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Qu’est-ce que Temodal et quand doit-il être utilisé?

Temodal contient comme principe actif le témozolomide, qui inhibe la croissance des cellules tumorales. Il est utilisé:

• en monothérapie dans certaines tumeurs cérébrales (glioblastome multiforme, astrocytome anaplasique) qui récidivent;
• en association à la radiothérapie dans une certaine tumeur cérébrale survenant pour la première fois (glioblastome multiforme).

Le traitement par Temodal ne doit être administré que sur prescription du médecin et sous surveillance régulière.

Quand Temodal ne doit-il pas être pris/utilisé?

Temodal ne doit pas être administré en cas d'hypersensibilité au témozolomide ou à un autre composant du médicament, ni lorsqu'une réaction d'hypersensibilité à la dacarbazine, un principe actif similaire destiné au traitement de tumeurs, est déjà survenue ou lorsque certaines cellules sanguines sont fortement diminuées.

Temodal ne doit pas non plus être utilisé en cas d'affection rénale sévère ou d'affection hépatique sévère.

Temodal ne doit pas être pris pendant la grossesse et l'allaitement.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de Temodal?

Temodal est un médicament très puissant. Veuillez suivre strictement les instructions de votre médecin.

Des examens de sang seront fréquemment effectués pour surveiller votre état.

Votre médecin vous soumettra à un contrôle régulier afin de dépister une certaine forme de pneumonie (pneumonie à Pneumocystis carinii). Si vous prenez Temodal en association avec une radiothérapie, il vous prescrira un médicament afin de prévenir ce type de pneumonie.

Votre médecin vous surveillera aussi quant à la survenue éventuelle d'une lésion du foie.

Temodal contient du lactose. Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous souffrez d'un trouble héréditaire rare du métabolisme des glucides, tel qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.

Informez votre médecin si vous prenez de l'acide valproïque (médicament pour le traitement de l'épilepsie ou de maladies psychiques) car celui-ci peut diminuer l'élimination du témozolomide et ainsi renforcer son action.

Temodal peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils et des machines, par ex. suite à une fatigue, une somnolence, des nausées et des vomissements.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Temodal peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Temodal peut entraîner des séquelles chez l'enfant à naître. Si vous êtes enceinte ou si vous souhaitez le devenir, vous ne pouvez en aucun cas utiliser Temodal. Chez les femmes en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avec certitude avant le traitement et une méthode contraceptive efficace doit être utilisée durant le traitement et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement.

Temodal ne doit pas être utilisé non plus pendant l'allaitement.

Les hommes traités par Temodal ne doivent pas engendrer d'enfant durant le traitement et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement.

Comment utiliser Temodal?

Votre médecin déterminera la dose correcte de Temodal que vous devez prendre, en fonction de votre surface corporelle, de vos résultats sanguins (globules blancs et plaquettes) et du fait que vous ayez déjà subi ou non une chimiothérapie. Vous pourrez éventuellement recevoir un autre médicament avant et/ou après la prise de Temodal, afin d'éviter ou de traiter les nausées et les vomissements.

Prenez Temodal à jeun, au moins une heure avant le petit-déjeuner. Les capsules ne doivent être ni ouvertes ni mâchées. Évitez tout contact entre la poudre contenue dans les capsules et la peau et les muqueuses et évitez d'ingérer de la poudre. Avalez la (les) capsule(s) entière(s) avec un verre d'eau.

Monothérapie par Temodal:

Un cycle de traitement par Temodal dure 28 jours. Dans les cinq premiers jours («jours de prise»), vous prenez les capsules une fois par jour; puis vient un intervalle de 23 jours pendant lequel vous ne prenez pas Temodal; cela fait en tout un cycle de traitement de 28 jours. Après le 28^e jour, le prochain cycle débute. Vous prenez alors à nouveau le médicament une fois par jour pendant 5 jours; puis vient un intervalle de 23 jours sans Temodal. Avant chaque nouveau cycle de traitement, un examen de sang sera réalisé afin de déterminer si une adaptation de la dose de Temodal est nécessaire.

Association de Temodal avec la radiothérapie:

Au début, vous prenez les capsules de Temodal une fois par jour sans interruption pendant 42 à 49 jours. Durant cette phase, vous suivez également une radiothérapie. Ensuite, vous observez une pause de 4 semaines sans traitement. Puis vous prenez les capsules de Temodal comme décrit précédemment sous «Monothérapie par Temodal» (cycles de traitement de 28 jours avec prise de Temodal pendant 5 jours et intervalle de 23 jours sans Temodal). Pendant le traitement, le médecin procèdera régulièrement à des analyses de votre sang afin de constater si la dose de Temodal doit être adaptée ou si le traitement doit éventuellement être interrompu.

Temodal est disponible sous forme de capsules dans différents dosages (indication en mg sur la boîte et sur l'étiquette). Chaque dosage est muni d'une barre de couleur différente. Selon la dose de Temodal que votre médecin vous prescrit, vous devez éventuellement prendre plusieurs capsules du même dosage ou de dosages différents chaque jour de prise du cycle de traitement.

1. Veuillez vous assurer que vous savez exactement combien de capsules de chaque dosage vous devez prendre. Demandez à votre médecin ou votre pharmacien de vous inscrire le nombre de capsules de chaque dosage (ainsi que la couleur) que vous devez prendre chaque jour de prise.
2. Veuillez vous assurer que vous savez exactement quels sont vos jours de prise.
3. Au début de chaque nouveau cycle de traitement, pensez absolument à demander à votre médecin quelle dose vous devez prendre. En effet, la dose et l'association des dosages que vous devez prendre sont parfois différentes de celles du cycle précédent.
4. Si, chez vous, vous n'êtes pas sûr(e) de la dose que vous devez prendre, téléphonez avant le début du cycle de traitement à votre médecin ou à votre pharmacien pour obtenir à nouveau des instructions. Les erreurs dans la prise de Temodal peuvent entraîner des effets secondaires sévères.
5. Si des vomissements surviennent après la prise de Temodal, vous ne devez pas prendre une deuxième dose ce jour-là, mais prendre seulement le jour suivant la dose habituelle.

Si vous souffrez d'un trouble léger à modéré de la fonction rénale ou si vous avez plus de 70 ans, votre médecin vous surveillera étroitement.

Temodal peut également être utilisé en monothérapie chez les enfants/adolescents de 3 à 18 ans. Le médecin fixera également la dose individuellement et surveillera étroitement le traitement.

Respectez absolument le dosage fixé par votre médecin. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Que faire si vous avez ingéré trop de capsules?

Temodal doit être utilisé conformément à la prescription de votre médecin. En cas d'ingestion accidentelle d'un nombre de capsules de Temodal supérieur à la dose prescrite, informez-en immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Que faire si vous avez oublié une prise?

Prenez la dose oubliée dès que possible le même jour. Si une journée entière s'est écoulée, discutez-en avec votre médecin. Ne prenez pas une double dose lors de la prise suivante, sauf si votre médecin vous l'ordonne expressément.

Quels effets secondaires Temodal peut-il provoquer?

L'utilisation de Temodal peut provoquer les effets secondaires suivants:

des nausées et des vomissements sont très fréquents dans les heures qui suivent la prise. Votre médecin peut vous prescrire un médicament qui lutte contre ces effets secondaires.

Une baisse du nombre des globules blancs, des globules rouges et des plaquettes est aussi très fréquente lors du traitement par Temodal. Ce phénomène peut entraîner la formation accrue d'ecchymoses ou de saignements, d'anémie, de fièvre et/ou la survenue d'infections (dues à des champignons, des virus ou d'autres agents pathogènes; par exemple pneumonie, infections des voies aériennes supérieures ou de la bouche, otite moyenne, infections de plaies). Votre médecin vous soumettra régulièrement à des examens de sang afin de déceler d'éventuelles modifications et prescrira le cas échéant un traitement particulier. Dans certains cas, il diminuera le dosage de Temodal ou arrêtera le traitement. Vous devez immédiatement consulter votre médecin en cas de fièvre ou de survenue d'éruptions cutanées, de saignements, de petites ecchymoses sur la peau ou de selles noires.

Lorsque le traitement était associé à une radiothérapie, les effets secondaires suivants ont été très fréquemment rapportés: perte de cheveux inhabituelle, fatigue, nausées, vomissements, manque d'appétit, maux de tête, constipation, éruptions cutanées, crampes, diarrhées, inflammations buccales, vision floue, baisse du nombre de plaquettes sanguines.

Les effets secondaires suivants ont également été fréquemment rapportés: baisse du taux sanguin de potassium, élévation des enzymes hépatiques, crises convulsives prolongées ou récurrentes sans rémission entre les attaques, excitation, perte d'intérêt, otite moyenne, hémorragie cérébrale, sensibilité accrue de la peau au soleil, impuissance, bouffées de chaleur, décoloration de la langue, altérations de l'odorat et soif.

Les effets secondaires suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation de Temodal:

Très fréquents

Baisse du nombre de globules blancs et rouges ou des plaquettes, manque d'appétit, maux de tête, crampes, nausées, vomissements, constipation, perte de cheveux inhabituelle, fatigue.

