangene Anwendung von Arzneimitteln mit alpha1a-adrenerger antagonistischer Wirkung mitgeteilt werden. Der mögliche Nutzen des Absetzens der Therapie mit Alpha1-Antagonisten vor der Kataraktoperation wurde nicht untersucht und ist gegenüber dem Risiko einer Unterbrechung der antipsychotischen Therapie abzuwägen.

Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Vorsicht ist geboten, wenn Xeplion zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige andere Antipsychotika und einige Antimalaria-Wirkstoffe (z.B. Mefloquin).

Da Paliperidonpalmitat zu Paliperidon hydrolysiert wird (s. «Pharmakokinetik»), sind zur Abschätzung des Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkungspotenzials die Ergebnisse aus Studien mit oralem Paliperidon zu berücksichtigen.

Andere Interaktionen

Gleichzeitige Anwendung von Xeplion mit Risperidon oder oralem Paliperidon

Oral oder intramuskulär verabreichtes Risperidon wird in unterschiedlichem Masse zu Paliperidon metabolisiert. Da Paliperidon der aktive Hauptmetabolit von Risperidon ist, kann es bei kombinierter Anwendung von Xeplion und Risperidon/Paliperidon zu erhöhten Expositionen kommen.

In Postmarketing-Studien wurden bei Anwendung von Xeplion und oralem Risperidon oder Paliperidon teilweise häufiger unerwünschte Arzneimittelwirkungen gegenüber der alleinigen Anwendung von Xeplion beobachtet. Insbesondere bei längerer kombinierter Anwendung ist daher Vorsicht geboten.

Die Datenlage zur Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Xeplion und anderen Antipsychotika ist begrenzt.

Gleichzeitige Anwendung von Xeplion mit Psychostimulanzien

Die Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) in Kombination mit Paliperidon kann bei Veränderung einer Behandlung oder beider Behandlungen zum Auftreten extrapyramidaler Symptome führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung von Xeplion auf andere Arzneimittel

Bei Paliperidon sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch Zytochrom-P450-Isoenzyme verstoffwechselt werden, zu erwarten. In-vitro-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Paliperidon die Metabolisierung von durch Zytochrom-P450-Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimitteln bis Konzentrationen von 250 ng/ml nicht wesentlich hemmt (einschliesslich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5). Es wird daher nicht davon ausgegangen, dass Paliperidon die Clearance von über diese Stoffwechselwege metabolisierten Arzneimitteln in klinisch relevanter Weise inhibiert. Darüber hinaus besitzt Paliperidon vermutlich keine enzyminduzierenden Eigenschaften.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Paliperidon ein Substrat des P-GP und ein schwacher Inhibitor des P-GP bei hohen Konzentrationen ist. In-vivo-Daten liegen nicht vor und die klinische Relevanz ist unbekannt.

Angesichts der primären ZNS-Wirkungen von Paliperidon (s. «Unerwünschte Wirkungen») sollte eine kombinierte Anwendung von Xeplion mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln wie z.B. Anxiolytika, den meisten Antipsychotika, Hypnotika, Opiaten sowie Alkohol vorsichtig erfolgen. Paliperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten vermindern. Wird eine solche Kombination als notwendig erachtet, so ist, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, die niedrigste wirksame Dosierung der jeweiligen Therapie zu verordnen.

Aufgrund seines Potentials eine orthostatische Hypotonie auszulösen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») kann es zu additiven Effekten kommen, wenn Xeplion gemeinsam mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, die ebenfalls über dieses Potential verfügen wie z.B. mit anderen Antipsychotika, Trizyklika.

Vorsicht ist angeraten, wenn Paliperidon mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, von denen bekannt ist, dass sie die Anfallsschwelle herabsetzen (d.h. Phenothiazine oder Butyrophenone, Trizyklika oder SSRIs, Tramadol, Mefloquin usw.).

Die gleichzeitige Verabreichung von Paliperidon-Retardtabletten im «steady-state» (12 mg einmal täglich) und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten (500 mg bis 2000 mg einmal täglich) hatte keine Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Valproat.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien zu Xeplion und Lithium durchgeführt. Pharmakokinetische Interaktion zwischen Xeplion und Lithium ist unwahrscheinlich.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Xeplion

Paliperidon stellt kein Substrat von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A5 dar. Daher dürften Wechselwirkungen mit Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme unwahrscheinlich sein. In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 am Abbau von Paliperidon in geringem Umfang beteiligt sein könnten. Hingegen gibt es aus in vitro und in vivo Untersuchungen keine Hinweise darauf, dass diese Isoenzyme beim Abbau von Paliperidon eine signifikante Rolle spielen. In vitro-Studien haben gezeigt, dass es sich bei Paliperidon um ein P-Glykoprotein (P-gp)-Substrat handelt.

Paliperidon wird in begrenztem Umfang durch CYP2D6 metabolisiert (s. «Pharmakokinetik: Biotransformation und Elimination»). In einer Interaktionsstudie, in der gesunde Versuchspersonen orales Paliperidon und gleichzeitig Paroxetin, einen potenten CYP2D6-Inhibitor, erhielten, wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung einmal täglich und Carbamazepin 200 mg zweimal täglich führte zu einer Abnahme der mittleren C_max sowie der AUC von Paliperidon im Steady State um etwa 37%. Diese Abnahme ist zu einem grossen Teil auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzuführen, vermutlich infolge eines kombinierten Effektes der Induktion des renalen P-gp durch Carbamazepin sowie eines gering erhöhten Abbaus aufgrund einer CYP3A-Induktion zurückzuführen. Die geringe Abnahme der unverändert über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge lässt vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin nur geringfügige Auswirkungen auf die CYP-Metabolisierung oder Bioverfügbarkeit von Paliperidon hat. Grössere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentrationen könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Zu Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Dosierung von Xeplion überprüft und ggf. erhöht werden. Umgekehrt sollte beim Absetzen der Carbamazepin-Therapie die Dosierung von Xeplion überprüft und, sofern erforderlich, verringert werden.

Paliperidon, das bei physiologischem pH als Kation vorliegt, wird vorwiegend unverändert renal ausgeschieden, und zwar jeweils etwa zur Hälfte durch Filtration bzw. aktive Sekretion. Die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim, einer bekanntlich den aktiven renalen Kationentransport von Arzneimitteln hemmenden Substanz, blieb ohne Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon.

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis einer Paliperidon-Retardtablette 12 mg und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten (zwei Tabletten à 500 mg einmal täglich) führte zu einem Anstieg der C_max- und AUC-Werte von Paliperidon um ca. 50%. Da keine Auswirkungen auf die systemische Clearance beobachtet wurden, ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten und der intramuskulären Xeplion-Injektion zu erwarten. Diese Wechselwirkung wurde mit Xeplion bisher nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat oder oral dosiertem Paliperidon bei Anwendung während einer Schwangerschaft wurde nicht untersucht.

Eine retrospektive observative Kohortenstudie auf der Grundlage einer US-Datenbank mit abgerechneten Gesundheitsversorgungsleistungen verglich das Risiko angeborener Fehlbildungen bei Lebendgeburten zwischen Frauen mit und solchen ohne Anwendung von Antipsychotika im ersten Schwangerschaftstrimenon. In dieser Studie wurde keine konkrete Beurteilung von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, durchgeführt. Das Risiko angeborener Fehlbildungen bei Anwendung von Risperidon war nach Anpassung im Hinblick auf Störvariablen in der Datenbank gegenüber der Nichtanwendung von Antipsychotika erhöht (relatives Risiko = 1,26, 95%-KI: 1,02-1,56). Es wurde kein biologischer Mechanismus identifiziert, der diese Feststellung erklären konnte, und in präklinischen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser observativen Einzelstudie wurde kein Kausalzusammenhang zwischen der Risperidonexposition in utero und den angeborenen Fehlbildungen erkannt.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Paliperidon) erhielten, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidal-motorische und/oder Entzugssymptome. Diese Symptome bei Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisation.

Da Paliperidon nach Gabe einer Einzeldosis Xeplion bis zu 126 Tage lang im Plasma nachweisbar war, sollte die lange Wirksamkeit von Xeplion in die Überlegungen einbezogen werden. Eine maternale Exposition gegenüber Xeplion vor und während der Schwangerschaft kann unerwünschte Wirkungen beim Neugeborenen hervorrufen.

Teratogene Wirkungen wurden in tierexperimentellen Studien nicht festgestellt, es wurden jedoch andere Arten reproduktionstoxischer Effekte beobachtet. Bei Labortieren, denen eine hohe Paliperidon-Dosis oral verabreicht wurde, zeigte sich eine leichte Zunahme abgestorbener Feten (s. «Präklinische Daten»).

Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies möglichst nicht abrupt geschehen. Der Einfluss von Xeplion auf die Wehentätigkeit und den Geburtsvorgang beim Menschen ist unbekannt.

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien mit Paliperidon und Studien am Menschen mit Risperidon trat Paliperidon in die Milch über. Die von beiden Substanzen in der Muttermilch erreichten Konzentrationen waren mit denjenigen im Blutplasma vergleichbar. Xeplion soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Xeplion kann sich auf Tätigkeiten, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, auswirken und kann Auswirkungen auf den Visus haben (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten daher angehalten werden, auf das Steuern eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten, bis ihre individuelle Reaktionsfähigkeit abgeklärt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Im folgenden Abschnitt werden die unerwünschten Wirkungen dargestellt. Unerwünschte Wirkungen sind unerwünschte Ereignisse, bei denen auf Basis einer gründlichen Bewertung der vorliegenden Informationen über das unerwünschte Ereignis ein plausibler Zusammenhang mit der Anwendung von Paliperidonpalmitat angenommen wird. In einzelnen Fällen kann ein ursächlicher Zusammenhang mit Paliperidonpalmitat nicht zuverlässig festgestellt werden. Da zudem klinische Studien unter verschiedenartigen Bedingungen durchgeführt werden, kann die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen, die in klinischen Studien mit einem Arzneimittel beobachtet wurden, nicht direkt mit der in klinischen Studien mit einem anderen Arzneimittel beobachteten Häufigkeit verglichen werden und entspricht nicht unbedingt der in der klinischen Praxis beobachteten Auftretenshäufigkeit.

Daten aus klinischen Studien

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien gemeldet wurden, waren Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, Angst, Infektion der oberen Atemwege, Reaktionen an der Injektionsstelle, Parkinsonismus, Gewichtszunahme, Akathisie, Agitation, Somnolenz, Übelkeit, Obstipation, Schwindel, muskuloskelettale Schmerzen, Tachykardie, Tremor, abdominale Beschwerden, Erbrechen, Diarrhö, Fatigue und Dystonie. Von diesen schienen Akathisie und Somnolenz dosisabhängig aufzutreten.

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Daher sind die Nebenwirkungsprofile beider Substanzen (ihre oralen und injizierbaren Formulierungen einschliessend) von gegenseitiger Relevanz. Die unter Risperidon berichteten unerwünschten Wirkungen können auch unter Paliperidon auftreten und sind der Fachinformation zu Risperidon zu entnehmen.

Nachfolgend findet sich eine Auflistung aller mit Paliperidon und/oder Risperidon berichteten unerwünschten Wirkungen geordnet nach Häufigkeitsgruppen, die anhand der klinischen Studien mit Xeplion geschätzt wurden. Es werden nachstehende Häufigkeitsangaben verwendet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren klinischen Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Influenza.

Gelegentlich: Pneumonie, Bronchitis, Infektion der Atemwege, Sinusitis, Zystitis, Infektion des Ohres, Augeninfektion, Tonsillitis, Cellulitis, Acrodermatitis, subkutaner Abszess.

Selten: Onychomykose.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Abnahme der Anzahl weisser Blutkörperchen, Anämie, Abnahme des Hämatokrits, Zunahme der Anzahl eosinophiler Granulozyten.

Selten: Neutropenie, Thrombozytopenie.

Nicht bekannt: Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Selten: Anaphylaktische Reaktion.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hyperprolaktinämie^a.

Selten: inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons.

Nicht bekannt: Glukose im Urin.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Anstieg der Triglyceride.

Gelegentlich: Diabetes mellitus^b, Hyperinsulinämie, gesteigerter Appetit, Anorexie, verminderter Appetit, Anstieg des Blutcholesterinspiegels.

Selten: Hypoglykämie, Polydipsie.

Nicht bekannt: Wasser-Intoxikation, diabetische Ketoazidose, diabetisches Koma.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit^c.

Häufig: Agitation, Depression, Angst.

Gelegentlich: Manie, Verwirrung, Schlafstörung, verminderte Libido, Albträume.

Selten: Anorgasmie, Katatonie, Somnambulismus.

Nicht bekannt: abgestumpfter Affekt, schlafbezogene Essstörung (unkontrollierte Essenseinnahme beim Schlafwandeln).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Parkinsonismus^c, Akathisie^c, Somnolenz, Dystonie^c, Schwindel, Dyskinesie^c, Tremor.

Gelegentlich: Konvulsionen^c, Synkope, tardive Dyskinesie, psychomotorische Hyperaktivität, posturaler Schwindel, Störung der Aufmerksamkeit, Dysarthrie, Störung der Geschmacksempfindung, Hypästhesie, Parästhesie.

Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom, zerebrovaskuläre Ischämie, fehlende Stimulusresponse, Bewusstseinsverlust, Verminderung des Bewusstseinsgrades, Gleichgewichtsstörung.

Nicht bekannt: Koordinationsstörung, Kopfzittern.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Konjunktivitis, trockenes Auge.

Selten: Störung der Augenbewegung, Augenrollen, Photophobie, verstärkte Tränensekretion, okuläre Hyperämie.

Nicht bekannt: Glaukom, Floppy-Iris Syndrom (intraoperativ).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerz.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie, Tachykardie.

Gelegentlich: Vorhofflimmern, atrioventrikulärer Block, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm, posturales tachykardes Syndrom, abnormes Elektrokardiogramm, Palpitationen.

Selten: Sinusarrhythmien.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertension.

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie.

Selten: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Flush.

Nicht bekannt: Ischämie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, verstopfte Nase.

Gelegentlich: Dyspnoe, Lungenstauung, Keuchen, pharyngolaryngealer Schmerz, Epistaxis.

Selten: Stauung der Atemwege.

Nicht bekannt: Aspirationspneumonie Schlaf-Apnoe-Syndrom, Hyperventilation, Lungenrasseln, Dysphonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: abdominelle Beschwerden, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Zahnschmerzen.

Gelegentlich: Gastroenteritis, Mundtrockenheit, Flatulenz.

Selten: Pankreatitis, geschwollene Zunge, Stuhlinkontinenz, Fäkulom, Dysphagie, Ileus.

