Methotrexat Pfizer Injektionslösung 25mg/ml Durchstechflasche 1ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Methotrexatum ut Methotrexatum natricum.

Hilfsstoffe

Tabletten: Lactosum monohydricum (66.2 mg), maydis amylum pregelificatum, magnesii stearas, natrii hydroxidum (corresp. 0.3 mg natrium).

Injektions-/Infusionslösung. Zur i.m., i.v. i.a., i.th. und intraventrikulären Anwendung: Natrii chloridum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia. Die Injektions-/Infusionslösung zu 5 mg/2 ml enthält 3.7 mg/ml Natrium. Die Injektions-/Infusionslösung zu 25 mg/1 ml enthält 4.8 mg/ml Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten

1 Tablette enthält 2.5 mg Methothrexat als Dinatrium-Methotrexat. Die Tablette ist rund, konvex, gelb und leicht gesprenkelt mit Gravur «2.5» auf einer Seite und Gravur «M» oberhalb und «1» unterhalb der Zierrille auf der anderen Seite. Die Rille dient nicht zum Teilen der Tablette.

Injektions-/Infusionslösung in einer Durchstechflasche zur i.m., i.v. i.a., i.th und intraventrikulären Anwendung

Injektions-/Infusionslösung zu 5 mg/2 ml: 1 Durchstechflasche mit 2 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 5 mg Methotrexat (als Dinatrium-Methotrexat), entsprechend 2.5 mg/ml. Die Injektions-/Infusionslösung ist klar, gelblich und frei von einer Trübung.

Injektions-/Infusionslösung zu 25 mg/1 ml: 1 Durchstechflasche mit 1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 25 mg Methotrexat (als Dinatrium-Methotrexat), entsprechend 25 mg/ml. Die Injektions-/Infusionslösung ist klar, gelblich und frei von einer Trübung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung hämatologischer Neoplasien wie akute lymphatische und myeloische Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphom sowie solider Tumoren wie Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, maligne Kopf- und Halstumoren, Osteosarkom, Chorionkarzinom und andere trophoblastische Tumoren, Blasenkarzinom.

Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis.

Behandlung schwerer Fälle unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie resistent sind.

Dosierung/Anwendung

Methotrexat sollte nur von Ärzten, die genauestens mit Wirkungen und Nebenwirkungen sowie mit der klinischen Anwendung dieses Arzneimittels vertraut sind, angewendet werden.

Die Dosierung hängt vom Körpergewicht resp. der Körperoberfläche des Patienten ab. Die Dosis sollte im Falle hämatologischer Suppression oder Leber- und Niereninsuffizienz reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Die Injektions-/Infusionslösung von Methotrexat kann intramuskulär, intravenös, intraarteriell, intrathekal und intraventrikulär verabreicht werden.

Übliche Dosierung

Dosierung bei neoplastischen Erkrankungen (Erwachsene, Jugendliche und Kinder)

* Von Methotrexat Pfizer sind keine Dosierungsstärken für die Hochdosistherapie verfügbar.

Zur Behandlung und Prophylaxe der Meningeosis leucaemica muss Methotrexat intrathekal (Konzentration 1 mg/ml) verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»).

Zerebrospinalflüssigkeit sollte im Volumen der verabreichten Methotrexat-Dosis entnommen werden.

Die maximale Einzeldosis beträgt 15 mg (auch bei intraventrikulärer Anwendung).

Zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bzw. zur Therapie der primär zerebralen ZNS-Lymphome hat sich die intrathekale Anwendung von Methotrexat als wirksam erwiesen. Einzelheiten, z.B. zur Kombination der intrathekalen Methotrexat-Applikation mit weiteren intrathekal oder systemisch angewandten Arzneimitteln oder mit Radiotherapie, sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen Methotrexat-Injektionen bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung von speziellen Therapieprotokollen und der individuellen Therapiesituation.

Pädiatrie

Das folgende Dosierungsschema basiert auf dem Patientenalter anstatt auf der Köperoberfläche, da sich das Volumen der Zerebrospinalflüssigkeit eher mit dem Alter, als mit der Körperoberfläche entwickelt. An Kinder sollte eine konstante Dosis wie folgt verabreicht werden:

<1 Jahr: 6 mg

≥1 Jahr: 8 mg

≥2 Jahre: 10 mg

≥3 Jahre: 12 mg

≥9 Jahre: 15 mg

Nähere Dosierungsanweisungen inkl. intraarterielle und intraventrikuläre Verabreichung bei malignen Erkrankungen siehe entsprechende Fachliteratur.

Hochdosistherapie

• Diese sollte erst bei Erholung der Werte durchgeführt werden, wenn
• Leukozyten über 1500 Zellen pro µl;
• Neutrophilenzahl über 200 Zellen pro µl;
• Thrombozyten über 75'000 pro µl;
• Serum-Bilirubin unter 1.2 mg/dl;
• Bei Therapiebeginn darf keine Mucositis bestehen;
• Pleura-, Pericardergüsse, Aszites u.a. sollten vor Therapiebeginn drainiert werden;
• Vor Therapiebeginn muss das Serumkreatinin im Normbereich liegen und die Kreatininclearance >60 ml/min sein;
• Methotrexat und seine Metaboliten sind im sauren Milieu schlecht löslich. Daher ist insbesondere bei der Hochdosistherapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (ev. Hydrierung) vor Beginn der Therapie und eine Alkalisierung des Harns (durch Infusion von Bicarbonatlösung) zu achten, um eine intrarenale Präzipitation zu vermeiden;
• Bei Hochdosistherapie ist eine protektive Behandlung mit Leucovorin erforderlich (Dosierung siehe Fachinformationen der Leucovorin-Präparate oder Fachliteratur).

Schwerste generalisierte therapierefraktäre Psoriasis (Erwachsene)

In Fällen von schwerer, unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie refraktär ist, wird eine einmal wöchentliche orale, intravenöse als Bolus oder intramuskuläre Dosis von 10–25 mg verabreicht. Es können auch 3 Dosen von 2.5–5.0 mg oral in 12–stündigen Abständen verabreicht werden, wobei diese Dosierung wöchentlich zu wiederholen ist. Unter diesen Anwendungsbedingungen kann die Dosis graduell um 2.5 mg/Woche gesteigert werden, wobei die gesamte Wochendosis nicht überschritten werden sollte. Sobald die optimale Wirksamkeit erreicht ist, sollte die Verabreichung auf die niedrigste mögliche Dosis mit dem längst möglichen Applikationsintervall reduziert werden.

Rheumatoide Arthritis (Erwachsene)

Die Dosierung erfolgt individuell in Abhängigkeit vom Krankheitsbild des Patienten und der unerwünschten Wirkungen. Im Allgemeinen ist eine Therapie beim akuten Schub der Erkrankung mit einer wöchentlichen oralen Dosis von 5–15 mg empfohlen. Sobald der Patient optimal anspricht, sollte die Dosierung auf die niedrigste mögliche effektive Dosis angepasst werden. Die optimale Therapiedauer ist unbekannt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte das Behandlungsrisiko sehr sorgfältig abgewogen werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden um eine Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden und die Behandlung sollte mit erhöhter Vorsicht erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»):

Ältere Patienten

Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird.

Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion, wie auch der eingeschränkten Speicherkapazität von Folsäure, sollte Methotrexat grundsätzlich niedrig dosiert werden. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden, damit Symptome einer möglichen Toxizität früh erkannt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit in der pädiatrischen Anwendung sind nur in der antineoplastischen Chemotherapie etabliert (siehe oben).

Bei intravenöser und intrathekaler Anwendung sind Überdosierungen aufgetreten (v.a. bei Jugendlichen). Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Art der Anwendung

Tabletten

Die Tabletten können bei einer Dosis ≤15 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Dosen >15 mg sollten die Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 h nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»). Die Tabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Injektions-/Infusionslösung

Siehe «Sonstige Hinweise»: «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf Methotrexat oder auf einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz.

Schwere Myelodepression oder Blutbildungsstörungen.

Schwere Mucositis.

Alkoholismus, alkoholische Hepatopathie oder andere chronische Lebererkrankungen.

Immunschwächesyndrome.

Intrathekale Gabe von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie.

Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund der Möglichkeit schwerer toxischer Reaktionen (die auch tödlich verlaufen können) sollte Methotrexat nur angewendet werden bei neoplastischen Erkrankungen, bei schweren, verkalkenden und behindernden Verlaufsformen der Psoriasis oder bei rheumatoider Arthritis.

Für nicht-onkologische Anwendungsgebiete

• Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.
• Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nicht öfters als wöchentlich einzunehmen.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Methotrexat kann schwere Toxizität hervorrufen.

Eine verzögerte Methotrexat-Clearance ist einer der Hauptgründe für eine Methotrexat-Intoxikation. Es wird angenommen, dass die Toxizität von Methotrexat gegenüber normalem Gewebe mehr von der Anwendungsdauer als von den erzielten maximalen Serumspiegeln abhängt.

Die Art und Häufigkeit der toxischen Effekte ist in der Regel abhängig von der Dosierung und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Sie wurden jedoch bei allen Dosierungen und zu jedem Zeitpunkt der Therapie beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmassnahmen ergriffen werden. Bei Wiederaufnahme einer Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten der Toxizität. Ein bestehender Folsäuremangel kann zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und Symptome der Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen, sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmässiger Labortests) zu unterrichten.

Es sollte dem Patienten verdeutlicht werden, dass die orale Dosis einmal, zweimal bzw. dreimal wöchentlich eingenommen werden sollte und dass die irrtümliche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu schwersten (tödlichen) Toxizitätserscheinungen geführt hat.

Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird.

Es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Folat-Supplementation: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, einschliesslich juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, oder Psoriasis können Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (wie gastrointestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzyme) verringern (siehe auch «Interaktionen: Vitaminpräparate»). Vor Beginn einer Folat-Supplementation ist es ratsam, die Vitamin B₁₂-Spiegel zu überprüfen (insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahren), da eine Folat-Supplementation die Symptome eines Vitamin B₁₂-Mangels maskieren kann.

Fertilität und Fortpflanzung

Fertilität

Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö führt. Ausserdem kann es zur Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der Dauer der Anwendung betroffen sind - diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.

Teratogenität - Fortpflanzungsrisiko

Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Vor der Anwendung von Methotrexat Pfizer muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit».

Tumorlyse

Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytotoxische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische Massnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.

Lymphome

Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten. Diese können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden. Zunächst sollte beim Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infektionen

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.

Impfungen

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Methotrexat vermieden werden.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Gastrointestinaltrakt

Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhöe, ulzerativer Stomatitis und Dehydratation, sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen werden, da ansonsten hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen bei Vorliegen von Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.

Haut

Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden nach einmaliger oder mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.

Lunge

Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7.5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.

Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.

Niere

Methotrexat kann Nierenschädigungen bis hin zum akuten Nierenversagen verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion aufmerksam zu beobachten. Dies beinhaltet eine adäquate Hydratation, Urin-Alkalisierung und Messung der Serum-Methotrexatspiegel sowie der Nierenfunktion.

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) und hoch dosiertem Methotrexat sollte vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Leber

Methotrexat verursacht potentiell Hepatotoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur nach einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme wurden unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.

Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis B- oder C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden. Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz (2–4 Mo.) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1.5 g; 3) nach jeden weiteren 1–1.5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.

Histologische Befunde, wie Leberverfettung und geringfügige Entzündungen der Pfortader, sind vor Therapiebeginn relativ häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen im Allgemeinen kein Grund sind, die Methotrexat-Therapie nicht durchzuführen bzw. abzubrechen, sollte das Arzneimittel in diesen Fällen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen werden. Bei rheumatoider Arthritis waren Alter und Dauer der Therapie Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität. Eine Überprüfung der Leberwerte sollte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche Methotrexat einnehmen, vor Aufnahme der Therapie und im Abstand von 4–8 Wochen vorgenommen werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Anamnese von exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten mit Hepatitis B oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei persistenten abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm vorgenommen werden.

Blut und blutbildende Organe

Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems. Der niedrigste Wert zirkulierender Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten tritt für gewöhnlich 5 bis 13 Tage nach einem intravenösen Bolus auf, und erholt sich nach 14 bis 28 Tagen. Leukozyten und Neutrophile können zwei Tiefstwerte aufzeigen, den ersten zwischen Tag 4 und 7, den zweiten zwischen Tag 12 und 21, gefolgt von einer Erholungsphase. Klinische Spätfolgen wie Fieber, Infektionen und verschiedene Hämorrhagien können auftreten. Bei der Behandlung von Neoplasien sollte die Methotrexat-Therapie nur weitergeführt werden, wenn ein möglicher Therapieerfolg das Risiko für eine schwere Myelosuppression überwiegt. Bei Therapie der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis sollte die Anwendung von Methotrexat sofort abgebrochen werden, wenn es zu einer signifikant verminderten Anzahl der Blutkörperchen kommt.

Intrathekale Anwendung

Es muss berücksichtigt werden, dass bei intrathekaler Gabe infolge langsamen Übertritts von Methotrexat ins Plasma über längere Zeit Plasmakonzentrationen aufrecht erhalten bleiben und eine systemische Toxizität hervorrufen können (siehe «Pharmakokinetik»).

Hochdosistherapie (von Methotrexat Pfizer sind keine Dosierungsstärken für die Hochdosistherapie verfügbar)

Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat bedarf einer äusserst genauen Überwachung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit ausgeprägten Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten (Aszites, Pleuraerguss, Pericarderguss u.a.) ist es ratsam, diese Flüssigkeiten vor einer Methotrexat-Therapie zu entfernen und die Methotrexat-Plasmaspiegel zu beobachten (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).

Hohe Dosen können zur Präzipitation von Methotrexat oder seinen Metaboliten in den renalen Tubuli führen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) trat nach Behandlung mit intravenösen Methotrexat (1 g/m²) mit unerwartet erhöhter Häufigkeit eine schwere Neurotoxizität auf, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äusserte.

Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.

Leukenzephalopathie trat nach einer i.v.-Gabe von Methotrexat bei Patienten auf, die eine kraniospinale Bestrahlung erhalten hatten. Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte Methotrexat-Hochdosistherapie mit Leucovorin Rescue ohne vorausgegangene Schädelbestrahlung erhielten.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Wiederherstellung.

Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Zeichen – einschliesslich vorübergehender Erblindung – und anomalen Reflexen manifestieren kann, wobei die genaue Ursache unbekannt ist.

Die nach intrathekaler Behandlung mit Methotrexat möglicherweise auftretende ZNS-Toxizität kann folgendermassen klassifiziert werden: akut, subakut und chronisch. Die akute Form ist eine chemische Arachnoiditis, welche sich durch Kopfweh, Rücken- oder Schulterschmerzen, Nackenstarre und Fieber charakterisiert. Die subakute Form kann Lähmungen (im Allgemeinen vorübergehend), Paraplegie und eine Dysfunktion des Kleinhirns einschliessen. Die chronische Form ist eine Leukenzephalopathie, die sich durch Erregbarkeit, Verwirrung, Ataxie, gelegentliche Konvulsionen, Demenz, Schläfrigkeit und Koma auszeichnet. Diese ZNS-Toxizität kann weiter fortschreiten und bis zum Tod führen. Es ist erwiesen, dass die Kombination von Schädelbestrahlung und intrathekalem Methotrexat die Inzidenz von Leukenzephalopathie erhöht. Nach intrathekaler Verabreichung von Methotrexat sollen die Anzeichen für Neurotoxizität (Meningenreizung, vorübergehende oder permanente Parese, Enzephalopathie) überwacht werden. Die intrathekale und die intravenöse Gabe von Methotrexat kann auch eine akute Enzephalitis und akute Enzephalopathie mit tödlichem Ausgang bewirken.

Es wurde über Patienten mit periventrikulärem ZNS Lymphom berichtet, die unter der Gabe von intrathekalem Methotrexat eine Herniation entwickelten.

Fälle von schweren neurologischen unerwünschten Wirkungen, von Kopfschmerzen bis zu Lähmungen, Koma und Apoplexie-ähnlichen Vorfällen wurden meistens bei Jugendlichen beobachtet, die mit intrathekalem oder intravenösem Methotrexat in Kombination mit intravenösem Cytarabin behandelt wurden.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen

Allgemein

Vor der Behandlung sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: gesamtes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, Leberenzyme, Nierenfunktionstest sowie Thorax-Röntgen. Untersuchungen auf eine Hepatitis B- oder C-Infektion.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Während der Behandlung der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis wird die Beobachtung und Kontrolle folgender Parameter empfohlen: Blutbild mindestens monatlich, Leberenzyme und Nierenfunktion alle 1 bis 2 Monate.

Häufigere Untersuchungen sind im Allgemeinen während der antineoplastischen Therapie erforderlich. Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.

Lungenfunktionstest

Wenn eine Erkrankung der Lunge vermutet wird (z.B. interstitielle Pneumonitis), kann die Durchführung eines Lungenfunktionstests hilfreich sein, besonders dann, wenn auch Werte vor Behandlungsbeginn verfügbar sind.

Methotrexat-Spiegel

Durch Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel, Anpassung der Dosis und Rescue-Massnahmen kann die Toxizität und Mortalität deutlich verringert werden.