Fréquents

Mycose buccale (candidose), herpès et zona, maux de gorge, infections des plaies, otite moyenne, anémie, baisse des globules blancs associée à de la fièvre, saignements, perte de poids, baisse du taux sanguin de potassium, anxiété, dépression, instabilité émotionnelle, insomnies, excitation, perte d'intérêt, sensation de vertiges, troubles du langage, difficultés à prononcer ou à comprendre certains mots, troubles de l'équilibre, difficultés de concentration, troubles de la mémoire, désorientation, troubles de la conscience, sensation d'insensibilité, somnolence, vertiges, fourmillements ou engourdissement des mains ou des pieds, altérations de l'odorat ou du goût, tremblements, paralysie d'une moitié du corps, engourdissement ou faiblesse des bras ou des jambes, crises convulsives prolongées ou à répétition sans rémission entre deux crises, hémorragie cérébrale, vision floue, vision double, perte du champ de vision, baisse de l'audition, bruit permanent dans les oreilles (acouphènes), gonflement des tissus (œdème), saignement, formation de caillots sanguins dans les jambes, rougeur, essoufflement, toux, diarrhée, maux d'estomac, troubles digestifs, douleurs à la déglutition, douleurs abdominales, inflammations buccales, sécheresse buccale, décoloration de la langue, élévation des enzymes hépatiques, éruptions cutanées, démangeaisons, points rouges sous la peau, peau sèche, douleurs articulaires, douleurs musculaires, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, incontinence urinaire, mictions fréquentes, impuissance, fièvre, asthénie, douleurs, frissons, malaise général, lésions provoquées par la radiothérapie, sensibilité accrue de la peau au soleil.

Occasionnels

Pneumonie, infections des voies aériennes supérieures, sinusite, bronchite, symptômes pseudogrippaux, infections à cytomégalovirus (CMV) (habituellement sans symptômes, mais parfois associées à de la fatigue et des douleurs articulaires et musculaires), infections par le virus de l'hépatite B (occasionnent une inflammation du foie qui peut se manifester par une légère fièvre, une sensation de malaise, de la fatigue, une perte d'appétit, des douleurs articulaires et/ou abdominales et une coloration jaune de la cornée, de la peau et de la langue) parfois mortelles, baisse du nombre de globules sanguins, baisse du nombre de globules blancs, symptômes typiques d'une corticothérapie (accumulation de graisse au niveau du tronc, visage rond), une soif excessive associée à des mictions abondantes, hyperglycémie, prise de poids, hallucinations, troubles du comportement, perte de mémoire, altération des facultés intellectuelles, difficultés de coordination, mouvements inhabituels, démarche anormale, sensibilité accrue de la peau, paralysie d'une moitié du corps, troubles des perceptions sensorielles, douleurs oculaires, sécheresse oculaire, baisse de l'acuité visuelle, douleurs auriculaires, surdité, vertige, rythme cardiaque élevé ou irrégulier, hypertension, occlusion de l'artère pulmonaire (embolie pulmonaire), nez bouché, ballonnements, incontinence anale, diarrhée infectieuse, hémorroïdes, affections dentaires, pigmentation anormale, desquamation de la peau, érythème, transpiration accrue, douleurs dorsales, myopathie entraînant une faiblesse musculaire, miction douloureuse, aménorrhée, douleurs dans la poitrine, règles abondantes ou prolongées, saignements vaginaux, vaginite, détérioration de l'état général, rigidité musculaire, œdèmes faciaux

Rares

Baisse des défenses immunitaires.

Très rares

Pneumonie, fibrose pulmonaire, anomalies malignes des cellules sanguines (y compris leucémie), anémie avec baisse du nombre de globules sanguins et de plaquettes (anémie aplasique), réactions allergiques (y compris réactions allergiques soudaines potentiellement mortelles), gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, lésions hépatiques (y compris insuffisance hépatique fatale), hépatite et troubles de la circulation biliaire (cholestase), urticaire, éruptions cutanées, réactions cutanées graves.

Inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles)

Des cas d'infections cérébrales causées par des virus herpétiques (encéphalite herpès simplex) ont été rapportés, y compris quelques cas mortels.

Des cas individuels de réactions liées au médicament avec des éruptions cutanées, de la fièvre et un nombre accru de globules blancs ont été observés.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Temodal doit impérativement être conservé hors de portée des enfants et des personnes non informées.

Conserver entre 2 °C et 30 °C. Ne pas utiliser au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

N'ouvrez pas les capsules. Si une capsule est endommagée, évitez tout contact entre la poudre qu'elle contient et la peau, les yeux ou le nez. N'aspirez pas la poudre par le nez. Si la poudre atteint accidentellement la peau ou les yeux ou le nez, rincez abondamment à l'eau l'endroit concerné et informez votre médecin.

Veuillez rapporter les capsules inutilisées ou dont la date de péremption est dépassée à la pharmacie en vue de leur élimination.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Temodal?

Principes actifs

Les capsules Temodal contiennent 5 mg (vertes et blanches), 20 mg (jaunes et blanches), 100 mg (roses et blanches), 140 mg (bleues et blanches), 180 mg (oranges et blanches) ou 250 mg (blanches) de témozolomide, le principe actif, ainsi que des excipients.

Excipients

Les capsules à 5 mg et 140 mg contiennent en outre le colorant indigotine (E 132).

Numéro d’autorisation

54577 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Temodal? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages de 5 capsules (à 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg et 250 mg) et de 20 capsules (à 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg et 180 mg).

Les capsules sont conditionnées en sachets individuels.

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

S-CCDS-MK7365-MTL-012017-DRESS signal/ 7365-CHE-2019-021113

Che cos’è Temodal e quando si usa?

Temodal contiene il principio attivo temozolomide che inibisce la crescita delle cellule tumorali e viene utilizzato:

• come monoterapia per le recidive di determinati tumori cerebrali (glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplastico);
• in associazione alla radioterapia per la prima comparsa di un determinato tumore cerebrale (glioblastoma multiforme).

La terapia con Temodal deve essere prescritta da un medico e deve essere controllata periodicamente.

Quando non si può assumere/usare Temodal?

Non si deve assumere Temodal in caso di ipersensibilità alla temozolomide o ad un altro componente del preparato, oppure se in passato si è verificata una reazione di ipersensibilità alla dacarbazina (una sostanza simile, usata nel trattamento dei tumori) e in caso di diminuzione rilevante di determinate cellule del sangue.

Inoltre, non si deve utilizzare Temodal in presenza di una grave malattia dei reni o del fegato.

Temodal non deve essere assunto in gravidanza o durante l'allattamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di Temodal?

Temodal è un farmaco molto efficace; si attenga perciò scrupolosamente alle indicazioni del suo medico.

Il suo stato di salute verrà tenuto sotto stretto controllo tramite frequenti esami del sangue.

Il suo medico la visiterà regolarmente per accertare l'eventuale comparsa di una determinata forma di polmonite (causata dall'agente patogeno Pneumocystis carinii). Nel caso in cui lei assuma Temodal in associazione ad una radioterapia, il medico le prescriverà un medicamento per prevenire questa polmonite.

Il suo medico la sottoporrà a esami di controllo anche riguardo all'eventuale manifestarsi di danni epatici.

Temodal contiene lattosio. I pazienti affetti da rari disturbi ereditari del metabolismo degli zuccheri, quali l'intolleranza al galattosio, la carenza di lattasi o il malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.

Informi il suo medico se assume acido valproico (un medicamento impiegato nel trattamento dell'epilessia o di malattie psichiche), perché questa sostanza può ridurre l'escrezione di temozolomide e quindi potenziarne l'azione.

Temodal può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine, per es. in seguito a stanchezza, sonnolenza, nausea e vomito.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere/usare Temodal durante la gravidanza o l’allattamento?

Temodal può causare danni al feto. Se la paziente ha in corso o auspica una gravidanza, non deve assolutamente assumere Temodal. Nelle donne in età fertile, prima di iniziare la terapia, si deve escludere con assoluta certezza che sia in corso una gravidanza, e durante la somministrazione del farmaco e nei sei mesi successivi alla fine della terapia deve essere impiegato un efficace metodo anticoncezionale.

Temodal non può essere assunto neanche durante l'allattamento.

I pazienti di sesso maschile trattati con Temodal devono adottare metodi contraccettivi sicuri, al fine di escludere con assoluta certezza la possibilità di una gravidanza della partner per tutta la durata della terapia e nei sei mesi successivi alla fine della stessa.

Come usare Temodal?

Il suo medico stabilirà il dosaggio ottimale di Temodal in base alla superficie corporea, a determinati valori del sangue (globuli bianchi e piastrine) ed al fatto che le siano già stati somministrati o meno degli agenti chemioterapici. Eventualmente le verrà somministrato un altro farmaco prima e/o dopo l'assunzione di Temodal, per evitare che insorga nausea e vomito o per contenerne gli effetti.

Prenda Temodal a digiuno, ad es. almeno un'ora prima della colazione. Le capsule non devono essere aperte né masticate; evitare il contatto della polvere contenuta nelle capsule con la cute o con le mucose, ed evitare di inghiottire la polvere. Inghiottire la capsula o le capsule intera/e, con un bicchiere d'acqua.

Monoterapia con Temodal

Un ciclo terapeutico con Temodal dura 28 giorni. Nei primi cinque giorni («giorni di assunzione») prenda le capsule una volta al giorno; seguirà un intervallo di 23 giorni, nei quali non assumerà Temodal. Ne risulta un ciclo terapeutico di 28 giorni complessivi. Dopo 28 giorni inizierà il ciclo successivo, durante il quale assumerà nuovamente Temodal una volta al giorno per cinque giorni. Seguirà un intervallo di 23 giorni senza Temodal. Prima di ogni nuovo ciclo terapeutico verrà sottoposto ad un esame del sangue, per stabilire se sia necessario modificare il dosaggio di Temodal.

Associazione di Temodal alla radioterapia

Inizialmente, prenda le capsule di Temodal una volta al giorno ininterrottamente per 42-49 giorni. Durante questa fase verrà anche sottoposto a radioterapia. Seguirà una pausa di 4 settimane senza trattamento. Successivamente, assuma le capsule di Temodal come descritto sopra in «Monoterapia con Temodal» (cicli terapeutici di 28 giorni con l'assunzione di Temodal per cinque giorni e intervallo di 23 giorni senza Temodal). Durante il trattamento, il medico eseguirà regolarmente delle analisi del sangue per stabilire se la dose di Temodal deve essere adeguata o se il trattamento deve essere eventualmente interrotto.

