Conbriza Filmtabletten 20mg 28 Stück buy online

Qu’est-ce que Conbriza et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Conbriza est un médicament appartenant à une famille de médicaments non hormonaux appelés Modulateurs Sélectifs des Récepteurs aux Estrogènes (SERM). Il est utilisé pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Conbriza agit en ralentissant ou en empêchant la perte de densité osseuse chez ces femmes.

Conbriza doit être utilisé exclusivement par des femmes qui ont eu leurs dernières règles au moins 12 mois auparavant ou qui ont subi une ablation chirurgicale des ovaires.

Quand Conbriza ne doit-il pas être pris/utilisé?

• Si vous avez ou avez eu par le passé un caillot sanguin (également dans les jambes, les poumons ou les yeux). La prise de Conbriza peut augmenter le risque de caillots sanguins. Même s'ils sont très rares, ces caillots peuvent entraîner des problèmes médicaux graves, un handicap ou la mort. Parlez-en avec votre médecin pour déterminer si vous avez un risque élevé de caillots sanguins.
• Si vous n'êtes pas encore ménopausée, c'est-à-dire que vos dernières règles remontent à moins de 12 mois.
• Si vous êtes enceinte. Conbriza peut nuire à votre bébé s'il est pris pendant la grossesse.
• Si vous allaitez. On ignore si Conbriza passe dans le lait maternel et quel effet cela pourrait avoir sur le nourrisson.
• Si vous avez eu des saignements vaginaux non expliqués.
• Si vous êtes allergique (hypersensible) au bazédoxifène ou à l'un des autres composants contenus dans Conbriza.

Conbriza ne convient pas à une utilisation chez les hommes.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de Conbriza?

Les points ci-dessous sont des raisons pour lesquelles ce médicament ne convient peut-être pas à votre cas. Si l'un de ces points vous concerne, parlez-en à votre médecin avant de prendre le médicament.

• Si vous êtes immobilisée pour un certain temps, par ex. si vous êtes en fauteuil roulant, si vous devez garder une position assise pendant une période prolongée ou si vous êtes alitée du fait d'une opération ou d'une maladie. Si vous effectuez de longs voyages, vous devez marcher ou faire bouger vos jambes et pieds à intervalles réguliers. Si vous devez rester immobilisée pendant une période prolongée ou si vous devez subir une intervention chirurgicale programmée, il est important que vous en parliez à votre médecin pour savoir comment réduire le risque de caillots sanguins. Conbriza devra éventuellement être interrompu temporairement.
• Si dans le passé, vous avez eu des taux extrêmement élevés de triglycérides (un type de graisse dans le sang), parlez-en à votre médecin avant de prendre Conbriza.
• Si vous souffrez d'un cancer du sein, car l'expérience de l'utilisation de Conbriza chez les femmes atteintes de cette maladie est insuffisante.
• Si vous présentez un trouble de la fonction hépatique ou rénale, vous devez en parler à votre médecin avant de prendre Conbriza.

Rien n'indique à ce jour que l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines soient affectées par la prise de Conbriza. Cependant, la prise de Conbriza pouvant entraîner des troubles de la vision tels que des troubles de l'acuité, une vision floue, la perception de phénomènes lumineux tels que des éclairs, des étincelles ou des scintillements, une perte du champ visuel ainsi qu'une fermeture spasmodique des paupières, vous devez éviter de reprendre le volant ou de recommencer à utiliser des machines jusqu'à disparition de ces troubles visuels ou tant qu'un avis médical favorable n'a pas été rendu.

Conbriza contient du lactose (glucide présent dans le lait) (voir «Que contient Conbriza?»). Si vous savez que vous présentez une intolérance à certains sucres, parlez-en à votre médecin avant de prendre Conbriza.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!)!

Conbriza peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Conbriza ne doit pas être utilisé par des femmes encore en âge de procréer.

Conbriza peut provoquer des dommages à l'enfant à naître. Si vous êtes enceinte ou pourriez le devenir, vous ne devez en aucun cas prendre Conbriza.

Ne prenez pas Conbriza si vous allaitez, car il pourrait être excrété dans le lait maternel.

Comment utiliser Conbriza?

Prenez toujours Conbriza exactement comme prescrit par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Vous devez continuer à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin estime qu'il est nécessaire. Pour pouvoir traiter ou prévenir l'ostéoporose, Conbriza doit être pris régulièrement.

• La posologie habituelle est d'un comprimé de Conbriza par jour. La prise de plus d'un comprimé pelliculé par jour n'est pas plus efficace et peut entraîner des risques supplémentaires.
• Vous pouvez prendre le comprimé à n'importe quelle heure de la journée, pendant ou en dehors des repas.
• Prenez Conbriza à peu près à la même heure chaque jour. Ceci vous aidera à ne pas oublier de prendre régulièrement Conbriza.
• Votre médecin peut vous recommander de prendre un complément de calcium et/ou de vitamine D.
• Si vous prenez un complément de calcium et/ou de vitamine D, il peut être pris en même temps que Conbriza.

Si vous avez pris plus de Conbriza que vous n'auriez dû, informez-en votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Cependant, s'il est bientôt l'heure de la dose suivante, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous désirez interrompre la prise de Conbriza, vous devez d'abord en parler à votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Quels effets secondaires Conbriza peut-il provoquer?

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• constipation
• bouffées de chaleur
• crampes musculaires (par ex. crampes au mollet)
• gonflement des pieds, des jambes ou des mains (œdèmes)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• réactions d'hypersensibilité
• éruption cutanée
• démangeaisons
• urticaire
• somnolence
• bouche sèche
• nausée
• sécheresse du vagin
• augmentation des graisses dans le sang
• augmentation de certains enzymes du foie

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1'000)

• caillots sanguins dans les veines (comme thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) et inflammations veineuses superficielles. Il convient de consulter un médecin en cas de gonflements et de douleurs dans les jambes, de détresse respiratoire soudaine ou de détérioration de la vue.
• thromboses veineuses rétiniennes

D'autres troubles du système visuel ont été signalés, par exemple des troubles de l'acuité, une vision trouble, la perception de phénomènes lumineux tels que des éclairs, des étincelles ou des scintillements, une perte du champ visuel, une sécheresse oculaire, un gonflement des paupières, une fermeture spasmodique des paupières, des douleurs oculaires et un gonflement des yeux. Si vous remarquez des symptômes oculaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Conbriza?

Les comprimés pelliculés sont blanc à blanc crème, en forme de capsule, et portent l'inscription «WY20» sur une face.

Principes actifs

1 comprimé pelliculé contient 20 mg de bazédoxifène (sous forme d'acétate de bazédoxifène).

Excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique A, laurylsulfate de sodium, acide ascorbique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, pelliculage des comprimés: hypromellose 2910 (6cP), polyéthylène glycol 400, dioxyde de titane.

Numéro d’autorisation

58732 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Conbriza? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages de 28 et 84 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

PIL V010

Che cos’è Conbriza e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Conbriza appartiene ad un gruppo di medicamenti non ormonali chiamati modulatori selettivi del recettore dell'estrogeno (SERM). È usato per il trattamento o la prevenzione dell'osteoporosi nelle donne dopo il raggiungimento della menopausa. Conbriza agisce rallentando o prevenendo la perdita di densità ossea in queste donne.

Conbriza deve essere usato solo nelle donne che non hanno mestruazioni da almeno 12 mesi o che hanno subito l'asportazione chirurgica delle ovaie.

Quando non si può assumere/usare Conbriza?

• Se ha o ha avuto in passato un coagulo di sangue (anche nelle gambe, nei polmoni o negli occhi). Conbriza può aumentare il rischio di sviluppare coaguli di sangue. Seppur molto raramente, questi coaguli possono causare problemi medici gravi, invalidità o morte. Parli con il suo medico per capire se presenta un aumentato rischio di coaguli di sangue.
• Se non ha ancora raggiunto la menopausa, ossia se ha avuto una mestruazione negli ultimi 12 mesi.
• Se è in gravidanza. Se assunto durante la gravidanza, Conbriza può nuocere al nascituro.
• Se allatta. Non è noto se Conbriza passi nel latte materno e quali effetti ciò potrebbe avere sul neonato.
• Se ha un sanguinamento vaginale inspiegato.
• Se è allergica (ipersensibile) al bazedoxifene o ad uno qualsiasi dei componenti di Conbriza.

Conbriza non è adatto all'uso negli uomini.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di Conbriza?

Di seguito sono riportati alcuni dei motivi per cui questo prodotto potrebbe non essere adatto a lei. Se uno di questi si applica a lei, ne parli con il suo medico prima di assumere il medicamento.

• Se è immobilizzata (impossibilitata a muoversi) per diverso tempo, ad es. su una sedia a rotelle, se deve rimanere seduta o a letto per un lungo periodo di tempo mentre si riprende da un'operazione o da una malattia. Se intraprende dei viaggi di lunga tratta, deve cercare di muoversi regolarmente. Se è impossibilitata a muoversi per un lungo periodo di tempo o deve sottoporsi a un intervento chirurgico, deve discutere con il suo medico di come può ridurre il rischio di coaguli di sangue. È possibile che l'assunzione di Conbriza debba essere temporaneamente interrotta.
• Se in passato ha avuto livelli estremamente elevati di trigliceridi (un tipo di grassi trovati nel Suo sangue), deve parlarne con il suo medico prima di assumere Conbriza.
• Se è affetta da cancro al seno, poiché non sono disponibili sufficienti dati per la somministrazione di Conbriza in donne con questa malattia.
• Se ha disturbi della funzionalità epatica o renale, deve parlarne con il suo medico prima di assumere Conbriza.

Finora non ci sono evidenze che indichino una compromissione della capacità di condurre un veicolo o della capacità di utilizzare macchine in seguito all'uso di Conbriza. Tuttavia, dato che in seguito all'uso di Conbriza possono manifestarsi disturbi visivi, come ad es. disturbi dell'acuità visiva, vista annebbiata, percezioni luminose come lampi, scintille o sfarfallio, perdita di campo visivo nonché chiusura spastica (involontaria) della palpebra, prima di condurre veicoli o di utilizzare macchine si deve attendere che i disturbi visivi siano completamente scomparsi o che una visita medica abbia escluso la presenza di rischi per la sicurezza.

Conbriza contiene lattosio (zucchero del latte) (cfr. «Cosa contiene Conbriza»). Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume o altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere/usare Conbriza durante la gravidanza o l’allattamento?

Conbriza non deve essere assunto da donne ancora in età fertile. Conbriza può causare danni al nascituro. Se è in gravidanza o potrebbe dare inizio ad una gravidanza, non deve assumere Conbriza in alcun caso.

Non assuma Conbriza se allatta, perché esso potrebbe passare nel latte materno.

Come usare Conbriza?

Assuma Conbriza sempre esattamente come le ha prescritto il medico. Se ha dubbi, consulti il suo medico o il suo farmacista. Deve continuare ad assumere questo medicamento per tutto il tempo che il suo medico riterrà necessario. Per trattare o prevenire l'osteoporosi, Conbriza deve essere assunto regolarmente.

• La dose abituale è di una compressa di Conbriza al giorno. L'assunzione di più di una compressa rivestita con film al giorno non è più efficace e può comportare ulteriori rischi.
• Può assumere Conbriza in qualsiasi momento della giornata, durante o lontano dai pasti.
• Assuma Conbriza ogni giorno all'incirca alla stessa ora. Ciò l'aiuterà a non dimenticare di assumere regolarmente Conbriza.
• Il medico può consigliarle di assumere calcio e/o vitamina D oltre a Conbriza.
• Se assume in aggiunta calcio e/o vitamina D, questi possono essere assunti contemporaneamente a Conbriza.

Se ha assunto una quantità maggiore di Conbriza rispetto a quanto avrebbe dovuto, informi il suo medico o il suo farmacista.

Se ha dimenticato di assumere una dose, la assuma non appena se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi ora di assumere la dose successiva, salti la dose dimenticata e assuma la dose successiva all'orario abituale. Non assuma una dose doppia per «compensare» quella dimenticata.

Se desidera interrompere l'assunzione di Conbriza, si rivolga prima al medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Qualora abbia altre domande sull'uso di questo preparato, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Conbriza?

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• stitichezza
• vampate di calore
• crampi muscolari (come ad es. crampi ai polpacci)
• gonfiore dei piedi, delle gambe o delle mani (cosiddetti edemi)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• reazioni di ipersensibilità
• eruzione cutanea
• prurito
• orticaria
• sonnolenza
• secchezza della bocca
• nausea
• secchezza vaginale
• aumento dei valori dei grassi nel sangue
• aumento di determinati enzimi epatici

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1'000)

• coagulo di sangue nelle vene (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare) e tromboflebiti superficiali. In caso di gonfiore e dolore nella parte inferiore della gamba, difficoltà respiratorie improvvise o compromissione della visione occorre consultare un medico.
• trombosi venose retiniche

Sono stati riportati anche altri disturbi della vista, come ad esempio disturbi dell'acuità visiva, vista annebbiata, percezioni luminose sotto forma di lampi, scintille o sfarfallio, perdita di campo visivo, secchezza oculare, edema delle palpebre, chiusura spastica delle palpebre, dolore e gonfiore oculare. Si rivolga al suo medico o al suo farmacista se nota sintomi a carico degli occhi.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» riportata sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Conbriza?

Le compresse rivestite con film sono di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula, con impresso «WY20» su un lato.

Principi attivi

1 compressa rivestita con film contiene 20 mg di bazedoxifene (come bazedoxifene acetato).