Patienten mit bestimmten Befunden wie z.B. Pleuraerguss, Aszites, Magen-Darm-Verschluss, vorangegangener Behandlung mit Cisplatin, Dehydratation, Azidurie und eingeschränkter Nierenfunktion sind prädisponiert für die Entwicklung von erhöhten oder verlängerten Methotrexat-Serumspiegeln und profitieren von regelmässigen Kontrollen der Methotrexat-Spiegel.

Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 h identifiziert werden können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst später als 42–48 h nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.

Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel nach 24, 48 oder 72 h umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).

Lachgas Anästhesie

Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen»). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgasanästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.

Hinweis zu den Hilfsstoffen

Methotrexat Pfizer Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Methotrexat Pfizer Injektions-/Infusionslösung 5 mg/2 ml und 25 mg/1 ml enthalten beide jeweils weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Methotrexat Pfizer Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, schwerem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Methotrexat Pfizer Tabletten nicht einnehmen.

Interaktionen

Allgemein

Durch die gleichzeitige Einnahme von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduziert werden. Ein bestehender Folsäuremangel kann hingegen zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.

NSARs sollten nicht vor oder während einer Methotrexat-Hochdosistherapie und nur mit Vorsicht zusammen mit niedrig dosiertem Methotrexat verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von einigen NSARs und Methotrexat-Hochdosistherapie führte zu erhöhten und verlängerten Methotrexat-Serumspiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer (inklusive Myelosuppression und aplastischer Anämie) und gastrointestinaler Toxizität kam. Im Tierversuch führten NSARs einschliesslich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter Methotrexat-Spiegel. Ferner können NSARs einschliesslich Salicylate Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) könnte die Ausscheidung von Methotrexat verringern, und dadurch erhöhte Methotrexat Plasma-Spiegel mit klinischen Anzeichen und Symptomen von Toxizität verursachen. Die gleichzeitige Verabreichung von PPIs und hoch dosiertem Methotrexat sollte deshalb vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat und anderen leberschädigenden Arzneimitteln ist eine vermehrte Hepatotoxizität beobachtet worden. Daher sollten Patienten, die während der Methotrexat-Therapie potentiell hepatotoxische Mittel (z.B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Retinoide) einnehmen, engmaschig bzgl. eines möglichen Auftretens einer erhöhten Hepatotoxizität überwacht werden.

Bei länger andauernder Vorbehandlung mit knochenmarksschädigenden Substanzen (z.B. Sulfonamide, Pyrazolderivate, Indometacin, Phenytoin) kann die myelosuppressive Wirkung verstärkt werden.

Kombination mit Zytostatika

Bei Kombination von Hochdosis-Methotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen Chemotherapeutikum (z.B. Cisplatin) kann es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität kommen. Bei gleichzeitiger Gabe von intravenösem Cytarabin und intrathekalem Methotrexat sind schwere neurologische unerwünschten Wirkungen wie Kopfschmerzen, Lähmung, Koma und Apoplexie-ähnlichen Zustände aufgetreten. Methotrexat erhöht den Plasmaspiegel von Mercaptopurin. Bei Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung notwendig sein. Vincaalkaloide und Etoposid können durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Kortikosteroide, L-Asparaginase, Bleomycin und Penicillin können durch Hemmung der zellulären Aufnahme von Methotrexat dessen Wirkung vermindern. Hochdosiertes Leucovorin kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduzieren. Dies ist insbesondere bei intrathekaler Methotrexat-Verabreichung zu beachten.

Kombination mit Antibiotika

Penicilline und Sulfonamide können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren. Eine hämatologische und gastrointestinale Toxizität wurde in Kombination mit hochdosierter und niedrigdosierter Methotrexat-Gabe beobachtet.

Orale Antibiotika, wie Tetracycline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika, können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora verändern und dadurch den durch Bakterien bedingten Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Sulfonamide, Tetracycline, Penicillin, Pristinamycin und Chloramphenicol können ferner Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Ciprofloxacin und andere Fluorchinolone sollten nicht gleichzeitig mit Hochdosis-Methotrexat verabreicht werden, da über verstärkte kutane, renale, hepatische und hämatologische Toxizität berichtet wurde. Methotrexat und Ciprofloxacin sind beide stark an Plasmaproteine gebunden und werden hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Es kann sein, dass Ciprofloxacin mit Methotrexat durch Änderung der Plasmaproteinbindung oder Beeinträchtigung der glomerulären Filtration interagiert. Ciprofloxacin vermindert den renalen tubulären Transport. Eine gleichzeitige Verabreichung dieser Substanz mit Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden.

Die Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol hat selten zu einer erhöhten Knochenmarksuppression bei mit Methotrexat behandelten Patienten geführt - möglicherweise aufgrund eines zusätzlichen Antifolateffekts.

Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikums Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.

Kombination mit Antirheumatika

Die Anwendung von Methotrexat mit Gold, Penicillamin, Hydroxychloroquin oder Sulfasalazin wurde nicht untersucht und kann zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen führen.

Die Kombination von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko von Panzytopenien erhöhen.

Andere Kombinationen

Durch Probenecid wird der renale tubuläre Transport eingeschränkt, es kann Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen, und kann durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Eine gleichzeitige Anwendung von Methotrexat mit Probenecid sollte sorgfältig überwacht werden.

Triamteren kann die Dihydrofolsäurereduktase-Konzentration erhöhen und dadurch die Wirkung von Methotrexat vermindern. Myelosuppression und verringerte Folat-Spiegel wurden bei gleichzeitiger Gabe von Triamteren und Methotrexat berichtet.

Allopurinol kann durch eine Erhöhung der intrazellulären Purinkonzentration die Wirkung von Methotrexat vermindern.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel kontrolliert werden.

Bei Amiodaron Verabreichung an Patienten, die Methotrexat zur Psoriasis Behandlung erhielten, wurden ulzerierende Haut Läsionen beschrieben.

Die Wirkung von Cumarinderivaten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) kann durch Methotrexat verstärkt werden (verlängerte Prothrombinzeit durch verminderten Abbau).

Bei gleichzeitiger parenteraler Gabe von Aciclovir und intrathekaler Applikation von Methotrexat sind neurologische Störungen nicht auszuschliessen.

Strahlentherapie

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erythrozytenkonzentrate

Erythrozytenkonzentrate sollten nur unter Vorsicht gemeinsam mit Methotrexat verabreicht werden: Patienten, welche 24–h Methotrexat Infusionen und darauffolgende Transfusionen erhalten haben, zeigten verstärkte Anzeichen von Toxizität, unter Umständen verursacht durch die Verlängerung hoher Methotrexat-Serumkonzentrationen.

Psoralen plus UV-Licht (PUVA) Therapie

Bei wenigen Patienten mit Psoriasis oder Mycosis fungoides (ein kutanes T-Zell-Lymphom), welche eine gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und PUVA-Therapie (Methoxalen und UV-Licht) erhalten haben, ist Hautkrebs berichtet worden.

Lachgas Anästhesie

Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung

Zusätzlich zu den bereits erwähnten Substanzen können die folgenden Methotrexat ebenfalls aus der Plasmaproteinbindung verdrängen: Doxorubicin, Bleomycin, Cyclophosphamid, Phenytoin, Barbiturate, p-Aminobenzoesäure, Sulfonylharnstoffe.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z.B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und -planung beraten werden.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Methotrexat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/Woche). Für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.

Als Vorsichtsmassnahme sollten sexuell aktive männliche Patienten oder ihre weiblichen Partner während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat zuverlässige Empfängnisverhütungsmassnahmen anwenden. In diesem Zeitraum sollten Männer auch keinen Samen spenden.

Schwangerschaft

Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe «Präklinische Daten»). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod des Fetus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).

Methotrexat ist ein starkes humanes Teratogen, das bei einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für Spontanaborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.

• Spontanaborte wurden bei 42.5% der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22.5%.
• Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6.6% der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4% der Lebendgeburten betroffen.

Für die Exposition gegenüber Methotrexat-Dosen höher als 30 mg/Woche während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor, aber es sind höhere Raten von Spontanaborten und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten. War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Stillzeit

Da eine Möglichkeit für schwere Nebenwirkungen für ein mit Muttermilch gestilltes Kleinkind besteht, ist Methotrexat für stillende Mütter ebenfalls kontraindiziert. Das höchste gemessene Muttermilch/Plasma-Konzentrationsverhältnis lag bei 0.08/1.

Fertilität

Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität verringern. Es gibt Berichte, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe auslöst. Diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Einige der unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Ereignisse (wie z.B. Schwindel und Schläfrigkeit) können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der Dosierung und Häufigkeit der Anwendung. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Ulzerierende Mundschleimhaut ist für gewöhnlich das früheste Anzeichen einer Toxizität.

Die Suppression der Hämatopoese mit Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie ist dosisabhängig.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter der Anwendung von Methotrexat beschrieben wurden. Die Häufigkeiten sind dabei definiert als «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: opportunistische Infektionen (einschliesslich mit Todesfolge).

Selten: Sepsis (einschliesslich mit Todesfolge).

Berichte von: Infektionen wie Pneumonie, Pneumocystis carinii Pneumonie, Nokardiose, Histoplasmose, Cryptococcus-Mykose, Herpes zoster, Herpes simplex, Hepatitis, disseminierter Herpes simplex und Zytomegalievirus-Infektionen (inklusive Zytomegalievirus-Pneumonie).

Reaktivierung einer Hepatitis B Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis C Infektion.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: lymphoproliferative Störungen (auch reversibel).

Sehr selten: Tumorlysesyndrom (nach i.v.-Gabe).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische) Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie), Leukopenie, Anämie.

Gelegentlich: verminderte Hämatopoese.

Sehr selten: aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: anaphylaktoide Reaktionen.

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit.

Selten: Diabetes.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Stimmungswechsel, vorübergehende kognitive Dysfunktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (24%), Kopfschmerzen (24%).

Häufig: Parästhesie (Neurotoxizität).

Gelegentlich: Krämpfe (nach i.v.-Gabe), Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (nach parenteraler Verabreichung), Hemiparese.

Selten: Schläfrigkeit, Parese, Sprechstörung einschliesslich Dysarthrie und Aphasie, Leukoenzephalopathie (nach oraler Gabe).

Sehr selten: ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung.

Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Selten: verschwommenes Sehen, schwere Sehstörung.

Sehr selten: vorübergehende Blindheit/Sehverlust.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Perikarderguss, Perikarditis, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Thrombophlebitis, arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-Venenthrombose).

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (17%).

Gelegentlich: (chronische) interstitielle Pneumonie (zum Teil tödlich), Pneumonie, Pleuraerguss.

Selten: Pharyngitis, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose.

Sehr selten: chronische obstruktive Lungenerkrankungen.

Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie, pulmonale Alveolarblutung (diese wurde bei Anwendung von Methotrexat in rheumatologischer und damit verwandten Indikationen berichtet).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (52%), Stomatitis (17%), Erbrechen (11%), Durchfall (10%).

Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.

Selten: Enteritis, gastrointestinale Ulzera und Blutung, Gingivitis, Meläna.

Sehr selten: Hämatemesis.

Nicht bekannt: intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Anstieg der Leberenzyme (15%).

Selten: akute Hepatitis, chronische Leberfibrose und -zirrhose, Lebertoxizität.

Sehr selten: Abfall des Serumalbumins.

Einzelberichte: Leberversagen.

Die chronische Hepatotoxizität trat gewöhnlich nach Anwendung über einen längeren Zeitraum auf (im Allgemeinen nach zwei Jahren oder mehr) und nach einer kumulativen Gesamtdosis von mindestens 1.5 g. In Studien mit Psoriasis-Patienten wurde eine Abhängigkeit der Lebertoxizität von der kumulativen Gesamtdosis festgestellt, die durch Alkoholmissbrauch, Adipositas, Diabetes und fortgeschrittenes Alter gesteigert wird.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (13%).

Häufig: erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.

Gelegentlich: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von psoriatischen Plaques, Pigmentveränderung, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen Rheumaknötchen.

Sehr selten: Furunkulose, Teleangiektasien.

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.

Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. «Recall»-Reaktionen).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose, Belastungsfraktur.

Nicht bekannt: Osteonekrose.

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: schwere Nephropathie, Niereninsuffizienz, Proteinurie.

Selten: Dysurie.

Sehr selten: Azotämie, Zystitis, Hämaturie, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Selten: Menstruationsstörung.

Sehr selten: mangelhafte Ovogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust, vorübergehende Oligospermie, Scheidenausfluss (vaginal discharge).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (26%).

Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Methotrexat-Überdosierung kann bei allen Applikationsformen auftreten.

Anzeichen und Symptome

Es liegen Berichte über orale Überdosierungen auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle wöchentlicher Einnahme vor – manchmal mit tödlichem Ausgang.

In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen. Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten können (insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen), wie z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer dauerhaften Überdosierung bei selbst verabreichter Dosis gegen rheumatoide Arthritis und Psoriasis. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Nach einer intrathekalen Überdosierung treten im Allgemeinen ZNS-Symptome, einschliesslich Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anfälle oder Krämpfe und akute toxische Enzephalopathie auf. In einigen Fällen sind keine Symptome beobachtet worden, in anderen Fällen hatte die intrathekale Überdosis einen tödlichen Ausgang. In den letztgenannten Fällen wurde auch über zerebrale Hernienbildung in Verbindung mit erhöhtem intrakranialem Druck und über toxische Enzephalopathie berichtet.

Behandlung

Leucovorin ist das Antidot bei einer Methotrexat-Überdosierung. Es kann oral, intramuskulär oder i.v. (Bolusinjektion oder Infusion) verabreicht werden. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine enterale Absorption nicht gewährleistet ist, muss Leucovorin jedoch grundsätzlich parenteral gegeben werden.

Die Anwendung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich initiiert werden. Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Leucovorin-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Leucovorin als Antidot ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Leucovorin-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Empfohlene Kontrolluntersuchungen»).

Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6.5-7.0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5×625 mg oral alle 3 h) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.

Weder die Standard-Hämodialyse noch die peritoneale Dialyse verbesserten die Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde jedoch durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux Dialysator erreicht.

Eine intrathekale Methotrexat-Überdosierung kann eine intensive systemische Unterstützung, eine systemische Hochdosis-Leucovorin-Gabe, eine alkalische Diurese sowie eine schnelle Drainage der Cerebrospinalflüssigkeit und eine ventriculolumbale Perfusion erforderlich machen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01BA01

Wirkungsmechanismus

Methotrexat, ein Folsäurederivat, ist ein Zytostatikum der Antimetabolitenreihe. Methotrexat dringt über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese, -Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure, Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, psoriasisbefallene Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf die Wirkung von Methotrexat.

Pharmakodynamik

Bei der Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut stark erhöht gegenüber der normalen Haut. Diese unterschiedliche Proliferationsrate bildet die Basis für die Anwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Krankheitsverlaufs.

Methotrexat weist auch eine immunsuppressive Wirkung auf.

Die Methotrexatwirkung kann durch Gabe von Leucovorin (Folinsäure, N⁵-Formyltetrahydrofolsäure) aufgehoben werden.

Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat gefolgt von Leucovorin wird als Teil einer Behandlung von Patienten mit nicht-metastasierendem Osteosarkom eingesetzt. Die ursprüngliche Rationale einer hochdosierten Methotrexat-Therapie basierte auf dem Konzept des selektiven Rescues von normalem Gewebe durch Leucovorin. Neuere Untersuchungsergebnisse lassen vermuten, dass hochdosiertes Methotrexat auch eine Methotrexat-Resistenz überwinden kann, die durch beeinträchtigten aktiven Transport, verminderte Affinität von Dihydrofolsäurereduktase zu Methotrexat, erhöhte Spiegel an Dihydrofolsäurereduktase aufgrund Genamplifikation oder verminderter Polyglutamatisierung von Methotrexat verursacht wird. Der tatsächliche Wirkmechanismus ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Pharmakokinetik bei Erwachsenen:

Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60%, bei Dosen über 40 mg/m² ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1-2 h erreicht. Die Absorption unterliegt grossen interindividuellen Schwankungen.

Die Bioverfügbarkeit von 7.5 mg-15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung, insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.

Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch vollständig (76–100%), maximale Serumspiegel werden nach 0.25-2 h erreicht.

Pharmakokinetik bei Kindern:

Maximale Serumspiegel werden bei oraler Verabreichung von 6.3-24.5 mg/m² Methotrexat nach 0.5-5 h erreicht.

Distribution

Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0.18 l/kg (18% des Körpergewichts) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0.4-0.8 l/kg (40%-80% des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.

Die Organe mit dem höchsten Methotrexatspiegel und der längsten Verweildauer sind Leber und Nieren.

Methotrexat wird zu ca. 50% an Serumproteine gebunden.

Die Methotrexat-Verteilung im peritonealen und pleuralen Raum erfolgt langsam. Bei Pleuraerguss oder Ascites können diese «dritten Kompartimente» als Reservoir dienen und die Elimination von Methotrexat verlangsamen, wodurch die systemische Toxizität erhöht wird.

Methotrexat durchdringt in niedrigen Dosen nur wenig die Blut-Hirn-Schranke. Nur bei intrathekaler Applikation bzw. Hochdosistherapie werden therapeutisch wirksame Dosen in der Cerebrospinalflüssigkeit erzielt.

Bei intrathekaler Verabreichung erfolgt der Übergang ins Plasma langsam, sodass Plasmakonzentrationen über einen längeren Zeitraum aufrecht erhalten bleiben.

Metabolismus

Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3 bis 5-fach geringer. Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat zum Teil in der Darmflora metabolisiert.