Temodal è disponibile in capsule contenenti concentrazioni diverse del principio attivo (la quantità in mg è riportata sulla scatola e sull'etichetta). Ciascuna concentrazione del principio attivo è contrassegnata da una striscia colorata. A seconda della dose prescritta dal suo medico, in ciascun giorno di assunzione del ciclo terapeutico dovrà eventualmente assumere più capsule di concentrazione uguale o diversa.

1. Si assicuri di aver ben compreso quante capsule di ciascuna concentrazione deve assumere. Chieda al suo medico o al suo farmacista di indicarle per iscritto, quante capsule di ciascuna concentrazione (e di quale colore) deve assumere nei primi cinque giorni del ciclo terapeutico.
2. Si assicuri di aver ben compreso quali sono i primi cinque giorni del ciclo, nei quali deve assumere il medicamento.
3. Si ricordi di discutere della dose con il suo medico all'inizio di ogni nuovo ciclo. Può capitare che la dose da assumere e la combinazione delle concentrazioni siano diverse da quelle del ciclo precedente.
4. Se non è sicuro della dose che deve prendere, chieda nuovamente informazioni al suo medico o farmacista prima dell'inizio del ciclo. Un'assunzione errata di Temodal può causare gravi effetti collaterali.
5. Se compare vomito in seguito all'assunzione di Temodal, non deve ripetere l'assunzione della dose lo stesso giorno, ma assumere la dose abituale solo il giorno successivo.

Se soffre di insufficienza renale da lieve a moderata o se ha più di 70 anni, il suo medico la terrà sotto stretto controllo.

Temodal come monoterapia può essere utilizzato anche nei bambini/giovani dai 3 ai 18 anni. Anche qui il medico stabilirà il dosaggio individualmente e terrà il trattamento sotto attento controllo.

Si attenga assolutamente alla posologia prescritta dal medico. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Che cosa deve fare se ha assunto troppe capsule?

Temodal deve essere assunto solo secondo la prescrizione del proprio medico. In caso di assunzione accidentale di un numero di capsule di Temodal superiore a quello prescritto, consulti immediatamente il suo medico o il suo farmacista.

Che cosa deve fare se ha dimenticato di assumere il farmaco?

Non appena possibile, prenda la dose dimenticata quello stesso giorno. Nel caso in cui sia già trascorsa una giornata, consulti il suo medico. Non raddoppi il dosaggio la volta successiva, a meno che non sia il suo medico a consigliarlo espressamente.

Quali effetti collaterali può avere Temodal?

Con l'assunzione di Temodal possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

molto spesso compaiono nausea e vomito nelle ore successive all'assunzione. Il suo medico può prescriverle come contromisura un farmaco antiemetico, efficace contro questi effetti collaterali.

Molto spesso, durante la terapia con Temodal si verifica anche una diminuzione dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine. Come conseguenza possono comparire lividi o sanguinamenti, anemia, febbre e/o infezioni (dovute a funghi, virus o altri agenti patogeni; ad es. polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori o della bocca, otite media, infezioni di ferite). Il suo medico controllerà periodicamente il quadro ematico per rilevare eventuali alterazioni e, se necessario, le prescriverà un'apposita terapia. In alcuni casi ridurrà la dose diTemodal o ne sospenderà la somministrazione. In presenza di febbre, eruzioni cutanee, sanguinamenti, piccole chiazze blu sulla cute o feci nere, contatti immediatamente il suo medico.

In combinazione con la radioterapia si sono manifestati molto di frequente i seguenti effetti collaterali: insolita caduta di capelli, stanchezza, nausea, vomito, inappetenza, mal di testa, stipsi, eruzioni cutanee, crampi, diarrea, infiammazioni della bocca, visione offuscata, diminuzione del numero di piastrine.

Sono stati riferiti di frequente anche: bassi livelli di potassio nel sangue, aumento degli enzimi epatici, crampi protratti o ripetuti senza rilassamento tra gli attacchi, eccitazione, apatia, otite media, emorragia cerebrale, aumentata sensibilità cutanea al sole, impotenza, sensazione di caldo, alterazione del colore della lingua, alterazione del senso dell'olfatto e sete.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riferiti durante l'uso di Temodal:

Molto frequenti

Diminuzione del numero dei globuli bianchi o rossi o delle piastrine, inappetenza, mal di testa, crampi, nausea, vomito, stipsi, insolita caduta di capelli, stanchezza.

Frequenti

Infezioni da funghi nella bocca (mughetto), herpes e fuoco di Sant'Antonio, mal di gola, infezione di ferite, otite media, anemia, diminuzione dei globuli bianchi associata a febbre, emorragia, calo di peso, bassi livelli di potassio nel sangue, ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia, eccitazione, apatia, stordimento, disturbi del linguaggio, difficoltà ad articolare o capire le parole, disturbi dell'equilibrio, difficoltà di concentrazione, disturbi della memoria, confusione, offuscamento della coscienza, sensazione di intorpidimento, sonnolenza, senso di vertigine, formicolio o intorpidimento delle mani o dei piedi, disturbi dell'olfatto e del gusto, tremori, perdita della motilità volontaria in una metà del corpo, intorpidimento o debolezza delle braccia o delle gambe, crampi protratti o ripetuti senza rilassamento tra gli attacchi, emorragia cerebrale, visione offuscata, visione sdoppiata, deficienze del campo visivo, diminuzione delle facoltà uditive, rumore continuo nelle orecchie (tinnito), gonfiore dei tessuti (edema), emorragia, trombi alle gambe, arrossamento, fiato corto, tosse, diarrea, mal di stomaco, disturbi digestivi, disturbi della deglutizione, dolori addominali, infiammazioni della bocca, secchezza della bocca, alterazione del colore della lingua, aumento degli enzimi epatici, eruzioni cutanee, prurito, chiazze puntiformi rosse sotto la cute, secchezza cutanea, dolori articolari, dolori muscolari, debolezza muscolare, dolori dell'apparato scheletrico, incontinenza urinaria, minzione frequente, impotenza, febbre, debolezza, dolore, brividi, malessere generale, lesioni da radiazione, aumentata sensibilità cutanea al sole.

Occasionali

Polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori, sinusite, bronchite, sintomi simil-influenzali, infezioni da citomegalovirus (CMV) (normalmente hanno un decorso asintomatico, ma possono essere accompagnate da stanchezza e dolori articolari e muscolari) e infezioni da epatite B (causano un'infiammazione del fegato, che può manifestarsi con febbre lieve, senso di malessere, stanchezza, perdita di appetito, dolori articolari e/o addominali e ingiallimento del bianco dell'occhio (sclera), della cute e della lingua) che in alcuni casi possono essere letali, diminuzione del numero di cellule del sangue, diminuzione dei globuli bianchi, sintomi tipici di una terapia cortisonica (aumento di peso a livello del tronco, viso tondo); malattia caratterizzata da sete esagerata e dall'escrezione di grandi quantità di urina; elevato livello di zucchero nel sangue, aumento di peso, allucinazioni, disturbi comportamentali, perdita di memoria, compromissione delle capacità di ragionamento, difficoltà di coordinazione, movimenti inconsueti, andatura anomala, aumentata sensibilità cutanea, perdita della motilità volontaria in una metà del corpo, disturbi della percezione sensoriale, dolori oculari, secchezza oculare, diminuzione dell'acutezza visiva, dolori auricolari, sordità, vertigine rotatoria, battito cardiaco accelerato o irregolare, pressione arteriosa elevata, occlusione dell'arteria polmonare (embolia polmonare), naso otturato, meteorismo, incontinenza fecale, diarrea infettiva, emorroidi, affezioni dentarie, pigmentazione anomala, desquamazione cutanea, arrossamento cutaneo, aumento della sudorazione, mal di schiena, affezioni muscolari che provocano debolezza muscolare, minzione dolorosa, mancanza di mestruazioni, dolore mammario, mestruazioni insolitamente abbondanti o protratte, sanguinamento vaginale, vaginite, peggioramento delle condizioni generali, rigidità muscolare, gonfiore del viso.

Rari

Abbassamento delle difese immunitarie contro le infezioni.

Molto rari

Polmonite, cicatrizzazione polmonare, alterazioni maligne delle cellule del sangue (leucemia inclusa), anemia con diminuzione di globuli e piastrine, reazioni allergiche (comprese reazioni allergiche improvvise e potenzialmente letali), gonfiore del viso, delle labbra, della bocca, della lingua o della faringe, danni epatici (compresa insufficienza epatica letale), epatite e problemi di deflusso biliare (colestasi), orticaria, eruzioni cutanee, gravi reazioni cutanee.

Non noto (frequenza non determinabile sulla base dei dati disponibili)

Sono stati segnalati casi d'infezioni cerebrali causate da virus dell' herpes (herpes simplex encefalite), compresi alcuni casi mortali.

Sono stati osservati singoli casi di reazioni farmacologiche con eruzione cutanea, febbre e aumento della conta dei globuli bianchi.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Temodal deve essere conservato al di fuori della portata dei bambini o di persone non informate.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 °C e 30 °C. Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non aprire le capsule. Se una capsula è danneggiata, fare in modo che il suo contenuto non entri in contatto con la cute, gli occhi o il naso. Non respirare la polvere. Nel caso in cui la polvere entri accidentalmente in contatto con la cute, con gli occhi o con il naso, risciacquare abbondantemente le parti colpite con acqua e contattare il proprio medico.

Si prega di riportare in farmacia le capsule non utilizzate o scadute, per un appropriato smaltimento.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono fornirle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Temodal?