Nicht bekannt: intestinale Obstruktion, Cheilitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Transaminasen.

Gelegentlich: erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase-Werte, Leberenzymwerte erhöht.

Nicht bekannt: Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus, Alopezie, Ekzem, trockene Haut, Erythem, Akne.

Selten: Arzneimittelexanthem, Hyperkeratose, seborrhoische Dermatitis.

Nicht bekannt: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom/Toxische epidermale Nekrolyse, Hautverfärbung.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: muskuloskelettale Schmerzen, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Steifheit der Gelenke, Nackenschmerzen, Arthralgie.

Selten: erhöhter Kreatinphosphokinase-Wert, Anschwellen der Gelenke, Muskelschwäche.

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, anomale Haltung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harninkontinenz, Pollakisurie, Dysurie.

Selten: Harnretention.

Schwangerschafts-, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen

Sehr selten: Extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörung, Amenorrhö, verspätete Menstruation, Menstruationsstörung^c, Gynäkomastie, Galaktorrhoe, sexuelle Dysfunktion, Brustbeschwerden, vaginaler Ausfluss.

Selten: Brustdrüsenschwellung, Brustvergrösserung, Absonderung aus der Brustdrüse.

Nicht bekannt: Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Pyrexie, Asthenie, Fatigue, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödem^c, anormaler Gang, Brustkorbbeschwerden, Krankheitsgefühl, Induration, Sturz.

Selten: Hypothermie, Schüttelfrost, erhöhte Körpertemperatur, Durst, Abszess an der Injektionsstelle, Cellulitis an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle.

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion nach Injektion mit Xeplion bei Patienten welche zuvor orales Risperidon oder orales Paliperidon toleriert haben.

Nicht bekannt: Verminderte Körpertemperatur, Arzneimittelentzugssyndrom, Zyste an der Injektionsstelle, Nekrose an der Injektionsstelle, Ulkus an der Injektionsstelle.

^a Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe und Galaktorrhoe führen.

^b In Placebo-kontrollierten Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,32% der mit Xeplion behandelten Patienten berichtet, im Vergleich lag die Rate in der Placebo-Gruppe bei 0,39%. Die Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,47% bei allen mit Xeplion behandelten Patienten.

^c Schlaflosigkeit beinhaltet: initiale Schlafstörung, Durchschlafstörungen; Parkinsonismus beinhaltet: Akinese, Bradykinesie, Zahnradphänomen, Speichelausfluss, extrapyramidalmotorische Symptome, pathologischer Glabella-Reflex, Muskelsteifigkeit, Muskelverspannungen, muskuloskelettale Steifheit; Akathisie beinhaltet: Hyperkinesie, Restless-Legs-Syndrom, Ruhelosigkeit; Dystonie beinhaltet: Blepharospasmus, zervikale Spasmen, Emprosthotonus, Gesichtskrampf, Muskelhypertonus, Laryngospasmus, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Myotonie, Oculogyration, Opisthotonus, oropharyngealer Krampf, Pleurothotonus, Risus sardonicus, Tetanie, Zungenlähmung, Zungenkrampf, Torticollis, Trismus; Dyskinesie beinhaltet: Athetose, Chorea, choreoathetoide Bewegungen, Bewegungsstörungen, Muskelzucken, Myoklonus; Konvulsionen beinhaltet: Grand-mal-Anfälle; Ödeme beinhaltet: generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, Ödeme mit eindrückbaren Dellen («pitting edema»); Menstruationsstörungen beinhaltet: unregelmässige Menstruation, Oligomenorrhoe.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Klasseneffekte

QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien), plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsades de pointes können unter der Behandlung mit Antipsychotika auftreten. Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschliesslich Fälle von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Extrapyramidalmotorische Symptome (EPS)

Die kombinierten Daten aus zwei 13-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Schizophreniestudien mit fixer Dosierung (s. «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkmechanismus», R092670-PSY3003, R092670-PSY3004) zeigten hinsichtlich behandlungsbedingter EPS keine Unterschiede zwischen Placebo und Xeplion. Die Evaluierung der EPS umfasste eine kombinierte Analyse folgender EPS-Gruppen: Dyskinesie, Dystonie, Hyperkinesie, Parkinsonismus und Tremor. Die Ergebnisse aller Phasen der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven ergaben vergleichbare Befunde.

In einer 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studie (R092670-SCH-201) war die Inzidenz an Parkinsonismus und Akathisie unter Xeplion 100 mg (18% bzw. 11%) höher als unter Xeplion 50 mg (9% bzw. 5%) und Placebo (7% bzw. 4%).

In der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg (R092670-PSY-3007) war die Inzidenz behandlungsbedürftiger EPS der Placebogruppe (8%) vergleichbar, allerdings mit einem dosisabhängigen Muster 6% (150/25 mg), 10% (150/100 mg) und 11% (150/150 mg).

Dystonie

Klasseneffekt: Symptome einer Dystonie, verlängerte abnorme Kontraktion von Muskelgruppen, können bei hierfür empfänglichen Patienten während der ersten Behandlungstage und bei höheren Dosierungen antipsychotischer Arzneimittel auftreten. Insbesondere bei Männern und jüngeren Patienten wird ein erhöhtes Risiko für akute Dystonie beobachtet.

Gewichtszunahme

In der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg war der Anteil der Patienten, die ein Gewichtszunahme-Kriterium von ≥7% des Körpergewichts im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn erfüllten, unter den Patienten in den Xeplion-Gruppen grösser als in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit einer auffälligen Gewichtserhöhung ≥7% zeigte einen do­sis­abhängigen Trend. So wurde in der Placebogruppe eine Inzidenzrate von 5% ermittelt, gegenüber einer Inzidenzrate von 6%, 8% bzw. 13% in den Gruppen, die 25 mg, 100 mg bzw. 150 mg Xeplion erhielten.

In den beiden 13-wöchigen doppelblinden placebokontrol­lierten Studien mit fixer Dosierung (kombinierte Daten) betrugen die Anteile der Patienten, die ein Gewichtszunahme-Kriterium von ≥7% des Körpergewichts erfüllten, 6%, 9% bzw. 10% in den mit 25, 50 bzw. 100 mg Xeplion behandelten Gruppen gegenüber einem Anteil von 2% in der Placebogruppe. In der 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung erfüllten 8% bzw. 6% der mit 50 bzw. 100 mg Xeplion behandelten Patienten dieses Kriterium und 4% in der Placebogruppe.

Während der 33-wöchigen offenen Übergangs-/Erhaltungsphase der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven erfüllten 12% der mit Xeplion behandelten Patienten dieses Kriterium (Gewichtszunahme von ≥7% von der doppelblinden Phase bis zum Endpunkt); die mittlere Gewichtsveränderung (Standardabweichung) im Vergleich zum Beginn der offenen Phase betrug +0,7 (4,79) kg. In der unterschiedlich langen Doppelblindphase wurde dieses Kriterium von 6% der mit Xeplion behandelten Patienten erfüllt (mittlere Dauer 171 Tage [1 bis 407 Tage]), in der Placebogruppe dagegen von 3% (mittlere Dauer 105 Tage [8 bis 441 Tage]); die mittlere Gewichtsveränderung (Standardabweichung) im Vergleich zum Beginn der Doppelblindphase betrug +0,5 (3,83) kg bei Behandlung mit Xeplion im Vergleich zu –1,0 (3,08) kg bei Placebogabe. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

Laborwerte

Serumprolaktin: Die kombinierten Daten aus den beiden 13-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung (s. «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkmechanismus») ergaben einen mittleren Anstieg des Serumprolaktins bei Patienten beiderlei Geschlechts nach Erhalt von Xeplion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Ergebnisse aus der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg, der 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studie mit fixer Dosierung und der Doppelblindphase der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven ergaben vergleichbare Befunde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Weil Xeplion von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden muss, besteht ein lediglich geringes Potenzial für eine Überdosierung durch den Patienten.

Zur Überdosierung liegen nur Erfahrungen mit der oralen Form vor.

Anzeichen und Symptome

Im Allgemeinen resultieren die zu erwartenden klinischen Merkmale einer Überdosierung aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon (d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung sowie extrapyramidale Symptome). Torsade de pointes und Kammerflimmern wurden im Zusammenhang mit einer Überdosierung von oralem Paliperidon berichtet. Im Fall einer akuten Überdosierung sollte an die Möglichkeit einer Intoxikation mit mehreren Arzneimitteln gedacht werden.

Behandlung

Bei der Beurteilung des Behandlungsbedarfs und der Wiederherstellung sollte berücksichtigt werden, dass es sich um eine Formulierung mit retardierter Freisetzung handelt und dass Paliperidon eine lange Halbwertszeit hat. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Es sollten allgemeine unterstützende Massnahmen durchgeführt werden. Die Atemwege sind freizumachen und freizuhalten, eine ausreichende Oxygenierung und Beatmung sind sicherzustellen. Ein Monitoring der Herzkreislauffunktion einschliesslich einer kontinuierlichen EKG-Überwachung im Hinblick auf etwaige Arrhythmien ist unverzüglich einzuleiten. Hypotonie und Herz-Kreislauf-Versagen sind mit geeigneten Massnahmen wie intravenöser Flüssigkeitsgabe und/oder Gabe von Sympathomimetika zu behandeln. Bei schweren extrapyramidalmotorischen Symptomen sollten Anticholinergika zum Einsatz kommen. Die engmaschige Überwachung sollte so lange fortgeführt werden, bis sich der Patient erholt hat.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05AX13

Xeplion enthält eine razemische Mischung aus (+)- und (–)-Paliperidon.

Wirkungsmechanismus

Paliperidone, der Wirkstoff in Xeplion, ist ein psychotroper Wirkstoff, der zur chemischen Klasse der Benzisoxazolderivate gehört (atypisches Antipsychotikum).

Paliperidonpalmitat wird zu Paliperidon hydrolysiert (s. «Präklinische Daten»). Bei Paliperidon handelt es sich um einen zentral wirkenden Dopamin-D₂-Antagonisten mit einer ausgeprägten antagonistischen Aktivität am serotonergen 5HT2A-Rezeptor. Paliperidon besitzt ausserdem antagonistische Wirkungen auf α1- und α2-adrenerge Rezeptoren sowie auf H1-histaminerge Rezeptoren. Die Substanz besitzt keine Affinität zu cholinergen Muskarin- oder β1- und β2-adrenergen Rezeptoren. Die pharmakologische Aktivität der (+)- und (–)-Enantiomere von Paliperidon ist qualitativ und quantitativ vergleichbar.

Der Wirkmechanismus von Paliperidon ist wie auch bei anderen in der Schizophreniebehandlung wirksamen Arzneimitteln unbekannt. Es wurde jedoch postuliert, dass die therapeutische Wirkung des Arzneimittels bei Schizophrenie über eine Kombination des Dopamin-Typ-2-(D₂-) und Serotonin-Typ-2-(5HT2A-)Rezeptor-Antagonismus vermittelt sein könnte. Für manche der sonstigen Wirkungen von Paliperidon könnten antagonistische Effekte auf andere Rezeptoren als D₂ und 5HT2A verantwortlich sein.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Xeplion bei der akuten Behandlung von Schizophrenie wurde in vier kurzzeitigen (eine über 9 Wochen und drei über 13 Wochen) doppelblinden, ran­domisierten, placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung bei stationär behandelten erwachsenen Patienten mit akutem Rezidiv nachgewiesen, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. Die in diesen Studien angewendete fixe Dosierung von Xeplion wurde in der 9-wöchigen Studie am Tag 1, 8 und 36 und zusätzlich in den 13-wöchigen Studien am Tag 64 verabreicht, d.h. die ersten beiden Dosen im Abstand von einer Woche und anschliessend alle 4 Wochen zur Erhaltung.

Die Abschätzung der Wirksamkeit erfolgte mithilfe der PANS-Skala (Positive and Negative Syndrome Scale), einem validierten Multi-Item-Inventar, das aus fünf Faktoren zusammengesetzt ist und zur Abschätzung positiver Symptome, negativer Symptome, desorganisierter Gedanken, unkontrollierter Feindseligkeit/Erregung und von Angststörungen/Depression herangezogen wird. Die Funktionsfähigkeit wurde auf der PSP-Skala (Personal and Social Performance-Skala) untersucht. Bei der PSP handelt es sich um eine validierte Skala zur Bewertung der persönlichen und sozialen Funktionsfähigkeit in den Bereichen sozial nützlicher Aktivitäten durch den Arzt. In einer 13-wöchigen Studie (R092670-PSY-3007) (n= 636), in der drei fixe Dosierungen von Xeplion (Injektion der Anfangsdosis von 150 mg in den Deltamuskel, gefolgt von 3 Dosen zu 25 mg/4 Wochen, 100 mg/4 Wochen oder 150 mg/4 Wochen in den Delta- oder Glutealmuskel) mit einem Placebo verglichen wurden, waren alle drei Dosierungen von Xeplion hinsichtlich der Verbesserung des PANSS-Gesamtwertes gegenüber dem Placebo überlegen. In dieser Studie zeigten die Behandlungsgruppen, die 100 mg/4 Wochen und 150 mg/4 Wochen erhielten, aber nicht die Gruppe, die 25 mg/4 Wochen erhielt, hinsichtlich des PSP-Wertes statistische Überlegenheit gegenüber dem Placebo.

In einer anderen 13-wöchigen Studie (R092670-PSY-3003) (n= 349), in der drei fixe Dosierungen von Xeplion (50 mg/4 Wochen, 100 mg/4 Wochen und 150 mg/4 Wochen) mit einem Placebo verglichen wurden, war nur die Dosis zu 100 mg Xeplion alle 4 Wochen hinsichtlich der Verbesserung des PANSS-Gesamtwertes gegenüber dem Placebo überlegen. In dieser Studie waren die Behandlungsgruppen, die 50 mg/4 Wochen und 100 mg/4 Wochen erhielten, wären hinsichtlich der Verbesserung des PSP-Wertes gegenüber dem Placebo überlegen. In dieser Studie gab es zwar auch eine Gruppe, die eine Dosis zu 150 mg erhielt, aber die Anzahl der Patienten unter dieser Dosierung war zu klein, um definitive Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit dieser Dosis ziehen zu können.

In einer dritten 13-wöchigen Studie (R092670-PSY-3004) (n= 513), in der drei fixe Dosierungen von Xeplion (25 mg/4 Wochen, 50 mg/4 Wochen und 100 mg/4 Wochen) mit einem Placebo verglichen wurden, waren alle drei Dosen von Xeplion hinsichtlich der Verbesserung des PANSS-Gesamtwertes gegenüber dem Placebo überlegen. In dieser Studie erzielte keine der Paliperidon-Dosisgruppen hinsichtlich der Verbesserung des PSP-Wertes im Placebovergleich statistische Signifikanz.