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, carbossimetilamido sodico A, sodio laurilsolfato, acido ascorbico, magnesio stearato, silice colloidale anidra, rivestimento della compressa: ipromellosa 2910 (6cP), glicole polietilenico 400, titanio diossido.

Numero dell’omologazione

58732 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Conbriza? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 28 e 84 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

PIL V010

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Bazodoxifenum ut bazedoxifeni acetas.

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum 142.8 mg, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, carboxymethylamylum natricum A, natrii laurilsulfas, acidum ascorbicum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.

Filmtablettenüberzug: Hypromellosum 2910 (6cP), polyethylenglycolum 400, titanii dioxidum.

Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 1.5 mg pro Filmtablette.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette:

1 Filmtablette enthält 20 mg Bazedoxifen (als Bazedoxifenacetat).

Weisse bis cremefarbene kapselförmige Filmtablette, auf einer Seite gekennzeichnet mit «WY20».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Conbriza ist für die Behandlung und Prävention der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko indiziert.

Voraussetzung für die Einleitung einer Präventionsbehandlung der postmenopausalen Osteoporose ist ein densitometrisch ermittelter T-Wert von mindestens –1 an der Wirbelsäule oder am Schenkelhals.

Eine signifikante Reduktion der Inzidenz vertebraler Frakturen bei der Behandlung der Osteoporose mit Conbriza konnte gezeigt werden. Eine Reduktion nicht-vertebraler Frakturen ist nicht belegt.

Wenn bei einer postmenopausalen Frau die Entscheidung zwischen Conbriza und anderen Therapiemöglichkeiten wie z.B. einer Hormonersatztherapie getroffen werden soll, sind klimakterische Beschwerden, Auswirkungen auf das Brust- und Uterusgewebe sowie kardiovaskuläre Nutzen und Risiken zu berücksichtigen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Conbriza beträgt einmal täglich eine Filmtablette, zu einer beliebigen Tageszeit, unabhängig von den Mahlzeiten (siehe «Pharmakokinetik»).

Dosierungen höher als 20 mg werden nicht empfohlen, da es keine nachweislich erhöhte Wirksamkeit gibt und höhere Dosen mit zusätzlichen Risiken verbunden sein könnten (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Die Nahrungszufuhr sollte durch zusätzliches Calcium und/oder Vitamin D ergänzt werden, wenn ungenügende Tagesmengen aufgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Leberinsuffizienz kommt es zu einer Erhöhung der Bazedoxifen-Exposition bis auf das 4-Fache; die Anwendung des Arzneimittels wird daher bei dieser Population nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bazedoxifen wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht. Die Behandlung solcher Patientinnen sollte daher mit Vorsicht erfolgen. Bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung entsprechend des Alters erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Conbriza ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Kontraindikationen

• Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse (wie z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Retinavenenthrombose).
• Frauen, bei welchen der postmenopausale Status nicht gesichert ist (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• Stillzeit.
• Klinische Zeichen eines Endometriumkarzinoms; die Sicherheit in dieser Patientengruppe wurde bisher nicht ausreichend untersucht.
• Ungeklärte Uterusblutungen.
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Einnahme von Bazedoxifen ist mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Netzhautvenenthrombose) verbunden. In der Osteoporose-Behandlungsstudie an n=7492 Patientinnen (mittleres Alter = 66 Jahre) war das relative Risiko im ersten Behandlungsjahr mit 2.69 am höchsten und nahm während der 3-jährigen und der 5-jährigen Studiendauer auf 1.63 respektive 1.5 ab (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Andere venöse thromboembolische Ereignisse können ebenfalls auftreten. Die Anwendung von Conbriza wird daher bei Frauen mit Vorliegen zusätzlicher weiterer Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse nicht empfohlen. Zu diesen Risikofaktoren gehören insbesondere fortgeschrittenes Alter, Adipositas (BMI >30 kg/m²), positive Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Ereignisse, maligne Erkrankungen, systemischer Lupus erythematodes, längerfristige Immobilisierung, grössere operative Eingriffe, chirurgische Eingriffe an den Beinen und schwere Traumen.

Da eine Immobilisierung das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse therapieunabhängig steigert, sollte Conbriza vor und während einer längeren Immobilisierung (z.B. postoperative Genesung, längere Bettruhe) abgesetzt und die Behandlung erst wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin voll mobilisiert ist. Ausserdem ist Frauen, die Conbriza einnehmen, zu raten, sich während längerer Reisen regelmässig zu bewegen.

Bazedoxifen hat sich im Tierversuch als potentiell fetotoxisch gezeigt. Conbriza sollte daher bei prämenopausalen Frauen nicht angewendet werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Hinweise für eine Endometriumhyperplasie fanden sich bisher nicht. Jede uterine Blutung unter Bazedoxifen ist daher unerwartet und muss vollständig abgeklärt werden.

Bei Frauen mit Triglyceridspiegeln >300 mg/dl wurde Conbriza nicht untersucht. Es könnte zum Anstieg der Triglyceridkonzentrationen im Serum führen; daher ist Vorsicht geboten bei Patientinnen mit bekannter Hypertriglyceridämie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Sicherheit einer Bazedoxifen-Therapie bei Frauen mit Mammakarzinom wurde nicht untersucht. Daten über die gleichzeitige Anwendung von Conbriza und Substanzen, welche zur Therapie (auch adjuvant) des Mammakarzinoms eingesetzt werden, liegen nicht vor. Conbriza wird daher für die Behandlung bei Patientinnen mit Mammakarzinom nicht empfohlen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen zeigten durchschnittlich einen 4.3-fachen Anstieg der AUC im Vergleich zu den Kontrollen. Eine Anwendung wird in dieser Population nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Bazedoxifen wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht. Die Behandlung von Frauen mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Conbriza ist nicht angezeigt zur Behandlung bei Männern.

Conbriza enthält Laktose. Patientinnen mit seltenen hereditären Störungen wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu natriumfrei.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Die Pharmakokinetik von Bazedoxifen und Ibuprofen (600 mg Einzeldosis) wurde nicht signifikant verändert, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig eingenommen wurden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Bazedoxifen (40 mg/Tag) und Atorvastatin (20 mg Einzeldosis) an gesunde postmenopausale Frauen zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen. Die Spitzenkonzentration von Atorvastatin wurde um ca. 10% reduziert, während die AUC keine relevanten Veränderungen aufwies.

Die Pharmakokinetik von Bazedoxifen wurde durch die gleichzeitige Einnahme von Azithromycin nicht signifikant verändert.

Enzyminduktoren

Bazedoxifen wird durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase-Enzyme (UGT) im Intestinaltrakt und in der Leber metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Die Metabolisierung von Bazedoxifen kann beschleunigt werden durch die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermassen UGTs induzieren, wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Rifampicin. Dies kann zu verminderten Bazedoxifen-Spiegeln und damit möglicherweise zu einer reduzierten Wirksamkeit führen.

Bazedoxifen wird kaum über das Cytochrom-(CYP)-P450-System metabolisiert und führt weder zu einer Induktion noch zu einer relevanten Hemmung der Aktivität der wichtigsten CYP-Isoenzyme. In-vitro-Daten zeigen, dass es unwahrscheinlich ist, dass Bazedoxifen über den CYP-vermittelten Metabolismus zu Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln führt. Entsprechende Studien am Menschen (z.B. mit Midazolam) wurden jedoch nicht durchgeführt.

Wirkung von Conbriza auf andere Arzneimittel

Bazedoxifen wird stark an Plasmaproteine gebunden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Proteinbindung von Warfarin, Diazepam oder Digoxin durch Bazedoxifen nicht verändert wurde. Ebenso wurde die Proteinbindung von Bazedoxifen durch die genannten Arzneimittel nicht beeinträchtigt. Arzneimittelinteraktionen zwischen Bazedoxifen und Warfarin, Diazepam oder Digoxin aufgrund von Veränderungen der Proteinbindung sind daher unwahrscheinlich.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Conbriza

Ein möglicher Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Bazedoxifen bei gleichzeitiger Anwendung eines Breitspektrum-Antibiotikums mit potentiellem Einfluss auf die Darmflora wie Ampicillin oder Ceftriaxon wurde nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung eines aluminium- oder magnesiumhaltigen Antacidums beeinträchtigte die systemische Bioverfügbarkeit von Bazedoxifen nicht. Mögliche Interaktionen mit anderen Substanzen, welche die Resorption verändern bzw. den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen könnten (z.B. Cholestyramin), wurden nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Conbriza ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder werden könnten (siehe «Präklinische Daten»). Die Sicherheit bei schwangeren Frauen ist nicht untersucht. Präklinische Studien bei Tieren zeigen, dass Bazedoxifen den Foetus schädigen kann. Wenn eine Patientin während der Einnahme des Arzneimittels schwanger wird, sollte sie über die mögliche Gefahr für den Foetus unterrichtet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bazedoxifen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bazedoxifen ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Es können visuelle Symptome wie Störungen der Sehschärfe oder Verschwommensehen auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, sollte die Patientin keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen, welche eine genaue visuelle Wahrnehmung erfordern, bis die Symptome verschwunden sind oder Sicherheitsbedenken mittels medizinischer Abklärung ausgeräumt wurden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Conbriza wurde in zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien an insgesamt 9075 postmenopausalen Frauen untersucht (davon 7492 in der dreijährigen Behandlungsstudie und 1583 Frauen in der zweijährigen Präventionsstudie, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Von diesen Studienteilnehmerinnen erhielten 2208 Frauen eine Dosis von 20 mg Bazedoxifen, 2191 Frauen 40 mg Bazedoxifen und 2195 Frauen Placebo.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den doppelblinden, randomisierten Studien waren Obstipation, Hitzewallungen und Muskelkrämpfe (Wadenkrämpfe).

In der Osteoporose-Behandlungsstudie brachen 14.5% der mit Bazedoxifen behandelten Frauen und 13.3% der mit Placebo behandelten Frauen, in der Präventionsstudie 17.1% der mit Bazedoxifen behandelten Frauen und 15.5% der mit Placebo behandelten Frauen die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Behandlungsabbruch führte, waren Hitzewallungen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Erhöhung der Triglyceride im Serum.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Netzhautvenenthrombose (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: verschiedene visuelle Störungen (s. unten: «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung»).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (14%).

Gelegentlich: venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, oberflächliche Thrombophlebitis, Lungenembolie).

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Obstipation (17%).

Häufig: trockener Mund, Übelkeit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Transaminasenerhöhung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelkrämpfe (Wadenkrämpfe) (11%).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: trockene Vagina.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: periphere Ödeme (12%).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nach der Markteinführung wurde ausserdem über folgende unerwünschte Wirkungen an den Augen berichtet: Augentrockenheit, Lidödeme, Schwellung der Augen, Augenschmerz, Blepharospasmus, Verschwommensehen, Photopsie, reduzierte Sehschärfe, Gesichtsfeldausfall und andere Sehstörungen. Die Ursache dieser Ereignisse ist unklar. Wenn Symptome an den Augen auftreten, sollte der Patientin geraten werden, medizinischen Rat einzuholen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es existiert kein spezifisches Antidot. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G03XC02

Wirkungsmechanismus

Bazedoxifen gehört zur Klasse der selektiven Estrogenrezeptormodulatoren (SERM). Es wirkt am Estrogenrezeptor – abhängig vom Zell- und Gewebetyp und von den Zielgenen – entweder primär als Agonist (auf den Knochen- sowie teilweise den Lipidstoffwechsel) oder als Antagonist (auf Mamma- und Uterusgewebe).

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Bazedoxifen reduziert bei postmenopausalen Frauen die Inzidenz vertebraler Frakturen und führt zu einem Erhalt bzw. einer Zunahme der Knochendichte.

Die Wirksamkeit von Conbriza wurde in zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien nachgewiesen: einer dreijährigen Osteoporose-Behandlungsstudie und einer zweijährigen Osteoporose-Präventionsstudie.

Behandlung der Osteoporose

In der 3-Jahresstudie zur Behandlung der Osteoporose wurden 7'492 postmenopausale Frauen mit Osteoporose ohne Wirbelfrakturen oder Osteoporose mit mind. einer leichten asymptomatischen Wirbelfraktur (BMD T-Score ≥- 4.0) im Alter von 50 bis 85 Jahren (Durchschnittsalter 66 Jahre) untersucht. Die Menopause lag bei diesen Frauen 0.6 bis 63.1 Jahre zurück (im Durchschnitt 19.5 Jahre). Für Frauen ohne Wirbelfrakturen lag die Knochendichte (bone mineral density = BMD T-Score) im Bereich der LWS und des Schenkelhalses zu Studienbeginn bei -2.5 und -4.0 (durchschnittlich -2.4 und -1.7). Die Patientinnen erhielten entweder Bazedoxifen (20 oder 40 mg/Tag), Raloxifen (60 mg/Tag) oder Placebo.

Die 3-Jahresstudie wurde zweimal um zwei 2-jährige, doppelblinde, placebo-kontrollierte Extensionsstudien bis zu einer totalen Behandlungsdauer von 7 Jahren verlängert. Insgesamt 3'146 Frauen aus der 3-Jahresstudie wurden für 2 weitere Jahre in der ersten Extensionsstudie mit Bazedoxifen 20 mg, Bazedoxifen 40/20 mg respektive Placebo behandelt. In der Gruppe mit 40 mg Bazedoxifen wurde die Dosis nach 4 Jahren auf 20 mg reduziert. Insgesamt 1'732 Frauen wurden in die zweite 2-jährige Verlängerungsstudie eingeschlossen (Bazedoxifen 20 mg: n=560, Bazedoxifen 40/20 mg: n=582, Placebo: n=590). Die Raloxifen Gruppe wurde nach den ersten 3 Jahren nicht weitergeführt.