Principi attivi

Le capsule di Temodal contengono 5 mg (bianco-verdi), 20 mg (bianco-gialle), 100 mg (bianco-rosa), 140 mg (bianco-blu), 180 mg (bianco-arancione) o 250 mg (bianche) del principio attivo temozolomide e sostanze ausiliarie.

Sostanze ausiliarie

Le capsule da 5 mg e 140 mg contengono in aggiunta il colorante indigotina (E132).

Numero dell'omologazione

54577 (Swissmedic)

Dov’è ottenibile Temodal? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Sono disponibili confezioni contenenti 5 capsule (da 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg e 250 mg) e 20 capsule (da 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg e 180 mg).

Le capsule sono disponibili confezionate in bustine individualmente sigillate.

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

S-CCDS-MK7365-MTL-012017-DRESS signal/ 7365-CHE-2019-021113

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Temozolomidum.

Hilfsstoffe

Kapseln: Color.: E132 (nur in 5 mg und 140 mg Kapseln). Excipiens pro capsula.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 5 mg (grün-weisse), 20 mg (gelb-weisse), 100 mg (rosa-weisse), 140 mg (blau-weisse), 180 mg (orange-weisse) und 250 mg (weisse Kapseln).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Temodal ist indiziert zur Behandlung von:

• neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme in Kombination mit Radiotherapie und anschliessend als Maintenance-Therapie
• rezidivierenden malignen Gliomen wie Glioblastoma multiforme und anaplastischem Astrozytom.

Dosierung/Anwendung

Der Patient ist anzuweisen, die Kapseln ungeöffnet mit einem Glas Wasser einzunehmen und unzerkaut zu schlucken. Der Kontakt des Kapselinhaltes mit Haut oder Schleimhaut und die Einnahme des Pulvers ist zu vermeiden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Temodal sollte nüchtern, d.h. mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die verordnete Dosis sollte mit der geringst möglichen Menge an Kapseln verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antiemetika können vor oder nach der Einnahme von Temodal verabreicht werden. Tritt nach der Anwendung der Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.

Neu diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Kombinationsbehandlung:

Temodal wird in der Dosierung von 75 mg/m² während 42 Tagen zusammen mit einer Radiotherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) verabreicht. Die Temodalgabe kann gleichzeitig mit Radiotherapie über die Dauer von 42 Tagen hinaus bis zu 49 Tagen fortgesetzt werden, falls folgende Bedingungen erfüllt sind: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 10⁹/l, Thrombozytenzahl ≥100× 10⁹/l, Common Toxicity Criteria (CTC) nicht-hämatologische Toxizität ≤ Grad 1 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen).

Während der Behandlung sollte wöchentlich ein vollständiges Blutbild erstellt werden.

Wenn eine ANC 0,5-1,5× 10⁹/l oder eine Thrombozytenzahl 10-100× 10⁹/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Therapie unterbrochen werden.

Wenn eine ANC <0,5× 10⁹/l oder eine Thrombozytenzahl <10× 10⁹/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Anschliessend an die Kombinationsbehandlung wird Temodal als Maintenance-Therapie während 6 Zyklen gegeben.

Maintenance-Therapie:

4 Wochen nach Beendigung der Kombinationstherapie Temodal + Radiotherapie wird Temodal für 6 zusätzliche Zyklen verabreicht. Die Dosierung im ersten Zyklus beträgt 150 mg/m² einmal täglich über 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung.

Im zweiten Zyklus wird die Dosis auf 200 mg/m² erhöht, wenn die CTC nicht-hämatologische Toxizität im ersten Zyklus ≤ Grad 2 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen), die ANC ≥1,5× 10⁹/l und die Thrombozytenzahl ≥100× 10⁹/l betrugen. Falls im zweiten Zyklus keine Dosiserhöhung stattfand, sollte auch in den folgenden Zyklen keine Erhöhung vorgenommen werden. Einmal erhöht bleibt die Dosis in jedem folgenden Zyklus für die ersten 5 Tage bei 200 mg/m² pro Tag, ausser es kommt zu Toxizitätserscheinungen.

Während der Behandlung sollte jeweils am Tag 22 eines Zyklus ein vollständiges Blutbild erstellt werden (21 Tage nach der ersten Dosis Temodal).

Wenn eine ANC <1× 10⁹/l oder eine Thrombozytenzahl <50× 10⁹/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Dosis um jeweils 50 mg/m² reduziert werden. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m²/Tag.

Die Therapie sollte abgebrochen werden, falls trotz Dosisreduktion bis auf 100 mg/m² die ANC <1× 10⁹/l oder die Thrombozytenzahl <50× 10⁹/l beträgt oder bei Auftreten einer nicht-hämatologischen Toxizität Grad 4 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen).

Rezidivierendes malignes Gliom

Bei Patienten ohne vorangegangene Chemotherapie wird Temodal in einer Dosis von 200 mg/m² einmal täglich über 5 Tage pro 28-tägigem Therapiezyklus oral angewendet.

Bei Patienten mit vorangegangener Chemotherapie wird im ersten Zyklus eine reduzierte Initialdosis von 150 mg/m² einmal täglich empfohlen. Ab dem zweiten Zyklus wird die Dosierung auf 200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag erhöht, vorausgesetzt die ANC beträgt ≥1,5× 10⁹/l und die Thrombozytenzahl ≥100× 10⁹/l am ersten Tag des nächsten Zyklus.

Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: ANC ≥1,5× 10⁹/l und Thrombozytenzahl ≥100× 10⁹/l. Ein vollständiges Blutbild ist am Tag 22 durchzuführen und bis zum Anstieg der ANC auf einen Wert ≥1,5× 10⁹/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert ≥100× 10⁹/l wöchentlich zu wiederholen.

Im Falle eines Abfalls der ANC auf <1,0× 10⁹/l oder der Thrombozytenzahl auf <50× 10⁹/l während eines Zyklus ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen. Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörung:

Die Pharmakokinetik von Temozolomid war vergleichbar bei Patienten mit normaler Leberfunktion und mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Daten verfügbar. Auf Grund der pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe «Pharmakokinetik») ist es unwahrscheinlich, dass bei leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung Dosisreduktionen erforderlich sind. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Temodal kontraindiziert.

Geriatrie:

Pharmakokinetische Analysen zeigen, dass die Clearance von Temozolomid durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Bei Patienten über 65 Jahren sind die Erfahrungen noch sehr begrenzt. Bei älteren Patienten (>70 Jahre) scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher sollte besondere Vorsicht geübt werden, wenn Temodal bei älteren Patienten angewendet wird.

Pädiatrie:

Die Dosierung von Temodal beim rezidivierenden malignen Gliom bei Kindern und Jugendlichen von 3–18 Jahren entspricht derjenigen von Erwachsenen. Bisher sind die Erfahrungen jedoch sehr limitiert. Erfahrungen bei Kindern unter 3 Jahren fehlen. Studien zur Kombination von Temodal mit Strahlentherapie wurden bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht durchgeführt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Temodal oder gegenüber Dacarbazin.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit.

Schwere Niereninsuffizienz und schwere Leberinsuffizienz.

Schwere Myelosuppression.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten, die sich in einem schlechten Allgemeinzustand befinden oder die zusätzliche schwächende Erkrankungen oder Infektionen haben, sollte die Entscheidung über die Anwendung von Temodal nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses mit Einbeziehung der durch die Begleiterkrankungen bedingten zusätzlichen Risiken erfolgen.

Anhaltende Panzytopenie und aplastische Anämie wurden beobachtet, die in einigen Fällen zum Tode führten. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die zu einer aplastischen Anämie führen können, sollte vermieden werden. Bei der Kombination von Temodal mit Strahlentherapie ist eine Pneumocystis-carinii-Prophylaxe erforderlich, unabhängig von der Anzahl der Lymphozyten. Falls eine Lymphopenie auftritt, sollte die Prophylaxe weitergeführt werden, bis eine Erholung der Lymphozyten bis Grad 1 auftritt. Alle Patienten, die Temodal erhalten, besonders diejenigen, die Steroide erhalten, müssen engmaschig auf die Entwicklung einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie überwacht werden.

Für Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme, die Temodal in Kombination mit Strahlentherapie erhalten, wird eine antiemetische Prophylaxe während der Kombinationsbehandlung und der Maintenance-Therapie empfohlen. Bei Patienten mit Temodal-Monotherapie bei rezidivierendem Gliom, die starkes Erbrechen (Grad 3 und 4) in vorangegangenen Therapiezyklen erlitten, sollte eine antiemetische Therapie durchgeführt werden.

Bei Patienten, welche mit Temozolomid behandelt wurden, gab es sehr selten Berichte über Leberschäden, einschliesslich tödlichem Leberversagen. Vor Beginn der Behandlung mit Temozolomid sollten daher Baseline Leberfunktionstests durchgeführt werden. Im Falle einer abnormen Leberfunktion sind die Risiken eines Behandlungsbeginns abzuwägen. Bei Patienten mit einem 42-Tage Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionstests nach der Hälfte des Zyklus wiederholt werden. Für alle Patienten sollten die Leberfunktionstests nach jedem Behandlungszyklus wiederholt werden. Bei klinisch relevant erhöhten Leberwerten sind die Risiken einer Weiterführung der Behandlung abzuwägen (siehe Dosierung/Anwendung). Die Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.

Zusätzlich gab es Berichte über Hepatitis infolge einer Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung, welche in einigen Fällen zum Tod führte. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf eine HBV Infektion untersucht werden. Patienten mit einer nachgewiesenen vorausgegangenen HBV Infektion sollten während und für einige Monate nach der Behandlung mit Temodal auf klinische Anzeichen und Laborparameter einer Hepatitis oder HBV Reaktivierung überwacht werden. Bei Patienten mit Nachweis einer aktiven Hepatitis B Infektion sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Temodal Kapseln enthalten Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Galaktose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel daher nicht einnehmen.