In der 9-wöchigen Studie (R092670-PSY-201) (n= 197), in der zwei fixe Dosierungen von Xeplion (50 mg/4 Wochen und 100 mg/4 Wochen) mit einem Placebo verglichen wurden, waren beide Dosen von Xeplion hinsichtlich der Verbesserung des PANSS-Gesamtwertes gegenüber dem Placebo überlegen.

Die Wirksamkeit von Xeplion hinsichtlich der Erhaltung der Kontrolle der Schizophreniesymptome und Verzögerung des Auftretens schizophrener Rezidive wurde in einer länger laufenden doppelblinden placebokontrollierten Studie mit flexibler Dosierung mit 849 Probanden im jungen und mittleren Erwachsenenalter, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, nachgewiesen. Diese Studie (R092670-PSY-3001) bestand aus einer offenen Akutbehandlungs- (9 Wochen) und Stabilisierungsphase (24 Wochen) und aus einer randomisierten placebokontrollierten Phase zur Beobachtung auf Rezidive sowie einer 52-wöchigen offenen Anschlussbeobachtungsphase. In dieser Studie wurden monatlich Xeplion-Dosen von 25, 50, 75 und 100 mg verabreicht, wobei die Dosis von 75 mg nur während der 52-wöchigen offenen Erweiterung zugelassen war. Die Probanden erhielten anfangs während einer 9-wöchigen Übergangsphase flexible Dosen (25 bis 100 mg) Xeplion, gefolgt von einem 24-wöchigen Erhaltungszeitraum, wobei die Probanden einen PANSS-Wert ≤75 aufweisen mussten, um in diesen eintreten zu können. Eine Anpassung der Dosis war nur in den ersten zwölf Wochen des Erhaltungszeitraums zulässig. Im Verlauf der unterschiedlich langen Doppelblindphase wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder die gleiche Dosis Xeplion (mittlere Dauer: 171 Tage [1 Tag–407 Tage]), die sie auch während der Stabilisierungsphase alle 4 Wochen erhalten hatten, oder ein Placebo (mittlere Dauer: 105 Tage [8 Tage–441 Tage]). Insgesamt wurden 410 stabilisierte Patienten nach Randomisierung in den Xeplion-Gruppen oder in der Placebogruppe behandelt, bis bei ihnen ein Rezidiv der Schizophreniesymptome eintrat. Ein Rezidiv war definiert als Zeitraum bis zum ersten Auftreten mindestens eines der folgenden Symptome bzw. Ereignisse: stationäre Aufnahme in die Psychiatrie, Anstieg um ≥25% (bei einem Ausgangswert >40) bzw. um 10 Punkte (bei einem Ausgangswert ≤40) des PANSS-Gesamtwertes bei zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen, absichtliche Selbstverletzung, gewalttätiges Verhalten, Selbsttötungs-/Tötungsabsicht oder ein Wert von ≥5 (bei einem maximalen Ausgangswert von ≤3) oder ≥6 (bei einem maximalen Ausgangswert von 4) bei zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen der PANSS-Einzelitems P1 (Wahnvorstellungen), P2 (verwirrtes Denken), P3 (halluzinatorisches Verhalten), P6 (Misstrauen/Verfolgungswahn), P7 (Feindseligkeit) oder G8 (Unkooperativität). Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Zeitraum bis zum Rezidiv. Einer im Voraus geplanten Zwischenanalyse (nach Auftreten von 68 Rezidivereignissen) zufolge, war der Zeitraum bis zum Auftreten eines Rezidivs bei mit Xeplion behandelten Patienten signifikant länger als bei den Patienten in der Placebogruppe (s. Abbildung 1), und die Studie wurde vorzeitig beendet, weil die Beibehaltung der Wirksamkeit nachgewiesen worden war.

Das Analysenresultat basierend auf den finalen Daten, einschliesslich aller Daten bis zum Studienabschluss, war im Einklang mit dem der primären Wirksamkeitsanalyse basierend auf den Interimdaten.

Eine Untersuchung von Patientensubgruppen ergab keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Ansprechens aufgrund von Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit.

Pharmakokinetik

Absorption

Aufgrund seiner extrem schwachen Wasserlöslichkeit löst sich Paliperidonpalmitat nach intramuskulärer Injektion langsam auf, bevor es zu Paliperidon hydrolysiert und in den Blutkreislauf absorbiert wird. Nach Applikation einer intramuskulären Einzeldosis steigt die Plasmakonzentra­tion von Paliperidon stetig an, bis nach einer mittleren t_max von 13 Tagen eine maximale Plasmakonzentration erreicht ist. Die Freisetzung des Wirkstoffs beginnt bereits am Tag 1 und dauert bis zu 126 Tage.

Nach intramuskulärer Injektion von Einzeldosen (25–150 mg) in den Deltamuskel war die C_max im Durchschnitt 28% höher als nach Injektion in den Glutealmuskel. Die beiden Anfangsinjektionen von 150 mg am Tag 1 und von 100 mg am Tag 8 in den Deltamuskel tragen dazu bei, rasch eine therapeutische Konzentration zu erreichen. Das Freisetzungsprofil und der Dosierungsplan von Xeplion bewirken anhaltende therapeutische Konzentrationen. Die Gesamtexposition gegenüber Paliperidon nach der Verabreichung von Xeplion war im Dosisbereich von 25–150 mg dosisproportional und bei Dosen über 50 mg hinsichtlich der C_max weniger als dosisproportional. Das mittlere Spitzen:Tal-Verhältnis im Steady-State bei einer Xeplion-Dosis von 100 mg betrug 1,8 nach Applikation in den Glutealmuskel und 2,2 nach Applikation in den Deltamuskel. Die mittlere Halbwertszeit von Paliperidon nach Applikation von Xeplion im Dosisbereich von 25–150 mg lag bei 25 bis 49 Tagen.

Nach Anwendung von Paliperidonpalmitat kommt es zu einer Interkonversion der (+)- und (–)-Enantiomere von Paliperidon, wobei im Steady-State ein AUC(+)/(–)-Verhältnis von ungefähr 1,6 bis 1,8 erreicht wird.

Distribution

Einer Populationsanalyse zufolge beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen von Paliperidon 391 l. Razemisches Paliperidon ist zu 74% an Plasmaproteine gebunden. Der Wirkstoff bindet vorwiegend an α1-saures Glykoprotein und Albumin.

Metabolismus

Eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg ¹⁴C-markiertem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies deutet darauf hin, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ungefähr 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, 11% in den Fäzes. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, von denen keiner für mehr als 6,5% der Dosis verantwortlich war: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Spaltung. Obwohl In-vitro-Versuche für eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon sprechen, deutet in vivo nichts darauf hin, dass diese Isoenzyme bei der Verstoffwechslung von Paliperidon eine bedeutende Rolle spielen. Obwohl hinsichtlich der Fähigkeit zur Metabolisierung von CYP2D6-Substraten in der Allgemeinbevölkerung starke Unterschiede bestehen, haben Analysen der Populationspharmakokinetik mit Blick auf die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von oralem Paliperidon keine deutlichen Unterschiede zwischen schnellen Metabolisierern (extensive metabolisers) und langsamen Metabolisierern (poor metabolisers) von CYP2D6-Substraten ergeben. In vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Paliperidon den Metabolismus von Wirkstoffen, die von Cytochrom-P-450-Isoenzymen umgesetzt werden, einschliesslich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5, nicht wesentlich hemmt.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Paliperidon ein Substrat von P-GP und in hoher Konzentration ein schwacher Inhibitor von P-GP ist. Es liegen keine In vivo-Daten vor, und die klinische Relevanz ist unbekannt.

Injektion von lang wirkendem Paliperidonpalmitat im Vergleich zu oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung

Xeplion ist so formuliert, dass Paliperidon über einen Zeitraum von einem Monat hinweg abgegeben wird, während orales Paliperidon mit retardierter Freisetzung täglich appliziert wird. Der Therapieeinleitungsplan für Xeplion (150 mg/100 mg in den Deltamuskel am Tag 1/Tag 8) zielt darauf ab, rasch Steady-State-Paliperidonkonzentrationen zu erreichen, wenn die Therapie ohne Anwendung oraler Supplementierung eingeleitet wird.

Der Gesamtplasmaspiegel war nach Einleitung der Therapie mit Xeplion im Allgemeinen im gleichen Konzentrationsbereich, wie er auch mit 6–12 mg oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung beobachtet wird. Durch die Anwendung des Therapieeinleitungsplans für Xeplion blieben die Patienten selbst an Tagen mit Talkonzentrationen vor der Dosisgabe (Tag 8 und Tag 36) in diesem Expositionsfenster von 6–12 mg oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung. Die Variabilität der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Freisetzung aus Xeplion zwischen den Patienten war niedriger als die Variabilität bei Anwendung von oralen Paliperidontabletten mit retardierter Freisetzung. Aufgrund des Unterschieds der mittleren pharmakokinetischen Profile zwischen den beiden Präparaten ist beim direkten Vergleich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften Vorsicht angezeigt.

Elimination

Eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg ¹⁴C-markiertem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden, siehe Metabolismus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ethnische Zugehörigkeit

In der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Studien mit oralem Paliperidon ergaben sich aufgrund der Ethnie keine Anzeichen für Unterschiede in der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Anwendung von Xeplion.

Geschlecht

Obwohl Frauen in den populationspharmakokinetischen Analysen eine langsamere Absorption zeigten als Männer, wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen festgestellt.

Raucherstatus

Aus In-vitro-Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Paliperidon kein Substrat von CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidon haben.

Eine populationspharmakokinetische Auswertung zeigte eine leicht niedrigere Exposition mit Paliperidon bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Der Unterschied ist jedoch vermutlich nicht von klinischer Relevanz.

Leberfunktionsstörungen

Xeplion wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf einer Studie mit oralem Paliperidon bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) ist bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Prüfungsteilnehmern mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich denen gesunder Prüfungsteilnehmer. Zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erkenntnisse vor.

Nierenfunktionsstörungen

Xeplion wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht systemisch untersucht. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis von Xeplion reduziert werden. Xeplion wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»). In Studien mit oralem Paliperidon erhielten Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Einzeltablette mit 3 mg Paliperidon mit retardierter Freisetzung. Die Elimination von Paliperidon nahm mit abnehmender Nierenfunktion ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Prüfungsteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion um 32% bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min), um 64% bei mässiger (CrCl = 30 bis <50 ml/min) und um 71% bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 10 bis <30 ml/min) verringert, was einem durchschnittlichen Anstieg der Exposition (AUC_inf) um das 1,5-, 2,6- bzw. 4,8-fache gegenüber gesunden Personen entspricht. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon betrug bei Prüfungsteilnehmern mit leichter, mässiger und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion jeweils 24, 40 bzw. 51 Stunden, im Vergleich zu 23 Stunden bei Prüfungsteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥80 ml/min).

Ausgehend von einer begrenzten Anzahl von Beobachtungen mit Xeplion bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung und von pharmakokinetischen Simulationen sollte die Therapie mit Xeplion bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Dosis von 75 mg am Behandlungstag 1 und 8 eingeleitet werden (beide Applikationen in den Deltoidmuskel); anschliessend sollten monatliche (alle 4 Wochen) Injektionen von 50 mg in den deltoiden oder glutealen Muskel erfolgen, angepasst innerhalb des Bereiches 25–100 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten erfolgen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten (65 und älter)

Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Es könnte jedoch eine Dosisanpassung aufgrund des altersbedingten Rückgangs der Kreatinin-Clearance erforderlich sein (s. Nierenfunktionsstörung unten und «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe haben gezeigt, dass intramuskulär injiziertes Paliperidonpalmitat (≥20 mg/kg/Monat bei Ratten und ≥5 mg/kg/Monat bei Hunden) und oral dosiertes Paliperidon (≥0,63 mg/kg/Tag bei Ratten), wie auch andere Dopamin-D₂-Rezeptor-Antagonisten, Prolaktin-vermittelte Wirkungen, z.B. auf die Brustdrüse und Genitalien, hervorrufen. Aufgrund von fehlenden no-observed-effect levels konnte bei Ratten keine Sicherheitsspanne ermittelt werden. Bei Hunden, die intramuskulär mit Paliperidonpalmitat behandelt wurden, betrug die Expositions-basierte Sicherheitsspanne ca. das 1,6fache.

Mutagenität

Im Ames-Rückmutationstest und im Mauslymphoma-Assay in vitro sowie im Mikrokerntest in der Ratte in vivo ergaben sich keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Paliperidon oder Paliperidonpalmitat.

Karzinogenität

Das kanzerogene Potential von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat wurde in einer Studie zur Kanzerogenität mit einer Laufzeit von 24-Monaten an Ratten untersucht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen von 10, 30 und 60 mg/kg/Monat ein statistisch signifikanter Anstieg von Brustdrüsen­adenokarzinomen festgestellt. Männliche Ratten zeigten bei 30 und 60 mg/kg/Monat einen statistisch signifikanten Anstieg der Brustdrüsenadenome und -karzinome. Aufgrund des fehlenden no-observed-effect levels konnte keine Expositions-basierte Sicherheitsspanne bestimmt werden.

Die Bewertung des kanzerogenen Potentials von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, erfolgte ausserdem auf Grundlage von Studien mit Risperidon an Mäusen und Ratten. Mäuse wurden über einen Zeitraum von 18 Monaten, Ratten über einen Zeitraum von 25 Monaten mit Risperidon in Dosen von ca. 0,63, 2,5 und 10 mg/kg/Tag behandelt. Es wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Hypophysenadenomen, Adenomen des endokrinen Pankreas sowie Adenokarzinomen der Brustdrüse beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz von Tumoren der Brustdrüse, Hypophyse und des endokrinen Pankreas nach chronischer Applikation von Antipsychotika bei Nagern ist in der wissenschaftlichen Literatur gut dokumentiert. Es wird davon ausgegangen, dass dieser Anstieg auf einen dauerhaften Dopamin-D₂-Antagonismus zurückzuführen ist. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist unbekannt.

Reproduktionstoxizität

Studien zur embryo-/fötalen Entwicklung zeigten nach oraler Verabreichung von bis zu 10 mg/kg/Tag Paliperidon bei Ratten und von bis zu 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine teratogene Wirkung. Die Zahl überlebender Kaninchen-Feten war bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag reduziert, welche auch Maternaltoxizität aufwies. Nach wiederholter intramuskulärer Verabreichung von Paliperidonpalmitat bei trächtigen Ratten wurde bis zur höchsten Dosis (160 mg/kg/Tag), welche dem 4,1fachen des Expositionsniveaus beim Menschen bei der empfohlenen Maximaldosis von 150 mg entspricht, keine Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet.