Elimination

Die Elimination ist dreiphasisch.

Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 h, bei Hochdosistherapie 8–15 h.

Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Bei der intravenösen Verabreichung werden 80–90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 h unverändert im Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.

Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Flüssigkeitsretention

Bei Flüssigkeitsansammlung im extrazellulären Raum wie Aszites und Pleuraerguss können die Methotrexat-Serumspiegel für längere Zeit erhöht sein.

Leberfunktionsstörungen

Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Nierenfunktionsstörungen

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance festgestellt.

Ältere Patienten

Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23%-95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6.3-30 mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0.7-5.8 h. Kinder im Alter von 1-4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.

Präklinische Daten

Die intraperitoneale LD₅₀ von Methotrexat lag bei 94 mg/kg bei Mäusen und 6–25 mg/kg bei Ratten. Die orale LD₅₀ für Ratten war 180 mg/kg. Bei Hunden war eine intravenöse Dosis von 50 mg/kg letal. Die Zielorgane für Toxizität nach einer Einfachdosis waren das hämolymphopoietische System und der Gastrointestinaltrakt.

Das Hauptziel der Toxizität von Methotrexat nach mehrfacher Anwendung in Mäusen und Ratten waren das hämolymphopoietische System, der Gastrointestinaltrakt, Lungen, Leber, Nieren, Hoden und Haut. Die Toleranz von Mäusen gegenüber dauerhafter Methotrexatbehandlung stieg mit dem Alter.

Karzinogenität

In Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Methotrexat fanden sich in einer Reihe von Tiermodellen keine eindeutigen Hinweise. In tierischen somatischen Zellen und in menschlichen Knochenmarkszellen wurden Chromosomenschäden gefunden, deren klinische Relevanz ungewiss ist.

Reproduktionstoxizität

Teratogene Wirkungen von Methotrexat sind bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Katzen festgestellt worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Andere Arzneimittel sollten nicht mit Methotrexat Pfizer in der gleichen Infusionsflasche gemischt werden.

Inkompatibilitäten mit Cytarabin, Fluorouracil und Prednisolon-Natriumphosphat wurden berichtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Methotrexat Pfizer, Injektions-/Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel und ist nach Anbruch der Durchstechflasche sofort zu verwenden; aseptische Handhabung vorausgesetzt kann die angebrochene Durchstechflasche maximal 24 h im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Die mit 0.9% Natriumchlorid-, 5% Glukose- oder Ringerlösung verdünnte Infusionslösung ist während 24 h bei Raumtemperatur (15–25 °C) und während 72 h vor Licht geschützt im Kühlschrank (2–8 °C) physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Besondere Lagerungshinweise

Methotrexat Pfizer, Injektions-/Infusionslösung und Tabletten sollen bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahrt werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Intrathekale und intraventrikuläre Verabreichung

Methotrexat Pfizer muss vor Verabreichung mit einem entsprechenden, sterilen konservierungsmittelfreiem Medium, wie NaCl 0.9% auf eine Konzentration von 1 mg/ml verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15–30 Sekunden empfohlen.

Intravenöse Verabreichung

Methotrexat Pfizer wird entweder unverdünnt als i.v. Bolusinjektion oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 20 Minuten bis zu 48 h (je nach Indikation und Dosierung, siehe «Dosierung/Anwendung») verabreicht. Die Verdünnung erfolgt mit NaCl 0.9% oder 5% Glukoselösung.

Intraarterielle Verabreichung

Bei der intraarteriellen Verabreichung wird Methotrexat unverdünnt verabreicht.

Intramuskuläre Verabreichung

Bei der intramuskulären Verabreichung wird Methotrexat Pfizer unverdünnt appliziert.

Dauer der Verabreichung: siehe «Dosierung/Anwendung».

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Methotrexat Pfizer, der Zubereitung der Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (siehe auch «Dosierung/Anwendung» für Tabletten).

Methotrexat ist nicht blasenbildend, deshalb ist ein Kontakt mit der Haut nicht gefährlich, wenn es sofort mit Wasser abgewaschen wird. Jedes vorübergehende Brennen kann mit einer milden Crème behandelt werden. Bei Augenkontakt ist sofort mit viel Wasser zu spülen. Falls die Gefahr einer systemischen Absorption von grösseren Mengen Methotrexat vorliegt, sollte Leucovorin gegeben werden.

Zulassungsnummer

28541, 44949 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

April 2020

LLD V022

Composizione

Principi attivi

Methotrexatum ut methotrexatum natricum.

Sostanze ausiliarie

Compresse: lactosum monohydricum (66.2 mg), maydis amylum pregelificatum, magnesii stearas, natrii hydroxidum (corresp. 0.3 mg natrium).

Soluzione iniettabile/per infusione. Per uso i.m., e.v., i.a., i.t. e intraventricolare: natrii chloridum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia. La soluzione iniettabile/per infusione da 5 mg/2 ml contiene 3.7 mg/ml di sodio. La soluzione iniettabile/per infusione da 25 mg/1 ml contiene 4.8 mg/ml di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse

1 compressa contiene 2.5 mg di metotrexato come metotrexato disodico. La compressa è di forma rotonda, convessa, di colore giallo e leggermente chiazzata con inciso «2.5» su un lato e «M» al di sopra e «1» al di sotto della scanalatura decorativa sull'altro lato. La scanalatura non è finalizzata alla divisione della compressa.

Soluzione iniettabile/per infusione in un flaconcino per uso i.m., e.v., i.a., i.t. e intraventricolare

Soluzione iniettabile/per infusione da 5 mg/2 ml: 1 flaconcino con 2 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 5 mg di metotrexato (come metotrexato disodico), corrispondenti a 2.5 mg/ml. La soluzione iniettabile/per infusione è limpida, giallastra e priva di torbidità.

Soluzione iniettabile/per infusione da 25 mg/1 ml: 1 flaconcino con 1 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 25 mg di metotrexato (come metotrexato disodico), corrispondente a 25 mg/ml. La soluzione iniettabile/per infusione è limpida, giallastra e priva di torbidità.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di neoplasie ematologiche come la leucemia linfatica e mieloide acuta e il linfoma non-Hodgkin nonché di tumori solidi come il cancro della mammella, il carcinoma bronchiale, i tumori maligni della testa e del collo, l'osteosarcoma, il coriocarcinoma e altri tumori trofoblastici, il carcinoma della vescica.

Trattamento di malattie autoimmuni, come ad es. l'artrite reumatoide.

Trattamento di gravi casi di psoriasi non controllata resistenti alla terapia convenzionale.

Posologia/Impiego

Il metotrexato deve essere utilizzato solo da medici con una conoscenza approfondita dell'azione e degli effetti collaterali di questo medicamento, nonché del suo utilizzo clinico.

La posologia dipende dal peso corporeo o dell'area di superficie corporea del paziente. La dose deve essere ridotta in caso di soppressione ematologica o di insufficienza epatica e renale (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»). La soluzione iniettabile/per infusione di metotrexato può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intra-arteriosa, intratecale e intraventricolare.

Posologia abituale

Posologia in caso di malattie neoplastiche (adulti, adolescenti e bambini)

* Per Methotrexat Pfizer non sono disponibili dosaggi adatti per la terapia ad alte dosi.

Per il trattamento e la profilassi della leucemia meningea, il metotrexato deve essere somministrato per via intratecale (concentrazione di 1 mg/ml) (cfr. «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione»).

Deve essere prelevato un volume di liquido cefalorachidiano corrispondente alla dose di metotrexato somministrata.

La dose singola massima è pari a 15 mg (anche in caso di uso intraventricolare).

L'uso intratecale di metotrexato si è dimostrato efficace nella profilassi e nella terapia della leucemia meningea e nella terapia dei linfomi cerebrali primitivi del SNC. Per informazioni dettagliate, ad es. sulla combinazione di metotrexato somministrato per via intratecale con altri medicamenti per uso intratecale o sistemico o con la radioterapia, consultare la letteratura specializzata.

Le tempistiche, la frequenza e la durata d'uso delle iniezioni intratecali di metotrexato sono determinate dal medico curante in considerazione dei protocolli terapeutici specifici e della situazione terapeutica individuale.

Pediatria

Lo schema posologico seguente è basato sull'età del paziente anziché sull'area di superficie corporea, in quanto il volume del liquido cefalorachidiano evolve più in funzione dell'età che dell'area di superficie corporea. I bambini devono ricevere una dose costante, come illustrato di seguito:

<1 anno: 6 mg

≥1 anno: 8 mg

≥2 anni: 10 mg

≥3 anni: 12 mg

≥9 anni: 15 mg

Per istruzioni posologiche più dettagliate, compresa la somministrazione intra-arteriosa e intraventricolare nelle malattie maligne, cfr. la letteratura specializzata corrispondente.

Terapia ad alte dosi

• Questa terapia deve essere effettuata solo al ripristino dei seguenti parametri:
• leucociti: più di 1'500 cellule per µl;
• conta dei neutrofili: più di 200 cellule per µl;
• trombociti: più di 75'000 per µl;
• bilirubina sierica inferiore a 1.2 mg/dl;
• la terapia non deve essere iniziata in presenza di mucosite;
• versamenti pleurici e pericardici, asciti ecc. devono essere drenati prima dell'inizio della terapia;
• prima dell'inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere compresa nell'intervallo normale e la clearance della creatinina deve essere >60 ml/min;
• il metotrexato e i suoi metaboliti sono poco solubili in ambiente acido. Pertanto, soprattutto nella terapia ad alte dosi, occorre garantire un sufficiente apporto di liquidi (con eventuale idratazione) prima dell'inizio della terapia e l'alcalizzazione delle urine (con l'infusione di soluzione di bicarbonato), per evitare una precipitazione intrarenale;
• la terapia ad alte dosi richiede un trattamento protettivo con leucovorin (per la posologia, cfr. le Informazioni professionali dei preparati a base di leucovorin o la letteratura specializzata).

Psoriasi grave generalizzata refrattaria alla terapia (adulti)

In caso di psoriasi grave, non controllata, refrattaria alla terapia convenzionale, somministrare una dose da 10-25 mg per via orale, endovenosa in bolo o intramuscolare una volta a settimana. Possono anche essere somministrate 3 dosi orali da 2.5-5.0 mg ad intervalli di 12 ore, ripetendo il dosaggio ogni settimana. In queste condizioni d'uso, la dose può essere gradualmente aumentata di 2.5 mg/settimana, senza però superare la dose settimanale totale. Una volta raggiunta l'efficacia ottimale, la somministrazione deve essere ridotta alla dose più bassa possibile, con l'intervallo di somministrazione più lungo possibile.

Artrite reumatoide (adulti)

La posologia viene determinata su base individuale a seconda del quadro clinico del paziente e degli effetti indesiderati. In generale, in caso di riacutizzazione della malattia si raccomanda una terapia con una dose orale settimanale pari a 5-15 mg. Una volta ottenuta una risposta ottimale nel paziente, la posologia deve essere aggiustata alla dose efficace più bassa possibile. La durata ottimale della terapia non è nota.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di riduzione da lieve a moderata della funzionalità epatica, il rischio del trattamento deve essere valutato molto attentamente. Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di insufficienza epatica grave (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, la dose deve essere aggiustata in modo da evitare un accumulo del medicamento e il trattamento deve essere effettuato con maggiore cautela. Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di insufficienza renale grave (cfr. «Controindicazioni»):

Pazienti anziani

Casi di morte sono stati riportati soprattutto nei pazienti anziani a seguito dell'uso giornaliero accidentale della dose settimanale. Pertanto, i pazienti devono essere esplicitamente informati che nella terapia dell'artrite e della psoriasi la dose raccomandata deve essere somministrata settimanalmente.

Dato il deterioramento della funzionalità epatica e renale e data la ridotta capacità di accumulo di acido folico, il metotrexato deve generalmente essere somministrato a dosi basse. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare precocemente gli eventuali sintomi di tossicità.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia dell'uso pediatrico sono state stabilite solo nella chemioterapia antineoplastica (cfr. sopra).

Casi di sovradosaggio si sono verificati (soprattutto negli adolescenti) con l'uso endovenoso e intratecale. La dose deve essere calcolata con particolare attenzione.

Modo di somministrazione

Compresse

A una dose ≤15 mg, le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. A dosi >15 mg, le compresse devono essere assunte almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto (cfr. anche «Farmacocinetica: assorbimento»). Le compresse non devono essere suddivise o frantumate. Quando si manipolano le compresse, occorre se possibile utilizzare guanti monouso o lavarsi le mani subito dopo aver toccato le compresse. Si deve prestare attenzione a non inalare piccoli frammenti di compressa (ad es. in caso di danneggiamento di una compressa) e ad evitare il contatto con la pelle o con le mucose. In caso di contatto con la pelle, lavare la zona con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, risciacquare con acqua.

Soluzione iniettabile/per infusione

Cfr. «Altre indicazioni»: «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al metotrexato o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicamento.

Gravidanza, allattamento.

Grave insufficienza renale o epatica.

Grave mielodepressione o disturbi dell'emopoiesi.

Grave mucosite.

Alcolismo, epatopatia alcolica o altre malattie epatiche croniche.

Sindromi da immunodeficienza.

Somministrazione intratecale di metotrexato dopo anestesia con protossido di azoto.

Somministrazione di metotrexato dopo anestesia con protossido di azoto.

Avvertenze e misure precauzionali

Data la possibilità di gravi reazioni tossiche (che possono anche essere fatali), il metotrexato deve essere utilizzato solo nelle malattie neoplastiche, in forme gravi, calcificanti e invalidanti di psoriasi o nell'artrite reumatoide.

Utilizzo in campi non-oncologici

• Il medico prescrittore deve annotare il giorno dell'assunzione settimanale nella prescrizione.
• I pazienti devono essere informati dell'importanza di non assumere questo medicamento con frequenza meno che settimanale.

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante un trattamento con metotrexato. Il metotrexato può causare grave tossicità.

Una delle principali cause di un'intossicazione da metotrexato è il rallentamento della clearance del metotrexato. Si ritiene che la tossicità del metotrexato verso i tessuti normali dipenda più dalla durata d'uso che dai livelli sierici massimi raggiunti.

Il tipo e la frequenza degli effetti tossici dipendono generalmente dalla posologia e dalla durata del trattamento con metotrexato. Tuttavia, tali effetti sono stati osservati a tutte le dosi e in ogni stadio della terapia. Gli effetti collaterali sono per la maggior parte reversibili, se individuati precocemente. In caso di effetti collaterali, si deve ridurre la posologia o interrompere la terapia, adottando le contromisure del caso. Alla ripresa di una terapia con metotrexato, questa deve essere proseguita con cautela, valutando con precisione la necessità della terapia e prestando maggiore attenzione alla possibile ricomparsa della tossicità. La presenza di una carenza di acido folico può portare ad un'aumentata tossicità da metotrexato.

I pazienti devono essere informati dei potenziali benefici e dei rischi (incl. i primi segni e sintomi di tossicità) di una terapia con metotrexato. Inoltre, devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di sintomi di intossicazione nonché della necessità di monitorare tali sintomi di intossicazione (incl. regolari esami di laboratorio).

Deve essere chiarito al paziente che la dose orale deve essere assunta una, due o tre volte a settimana e che l'uso giornaliero errato della dose raccomandata ha portato a gravissime (mortali) manifestazioni di tossicità.

Casi di morte sono stati riportati soprattutto nei pazienti anziani a seguito dell'uso giornaliero accidentale della dose settimanale. Pertanto, i pazienti devono essere esplicitamente informati che nella terapia dell'artrite e della psoriasi la dose raccomandata deve essere somministrata settimanalmente.

Sono stati riportati casi di intossicazione con esito fatale a seguito dell'uso endovenoso e intratecale dovuti ad un errore nel calcolo della dose. La dose deve essere calcolata con particolare attenzione.

Integrazione di folato: in pazienti con artrite reumatoide, inclusa l'artrite reumatoide giovanile con decorso poliarticolare, o psoriasi, l'acido folico o l'acido folinico possono ridurre la tossicità del metotrexato (come sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia ed enzimi epatici aumentati) (cfr. anche «Interazioni: preparati vitaminici»). Prima di procedere all'integrazione di folato, si consiglia di verificare i livelli di vitamina B₁₂ (soprattutto negli adulti di età superiore a 50 anni), in quanto un'integrazione di folato può mascherare i sintomi di una carenza di vitamina B₁₂.

Fertilità e riproduzione

Fertilità

È stato riportato che, nell'uomo, il metotrexato porta a oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea durante la terapia e per un breve periodo dopo la sua interruzione. Inoltre, il metotrexato può compromettere la fertilità, influendo sia sulla spermatogenesi sia sull'ovogenesi per la durata del trattamento. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Teratogenicità - rischio per la riproduzione

Nell'uomo, il metotrexato porta ad embriotossicità, aborti spontanei e malformazioni fetali. Pertanto, i possibili effetti sulla capacità riproduttiva, gli aborti spontanei e le malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Prima di utilizzare Methotrexat Pfizer si deve escludere la presenza di una gravidanza. Le donne in età fertile trattate devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno i sei mesi successivi.

Per indicazioni sulla contraccezione maschile, cfr. il paragrafo «Gravidanza, allattamento».

Lisi tumorale

Nei pazienti con tumori in rapida crescita, il metotrexato, come altri medicamenti citotossici, può causare una sindrome da lisi tumorale. L'adozione di misure farmacologiche e di supporto adeguate può prevenire o attenuare questa complicazione.