Eine dreijährige Behandlung mit Conbriza reduzierte die Inzidenz vertebraler Frakturen bei Patientinnen mit vorbestehender Osteoporose um 42% (RRR (relative Risikoreduktion) = 0.42, 95% CI 0.11, 0.62) bzw. bei Patientinnen mit Osteoporose und mindestens einer vorbestehenden Fraktur um 45% (RRR = 0.45, 95% CI 0.06, 0.68).

Auch bei Frauen ohne Wirbelfraktur zu Studienbeginn war unter Bazedoxifen 20 mg (n=757) der Anteil an Patientinnen mit neu diagnostizierten Wirbelfrakturen mit 1.98% niedriger als unter Placebo (n=760) mit 3.13%, entsprechend einer Risikoreduktion um 35% (statistisch nicht signifikant).

Nach 5-jähriger Behandlungsdauer war die Häufigkeit von neuen Wirbelfrakturen unter 20 mg Bazedoxifen weiterhin niedriger mit 4.49% im Vergleich zu Placebo mit 6.82%, was einer relativen Risikoreduktion von 35% entspricht (p=0.014).

Nach 7-jähriger Behandlungsdauer war die Häufigkeit von neuen Wirbelfrakturen unter 20 mg Bazedoxifen weiterhin niedriger mit 7.64% im Vergleich zu Placebo mit 9.9%, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 30% (p=0.022).

Für die Inzidenz sonstiger osteoporosebedingter Frakturen fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen 20 mg Bazedoxifen (5.68%) und Placebo (6.26%). In einer Post-hoc-Analyse war in einer Untergruppe der Studienteilnehmerinnen (n=1772) mit höherem Risiko für osteoporosebedingte nicht-vertebrale Frakturen [Schenkelhals T-Score ≤-3 oder mindestens 1 mittelschwere oder mehrfache Wirbelfraktur] die Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen unter 20 mg Bazedoxifen (4.89%) signifikant niedriger (p=0.020) als unter Placebo (9.06%); die relative Risikoreduktion betrug 50%.

Auch in den Extensionsstudien war in der Hochrisikogruppe die Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen unter 20 mg Bazedoxifen niedriger als unter Placebo. Nach 5 Jahren betrug die Risikoreduktion noch 37%. Nach 7 Jahren war der Unterschied zwischen Bazedoxifen und Placebo jedoch nicht mehr signifikant (Inzidenz unter 20 mg Bazedoxifen 12.84%, unter Placebo 13.99%).

Die Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule war unter 20 mg Bazedoxifen (1.02%) nach 6 Monaten signifikant gegenüber Placebo und blieb über 3 Jahre erhalten (1.32%). Die Wirkung von Bazedoxifen auf die BMD in anderen Bereichen des Skeletts (Schenkelhals, Trochanter, Hüfte) war vergleichbar mit jener von Placebo. Die Zunahme der BMD war in den vier Regionen des Skeletts während der 5-jährigen Behandlungsdauer statistisch signifikant stärker als unter Placebo. Nach 7-jähriger Behandlungsdauer mit 20 mg Bazedoxifen blieb die Zunahme der BMD an Schenkelhals, Trochanter und Hüfte gegenüber Placebo statistisch signifikant. Die Zunahme der BMD der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert war unter 20 mg Bazedoxifen im Vergleich zu Placebo statistisch nicht signifikant.

Prävention einer Osteoporose

In der Osteoporose-Präventionsstudie (n=1583, mittleres Alter: 58 Jahre; mittlere Zeit von ca. 11 Jahren seit der Menopause) wurde die Wirkung von Bazedoxifen (10, 20 oder 40 mg/Tag), Raloxifen (60 mg/Tag) und Placebo auf die Knochendichte (BMD) verglichen. Alle Studienteilnehmerinnen erhielten täglich eine zusätzliche Calciumgabe (bis zu 1200 mg/Tag, meist 600 mg/Tag, z.B. Caltrate^®).

Die in diese Studie aufgenommenen Teilnehmerinnen wiesen einen BMD T-Score an Lendenwirbelsäule oder Schenkelhals von mindestens -2.5 auf. Der mediane T-Score lag in Abhängigkeit vom Skelettbereich zwischen -0.6 und -1.4.

Die Knochendichte (BMD) blieb in dieser Studie unter 20 mg Bazedoxifen erhalten, während unter Placebo ein signifikanter Verlust an BMD beobachtet wurde. In dieser Studie war die Zunahme der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule unter 20 mg Bazedoxifen (1.14%) im Vergleich zu Placebo nach 6 Monaten statistisch signifikant und blieb über 2 Jahre erhalten (1.41%). Die Wirkung von Bazedoxifen auf die BMD in anderen Bereichen des Skeletts war vergleichbar jener von Placebo.

Bewertung der Knochenhistomorphometrie

In einer Subgruppe der Osteoporose-Behandlungsstudie (n=121, mittleres Alter: 65 Jahre) wurden nach etwa 2 - 3 Behandlungsjahren nach Verabreichung eines Fluoreszenzfarbstoffes Knochenbiopsien aus der Crista iliaca entnommen. In keiner der Behandlungsgruppen ergab die Biopsie Hinweise auf Osteomalazie, peritrabekuläre oder Myelofibrose, Zelltoxizität oder Geflechtknochen. Die histomorphometrische Untersuchung ergab eine normale Mineralisierung, nachgewiesen durch eine normale Osteoiddicke, normale Mineralisierungsverzögerung und Mineraleinlagerung.

Marker des Knochenumsatzes

In beiden Studien führte die Therapie mit 20 mg Bazedoxifen zu einer signifikanten Reduktion der Serummarker für die Knochenresorption (C-Telopeptid) und den Knochenaufbau (Osteocalcin) im Vergleich zu Placebo als Hinweis auf einen reduzierten Knochenumsatz.

Klinische Sicherheit

Einfluss auf das kardiovaskuläre System und den Lipidstoffwechsel

Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse

In der Osteoporose-Behandlungsstudie wiesen die mit Bazedoxifen behandelten Patientinnen ein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Retinavenenthrombose) auf (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die höchste Rate thromboembolischer Ereignisse pro 1'000 Frauenjahre des Follow-up wurde während des ersten Behandlungsjahres beobachtet: 4.64 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.73 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 2.69). Nach 3 Jahren betrug die Rate pro 1'000 Frauenjahre 2.86 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.76 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1.63), nach 5 Jahren 2.34 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.56 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1.50) und nach 7 Jahren 2.06 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.36 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1.51).

Einfluss auf den Lipidstoffwechsel

In beiden Studien zeigte sich unter 20 mg Bazedoxifen eine signifikante Reduktion der Serumwerte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin sowie ein signifikanter Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels im Vergleich zu Placebo. Nach 3 Jahren betrug die mediane prozentuale Veränderung der Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterinspiegel bei 20 mg Bazedoxifen seit Studienbeginn jeweils -3.75%, ‑5.36% bzw. +5.10%. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Die Veränderungen der Triglyceride entsprachen jenen unter Placebo. Dieses Lipidprofil blieb während der 7-jährigen Behandlungsdauer erhalten.

Cerebrovaskuläre Effekte

In der Osteoporose-Behandlungs-Studie wurde auch die Inzidenz von transienten ischämischen Attacken (TIA's) und ischämischen Schlaganfällen untersucht. Am Ende der insgesamt 7jährigen Behandlungsdauer fand sich für ischämische Schlaganfälle kein Unterschied zwischen 20 mg Bazedoxifen und Placebo (Inzidenzrate jeweils 1.78 Fälle pro 1000 Frauenjahre). TIA's waren hingegen unter 20 mg Bazedoxifen mit einer Inzidenzrate von 0.96 pro 1000 Frauenjahre häufiger als unter Placebo (0.55 pro 1000 Frauenjahre). Während der ersten drei Behandlungsjahre, in welchen zusätzlich auch eine Dosis von 40 mg Bazedoxifen untersucht wurde, war die Inzidenz sowohl von TIA's als auch von manifesten ischämischen Schlaganfällen unter 40 mg jeweils höher als unter 20 mg oder unter Placebo.

Einfluss auf das Endometrium

In beiden Studien zeigte die bei einer Subgruppe der Patientinnen durchgeführte transvaginale Sonographie (TVU) in allen Behandlungsgruppen nach 2 Jahren bzw. 3 Jahren minimale Veränderungen der Endometriumsdicke ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen. Nach 3 Jahren gab es bei den mit 20 mg Bazedoxifen behandelten Patientinnen keine Fälle eines Endometriumkarzinoms und 1 Fall (0.1%) einer Endometriumhyperplasie. In der Placebogruppe gab es 3 Fälle (0.2%) eines Endometriumkarzinoms und 1 Fall (0.1%) einer Endometriumhyperplasie. Bei 10 Patientinnen unter 20 mg Bazedoxifen und 11 Patientinnen unter Placebo wurden bis zum 36. Monat Endometriumpolypen diagnostiziert.

Auch nach 5 und 7 Jahren fanden sich keine signifikanten Veränderungen der Endometriumsdicke unter 20 mg Bazedoxifen im Vergleich zu Placebo. Nach 7jähriger Behandlungsdauer fanden sich unter 20 mg Bazedoxifen nach wie vor keine Endometriumkarzinome, während unter Placebo insgesamt 7 Fälle beobachtet wurden. Der Unterschied zwischen Bazedoxifen und Placebo nach 7 Jahren war statistisch signifikant (p<0.008).

Effekte auf die Mamma

In beiden Studien war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse an der Brust (Empfindlichkeit der Brust, Schmerzen, gutartige Brusttumoren, Mammakarzinom) nach 2 bzw. 3 Jahren in der Bazedoxifengruppe ähnlich jener in der Placebogruppe. In der Osteoporose-Behandlungsstudie wurden nach 7jähriger Behandlung unter 20 mg Bazedoxifen 13 Fälle eines Mammakarzinoms beobachtet (entsprechend einer Inzidenzrate von 1.78 pro 1000 Frauenjahre), unter Placebo 11 Fälle (1.50 pro 1000 Frauenjahre).

In einer Substudie wurde an n=444 postmenopausalen Frauen (mittleres Alter 59 Jahre) nach zweijähriger Therapie die mammographische Brustdichte untersucht. Unter 20 mg Bazedoxifen fand sich eine gegenüber dem Ausgangswert signifikant reduzierte Brustdichte (durchschnittlich -1.45 Prozentpunkte), während unter Placebo keine relevanten Veränderungen registriert wurden (-0.15 Prozentpunkte).

Einfluss auf die Ovarien

In der Osteoporose-Behandlungsstudie fanden sich nach 7jähriger Behandlungsdauer unter 20 mg Bazedoxifen insgesamt 5 Fälle eines Ovarialkarzinoms, entsprechend einer Inzidenzrate von 0.69 pro 1000 Frauenjahre. Unter Placebo fanden sich keine Fälle.

Einfluss auf die Schilddrüse

In der Osteoporose-Behandlungsstudie fanden sich nach 7jähriger Behandlungsdauer unter 20 mg Bazedoxifen insgesamt 5 Fälle eines Schildrüsenkarzinoms, entsprechend einer Inzidenzrate von 0.69 pro 1000 Frauenjahre. Unter Placebo fand sich 1 solcher Fall (entsprechend 0.14 pro 1000 Frauenjahre).

Pharmakokinetik

Absorption

Bazedoxifen wird nach oraler Gabe schnell resorbiert mit einer t_max von ca. 2 h. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 6%. Die C_max liegt nach Applikation von 20 mg bei 6.2 (± 2.2) ng/ml.

Der Steady State wird bei einmal täglicher Einnahme bis zur zweiten Woche erreicht.

Es fand sich keine klinisch relevante Beeinflussung der pharmakokinetischen Parameter bei gleichzeitiger Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit.

Distribution

Nach i.v. Verabreichung einer 3 mg-Dosis Bazedoxifen beträgt das Verteilungsvolumen 14.7 ± 3.9 l/kg. Bazedoxifen wird in vitro stark an Plasmaproteine gebunden (98% - 99%).

Metabolismus

Wichtigster Stoffwechselweg für Bazedoxifen ist die Glukuronidierung, wobei Bazedoxifen-5-Glukuronid den wichtigsten Metaboliten darstellt. Der Anteil von unverändertem Bazedoxifen an der Gesamtkonzentration von Muttersubstanz und Glucuronid-Metaboliten im Plasma beträgt nur etwa 10%. Es zeigte sich nur eine geringe durch das Cytochrom-P450 vermittelte Metabolisierung.

Elimination

Der wichtigste Eliminationsweg von Bazedoxifen sind die Faezes; weniger als 1% der Dosis werden über den Urin eliminiert. Bazedoxifen unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Die terminale Halbwertszeit nach Applikation einer Dosis von 20 mg beträgt ca. 28 h. Die scheinbare orale Clearance von Bazedoxifen liegt bei ca. 4-5 l/h/kg.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In einer pharmakokinetischen Studie wurden die Plasmakonzentrationen nach einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A (n=6), B (n=6), und C (n=6)) und postmenopausalen Probandinnen mit normaler Leberfunktion (n=18) verglichen. Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen zeigten im Durchschnitt einen 4.3-fachen Anstieg der AUC im Vergleich zu den Kontrollen.

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um den Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen zu beurteilen. Da Bazedoxifen jedoch nur in vernachlässigbarem Umfang über den Urin eliminiert wird, ist nicht von einer relevanten Beeinflussung auszugehen.