Fertilität

Wenngleich eine Behandlung mit oralem Paliperidon zu Prolaktin- und ZNS-vermittelten Effekten führte, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zu beobachten. Unter maternal toxischen Dosierungen von 2,5 mg/kg/Tag war die Anzahl lebender Embryonen vermindert. Bei Hunden wurde für orales Risperidon nach Gabe von Dosen, die äquivalent zur empfohlenen Maximaldosis von Risperidon beim Menschen waren, eine verminderte Motilität der Spermien und des Testosteron-Plasmaspiegels beschrieben. Bei weiblichen (aber nicht bei männlichen) Ratten kam es unter Risperidon zu einer Beeinträchtigung des Paarungsverhaltens, während Wirkungen auf die Fertilität nicht festgestellt wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Xeplion darf nicht mit anderen Produkten oder Verdünnungsmitteln gemischt werden und ist für die intramuskuläre Anwendung direkt aus der Spritze, in welcher es verpackt ist, bestimmt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Der Injektionssatz enthält eine Fertigspritze und 2 Sicherheitskanülen (eine Kanüle der Grösse 22 G und der Länge 3,8 cm und eine Kanüle der Grösse 23 G und der Länge 2,5 cm) für die intramuskuläre Injektion.

A-22G×3,8 cm grauer Ansatz;

B-23G×2,5 cm blauer Ansatz;

C-Fertigspritze;

D-Ansatz;

E-Spitzenkappe.

Xeplion ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt.

1. Die Spritze mindestens 10 Sekunden lang kräftig schütteln, damit eine homogene Suspension entsteht.

2. Die geeignete Kanüle auswählen.

Für die Injektion in den DELTAMUSKEL die 23-G-Kanüle mit einer Länge von 2,5 cm verwenden (Kanüle mit blauem Ansatz), wenn der Patient <90 kg wiegt; wiegt der Patient ≥90 kg, die 22-G-Kanüle mit einer Länge von 3,8 cm (Kanüle mit grauem Ansatz) verwenden.

Für die Injektion in den GLUTEALMUSKEL die 22-G-Kanüle mit einer Länge von 3,8 cm verwenden (Kanüle mit grauem Ansatz).

3. Die Spritze senkrecht nach oben halten und die Gummikappe mit einer leichten Drehbewegung im Uhrzeigersinn von der Spitze entfernen.

4. Den Beutel mit der Sicherheitskanüle zur Hälfte aufreissen. Die Kanülenschutzhülse mit dem Aufreissbeutel aus Kunststoff anfassen. Die Sicherheitskanüle mit einer leichten Drehbewegung im Uhrzeigersinn an den Lueranschluss der Spritze anschliessen.

5. Die Schutzhülse der Kanüle gerade von der Kanüle wegziehen. Die Hülse nicht drehen, da sich sonst die Kanüle wieder von der Spritze löst.

6. Die Spritze mit der daran befestigten Nadel senkrecht halten, um Luftbläschen zu entfernen. Dazu den Kolben vorsichtig nach vorne bewegen.

7. Den gesamten Inhalt der Spritze langsam, tief intramuskulär in den ausgewählten Delta- oder Glutealmuskel des Patienten injizieren. Nicht intravasal oder subkutan verabreichen.

8. Nach Abschluss der Injektion mit dem Daumen oder Finger der Hand, die die Spritze hält oder auf einer flachen Oberfläche das Kanülenschutzsystem aktivieren. Das Nadelschutzsystem ist vollständig aktiviert, wenn ein Klicken zu hören ist. Die Spritze mit der Kanüle sachgemäss entsorgen.

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Zulassungsnummer

60466 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG

Stand der Information

September 2020

Composition

Principes actifs

Palipéridone sous forme de palmitate de palipéridone.

Excipients

Polysorbatum 20, Macrogolum 4000, Acidum citricum monohydricum, Dinatrii phosphas, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia ad solutionem. Teneur totale en sodium par dosage: 25 mg = 0,917 mg; 50 mg = 1,834 mg; 75 mg = 2,752 mg; 100 mg = 3,670 mg; 150 mg = 5,503 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

La suspension injectable à libération prolongée Xeplion (palmitate de palipéridone) pour injection intramusculaire est une suspension de couleur blanche à crème en seringues pré-remplies.

Une seringue pré-remplie contient:

Indications/Possibilités d’emploi

Xeplion est indiqué pour le traitement aigu et d'entretien de la schizophrénie.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes (≥18 ans)

Chez les patients qui n'ont jamais pris de palipéridone par voie orale ou de rispéridone par voie orale ou injectable, il est recommandé de déterminer la tolérance de la palipéridone orale ou de la rispéridone orale avant d'instaurer un traitement par Xeplion.

Instauration du traitement

Le schéma thérapeutique recommandé pour l'instauration de Xeplion comporte une dose de 150 mg le 1^er jour du traitement, suivie d'une dose de 100 mg après une semaine, toutes deux administrées dans le muscle deltoïde.

Traitement d'entretien

La dose d'entretien mensuelle recommandée est de 75 mg; certains patients peuvent aussi bénéficier de doses plus faibles ou plus élevées dans l'intervalle recommandé allant de 25 à 150 mg, en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité. Après la deuxième dose initiale, les doses d'entretien mensuelles peuvent être administrées dans le muscle deltoïde ou dans le muscle fessier.

La dose d'entretien de Xeplion peut éventuellement être ajustée mensuellement afin d'obtenir la dose efficace la plus faible possible. Il faut tenir compte des propriétés de libération retardée de Xeplion (cf. «Pharmacocinétique») lors des ajustements posologiques car l'effet de l'ajustement posologique peut n'être complet qu'après plusieurs mois.

Le rapport bénéfice-risque doit être vérifié. Si le traitement par Xeplion est arrêté, il faut tenir compte de ses propriétés de libération retardée (cf. «Pharmacocinétique»). Comme recommandé pour d'autres médicaments antipsychotiques, la nécessité de poursuivre l'administration de médicaments agissant contre les symptômes extrapyramidaux moteurs (EPS) doit être réévaluée régulièrement.

Passage d'un autre antipsychotique à Xeplion

Il n'existe pas de données recueillies systématiquement chez des patients schizophrènes concernant spécifiquement la substitution d'autres antipsychotiques par Xeplion ou sur l'utilisation simultanée avec d'autres antipsychotiques. Chez les patients n'ayant jamais reçu auparavant de palipéridone orale ou de rispéridone orale ou injectable, la tolérance de la palipéridone orale ou de la rispéridone orale doit être évaluée avant de commencer le traitement par Xeplion (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Les antipsychotiques oraux préalablement utilisés peuvent être arrêtés par paliers au début du traitement par Xeplion. Le traitement par Xeplion doit être débuté comme décrit ci-dessus. Chez les patients qui reçoivent un traitement par antipsychotiques injectables à action prolongée à l'état d'équilibre, le traitement par Xeplion peut être commencé à la place de l'administration de l'injection suivante prévue. L'administration de Xeplion devra ensuite être poursuivie tous les mois. Le schéma d'instauration posologique de la première semaine, décrit au début du présent chapitre «Posologie/Mode d'emploi», n'est alors pas nécessaire.

Les patients ayant reçu auparavant différentes doses de palipéridone sous forme de comprimés à libération prolongée peuvent bénéficier d'une exposition à la palipéridone similaire à l'état d'équilibre avec un traitement d'entretien mensuel par les doses de Xeplion figurant dans le tableau 1:

Tableau 1: Doses de palipéridone sous forme de comprimés à libération prolongée et de Xeplion requises pour atteindre une exposition à la palipéridone similaire à l'état d'équilibre avec un traitement d'entretien

Les patients ayant reçu auparavant différentes doses de rispéridone sous forme de dépôt peuvent atteindre une exposition à la palipéridone similaire à l'état d'équilibre avec un traitement d'entretien mensuel par les doses suivantes de Xeplion:

Posologies de rispéridone dépôt et de Xeplion requises pour atteindre une exposition à la palipéridone similaire à l'état d'équilibre

L'arrêt des médicaments antipsychotiques utilisés jusque-là doit être effectué conformément aux informations professionnelles correspondantes. Il faut tenir compte de la libération retardée du principe actif lors de l'arrêt de Xeplion. Comme pour les autres médicaments antipsychotiques, il est recommandé de réévaluer périodiquement la nécessité de poursuivre l'administration de médicaments destinés au traitement de symptômes extrapyramidaux moteurs (EPS) persistants.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Xeplion n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après une étude réalisée avec la palipéridone orale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Comme la palipéridone n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants hépatiques sévères (cf. «Pharmacocinétique»), il faut faire preuve de prudence chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Xeplion n'a pas fait l'objet d'études systématiques chez des patients atteints d'insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»). Les doses initiales recommandées de Xeplion chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 et <80 ml/min) sont de 100 mg le 1^er jour du traitement et de 75 mg après une semaine, ces doses étant toutes deux administrées dans le muscle deltoïde. Par la suite, des injections mensuelles de 50 mg sont administrées dans le muscle deltoïde ou fessier en adaptant cette dose dans un intervalle allant de 25 à 100 mg en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité.

L'utilisation de Xeplion n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Le nombre de patients âgés de plus de 65 ans inclus dans les études cliniques portant sur Xeplion est insuffisant. Il n'est donc pas possible de juger si ce groupe de patients présente une réponse à Xeplion différente de celle des patients plus jeunes.

Les recommandations posologiques pour les patients âgés dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine ≥80 ml/min) correspondent à celles s'appliquant aux adultes dont la fonction rénale est normale (cf. premier paragraphe du chapitre «Posologie/Mode d'emploi»). La fonction rénale des patients âgés étant cependant susceptible d'être diminuée, il se peut qu'un ajustement de la posologie soit nécessaire en fonction de l'état de la fonction rénale (cf. ci-dessus «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).

Le risque de mortalité globale et d'événements cérébrovasculaires est accru chez les patients âgés atteints de démence et traités par des antipsychotiques atypiques. Leur utilisation chez de tels patients atteints de démence n'est pas recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Xeplion n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. Xeplion ne doit donc pas être utilisé dans ce groupe d'âge.

Autres groupes de patients

Aucun ajustement de la dose de Xeplion n'est recommandé en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou du tabagisme (femmes enceintes ou allaitantes, cf. «Grossesse, Allaitement»).

Administration retardée d'une dose

Eviter d'omettre des doses

Il est recommandé d'administrer la deuxième dose initiale de Xeplion une semaine après la première dose. Pour éviter d'omettre la deuxième dose, cette dernière peut être administrée 2 jours avant ou après le délai d'une semaine. De même, après les doses initiales, il est recommandé d'administrer mensuellement la troisième injection et les injections suivantes. Pour éviter d'omettre une dose mensuelle, les patients peuvent recevoir l'injection jusqu'à 7 jours avant ou après le délai d'un mois.

Si le rendez-vous pour la seconde injection de Xeplion (jour 8 ± 2 jours) est manqué, la reprise recommandée du traitement dépend de la durée écoulée depuis la première injection reçue par le patient.

Oubli de la seconde dose initiale (<4 semaines après la première injection)

Si moins de 4 semaines se sont écoulées depuis la première injection, le patient devra recevoir la seconde injection de 100 mg dans le muscle deltoïde le plus rapidement possible. Une troisième injection de 75 mg de Xeplion dans le muscle deltoïde ou fessier devra être administrée 5 semaines après la première injection (quelle que soit la date de la seconde injection). Par la suite, le cycle mensuel normal des injections dans le muscle deltoïde ou fessier de doses allant de 25 à 150 mg sera appliqué en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité.

Oubli de la seconde dose initiale (4 à 7 semaines après la première injection)

Si 4 à 7 semaines se sont écoulées depuis la première injection de Xeplion, poursuivre le traitement par deux injections de 100 mg comme suit:

1. une injection dans le muscle deltoïde le plus rapidement possible,
2. une autre injection dans le muscle deltoïde une semaine plus tard,
3. poursuite du cycle mensuel normal des injections dans le muscle deltoïde ou fessier de doses allant de 25 à 150 mg en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité.

Oubli de la seconde dose initiale (>7 semaines après la première injection)

Si plus de 7 semaines se sont écoulées depuis la première injection de Xeplion, recommencer le traitement comme décrit ci-dessus dans le schéma d'instauration recommandé pour Xeplion.

Omission d'une dose d'entretien (1 mois à 6 semaines)

Après l'administration des doses initiales, les injections de Xeplion doivent être mensuelles. Si moins de 6 semaines se sont écoulées depuis la dernière injection, la dose d'entretien stable omise doit être administrée dès que possible et les injections suivantes doivent être effectuées de nouveau tous les mois.

Omission d'une dose d'entretien (>6 semaines à 6 mois)

Si plus de 6 semaines se sont écoulées depuis la dernière injection de Xeplion, procéder comme suit:

Chez les patients qui ont reçu une dose ajustée comprise entre 25 et 100 mg

1. une injection dans le muscle deltoïde le plus rapidement possible de la même dose que celle que le patient recevait précédemment,
2. une autre injection dans le muscle deltoïde (même dose) une semaine plus tard (jour 8),
3. poursuite du cycle mensuel normal des injections dans le muscle deltoïde ou fessier de doses allant de 25 à 150 mg en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité.

Chez les patients qui ont reçu une dose ajustée de 150 mg

1. une injection d'une dose de 100 mg dans le muscle deltoïde le plus rapidement possible,
2. une autre injection d'une dose de 100 mg dans le muscle deltoïde une semaine plus tard (jour 8),
3. poursuite du cycle normal mensuel des injections dans le muscle deltoïde ou fessier de doses allant de 25 à 150 mg en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité.

Omission d'une dose d'entretien (>6 mois)

Si plus de 6 mois se sont écoulés depuis la dernière injection de Xeplion, il faut commencer l'administration des doses conformément au schéma thérapeutique recommandé pour l'instauration de Xeplion décrit ci-dessus.

Mode d'administration

Xeplion est destiné uniquement à l'administration intramusculaire. L'injection doit être lente et profonde dans le tissu musculaire. Toutes les injections doivent être faites par un professionnel de la santé. La dose doit être administrée en une seule injection. La dose ne doit pas être répartie en plusieurs injections. Xeplion ne doit pas être administré par voie intravasculaire ou sous-cutanée.

La taille de l'aiguille recommandée pour l'injection de Xeplion dans le muscle deltoïde dépend du poids du patient. Pour les patients pesant ≥90 kg, une aiguille de calibre 22 G et de 3,8 cm de longueur est recommandée. Pour les patients pesant <90 kg, une aiguille de calibre 23 G et de 2,5 cm de longueur est recommandée. Les injections dans le muscle deltoïde doivent se faire alternativement dans le muscle deltoïde d'un bras puis dans celui de l'autre.