Linfomi

Con l'uso di metotrexato a basse dosi possono svilupparsi linfomi maligni, che possono regredire senza trattamento dopo l'interruzione di metotrexato. Se si sviluppano linfomi, per prima cosa si deve interrompere la terapia; una terapia adeguata deve essere istituita solo nel momento in cui il tumore non regredisca.

Infezioni

Durante la terapia con metotrexato possono insorgere infezioni opportunistiche, inclusa la polmonite da Pneumocystis carinii, che possono essere fatali. In presenza di infezioni attive, il metotrexato deve essere utilizzato solo con la massima cautela.

Vaccinazioni

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunodepressi a seguito di una chemioterapia (incluso il metotrexato) può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti in trattamento con metotrexato si deve evitare l'immunizzazione con vaccini vivi.

Qualora vengano utilizzati vaccini uccisi o inattivati, occorre tenere presente che la copertura immunitaria potrebbe essere ridotta.

Tratto gastrointestinale

In caso di vomito, diarrea, stomatite ulcerosa e disidratazione, devono essere istituite misure di supporto e dovrebbe essere considerata un'interruzione della terapia, poiché in caso contrario possono verificarsi enterite emorragica e casi di morte dovuti a perforazione intestinale. In presenza di ulcere gastriche o colite ulcerosa, il metotrexato deve essere utilizzato solo nel rispetto di rigorose misure precauzionali.

Cute

Dopo la somministrazione singola o ripetuta di metotrexato sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell).

Polmoni

Malattie polmonari acute o croniche indotte da metotrexato e versamento pleurico possono verificarsi in qualsiasi fase della terapia e sono stati riportati già a basse dosi da 7.5 mg/settimana. Queste malattie non sono state sempre del tutto reversibili e sono stati riportati casi di morte. In caso di sintomi tipici come tosse secca irritativa, si devono prendere in considerazione l'immediata interruzione della terapia e un esame approfondito.

Inoltre, con l'uso di metotrexato nelle indicazioni reumatologiche e in indicazioni simili è stata riportata l'insorgenza di emorragia polmonare alveolare. Questo evento può anche essere correlato a vasculite e ad altre comorbilità. Se vi è il sospetto di un'emorragia polmonare alveolare, si deve considerare un esame immediato per confermare la diagnosi.

Reni

Il metotrexato può causare danni ai reni, fino all'insufficienza renale acuta (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda l'attento monitoraggio della funzionalità renale. Ciò include un'adeguata idratazione, l'alcalizzazione delle urine e la misurazione dei livelli sierici di metotrexato nonché della funzionalità renale.

L'uso concomitante di inibitori di pompa protonica (PPI) e metotrexato ad alte dosi deve essere evitato, soprattutto in pazienti con funzionalità renale ridotta.

Fegato

Il metotrexato può potenzialmente causare epatotossicità, fibrosi e cirrosi, generalmente però solo dopo una terapia a lungo termine. Alterazioni patologiche temporanee degli enzimi epatici sono state osservate comunemente durante la terapia con metotrexato e di norma non giustificano un cambiamento dello schema terapeutico. Alterazioni persistenti degli enzimi epatici e/o una diminuzione dell'albumina sierica possono essere segni di una grave epatotossicità.

Il metotrexato ha causato la riattivazione di un'infezione da epatite B o il peggioramento di infezioni da epatite C, che in alcuni casi hanno portato alla morte. Alcuni casi di riattivazione dell'epatite B si sono verificati dopo l'interruzione del metotrexato. La valutazione di una preesistente malattia epatica in pazienti con pregresse infezioni da epatite B o C richiede l'esecuzione di esami clinici e di laboratorio. A seconda dei risultati, il trattamento con metotrexato potrebbe dimostrarsi inadeguato per alcuni pazienti.

Se è prevista una terapia a lungo termine, prima di iniziare la terapia devono essere valutate l'eventuale presenza di danni al fegato e la funzionalità epatica, inclusa la determinazione della creatinina sierica e del tempo di tromboplastina. I risultati dei test di funzionalità epatica sono spesso normali in caso di sviluppo di fibrosi o cirrosi. Queste lesioni sono rilevabili solo alla biopsia. Pertanto, si raccomanda di eseguire una biopsia nei seguenti punti temporali: 1) prima o poco dopo (2-4 mesi) l'inizio della terapia; 2) dopo una dose cumulativa da 1.5 g; 3) dopo ogni incremento di 1-1.5 g. L'uso deve essere interrotto in presenza di fibrosi moderata o di cirrosi; in caso di lieve fibrosi, si raccomanda di ripetere la biopsia dopo 6 mesi.

Reperti istologici di steatosi epatica e lievi infiammazioni della vena porta sono relativamente comuni prima dell'inizio del trattamento. Sebbene generalmente queste lievi alterazioni non costituiscano un motivo per non effettuare la terapia con metotrexato o per interromperla, in questi casi il medicamento deve essere impiegato con cautela.

Il trattamento con metotrexato deve essere interrotto in tutti i pazienti con alterazioni persistenti ai test di funzionalità epatica che non acconsentono alla biopsia epatica, come pure nei pazienti in cui la biopsia abbia individuato alterazioni da moderate a gravi (grado Roenigk IIIb, IV). Età e durata della terapia sono risultate essere fattori di rischio di epatotossicità nell'artrite reumatoide. Nei pazienti con artrite reumatoide che assumono metotrexato, un controllo dei valori epatici deve essere effettuato prima dell'avvio della terapia e a intervalli di 4-8 settimane. Biopsie epatiche devono essere eseguite prima dell'inizio della terapia nei pazienti con anamnesi di consumo eccessivo di alcol, anomalie persistenti dei valori epatici o nei pazienti con epatite B o C. Durante la terapia, devono essere effettuate biopsie epatiche in presenza di anomalie persistenti dei valori epatici o in caso di diminuzione dei valori sierici di albumina al di sotto della norma.

Sangue ed organi ematopoietici

Il metotrexato può sopprimere l'ematopoiesi e deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che presentano una compromissione del sistema ematopoietico. Il valore più basso dei leucociti, neutrofili e trombociti circolanti si osserva solitamente per 5-13 giorni dopo un bolo endovenoso e viene recuperato dopo 14-28 giorni. Leucociti e neutrofili possono evidenziare due valori minimi, il primo tra il Giorno 4 e 7 e il secondo tra il Giorno 12 e 21, seguiti da una fase di recupero. Sono possibili manifestazioni cliniche tardive come febbre, infezioni e diverse emorragie. Nel trattamento delle neoplasie, la terapia con metotrexato deve essere proseguita solo nel caso in cui il potenziale successo della terapia sia superiore al rischio di una grave mielosoppressione. Nella terapia della psoriasi e dell'artrite reumatoide, l'uso di metotrexato deve essere immediatamente interrotto se si verifica una diminuzione significativa nel numero delle cellule ematiche.

Somministrazione intratecale

In caso di somministrazione intratecale si deve considerare che, a causa del lento passaggio del metotrexato nel plasma, le concentrazioni plasmatiche si mantengono stabili a lungo e possono causare una tossicità sistemica (cfr. «Farmacocinetica»).

Terapia ad alte dosi (per Methotrexat Pfizer non sono disponibili dosaggi adatti per la terapia ad alte dosi)

L'uso di metotrexato ad alte dosi richiede un monitoraggio estremamente rigoroso (cfr. «Posologia/impiego»).

In pazienti con accumuli considerevoli di liquidi in terzi compartimenti (ascite, versamento pleurico, versamento pericardico ecc.), si raccomanda di rimuovere questi liquidi prima di una terapia con metotrexato e di monitorare i livelli plasmatici di metotrexato (cfr. «Posologia/impiego», «Farmacocinetica»).

Dosi alte possono portare alla precipitazione di metotrexato o dei suoi metaboliti nei tubuli renali (cfr. «Posologia/impiego»).

Dopo un trattamento con metotrexato per via endovenosa (1 g/m²), in pazienti pediatrici con leucemia linfatica acuta (LLA) è stato osservato un aumento inatteso della frequenza di neurotossicità grave, manifestatasi spesso sotto forma di crisi epilettiche generalizzate o focali.

Nei pazienti sintomatici, gli esami di diagnostica per immagini solitamente hanno rivelato la presenza di una leucoencefalopatia e/o di calcificazioni microangiopatiche.

Una leucoencefalopatia si è verificata in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale dopo somministrazione e.v. di metotrexato. Una leucoencefalopatia cronica è stata osservata anche in pazienti che hanno ricevuto una terapia ripetuta con metotrexato ad alte dosi con trattamento di salvataggio con leucovorin senza precedente irradiazione cranica.

L'interruzione di metotrexato non porta sempre ad un recupero completo.

Durante la terapia con metotrexato ad alte dosi è stata osservata anche una sindrome neurologica acuta temporanea che può manifestarsi, tra l'altro, con anomalie del comportamento, segni sensomotori focali (inclusa cecità temporanea) e riflessi anomali, la cui causa esatta non è nota.

La tossicità per il SNC che può potenzialmente manifestarsi a seguito del trattamento intratecale con metotrexato può essere classificata come segue: acuta, subacuta e cronica. La forma acuta è un'aracnoidite chimica caratterizzata da cefalea, dolore dorsale o alle spalle, rigidità del collo e febbre. La forma subacuta può includere paralisi (generalmente temporanee), paraplegia e una disfunzione del cervelletto. La forma cronica è una leucoencefalopatia contraddistinta da eccitabilità, confusione, atassia, occasionali convulsioni, demenza, sonnolenza e coma. Questa tossicità per il SNC può progredire ulteriormente e portare alla morte. È stato dimostrato che la combinazione di irradiazione cranica e metotrexato per via intratecale aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. Dopo la somministrazione intratecale di metotrexato si devono monitorare i segni di un'eventuale neurotossicità (irritazione delle meningi, paresi temporanea o permanente, encefalopatia). La somministrazione intratecale ed endovenosa di metotrexato può causare anche un'encefalite acuta ed un'encefalopatia acuta con esito fatale.

È stato riferito di pazienti con linfoma del SNC in sede periventricolare che hanno sviluppato erniazione durante la somministrazione di metotrexato per via intratecale.

Casi di effetti indesiderati neurologici gravi (dalle cefalee alle paralisi, al coma ed eventi simili ad apoplessia) sono stati osservati principalmente negli adolescenti trattati con metotrexato per via intratecale o endovenosa in combinazione con citarabina per via endovenosa.

Esami di controllo raccomandati

Generali

Prima del trattamento devono essere eseguiti i seguenti esami: emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica, enzimi epatici, test di funzionalità renale nonché radiografie del torace. Esami per la ricerca di un'infezione da epatite B o C.

Durante il trattamento con metotrexato, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione al fine di individuare tempestivamente gli eventuali sintomi di un'intossicazione.

Durante il trattamento della psoriasi e dell'artrite reumatoide si raccomandano il monitoraggio e il controllo dei seguenti parametri: emocromo almeno mensilmente, enzimi epatici e funzionalità renale ogni 1-2 mesi.

In generale, la terapia antineoplastica richiede che tali esami siano effettuati con una frequenza maggiore. All'inizio del trattamento, in caso di modifiche posologiche o durante una fase in cui sussiste un rischio aumentato di livelli elevati di metotrexato (ad es. disidratazione), può essere necessario un controllo più frequente.

Test di funzionalità polmonare

Se vi è il sospetto di una malattia dei polmoni (ad es. polmonite interstiziale), può essere utile eseguire un test di funzionalità polmonare, soprattutto laddove siano disponibili anche i valori precedenti l'inizio del trattamento.

Livelli di metotrexato

Il controllo dei livelli sierici di metotrexato, l'aggiustamento della dose e le misure di salvataggio possono ridurre in misura significativa la tossicità e la mortalità.

I pazienti con determinate condizioni, come ad es. versamento pleurico, ascite, ostruzione gastrointestinale, pregresso trattamento con cisplatino, disidratazione, aciduria e funzionalità renale ridotta, sono predisposti a sviluppare un aumento o un prolungamento dei livelli sierici di metotrexato e traggono beneficio dal regolare controllo dei livelli di metotrexato.

Alcuni pazienti possono presentare una clearance del metotrexato rallentata in assenza delle suddette condizioni. È importante che questi pazienti siano identificati entro 48 ore, in quanto la tossicità da metotrexato può risultare irreversibile se l'opportuno trattamento di salvataggio con leucovorin viene intrapreso solo oltre le 42-48 h dopo la somministrazione di metotrexato.

Il metodo per il controllo dei livelli sierici del metotrexato varia da istituto a istituto. Il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di metotrexato deve comprendere la determinazione dei livelli di metotrexato a 24, 48 o 72 h nonché una stima della riduzione della concentrazione di metotrexato (per poter determinare la durata del necessario salvataggio con leucovorin).

Anestesia con protossido di azoto

La somministrazione di metotrexato è controindicata dopo un'anestesia con protossido di azoto. L'uso di anestetici a base di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo del folato, portando ad un aumento della tossicità come grave mielosoppressione imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Controindicazioni»). Una grave neurotossicità con esito fatale è stata osservata soprattutto con l'uso intratecale di metotrexato dopo un'anestesia con protossido di azoto. Questo effetto può essere ridotto dall'integrazione di folato (cfr. «Posologia/impiego»).

Gravi effetti indesiderati si sono verificati con la somministrazione di metotrexato 36 ore dopo l'effettuazione di un'anestesia con protossido di azoto. Effetti indesiderati gravi restano possibili anche dopo questo intervallo.

Avvertenze relative alle sostanze ausiliarie

Methotrexat Pfizer compresse contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Methotrexat Pfizer soluzione iniettabile/per infusione da 5 mg/2 ml e 25 mg/1 ml contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Methotrexat Pfizer compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Methotrexat Pfizer compresse.

Interazioni

Generali

L'assunzione concomitante di preparati vitaminici contenenti acido folico o suoi derivati può ridurre l'efficacia del metotrexato. Per contro, la presenza di una carenza di acido folico può portare ad un'aumentata tossicità da metotrexato.

I FANS non devono essere somministrati prima o durante una terapia con metotrexato ad alte dosi e devono essere somministrati solo con cautela insieme al metotrexato a basse dosi. La somministrazione concomitante di alcuni FANS e la terapia con metotrexato ad alte dosi ha portato ad un aumento e ad un prolungamento dei livelli sierici di metotrexato che hanno causato casi di morte per grave tossicità ematologica (incluse mielosoppressione e anemia aplastica) e gastrointestinale. Negli studi sugli animali, i FANS, incluso l'acido acetilsalicilico, hanno portato a una riduzione della secrezione tubulare di metotrexato e quindi a un aumento della sua tossicità dovuta all'aumento dei livelli sierici di metotrexato. Inoltre, i FANS, inclusi i salicilati, possono spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche.

La somministrazione concomitante di inibitori di pompa protonica (PPI) potrebbe ridurre l'eliminazione del metotrexato e causare quindi un aumento dei livelli plasmatici di metotrexato, con segni e sintomi clinici di tossicità. La somministrazione concomitante di PPI e metotrexato ad alte dosi deve pertanto essere evitata, soprattutto in pazienti con funzionalità renale ridotta.

Con l'uso concomitante di metotrexato e altri medicamenti dannosi per il fegato è stata osservata un'aumentata epatotossicità. Pertanto, i pazienti che durante la terapia con metotrexato assumono medicamenti potenzialmente epatotossici (ad es. leflunomide, azatioprina, sulfasalazina, retinoidi) devono essere attentamente monitorati per l'eventuale insorgenza di un'aumentata epatotossicità.

Un precedente trattamento prolungato con sostanze dannose per il midollo osseo (ad es. sulfonamidi, derivati pirazolonici, indometacina, fenitoina) può potenziare l'effetto mielosoppressivo.

Combinazione con citostatici

La combinazione di metotrexato ad alte dosi con un chemioterapico potenzialmente nefrotossico (ad es. cisplatino) può portare ad un potenziamento della nefrotossicità. La somministrazione concomitante di citarabina per via endovenosa e metotrexato per via intratecale ha portato a gravi effetti indesiderati neurologici come cefalea, paralisi, coma e condizioni simili ad apoplessia. Il metotrexato può aumentare i livelli plasmatici di mercaptopurina. Pertanto, la combinazione di metotrexato e mercaptopurina può rendere necessario un aggiustamento della dose. Gli alcaloidi della vinca e l'etoposide possono potenziare l'effetto del metotrexato incrementando l'accumulo intracellulare di metotrexato e dei poliglutammati del metotrexato. I corticosteroidi, la L-asparaginasi, la bleomicina e la penicillina possono inibire l'assorbimento cellulare di metotrexato, riducendone l'effetto. Il leucovorin ad alte dosi può ridurre l'efficacia del metotrexato. Ciò va tenuto presente soprattutto in caso di somministrazione intratecale di metotrexato.

Combinazione con antibiotici

Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale del metotrexato. Una tossicità ematologica e gastrointestinale è stata osservata in combinazione con la somministrazione di metotrexato a dosi alte e basse.

Gli antibiotici orali, come le tetracicline, il cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, possono ridurre l'assorbimento intestinale del metotrexato o influire sul ricircolo enteroepatico alterando la flora batterica e inibendo in tal modo il metabolismo del metotrexato dipendente dai batteri.