Ältere Patientinnen

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen wurde in einer Studie an 26 gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Durchschnittlich und im Vergleich zu Frauen zwischen 51 und 64 Jahren (n=8) wiesen Frauen zwischen 65 und 74 Jahren (n=8) einen 1.5-fachen Anstieg der AUC auf, und bei Frauen >75 Jahre (n=8) zeigte sich eine 2.3-fache Zunahme der AUC.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Bazedoxifen wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Ethnische Gruppen

Es wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede hinsichtlich ethnischer Gruppen festgestellt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

In vitro hemmte Bazedoxifen den hERG Kanal in HEK-293 Zellen mit einer IC₅₀ von 1.2 µM. In Purkinje-Fasern von Kaninchen wurden keine Effekte festgestellt. In vivo konnten in Cynomolgus Affen bei 9-fach höheren C_max Plasmaspiegeln als im Menschen keine Effekte auf die QT-Zeit gemessen werden. Die Relevanz der hERG Daten für den Menschen ist zum heutigen Zeitpunkt nicht bekannt.

Mutagenität

Bei einer Standard-Batterie von Mutagenesetests erwies sich Bazedoxifen nicht als genotoxisch.

Karzinogenität

In sechsmonatigen Kanzerogenitätsstudien an transgenen Mäusen wurde eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Granulosazelltumoren bei weiblichen Mäusen festgestellt, die eine Dosierung von 150 oder 500 mg/kg/Tag erhielten. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Bazedoxifen war in diesen Gruppen 35 und 69 mal höher als die therapeutischen Konzentrationen bei postmenopausalen Frauen.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei Nahrungskonzentrationen von 0.03 und 0.1% eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Granulosazelltumoren bei weiblichen Ratten festgestellt. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Bazedoxifen war in diesen Gruppen 2.6 und 6.6 mal höher als bei postmenopausalen Frauen, die 14 Tage lang 20 mg/Tag erhielten.

Die Beobachtung von gutartigen Granulosazelltumoren bei weiblichen Mäusen und Ratten, die Bazedoxifen erhielten, ist ein Klasseneffekt der SERM bedingt durch ihre Pharmakologie bei Nagetieren, wenn diese während ihrer reproduktiven Phase behandelt werden, wenn ihre Ovarien funktionieren und auf Hormonstimulation reagieren.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten führte die orale Verabreichung 0.003 bis 0.1% Bazedoxifen im Futter zu kortikomedullärer Mineralisierung und chronisch progressiven Nephropathien bei den männlichen Testtieren (dies entspricht ungefähr 0.05 bis 4 mal der klinischen Exposition im Menschen bei einer Dosis von 20 mg). Diese chronische Nierenschädigung bedingt vermutlich die beobachteten renalen Neoplasien (Adenome und Karzinome). Es handelt sich hier höchstwahrscheinlich um spezies- und geschlechtsspezifische Befunde.

In einer 18-monatigen Studie zur Wirksamkeit am Knochen bei ovarektomierten Cynomolgus Affen (Alter 14-15 Jahre) wurden nach oraler Gabe von bis zu 25 mg/kg Bazedoxifen Nierenzellkarzinome beobachtet (Inzidenz 2.4%). Dies entspricht ungefähr 16 mal der klinischen Exposition im Menschen bei einer Dosis von 20 mg. Aufgrund des Alters der Tiere, der kurzen Verabreichungsdauer und der fehlenden Dosisabhängigkeit handelt es sich hier höchstwahrscheinlich um spontane und nicht behandlungsbedingte Effekte.

Reproduktionstoxizität

Zu Fertilitätsuntersuchungen an Rattenweibchen wurden Tagesdosierungen von 0.3 bis 30 mg/kg (0.01 bis 12.2 mal die Humandosis basierend auf Körperoberfläche, mg/m²) vor und während der Paarung mit unbehandelten Männchen verabreicht. In allen mit Bazedoxifen behandelten Weibchengruppen zeigten sich unerwünschte Wirkungen auf den Östruszyklus und die Fruchtbarkeit.

In Studien an Kaninchen wurden Fehlgeburten und eine erhöhte Inzidenz von Anomalien des Herz- (Ventrikelseptumdefekt) und Skelettsystems (Ossifikationsverzögerungen, missgebildete oder falsch ausgerichtete Knochen, primär Wirbelsäule und Schädel betreffend) in den Foeten festgestellt in maternaltoxischen Dosen ≥0.5 mg/kg/Tag (0.4 mal die Humandosis basierend auf Körperoberfläche). Die Behandlung von Ratten in maternaltoxischen Bereichen Dosen ≥1 mg/kg/Tag (≥0.4fache der Humandosis basierend auf Körperoberfläche) führte zu einer reduzierten Anzahl lebender Foeten und/oder zur Reduktion des foetalen Körpergewichts. Es wurden keine Anomalien in der Foetusentwicklung beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58732 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2020

LLD V012

Composizione

Principi attivi

Bazodoxifenum ut bazedoxifeni acetas.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum 142.8 mg, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, carboxymethylamylum natricum A, natrii laurilsulfas, acidum ascorbicum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.

Rivestimento delle compresse rivestite con film: hypromellosum 2910 (6cP), polyethylenglycolum 400, titanii dioxidum.

Il contenuto totale di sodio è di 1.5 mg per compressa rivestita con film.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film:

1 compressa rivestita con film contiene 20 mg di bazedoxifene (come bazedoxifene acetato).

Compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula, con impresso «WY20» su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Conbriza è indicato per il trattamento e la prevenzione dell'osteoporosi post-menopausale in donne con aumentato rischio di fratture.

Il requisito per l'avvio di un trattamento preventivo dell'osteoporosi post-menopausale è un T-score densitometrico pari ad almeno -1 a livello della colonna vertebrale o del collo del femore.

Durante il trattamento dell'osteoporosi con Conbriza è stato possibile dimostrare una significativa riduzione dell'incidenza di fratture vertebrali. La riduzione delle fratture non vertebrali non è stata dimostrata.

Quando per una donna in post-menopausa si deve scegliere tra Conbriza o altre opzioni terapeutiche, come ad es. la terapia ormonale sostitutiva, si devono prendere in considerazione i disturbi della menopausa, gli effetti sui tessuti mammari e uterini nonché i rischi e i benefici cardiovascolari.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose raccomandata di Conbriza è di una compressa rivestita con film una volta al giorno, da assumere in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Dosaggi superiori a 20 mg non sono consigliati in quanto non esistono prove di una maggiore efficacia e dosi più elevate potrebbero essere associate a rischi aggiuntivi (cfr. capitolo «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

La dieta deve essere integrata con calcio e/o vitamina D supplementari se le quantità giornaliere assunte sono inadeguate.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di insufficienza epatica, si verifica un aumento fino a 4 volte dell'esposizione al bazedoxifene; pertanto, l'uso del medicamento in questa popolazione non è consigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di bazedoxifene nei pazienti con insufficienza renale grave non sono state sufficientemente studiate. Il trattamento di questi pazienti deve quindi avvenire con cautela. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

L'uso di Conbriza nelle bambine e nelle adolescenti non è indicato.

Controindicazioni

• Evidenza o anamnesi di eventi tromboembolici venosi (come ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi della vena retinica).
• Donne il cui stato post-menopausale non è certo (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).
• Allattamento.
• Segni clinici di cancro endometriale; ad oggi, la sicurezza in questo gruppo di pazienti non è stata sufficientemente studiata.
• Sanguinamenti uterini inspiegati.
• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

L'assunzione di bazedoxifene è associata a un aumentato rischio di eventi tromboembolici (trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi della vena retinica). In uno studio sul trattamento dell'osteoporosi condotto su n=7'492 pazienti (età media = 66 anni), il rischio relativo era, con 2.69, più elevato nel primo anno di trattamento e durante un periodo di studio di tre e cinque anni è diminuito rispettivamente a 1.63 e 1.5 (cfr. capitolo «Proprietà/effetti»). Possono insorgere anche altri eventi tromboembolici venosi. Pertanto, l'uso di Conbriza non è consigliato nelle donne che presentano ulteriori fattori di rischio per eventi tromboembolici venosi. Questi fattori di rischio includono in particolare l'età avanzata, l'obesità (IMC >30 kg/m²), l'anamnesi positiva personale o familiare di eventi tromboembolici, le malattie maligne, il lupus eritematoso sistemico, l'immobilizzazione prolungata, gli interventi chirurgici maggiori, gli interventi chirurgici alle gambe e i traumi gravi.

Poiché un'immobilizzazione aumenta il rischio di eventi tromboembolici venosi, indipendentemente dalla terapia, il trattamento con Conbriza deve essere interrotto prima e durante un'immobilizzazione prolungata (ad es. recupero post-operatorio, riposo a letto prolungato) e può essere ripreso non appena la paziente torna ad avere piena mobilità. Inoltre, si raccomanda alle donne che assumono Conbriza di muoversi regolarmente durante viaggi di lunga tratta.

Studi sugli animali hanno evidenziato che il bazedoxifene può avere effetti fetotossici. Pertanto, Conbriza non deve essere somministrato a donne in pre-menopausa (cfr. anche «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Ad oggi non vi sono evidenze di iperplasia dell'endometrio. Pertanto, qualsiasi sanguinamento uterino durante la terapia con bazedoxifene è inatteso e deve essere oggetto di ulteriori accertamenti.

L'uso di Conbriza non è stato studiato in donne con livelli di trigliceridi >300 mg/dl. Ciò può determinare un aumento delle concentrazioni sieriche di trigliceridi; pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti con ipertrigliceridemia nota (cfr. «Proprietà/effetti»).

La sicurezza della terapia con bazedoxifene in donne con carcinoma mammario non è stata studiata. Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di Conbriza e sostanze impiegate nella terapia (anche adiuvante) del carcinoma mammario. Pertanto, Conbriza non è consigliato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario.

Le pazienti con disturbi della funzionalità epatica hanno mostrato in media un aumento di 4.3 volte dell'AUC rispetto ai controlli. L'uso in questa popolazione non è consigliato (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Il bazedoxifene non è stato sufficientemente studiato nelle pazienti con insufficienza renale. Pertanto, il trattamento di donne con funzionalità renale ridotta richiede particolare cautela.

Conbriza non è indicato per il trattamento dei pazienti di sesso maschile.

Conbriza contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

La farmacocinetica di bazedoxifene e ibuprofene (dose singola da 600 mg) non ha subito alterazioni significative quando questi due medicamenti sono stati assunti contemporaneamente.

La somministrazione concomitante di bazedoxifene (40 mg/giorno) e atorvastatina (dose singola da 20 mg) a donne sane in post-menopausa non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica del bazedoxifene. La concentrazione di picco di atorvastatina ha subito una riduzione pari al 10% circa, mentre non sono state riscontrate alterazioni significative dell'AUC.

La somministrazione concomitante di azitromicina non ha alterato in modo significativo la farmacocinetica del bazedoxifene.

Induttori enzimatici

Il bazedoxifene viene metabolizzato nel tratto intestinale e nel fegato dagli enzimi uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) (cfr. «Farmacocinetica»). La metabolizzazione del bazedoxifene può essere aumentata dalla somministrazione concomitante di sostanze note per indurre gli UGT, come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o rifampicina. Ciò può portare a una riduzione dei livelli di bazedoxifene e, di conseguenza, a una possibile riduzione dell'efficacia.

Il bazedoxifene viene metabolizzato in modo trascurabile dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) e non determina né l'induzione né l'inibizione significativa dell'attività dei principali isoenzimi del CYP. Dati in vitro dimostrano che è improbabile che il bazedoxifene interagisca con medicamenti somministrati in concomitanza tramite il metabolismo mediato dal CYP. Tuttavia, non sono stati condotti studi in merito sull'uomo (ad es. con il midazolam).

Effetti di Conbriza su altri medicamenti

Il bazedoxifene si lega fortemente alle proteine plasmatiche. Studi in vitro hanno evidenziato che il legame proteico di warfarin, diazepam o digossina in seguito alla somministrazione di bazedoxifene non ha subito alterazioni. Analogamente, il legame proteico di bazedoxifene in seguito alla somministrazione dei medicamenti sopracitati non è stato compromesso. È quindi improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche tra bazedoxifene e warfarin, diazepam o digossina a causa di alterazioni del legame proteico.

Effetti di altri medicamenti su Conbriza

Non sono stati studiati i possibili effetti sulla biodisponibilità di bazedoxifene in caso di uso concomitante di antibiotici ad ampio spettro che possono influenzare la flora intestinale, come ampicillina o ceftriaxone.

L'uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio o magnesio non ha compromesso la biodisponibilità sistemica di bazedoxifene. Non sono state studiate le possibili interazioni con altre sostanze in grado di alterare l'assorbimento o di influenzare il ricircolo enteroepatico (ad es. la colestiramina).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Conbriza è controindicato nelle donne in gravidanza o che potrebbero dare inizio a una gravidanza (cfr. «Dati preclinici»). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata studiata. Studi preclinici condotti sugli animali mostrano che il bazedoxifene può nuocere al feto. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante l'assunzione del medicamento, dovrà essere informata sui possibili rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se il bazedoxifene sia escreto nel latte materno. Il bazedoxifene è controindicato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Possono insorgere sintomi visivi come disturbi dell'acuità visiva o visione offuscata. Nel caso in cui vengano individuati tali sintomi, la paziente deve astenersi dal condurre veicoli o dall'utilizzare macchine che richiedono una perfetta capacità visiva, fino a che i sintomi non saranno scomparsi o che una visita medica stabilisca che non esistono rischi per la sicurezza.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Conbriza è stata esaminata in due studi di Fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e con comparatore attivo, condotti su un totale di 9'075 donne in post-menopausa (di cui 7'492 nello studio sul trattamento della durata di tre anni e 1'583 donne nello studio sulla prevenzione della durata di due anni, cfr. «Proprietà/effetti»). Delle pazienti che hanno partecipato a questi studi, 2'208 donne sono state trattate con una dose di bazedoxifene da 20 mg, 2'191 con una dose di bazedoxifene da 40 mg e 2'195 con placebo.