Pour l'administration de Xeplion dans le muscle fessier, une aiguille de calibre 22 G et de 3,8 cm de longueur est recommandée. L'injection doit être pratiquée dans le quadrant supéro-externe du muscle fessier. Les injections dans le muscle fessier doivent se faire alternativement dans l'un des muscles fessiers puis dans l'autre.

Etant donné que la palipéridone est le principal métabolite actif de la rispéridone, la prudence est de rigueur lors de l'administration combinée de Xeplion et de rispéridone ou de palipéridone par voie orale pendant des périodes prolongées en raison de l'exposition accrue (voir «Mises en garde et précautions»). Les données sont limitées en ce qui concerne la sécurité de l'utilisation simultanée de Xeplion et d'autres antipsychotiques.

Contre-indications

Patients présentant une hypersensibilité connue à la palipéridone, à la rispéridone (la palipéridone est un métabolite actif de la rispéridone) ou à d'autres composants du médicament.

Patients atteints de démence ayant des symptômes parkinsoniens à type de rigidité, bradykinésie et troubles posturaux de type parkinsonien.

Patients atteints de démence avec suspicion d'une démence à corps de Lewy (outre les symptômes typiques de la démence, présence d'au moins deux des trois symptômes suivants: parkinsonisme/hallucinations visuelles/évolution fluctuante).

Mises en garde et précautions

Intervalle QT

La palipéridone administrée par voie orale peut allonger l'intervalle QT.

Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est de rigueur lorsque Xeplion est prescrit chez des patients présentant des maladies cardio-vasculaires connues, un syndrome du QT long congénital et des antécédents familiaux d'allongement du QT, ainsi qu'en cas d'utilisation simultanée avec d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (cf. «Effets indésirables»).

Réactions d'hypersensibilité

Bien que la tolérance de la palipéridone ou de la rispéridone administrées par voie orale doive être évaluée avant le début du traitement par Xeplion, de très rares cas de réactions anaphylactiques sont survenus pendant la surveillance post-commercialisation chez des patients ayant préalablement bien toléré la rispéridone ou la palipéridone administrées par voie orale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

L'apparition de réactions d'hypersensibilité impose l'arrêt de l'utilisation de Xeplion; des mesures de soutien générales doivent être instaurées en fonction de l'indication clinique et le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition des symptômes (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Syndrome malin des neuroleptiques

Un syndrome malin des neuroleptiques (SMN), caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, des signes d'instabilité du système nerveux autonome, des troubles de la conscience et une élévation des taux sériques de la créatine phosphokinase, a été rapporté en relation avec des antipsychotiques, y compris la palipéridone. Les autres signes cliniques peuvent être une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. En présence d'indices cliniques de SMN, il faut arrêter tous les antipsychotiques, y compris Xeplion.

Dyskinésie tardive/Symptômes extrapyramidaux

Les médicaments ayant des propriétés antidopaminergiques sont associés à l'induction d'une dyskinésie tardive qui peut se manifester par des mouvements rythmiques involontaires, surtout de la langue et/ou du visage. En présence de symptômes d'une dyskinésie tardive, il faut envisager l'interruption de la prise de tous les antipsychotiques, y compris Xeplion.

Symptômes extrapyramidaux et psychostimulants

La prudence est recommandée chez les patients recevant simultanément des psychostimulants (p.ex. du méthylphénidate) et de la palipéridone, car des symptômes extrapyramidaux sont susceptibles de survenir lors de l'ajustement posologique de l'un des médicaments ou des deux médicaments. Il convient d'envisager l'arrêt progressif de l'un des traitements ou des deux traitements (voir «Interactions»).

Hyperglycémie et diabète

Une hyperglycémie, un diabète et l'exacerbation d'un diabète préexistant ont été rapportés pendant le traitement par Xeplion. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et des anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'une augmentation du risque de base de diabète chez les patients schizophrènes et par l'incidence croissante du diabète dans la population générale. Vu ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et la survenue d'effets indésirables liés à une hyperglycémie n'est pas complètement élucidée. Les études épidémiologiques suggèrent cependant qu'il existe un risque accru de survenue d'effets indésirables liés à une hyperglycémie chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques. Tous les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Xeplion, doivent être surveillés à la recherche de symptômes d'une hyperglycémie et d'un diabète (cf. «Effets indésirables»).

Prise de poids

Une prise de poids a été rapportée lors de l'utilisation d'antipsychotiques atypiques. Il convient de surveiller le poids corporel à intervalles réguliers.

Hypotension orthostatique

En raison de son activité α-bloquante, la palipéridone peut induire une hypotension orthostatique chez certains patients. Xeplion doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (p.ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde ou ischémie, troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire ou un état prédisposant à une hypotension (p.ex. déshydratation, hypovolémie et traitement par antihypertenseurs).

Hyperprolactinémie

Comme d'autres antagonistes des récepteurs dopaminergiques D₂, la palipéridone entraîne une augmentation du taux de prolactine qui persiste en cas d'administration prolongée. Son effet sur la prolactinémie est similaire à celui de la rispéridone et plus important que celui d'autres médicaments antipsychotiques. Les conséquences d'une hyperprolactinémie peuvent être une galactorrhée, une aménorrhée, une gynécomastie ou une impuissance. Une hyperprolactinémie chronique peut provoquer une diminution de la densité osseuse.

Tumeurs prolactinodépendantes

Xeplion ne doit pas être utilisé en présence de tumeurs prolactinodépendantes, p.ex. de prolactinomes de l'hypophyse ou de tumeurs éventuellement prolactinodépendantes telles que les tumeurs des cellules mammaires épithéliales.

Crises épileptiques

Comme tous les antipsychotiques, Xeplion doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises épileptiques ou d'autres états susceptibles de s'accompagner d'une diminution du seuil épileptogène.

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de la palipéridone sont augmentées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Un ajustement de la dose peut donc s'avérer nécessaire chez certains patients. Xeplion n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La prudence est recommandée lorsque le palmitate de palipéridone est utilisé chez ces patients.

Patients âgés atteints de démence

Xeplion n'a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence. L'utilisation chez des patients âgés atteints de démence n'est pas recommandée. Dans les études cliniques menées avec d'autres antipsychotiques atypiques, un risque accru de décès et d'événements cérébrovasculaires a été rapporté (cf. «Posologie/Mode d'emploi, patients âgés» et «Effets indésirables, patients âgés»).

Les expériences faites avec la rispéridone sont considérées comme valables pour la palipéridone également (principal métabolite actif de la rispéridone).

Augmentation de la mortalité globale

Dans une méta-analyse portant sur 17 études cliniques contrôlées, des patients âgés atteints de démence et traités par d'autres antipsychotiques atypiques, incluant la rispéridone, l'aripiprazole, l'olanzapine et la quétiapine, ont présenté une augmentation du risque de mortalité comparé au groupe placebo. Chez les patients traités par la rispéridone, la mortalité était de 4% contre 3,1% avec le placebo. L'âge moyen des patients décédés était de 86 ans (intervalle: 67-100 ans). Cet effet de classe ayant été observé, Xeplion n'a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence et il ne doit pas être utilisé dans ce groupe de patients (cf. «Posologie/Mode d'emploi, patients âgés»).

Evénements cérébrovasculaires

Au cours d'études cliniques randomisées et contrôlées contre placebo, un risque env. 3 fois plus élevé d'effets indésirables cérébrovasculaires, en partie d'issue fatale, a été observé dans la population de patients déments traités par certains antipsychotiques atypiques, dont la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine. Xeplion ne doit pas être utilisé chez des patients âgés atteints de démence et présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral (cf. «Posologie/Mode d'emploi, patients âgés»).

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des cas de leucopénie, de neutropénie et d'agranulocytose ont été observés lors de l'utilisation d'antipsychotiques (y compris Xeplion) dans les études cliniques et/ou depuis la commercialisation. De très rares cas d'agranulocytose ont été observés depuis la commercialisation (<1/10'000 patients). Pendant les premiers mois de traitement, il convient de surveiller les patients présentant une diminution cliniquement significative du nombre de leucocytes dans l'anamnèse ou une leucopénie/neutropénie d'origine médicamenteuse; en l'absence d'autres facteurs causals, l'interruption du traitement par Xeplion doit être envisagée dès les premiers signes d'une baisse significative des leucocytes.

Chez les patients avec neutropénie cliniquement significative, l'apparition de fièvre ou d'autres signes d'infection doit être soigneusement surveillée; il faut immédiatement instaurer un traitement si des symptômes de ce type apparaissent. Chez les patients présentant une neutropénie marquée (nombre absolu de neutrophiles <1× 10⁹/l), le traitement par Xeplion doit être interrompu et le nombre de leucocytes régulièrement surveillé.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés en lien avec l'utilisation d'antipsychotiques (cf. «Effets indésirables»). Comme les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par Xeplion et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.

Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy

(Cf. «Contre-indications»).

Les antipsychotiques, dont Xeplion, ne doivent être prescrits aux patients atteints d'une maladie de Parkinson ou d'une démence à corps de Lewy (DLB) qu'après une évaluation médicale du rapport bénéfice-risque. Sous Xeplion, ces deux groupes de patients peuvent présenter un risque plus élevé de syndrome malin des neuroleptiques et une sensibilité accrue aux antipsychotiques. Une telle augmentation de la sensibilité peut se manifester non seulement par des symptômes extrapyramidaux moteurs, mais aussi par une confusion, un émoussement affectif, une diminution de la capacité de jugement et des troubles de l'équilibre avec chutes fréquentes.

Tendance suicidaire et tentative de suicide

Une maladie psychotique est associée à un risque accru de tendance suicidaire/tentative(s) de suicide. Le traitement médicamenteux doit s'accompagner d'une surveillance étroite des patients à haut risque.

Priapisme

Selon certains rapports, les médicaments ayant des effets α-bloquants adrénergiques peuvent provoquer un priapisme. Depuis la commercialisation de la palipéridone, des cas de priapisme ont été rapportés (cf. «Effets indésirables»). Les patients doivent donc être informés de ce risque et de la nécessité de consulter immédiatement un spécialiste en cas d'érection prolongée et douloureuse.

Régulation de la température corporelle

Les antipsychotiques peuvent perturber la capacité de l'organisme à réduire la température centrale du corps. La prudence est donc recommandée lors de la prescription de Xeplion à des patients exposés à des situations liée à une augmentation de la température centrale (p.ex. exercice physique intense, exposition à une température extrêmement élevée, traitement concomitant par des médicaments à action anticholinergique ou déshydratation).

Effet antiémétique

Un effet antiémétique a été observé au cours d'études précliniques réalisées avec la palipéridone. Cet effet, lorsqu'il survient chez l'homme, peut masquer les signes d'un surdosage de certaines substances ou de maladies telles qu'une obstruction intestinale, un syndrome de Reye et une tumeur cérébrale.

Administration

Eviter toute injection intravasculaire ou sous-cutanée accidentelle de Xeplion.

Syndrome de l'iris hypotonique peropératoire

Des cas de syndrome d'iris hypotonique peropératoire (IFIS) ont été observés lors d'opérations de la cataracte chez des patients traités par des médicaments dotés d'un effet antagoniste sur les récepteurs α1a-adrénergiques, tel que Xeplion.

L'IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'intervention. Avant l'intervention, le chirurgien ophtalmologue doit être informé de la prise actuelle ou antérieure de médicaments dotés d'un effet antagoniste sur les récepteurs α1a-adrénergiques. Le bénéfice potentiel de l'interruption du traitement par les antagonistes α1 avant l'opération de la cataracte n'a pas été étudié et doit être évalué par rapport au risque d'une interruption du traitement antipsychotique.

La prudence est de mise en cas de substitution du traitement par une autre forme pharmaceutique et/ou par un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance appropriée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

La prudence est recommandée lors de la prescription simultanée de Xeplion avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, par exemple les antiarythmiques de classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide) et de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol), certains antihistaminiques, certains autres antipsychotiques et certains antipaludéens (p.ex. méfloquine).

Le palmitate de palipéridone étant hydrolysé en palipéridone (cf. «Pharmacocinétique»), il faut tenir compte des résultats des études réalisées avec la palipéridone orale lors de l'évaluation du potentiel d'interactions entre principes actifs.

Autres interactions

Administration simultanée de Xeplion et de rispéridone ou de palipéridone par voie orale

La rispéridone administrée par voie orale ou intramusculaire est métabolisée en palipéridone dans une proportion variable. Comme la palipéridone est le métabolite actif principal de la rispéridone, une exposition accrue peut se produire lors de l'utilisation combinée de Xeplion et de rispéridone/palipéridone.

Au cours des études conduites après la commercialisation, des effets médicamenteux indésirables en partie plus fréquents ont été observés lors de l'utilisation de Xeplion et de rispéridone ou de palipéridone administrée par voie orale par rapport à l'utilisation de Xeplion seul. La prudence est donc de rigueur, en particulier lors d'une utilisation combinée pendant une durée prolongée.

Les données sont limitées en ce qui concerne la sécurité de l'utilisation simultanée de Xeplion et d'autres antipsychotiques.

Utilisation simultanée de Xeplion et de psychostimulants

L'utilisation de psychostimulants (p.ex. méthylphénidate) en combinaison avec la palipéridone peut, en cas de modification de l'un des traitements ou des deux traitements, entraîner l'apparition de symptômes extrapyramidaux (voir «Mises en garde et précautions»).

Effet de Xeplion sur d'autres médicaments

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre la palipéridone et les médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 n'est escomptée. Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibait pas sensiblement le métabolisme des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 (incluant les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5) jusqu'à des concentrations de 250 ng/ml. On admet donc que la palipéridone ne devrait pas inhiber de manière cliniquement significative la clairance des médicaments métabolisés par ces voies métaboliques. Par ailleurs, la palipéridone n'a probablement pas de propriétés d'induction enzymatique.

Des études in-vitro ont montré que la palipéridone était un substrat de la P-gp et à concentrations élevées, un inhibiteur faible de la P-gp. Aucune donnée in vivo n'est disponible et la pertinence clinique n'est pas connue.

Compte tenu des effets primaires de la palipéridone sur le SNC (cf. «Effets indésirables»), il faut fait preuve de prudence lors de l'utilisation de Xeplion en association avec d'autres médicaments agissant sur le SNC comme p.ex. les anxiolytiques, la plupart des antipsychotiques, les somnifères, les opiacés ou l'alcool. La palipéridone peut diminuer l'effet de la lévodopa et d'autres agonistes dopaminergiques. Lorsqu'une telle association est considérée comme nécessaire, il convient de prescrire le traitement en question à la posologie efficace la plus basse possible, notamment au stade terminal de la maladie de Parkinson.