Interaktionen

Die Anwendung von Temodal zusammen mit Ranitidin führte zu keinen Veränderungen hinsichtlich des Ausmasses der Resorption von Temozolomid.

Populationspharmakokinetische Studien der Phase II zeigten, dass die Clearance von Temozolomid bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H₂-Rezeptor-Antagonisten oder Phenobarbital nicht verändert wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer geringen, aber statistisch signifikanten Abnahme der Temozolomid-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von Temozolomid auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da Temozolomid jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst.

Die Anwendung von Temodal in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: Es wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fötus gezeigt. In präklinischen Studien an Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² verabreicht bekamen, war Temodal teratogen und/oder fetotoxisch. Temodal darf daher nicht bei schwangeren Frauen oder bei Frauen, die schwanger werden können, angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft in Betracht gezogen wird, muss die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Temodal-Behandlung benötigen, sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit: Da nicht bekannt ist, ob Temozolomid in die Muttermilch ausgeschieden wird, darf Temodal nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.

Männliche Patienten: In präklinischen Studien wurden genotoxische Effekte auf das männliche Reproduktionssystem beobachtet. Männlichen Patienten, die mit Temozolomid behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der Temozolomid-Behandlung möglich sein kann.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kann bei Patienten, die mit Temodal behandelt werden, infolge von Ermüdung und Somnolenz beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien zur Temodal-Monotherapie traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, spezifisch Übelkeit (43%) und Erbrechen (36%). Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0-5 maliges Erbrechen in 24 Stunden) und schränkten sich von selbst ein oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit von schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4%.

Myelosuppression trat gewöhnlich innerhalb der ersten Behandlungszyklen mit dem Nadir zwischen Tag 21 und 28 auf, mit Erholung innerhalb von 1-2 Wochen. Es gab keine Anhaltspunkte für eine kumulative Myelosuppression.

In Kombination mit Strahlentherapie waren folgende unerwünschte Wirkungen sehr häufig: Alopezie (72%), Müdigkeit (71%), Übelkeit (57%), Erbrechen (37%), Anorexie (32%), Kopfschmerzen (30%, Grad 3: 5%), Verstopfung (30%), Ausschlag (26%), Konvulsionen (13%, Grad 3: 6%), Diarrhö (13%), Stomatitis (13%), verschwommenes Sehen (11%) und Thrombozytopenie (10%, Grad 3: 5%). Hypokaliämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Status epilepticus, Agitiertheit, Apathie, Otitis media, zerebrale Blutung, Photosensitivitätsreaktion, Impotenz, Flushing, Verfärbung der Zunge, Parosmie und Durst traten häufig auf.

In der nachfolgenden Liste sind die unerwünschten Wirkungen mit Temodal, die während der klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet wurden, angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Für die sehr häufigen unerwünschten Wirkungen der Temodal-Monotherapie sind die Prozentwerte aufgeführt.

Infektionen und Parasitosen

Häufig: Orale Candidiasis, Herpes simplex, Herpes zoster, Pharyngitis, Wundinfektion, Otitis media.

Gelegentlich: Pneumonie, Infektionen der oberen Luftwege, Sinusitis, Bronchitis, grippeartige Symptome, primäre und reaktivierte Cytomegalovirus (CMV) Infektionen und Reaktivierung von Hepatitis B Infektionen, einschliesslich einiger tödlicher Fälle.

Selten: Opportunistische Infektionen, einschliesslich einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP).

Sehr selten: Interstitielle Pneumonitis, Pneumonitis, Lungenfibrose.

Nicht bekannt: Herpes simplex Enzephalitis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang.

Neoplasmen

Sehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und sekundäre maligne Erkrankungen, einschliesslich Leukämie.

Störungen des Blutes und des lymphatischen Systems

Sehr häufig: Thrombozytopenie (Grad 3-4, 19%), Neutropenie (Grad 3-4, 17%), Lymphozytopenie (49%).

Häufig: Anämie (Grad 3-4), febrile Neutropenie, Hämorrhagie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.

Sehr selten: Aplastische Anämie.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem.

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Cushingoid, Diabetes insipidus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (11%).

Häufig: Gewichtsverlust, Hypokaliämie.

Gelegentlich: Hyperglykämie, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Apathie.

Gelegentlich: Halluzinationen, Verhaltensstörungen, Amnesie, Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%), Konvulsionen (13%).

Häufig: Benommenheit, Sprachstörungen, Dysphasie, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübungen, Neuropathie, Somnolenz, Schwindel, Parästhesie, Geschmacksanomalie, Parosmie, Tremor, Hemiparese, periphere Neuropathie, Status epilepticus, zerebrale Blutungen.

Gelegentlich: Ataxie, anormale Koordination, extrapyramidale Störungen, anormaler Gang, Hyperästhesie, Hemiplegie, sensorische Störung.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen, Diplopie, Gesichtsfeldausfall.

Gelegentlich: Augenschmerzen, trockene Augen, reduzierte Sehschärfe.

Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Hörstörungen, Tinnitus.

Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Taubheit, Vertigo.

Herz, Gefässe

Häufig: Ödeme, Blutung, tiefe venöse Thrombose, Flush.

Gelegentlich: Palpitation, Hypertension, Lungenembolie.

Störungen des Atemtraktes, des Thorax und des Mediastinums

Häufig: Husten, Dyspnoe.

Gelegentlich: Verstopfte Nase.

Störungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Übelkeit (43%), Erbrechen (36%), Verstopfung (16%).

Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie, Abdominalschmerzen, Stomatitis, trockener Mund, Verfärbung der Zunge.

Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, Gastroenteritis, Hämorrhoiden, Zahnerkrankungen.

Störungen der Leber und der Galle

Häufig: Transaminasenerhöhungen, erhöhte alkalische Phosphatase.

Sehr selten: Leberschäden, einschliesslich tödliches Leberversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis, Hyperbilirubinämie, Cholestase.

Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes

Sehr häufig: Alopezie (bis zu 72%).

Häufig: Dermatitis, Pruritus, Petechien, trockene Haut.

Gelegentlich: Anormale Pigmentierung, Hautabschuppung, Erythem, verstärktes Schwitzen.

Sehr selten: Urtikaria, Exanthem, Erythrodermie, Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Skelettschmerzen.

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Myopathie.

Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz.

Gelegentlich: Dysurie.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Impotenz.

Gelegentlich: Amenorrhö, Schmerzen in der Brustdrüse, Menorrhagie, Vaginalblutungen, Vaginitis.

Allgemeine Störungen und Störungen am Applikationsort

Sehr häufig: Ermüdung (22%).

Häufig: Fieber, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Strahlenschädigung, Photosensitivitätsreaktion.

Gelegentlich: Verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Gesichtsschwellungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosierung (Dosen über der therapeutischen Dosis oder Verabreichung länger als 5 Tage) ist mit schwerer Knochenmarksuppression, mit oder ohne Infektion, zu rechnen. Es liegen Berichte über langanhaltende Knochenmarksuppression mit tödlichem Ausgang vor. Im Fall einer Überdosierung sind eine Blutuntersuchung durchzuführen und, nach Bedarf, unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01AX03

Wirkungsmechanismus

Temodal ist ein alkylierendes Zytostatikum mit Antitumorwirkung. Temodal enthält als Wirkstoff das Imidazotetrazin-Derivat Temozolomid, ein Prodrug, das im systemischen Kreislauf bei physiologischem pH chemisch schnell zum aktiven Wirkprinzip, dem MTIC (Monomethyl-triazen-imidazol-carboxamid) umgebaut wird.

Die zytotoxische Wirkung des MTIC beruht auf der Methylierung des Guanins, primär der O⁶-Position, teilweise auch der N⁷-Position.

Präklinischen Daten zufolge ist das Ansprechen auf Temodal umgekehrt proportional zum Spiegel des DNA Repair Proteins O⁶-Methylguanin-DNA-methyltransferase. Die klinische Relevanz dieser Daten wurde nicht ermittelt.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status [KPS] ≥70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und Radiotherapie, beruhen auf zwei klinischen Studien: einer unkontrollierten Studie an 138 Patienten (29% erhielten vorher eine Chemotherapie) sowie einer randomisierten kontrollierten Studie mit Temozolomid und Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67% erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS), definiert durch MRI-Scans und neurologische Verschlechterung. In der unkontrollierten Studie betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate, basierend auf MRI-Scans, war 8%. In der randomisierten Studie war das progressionsfreie Überleben für Temozolomid nach 6 Monaten signifikant grösser als für Procarbazin (21% bzw. 8% - Chi-Quadrat p=0,008) mit einer medianen PFS von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Logrank p=0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für Temozolomid bzw. Procarbazin (Logrank p=0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten im Temozolomid-Arm signifikant grösser (60%) im Vergleich zum Procarbazin-Arm (44%) (Chi-Quadrat p= 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei solchen mit einem KPS von 80 oder besser.

Für die Indikation anaplastisches Astrozytom liegt nur eine nicht randomisierte Studie bei 162 Patienten (111 Patienten mit histologisch gesicherter Diagnose) vor, bei der die Ansprechrate bei 64% und die mediane progressionsfreie Überlebenszeit bei 5,5 Monaten lag. Das progressionsfreie Überleben zum Zeitpunkt von 6 Monaten war 49%.