Gli effetti indesiderati più comuni emersi negli studi randomizzati in doppio cieco sono stati stipsi, vampate di calore e crampi muscolari (crampi dei polpacci).

Il 14.5% delle donne trattate con bazedoxifene e il 13.3% delle donne trattate con placebo nello studio sul trattamento dell'osteoporosi, e il 17.1% delle donne trattate con bazedoxifene e il 15.5% delle donne trattate con placebo nello studio sulla prevenzione hanno abbandonato lo studio a causa di un evento avverso. L'effetto indesiderato più comune che ha portato all'interruzione del trattamento sono state le vampate di calore.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in studi clinici e durante il periodo di sorveglianza post-marketing, elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000,), molto raro (<1/10'000), non nota (basata prevalentemente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing; la frequenza esatta non può essere stimata). All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati vengono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dei trigliceridi sierici.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza.

Patologie dell'occhio

Non comune: trombosi della vena retinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non noto: diversi disturbi visivi (cfr. di seguito: «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato»).

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (14%).

Non comune: eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, tromboflebite superficiale, embolia polmonare).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stipsi (17%).

Comune: bocca secca, nausea.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento della transaminasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: crampi muscolari (crampi del polpaccio) (11%).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: secchezza vaginale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edemi periferici (12%).

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

In seguito all'introduzione sul mercato, sono stati riportati anche i seguenti effetti indesiderati a carico degli occhi: secchezza oculare, edema palpebrale, gonfiore oculare, dolore oculare, blefarospasmo, visione offuscata, fotopsia, acuità visiva ridotta, restringimento del campo visivo e altri disturbi visivi. La causa di questi eventi non è chiara. Se dovessero insorgere sintomi a carico degli occhi, la paziente deve essere avvisata di consultare il medico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste alcun antidoto specifico. Il trattamento deve essere sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03XC02

Meccanismo d'azione

Il bazedoxifene appartiene alla classe dei modulatori selettivi del recettore estrogenico (SERM). Agisce sul recettore estrogenico - in base al tipo di cellula e di tessuto e ai geni bersaglio - principalmente come agonista (nel metabolismo osseo e talvolta lipidico) oppure come antagonista (nel tessuto mammario e uterino).

Farmacodinamica

Dati non disponibili.

Efficacia clinica

Il bazedoxifene riduce l'incidenza di fratture vertebrali nelle donne in post-menopausa contribuendo a conservare, nonché ad aumentare la densità ossea.

L'efficacia di Conbriza è stata dimostrata in due studi multicentrici di Fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e con comparatore attivo: uno studio della durata di 3 anni sul trattamento dell'osteoporosi e uno studio della durata di 2 anni sulla prevenzione dell'osteoporosi.

Trattamento dell'osteoporosi

Lo studio di 3 anni sul trattamento dell'osteoporosi ha esaminato 7'492 donne in post-menopausa con osteoporosi senza fratture vertebrali od osteoporosi con almeno una lieve frattura vertebrale asintomatica (BMD T-Score ≥-4.0), di età compresa tra 50 e 85 anni (età media, 66 anni). In queste donne, il tempo trascorso dall'inizio della menopausa era compreso tra 0.6 e 63.1 anni (media di 19.5 anni). Nelle donne senza fratture vertebrali la densità ossea (bone mineral density = BMD T-Score) all'inizio dello studio a livello delle vertebre lombari e del collo del femore era compresa tra -2.5 e -4.0 (in media -2.4 e -1.7). Le pazienti sono state trattate con bazedoxifene (20 o 40 mg/giorno), raloxifene (60 mg/giorno) o placebo.

Lo studio di 3 anni è stato esteso per due volte, con due studi di estensione in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 2 anni, risultando in un trattamento della durata complessiva di 7 anni. Un totale di 3'146 donne provenienti dallo studio di 3 anni è stato trattato per altri 2 anni nel primo studio di estensione con bazedoxifene 20 mg, bazedoxifene 40/20 mg oppure placebo. Nel gruppo trattato con 40 mg di bazedoxifene la dose è stata ridotta a 20 mg dopo 4 anni. Al secondo studio di estensione della durata di 2 anni hanno partecipato in totale 1'732 donne (bazedoxifene 20 mg: n=560, bazedoxifene 40/20 mg: n=582, placebo: n=590). Il gruppo trattato con raloxifene è stato sospeso dopo i primi 3 anni.

Un trattamento di tre anni con Conbriza ha ridotto l'incidenza di fratture vertebrali del 42% (RRR (riduzione del rischio relativo) = 0.42, IC 95% 0.11, 0.62) nelle pazienti con osteoporosi preesistente e del 45% (RRR = 0.45, IC 95% 0.06, 0.68) nelle pazienti con osteoporosi e almeno una frattura preesistente.

Anche nelle donne senza fratture vertebrali all'inizio dello studio, la percentuale di pazienti con fratture vertebrali di nuova diagnosi in trattamento con bazedoxifene 20 mg (n=757) era più bassa dell'1.98% rispetto al 3.13% osservato con il placebo (n=760), il che equivale a una riduzione del rischio del 35% (statisticamente non significativa).

Dopo un trattamento di 5 anni, la frequenza di nuove fratture vertebrali è rimasta minore (4.49%) nel gruppo bazedoxifene 20 mg, rispetto a quella del gruppo placebo (6.82%), il che equivale a una riduzione del rischio relativo del 35% (p=0.014).

Dopo un trattamento di 7 anni, la frequenza di nuove fratture vertebrali è rimasta minore nel gruppo bazedoxifene 20 mg (7.64%), rispetto al gruppo placebo (9.9%), il che equivale a una riduzione del rischio relativo del 30% (p=0.022).

Per quanto riguarda l'incidenza di altre fratture correlate all'osteoporosi non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi trattati con bazedoxifene 20 mg (5.68%) e placebo (6.26%). In un'analisi post-hoc, in un sottogruppo di partecipanti allo studio (n=1'772) con maggior rischio di fratture non vertebrali correlate all'osteoporosi [T-Score al collo del femore ≤-3 o almeno una frattura di media gravità o multipla], l'incidenza di fratture non vertebrali è risultata decisamente inferiore (p=0.020) nel gruppo trattato bazedoxifene 20 mg (4.89%) rispetto al gruppo placebo (9.06%); la riduzione del rischio relativo è risultata pari al 50%.

Anche negli studi di estensione l'incidenza di fratture non vertebrali nel gruppo ad alto rischio era inferiore nelle pazienti trattate con bazedoxifene 20 mg rispetto a quelle trattate con placebo. Dopo 5 anni, la riduzione del rischio era ancora del 37%. Tuttavia, dopo 7 anni, la differenza tra bazedoxifene e placebo non era più significativa (incidenza pari a 12.84% nel gruppo bazedoxifene 20 mg, pari a 13.99% nel gruppo placebo).

L'aumento della densità minerale ossea (BMD) nella colonna lombare è risultato significativo dopo 6 mesi di trattamento con bazedoxifene 20 mg (1.02%) rispetto al placebo ed è rimasto tale per 3 anni (1.32%). L'effetto del bazedoxifene sulla BMD in altre regioni dello scheletro (collo del femore, trocantere, anca) è risultato paragonabile a quello del placebo. Durante il trattamento di 5 anni con bazedoxifene, l'aumento della BMD nelle 4 regioni dello scheletro è risultato significativamente maggiore dal punto di vista statistico rispetto a quello osservato con il placebo. Dopo il trattamento di 7 anni con bazedoxifene 20 mg, l'aumento della BMD è rimasto, rispetto al placebo, statisticamente significativo a livello del collo del femore, del trocantere e dell'anca. L'aumento della BMD nella colonna lombare rispetto al valore iniziale nel gruppo trattato con bazedoxifene 20 mg non era statisticamente significativo se confrontato con il gruppo placebo.

Prevenzione dell'osteoporosi

Lo studio sulla prevenzione dell'osteoporosi (n=1'583, età media: 58 anni; media di 11 anni dall'inizio della menopausa) ha confrontato gli effetti di bazedoxifene (10, 20 o 40 mg/giorno), raloxifene (60 mg/giorno) e placebo sulla densità ossea (BMD). Tutte le partecipanti allo studio hanno ricevuto ogni giorno una somministrazione di calcio supplementare (fino a 1'200 mg/giorno, perlopiù 600 mg/giorno, ad es. Caltrate^®).

Le partecipanti arruolate in questo studio presentavano un BMD T-score a livello della colonna lombare o del collo del femore pari almeno a -2.5. Il T-score medio era compreso tra -0.6 e -1.4, in base alla regione scheletrica.

La BMD è rimasta immutata nel gruppo bazedoxifene 20 mg, mentre è stata osservata una perdita significativa di BMD nel gruppo placebo. In questo studio, l'aumento della densità ossea nella colonna lombare nel gruppo bazedoxifene 20 mg (1.14%) rispetto al placebo era statisticamente significativo dopo 6 mesi ed è rimasto tale per 2 anni (1.41%). L'effetto del bazedoxifene sulla BMD in altre regioni scheletriche è risultato paragonabile a quello del placebo.

Valutazione dell'istomorfometria ossea

In un sottogruppo dello studio sul trattamento dell'osteoporosi (n=121, età media: 65 anni) sono state ottenute delle biopsie ossee della cresta iliaca in seguito alla somministrazione di fluorocromo dopo circa 2-3 anni di trattamento. In nessuno dei gruppi di trattamento la biopsia ha rivelato evidenze di osteomalacia, fibrosi peritrabecolare o mielofibrosi, tossicità cellulare od osso a fibre intrecciate. La valutazione istomorfometrica ha rivelato una normale mineralizzazione come evidenziato dalla presenza di normale spessore dell'osteoide, normale ritardo di mineralizzazione e apposizione minerale.

Marcatori del turnover osseo

In entrambi gli studi la terapia con bazedoxifene 20 mg ha portato, rispetto al placebo, a una riduzione significativa dei marcatori sierici del riassorbimento osseo (C-telopeptide) e della formazione ossea (osteocalcina), indicando una riduzione del turnover osseo.

Sicurezza clinica

Effetti sul sistema cardiovascolare e sul metabolismo lipidico

Rischio di eventi tromboembolici venosi

Nello studio sul trattamento dell'osteoporosi, le pazienti trattate con bazedoxifene presentavano un maggior rischio di eventi tromboembolici venosi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi della vena retinica) (cfr. capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»). Il tasso più alto di eventi tromboembolici venosi per 1'000 anni-donna del follow-up è stato osservato durante il primo anno di trattamento: 4.64 nel gruppo bazedoxifene 20 mg e 1.73 nel gruppo placebo (rischio relativo 2.69). Dopo 3 anni, il tasso per 1'000 anni-donna era pari a 2.86 nel gruppo bazedoxifene 20 mg e a 1.76 nel gruppo placebo (rischio relativo 1.63), dopo 5 anni era pari a 2.34 nel gruppo bazedoxifene 20 mg e a 1.56 nel gruppo placebo (rischio relativo 1.50) e dopo 7 anni era pari a 2.06 nel gruppo bazedoxifene 20 mg e a 1.36 nel gruppo placebo (rischio relativo 1.51).

Effetti sul metabolismo lipidico

Entrambi gli studi con bazedoxifene 20 mg hanno evidenziato una riduzione significativa dei valori sierici di colesterolo totale e di colesterolo LDL, nonché un aumento significativo dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo. Dopo 3 anni, la variazione percentuale media dall'inizio dello studio di colesterolo totale, colesterolo LDL e colesterolo HDL con bazedoxifene 20 mg era pari rispettivamente a -3.75%, ‑5.36% e +5.10%. La rilevanza clinica di queste variazioni non è nota. Le variazioni dei trigliceridi erano simili a quelle osservate nel gruppo placebo. Questo profilo lipidico è stato mantenuto durante i 7 anni di trattamento.

Effetti cerebrovascolari

Nello studio sul trattamento dell'osteoporosi è stata studiata anche l'incidenza di attacchi ischemici transitori (TIA) e ictus ischemici. Al termine dei 7 anni di trattamento totali, l'incidenza di ictus ischemici era la stessa nel gruppo bazedoxifene 20 mg e nel gruppo placebo (tasso di incidenza pari a 1.78 casi per 1'000 anni-donna). Al contrario, il tasso di TIA nel gruppo bazedoxifene 20 mg (0.96 per 1'000 anni-donna) era più alto rispetto a quello del gruppo placebo (0.55 per 1'000 anni-donna). Nei primi tre anni di trattamento, durante i quali è stata somministrata una dose aggiuntiva di bazedoxifene da 40 mg, il tasso di incidenza dei TIA e di ictus ischemici manifesti nel gruppo bazedoxifene 40 mg era più alto rispetto a quello del gruppo bazedoxifene 20 mg e placebo.