Compte tenu de son potentiel d'induction d'une hypotension orthostatique (cf. «Mises en garde et précautions»), il se peut que des effets additifs soient observés lors de l'administration de Xeplion avec d'autres médicaments présentant ce même potentiel comme p.ex. d'autres antipsychotiques ou des tricycliques.

La prudence est recommandée lorsque la palipéridone est associée à d'autres médicaments connus pour diminuer le seuil épileptogène (c.-à-d. phénothiazines ou butyrophénones, tricycliques ou ISRS, tramadol, méfloquine, etc.).

L'administration concomitante de comprimés à libération prolongée de palipéridone à l'état d'équilibre (12 mg une fois par jour) et de comprimés à libération prolongée de valproate de sodium/acide valproïque (de 500 mg à 2000 mg une fois par jour) n'a pas affecté la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du valproate.

Aucune étude d'interactions n'a été menée avec Xeplion et le lithium. Une interaction pharmacocinétique entre Xeplion et le lithium est peu probable.

Effet d'autres médicaments sur Xeplion

La palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A5. Des interactions avec des inhibiteurs ou des inducteurs de ces isoenzymes sont donc improbables. Les études in vitro indiquent une faible implication du CYP2D6 et du CYP3A4 dans la dégradation de la palipéridone. Par contre, aucun examen in vitro ou in vivo n'indique que ces isoenzymes jouent un rôle important dans la dégradation de la palipéridone. Des études in vitro ont montré que la palipéridone était un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp).

La palipéridone est métabolisée dans une faible mesure par le CYP2D6 (cf. «Pharmacocinétique: Biotransformation et élimination»). Dans une étude d'interactions, dans laquelle des sujets témoins sains ont reçu de la palipéridone orale associée avec de la paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pharmacocinétique de la palipéridone.

L'administration simultanée de palipéridone orale à libération retardée une fois par jour et de 200 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une diminution d'environ 37% de la C_max moyenne et de l'AUC de la palipéridone à l'état d'équilibre. Cette diminution est due, pour une large part, à une augmentation de 35% de la clairance rénale de la palipéridone résultant probablement d'un effet combiné entre l'induction de la P-gp rénale par la carbamazépine et une dégradation légèrement accrue due à l'induction du CYP3A. La diminution mineure de la quantité de principe actif inchangé excrétée dans l'urine suggère que l'administration simultanée de carbamazépine n'a que peu d'effets sur le métabolisme par le CYP ou sur la biodisponibilité de la palipéridone. A des doses plus importantes de carbamazépine, des diminutions plus conséquentes des concentrations plasmatiques de palipéridone pourraient survenir. Au début d'un traitement par la carbamazépine, la posologie de Xeplion devra être réévaluée et éventuellement augmentée. Inversement, à l'arrêt d'un traitement par la carbamazépine, la posologie de Xeplion devra être réévaluée et diminuée si nécessaire.

La palipéridone, sous forme cationique à pH physiologique, est principalement excrétée par les reins sous forme inchangée et ce, environ pour moitié par filtration et pour moitié par sécrétion active. L'administration simultanée de triméthoprime, une substance connue pour son inhibition du transport cationique rénal actif de médicaments, n'a pas eu d'effets sur la pharmacocinétique de la palipéridone.

L'administration concomitante d'une dose unique d'un comprimé à libération prolongée de 12 mg de palipéridone et de comprimés à libération prolongée de valproate de sodium/acide valproïque (deux comprimés à 500 mg une fois par jour) a entraîné une élévation d'env. 50% de la C_max et de l'AUC de la palipéridone. Aucun effet sur la clairance systémique n'ayant été observé, aucune interaction cliniquement significative entre les comprimés à libération prolongée de valproate de sodium/acide valproïque et l'injection intramusculaire de Xeplion n'est attendue. Cette interaction n'a pas été étudiée jusqu'ici avec Xeplion.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

La sécurité du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire ou de la palipéridone administrée par voie orale pour l'utilisation pendant la grossesse n'a pas été étudiée.

Une étude de cohorte rétrospective d'observation, basée sur une banque de données américaine comportant des prestations de soins de santé remboursées, avait comparé le risque de malformations congénitales chez les enfants nés vivants chez des femmes ayant utilisé des antipsychotiques ou non au cours du premier trimestre de la grossesse. Lors de cette étude, une évaluation concrète de la palipéridone, le métabolite actif de la rispéridone, n'avait pas été effectuée. Après ajustement prenant en compte les variantes confondantes dans la banque de données, le risque de malformations congénitales en cas d'utilisation de rispéridone était augmenté par rapport à la non-utilisation d'antipsychotiques (risque relatif = 1,26, IC 95%: 1,02-1,56). Aucun mécanisme biologique susceptible d'expliquer cette constatation n'avait pu être identifié et, lors des études précliniques, aucun effet tératogène n'avait été observé. En se fondant sur les résultats de cette unique étude d'observation, aucune relation causale entre l'exposition in utero à la rispéridone et les malformations congénitales n'a été mise en évidence.

Les nouveau-nés dont les mères ont reçu des antipsychotiques (dont la palipéridone) pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux moteurs et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. Ces symptômes chez les nouveau-nés peuvent comprendre une agitation, une augmentation ou une diminution inhabituelle du tonus musculaire, des tremblements, une somnolence, des difficultés respiratoires ou des problèmes d'alimentation. Ces complications peuvent avoir un degré de sévérité variable. Dans certains cas, ils ont été auto-limitants; dans d'autres cas, les nouveau-nés ont nécessité une surveillance en service de soins intensifs ou une hospitalisation prolongée.

La palipéridone étant décelable dans le plasma pendant jusqu'à 126 jours après l'administration d'une dose unique de Xeplion, il convient de tenir compte de la longue efficacité de Xeplion dans les réflexions. Une exposition maternelle à Xeplion avant et pendant la grossesse peut provoquer des effets indésirables chez le nouveau-né.

Aucun effet tératogène n'a été constaté au cours de l'expérimentation animale mais d'autres types d'effets toxiques pour la reproduction ont été observés. Une légère augmentation de la mortalité fœtale a été rapportée chez les animaux de laboratoire ayant reçu une dose orale élevée de palipéridone (cf. «Données précliniques»).

Ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un arrêt du traitement s'avère nécessaire pendant la grossesse, l'arrêt du traitement ne doit, dans la mesure du possible, pas être abrupt. Les effets de Xeplion sur le travail et l'accouchement chez l'être humain sont inconnus.

Allaitement

Les expérimentations animales réalisées avec la palipéridone et les études menées chez l'homme avec la rispéridone ont montré que la palipéridone est excrétée dans le lait. Les concentrations atteintes dans le lait maternel de ces deux substances ont été comparables à celles mesurées dans le plasma sanguin. Xeplion ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Xeplion peut avoir une influence sur les activités nécessitant une vigilance intellectuelle et entraîner des effets sur la vision (cf. «Effets indésirables»). Il faut donc avertir les patients de ne pas conduire de véhicule et de ne pas utiliser de machines tant qu'ils ne connaissent pas leur capacité de réaction individuelle.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés dans la section qui suit. Les effets indésirables sont des événements indésirables pour lesquels un lien plausible avec l'utilisation du palmitate de palipéridone est supposé sur la base d'une évaluation approfondie des informations disponibles au sujet de l'événement indésirable. Dans des cas isolés, un lien causal avec le palmitate de palipéridone ne peut pas être établi de manière fiable. En outre, comme les études cliniques sont exécutées dans des conditions variées, la fréquence des effets indésirables qui ont été observés au cours des études cliniques avec un médicament ne peut pas être directement comparée à la fréquence observée au cours des études cliniques menées avec un autre médicament, et elle ne correspond pas forcément à la fréquence de leur survenue observée en pratique clinique.

Données provenant des études cliniques

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés au cours des études cliniques ont été: insomnie, céphalées, anxiété, infections des voies respiratoires supérieures, réactions au site d'injection, parkinsonisme, prise de poids, akathisie, agitation, somnolence, nausées, constipation, vertiges, douleurs musculosquelettiques, tachycardie, tremblements, troubles abdominaux, vomissements, diarrhée, fatigue et dystonie. Parmi ces effets, l'akathisie et la somnolence semblaient dose-dépendants.

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Les profils des effets secondaires des deux substances (y compris formulations orales et injectables) ont de ce fait une importance réciproque. Les effets indésirables rapportés sous rispéridone peuvent aussi survenir sous palipéridone; ils sont mentionnés dans l'information professionnelle de la rispéridone.

La liste ci-dessous mentionne tous les effets indésirables survenus sous palipéridone et/ou rispéridone, classés par groupe de fréquence selon l'estimation faite à partir des études cliniques menées avec Xeplion. Les indications de fréquence utilisées sont les suivantes:

très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (les données cliniques disponibles ne permettent pas d'estimer la fréquence de l'effet indésirable).

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires, grippe.

Occasionnels: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires, sinusite, cystite, otite, infection oculaire, amygdalite, cellulite, acrodermatite, abcès sous-cutané.

Rares: onychomycose.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: diminution du nombre de leucocytes, anémie, baisse de l'hématocrite, augmentation du nombre de granulocytes éosinophiles.

Rares: neutropénie, thrombocytopénie.

Fréquence inconnue: agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.

Rares: réaction anaphylactique.

Affections endocriniennes

Fréquents: hyperprolactinémie^a.

Rares: sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique.

Fréquence inconnue: glucosurie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperglycémie, prise de poids, perte de poids, augmentation des triglycérides.

Occasionnels: diabète^b, hyperinsulinémie, augmentation de l'appétit, anorexie, diminution de l'appétit, augmentation de la cholestérolémie.

Rares: hypoglycémie, polydipsie.

Fréquence inconnue: intoxication à l'eau, acidocétose diabétique, coma diabétique.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie^c.

Fréquents: agitation, dépression, anxiété.

Occasionnels: manie, confusion, troubles du sommeil, diminution de la libido, cauchemars.

Rares: anorgasmie, catatonie, somnambulisme.

Fréquence inconnue: perte d'affectivité, trouble alimentaire lié au sommeil (prise alimentaire incontrôlée lors du somnambulisme).

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées.

Fréquents: parkinsonisme^c, akathisie^c, somnolence, dystonie^c, vertiges, dyskinésie^c, tremblements.

Occasionnels: convulsions^c, syncope, dyskinésie tardive, hyperactivité psychomotrice, vertige postural, troubles de l'attention, dysarthrie, troubles du goût, hypoesthésie, paresthésie.

Rares: syndrome malin des neuroleptiques, ischémie cérébrovasculaire, absence de réponse à la stimulation, perte de conscience, diminution du degré de conscience, troubles de l'équilibre.

Fréquence inconnue: troubles de la coordination, tremblements au niveau de la tête.

Affections oculaires

Occasionnels: vision floue, conjonctivite, sécheresse oculaire.

Rares: trouble de la motricité oculaire, révulsion oculaire, photophobie, sécrétion lacrymale accrue, hyperémie oculaire.

Fréquence inconnue: glaucome, syndrome de l'iris hypotonique peropératoire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges, acouphènes, otalgie.

Affections cardiaques

Fréquents: bradycardie, tachycardie.

Occasionnels: fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, syndrome de tachycardie orthostatique posturale, anomalies à l'électrocardiogramme, palpitations.

Rares: arythmies sinusales.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension.

Occasionnels: hypotension, hypotension orthostatique.

Rares: embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, flush.

Fréquence inconnue: ischémie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux, nez bouché.

Occasionnels: dyspnée, stase pulmonaire, respiration haletante, douleurs pharyngolaryngées, épistaxis.

Rares: stase dans les voies respiratoires.

Fréquence inconnue: pneumonie d'aspiration, syndrome d'apnée du sommeil, hyperventilation, râle pulmonaire, dysphonie.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: troubles abdominaux, vomissements, nausées, constipation, diarrhée, dyspepsie, douleurs dentaires.

Occasionnels: gastro-entérite, sécheresse buccale, flatulence.

Rares: pancréatite, gonflement de la langue, incontinence fécale, fécalome, dysphagie, iléus.

Fréquence inconnue: obstruction intestinale, chéilite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des transaminases.

Occasionnels: augmentation des taux de gamma-glutamyl-transférase, augmentation des enzymes hépatiques.

Fréquence inconnue: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée.

Occasionnels: urticaire, prurit, alopécie, eczéma, sécheresse cutanée, érythème, acné.

Rares: exanthème médicamenteux, hyperkératose, dermatite séborrhéique.

Fréquence inconnue: angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique, modification de la couleur de la peau.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs musculosquelettiques, dorsalgies.

Occasionnels: crampes musculaires, raideur articulaire, douleurs de la nuque, arthralgie.

Rares: augmentation des taux de créatine phosphokinase, gonflement des articulations, faiblesse musculaire.

Fréquence inconnue: rhabdomyolyse, posture anormale.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: incontinence urinaire, pollakiurie, dysurie.

Rares: rétention urinaire.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Très rares: symptômes extrapyramidaux moteurs et/ou phénomènes de sevrage chez le nouveau-né (cf. «Grossesse, Allaitement»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: dysfonction érectile, troubles de l'éjaculation, aménorrhée, retard de règles, troubles menstruels^c, gynécomastie, galactorrhée, dysfonction sexuelle, troubles mammaires, écoulement vaginal.

Rares: gonflement mammaire, augmentation du volume mammaire, écoulement mammaire.

Fréquence inconnue: priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: pyrexie, asthénie, fatigue, réactions au site d'injection.

Occasionnels: œdème facial, œdème^c, démarche anormale, symptômes thoraciques, sensation de maladie, induration, chute.

Rares: hypothermie, frissons, augmentation de la température corporelle, soif, abcès au site d'injection, cellulite au site d'injection, hématome au site d'injection.

Très rares: Réaction anaphylactique après une injection de Xeplion chez des patients qui ont déjà toléré la palipéridone orale ou la rispéridone orale.

Fréquence inconnue: température corporelle diminuée, syndrome de sevrage médicamenteux, kyste au site d'injection, nécrose au site d'injection, ulcère au site d'injection.

^a Une hyperprolactinémie peut dans certains cas provoquer une gynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée et une galactorrhée.

^b Dans les études contrôlées contre placebo, un diabète a été rapporté chez 0,32% des patients traités par Xeplion, comparé à un taux de 0,39% dans le groupe placebo. L'incidence totale dans toutes les études cliniques a été de 0,47% chez tous les patients traités par Xeplion.