In einer offenen, komparativen, randomisierten Studie zur Behandlung des Glioblastoma multiforme Grad IV wurden 573 Patienten 3-4 Wochen nach der Operation oder diagnostischen Biopsie mit Temodal 75 mg/m² täglich in Kombination mit Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) über 42-49 Tage vs. Strahlentherapie allein behandelt. Nach einer Pause von 4 Wochen, wurden im Kombinationsarm bis zu 6 monatliche Zyklen mit Temodal-Therapie während 5 Tagen verabreicht (im ersten Zyklus 150 mg/m², in den folgenden Zyklen 200 mg/m²). Das Durchschnittsalter betrug im Median 56 Jahre. Pneumocystis-carinii-Prophylaxe war bei allen Patienten mit Strahlentherapie in Kombination mit Temodal obligatorisch. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil der Kombination vs. Strahlentherapie allein mit 14,6 vs. 12,1 Monaten. Hazard Ratio 1,59 (95% CI 1,33-1,91; p<0.0001). Auch im progressionsfreien Überleben zeigte sich ein signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie. Daten zur Quality of Life liegen bisher nicht vor.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Temozolomid schnell und vollständig resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach 0,5 bis 1,5 Stunden erreicht. C_max und AUC sind dosisproportional. Bei Gabe von 200 mg/m² beträgt C_max 13 µg/ml und AUC_0-24 35 µg × h/ml.

Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig. Nach Mehrfachgabe tritt keine Akkumulation auf.

Die Verabreichung von Temodal mit Nahrung führte zu einer Abnahme der C_max um 33% und der AUC um 9%. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von C_max klinisch relevant ist, sollte Temodal ohne Nahrung verabreicht werden.

In klinischen Studien wurde Temodal auf nüchternen Magen verabreicht.

Distribution

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Temozolomid weist eine niedrige Plasmaproteinbindung auf (10-20%); eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine stärkere Plasmaproteinbindung eingehen, wird daher nicht erwartet. PET Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert Temozolomid rasch die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Konzentrationen betragen beim Menschen ca. 30% (basierend auf der AUC von Temozolomid) der Plasmakonzentrationen. Diese Daten stimmen mit denjenigen aus Tierversuchen überein.

Metabolismus

Bei physiologischem pH wird Temozolomid zum aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. Dieser Umbau erfolgt nicht enzymatisch-metabolisch, im Unterschied zu Dacarbazin, welches metabolisch in der Leber zum MTIC aktiviert wird. MTIC wird zu Temozolomidsäure oder zu inaktivem AIC (5-Aminoimidazol-4-carboxamid) abgebaut, das auch als Zwischenprodukt der Purinbiosynthese vorkommt. Temozolomid und MTIC werden beide kaum enzymatisch metabolisiert.

Elimination

Temozolomid wird hauptsächlich renal ausgeschieden mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 1,8 h. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10% der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der Rest wird als Temozolomidsäure, 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht­identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden. Nach oraler Applikation von ¹⁴C-markiertem Temozolomid betrug die mittlere fäkale Exkretion von ¹⁴C über 7 Tage 0,8% der verabreichten Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von Temozolomid ergab, dass die Plasmaclearance von Temozolomid unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus.

In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberfunktionsstörung vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Niereninsuffizienz und schwerer Leberinsuffizienz vor.

Kinder: Kinder haben bei vergleichbaren Dosen eine höhere AUC als Erwachsene.

Präklinische Daten

Temozolomid weist bei der Ratte und dem Hund eine stärkere Toxizität auf als beim Menschen und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie drei- und sechszyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; bei höheren Dosierungen, die bei 60% bis 100% der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten toxischen Wirkungen zeigten Anzeichen einer Reversibilität, mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosisbereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen in klinischen Studien beobachtet wurden, wird dieser Befund nicht als klinisch relevant erachtet.

Temozolomid ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz.

Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschliesslich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurde in der Studie mit sechs Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumore oder präneoplastischen Veränderungen in den Studien mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogenen Wirkungen von Temozolomid zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumore innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.

Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zwischen 2-30 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Die Kapseln nicht öffnen. Bei Beschädigung einer Kapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut oder mit Schleimhäuten in Berührung gebracht werden und nicht eingeatmet werden. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die betroffene Stelle mit Wasser zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

54577 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

November 2019.

S-CCDS-MK7365-MTL-012017-DRESS signal/ 7365-CHE-2019-021113

Composizione

Principi attivi

Temozolomide.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula:

lattosio anidro, Carbossimetilamido sodico (tipo A), silice colloidale anidra, acido tartarico, acido stearico.

Involucro della capsula:

sodio laurilsolfato, gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172 solo nelle capsule da 5 mg, 20 mg e 180 mg), ossido di ferro rosso (E172 solo nelle capsule da 100 mg e 180 mg), indigotina (E132 solo nelle capsule da 5 mg e 140 mg).

Inchiostro di stampa:

gommalacca, acqua purificata, ammonio idrossido, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172).

Ogni capsula da 5 mg contiene 132,8 mg di lattosio e 0,33 mg di sodio; ogni capsula da 20 mg contiene 182,2 mg di lattosio e 0,47 mg di sodio; ogni capsula da 100 mg contiene 175,7 mg di lattosio e 0,64 mg di sodio; ogni capsula da 140 mg contiene 246,0 mg di lattosio e 0,89 mg di sodio; ogni capsula da 180 mg contiene 316,3 mg di lattosio e 1,14 mg di sodio; ogni capsula da 250 mg contiene 154,3 mg di lattosio e 0,96 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule da 5 mg (capsule bianco-verdi), 20 mg (bianco-gialle), 100 mg (bianco-rosa), 140 mg (bianco-blu), 180 mg (bianco-arancioni) e 250 mg (bianche).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Temodal è indicato per il trattamento di:

• glioblastoma multiforme di prima diagnosi in associazione a radioterapia e in seguito come terapia di mantenimento
• gliomi maligni recidivanti come glioblastoma multiforme e astrocitoma anaplastico.

Posologia/Impiego

Occorre informare il paziente che le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua, senza aprirle né masticarle. Evitare il contatto del contenuto delle capsule con la pelle o le mucose e l'assunzione della polvere (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Temodal deve essere assunto a digiuno, vale a dire minimo 1 ora prima di un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).

La dose prescritta deve essere somministrata con la quantità più piccola possibile di capsule (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli antiemetici si possono somministrare prima o dopo l'assunzione di Temodal. Se dopo l'assunzione della dose compare vomito, in quello stesso giorno non deve essere somministrata una seconda dose.

Glioblastoma multiforme di prima diagnosi

Trattamento di associazione

Temodal viene somministrato a un dosaggio di 75 mg/m² per 42 giorni in associazione a radioterapia (60 Gy in 30 frazioni). La somministrazione di Temodal può essere proseguita in concomitanza con la radioterapia oltre i 42 giorni fino a 49 giorni se sono soddisfatte le seguenti condizioni: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l, conta piastrinica ≥100 x 10⁹/l, tossicità non ematologica secondo Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ grado 1 (eccetto alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento va eseguito settimanalmente un esame emocromocitometrico completo.

La terapia deve essere sospesa se compaiono una ANC 0,5-1,5 x 10⁹/l oppure una conta piastrinica 10-100 x 10⁹/l o una tossicità non ematologica di grado 2 (eccetto alopecia, nausea e vomito).

La terapia deve essere interrotta se compaiono una ANC <0,5 x 10⁹/l oppure una conta piastrinica <10 x 10⁹/l o una tossicità non ematologica di grado 3 o 4 (eccetto alopecia, nausea e vomito).

Dopo il trattamento di associazione, Temodal viene somministrato come terapia di mantenimento per 6 cicli.

Terapia di mantenimento

4 settimane dopo il completamento della terapia di associazione Temodal + radioterapia si prosegue con la somministrazione di Temodal per altri 6 cicli. La posologia nel primo ciclo è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza trattamento.

Nel secondo ciclo la dose viene aumentata a 200 mg/m² se nel primo ciclo la tossicità non ematologica CTC era ≤ grado 2 (eccetto alopecia, nausea e vomito), la ANC ≥1,5 x 10⁹/l e la conta piastrinica ≥100 x 10⁹/l. Se nel secondo ciclo la dose non è stata aumentata, non va aumentata neanche nei cicli successivi. Una volta aumentata, in ogni ciclo successivo la dose resta di 200 mg/m² al giorno per i primi 5 giorni, a meno che non compaiano sintomi di tossicità.

Durante il trattamento, al giorno 22 di ogni ciclo si deve eseguire un esame emocromocitometrico completo (21 giorni dopo la prima dose di Temodal).

Se compaiono una ANC <1 x 10⁹/l o una conta piastrinica <50 x 10⁹/l o una tossicità non ematologica di grado 3 (eccetto alopecia, nausea e vomito), la dose deve essere ridotta di 50 mg/m² per volta. La dose minima raccomandata è di 100 mg/m²/giorno.

La terapia deve essere interrotta se, nonostante la riduzione della dose fino a 100 mg/m², l'ANC è <1 x 10⁹/l o la conta piastrinica è <50 x 10⁹/l oppure se compare una tossicità non ematologica di grado 4 (eccetto alopecia, nausea e vomito).

Glioma maligno recidivante

Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia si usa Temodal per via orale alla dose di 200 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni per ogni ciclo terapeutico di 28 giorni.

Nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia, nel primo ciclo si raccomanda una dose iniziale ridotta di 150 mg/m² una volta al giorno. Dal secondo ciclo la dose viene aumentata a 200 mg/m² di superficie corporea al giorno, a condizione che l'ANC sia di ≥1,5 × 10⁹/l e la conta piastrinica di ≥100 × 10⁹/l il primo giorno del ciclo successivo.

Prima dell'uso devono essere soddisfatti i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥1,5 x 10⁹/l e conta piastrinica ≥100 x 10⁹/l. Il giorno 22 va eseguito un esame emocromocitometrico completo, da ripetere settimanalmente finché l'ANC non raggiunge un valore ≥1,5 x 10⁹/l e la conta piastrinica un valore ≥100 x 10⁹/l.