Inoltre, le sulfonamidi, le tetracicline, la penicillina, la pristinamicina e il cloramfenicolo possono spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche.

La ciprofloxacina e altri fluorchinoloni non devono essere somministrati in concomitanza con metotrexato ad alte dosi, in quanto è stata riportata un'aumentata tossicità cutanea, renale, epatica ed ematologica. Metotrexato e ciprofloxacina sono entrambi fortemente legati alle proteine plasmatiche e sono eliminati principalmente per filtrazione glomerulare. È possibile che la ciprofloxacina interagisca con il metotrexato modificando il legame alle proteine plasmatiche o compromettendo la filtrazione glomerulare. La ciprofloxacina diminuisce il trasporto tubulare renale. L'eventuale somministrazione concomitante di questa sostanza con metotrexato richiede un attento monitoraggio.

In rari casi, la combinazione di trimetoprim/sulfametossazolo ha portato ad un'aumentata soppressione del midollo osseo nei pazienti trattati con metotrexato, forse a causa di un ulteriore effetto antifolato.

L'assunzione concomitante dell'antiprotozoario pirimetamina può potenziare l'effetto tossico del metotrexato a causa dell'effetto antifolato.

Combinazione con antireumatici

L'uso di metotrexato con oro, penicillamina, idrossiclorochina o sulfasalazina non è stato valutato e può portare a un'aumentata insorgenza di effetti collaterali.

La combinazione di metotrexato e leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenie.

Altre combinazioni

Il probenecid riduce il trasporto renale tubulare, può spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche e può potenziare l'effetto del metotrexato incrementando l'accumulo intracellulare di metotrexato e dei poliglutammati del metotrexato. L'uso concomitante di metotrexato e probenecid deve essere attentamente monitorato.

Il triamterene può aumentare la concentrazione di diidrofolato reduttasi e dunque ridurre l'effetto del metotrexato. Con la somministrazione concomitante di triamterene e metotrexato sono stati riportati mielosoppressione e livelli ridotti di folato.

L'allopurinolo può ridurre l'effetto del metotrexato aumentando la concentrazione intracellulare di purina.

Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina. Pertanto, in caso di uso concomitante con metotrexato devono essere controllati i livelli di teofillina.

Con la somministrazione di amiodarone a pazienti che assumevano metotrexato per il trattamento della psoriasi sono state descritte lesioni ulcerative della cute.

L'effetto dei derivati cumarinici (acenocumarolo, fenprocumone) può essere potenziato dal metotrexato (aumento del tempo di protrombina dovuto alla riduzione della degradazione).

In caso di somministrazione concomitante di aciclovir per via parenterale e di metotrexato per via intratecale non si possono escludere disturbi neurologici.

Radioterapia

La somministrazione di metotrexato durante una radioterapia può portare a un aumentato rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Concentrati eritrocitari

I concentrati eritrocitari devono essere somministrati solo con cautela insieme a metotrexato: i pazienti che hanno ricevuto infusioni di metotrexato della durata di 24 h e successive trasfusioni hanno evidenziato un aumento dei segni di tossicità, forse dovuto al prolungamento di concentrazioni sieriche elevate di metotrexato.

Terapia con psoralene più luce UV (PUVA)

In alcuni pazienti con psoriasi o micosi fungoide (un linfoma cutaneo a cellule T) trattati in concomitanza con metotrexato e terapia PUVA (metoxsalene e luce UV) è stato riportato cancro della cute.

Anestesia con protossido di azoto

La somministrazione di metotrexato è controindicata dopo un'anestesia con protossido di azoto. L'uso di anestetici a base di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo del folato, portando ad un aumento della tossicità come grave mielosoppressione imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Questo effetto può essere ridotto dall'integrazione di folato (cfr. «Posologia/impiego»).

Spiazzamento del metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche

Oltre a quelle già citate, le sostanze che seguono possono anch'esse spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche: doxorubicina, bleomicina, ciclofosfamide, fenitoina, barbiturici, acido p-aminobenzoico, sulfaniluree.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile/contraccezione femminile

Le donne non devono iniziare una gravidanza durante la terapia con metotrexato e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni legato al metotrexato. Inoltre, la presenza di una gravidanza deve essere esclusa con certezza attraverso misure adeguate come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere eseguiti secondo necessità clinica (ad es. dopo il mancato utilizzo del metodo contraccettivo). Le pazienti in età fertile devono ricevere una consulenza in tema di prevenzione e pianificazione delle gravidanze.

Contraccezione maschile

Non è noto se il metotrexato si accumuli nello sperma. Il metotrexato si è dimostrato genotossico negli studi sugli animali, pertanto non è possibile escludere completamente il rischio di effetti genotossici sullo sperma. L'evidenza clinica limitata non indica l'esistenza di un aumentato rischio di malformazioni o aborti spontanei se il padre è stato trattato con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). Per le dosi più alte non sono disponibili dati sufficienti per una stima del rischio di malformazioni o aborti spontanei dopo esposizione paterna.

A titolo precauzionale, i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o le loro partner di sesso femminile devono adottare misure contraccettive affidabili durante la terapia con metotrexato e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione. In questo periodo di tempo, inoltre, gli uomini non devono donare sperma.

Gravidanza

Il metotrexato è controindicato in gravidanza per le indicazioni non-oncologiche (cfr. «Controindicazioni»). Se subentra una gravidanza durante il trattamento con metotrexato e fino ai 6 mesi successivi, è necessario un consulto medico sul rischio di effetti nocivi sul bambino associati alla terapia. Devono inoltre essere eseguiti esami ecografici per confermare il normale sviluppo del feto.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione, soprattutto nel primo trimestre (cfr. «Dati preclinici»). Il metotrexato si è dimostrato teratogeno nell'uomo; è stato osservato che causa morte del feto, aborti spontanei e/o malformazioni fetali (ad es. craniofacciali, cardiovascolari, a carico del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno umano che, in caso di esposizione durante la gravidanza, aumenta il rischio di aborti spontanei, disturbi della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

• Aborti spontanei sono stati osservati nel 42.5% delle donne in gravidanza trattate con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). In pazienti con malattie paragonabili trattate con medicamenti diversi dal metotrexato, il tasso di aborti segnalati è stato del 22.5%.
• Gravi difetti alla nascita si sono verificati nel 6.6% dei nati vivi di donne trattate con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza. In pazienti con malattie paragonabili trattate con medicamenti diversi dal metotrexato, ciò ha riguardato circa il 4% dei nati vivi.

Non sono disponibili dati sufficienti per quanto riguarda l'esposizione a dosi di metotrexato superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma è prevedibile un aumento dei tassi di aborti spontanei e di malformazioni congenite. Quando metotrexato è stato interrotto prima del concepimento, sono state riportate gravidanze con decorso normale.

Allattamento

Poiché sussiste la possibilità di gravi effetti collaterali negli infanti allattati con latte materno, il metotrexato è controindicato anche nelle donne che allattano. Il rapporto massimo di concentrazione latte materno/plasma misurato è stato di 0.08/1.

Fertilità

Il metotrexato compromette la spermatogenesi e l'ovogenesi e può ridurre la fertilità. È stato riportato che nell'uomo il metotrexato causa oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Alcuni degli eventi elencati alla voce «Effetti indesiderati» (come ad es. vertigini e sonnolenza) possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine).

Effetti indesiderati

L'insorgenza e la gravità degli effetti collaterali acuti dipendono generalmente dalla posologia e dalla frequenza d'uso. Gli effetti collaterali insorti con maggiore frequenza sono stomatite ulcerosa, nausea, vomito, diarrea, vertigini, cefalea, tosse, alopecia, spossatezza e aumento degli enzimi epatici. Benché molto raramente, sono state osservate anche reazioni anafilattiche al metotrexato. L'ulcerazione della mucosa orale generalmente è il primo segno di tossicità.

La soppressione dell'ematopoiesi con anemia, leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia è dose-dipendente.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati descritti con l'uso di metotrexato. Le frequenze sono definite come «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza esatta non può essere stimata sulla base delle segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezioni opportunistiche (anche con esito fatale).

Raro: sepsi (anche con esito fatale).

Casi riportati di: infezioni come polmonite, polmonite da Pneumocystis carinii, nocardiosi, istoplasmosi, micosi da Cryptococcus, Herpes zoster, Herpes simplex, epatite, infezioni disseminate da Herpes simplex e citomegalovirus (inclusa la polmonite da citomegalovirus).

Riattivazione di un'infezione da epatite B, peggioramento di un'infezione da epatite C.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: disturbi linfoproliferativi (anche reversibili).

Molto raro: sindrome da lisi tumorale (dopo somministrazione e.v.).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: linfadenopatia, neutropenia, trombocitopenia, morfologia dei globuli rossi anormale (megaloblastica) (anemia megaloblastica), leucopenia, anemia.

Non comune: ematopoiesi ridotta.

Molto raro: anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni anafilattoidi.

Molto raro: ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Raro: diabete.

Disturbi psichiatrici

Raro: cambiamenti d'umore, disfunzioni cognitive temporanee.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini (24%), cefalea (24%).

Comune: parestesia (neurotossicità).

Non comune: convulsioni (dopo somministrazione e.v.), encefalopatia, leucoencefalopatia (dopo somministrazione parenterale), emiparesi.

Raro: sonnolenza, paresi, disturbo del linguaggio inclusi disartria e afasia, leucoencefalopatia (dopo somministrazione orale).

Molto raro: percezione sensoriale insolita a livello del cranio.

Non nota: pressione intracranica aumentata, aracnoidite, paraplegia, stupor.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Raro: visione annebbiata, grave disturbo visivo.

Molto raro: cecità/perdita della vista temporanee.

Patologie cardiache

Molto raro: versamento pericardico, pericardite, morte cardiaca improvvisa.

Patologie vascolari

Raro: ipotensione, eventi tromboembolici (incluse tromboflebite, trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi della vena retinica).

Molto raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (17%).

Non comune: polmonite interstiziale (cronica) (a volte letale), polmonite, versamento pleurico.

Raro: faringite, insufficienza respiratoria, fibrosi polmonare.

Molto raro: malattie polmonari croniche ostruttive.

Non nota: alveolite, dolore al torace, ipossia, emorragia polmonare alveolare (riportata con l'uso di metotrexato nell'indicazione reumatologica e in indicazioni correlate).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (52%), stomatite (17%), vomito (11%), diarrea (10%).

Non comune: disturbi addominali, pancreatite.

Raro: enterite, ulcera e sanguinamento gastrointestinale, gengivite, melena.

Molto raro: ematemesi.

Non nota: perforazione intestinale, peritonite non infettiva, glossite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento degli enzimi epatici (15%).

Raro: epatite acuta, fibrosi e cirrosi epatica cronica, epatotossicità.

Molto raro: diminuzione dell'albumina sierica.

Singoli casi: insufficienza epatica.

L'epatotossicità cronica si è verificata solitamente dopo l'uso per periodi di tempo prolungati (generalmente dopo due o più anni) e dopo una dose totale cumulativa di almeno 1.5 g. In studi condotti in pazienti con psoriasi, è stato riscontrato che l'epatotossicità dipende dalla dose totale cumulativa, aumentata da abuso di alcol, adiposità, diabete ed età avanzata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (13%).

Comune: eruzioni cutanee eritematose, prurito, dermatite, fotosensibilità, ulcerazione cutanea.

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell).

Raro: acne, ecchimosi, eritema multiforme, esantema nodulare, erosioni dolorose di placche psoriasiche, alterazione della pigmentazione, orticaria, aumentata insorgenza di noduli reumatici sottocutanei.

Molto raro: foruncolosi, teleangectasie.

Non nota: esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici.

Le lesioni psoriasiche possono essere aggravate dalla concomitante irradiazione con UV. Con l'uso di metotrexato può verificarsi la ricomparsa di dermatiti e ustioni solari causate dall'irradiazione (le cosiddette reazioni «recall»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: artralgia, mialgia, osteoporosi, frattura da stress.

Non nota: osteonecrosi.

La somministrazione di metotrexato durante una radioterapia può portare a un aumentato rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Patologie renali e urinarie

Non comune: grave nefropatia, insufficienza renale, proteinuria.

Raro: disuria.

Molto raro: azotemia, cistite, ematuria, insufficienza renale acuta.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disturbo mestruale.

Molto raro: ovogenesi/spermatogenesi deficitaria, impotenza, infertilità, perdita della libido, oligospermia temporanea, perdite vaginali (vaginal discharge).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (26%).

Non nota: piressia, brividi, malessere.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un sovradosaggio da metotrexato può verificarsi con tutte le forme di somministrazione.

Segni e sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio orale dovuti all'errata assunzione giornaliera anziché settimanale di metotrexato, a volte con esito fatale.

In questi casi, i sintomi comunemente riportati sono state reazioni ematologiche e gastrointestinali. I sintomi comprendono anche quelli che possono presentarsi dopo l'assunzione di dosi farmacologiche (soprattutto le reazioni ematologiche e gastrointestinali), come ad es. leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, depressione del midollo osseo, mucosite, stomatite, nausea, vomito, ulcere ed emorragie gastrointestinali. In alcuni casi non sono stati osservati sintomi. Sono stati riportati casi di morte dovuti ad un sovradosaggio prolungato di dosi autosomministrate per trattare l'artrite reumatoide e la psoriasi. In questi casi sono stati riportati anche sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

I sintomi conseguenti a un sovradosaggio intratecale in genere colpiscono il SNC e includono cefalea, nausea e vomito, crisi convulsive o epilettiche ed encefalopatia tossica acuta. In alcuni casi non sono stati osservati sintomi; in altri, il sovradosaggio intratecale ha avuto esito fatale. In questi ultimi casi sono state riportate anche la formazione di ernie cerebrali, associate all'aumentata pressione intracranica, ed encefalopatia tossica.

Trattamento

L'antidoto in caso di sovradosaggio da metotrexato è il leucovorin. Può essere somministrato per via orale, intramuscolare o e.v. (iniezione in bolo o infusione). Tuttavia, in pazienti con sindrome da malassorbimento o altri disturbi del tratto gastrointestinale (vomito, diarrea, subileo ecc.) in cui l'assorbimento enterico non è garantito, il leucovorin deve essere somministrato essenzialmente per via parenterale.

L'uso di leucovorin deve essere avviato il più rapidamente possibile. Maggiore è l'intervallo di tempo tra la somministrazione di metotrexato e l'uso di leucovorin, minore è l'efficacia del leucovorin come antidoto. Per stabilire la dose ottimale e la durata della somministrazione di leucovorin è necessario il monitoraggio dei livelli sierici di metotrexato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Esami di controllo raccomandati»).

Nei casi di sovradosaggio massiccio possono essere necessari l'idratazione e l'alcalizzazione delle urine, in modo da impedire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Come misure preventive si raccomandano un flusso elevato di liquidi come pure l'alcalinizzazione delle urine a un pH di 6.5-7.0 attraverso la somministrazione orale o endovenosa di bicarbonato di sodio (5 dosi orali da 625 mg ogni 3 h) o acetazolamide (500 mg per via orale, 4 volte al giorno).

Né l'emodialisi standard né l'emodialisi peritoneale migliorano l'eliminazione del metotrexato. Una clearance efficace del metotrexato è stata tuttavia ottenuta con l'emodialisi acuta intermittente effettuata con un dializzatore ad alto flusso.

Un sovradosaggio intratecale di metotrexato può rendere necessari un supporto sistemico intensivo, la somministrazione sistemica di leucovorin ad alte dosi, una diuresi alcalina nonché un rapido drenaggio del liquido cefalorachidiano e una perfusione ventricolo-lombare.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01BA01

Meccanismo d'azione

Il metotrexato, un derivato dell'acido folico, è un citostatico appartenente alla classe degli antimetaboliti. Il metotrexato penetra nella cellula per mezzo di un trasportatore attivo per i folati ridotti e grazie ad un legame relativamente irreversibile. Qui, agisce principalmente durante la «fase S» della divisione cellulare mediante inibizione competitiva della diidrofolato reduttasi. Questi enzimi riducono i diidrofolati in tetraidrofolati, che fungono da vettori per i gruppi monocarboniosi per la sintesi di neuclotidi purinici e timidilati. Il metotrexato inibisce così la sintesi e la riparazione del DNA/RNA e la proliferazione cellulare. L'affinità della diidrofolato reduttasi per il metotrexato è significativamente maggiore di quella per l'acido folico o diidrofolico. I tessuti in proliferazione attiva come le cellule maligne, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, le zone di cute interessate da psoriasi, la matrice pilifera e le cellule della vescica urinaria reagiscono generalmente con maggiore sensibilità all'effetto del metotrexato.

Farmacodinamica

Nella psoriasi, la velocità di produzione delle cellule epiteliali della cute è fortemente aumentata rispetto alla cute normale. Tale diversa velocità di proliferazione costituisce il fondamento per l'uso del metotrexato per il controllo del decorso della malattia psoriasica.

Il metotrexato mostra anche un effetto immunosoppressivo.

L'effetto del metotrexato può essere annullato con la somministrazione di leucovorin (acido folinico, acido N⁵-formiltetraidrofolico).