^c L'effet indésirable insomnie inclut troubles de l'endormissement et réveils nocturnes; le parkinsonisme inclut: akinésie, bradykinésie, phénomène de la roue dentée, salivation, symptômes extrapyramidaux moteurs, réflexe glabellaire anormal, raideur musculaire, contractions musculaires, raideur musculosquelettique; l'akathisie inclut: hyperkinésie, syndrome des jambes sans repos, agitation; la dystonie inclut: blépharospasme, spasmes cervicaux, emprosthotonos, crampe du visage, hypertonie musculaire, laryngospasme, contractions musculaires involontaires, myotonie, roulement des yeux, opisthotonos, crampe oropharyngée, pleurothotonos, rire sardonique, tétanie, paralysie de la langue, spasme de la langue, torticolis, trismus; la dyskinésie inclut: athétose, chorée, mouvements choréo-athétosiques, troubles moteurs, tressaillements musculaires, myoclonie; les convulsions incluent: crises de grand mal; les œdèmes incluent: œdèmes généralisés, œdèmes périphériques, œdèmes prenant le godet («pitting edema»); les troubles menstruels incluent: irrégularité menstruelle, oligoménorrhée.

Description de certains effets indésirables

Effets de classe

Allongements du QT, arythmies ventriculaires (fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire), cas de mort subite, arrêt cardiaque et torsades de pointes sont possibles sous traitement par des antipsychotiques. Des cas de thromboembolie veineuse, y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde affectant la jambe, ont été rapportés sous antipsychotiques (cf. «Mises en garde et précautions»).

Symptômes extrapyramidaux moteurs (SEP)

Les données regroupées de deux études de 13 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo, à doses fixes, dans la schizophrénie (cf. «Propriétés/Effets, mécanisme d'action», R092670-PSY3003, R092670-PSY3004) n'ont pas montré de différence entre Xeplion et le placebo en ce qui concerne les SEP liés au traitement. L'évaluation des SEP incluait une analyse combinée des groupes de SEP suivants: dyskinésie, dystonie, hyperkinésie, parkinsonisme et tremblements. Les résultats étaient comparables dans toutes les phases de l'étude sur la prévention à long terme des récidives.

Dans une étude de 9 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo (R092670-SCH-201), l'incidence du parkinsonisme et de l'akathisie était plus élevée sous 100 mg de Xeplion (resp. 18% et 11%) que sous 50 mg de Xeplion (resp. 9% et 5%) et sous placebo (resp. 7% et 4%).

Dans l'étude de 13 semaines avec une dose initiale de 150 mg (R092670-PSY-3007), l'incidence des SEP nécessitant un traitement était comparable à celle du groupe placebo (8%), mais s'est révélé dose-dépendante: 6% (150/25 mg), 10% (150/100 mg) et 11% (150/150 mg).

Dystonie

Effet de classe: des symptômes d'une dystonie (une contraction anormalement prolongée de groupes musculaires) peuvent survenir chez des patients y étant sensibles pendant les premiers jours du traitement et en cas de fortes doses de médicaments antipsychotiques. Un risque accru de dystonie aiguë est notamment observé chez les hommes et les patients jeunes.

Prise de poids

Dans l'étude de 13 semaines avec une dose initiale de 150 mg, la proportion de patients ayant répondu au critère de prise de poids (une augmentation ≥7% du poids corporel par rapport au poids au début de l'étude) était plus élevée dans les groupes Xeplion que dans le groupe placebo. La proportion de patients présentant une augmentation notable du poids ≥7% a mis en évidence une tendance dose-dépendante. Dans le groupe placebo, l'incidence était de 5% contre 6%, 8% et 13% dans les groupes ayant reçu respectivement 25 mg, 100 mg et 150 mg de Xeplion.

Dans les deux études de 13 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo, à doses fixes (données regroupées), les pourcentages de patients ayant répondu au critère de prise de poids de ≥7% du poids corporel, étaient de 6%, 9% et 10% dans les groupes traités respectivement par 25, 50 et 100 mg de Xeplion, comparativement à 2% dans le groupe placebo. Dans l'étude de 9 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à doses fixes, 8% et 6% des patients traités respectivement par 50 et 100 mg et 4% des patients du groupe placebo répondaient à ce critère.

Pendant la phase ouverte de transition/entretien de 33 semaines de l'étude sur la prévention à long terme des récidives, 12% des patients traités par Xeplion répondaient à ce critère (prise de poids ≥7% depuis la phase en double aveugle jusqu'à la fin de l'étude); la modification moyenne du poids (écart type) par rapport au début de la phase ouverte était de +0,7 (4,79) kg. Dans la phase en double aveugle de durée variable, ce critère était atteint par 6% des patients traités par Xeplion (durée moyenne de 171 jours [de 1 à 407 jours]), et par 3% dans le groupe placebo (durée moyenne de 105 jours [de 8 à 441 jours]); la modification moyenne du poids (écart type) par rapport au début de la phase en double aveugle était de +0,5 (3,83) kg lors du traitement par Xeplion et de ‑1,0 (3,08) kg lors de l'administration du placebo. Des résultats similaires ont été obtenus dans la phase de prolongation de cette étude.

Examens de laboratoire

Prolactinémie: les données regroupées des deux études de 13 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo, à doses fixes, (cf. «Propriétés/Effets, mécanisme d'action») ont montré une augmentation moyenne de la prolactinémie chez les patients des deux sexes ayant reçu Xeplion (cf. «Mises en garde et précautions»). Les résultats de cette étude de 13 semaines avec une dose initiale de 150 mg, de l'étude de 9 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo à doses fixes et de la phase en double aveugle de l'étude sur la prévention à long terme des récidives ont donné des résultats comparables.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Etant donné que Xeplion doit être administré par un professionnel de la santé, le risque de surdosage par les patients est minime.

Des données de surdosage ne sont disponibles qu'avec la forme orale.

Signes et symptômes

En général, les caractéristiques cliniques d'un surdosage auxquelles on peut s'attendre sont celles résultant d'une exacerbation des effets pharmacologiques connus de la palipéridone (c.-à-d. obnubilation et sédation, tachycardie et hypotension, allongement de l'intervalle QT et symptômes extrapyramidaux). Des torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire ont été rapportées en rapport avec un surdosage de palipéridone orale. En cas de surdosage aigu, il faut envisager la possibilité d'une intoxication par plusieurs médicaments.

Traitement

Lorsque l'on évalue les besoins thérapeutiques et le rétablissement, il faut prendre en considération le fait qu'il s'agit d'une forme à libération retardée et que la palipéridone a une longue demi-vie. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Des mesures générales de soutien des fonctions vitales doivent être mises en œuvre. Il faut libérer les voies aériennes et les garder dégagées, assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Il faut immédiatement instaurer un monitorage de la fonction cardio-circulatoire, y compris une surveillance par ECG continu, pour détecter d'éventuelles arythmies. Une hypotension et une insuffisance cardio-circulatoire doivent être traitées par des mesures appropriées telles qu'une administration intraveineuse de solutés et/ou l'administration d'agents sympathomimétiques. En cas de symptômes extrapyramidaux moteurs sévères, il convient d'administrer des agents anticholinergiques. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite jusqu'à son rétablissement.

Propriétés/Effets

Code ATC

N05AX13

Xeplion contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (-).

Mécanisme d'action

La palipéridone, le principe actif de Xeplion, est un agent psychotrope qui appartient à la classe chimique des dérivés du benzisoxazole (antipsychotique atypique).

Le palmitate de palipéridone est hydrolysé en palipéridone (cf. «Données précliniques»). La palipéridone est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 à action centrale qui a une activité antagoniste marquée sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A. La palipéridone exerce en outre un effet antagoniste sur les récepteurs adrénergiques α1 et α2 et sur les récepteurs histaminergiques H1. La substance ne présente aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques ni pour les récepteurs adrénergiques β1 et β2. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone est qualitativement et quantitativement similaire.

Tout comme le mécanisme d'action des autres médicaments efficaces dans le traitement de la schizophrénie, celui de la palipéridone est inconnu. Il a néanmoins été avancé que l'effet thérapeutique du médicament dans la schizophrénie pourrait être médié par un effet antagoniste s'exerçant à la fois sur les récepteurs dopaminergiques de type 2 (D2) et sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5HT2A). Un effet antagoniste sur des récepteurs autres que les récepteurs D2 et 5HT2A pourrait être responsable de certains autres effets de la palipéridone.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

L'efficacité de Xeplion dans le traitement aigu de la schizophrénie a été démontrée dans quatre études à court terme (une sur 9 semaines et trois sur 13 semaines) en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo, à doses fixes, menées chez des patients adultes hospitalisés qui avaient présenté une récidive aiguë et répondaient aux critères DSM-IV pour la schizophrénie. Les doses fixes de Xeplion utilisées dans ces études ont été administrées aux jours 1, 8 et 36 dans l'étude de 9 semaines et en plus au jour 64 dans les études de 13 semaines, c.-à-d. à une semaine d'intervalle pour les deux premières doses et à quatre semaines d'intervalle pour les doses d'entretien.

L'efficacité a été évaluée à l'aide de l'échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), un inventaire validé de plusieurs items portant sur cinq facteurs et utilisé pour évaluer les symptômes positifs, les symptômes négatifs, les pensées désorganisées, l'hostilité/excitation incontrôlée et l'anxiété/dépression. La capacité fonctionnelle a été étudiée sur l'échelle PSP (Personal and Social Performance). Le PSP est une échelle validée notée par le médecin, évaluant le fonctionnement personnel et social dans le domaine des activités sociales utiles. Dans une étude de 13 semaines (R092670-PSY-3007) (n= 636), ayant comparé trois doses fixes de Xeplion (injection de la dose initiale de 150 mg dans le muscle deltoïde, suivie de 3 doses de 25 mg/4 semaines, de 100 mg/4 semaines ou de 150 mg/4 semaines dans le muscle deltoïde ou fessier) à un placebo, les trois doses de Xeplion se sont avérées supérieures au placebo quant à l'amélioration du score total PANSS. Dans cette étude, les groupes traités par 100 mg/4 semaines et 150 mg/4 semaines ont montré une supériorité statistique par rapport au placebo pour ce qui est du score PSP, mais non le groupe ayant reçu 25 mg/4 semaines.

Dans une autre étude de 13 semaines (R092670-PSY-3003) (n= 349), ayant comparé trois doses fixes de Xeplion (50 mg/4 semaines, 100 mg/4 semaines et 150 mg/4 semaines) à un placebo, seule la dose de 100 mg de Xeplion toutes les 4 semaines s'est avérée supérieure au placebo pour l'amélioration du score total PANSS. Dans cette étude, les groupes traités par 50 mg/4 semaines et 100 mg/4 semaines ont montré une supériorité par rapport au placebo quant à l'amélioration du score PSP. Bien qu'une dose de 150 mg ait été utilisée dans un groupe thérapeutique de cette étude, le nombre de patients ayant reçu cette dose était trop faible pour que l'on puisse tirer des conclusions définitives sur son efficacité.

Dans une troisième étude de 13 semaines (R092670-PSY-3004) (n= 513), ayant comparé trois doses fixes de Xeplion (25 mg/4 semaines, 50 mg/4 semaines et 100 mg/4 semaines) à un placebo, les trois doses de Xeplion se sont avérées supérieures au placebo quant à l'amélioration du score total PANSS. Dans cette étude, aucun des groupes posologiques de la palipéridone n'a obtenu de significativité statistique par rapport au placebo quant à l'amélioration du score PSP.

Dans l'étude de 9 semaines (R092670-PSY-201) (n= 197), ayant comparé deux doses fixes de Xeplion (50 mg/4 semaines et 100 mg/4 semaines) à un placebo, les deux doses de Xeplion se sont avérées supérieures au placebo quant à l'amélioration du score total PANSS.

L'efficacité de Xeplion à maintenir la maîtrise des symptômes de la schizophrénie et à retarder l'apparition de récidives schizophréniques a été démontrée dans une étude à plus long terme, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à doses variables, menée chez 849 jeunes adultes ou adultes d'âge moyen répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie. Cette étude (R092670-PSY-3001) s'est composée d'une phase ouverte de traitement aigu (9 semaines), d'une phase de stabilisation (24 semaines) et d'une phase randomisée contrôlée contre placebo pour observer les récidives ainsi que d'une phase ouverte d'observation ultérieure de 52 semaines. Dans cette étude, Xeplion a été administré tous les mois à des doses de 25, 50, 75 et 100 mg, la dose de 75 mg n'ayant été autorisée que dans l'extension ouverte de 52 semaines. Les patients ont reçu initialement des doses flexibles (25-100 mg) de Xeplion pendant une période de transition de 9 semaines, suivie d'une période d'entretien de 24 semaines, au cours de laquelle les patients devaient avoir un score PANSS ≤75 pour pouvoir être inclus dans celle-ci. Des adaptations posologiques ont été autorisées uniquement pendant les douze premières semaines de la période d'entretien. Au cours de la phase en double aveugle de durée variable, les patients ont été randomisés pour recevoir soit la même dose de Xeplion (durée moyenne: 171 jours [1 jour-407 jours]) que celle qu'ils avaient également reçu pendant la phase de stabilisation toutes les 4 semaines, soit un placebo (durée moyenne: 105 jours [8 jours–441 jours]). Au total, 410 patients stabilisés ont été randomisés et traités dans les groupes Xeplion ou dans le groupe placebo jusqu'à la survenue d'une récidive des symptômes de schizophrénie. Une récidive était définie comme la durée jusqu'à la première survenue d'au moins un des symptômes ou événements suivants: hospitalisation en psychiatrie, augmentation ≥25% du score total PANSS (si le score initial était >40) ou de 10 points (si le score initial était ≤40) lors de deux évaluations successives, automutilation délibérée, comportement violent, tentative de suicide/homicide ou score ≥5 (si le score maximal initial était ≤3) ou ≥6 (si le score maximal initial était de 4) lors de deux évaluations successives des items individuels PANSS P1 (idées délirantes), P2 (pensées confuses), P3 (comportement hallucinatoire), P6 (méfiance/délire de persécution), P7 (hostilité) ou G8 (manque de coopération). Le critère d'efficacité primaire était le délai jusqu'à l'apparition de la récidive. Une analyse intermédiaire planifiée à l'avance (après la survenue de 68 événements de récidive) a mis en évidence un délai jusqu'à l'apparition d'une récidive significativement plus long chez les patients traités par Xeplion que chez les patients du groupe placebo (cf. figure 1). L'étude a été prématurément arrêtée, car le maintien de l'efficacité avait été démontré.

Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de l'intervalle sans récidive – Analyse intermédiaire (analyse intermédiaire en intention de traiter)

(1) Estimation du pourcentage des patients sans récidive

(2) Jours depuis la randomisation

(3) Placebo N= 156

(4) XEPLION N= 156

(5) Test du log-rank, valeur de p <0,0001

Le résultat des analyses basées sur les données finales, y compris sur toutes les données recueillies jusqu'à la fin de l'étude, a été concordant avec celui de l'analyse primaire d'efficacité basée sur les données intermédiaires.

Une analyse de sous-groupes de patients n'a pas mis en évidence de différences cliniquement significatives quant à la réponse en fonction du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique.

Pharmacocinétique

Absorption

En raison de sa solubilité extrêmement faible, le palmitate de palipéridone se dissout lentement après injection intramusculaire, avant d'être hydrolysé en palipéridone et absorbé dans la circulation sanguine. Après administration d'une dose intramusculaire unique, la concentration plasmatique de la palipéridone augmente de manière continue jusqu'à atteindre son pic après un tmax moyen de 13 jours. La libération du principe actif débute déjà le 1^er jour et dure jusqu'à 126 jours.

Après injection intramusculaire de doses uniques (25-150 mg) dans le muscle deltoïde, la C_max observée était en moyenne 28% supérieure à celle observée après une injection dans le muscle fessier. Les deux injections initiales dans le muscle deltoïde, de 150 mg le jour 1 et de 100 mg le jour 8, favorisent l'obtention rapide d'une concentration thérapeutique. Le profil de libération et le schéma posologique de Xeplion entraînent des concentrations thérapeutiques persistantes. L'exposition totale à la palipéridone après l'administration de Xeplion était proportionnelle à la dose dans un intervalle posologique de 25 à 150 mg et la C_max a augmenté moins que proportionnellement à la dose à une posologie supérieure à 50 mg. Le rapport pic/vallée moyen à l'état d'équilibre pour une dose de Xeplion de 100 mg était de 1,8 après administration dans le muscle fessier et de 2,2 après administration dans le muscle deltoïde. La demi-vie moyenne de la palipéridone après administration de Xeplion dans un intervalle posologique de 25 à 150 mg était comprise entre 25 et 49 jours.

Après administration de palmitate de palipéridone, il se produit une interconversion des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone et le rapport AUC(+)/(-) à l'état d'équilibre est d'environ 1,6 à 1,8.

Distribution

Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution de la palipéridone est de 391 l. La liaison aux protéines plasmatiques de la palipéridone racémique est de 74%. Le principe actif se lie essentiellement à la α1-glycoprotéine acide et à l'albumine.

Métabolisme

Une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg de palipéridone à libération immédiate marquée au ¹⁴C, 59% de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans les urines, ce qui indique que la palipéridone n'est pas fortement métabolisée dans le foie. Environ 80% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et 11% dans les fèces. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo, dont aucune n'a été responsable de plus de 6,5% de la dose: désalkylation, hydroxylation, déshydrogénation et division du benzisoxazol. Bien que les études in vitro semblent indiquer une implication du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, rien n'indique in vivo que ces isoenzymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone. Bien qu'il existe de grandes différences dans la population générale en ce qui concerne la capacité à métaboliser les substrats du CYP2D6, les analyses de pharmacocinétique de population n'ont montré aucune différence nette entre les métaboliseurs rapides (extensive metabolisers) et les métaboliseurs lents (poor metabolisers) des substrats du CYP2D6 en ce qui concerne la clairance apparente de la palipéridone après son administration orale. Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'a pas sensiblement inhibé le métabolisme des principes actifs métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5.

Des études in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-gp et, à des concentrations élevées, un inhibiteur faible de la P-gp. Des données in vivo ne sont pas disponibles et la pertinence clinique n'est pas connue.

Injection de palmitate de palipéridone à longue durée d'action versus palipéridone orale à libération retardée

La formulation de Xeplion est conçue pour libérer la palipéridone sur une période d'un mois, tandis que la palipéridone orale à libération retardée est administrée tous les jours. Le schéma d'instauration du traitement par Xeplion (150 mg/100 mg dans le muscle deltoïde le jour 1/le jour 8) vise à atteindre rapidement les concentrations de palipéridone à l'état d'équilibre lorsque le traitement est instauré sans supplémentation orale.

Après l'instauration du traitement par Xeplion, la concentration plasmatique totale était généralement dans la même étendue de concentration que celle observée avec 6-12 mg de palipéridone orale à libération retardée. Avec l'utilisation du schéma d'instauration du traitement par Xeplion les patients sont restés dans la fenêtre d'exposition correspondant à la palipéridone orale à libération retardée à 6-12 mg, même les jours où la concentration a atteint son minimum avant l'administration de la dose suivante (jour 8 et jour 36). La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de la palipéridone libérée après administration de Xeplion était plus faible que celle observée avec les comprimés de palipéridone orale à libération retardée. Compte tenu de la différence entre les profils pharmacocinétiques moyens des deux préparations, il faut faire preuve de prudence lors de la comparaison directe de leurs propriétés pharmacocinétiques.

Élimination

Une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg de palipéridone à libération immédiate marquée au ¹⁴C, 59% de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans les urines, cf. Métabolisme.

Cinétique pour certains groupes de patients

Origine ethnique

Une analyse pharmacocinétique de population de données provenant d'études réalisées avec la palipéridone orale n'a montré aucune différence liée à l'ethnie en ce qui concerne la pharmacocinétique de la palipéridone après utilisation de Xeplion.

Sexe

Bien que les femmes aient présenté une absorption plus lente que les hommes dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre les hommes et les femmes.

Tabagisme

Il ressort des études in vitro avec des enzymes hépatiques humains que la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2; le tabagisme ne devrait donc pas avoir d'influence sur la pharmacocinétique de la palipéridone.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré une exposition à la palipéridone légèrement plus faible chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. La différence n'a toutefois vraisemblablement pas d'incidence clinique.

Troubles de la fonction hépatique

Xeplion n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques. Sur la base d'une étude menée avec la palipéridone orale chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Dans une étude réalisée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les concentrations plasmatiques de palipéridone libre étaient comparables à celles chez les sujets sains. On ne dispose d'aucune expérience chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Troubles de la fonction rénale

Xeplion n'a pas fait l'objet d'études systématiques chez les patients insuffisants rénaux. La dose de Xeplion doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. L'utilisation de Xeplion n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Dans des études portant sur la palipéridone orale, des patients atteints d'insuffisance rénale de gravité variable ont reçu un comprimé unique de 3 mg de palipéridone à libération retardée. L'élimination de la palipéridone a diminué parallèlement à la diminution de la fonction rénale. Chez les participants de l'étude, la clairance totale de la palipéridone a été réduite de 32% en cas d'insuffisance rénale légère (ClCr = 50 à <80 ml/min), de 64% en cas d'insuffisance rénale modérée (ClCr = 30 à <50 ml/min) et de 71% en cas d'insuffisance rénale sévère (ClCr = 10 à <30 ml/min), ce qui correspond à une exposition (AUC_inf) en moyenne 1,5, 2,6 et 4,8 fois supérieure à celle observée chez les sujets sains. La demi-vie terminale d'élimination de la palipéridone était respectivement de 24, 40, et 51 heures chez les participants de l'étude présentant une insuffisance rénale légère, modérée, et sévère, en comparaison à 23 heures chez les participants de l'étude avec une fonction rénale normale (ClCr ≥80 ml/min).

D'après un nombre limité d'observations réalisées avec Xeplion chez des patients insuffisants rénaux légers et d'après des simulations pharmacocinétiques, le traitement par Xeplion doit, chez les patients insuffisants rénaux légers, être instauré avec une dose de 75 mg le 1^er et le 8^e jour du traitement (administrée les deux fois dans le muscle deltoïde), puis être poursuivi par des injections mensuelles (toutes les 4 semaines) de 50 mg dans le muscle deltoïde ou fessier, dose à adapter dans un intervalle allant de 25 à 100 mg en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés (de 65 ans et plus)

Il n'est pas recommandé d'ajuster la posologie sur la seule base de l'âge. Etant donné la diminution de la clairance de la créatinine liée à l'âge, il se peut cependant qu'un ajustement de la posologie s'avère nécessaire (cf. Insuffisance rénale ci-dessous et «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Des études de toxicité à doses répétées ont montré que le palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire (≥20 mg/kg/mois chez le rat et ≥5 mg/kg/mois chez le chien) et la palipéridone administrée par voie orale (≥0,63 mg/kg/jour chez le rat) entraînent, comme d'autres antagonistes dopaminergiques D2, des effets médiés par la prolactine, p.ex. sur les glandes mammaires et les organes génitaux. En raison de l'absence de dose sans effet indésirable observé (no-observed-effect levels), aucune marge de sécurité n'a pu être déterminée chez le rat. La marge de sécurité basée sur l'exposition a été environ 1,6 fois plus élevée chez les chiens traités par le palmitate de palipéridone par voie intramusculaire.

Mutagénicité

Le test de mutation inverse d'Ames, le test sur le lymphome de souris in vitro ainsi que le test du micronoyau chez le rat in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène de la palipéridone ou du palmitate de palipéridone.

Carcinogénicité

Le potentiel cancérogène du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire a été évalué dans une étude de cancérogénicité d'une durée de 24 mois réalisée chez le rat. Une augmentation statistiquement significative des adénocarcinomes mammaires a été constatée chez les rats femelles à des doses de 10, 30 et 60 mg/kg/mois. Des rats mâles ont présenté une augmentation statistiquement significative des adénomes et des carcinomes mammaires à des doses de 30 et 60 mg/kg/mois. En raison de l'absence de dose sans effet indésirable observé (no-observed-effect levels), aucune marge de sécurité basée sur l'exposition n'a pu être déterminée.

Le potentiel carcinogène de la palipéridone, le métabolite actif de la rispéridone, a été évalué sur la base d'études menées avec la rispéridone chez la souris et le rat. Les souris ont été traitées par la rispéridone pendant 18 mois et les rats pendant 25 mois, à des doses d'env. 0,63, 2,5 et 10 mg/kg/jour. Une augmentation statistiquement significative des adénomes de l'hypophyse, des adénomes du pancréas endocrine et des adénocarcinomes mammaires a été observée. Après administration chronique d'antipsychotiques chez des rongeurs, l'augmentation de l'incidence des tumeurs des glandes mammaires, de l'hypophyse et du pancréas endocrine est bien documentée dans la littérature scientifique. On suppose que cette augmentation est due à l'antagonisme dopaminergique D2 durable. La pertinence de ces observations de tumeurs chez les rongeurs pour le risque chez l'être humain est inconnue.

Toxicité sur la reproduction

Les études sur le développement embryonnaire et fœtal n'ont montré aucun effet tératogène après administration orale d'une dose atteignant jusqu'à 10 mg/kg/jour de palipéridone chez le rat et jusqu'à 5 mg/kg/jour chez le lapin. Le nombre de fœtus de lapin survivants a été plus faible à une dose de 5 mg/kg/jour, laquelle induit aussi une toxicité maternelle. Après administration intramusculaire répétée de palmitate de palipéridone chez des rattes gestantes, aucune embryotoxicité ou tératogénicité n'a été observée jusqu'à la dose maximale (160 mg/kg/jour) correspondant à 4,1 fois le niveau d'exposition chez l'être humain à la dose maximale recommandée de 150 mg.

Fertilité

Bien qu'un traitement par la palipéridone orale ait entraîné des effets médiés par la prolactine et le SNC, aucun effet sur la fertilité de rats mâles et femelles n'a été observé. Le nombre d'embryons vivants des rats femelles a été diminué à une dose toxique pour la mère de 2,5 mg/kg/jour. Chez le chien, une diminution de la motilité des spermatozoïdes et de la concentration plasmatique de testostérone a été décrite pour la rispéridone orale après l'administration de doses équivalentes à la dose maximale recommandée de rispéridone chez l'être humain. Chez le rat femelle (mais non chez le rat mâle), une altération du comportement d'accouplement a été constaté sous rispéridone, tandis qu'aucun effet sur la fertilité n'a été observé.

Remarques particulières

Incompatibilités

Xeplion ne doit pas être mélangé avec d'autres produits ou solvants et doit être injecté par voie intramusculaire, directement depuis la seringue dans laquelle il est conditionné.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Le set d'injection contient une seringue pré-remplie et 2 aiguilles de sécurité (une aiguille de calibre 22 G et de 3,8 cm de longueur et une aiguille de calibre 23 G et de 2,5 cm de longueur) pour injection intramusculaire.

A-22G × 3,8 cm embout gris;

B-23G × 2,5 cm embout bleu;

C-seringue pré-remplie;

D-embout;

E-obturateur.

Xeplion est destiné exclusivement à un usage unique.

1. Secouer vigoureusement la seringue pendant au moins 10 secondes afin d'obtenir une suspension homogène.

2. Choisir l'aiguille appropriée.

Pour l'injection dans le MUSCLE DELTOIDE utiliser l'aiguille 23-G de 2,5 cm de longueur (aiguille à embout bleu) si le patient pèse <90 kg; utiliser l'aiguille 22-G de 3,8 cm de longueur (aiguille à embout gris) si le patient pèse ≥90 kg.

Pour l'injection dans le MUSCLE FESSIER, utiliser l'aiguille 22-G de 3,8 cm de longueur (aiguille à embout gris).

3. Tenir la seringue à la verticale vers le haut et retirer l'obturateur en caoutchouc de la seringue en le tournant légèrement dans le sens des aiguilles d'une montre.

4. Ouvrir la poche contenant l'aiguille de sécurité, en la repliant à moitié. Tenir le capuchon de l'aiguille par la poche en plastique partiellement repliée. Fixer l'aiguille de sécurité sur le raccord Luer de la seringue en la tournant légèrement dans le sens des aiguilles d'une montre.

5. Retirer le capuchon de l'aiguille en tirant tout droit. Ne pas tourner le capuchon pour éviter que l'aiguille ne se détache à nouveau de la seringue.

6. Tenir à la verticale la seringue, aiguille vers le haut, pour éliminer les bulles d'air. Pousser à cet effet prudemment le piston.

7. Injecter lentement par voie intramusculaire profonde la totalité du contenu de la seringue dans le muscle deltoïde ou le muscle fessier choisi du patient. Ne pas administrer par voie intravasculaire ou sous-cutanée.

8. Une fois l'injection terminée, activer le système de protection de l'aiguille en s'aidant du pouce ou d'un doigt de la main qui tient la seringue, ou en l'appuyant sur une surface plane. Le système de protection de l'aiguille est complètement activé lorsqu'un déclic se fait entendre. Eliminer la seringue et l'aiguille dans les règles de l'art.

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Numéro d’autorisation

60466 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG

Mise à jour de l’information

Septembre 2020