Effetti sull'endometrio

In entrambi gli studi, l'ecografia transvaginale (TVU) effettuata nelle pazienti di un sottogruppo ha mostrato variazioni minime nello spessore endometriale in tutti i gruppi di trattamento dopo 2 o 3 anni, senza differenze significative tra i gruppi. Dopo 3 anni, nelle pazienti trattate con bazedoxifene 20 mg, non sono stati riscontrati casi di carcinoma endometriale e si è verificato un caso (0.1%) di iperplasia dell'endometrio. Nel gruppo placebo si sono verificati 3 casi (0.2%) di carcinoma endometriale e un caso (0.1%) di iperplasia dell'endometrio. Polipi endometriali sono stati diagnosticati a 10 pazienti trattate con bazedoxifene 20 mg e 11 pazienti trattate con placebo fino al 36° mese.

Anche dopo 5 e 7 anni non sono state evidenziate variazioni significative dello spessore endometriale tra il gruppo bazedoxifene 20 mg e il gruppo placebo. Dopo 7 anni di trattamento, non si sono verificati casi di carcinoma endometriale nelle pazienti trattate con bazedoxifene 20 mg, mentre sono stati osservati in totale 7 casi nel gruppo placebo. La differenza tra bazedoxifene e placebo a 7 anni era statisticamente significativa (p<0.008).

Effetti sulla mammella

In entrambi gli studi l'incidenza a 2 e 3 anni di eventi avversi al seno (sensibilità del seno, dolore, tumori mammari benigni, carcinoma mammario) nel gruppo bazedoxifene era simile a quella nel gruppo placebo. Nello studio sul trattamento dell'osteoporosi, dopo 7 anni di trattamento sono stati osservati 13 casi di carcinoma mammario nel gruppo bazedoxifene 20 mg (con un tasso di incidenza pari a 1.78 per 1'000 anni-donna) e 11 casi nel gruppo placebo (1.50 per 1'000 anni-donna).

In un sottostudio, è stata valutata la densità mammaria alla mammografia di n=444 donne in post-menopausa (età media 59 anni) a seguito di una terapia di due anni. Durante il trattamento con bazedoxifene 20 mg è stata evidenziata una riduzione significativa della densità mammaria rispetto al valore iniziale (in media -1.45 punti percentuali), mentre durante il trattamento con placebo non sono state osservate variazioni rilevanti (-0.15 punti percentuali).

Effetti sulle ovaie

Nello studio sul trattamento dell'osteoporosi si sono verificati in totale 5 casi di cancro ovarico dopo 7 anni di trattamento con bazedoxifene 20 mg, il che equivale a un tasso di incidenza pari a 0.69 per 1'000 anni-donna. Durante il trattamento con placebo non si sono verificati casi.

Effetti sulla tiroide

Nello studio sul trattamento dell'osteoporosi si sono verificati in totale 5 casi di cancro alla tiroide dopo 7 anni di trattamento con bazedoxifene 20 mg, il che equivale a un tasso di incidenza pari a 0.69 per 1'000 anni-donna. Durante il trattamento con placebo si è verificato solo 1 caso simile (tasso di incidenza pari a 0.14 per 1'000 anni-donna).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, il bazedoxifene viene rapidamente assorbito con un t_max di circa 2 ore. La biodisponibilità assoluta è del 6% circa. Con la somministrazione di 20 mg la C_max è di 6.2 (± 2.2) ng/ml.

Lo stato stazionario viene raggiunto con un'assunzione giornaliera nell'arco di due settimane.

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sui parametri farmacocinetici quando la somministrazione è avvenuta in concomitanza con un pasto ad alto contenuto di grassi.

Distribuzione

Dopo la somministrazione e.v. di una dose di bazedoxifene da 3 mg, il volume di distribuzione è di 14.7 ± 3.9 l/kg. Il bazedoxifene in vitro si lega fortemente alle proteine plasmatiche (98%- 99%).

Metabolismo

La principale via metabolica per il bazedoxifene è la glucuronidazione, in quanto il bazedoxifene-5-glucuronide è il principale metabolita. La percentuale di bazedoxifene immodificato nella concentrazione totale del composto progenitore e dei metaboliti glucuronidi nel plasma è solo del 10% circa. È stata evidenziata una metabolizzazione solo minima mediata dal citocromo P450.

Eliminazione

La principale via di eliminazione del bazedoxifene sono le feci; meno dell'1% della dose viene eliminato attraverso le urine. Il bazedoxifene è soggetto a ricircolo enteroepatico. L'emivita terminale dopo la somministrazione di una dose da 20 mg è di circa 28 h. La clearance orale apparente del bazedoxifene è di circa 4-5 l/h/kg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio di farmacocinetica, sono state confrontate le concentrazioni plasmatiche dopo la somministrazione di una dose singola di bazedoxifene da 20 mg nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica (Classe A secondo Child-Pugh (n=6), B (n=6) e C (n=6)) e nelle volontarie in post-menopausa con normale funzionalità epatica (n=18). Le pazienti con disturbi della funzionalità epatica hanno mostrato in media un aumento dell'AUC di 4.3 volte rispetto ai controlli.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati sufficienti per valutare gli effetti di una ridotta funzionalità renale sulla farmacocinetica del bazedoxifene. Poiché tuttavia il bazedoxifene viene eliminato solo in quantità trascurabile attraverso le urine, si esclude che vi possano essere effetti rilevanti.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di una dose singola di bazedoxifene da 20 mg è stata valutata in uno studio condotto su 26 donne sane in post-menopausa. In media, in confronto a donne tra i 51 e i 64 anni d'età (n=8), le donne tra i 65 ed i 74 anni d'età (n=8) hanno evidenziato un aumento dell'AUC di 1.5 volte, e le donne >75 (n=8) hanno evidenziato un aumento dell'AUC di 2.3 volte.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di bazedoxifene nelle bambine e nelle adolescenti non è stata studiata.

Gruppi etnici

Non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche basate sui gruppi etnici.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

In vitro il bazedoxifene ha inibito il canale hERG nelle cellule HEK-293 con una IC₅₀ di 1.2 µM. Nelle fibre di Purkinje dei conigli non sono stati riscontrati effetti. In vivo non sono stati riscontrati effetti sull'intervallo QT in scimmie Cynomolgus con livelli plasmatici C_max 9 volte superiori a quelli dell'uomo. La rilevanza dei dati hERG per l'uomo ad oggi non è nota.

Mutagenicità

In una batteria standard di test di mutagenesi, il bazedoxifene non si è dimostrato genotossico.

Cancerogenicità

In studi di cancerogenicità della durata di sei mesi condotti in topi transgenici, è stato riscontrato un aumento dell'incidenza di tumori a cellule della granulosa benigni nelle femmine di topo a cui erano stati somministrati 150 o 500 mg/kg/giorno. L'esposizione sistemica (AUC) al bazedoxifene in questi gruppi era 35 e 69 volte superiore alle concentrazioni terapeutiche nelle donne in post-menopausa.

In uno studio di cancerogenicità della durata di due anni condotto nei ratti, è stato riscontrato un aumento dell'incidenza di tumori a cellule della granulosa benigni nei ratti femmina a concentrazioni alimentari di 0.03 e 0.1%. L'esposizione sistemica (AUC) al bazedoxifene in questi gruppi era 2.6 e 6.6 volte superiore a quella osservata nelle donne in post-menopausa trattate con 20 mg/giorno per 14 giorni.

L'osservazione di tumori a cellule della granulosa benigni nelle femmine di ratto e topo trattate con bazedoxifene è un effetto di classe dei SERM correlato alla loro farmacologia nei roditori, se questi sono trattati durante la loro vita riproduttiva, quando le loro ovaie sono funzionanti e sensibili alla stimolazione ormonale.

In uno studio di cancerogenicità della durata di due anni, il bazedoxifene, somministrato oralmente con il cibo ai ratti a dosaggi da 0.003% a 0.01%, ha determinato la comparsa di mineralizzazione corticomidollare e di nefropatie croniche progressive negli esemplari maschi (vale a dire da 0.05 a 4 volte circa l'esposizione clinica nell'uomo con una dose da 20 mg). Si presume che questo danno renale cronico causi le neoplasie renali riscontrate (adenomi e carcinomi). In questo caso si tratta molto probabilmente di risultati ratto-specifici e sesso-specifici.

In uno studio della durata di 18 mesi sull'efficacia sulle ossa condotto su scimmie Cynomolgus ovariectomizzate (età 14-15 anni), a seguito della somministrazione orale di dosi fino a 25 mg/kg di bazedoxifene sono stati osservati carcinomi delle cellule renali (incidenza 2.4%), il che equivale a circa 16 volte l'esposizione clinica nell'uomo con una dose da 20 mg. A causa dell'età degli animali, della breve durata della somministrazione e dell'assenza di dipendenza dalla dose, si tratta molto probabilmente di effetti spontanei e non correlati al trattamento.

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla fertilità condotti su femmine di ratto, sono stati somministrati dosaggi giornalieri da 0.3 a 30 mg/kg (da 0.01 a 12.2 volte la dose umana in base alla superficie corporea, mg/m²) prima e durante l'accoppiamento con esemplari maschi non trattati. In tutti i gruppi di esemplari femmine trattati con bazedoxifene sono stati osservati effetti indesiderati sul ciclo estrale e sulla fertilità.

Negli studi effettuati su conigli, a dosi tossiche per la madre ≥0.5 mg/kg/giorno (0.4 volte l'esposizione nell'uomo in base alla superficie corporea) sono stati riscontrati aborti e una maggiore incidenza di anomalie nei feti a carico del cuore (difetto del setto ventricolare) e dell'apparato scheletrico (ritardi dell'ossificazione, ossa malformate o non correttamente allineate, principalmente a livello della colonna vertebrale e del cranio). Il trattamento di ratti sottoposti a dosi tossiche per la madre ≥1 mg/kg/giorno (≥0.4 volte la dose umana in base alla superficie corporea) ha portato a una riduzione del numero di feti vivi e/o a una riduzione del peso corporeo fetale. Non sono state riscontrate anomalie nello sviluppo del feto.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

58732 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Maggio 2020

LLD V012

Composition

Principes actifs

Bazodoxifenum ut bazodoxifeni acetas.

Excipients

Lactosum monohydricum 142.8 mg, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, carboxymethylamylum natricum A, natrii laurilsulfas, acidum ascorbicum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.

Pelliculage des comprimés pelliculés: hypromellosum 2910 (6cP), polyethylenglycolum 400, titanii dioxidum.

La teneur totale en sodium est de 1.5 mg par comprimé pelliculé.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé.

1 comprimé pelliculé contient 20 mg de bazédoxifène (sous forme d'acétate de bazédoxifène).

Comprimé pelliculé blanc à blanc crème, en forme de capsule, portant l'inscription «WY20» sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

Conbriza est indiqué dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé de fracture.

Un traitement préventif de l'ostéoporose post-ménopausique ne peut être instauré que lorsque le T-score mesuré par densitométrie est d'au moins -1 au niveau de la colonne vertébrale ou du col fémoral.

Une réduction significative de l'incidence des fractures vertébrales a été démontrée lors du traitement de l'ostéoporose par Conbriza. Aucune réduction sur les fractures non vertébrales n'a été démontrée.

Lors de la décision entre Conbriza et d'autres possibilités thérapeutiques telles qu'un traitement hormonal substitutif pour une femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur les tissus mammaires et utérins, ainsi que les bénéfices et les risques cardiovasculaires.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La posologie recommandée de Conbriza est de 1 comprimé pelliculé par jour, à n'importe quelle heure de la journée, au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).

Les posologies supérieures à 20 mg ne sont pas recommandées, car aucune augmentation de l'efficacité n'a été démontrée et que des doses plus élevées pourraient être associées à des risques supplémentaires (voir la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).

Une supplémentation en calcium et/ou en vitamine D est recommandée si l'apport alimentaire quotidien est insuffisant.

Instructions posologiques particulières

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

L'exposition au bazédoxifène est multipliée par un facteur pouvant allant jusqu'à 4 en cas d'insuffisance hépatique; l'utilisation de ce médicament dans cette population n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité du bazédoxifène n'ont pas été suffisamment étudiées chez les patientes atteintes d'une insuffisance rénale sévère. Il doit être utilisé avec prudence dans cette population. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir «Pharmacocinétique»).

Patientes âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Conbriza n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

• Événements thromboemboliques veineux actuels ou antérieurs (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne).
• Femmes pour lesquelles le statut post-ménopausique n'est pas certain (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• Allaitement.
• Signes cliniques de cancer de l'endomètre; la sécurité d'emploi chez ces patientes n'a pas été suffisamment étudiée à ce jour.
• Saignements utérins inexpliqués.
• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

L'utilisation du bazédoxifène est liée à un accroissement du risque d'événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne). Au cours de l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, incluant 7'492 patientes (âge moyen = 66 ans), le risque relatif le plus élevé (de 2.69) a été observé pendant la première année de traitement et a diminué au cours de l'étude à 1.63 après 3 ans et à 1.5 après 5 ans (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). D'autres événements thromboemboliques veineux peuvent également survenir. L'utilisation de Conbriza n'est donc pas recommandée chez les femmes présentant des facteurs de risques supplémentaires d'événements thromboemboliques veineux. Parmi ces facteurs de risque figurent en particulier l'âge avancé, l'obésité (IMC >30 kg/m²), la présence, dans l'anamnèse personnelle ou familiale, d'événements thromboemboliques, d'affections malignes, d'un lupus érythémateux systémique, d'une immobilisation prolongée, de chirurgies lourdes, de chirurgies au niveau des jambes et de traumatismes sévères.