In caso di digradamento dell'ANC a <1,0 x 10⁹/l o della conta piastrinica a <50 x 10⁹/l durante un ciclo, la dose deve essere ridotta di un livello al ciclo successivo. I livelli di dosaggio sono 100 mg/m², 150 mg/m² e 200 mg/m². La dose minima raccomandata è di 100 mg/m².

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica:

La farmacocinetica della temozolomide è risultata comparabile nei pazienti con funzionalità epatica normale e con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica. Perciò nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica non è necessario aggiustare la dose. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica (Child-Pugh C) (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale:

Non sono disponibili dati sui pazienti con disturbi della funzionalità renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche (cfr. «Farmacocinetica») è improbabile che nella compromissione lieve o moderata della funzionalità renale siano necessarie riduzioni della dose. Nell'insufficienza renale severa Temodal è controindicato.

Geriatria:

Le analisi farmacocinetiche indicano che la clearance di temozolomide non è influenzata dall'età del paziente. Nei pazienti con più di 65 anni le esperienze sono ancora molto limitate. Nei pazienti anziani (>70 anni) rispetto ai pazienti più giovani sembra sussistere un rischio aumentato di neutropenia e trombocitopenia. Perciò nei pazienti anziani Temodal deve essere somministrato con particolare cautela.

Pediatria:

La posologia di Temodal nel glioma maligno recidivante in bambini e adolescenti di 3-18 anni corrisponde a quella degli adulti. Tuttavia le esperienze finora sono molto limitate. Non sono disponibili esperienze nei bambini di età inferiore a 3 anni. Finora non sono stati condotti studi sull'associazione di Temodal e radioterapia in bambini e adolescenti.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di Temodal o alla dacarbazina.

Uso durante gravidanza e allattamento.

Insufficienza renale severa e insufficienza epatica severa.

Mielosoppressione severa.

Avvertenze e misure precauzionali

Nei pazienti in cattive condizioni generali, o che soffrono di altre malattie debilitanti o infezioni, la decisione sull'uso di Temodal deve essere presa dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio tenendo conto dei rischi ulteriori dovuti alle malattie concomitanti.

Sono state osservate pancitopenia persistente e anemia aplastica che in alcuni casi hanno avuto esito fatale. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di medicamenti che possono indurre anemia aplastica. Nell'associazione di Temodal e radioterapia è necessaria una profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii, indipendentemente dal numero dei linfociti. Se compare una linfopenia, la profilassi deve essere proseguita fino al ristabilimento dei linfociti al grado 1. Tutti i pazienti trattati con Temodal, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di una polmonite da Pneumocystis carinii.

Per i pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi, che ricevono Temodal in associazione a radioterapia, si raccomanda una profilassi antiemetica durante il trattamento di associazione e la terapia di mantenimento. Nei pazienti in monoterapia con Temodal nel glioma recidivante, che hanno manifestato vomito severo (grado 3 e 4) in precedenti cicli di trattamento, va attuata una terapia antiemetica.

In casi molto rari, nei pazienti trattati con temozolomide sono stati segnalati danni epatici, inclusa insufficienza epatica fatale. Perciò, prima di iniziare il trattamento con temozolomide devono essere eseguiti test di funzionalità epatica al basale. In caso di funzionalità epatica anormale si devono valutare i rischi connessi all'avvio di un trattamento. Nei pazienti che effettuano un ciclo di trattamento di 42 giorni, i test di funzionalità epatica vanno ripetuti dopo la metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti dopo ogni ciclo di trattamento. In caso di valori epatici aumentati in misura clinicamente rilevante si devono valutare i rischi della prosecuzione del trattamento (cfr. «Posologia/impiego»). La tossicità epatica può manifestarsi diverse settimane, o ancora più tardi, dopo l'ultimo trattamento con temozolomide.

Sono stati segnalati anche casi di epatite in seguito a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), talvolta con esito fatale. Prima di avviare il trattamento, i pazienti devono essere sottoposti a esami per rilevare un'eventuale infezione da HBV. I pazienti con una pregressa infezione da HBV diagnosticata devono essere monitorati, durante il trattamento con Temodal e per alcuni mesi dopo, per segni clinici e parametri di laboratorio indicativi di epatite o di riattivazione dell'HBV. Nei pazienti con evidenze di un'infezione da epatite B attiva il trattamento deve essere sospeso.

Lattosio

Le capsule di Temodal contengono lattosio. Perciò i pazienti con rari disturbi ereditari quali intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Le capsule di Temodal contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio e sono considerate sostanzialmente «senza sodio».

Interazioni

L'uso di Temodal in associazione a ranitidina non ha prodotto alterazioni dell'entità dell'assorbimento di temozolomide.

Studi farmacocinetici di popolazione di fase II hanno evidenziato che l'uso concomitante di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H₂ o fenobarbitale non altera la clearance di temozolomide. L'uso concomitante di acido valproico era legato a una diminuzione lieve, ma statisticamente significativa, della clearance di temozolomide.

Non sono stati effettuati studi per determinare l'effetto di temozolomide sul metabolismo o l'eliminazione di altri medicamenti. Tuttavia, poiché la temozolomide non viene metabolizzata a livello epatico e presenta una bassa percentuale di legame alle proteine plasmatiche, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica di altri medicamenti.

L'uso di Temodal in associazione con altri agenti mielosoppressivi può aumentare la probabilità di mielosoppressione.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato danni al feto. In studi preclinici su ratti e conigli trattati con 150 mg/m², Temodal si è dimostrato teratogeno e/o etotossico. Perciò Temodal non deve essere usato in donne in gravidanza o che possono concepire. Se viene preso in considerazione l'uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile che necessitano di un trattamento con Temodal devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose.

Allattamento

Poiché non è noto se la temozolomide sia escreta nel latte umano, Temodal non deve essere usato nelle donne che allattano.

Pazienti di sesso maschile: in studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici sul sistema riproduttivo maschile. Pertanto ai pazienti di sesso maschile in trattamento con temozolomide si raccomanda di non procreare, né donare sperma durante la terapia e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose, e di farsi consigliare sulla crio-conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento, in quanto la terapia con temozolomide può causare infertilità irreversibile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere ridotta nei pazienti trattati con Temodal a causa di stanchezza e sonnolenza.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici su Temodal in monoterapia, gli effetti collaterali più comuni dovuti al trattamento sono stati disturbi gastrointestinali, in particolare nausea (43%) e vomito (36%). Questi effetti collaterali erano generalmente di grado 1 o 2 (vomito da 0 a 5 volte in 24 ore) e sono diminuiti spontaneamente o erano facilmente controllabili con i comuni antiemetici. La frequenza di nausea severa e vomito è stata del 4%.

La mielosoppressione è comparsa generalmente entro i primi cicli di trattamento, con il nadir tra i giorni 21 e 28 e recupero in 1-2 settimane. Non c'erano indizi di mielosoppressione cumulativa.

In associazione a radioterapia sono stati molto comuni i seguenti effetti indesiderati: alopecia (72%), stanchezza (71%), nausea (57%), vomito (37%), anoressia (32%), cefalea (30%, grado 3: 5%), costipazione (30%), eruzione cutanea (26%), convulsioni (13%, grado 3: 6%), diarrea (13%), stomatite (13%), visione offuscata (11%) e trombocitopenia (10%, grado 3: 5%). Effetti comuni sono stati ipokaliemia, fosfatasi alcalina aumentata, stato epilettico, agitazione, apatia, otite media, sanguinamento cerebrale, reazione da fotosensibilità, impotenza, rossore, alterazione del colore della lingua, parosmia e sete.

Nel seguente elenco sono riportati gli effetti indesiderati con Temodal, segnalati durante gli studi clinici o dopo l'immissione in commercio. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1'000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000). Per gli effetti indesiderati molto comuni di Temodal in monoterapia sono indicati i valori percentuali.

Infezioni e parassitosi

Comuni: candidiasi orale, Herpes simplex, Herpes zoster, faringite, infezione di ferita, otite media.

Non comuni: infezione polmonare, infezioni delle vie respiratorie superiori, sinusite, bronchite, sintomi simil-influenzali, infezioni da citomegalovirus (CMV) primarie e riattivate e riattivazione delle infezioni da epatite B, inclusi alcuni casi con esito fatale.

Rari: infezioni opportunistiche, inclusa polmonite da Pneumocystis carinii (PCP).

Molto rari: polmonite interstiziale, polmonite, fibrosi polmonare.

Non noti: encefalite da Herpes simplex, inclusi casi con esito fatale.

Neoplasie

Molto rari: sindrome mielodisplastica (MDS) e malattie maligne secondarie, inclusa leucemia.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: trombocitopenia (grado 3-4, 19%), neutropenia (grado 3-4, 17%), linfocitopenia (49%).

Comuni: anemia (grado 3-4), neutropenia febbrile, emorragia.

Non comuni: pancitopenia, leucopenia.

Molto rari: anemia aplastica.

Disturbi del sistema immunitario

Molto rari: reazioni allergiche inclusi anafilassi, angioedema.

Patologie endocrine

Non comuni: cushingoide, diabete insipido.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: anoressia (11%).

Comuni: calo ponderale, ipokaliemia.

Non comuni: iperglicemia, aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Comuni: ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia, agitazione, apatia.

Non comuni: allucinazioni, disturbi comportamentali, amnesia, compromissione delle capacità cognitive.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comuni: cefalea (14%), convulsioni (13%).