Metotrexato ad alte dosi seguito da leucovorin viene utilizzato come parte del trattamento dei pazienti con osteosarcomi non metastatici. Il razionale originario della terapia con metotrexato ad alte dosi si basava sul concetto di salvataggio selettivo dei tessuti normali da parte del leucovorin. I risultati degli ultimi studi fanno presupporre che il metotrexato ad alte dosi possa anche superare una resistenza al metotrexato causata dalla compromissione del trasporto attivo, dalla ridotta attività della diidrofolato reduttasi per il metotrexato, dall'aumento dei livelli sierici di diidrofolato reduttasi dovuto all'amplificazione genica o alla ridotta poliglutammazione del metotrexato. L'effettivo meccanismo d'azione non è noto.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Farmacocinetica negli adulti

L'assorbimento dopo somministrazione orale è dose-dipendente. La biodisponibilità media è del 60% a dosi ≤30 mg/m² e significativamente inferiore a dosi superiori a 40 mg/m², probabilmente a causa di un effetto di saturazione. I livelli sierici massimi vengono raggiunti dopo 1-2 h. L'assorbimento è caratterizzato da un'ampia variabilità interindividuale.

L'assunzione di cibo non pregiudica la biodisponibilità di 7.5 mg-15 mg di metotrexato somministrato per via orale. A dosi più elevate, è stato riportato che l'assunzione con il cibo, soprattutto con i latticini, determina un notevole ritardo dell'assorbimento.

L'assorbimento del metotrexato dopo somministrazione intramuscolare è rapido e pressoché completo (76-100%); i livelli sierici massimi vengono raggiunti dopo 0.25-2 h.

Farmacocinetica nei bambini

I livelli sierici massimi in caso di somministrazione orale di 6.3-24.5 mg/m² di metotrexato vengono raggiunti dopo 0.5-5 h.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione iniziale è di ca. 0.18 l/kg (18% del peso corporeo) e, in condizioni di stato stazionario, di ca. 0.4-0.8 l/kg (40%-80% del peso corporeo). Il metotrexato compete con i folati ridotti per il trasporto transmembrana attivo mediato da vettori. A concentrazioni sieriche di oltre 100 µmol/l è la diffusione passiva a predominare, consentendo di raggiungere concentrazioni intracellulari efficaci.

Gli organi che presentano i livelli più elevati di metotrexato e il tempo di residenza più lungo sono il fegato e i reni.

Il metotrexato si lega alle proteine plasmatiche per ca. il 50%.

La distribuzione del metotrexato nello spazio peritoneale e pleurico avviene lentamente. In presenza di versamento pleurico o ascite, questi «terzi compartimenti» possono fungere da serbatoi e rallentare l'eliminazione del metotrexato, con conseguente aumento della tossicità sistemica.

A dosi basse, il metotrexato attraversa la barriera ematoencefalica in misura solo trascurabile. Solo con la somministrazione intratecale o con la terapia ad alte dosi vengono raggiunte dosi terapeuticamente efficaci nel liquido cefalorachidiano.

Con la somministrazione intratecale, il passaggio al plasma avviene lentamente, motivo per cui le concentrazioni plasmatiche si mantengono stabili a lungo.

Metabolismo

Il metotrexato si lega in modo reversibile al poliglutammato a livello intracellulare. Quantità limitate di poliglutammati di metotrexato possono rimanere a lungo nei tessuti. La ritenzione e la durata d'azione prolungata di questi metaboliti attivi variano nei diversi tessuti e tumori. Una piccola parte di metotrexato viene metabolizzata a 7-idrossimetotrexato. Nella terapia ad alte dosi, l'accumulo di questo metabolita può essere significativo. L'idrosolubilità del 7-idrossimetotrexato è di 3-5 volte minore rispetto a quella della sostanza di partenza. Dopo somministrazione orale, il metotrexato è in parte metabolizzato nella flora intestinale.

Eliminazione

L'eliminazione è trifasica.

L'emivita terminale è di ca. 3-10 h a dosi basse di metotrexato (≤30 mg/m²) e di 8-15 h nella terapia ad alte dosi.

L'eliminazione renale è la principale via di eliminazione con secrezione tubulare attiva. Con la somministrazione endovenosa, l'80-90% della dose somministrata viene eliminata in forma immodificata nelle urine nell'arco di 24 h. L'eliminazione biliare è limitata e rappresenta al massimo il 10% della dose somministrata. Si ritiene che vi sia un ricircolo enteroepatico di metotrexato.

La clearance del metotrexato è in media di 12 l/h, benché il tasso di clearance sia soggetto ad ampie variazioni e sia generalmente inferiore alle dosi più alte.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Ritenzione idrica

In presenza di accumulo di liquidi nello spazio intracellulare, come ascite e versamento pleurico, i livelli sierici di metotrexato possono risultare aumentati per un periodo prolungato.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili studi per quanto riguarda l'insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Una funzionalità renale ridotta può aumentare in modo significativo i livelli sierici di metotrexato. È stata riscontrata una correlazione tra la clearance del metotrexato e la clearance della creatinina endogena.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Nei pazienti pediatrici, l'assorbimento orale è anch'esso dose-dipendente; sono tuttavia possibili variazioni significative (23%-95%). A dosi di metotrexato da 6.3-30 mg/m² è stata osservata un'emivita terminale di 0.7-5.8 h. I bambini di età compresa tra 1 e 4 anni presentano livelli plasmatici allo stato stazionario inferiori, un volume di distribuzione maggiore e una clearance più rapida rispetto ai bambini più grandi e agli adulti.

Dati preclinici

La LD₅₀ intraperitoneale del metotrexato è stata di 94 mg/kg nei topi e di 6-25 mg/kg nei ratti. La LD₅₀ orale per i ratti è stata di 180 mg/kg. Nei cani, una dose endovenosa da 50 mg/kg è risultata letale. Gli organi bersaglio di tossicità dopo una dose singola erano il sistema emolinfopoietico e il tratto gastrointestinale.

Il principale bersaglio della tossicità del metotrexato dopo somministrazione ripetuta nei topi e nei ratti erano il sistema emolinfopoietico, il tratto gastrointestinale, i polmoni, il fegato, i reni, i testicoli e la cute. La tolleranza dei topi al trattamento prolungato con metotrexato aumentava con l'età.

Cancerogenicità

Gli studi sul potenziale carcinogenico del metotrexato non hanno fornito evidenze univoche in una serie di modelli animali. Nelle cellule somatiche animali e nelle cellule midollari umane sono stati riscontrati danni cromosomici la cui rilevanza clinica non è certa.

Tossicità per la riproduzione

Effetti teratogenici del metotrexato sono stati riscontrati in ratti, topi, conigli e gatti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Methotrexat Pfizer non deve essere miscelato con altri medicamenti nello stesso flacone per infusione.

Sono state riportate incompatibilità con citarabina, fluorouracile e prednisolone-fosfato di sodio.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Methotrexat Pfizer soluzione iniettabile/per infusione non contiene conservanti e deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura del flaconcino; purché manipolato in condizioni asettiche, il flaconcino aperto può essere conservato in frigorifero (2-8 °C) per un massimo di 24 h.

La soluzione per infusione diluita con soluzione di cloruro di sodio allo 0.9%, glucosio al 5% o Ringer è fisicamente e chimicamente stabile per 24 h a temperatura ambiente (15-25 °C) e per 72 h protetta dalla luce in frigorifero (2-8 °C).

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura, a meno che il metodo utilizzato per la diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Methotrexat Pfizer soluzione iniettabile/per infusione e compresse deve essere conservato a temperatura ambiente (15-25 °C) e protetto dalla luce nella confezione originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Somministrazione intratecale e intraventricolare

Methotrexat Pfizer deve essere diluito prima della somministrazione con una soluzione sterile e priva di conservanti adeguata, come NaCl allo 0.9% a una concentrazione di 1 mg/ml. Si raccomanda un'iniezione della durata di 15-30 secondi.

Somministrazione endovenosa

Methotrexat Pfizer può essere somministrato non diluito come iniezione e.v. in bolo o dopo diluizione come infusione endovenosa per una durata da 20 minuti a 48 h (a seconda dell'indicazione e della posologia, cfr. «Posologia/impiego»). La diluizione va effettuata con soluzione di NaCl allo 0.9% o glucosio al 5%.

Somministrazione intra-arteriosa

Per la somministrazione intra-arteriosa, il metotrexato deve essere somministrato non diluito.

Somministrazione intramuscolare

Per la somministrazione intramuscolare, Methotrexat Pfizer deve essere utilizzato non diluito.

Per la durata della somministrazione, cfr. «Posologia/impiego».

Manipolazione di citostatici

Per la manipolazione di Methotrexat Pfizer, la preparazione delle soluzioni e lo smaltimento devono essere seguite le direttive per l'uso dei citostatici (cfr. anche «Posologia/impiego» per le compresse).

Il metotrexato non è vescicante, pertanto un contatto con la cute non è pericoloso se la zona interessata viene lavata immediatamente con acqua. L'eventuale bruciore temporaneo può essere alleviato con una crema delicata. In caso di contatto con gli occhi, risciacquare immediatamente con abbondante acqua. Se sussiste il rischio di un assorbimento sistemico di quantità elevate di metotrexato, somministrare leucovorin.

Numero dell'omologazione

28541, 44949 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Aprile 2020

LLD V022

Composition

Principes actifs

Methotrexatum ut Methotrexatum natricum.

Excipients

Comprimés: Lactosum monohydricum (66.2 mg), maydis amylum pregelificatum, magnesii stearas, natrii hydroxidum (corresp. 0.3 mg natrium).

Solution injectable/pour perfusion. Pour administration i.m., i.v., i.a., i.th. et intraventriculaire: Natrii chloridum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia. La solution injectable/pour perfusion à 5 mg/2 ml contient 3.7 mg/ml de sodium. La solution injectable/pour perfusion à 25 mg/1 ml contient 4.8 mg/ml de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés

1 comprimé contient 2.5 mg de méthotrexate sous forme de méthotrexate disodique. Le comprimé est rond, convexe, jaune et légèrement moucheté, gravé «2.5» d'un côté, «M» au-dessus et «1» au-dessous de la rainure décorative de l'autre côté. La rainure ne sert pas à diviser le comprimé.

Solution injectable/pour perfusion dans un flacon pour administration i.m., i.v., i.a., i.th. et intraventriculaire

Solution injectable/pour perfusion à 5 mg/2 ml: 1 flacon de 2 ml de solution injectable/pour perfusion contient 5 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique), ce qui correspond à 2.5 mg/ml. La solution injectable/pour perfusion est limpide, jaunâtre et non trouble.

Solution injectable/pour perfusion à 25 mg/1 ml: 1 flacon de 1 ml de solution injectable/pour perfusion contient 25 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique), ce qui correspond à 25 mg/ml. La solution injectable/pour perfusion est limpide, jaunâtre et non trouble.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de néoplasies hématologiques comme la leucémie lymphatique aiguë et myéloïde et le lymphome non hodgkinien ainsi que de tumeurs solides telles que cancer du sein, carcinome bronchique, tumeurs malignes de la tête et du cou, ostéosarcome, choriocarcinome et autres tumeurs trophoblastiques, cancer de la vessie.

Traitement de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde.

Traitement du psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique.

Posologie/Mode d’emploi

Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des médecins qui ont l'expérience des effets et des effets secondaires, ainsi que de l'administration clinique de ce médicament.

La posologie est déterminée en fonction du poids ou de la surface corporels du patient. La dose doit être réduite en cas d'inhibition hématologique ou d'insuffisance hépatique ou rénale (voir «Instructions posologiques particulières»). La solution injectable/pour perfusion de méthotrexate peut être administrée par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intrathécale et intraventriculaire.

Posologie usuelle

Posologie pour les affections néoplasiques (adultes, adolescents et enfants)

* Methotrexat Pfizer n'existe pas en concentrations adaptées à l'administration à hautes doses.

Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée, le méthotrexate doit être administré par voie intrathécale (concentration de 1 mg/ml; voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation»).

Un volume de liquide céphalorachidien correspondant à la dose de méthotrexate administrée doit être prélevé.

La dose individuelle maximale est de 15 mg (y compris pour une administration intraventriculaire).

Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée et le traitement des lymphomes cérébraux primitifs du SNC, l'administration intrathécale de méthotrexate s'est révélée efficace. Des informations détaillées, par exemple concernant l'association de méthotrexate en application intrathécale avec d'autres médicaments administrés par voie intrathécale ou systémique ou avec la radiothérapie, sont disponibles dans la littérature médicale spécialisée.

Le médecin traitant détermine le moment, la fréquence et la durée d'application des injections intrathécales de méthotrexate en prenant en compte les protocoles thérapeutiques particuliers et la situation individuelle du patient.

Pédiatrie

Le schéma posologique suivant repose sur l'âge du patient plutôt que sur la surface corporelle, car le volume du liquide céphalorachidien évolue davantage avec l'âge qu'avec la surface corporelle. Les enfants doivent recevoir une dose constante comme suit:

<1 an: 6 mg

≥1 an: 8 mg

≥2 ans: 10 mg

≥3 ans: 12 mg

≥9 ans: 15 mg

Pour des instructions posologiques plus précises concernant l'administration par voie intra-artérielle et intra-ventriculaire en cas d'affections malignes, consulter la littérature spécialisée correspondante.

Traitement à hautes doses

• Ce traitement ne doit être mis en œuvre qu'après récupération des paramètres comme suit:
• Leucocytes: plus de 1'500 cellules par µl;
• Neutrophiles: plus de 200 cellules par µl;
• Thrombocytes: plus de 75'000 cellules par µl;
• Bilirubine sérique inférieure à 1.2 mg/dl;
• Le traitement ne doit pas être entrepris en présence d'une mucite;
• Tout épanchement pleural ou péricardique, toute ascite, etc. doivent être drainés avant le début du traitement;
• Avant le début du traitement, la créatinine sérique doit être comprise dans des valeurs normales, et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 ml/min;
• Le méthotrexate et ses métabolites sont faiblement solubles en milieu acide. C'est pourquoi, en particulier pour un traitement à hautes doses, un apport suffisant en liquides (éventuellement une hydratation) doit être assuré avant le début du traitement et il convient de veiller à alcaliniser les urines (par perfusion d'une solution de bicarbonate) afin d'éviter une précipitation intrarénale;
• Pour le traitement à hautes doses, un traitement protecteur par la leucovorine est obligatoire (posologie: voir informations professionnelles des préparations de leucovorine ou consulter la littérature spécialisée).

Psoriasis sévère généralisé réfractaire au traitement (adulte)

En cas de psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique, une dose de 10 à 25 mg est administrée une fois par semaine par voie orale, intraveineuse en bolus ou intramusculaire. Il est aussi possible d'administrer 3 doses de 2.5 à 5.0 mg par voie orale à des intervalles de 12 heures, cette administration devant être répétée une fois par semaine. Dans ces conditions d'utilisation, la dose peut être augmentée graduellement de 2.5 mg/semaine, sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire totale. Dès que l'efficacité est optimale, l'administration doit être réduite à la dose la plus faible possible, avec un intervalle d'administration le plus long possible.

Polyarthrite rhumatoïde (adultes)

La posologie est déterminée au cas par cas selon le tableau clinique de chaque patient et selon les effets indésirables. De manière générale, en cas de poussée aiguë de la maladie, il est recommandé d'administrer une dose orale hebdomadaire de 5-15 mg. Dès que le patient est traité de manière optimale, la posologie doit être adaptée à la dose efficace la plus faible possible. La durée optimale du traitement n'est pas connue.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le risque du traitement doit être très soigneusement évalué. En cas d'insuffisance hépatique sévère, le méthotrexate ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation du médicament, et le traitement doit faire l'objet d'une prudence accrue. En cas d'insuffisance rénale sévère, le méthotrexate ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»):

Patients âgés

Des cas de décès survenus en particulier chez des patients âgés après l'administration quotidienne par erreur de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.

En raison de la détérioration de la fonction hépatique et rénale, ainsi que de la capacité réduite de stockage de l'acide folique, les doses de méthotrexate administrées doivent en principe être faibles. Les patients âgés doivent être surveillés étroitement afin de détecter précocement d'éventuels symptômes de toxicité.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité chez l'enfant ne sont établies que pour la chimiothérapie antinéoplasique (voir ci-dessus).

Des situations de surdosage sont survenues après une administration intraveineuse et intrathécale (surtout chez des adolescents). Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.

Mode d'administration

Comprimés

Avec une dose ≤15 mg, les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas. Avec une dose >15 mg, les comprimés doivent être pris au moins 1 heure avant ou 2 h après un repas (voir aussi «Pharmacocinétique: Absorption»). Les comprimés ne doivent pas être divisés ou broyés. Lors de leur manipulation, il faut, dans la mesure du possible, utiliser des gants à usage unique ou se laver immédiatement les mains tout contact avec les comprimés. Il faut éviter que des particules éventuelles de comprimés (p.ex. si un comprimé est endommagé) ne soient inspirées ou n'entrent en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, nettoyer la zone de contact au savon et à l'eau; en cas de contact avec les yeux, rincer à l'eau.

Solution injectable/pour perfusion

Voir «Remarques particulières»: «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des autres composants du médicament.

Grossesse, allaitement.

Insuffisance hépatique ou rénale sévère.

Aplasie médullaire sévère ou troubles de l'hématopoïèse.

Mucite sévère.

Alcoolisme, hépatopathie alcoolique ou autres affections hépatiques chroniques.

Syndromes d'immunodéficience.

Administration intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.

Administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.

Mises en garde et précautions

En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas d'affections néoplasiques ou en cas de formes d'évolution graves, calcifiantes et handicapantes de psoriasis ou en cas de polyarthrite rhumatoïde.

Utilisation dans des domaines non oncologiques

• Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas prendre ce médicament plus d'une fois par semaine.

Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.

L'une des causes principales d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.

Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la posologie et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant, ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en exerçant la plus grande vigilance concernant une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.

Il convient d'informer les patients du bénéfice potentiel et des risques (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (y compris examens biologiques réguliers).

Il convient d'expliquer au patient que la dose orale doit être prise une fois, deux fois ou trois fois par semaine et qu'une prise quotidienne par erreur de la dose recommandée a provoqué des manifestations graves (mortelles) de toxicité.

Des cas de décès survenus en particulier chez des patients âgés après l'administration quotidienne par erreur de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.

Des intoxications fatales après une administration intraveineuse et intrathécale ont été rapportées, provoquées par un calcul erroné de la dose. Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.

Supplémentation en acide folique: chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques) (voir aussi «Interactions: préparations vitaminées»). Avant de débuter une supplémentation en folates, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B₁₂ (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folates peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B₁₂.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée au cours du traitement et pendant une courte durée après son interruption. De plus, le méthotrexate peut altérer la fertilité en influençant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant la durée du traitement. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.

Tératogénicité - risque pour la reproduction

Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir «Grossesse, Allaitement»). Avant l'utilisation de Methotrexat Pfizer, l'absence de grossesse doit être confirmée. Lorsque des femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.

Pour les informations concernant la contraception chez les hommes, voir la section «Grossesse, Allaitement».

Lyse tumorale

Chez les patients atteints de tumeurs à croissance rapide, le méthotrexate, comme les autres médicaments cytotoxiques, peut provoquer un syndrome de lyse tumorale. Des mesures de soutien adaptées et des mesures pharmacologiques permettent d'empêcher ou d'atténuer cette complication.

Lymphome

Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser sans traitement après l'arrêt du méthotrexate. Si des lymphomes surviennent, le traitement doit être interrompu dans un premier temps et si le lymphome ne régresse pas, un traitement adapté doit être instauré.

Infections

Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir, dont l'évolution peut être mortelle. En présence d'infections actives, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec une extrême prudence.

Vaccins

L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous méthotrexate.

En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée.

Appareil gastro-intestinal

En cas de vomissements, de diarrhée, de stomatite ulcérative et de déshydratation, des mesures de soutien doivent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée, car la survenue d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin est possible. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.

Peau

Des cas de réactions cutanées graves, occasionnellement mortelles, comme un syndrome de Steven-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.

Poumons

Des affections pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi que des épanchements pleuraux, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement et ont déjà été rapportés à de faibles doses de 7.5 mg/semaine. Ces affections n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. Lors de la survenue de symptômes typiques tels qu'une toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.

De plus, des cas d'hémorragie alvéolaire ont été rapportés lors de l'utilisation du méthotrexate dans des indications rhumatologiques et similaires. Cet événement peut également être associé à une vasculite et à d'autres comorbidités. En cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire, un examen doit immédiatement être envisagé pour confirmer le diagnostic.

Reins

Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à hautes doses doit être évitée, en particulier chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.

Foie

Le méthotrexate peut provoquer une hépatotoxicité, des fibroses et des cirrhoses, mais le plus souvent après une thérapie à long terme seulement. Des modifications pathologiques transitoires des enzymes hépatiques ont fréquemment été observées sous traitement par le méthotrexate et elles ne justifient en règle générale pas de modification du schéma thérapeutique. Des modifications persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute de l'albumine sérique peuvent être des signes de toxicité hépatique grave.

Le méthotrexate a provoqué la réactivation d'une infection par l'hépatite B ainsi que l'aggravation d'infections par l'hépatite C, qui, dans quelques cas, ont été d'issue fatale. Quelques cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Un bilan clinique accompagné d'examens de laboratoire doit être mené afin de pouvoir évaluer une hépatopathie préexistante chez les patients présentant un antécédent d'infection par l'hépatite B ou C. Selon le résultat, un traitement par le méthotrexate pourrait s'avérer contre-indiqué chez certains patients.

Lorsqu'un traitement au long cours est prévu, un examen devra être réalisé avant le début du traitement afin de détecter toute lésion possible du foie et de son fonctionnement, y compris avec un dosage de l'albumine sérique et le calcul du temps de thromboplastine. Les résultats des tests fonctionnels hépatiques sont souvent normaux en cas de développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. Ces lésions ne peuvent être détectées que par une biopsie. Il est donc recommandé de réaliser une biopsie aux moments suivants: 1) avant ou peu de temps après (2-4 mois) le début du traitement; 2) après une dose cumulée de 1.5 g; 3) à chaque fois que 1-1.5 g supplémentaire a été administré. En cas de fibrose modérée ou de cirrhose, le traitement doit être interrompu; en cas de fibrose légère, une nouvelle biopsie est recommandée au bout de 6 mois.

Des manifestations histologiques comme une stéatose du foie et des inflammations minimes de la veine porte sont relativement fréquentes avant le début du traitement. Bien que ces légères altérations ne justifient généralement pas de ne pas débuter un traitement par le méthotrexate ou de l'interrompre, ce médicament doit être utilisé avec prudence dans ces cas.

Chez les patients présentant des modifications durables aux tests fonctionnels hépatiques ne donnant pas leur consentement à une biopsie du foie, ainsi que chez les patients chez lesquels la biopsie a révélé des altérations modérées à graves (degré de Roenigk IIIb, IV), le traitement par méthotrexate doit être interrompu. En cas de polyarthrite rhumatoïde, l'âge et la durée du traitement ont été des facteurs de risque d'hépatotoxicité. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui prennent le méthotrexate, un contrôle des valeurs hépatiques doit être effectué avant le début du traitement et à intervalles de 4-8 semaines. Une biopsie du foie doit être réalisée avant le début du traitement chez les patients présentant une anamnèse de consommation excessive d'alcool, des valeurs hépatiques anormales persistantes ou chez les patients atteints d'une hépatite B ou C. Pendant le traitement, des biopsies du foie doivent être effectuées en cas de valeurs hépatiques anormales persistantes ou de chute des valeurs de l'albumine sérique au-dessous de la norme.

Sang et organes hématopoïétiques

Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des modifications du système hématopoïétique. La valeur la plus basse des leucocytes, neutrophiles et thrombocytes en circulation survient généralement 5 à 13 jours après un bolus intraveineux et se rétablit après 14 à 28 jours. Les leucocytes et neutrophiles peuvent afficher deux valeurs minimales, la première entre le 4e et le 7e jour, la deuxième entre le 12e et le 21e jour, puis survient une phase de repos. Des manifestations tardives telles que fièvre, infections et diverses hémorragies peuvent survenir. Pour le traitement des néoplasies, le traitement par le méthotrexate ne doit être poursuivi que lorsque le succès potentiel du traitement est supérieur au risque de myélosuppression sévère. Pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation de méthotrexate doit être immédiatement interrompue lorsqu'il y a diminution significative du nombre de cellules sanguines.

Administration intrathécale

Lors de l'administration intrathécale, il convient d'être attentif au fait que, suite à une pénétration lente du méthotrexate dans le plasma, les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant une période prolongée, ce qui peut provoquer une toxicité systémique (voir «Pharmacocinétique»).

Traitement à hautes doses (Methotrexat Pfizer n'existe pas en concentrations adaptées à l'administration à hautes doses)

L'utilisation de méthotrexate à hautes doses exige une surveillance extrêmement étroite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients présentant des accumulations marquées de fluide dans des compartiments tiers (ascites, épanchement pleural, épanchement péricardique, etc.), il est conseillé de drainer ces fluides avant le début d'un traitement par le méthotrexate et de surveiller les concentrations plasmatiques de méthotrexate (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique»).

Des doses élevées peuvent provoquer une précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), une fréquence accrue inattendue de neurotoxicité sévère est survenue après traitement par méthotrexate par voie intraveineuse (1 g/m²), s'exprimant fréquemment sous la forme de crises d'épilepsie généralisées ou focales.

Chez les patients symptomatiques, une leuco-encéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques ont habituellement été observées aux examens d'imagerie diagnostique.

Une leuco-encéphalopathie est survenue après administration en i.v. de méthotrexate à des patients ayant subi une irradiation crânio-spinale. Une leuco-encéphalopathie chronique a également touché les patients ayant suivi un traitement répété par méthotrexate à hautes doses avec traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine sans irradiation crânienne antérieure.

L'arrêt du méthotrexate n'a pas toujours permis d'obtenir un rétablissement complet.

Sous traitement par méthotrexate à haute dose, un syndrome neurologique aigu transitoire a aussi été observé pouvant se manifester entre autres par des anomalies du comportement, des signes sensori-moteurs focalisés - y compris une cécité transitoire - et des réflexes anormaux; la cause précise de ce syndrome n'est pas connue.

La toxicité du SNC pouvant intervenir après traitement intrathécal par le méthotrexate peut être classifiée comme suit: aiguë, sub-aiguë et chronique. La forme aiguë est une arachnoïdite chimique qui se traduit par des céphalées, des douleurs dans le dos ou l'épaule, une raideur de la nuque et de la fièvre. La forme sub-aiguë peut inclure des paralysies (généralement transitoires), une paraplégie et un dysfonctionnement du cervelet. La forme chronique est une leuco-encéphalopathie qui se manifeste par des symptômes tels qu'excitabilité, confusion mentale, ataxie, convulsions occasionnelles, démence, somnolence et coma. Cette toxicité du SNC peut progresser et mener au décès du patient. Il a été montré que l'association d'une irradiation crânienne et du méthotrexate administré par voie intrathécale accroît l'incidence de la leuco-encéphalopathie. Après administration intrathécale de méthotrexate, les signes d'une neurotoxicité éventuelle doivent être surveillés (irritation méningée, parésies transitoires ou permanentes, encéphalopathie). L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut aussi causer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec évolution fatale.

Des cas de patients atteints d'un lymphome du SNC périventriculaire qui ont développé une herniation ont été rapportés après l'administration du méthotrexate par voie intrathécale.

Des cas d'effets indésirables neurologiques graves, allant des céphalées à des paralysies, comas, incidents de type apoplexie, ont été rapportés le plus souvent chez des adolescents qui ont été traités avec du méthotrexate par voie intrathécale ou intraveineuse en associaton avec de la cytarabine par voie intraveineuse.

Examens de contrôle recommandés

Généraux

Avant le traitement, les investigations suivantes doivent être réalisées: hémogramme complet avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test de la fonction rénale et radiographie du thorax. Investigations à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.

Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.

Pendant le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'observation et le contrôle des paramètres suivants sont recommandés: hémogramme au moins une fois par mois, enzymes hépatiques et fonction rénale tous les mois ou tous les deux mois.

En général, il est recommandé de réaliser ces investigations plus fréquemment pendant le traitement antinéoplasique. Au début du traitement, en cas de modification de la posologie ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (p.ex. déshydratation), un contrôle plus fréquent peut aussi être nécessaire.

Test de la fonction pulmonaire

En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (par ex. pneumopathie interstitielle), la réalisation d'un test de la fonction pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.

Concentration de méthotrexate

Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation de la dose et les mesures de sauvetage permettent de réduire significativement la toxicité et la mortalité.

Les patients présentant certaines manifestations, de type épanchement pleural, ascites, occlusion gastro-intestinale, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.

Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.

Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate à 24, 48, ou 72 h ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).

Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.

Remarque concernant les excipients

Les comprimés de Methotrexat Pfizer contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d- qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Les solutions injectables/pour perfusion à 5 mg/2 ml et à 25 mg/1 ml contiennent respectivement moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».

Les comprimés de Methotrexat Pfizer contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Générales

L'efficacité du méthotrexate peut être réduite par la prise simultanée de préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés. La présence d'un déficit en acide folique peut à l'inverse provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne doivent pas être administrés avant ni pendant un traitement par le méthotrexate à hautes doses et ils ne doivent être administrés qu'avec prudence en association avec de faibles doses de méthotrexate. L'administration concomitante de certains AINS et de méthotrexate à hautes doses a provoqué une augmentation et une prolongation des concentrations sériques de méthotrexate, lesquels ont conduit à des décès en raison d'une toxicité hématologique (y compris myélosuppression et anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. Lors d'essais réalisés sur l'animal, les AINS, y compris l'acide salicylique, ont provoqué une diminution de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et donc une augmentation de sa toxicité, en raison de l'augmentation de sa concentration. En outre, les AINS, y compris le salicylate, peuvent empêcher la liaison du méthotrexate aux protéines plasmatiques.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration simultanée d'IPP et de doses élevées de méthotrexate doit donc être évitée, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

L'administration concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments endommageant le foie a entraîné une augmentation de l'hépatotoxicité. De ce fait, les patients qui prennent des agents potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés afin de détecter une hépatotoxicité potentiellement accrue.

En cas de traitement préalable prolongé avec des substances toxiques pour la moelle osseuse (par exemple sulfonamide, dérivés du pyrazol, indométacine, phénytoïne), l'effet myélosuppresseur peut être renforcé.

Association avec des cytostatiques

L'association du méthotrexate à hautes doses avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine) peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. Lors de l'administration concomitante de cytarabine par voie intraveineuse et de méthotrexate par voie intrathécale, des effets indésirables neurologiques graves tels que céphalées, paralysie, coma et états similaires à une apoplexie sont survenus. Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate. Il convient d'être particulièrement attentif à cet effet en cas d'administration intrathécale du méthotrexate.

Association avec des antibiotiques

Les pénicillines et les sulfonamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec l'administration de méthotrexate à hautes doses et à faibles doses.

Les antibiotiques oraux comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou influencer le cycle entéro-hépatique en modifiant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate conditionné par les bactéries.

Les sulfonamides, les tétracyclines, la pénicilline, la pristinamicine et le chloramphénicol peuvent en outre déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.

La ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones ne doivent pas être co-administrées avec le méthotrexate à hautes doses, car des cas de toxicité cutanée, rénale, hépatique et hématologique renforcée ont été rapportés avec cette association. Le méthotrexate et la ciprofloxacine sont deux substances fortement liées aux protéines plasmatiques et sont principalement éliminés par filtration glomérulaire. Il se peut que la ciprofloxacine interagisse avec le méthotrexate par modification de la liaison aux protéines plasmatiques ou diminution de la filtration glomérulaire. La ciprofloxacine diminue le transport rénal tubulaire. Une administration simultanée de cette substance avec le méthotrexate exige une surveillance étroite.

L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.

L'administration simultanée de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut renforcer l'effet toxique du méthotrexate en raison de l'effet anti-folate.

Association avec des anti-rhumatismaux

L'utilisation de méthotrexate avec des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine n'a pas été étudiée et peut entraîner la survenue d'effets secondaires en nombre accru.

La combinaison de méthotrexate avec le léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénies.

Autres associations

Le probénécide limite le transport tubulaire rénal, il peut entraîner le refoulement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques et peut renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Une utilisation simultanée de méthotrexate et de probénécide exige une surveillance étroite.

Le triamtérène peut accroître la concentration de dihydrofolate réductase et donc limiter l'effet du méthotrexate. La myélosuppression ainsi qu'une concentration réduite en folates ont été rapportées en cas d'administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate.

L'allopurinol peut diminuer l'effet du méthotrexate par augmentation de la concentration intracellulaire de purine.

Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. De ce fait, en cas d'utilisation simultanée avec le méthotrexate, la concentration de théophylline doit être contrôlée.

En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été décrites.

L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).

En cas d'administration parentérale d'aciclovir associée à une administration intrathécale de méthotrexate, des troubles neurologiques ne sont pas à exclure.

Radiothérapie

L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des tissus mous et des os.

Concentrés érythrocytaires

Les concentrés érythrocytaires doivent être administrés conjointement avec le méthotrexate uniquement avec prudence: les patients ayant reçu des perfusions de méthotrexate de 24 h et des transfusions ultérieures ont montré des signes accrus de toxicité, peut-être en raison de la prolongation de concentrations sériques élevées en méthotrexate.

Traitement par psoralène et lumière UV (PUVA)

Chez quelques patients atteints de psoriasis ou mycosis fongoïde (lymphome à cellules T cutané) et suivant un traitement simultané par méthotrexate et PUVA (méthoxale et lumière UV), des cancers de la peau ont été rapportés.

Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates («Posologie/Mode d'emploi»).

Déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques

Outre les substances déjà citées, les substances suivantes peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques: doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, phénytoïne, barbituriques, acide p-aminobenzoïque, sulfonylurées.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes

Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par le méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins 6 mois après la fin du traitement par le méthotrexate (voir section «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformation lié au méthotrexate. En outre, toute grossesse doit être exclue avec certitude par des examens appropriés tels qu'un test de grossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse doivent être réalisés selon les besoins cliniques (p.ex. après un défaut de contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées en matière de prévention et de planification des grossesses.

Contraception chez les hommes

On ignore si le méthotrexate s'accumule dans le sperme. Dans des expérimentations animales, le méthotrexate s'est révélé génotoxique, si bien que le risque de répercussions génotoxiques sur le sperme ne peut pas être totalement exclu. Les preuves cliniques limitées ne suggèrent pas qu'il existe un risque accru de malformations ou de fausses couches lorsque le père a reçu du méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Concernant les doses plus élevées, les données ne sont pas suffisantes pour estimer le risque de malformations ou de fausses couches après l'exposition paternelle.