Comme une immobilisation augmente le risque d'événement thromboembolique veineux indépendamment du traitement, le traitement par Conbriza doit être interrompu avant et pendant une immobilisation prolongée (par ex. convalescence post-opératoire, alitement prolongé) et le traitement ne doit être ré-administré qu'après le rétablissement d'une mobilité complète. De plus, il doit être recommandé aux femmes prenant Conbriza de bouger régulièrement pendant les voyages prolongés.

Dans les études réalisées chez l'animal, le bazédoxifène s'est montré potentiellement fœtotoxique. Conbriza ne doit donc pas être utilisé chez les femmes préménopausées (voir aussi «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).

Aucun indice d'hyperplasie de l'endomètre n'a été mis en évidence à ce jour. Tout saignement utérin survenant en cours de traitement par le bazédoxifène constitue donc un événement inattendu et doit faire l'objet d'explorations approfondies.

Conbriza n'a pas été étudié chez les femmes dont le taux de triglycérides était >300 mg/dl. Il peut induire une augmentation du taux de triglycérides sériques; par conséquent, la prudence est de rigueur chez les patientes ayant une hypertriglycéridémie connue (voir «Propriétés/Effets»).

La sécurité d'emploi du bazédoxifène chez les patientes ayant un cancer du sein n'a pas été étudiée. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation concomitante de Conbriza et de substances utilisées dans le traitement du cancer du sein (traitements adjuvants inclus). Conbriza n'est donc pas recommandé pour le traitement des femmes ayant un cancer du sein.

Chez les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique, l'aire sous la courbe (ASC) était en moyenne 4.3 fois supérieure à celle des contrôles. L'utilisation n'est pas recommandée dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Le bazédoxifène n'a pas été suffisamment étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale. Le traitement des femmes présentant une insuffisance rénale exige donc une prudence particulière.

Conbriza n'est pas indiqué dans le cadre d'un traitement chez l'homme.

Conbriza contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du bazédoxifène et de l'ibuprofène (dose unique de 600 mg) n'a pas été modifiée de manière significative lorsque ces deux médicaments ont été pris simultanément.

L'administration concomitante de bazédoxifène (40 mg/jour) et d'atorvastatine (dose unique de 20 mg) chez des femmes ménopausées saines n'a révélé aucune influence sur la pharmacocinétique du bazédoxifène. La concentration maximale d'atorvastatine a été réduite d'environ 10%, tandis que l'ASC n'a présenté aucune modification pertinente.

La pharmacocinétique du bazédoxifène n'a pas été significativement modifiée par l'administration concomitante d'azithromycine.

Inducteurs enzymatiques

Le bazédoxifène est métabolisé par l'enzyme uridine-diphosphate glucoronyl-transférase (UGT) au niveau du tractus intestinal et du foie (voir «Pharmacocinétique»). Le métabolisme du bazédoxifène peut être accéléré par l'administration concomitante de substances connues pour induire les UGT telles que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou rifampicine. Ceci peut induire une baisse de la concentration de bazédoxifène et donc potentiellement une efficacité réduite.

Le bazédoxifène est peu métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) et n'entraîne ni induction ni inhibition pertinente de l'activité des principales isoenzymes du CYP. Les données in vitro suggèrent que le bazédoxifène n'interagit probablement pas avec les médicaments administrés de façon concomitante via le métabolisme du CYP. Cependant, aucune étude pertinente n'a été réalisée chez l'homme (par ex. avec le midazolam).

Effet de Conbriza sur d'autres médicaments

Le bazédoxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines de la warfarine, du diazépam et de la digoxine n'est pas modifiée par le bazédoxifène. De même, la liaison aux protéines du bazédoxifène n'a pas été affectée par ces médicaments. Les interactions médicamenteuses entre le bazédoxifène et la warfarine, le diazépam ou la digoxine dues à des modifications de la liaison aux protéines sont donc peu probables.

Effet d'autres médicaments sur Conbriza

Aucune étude n'a été menée concernant une possible influence sur la biodisponibilité du bazédoxifène lors de l'administration simultanée d'un antibiotique à large spectre pouvant avoir une influence sur la flore intestinale, comme l'ampicilline ou la ceftriaxone.

L'administration concomitante d'un antiacide contenant de l'aluminium ou du magnésium n'a pas affecté la biodisponibilité systémique du bazédoxifène. Les interactions possibles avec d'autres substances qui modifient l'absorption ou sont susceptibles d'influencer le cycle entéro-hépatique (par ex. cholestyramine) n'ont pas été étudiées.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Conbriza est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou en âge de procréer (voir «Données précliniques»). La sécurité d'emploi chez la femme enceinte n'a pas été étudiée. Les études précliniques réalisées chez l'animal montrent que le bazédoxifène peut être nocif pour le fœtus. Lorsqu'une patiente tombe enceinte pendant un traitement par ce médicament, elle doit être informée du danger possible pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le bazédoxifène est excrété dans le lait maternel. Le bazédoxifène est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Des symptômes visuels tels que des troubles de l'acuité ou une vision trouble peuvent survenir. Si de tels symptômes surviennent, la patiente ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines qui nécessitent une vision précise, et ce, jusqu'à la disparition de ces symptômes ou tant qu'un avis médical favorable n'a pas été rendu concernant l'aptitude à la pratique de ces activités.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi de Conbriza a été étudiée lors de deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et traitement actif incluant un total de 9'075 femmes ménopausées (dont 7'492 dans une étude de traitement de trois ans et 1'583 femmes dans une étude de prévention de deux ans, voir «Propriétés/Effets»). Parmi ces participantes, 2'208 femmes ont reçu une dose de 20 mg de bazédoxifène, 2'191 femmes 40 mg de bazédoxifène et 2'195 femmes un placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents observés lors des études randomisées en double aveugle étaient la constipation, les bouffées de chaleur et les crampes musculaires (crampes aux mollets).

Au cours de l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, 14.5% des femmes traitées par le bazédoxifène et 13.3% des femmes traitées par le placebo ont interrompu le traitement en raison d'un effet indésirable; dans l'étude de prévention, les chiffres ont été de 17.1% des femmes traitées par le bazédoxifène et de 15.5% des femmes sous placebo. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'arrêt du traitement a été la survenue de bouffées de chaleur.

Les effets indésirables observés au cours des essais cliniques et au cours de la surveillance du marché sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), inconnus (principalement basée sur des déclarations spontanées de la surveillance du marché, la fréquence ne peut pas être estimée avec précision). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissante.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: augmentation des triglycérides sériques.

Affections du système nerveux

Fréquents: somnolence.

Affections oculaires

Occasionnels: thromboses veineuses rétiniennes (voir «Mises en garde et précautions»).

Inconnus: divers troubles visuels (voir sous «Effets indésirables après commercialisation»).

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (14%).

Occasionnels: événements thromboemboliques veineux (par ex. thrombose veineuse profonde, thrombophlébite superficielle, embolie pulmonaire).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: constipation (17%).

Fréquents: bouche sèche, nausées.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des transaminases.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash cutané, prurit, urticaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: crampes musculaires (crampes dans les mollets) (11%).

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: sécheresse vaginale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: œdèmes périphériques (12%).

Effets indésirables après commercialisation

Après la commercialisation, les effets indésirables oculaires suivants ont en outre été rapportés: sécheresse oculaire, œdème palpébral, gonflement des yeux, douleur oculaire, blépharospasme, vision trouble, photopsie, réduction de l'acuité, détérioration du champ visuel et autres troubles visuels. La cause de ces évènements reste inexpliquée. En cas de symptômes oculaires, il convient de conseiller à la patiente de consulter un médecin.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement doit être symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

G03XC02

Mécanisme d'action

Le bazédoxifène appartient à la classe des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM). Il agit soit principalement comme un agoniste (sur le métabolisme osseux et en partie sur le métabolisme lipidique) soit comme un antagoniste (sur les tissus mammaires et utérins) des récepteurs aux œstrogènes, selon le type de cellule et de tissu et les gènes cibles.

Pharmacodynamique

Aucune donnée.

Efficacité clinique

Le bazédoxifène réduit l'incidence de fractures vertébrales chez la femme ménopausée et entraîne le maintien ou l'augmentation de la densité osseuse.

L'efficacité d'emploi de Conbriza a été évaluée lors de deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et traitement actif: une étude de traitement de l'ostéoporose d'une durée de trois ans et une étude de prévention de l'ostéoporose d'une durée de deux ans.

Traitement de l'ostéoporose

L'étude sur le traitement de l'ostéoporose d'une durée de 3 ans a englobé 7'492 femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose et ne présentant pas de fracture vertébrale ou atteintes d'ostéoporose et présentant au moins une fracture vertébrale légère asymptomatique (T-score de la densité minérale osseuse [DMO] ≥-4.0) et âgées de 50 à 85 ans (âge moyen de 66 ans). Ces femmes étaient ménopausées depuis 0.6 à 63.1 ans (en moyenne 19.5 ans). Chez les femmes ne présentant pas de fracture vertébrale, la densité minérale osseuse (T-score de la DMO) au début de l'étude était de -2.5 au niveau de la colonne lombaire et de -4.0 du col fémoral (en moyenne de -2.4 et -1.7). Les patientes ont reçu soit du bazédoxifène (20 ou 40 mg/jour), soit du raloxifène (60 mg/jour), soit un placebo.

L'étude de 3 ans a été prolongée par deux études d'extension en double aveugle, contrôlée versus placebo, d'une durée de 2 ans, soit une durée totale de traitement de 7 ans. Un total de 3'146 femmes issues de cette étude sur 3 ans ont été traitées dans la première étude d'extension pendant 2 années supplémentaires par du bazédoxifène 20 mg, du bazédoxifène 40/20 mg ou un placebo. Dans le groupe traité par 40 mg de bazédoxifène, la dose a été réduite à 20 mg après 4 ans. Au total, 1'732 patientes ont été incluses dans la seconde étude d'extension de 2 ans (bazédoxifène 20 mg: n=560, bazédoxifène 40/20 mg: n=582, placebo: n=590). Le traitement pour le groupe raloxifène n'a pas été poursuivi après les 3 premières années.

Le traitement par Conbriza pendant trois ans a diminué l'incidence des fractures vertébrales de 42% chez les patientes atteintes d'ostéoporose préexistante (RRR [réduction du risque relatif] = 0.42, IC à 95% 0.11, 0.62) et de 45% chez les patientes atteintes d'ostéoporose et présentant au moins une fracture préexistante (RRR = 0.45, IC à 95% 0.06, 0.68).

Chez les patientes sans fracture vertébrale au début de l'étude, la part de patientes sous 20 mg de bazédoxifène (n=757) présentant une fracture vertébrale nouvellement diagnostiquée était de 1.98%, soit un pourcentage inférieur à celui observé sous placebo (n=760) avec 3.13%, ce qui correspond à une diminution du risque de 35% (statistiquement non significative).

Après 5 ans de traitement, l'incidence des nouvelles fractures vertébrales est restée plus faible sous 20 mg de bazédoxifène que sous placebo (4.49% en comparaison de 6.82%), ce qui correspond à une réduction du risque relatif de 35% (p=0.014).

Après 7 ans de traitement, l'incidence de nouvelles fractures vertébrales est restée plus faible sous 20 mg de bazédoxifène (7.64%) en comparaison du placebo (9.9%), ce qui correspond à une réduction du risque relatif de 30% (p=0.022).

Aucune différence pertinente n'a été observée entre le groupe bazédoxifène 20 mg (5.68%) et le groupe placebo (6.26%) pour les fractures d'ostéoporose non vertébrales. Au cours d'une analyse post-hoc, dans un sous-ensemble de participantes à l'étude (n=1'772) présentant un risque plus élevé de fractures d'ostéoporose non vertébrales [T-score au col fémoral ≤-3 ou au moins une fracture vertébrale modérée ou multiple], l'incidence de fractures non vertébrales sous 20 mg de bazédoxifène (4.89%) a été significativement plus faible (p=0.020) que sous placebo (9.06%), soit une réduction du risque relatif de 50%.

De même, dans le groupe à haut risque des études d'extension, l'incidence des fractures non vertébrales sous 20 mg de bazédoxifène était inférieure à l'incidence sous placebo. Après 5 ans, la réduction du risque était encore de 37%. Après 7 ans, la différence entre le bazédoxifène et le placebo n'était toutefois plus significative (incidence sous 20 mg de bazédoxifène de 12.84%, sous placebo de 13.99%).

L'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au rachis lombaire par rapport au placebo était significative après 6 mois de traitement par bazédoxifène 20 mg (1.02%) et s'est maintenue pendant 3 ans (1.32%). L'effet du bazédoxifène sur la DMO a été similaire à celui du placebo à d'autres endroits du squelette (col fémoral, trochanter, hanche). L'augmentation de la DMO a été statistiquement plus importante que celle observée sous placebo dans les quatre régions du squelette, pendant les 5 ans de traitement. Après 7 ans de traitement par bazédoxifène 20 mg comparé au placebo, l'augmentation de la DMO est restée statistiquement significative au niveau du col fémoral, du trochanter et de la hanche. L'augmentation de la DMO au rachis lombaire par rapport aux valeurs initiales n'était pas statistiquement significative sous 20 mg de bazédoxifène en comparaison du placebo.

Prévention de l'ostéoporose

L'étude de prévention de l'ostéoporose (n=1'583, âge moyen: 58 ans; temps moyen écoulé depuis la ménopause: 11 ans) a comparé les effets du bazédoxifène (10, 20 ou 40 mg/jour), du raloxifène (60 mg/jour) et du placebo sur la densité minérale osseuse (DMO). Toutes les participantes à l'étude ont reçu un supplément quotidien de calcium (jusqu'à 1'200 mg/jour, la plupart 600 mg/jour, par ex. Caltrate^®).

Cette étude incluait des participantes qui avaient un T-score au rachis lombaire ou au col fémoral d'au moins -2.5. Le T-score médian allait, selon l'endroit du squelette, de -0.6 à -1.4.

La densité minérale osseuse (DMO) a été préservée dans cette étude sous 20 mg de bazédoxifène tandis qu'une réduction significative de la DMO a été observée sous placebo. Par rapport au placebo, l'augmentation de la densité minérale osseuse au rachis lombaire dans cette étude était statistiquement significative après 6 mois de traitement par bazédoxifène 20 mg (1.14%) et s'est maintenue pendant 2 ans (1.41%). L'effet du bazédoxifène sur la DMO a été similaire à celui du placebo à d'autres endroits du squelette.

Évaluation de l'histomorphométrie osseuse

Dans un sous-ensemble de l'étude sur le traitement de l'ostéoporose (n=121, âge moyen: 65 ans), des biopsies osseuses de la crête iliaque ont été réalisées après environ 2-3 ans de traitement, après administration de fluorochrome. Dans aucun groupe de traitement il n'a été observé d'ostéomalacie, de fibrose péritrabéculaire ou de myélofibrose, de toxicité cellulaire ni d'os tissé à l'étude de la biopsie. L'examen histomorphométrique a montré une minéralisation normale, comme en témoigne la présence d'une épaisseur ostéoïde normale, d'un temps de latence de minéralisation normal et d'un taux d'apposition minérale normal.

Marqueurs du remodelage osseux

Dans les deux études, le traitement par bazédoxifène 20 mg a entraîné une diminution significative des marqueurs sériques de la résorption osseuse (C-télopeptide) et de la formation osseuse (ostéocalcine) par rapport au groupe placebo, indiquant ainsi une réduction du remodelage osseux.

Sécurité clinique

Effet sur le système cardiovasculaire et le métabolisme lipidique

Risque d'événements thromboemboliques veineux

Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, les patientes traitées par bazédoxifène ont présenté un risque accru d'événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Le taux le plus élevé d'événements thromboemboliques pour 1'000 années-femmes a été observé pendant la première année de traitement: 4.64 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et 1.73 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 2.69). Après 3 ans, le taux pour 1'000 années-femmes était de 2.86 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et de 1.76 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 1.63); après 5 ans, ce taux était de 2.34 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et de 1.56 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 1.50) et, après 7 ans, le taux pour 1'000 années-femmes était de 2.06 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et de 1.36 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 1.51).

Effet sur le métabolisme lipidique

Dans les deux études, dans le groupe bazédoxifène 20 mg, une réduction significative des taux sériques de cholestérol total et de cholestérol LDL, ainsi qu'une augmentation significative du taux sérique de cholestérol HDL ont été observées en comparaison du groupe placebo. Après 3 ans, sous bazédoxifène 20 mg, la modification médiane en pourcentage des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL et de cholestérol HDL depuis le début de l'étude était respectivement de ‑3.75%, ‑5.36% et +5.10%. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue. L'effet sur les triglycérides était similaire à celui observé sous placebo. Ce profil lipidique s'est maintenu pendant les 7 ans de traitement.

Effets cérébrovasculaires

Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, l'incidence des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des accidents ischémiques cérébraux a également été étudiée. À l'issue d'une durée totale de 7 ans de traitement, aucune différence n'a été observée pour les accidents ischémiques cérébraux entre 20 mg de bazédoxifène et le placebo (taux d'incidence de 1.78 cas pour 1'000 années-femmes). Les AIT étaient en revanche plus fréquents sous 20 mg de bazédoxifène, avec un taux d'incidence de 0.96 pour 1'000 années-femmes, en comparaison du placebo (0.55 pour 1'000 années-femmes). Pendant les trois premières années de traitement, au cours desquelles la dose de 40 mg de bazédoxifène a aussi été étudiée, l'incidence des AIT et des accidents ischémiques cérébraux manifestes était plus élevée sous 40 mg que sous 20 mg ou que sous placebo.

Effet sur l'endomètre

Dans les deux études, l'échographie endovaginale réalisée dans un sous-ensemble de patientes a montré, dans tous les groupes de traitement, après 2 et 3 ans de traitement, des modifications minimes de l'épaisseur endométriale, sans différence significative entre les groupes. À 3 ans, chez les patientes traitées par bazédoxifène 20 mg, aucun cas de cancer endométrial n'a été observé et 1 cas (0.1%) d'hyperplasie endométriale a été observé. Dans le groupe placebo, 3 cas (0.2%) de cancer endométrial et 1 cas (0.1%) d'hyperplasie endométriale ont été observés. Pendant les 36 mois de l'étude, des polypes endométriaux ont été diagnostiqués chez 10 patientes traitées par bazédoxifène 20 mg et chez 11 patientes du groupe placebo.

De même après 5 et 7 ans, aucune modification significative de l'épaisseur de l'endomètre n'a été observée sous 20 mg de bazédoxifène par rapport au placebo. Après une durée de traitement de 7 ans, aucun cancer endométrial n'était encore apparu sous 20 mg de bazédoxifène alors qu'un total de 7 cas avait été observé sous placebo. La différence entre bazédoxifène et placebo après 7 ans était statistiquement significative (p<0.008).

Effets sur le sein

Dans les deux études, l'incidence des effets indésirables mammaires (sensibilité des seins, douleurs, tumeurs bénignes, cancer du sein) a été similaire après 2 et 3 ans dans le groupe bazédoxifène et dans le groupe placebo. Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, 13 cas de cancer du sein ont été observés après 7 ans de traitement sous 20 mg de bazédoxifène (correspondant à un taux d'incidence de 1.78 pour 1'000 années-femmes) et 11 cas sous placebo (1.50 pour 1'000 années-femmes).

Dans une sous-étude chez des femmes ménopausées (n=444, âge moyen de 59 ans), la densité mammaire détectée à la mammographie a été étudiée après 2 ans de traitement. Sous 20 mg de bazédoxifène, une réduction significative de la densité mammaire par rapport à la valeur de départ a été enregistrée (en moyenne -1.45 point de pourcentage) alors que sous placebo aucune modification significative n'a été enregistrée (-0.15 point de pourcentage).

Effet sur l'ovaire

Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, au total 5 cas de cancer ovarien ont été observés après 7 ans de traitement sous 20 mg de bazédoxifène, correspondant à un taux d'incidence de 0.69 pour 1'000 années-femmes. Aucun cas n'est apparu sous placebo.

Effet sur la thyroïde

Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, au total 5 cas de cancer thyroïdien ont été observés après 7 ans de traitement sous 20 mg de bazédoxifène, correspondant à un taux d'incidence de 0.69 pour 1'000 années-femmes. 1 seul cas est apparu sous placebo (correspondant à 0.14 pour 1'000 années-femmes).

Pharmacocinétique

Absorption

Le bazédoxifène est rapidement absorbé après administration orale, avec un t_max d'environ 2 heures. La biodisponibilité absolue est d'environ 6%. La C_max est d'environ 6.2 (± 2.2) ng/ml après administration d'une dose de 20 mg.

L'état d'équilibre est atteint à la deuxième semaine de traitement avec une administration quotidienne unique.

Aucune influence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée en cas d'administration lors d'un repas riche en graisses.

Distribution

Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg de bazédoxifène, le volume de distribution est de 14.7 ± 3.9 l/kg. Le bazédoxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques in vitro (98%- 99%).

Métabolisme

La principale voie métabolique du bazédoxifène est la glucuronidation; le principal métabolite est le bazédoxifène-5-glucuronide. La proportion de bazédoxifène intact sur la concentration totale de substance mère et de métabolite glucuronide dans le plasma n'est que de 10% environ. Le métabolisme facilité par le cytochrome P450 n'est que limité.

Élimination

La principale voie d'élimination du bazédoxifène est les fèces; moins de 1% de la dose est éliminé dans les urines. Le bazédoxifène subit un cycle entéro-hépatique. La demi-vie terminale après administration d'une dose de 20 mg est d'environ 28 h. La clairance orale apparente du bazédoxifène est d'environ 4-5 l/h/kg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Une étude pharmacocinétique a été réalisée pour comparer les concentrations plasmatiques après administration d'une dose unique de 20 mg de bazédoxifène à des patientes présentant des troubles de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh (n=6), classe B de Child-Pugh (n= 6) et classe C de Child-Pugh (n=6)) et à des sujets féminins ménopausés présentant une fonction hépatique normale (n=18). Chez les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique, l'ASC était en moyenne 4.3 fois supérieure à celle des contrôles.

Troubles de la fonction rénale

Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour juger de l'influence d'une limitation de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du bazédoxifène. Cependant, comme la quantité de bazédoxifène éliminée dans l'urine est négligeable, on suppose qu'il n'a pas d'influence importante sur la pharmacocinétique.

Patientes âgés

La pharmacocinétique d'une dose unique de 20 mg de bazédoxifène a été étudiée dans une étude chez 26 femmes ménopausées en bonne santé. En moyenne, par rapport aux femmes âgées de 51 à 64 ans (n=8), les femmes de 65 à 74 ans (n=8) présentaient une ASC 1.5 fois supérieure et les femmes âgées de plus de 75 ans (n=8) présentaient une ASC 2.3 fois supérieure.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du bazédoxifène n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.

Groupes ethniques

Aucune différence pharmacocinétique en fonction du groupe ethnique n'a été observée.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

In vitro, le bazédoxifène a inhibé le canal hERG des cellules HEK-293 à une CI₅₀ de 1.2 µM. Aucun effet n'a été constaté sur les fibres de Purkinje chez le lapin. In vivo, chez des singes cynomolgus, à des concentrations plasmatiques jusqu'à 9 fois supérieures à la C_max chez l'homme, aucun effet n'a été mesuré sur l'intervalle QT. À l'heure actuelle, la pertinence pour l'homme des données concernant le canal hERG est inconnue.

Mutagénicité

Le bazédoxifène ne s'est pas révélé génotoxique dans toute une batterie de tests standard.

Carcinogénicité

Dans des études de carcinogenèse d'une durée de 6 mois chez des souris transgéniques, l'incidence de tumeurs ovariennes bénignes de la granulosa a augmenté chez les souris femelles ayant reçu une dose de 150 ou de 500 mg/kg/jour. L'exposition systémique (ASC) au bazédoxifène dans ces groupes était 35 fois et 69 fois supérieure aux concentrations thérapeutiques chez les femmes ménopausées.

Dans une étude de carcinogenèse d'une durée de 2 ans chez le rat, une augmentation de l'incidence de tumeurs ovariennes bénignes de la granulosa a été constatée chez les rates à des concentrations alimentaires de 0.03 et 0.1%. L'exposition systémique (ASC) au bazédoxifène dans ces groupes était 2.6 fois et 6.6 fois supérieure à celle observée chez les femmes ménopausées recevant 20 mg/jour pendant 14 jours.

L'observation de tumeurs ovariennes bénignes de la granulosa chez les souris femelles et les rates ayant reçu du bazédoxifène correspond à un effet de classe des SERM, lié à leur pharmacologie chez le rongeur lorsqu'ils sont traités pendant leur vie reproductive, lorsque leurs ovaires sont fonctionnels et sensibles à une stimulation hormonale.

Dans une étude de cancérogénicité sur deux ans chez le rat, l'administration orale de bazédoxifène dans l'alimentation, à une concentration de 0.003 à 0.1%, a entraîné une minéralisation corticomédullaire et des néphropathies chroniques progressives chez les animaux mâles testés (ceci correspond à une exposition environ 0.05 – 4 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'être humain après une dose de 20 mg). Cette atteinte rénale chronique est vraisemblablement à l'origine des néoplasies rénales observées (adénomes et carcinomes). Il s'agit ici très vraisemblablement d'observations spécifiques à l'espèce et au sexe.

Dans une étude d'efficacité sur l'os sur 18 mois chez le singe cynomolgus ovariectomisé (âgé de 14-15 ans), l'administration orale d'une dose allant jusqu'à 25 mg/kg de bazédoxifène a provoqué des carcinomes cellulaires rénaux (incidence 2.4%). Ceci correspond à une exposition environ 16 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'être humain après une dose de 20 mg. Étant donné l'âge des animaux, la courte durée d'administration et l'absence de dose-dépendance, il s'agit ici très vraisemblablement d'effets spontanés, non liés au traitement.

Toxicité sur la reproduction

Lors d'études de la fertilité portant sur des rates, des doses quotidiennes de 0.3 à 30 mg/kg (0.01 à 12.2 fois la dose humaine maximale en fonction de la surface corporelle, en mg/m²) ont été administrées avant et pendant l'accouplement avec des rats non traités. Des effets indésirables ont été constatés sur les cycles œstraux et la fertilité dans tous les groupes de femelles traitées par le bazédoxifène.

Dans des études chez le lapin, des avortements et une incidence accrue d'anomalies du système cardiaque (défaut de la cloison ventriculaire) et du squelette (retards d'ossification, malformation ou mauvais alignement osseux, essentiellement de la colonne vertébrale et du crâne) ont été constatés chez les fœtus à des posologies maternelles toxiques ≥0.5 mg/kg/jour (0.4 fois la dose humaine selon la surface corporelle). Chez le rat, l'administration de posologies maternelles toxiques ≥1 mg/kg/jour (≥0.4 fois la dose humaine selon la surface corporelle) a entraîné une diminution du nombre de fœtus vivants et/ou une réduction du poids corporel des fœtus. Aucune anomalie du développement des fœtus n'a été observée.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58732 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mai 2020

LLD V012