Par mesure de précaution, les patients masculins sexuellement actifs ou leurs partenaires féminines doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant toute la durée du traitement par le méthotrexate et au moins 6 mois après la fin du traitement. Pendant cette période, les hommes ne doivent pas non plus faire don de leur sperme.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir «Contre-indications»). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à 6 mois après, une consultation médicale sur le risque d'effets délétères pour l'enfant, en rapport avec le traitement, doit avoir lieu. En outre, des examens échographiques doivent être pratiqués afin de confirmer l'évolution normale du fœtus.

Des expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction, en particulier au premier trimestre (voir «Données précliniques»). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez l'humain; on a observé qu'il provoquait la mort du fœtus, des fausses couches et/ou des malformations fœtales (notamment cranio-faciales, cardiovasculaires et touchant le système nerveux central et les extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain qui augmente le risque d'avortements spontanés, de troubles de la croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été observés chez 42.5% des femmes enceintes sous méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, le taux d'avortements rapportés était de 22.5%.
• Des malformations congénitales graves sont survenues pour 6.6% des naissances vivantes issues de femmes qui avaient reçu du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse. Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, environ 4% des naissances vivantes ont été touchées.

Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse, mais il faut s'attendre à des taux supérieurs d'avortements spontanés et de malformations congénitales. Lorsque le méthotrexate avait été arrêté avant la conception, des grossesses normales ont été rapportées.

Allaitement

Comme il existe un risque d'effets secondaires graves pour un enfant allaité, le méthotrexate est également contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Le rapport concentration dans le lait maternel/concentration plasmatique le plus élevé mesuré était de 0.08/1.

Fertilité

Le méthotrexate altère la spermatogenèse et l'ovogenèse, et peut diminuer la fertilité. Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Certaines des manifestations décrites au paragraphe «Effets indésirables» (par exemple vertiges et somnolence) peuvent avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La survenue et le degré de gravité des effets secondaires aigus dépendent généralement de la posologie et de la fréquence d'administration. Les effets secondaires les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, les nausées, les vomissements, les diarrhées, les vertiges, les céphalées, la toux, l'alopécie, l'épuisement et l'augmentation des enzymes hépatiques. Bien qu'elles soient très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont aussi été observées. Les ulcères de la muqueuse buccale sont généralement le premier signe de toxicité.

L'inhibition de l'hématopoïèse avec anémie, leucopénie, thrombopénie ou pancytopénie est dépendante de la dose.

Les effets indésirables décrits dans le cadre de l'utilisation de méthotrexate sont indiqués ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10''000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10''000), «inconnue» (basée principalement sur les signalements spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être évaluée).

Infections et infestations

Occasionnels: Infections opportunistes (y compris décès).

Rares: Sepsis (y compris décès).

Cas rapportés de: Infections telles que pneumonie, pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, mycose à cryptocoques, herpès zoster, herpès simplex, hépatite, herpès simplex disséminé et infections à cytomégalovirus (incl. pneumonie à cytomégalovirus).

Réactivation d'une infection par l'hépatite B, aggravation d'une infection par l'hépatite C.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Occasionnels: Troubles lymphoprolifératifs (également réversibles).

Très rares: Syndrome de lyse tumorale (après administration en i.v.).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Lymphadénopathie, neutropénie, thrombopénie, morphologie anormale (mégaloblastique) des érythrocytes (anémie mégaloblastique), leucopénie, anémie.

Occasionnels: Hématopoïèse diminuée.

Très rares: Anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Réactions anaphylactoïdes.

Très rares: Hypogammaglobulinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: appétit diminué.

Rares: Diabète.

Affections psychiatriques

Rares: Modifications de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Vertiges (24%), céphalées (24%).

Fréquents: Paresthésie (neurotoxicité).

Occasionnels: Crampes (après administration en i.v.), encéphalopathie/leuco-encéphalopathie (après administration parentérale), hémiparésie.

Rares: Somnolence, parésie, trouble du langage, y compris dysarthrie et aphasie, leucoencéphalopathie (après administration par voie orale).

Très rares: Sensations crâniennes inhabituelles.

Inconnue: Augmentation de la pression intracrânienne, arachnoïdite, paraplégie, stupeur.

Affections oculaires

Fréquents: Conjonctivite.

Rares: Vision floue, trouble visuel sévère.

Très rares: Cécité/perte de vision transitoires.

Affections cardiaques

Très rares: Épanchement péricardique, péricardite, mort subite cardiaque.

Affections vasculaires

Rares: Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose des vaisseaux de la rétine).

Très rares: Vasculite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: Toux (17%).

Occasionnels: Pneumonie interstitielle (chronique) (en partie mortelle), pneumonie, épanchement pleural.

Rares: Pharyngite, insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire.

Très rares: Broncho-pneumopathies chroniques obstructives.

Inconnue: Alvéolite, douleurs thoraciques, hypoxie, hémorragie alvéolaire (ce phénomène a été rapporté lorsque le méthotrexate était utilisé dans des indications rhumatologiques et apparentées).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausées (52%), stomatite (17%), vomissements (11%), diarrhées (10%).

Occasionnels: Gêne abdominale, pancréatite.

Rares: Entérite, ulcère et hémorragie gastro-intestinaux, gingivite, méléna.

Très rares: Hématémèse.

Inconnue: Perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: Élévation des enzymes hépatiques (15%).

Rares: Hépatite aiguë, fibrose et cirrhose hépatiques chroniques, hépatotoxicité.

Très rares: Diminution de l'albumine sérique.

Cas isolés: Défaillance hépatique.

L'hépatotoxicité chronique apparaît habituellement après une utilisation prolongée (généralement au bout de deux ans ou plus) et après une dose totale cumulée d'au moins 1.5 g. Au cours d'études réalisées sur des patients atteints de psoriasis, il a été établi que l'hépatotoxicité dépend de la dose totale cumulée; cette dépendance peut être accrue par l'abus d'alcool, l'obésité, le diabète et un âge avancé.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: Alopécie (13%).

Fréquents: Rashes cutanés érythémateux, prurit, dermatite, photosensibilité, ulcération cutanée.

Occasionnels: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Rares: Acné, ecchymoses, érythème polymorphe, exanthème nodulaire, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, modification de la pigmentation, urticaire, survenue renforcée de nodules rhumatoïdes sous-cutanés.

Très rares: Furonculose, télangiectasies.

Inconnue: Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques.

Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV simultanée. Une dermatite et des coups de soleil provoqués par l'irradiation peuvent survenir à nouveau lors de l'utilisation de méthotrexate ( «recall reaction» - réaction de rappel).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rares: Arthralgie, myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.

Inconnue: Ostéonécrose.

L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des tissus mous et des os.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Néphropathie sévère, insuffisance rénale, protéinurie.

Rares: Dysurie.

Très rares: Azotémie, cystite, hématurie, insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: Trouble de la menstruation.

Très rares: Ovogenèse/spermatogenèse déficientes, impuissance, infertilité, perte de libido, oligospermie transitoire, écoulement vaginal (vaginal discharge).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Fatigue (26%).

Inconnue: Pyrexie, frissons, malaise.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage de méthotrexate peut survenir avec toutes les formes d'administration.

Signes et symptômes

Des surdosages – dont quelques-uns à issue fatale - ont été rapportés chez des patients prenant le médicament par voie orale, en raison d'une erreur de prise: méthotrexate pris quotidiennement au lieu d'une fois par semaine.

Dans ces cas, les symptômes fréquemment rapportés ont été des réactions hématologiques et gastro-intestinales. Les symptômes comprennent aussi ceux pouvant survenir à des doses pharmacologiques (en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales) telles que leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, dépression médullaire, mucite, stomatite, nausées, vomissements, ulcérations et hémorragies gastro-intestinales. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé. Des cas de décès dus à un surdosage prolongé ont été rapportés, en cas de dose auto-administrée contre la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Dans ces cas, un sepsis, un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplasique ont aussi été rapportés.

Après un surdosage par voie intrathécale surviennent en général des symptômes touchant le SNC, y compris céphalées, nausées et vomissements, crises épileptiques ou convulsions et encéphalopathie toxique aiguë. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé; dans d'autres cas, le surdosage par voie intrathécale a provoqué le décès du patient. Dans ces derniers cas, une hernie cérébrale due à une élévation de la pression intracrânienne et une encéphalopathie toxique ont aussi été rapportées.

Traitement

L'antidote d'un surdosage de méthotrexate est la leucovorine. Elle peut être administrée par voie orale, intramusculaire ou i.v. (injection en bolus ou perfusion). Chez les patients présentant un syndrome de malabsorption ou d'autres troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhées, sub-iléus, etc.), pour lesquels l'absorption entérale n'est pas assurée, la leucovorine doit cependant être administrée par voie parentérale.

L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité de la leucovorine comme antidote diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mises en garde et précautions», «Examens de contrôle recommandés»).

En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l'urine à un pH de 6.5-7.0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5 x 625 mg par voie orale toutes les 3 h) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4 x par jour) sont recommandés comme mesure de prévention.

Ni l'hémodialyse standard ni la dialyse péritonéale n'améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a cependant pu être atteinte par hémodialyse aiguë intermittente avec un appareil de dialyse High-flux.

Un surdosage de méthotrexate par voie intrathécale peut rendre nécessaire un soutien systémique intensif, une administration systémique de leucovorine à hautes doses, une diurèse alcaline ainsi qu'un drainage rapide du liquide céphalo-rachidien et une perfusion ventriculo-lombaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BA01

Mécanisme d'action

Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Dans la cellule, le méthotrexate agit principalement au cours de la «phase S» de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement supérieure à celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.

Pharmacodynamique

En cas de psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est fortement accélérée comparativement à la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue le fondement de l'utilisation du méthotrexate contre l'évolution du psoriasis.

Le méthotrexate a aussi une action immunosuppressive.

L'action du méthotrexate peut être annulée par l'administration de leucovorine (acide folinique, acide N⁵-formyltétrahydrofolique).

L'utilisation de méthotrexate à hautes doses, suivie de leucovorine, est instaurée dans le cadre d'un traitement de patients présentant un ostéosarcome non métastatique. La justification d'un traitement par le méthotrexate à hautes doses se fonde à l'origine sur le concept du «sauvetage» sélectif des tissus normaux par la leucovorine. Les résultats de nouvelles études laissent à penser que le méthotrexate à hautes doses peut aussi surmonter une résistance au méthotrexate due à une modification du transport actif, une moindre affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate, une plus forte concentration de dihydrofolate réductase par amplification génétique ou une moindre polyglutamisation du méthotrexate. Le véritable mécanisme d'action est inconnu.

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption

Pharmacocinétique chez l'adulte

L'absorption après administration orale est dépendante de la dose. À des doses ≤30 mg/m², la biodisponibilité moyenne est de 60%; à des doses supérieures à 40 mg/m², elle est significativement moindre, probablement en raison d'un effet de saturation. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 h. L'absorption est fortement variable d'un sujet à l'autre.

La biodisponibilité de 7.5 mg-15 mg de méthotrexate après administration orale n'est pas réduite par l'ingestion de nourriture. À des doses plus élevées, il a été rapporté que l'ingestion de nourriture, en particulier de produits laitiers, a provoqué un ralentissement important de l'absorption.

L'absorption de méthotrexate après administration intramusculaire est rapide et pratiquement complète (76-100%), les taux sériques maximaux sont atteints après 0.25-2 h.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Les concentrations sériques maximales lors d'une administration orale de 6.3 à 24.5 mg/m² de méthotrexate sont atteintes après 0.5 à 5 h.

Distribution

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution initial est d'environ 0.18 l/kg (18% du poids corporel) et d'environ 0.4-0.8 l/kg (40 à 80% du poids corporel) à l'état d'équilibre. Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. À des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.

Les organes présentant la concentration la plus forte de méthotrexate et le temps de résidence le plus long sont le foie et les reins.

Le méthotrexate est lié à environ 50% aux protéines sériques.

La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.

Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses. Seuls l'administration intrathécale et le traitement à hautes doses permettent d'atteindre des doses thérapeutiques efficaces dans le liquide céphalorachidien.

Lors de l'administration intrathécale, le passage dans le plasma est lent, de telle sorte que les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant une période prolongée.

Métabolisme

Le méthotrexate se lie de manière réversible au polyglutamate à l'intérieur des cellules. De petites quantités de méthotrexate-polyglutamates peuvent persister longtemps dans les tissus. La rétention et la durée d'action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les tissus et les tumeurs. Une petite partie du méthotrexate est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Lors d'un traitement à hautes doses, l'accumulation de ce métabolite peut être significative. La solubilité du 7- hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois inférieure en comparaison de celle de la substance de départ. Après administration orale, le méthotrexate est en partie métabolisé dans la flore intestinale.

Élimination

L'élimination se fait en trois phases.

La demi-vie terminale, à des doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²), est d'environ 3 à 10 h; lors d'un traitement à hautes doses, elle est de 8 à 15 h.

L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. Lors de l'administration intraveineuse, 80 à 90% de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine en l'espace de 24 h. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.

La clairance du méthotrexate s'élève en moyenne à 12 l/h, le taux de clairance étant cependant soumis à de grandes fluctuations et généralement plus limité à hautes doses.

Cinétique pour certains groupes de patients

Rétention liquidienne

En cas d'accumulation de fluides dans l'espace extracellulaire, comme des ascites et un épanchement pleural, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent être accrues de manière prolongée.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été réalisée dans le cadre de l'insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Une insuffisance rénale peut augmenter nettement la concentration sérique de méthotrexate. Une corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène a été constatée.

Patients âgés

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible pour les patients âgés.

Enfants et adolescents

Chez les patients pédiatriques, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23-95%). Pour des doses de méthotrexate de 6.3 à 30 mg/m², une demi-vie terminale de 0.7 à 5.8 h a été observée. L'enfant de 1 à 4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.

Données précliniques

La LD₅₀ intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et de 6 à 25 mg/kg chez les rats. La LD₅₀ orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.

L'objectif principal de la toxicité du méthotrexate après administration répétée chez les souris et les rats était le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. La tolérance chez les souris augmentait avec l'âge par rapport au traitement prolongé par le méthotrexate.

Carcinogénicité

Au cours d'études sur une série de modèles animaux, aucun signe manifeste de potentiel carcinogène du méthotrexate n'a été observé. Des lésions chromosomiques ont été retrouvées sur des cellules somatiques animales et sur des cellules humaines de moelle osseuse; la signification clinique de ces lésions reste incertaine.

Toxicité sur la reproduction

Des effets tératogènes du méthotrexate ont été observés chez le rat, la souris, le lapin et le chat.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ne pas mélanger Methotrexat Pfizer avec d'autres médicaments dans le même flacon pour perfusion.

Des incompatibilités ont été rapportées avec la cytarabine, le fluoro-uracile et le prednisolone-phosphate de sodium.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La solution injectable/pour perfusion Methotrexat Pfizer ne contient pas de conservateur et doit être utilisée immédiatement après perçage du flacon; le flacon entamé peut être conservé pendant une durée maximale de 24 h au réfrigérateur à une température comprise entre 2 et 8 °C, à condition d'avoir été manipulé de manière aseptique.

La solution pour perfusion diluée avec du NaCl à 0.9%, une solution de glucose à 5% ou une solution de Ringer est stable d'un point de vue physique et chimique pendant 24 h à température ambiante (15-25 °C) et pendant 72 h au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière.

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement, sauf si la méthode utilisée pour la dilution exclut tout risque de contamination.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver la solution injectable/pour perfusion et les comprimés de Methotrexat Pfizer à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Administration intrathécale et intra-ventriculaire

Methotrexat Pfizer doit être dilué avant administration avec une solution stérile sans conservateur adaptée, telle que du NaCl à 0.9% à une concentration de 1 mg/ml. Une injection de 15 à 30 secondes est recommandée.

Administration intraveineuse

Methotrexat Pfizer peut être administré non dilué en injection de bolus en i.v. ou, après dilution, en perfusion intraveineuse de 20 minutes à 48 h (selon l'indication et la posologie, voir «Posologie/Mode d'emploi»). La dilution est réalisée avec du NaCl à 0.9% ou une solution de glucose à 5%.

Administration intra-artérielle

Pour l'administration intra-artérielle, Methotrexat Pfizer s'utilise non dilué.

Administration intramusculaire

Pour l'administration intramusculaire, Methotrexat Pfizer s'utilise non dilué.

Durée d'administration: voir «Posologie/Mode d'emploi».

Manipulation des cytostatiques

Lors de la manipulation de Methotrexat Pfizer, de la préparation des solutions et de leur élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées (voir également «Posologie/Mode d'emploi» pour les comprimés).

Le méthotrexate n'est pas une substance vésiculante; le contact avec la peau n'est donc pas dangereux à condition de laver immédiatement à l'eau la zone de contact. Toute sensation de brûlure passagère peut être traitée avec une crème douce. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment à l'eau. En cas de danger d'absorption systémique de grandes quantités de méthotrexate, administrer de la leucovorine.

Numéro d’autorisation

28541, 44949 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Avril 2020

LLD V022