Comuni: stordimento, disturbi del linguaggio, disfasia, afasia, disturbi dell'equilibrio, disturbi della concentrazione, disturbi della memoria, confusione, obnubilazione, neuropatia, sonnolenza, vertigini, parestesia, anomalia del gusto, parosmia, tremore, emiparesi, neuropatia periferica, stato epilettico, sanguinamenti cerebrali.

Non comuni: atassia, coordinazione anormale, disturbi extrapiramidali, andatura anormale, iperestesia, emiplegia, alterazioni sensoriali.

Patologie dell'occhio

Comuni: visione offuscata, diplopia, scotoma.

Non comuni: dolore oculare, occhi secchi, acuità visiva ridotta.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comuni: disturbi dell'udito, tinnito.

Non comuni: otalgia, sordità, vertigini.

Cuore, vasi

Comuni: edema, sanguinamento, trombosi venosa profonda, rossore.

Non comuni: palpitazioni, ipertensione, embolia polmonare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: tosse, dispnea.

Non comuni: congestione nasale.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Molto comuni: nausea (43%), vomito (36%), costipazione (16%).

Comuni: diarrea, mal di pancia, dispepsia, disfagia, dolore addominale, stomatite, bocca secca, alterazione del colore della lingua.

Non comuni: gonfiore addominale, incontinenza fecale, gastroenterite, emorroidi, patologie dei denti.

Patologie epatobiliari

Comuni: aumento delle transaminasi, fosfatasi alcalina aumentata.

Molto rari: danni epatici, inclusa insufficienza epatica fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), epatite, iperbilirubinemia, colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: alopecia (fino al 72%).

Comuni: dermatite, prurito, petecchie, cute secca.

Non comuni: pigmentazione anormale, desquamazione cutanea, eritema, sudorazione aumentata.

Molto rari: orticaria, esantema, eritrodermia, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Sistema muscoloscheletrico

Comuni: artralgia, mialgia, debolezza muscolare, dolore scheletrico.

Non comuni: dolore dorsale, miopatia.

Reni e vie urinarie

Comuni: incontinenza urinaria, frequenza della minzione aumentata.

Non comuni: disuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comuni: impotenza.

Non comuni: amenorrea, dolore della mammella, menorragia, sanguinamenti vaginali, vaginite.

Disturbi generali e disturbi nella sede di applicazione

Molto comuni: stanchezza (22%).

Comuni: febbre, astenia, dolore, brividi, malessere, lesione da radiazioni, reazione da fotosensibilità.

Non comuni: condizione generale peggiorata, rigor, tumefazione del viso.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio (dosi superiori alla dose terapeutica o somministrazione per più di 5 giorni) bisogna attendersi soppressione severa del midollo osseo, con o senza infezione. È stata segnalata soppressione persistente del midollo osseo con esito fatale. In caso di sovradosaggio si devono eseguire esami del sangue e, all'occorrenza, attuare misure di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01AX03

Meccanismo d'azione

Temodal è un agente citostatico alchilante con azione antitumorale. Temodal contiene come principio attivo temozolomide, derivato dell'imidazotetrazina, un profarmaco che nel circolo sistemico, al pH fisiologico, viene rapidamente convertito chimicamente nella forma attiva MTIC (monometil triazenoimidazolo carbossammide).

L'azione citotossica della MTIC si fonda sulla metilazione della guanina, principalmente in posizione O⁶, in parte anche in posizione N⁷.

Secondo dati preclinici la risposta a Temodal è inversamente proporzionale al livello della proteina di riparazione del DNA O⁶-metilguanina-DNA-metiltransferasi. La rilevanza clinica di questi dati non è stata determinata.

Farmacodinamica

Non pertinente.

Efficacia clinica

I dati clinici sull'efficacia in pazienti con glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status [KPS] ≥70), progressivo o recidivante dopo intervento chirurgico e radioterapia, si basano su due studi clinici: uno studio non-comparativo su 138 pazienti (il 29% è stato sottoposto in precedenza a chemioterapia) e uno studio controllato randomizzato con temozolomide e procarbazina come preparato di controllo su 225 pazienti totali (il 67% prima del trattamento ha ricevuto una chemioterapia a base di nitrosurea). In entrambi gli studi l'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita mediante MRI e peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale di 5,4 mesi. Il tasso di risposta obiettiva, basato sulla MRI, è stato dell'8%. Nello studio randomizzato la sopravvivenza libera da progressione per temozolomide dopo 6 mesi era significativamente maggiore rispetto alla procarbazina (rispettivamente 21% e 8% - chi quadrato p=0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (log rank p=0,0063). La sopravvivenza mediana è stata rispettivamente di 7,34 e 5,66 mesi per temozolomide e procarbazina (log rank p=0,33). La percentuale di pazienti sopravviventi a 6 mesi è stata significativamente maggiore nel braccio temozolomide (60%) rispetto al braccio procarbazina (44%) (chi quadrato p= 0,019). Tra i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia è stato osservato un beneficio in quelli con un KPS di 80 o migliore.

Per l'indicazione astrocitoma anaplastico è disponibile soltanto uno studio non randomizzato su 162 pazienti (111 pazienti con diagnosi confermata da esame istologico), nel quale il tasso di risposta è stato del 64% e la sopravvivenza mediana libera da progressione di 5,5 mesi. La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi era del 49%.

In uno studio comparativo, randomizzato, in aperto sul trattamento del glioblastoma multiforme di grado IV, 573 pazienti sono stati trattati per 3-4 settimane dopo intervento chirurgico o biopsia diagnostica con Temodal 75 mg/m² al giorno in associazione a radioterapia (60 Gy in 30 frazioni) per 42-49 giorni vs. radioterapia da sola. Dopo una pausa di 4 settimane, nel braccio trattato con l'associazione sono stati somministrati fino a 6 cicli mensili di terapia con Temodal per 5 giorni (nel primo ciclo 150 mg/m², nei cicli successivi 200 mg/m²). L'età media nella mediana era di 56 anni. La profilassi per Pneumocystis carinii era obbligatoria per tutti i pazienti sottoposti a radioterapia in associazione a Temodal. Nella sopravvivenza globale si è osservato un vantaggio dell'associazione rispetto alla radioterapia da sola con 14,6 vs. 12,1 mesi. Hazard ratio 1,59 (IC 95% 1,33-1,91; p<0,0001). Anche nella sopravvivenza libera da progressione si è osservato un vantaggio significativo della terapia di associazione. Finora non sono disponibili dati sulla qualità della vita.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, la temozolomide viene assorbita velocemente e completamente. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo 0,5-1,5 ore. C_max e AUC sono dose-proporzionali. Con la somministrazione di 200 mg/m² la C_max è di 13 µg/ml e l'AUC_0-24 di 35 µg × h/ml.

Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono dose-indipendenti. Dopo somministrazione multipla non compare accumulo.

La somministrazione di Temodal con il cibo ha portato a una diminuzione della C_max del 33% e dell'AUC del 9%. Poiché non si può escludere che la variazione della C_max sia clinicamente rilevante, Temodal deve essere somministrato senza cibo.

Negli studi clinici Temodal è stato somministrato a stomaco vuoto.

Distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. La temozolomide è caratterizzata da una bassa percentuale di legame alle proteine plasmatiche (10-20%), per cui non si prevede un'interazione con agenti che si legano alle proteine plasmatiche in misura maggiore. Gli studi PET nell'uomo e i dati preclinici indicano che la temozolomide attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel liquido cerebrospinale (CSF). Nell'uomo le concentrazioni sono di circa il 30% (in base all'AUC di temozolomide) delle concentrazioni plasmatiche. Questi dati coincidono con quelli degli studi sugli animali.

Metabolismo

Al pH fisiologico la temozolomide viene idrolizzata nel metabolita attivo monometil-triazenoimidazolo-carbossammide (MTIC). Questa conversione non avviene a livello enzimatico-metabolico, a differenza della dacarbazina che viene attivata in MTIC a livello metabolico nel fegato. La MTIC viene convertita in acido temozolomide o in AIC (5-aminoimidazolo-4-carbossammide) inattiva, presente anche come prodotto intermedio della biosintesi della purina. Temozolomide e MTIC sono entrambe scarsamente metabolizzate a livello enzimatico.

Eliminazione

La temozolomide viene eliminata principalmente per via renale con un'emivita media di eliminazione di 1,8 h. In seguito ad assunzione orale circa il 5-10% della dose viene recuperato immodificato nelle urine nel corso di 24 ore; il resto viene escreto in forma di acido temozolomide, di 5-aminoimidazolo-4-carbossammide (AIC) o di metaboliti polari non identificati. Dopo somministrazione orale di temozolomide marcata con ¹⁴C, l'escrezione fecale media di ¹⁴C in 7 giorni era dello 0,8% della dose somministrata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'analisi della farmacocinetica di popolazione di temozolomide ha evidenziato che la clearance plasmatica di temozolomide è indipendente da età, funzione renale e uso di tabacco.

In uno studio farmacocinetico separato i profili plasmatici farmacocinetici dei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica erano comparabili a quelli dei pazienti con funzionalità epatica normale.

Non sono disponibili esperienze cliniche nell'insufficienza renale e nell'insufficienza epatica severa.

Bambini: a dosi comparabili, i bambini hanno una AUC più alta rispetto agli adulti.

Dati preclinici

Nel ratto e nel cane la temozolomide ha una tossicità maggiore che nell'uomo e la posologia clinica si avvicina alla dose minima letale nel ratto e nel cane. La diminuzione dose-correlata della conta leucocitaria e piastrinica sembra essere un indicatore sensibile di tossicità. Sono stati condotti studi di tossicità nel ratto e nel cane con ciclo singolo (trattamento per 5 giorni, periodo senza trattamento di 23 giorni) e con 3 e 6 cicli di terapia. Organi bersaglio principali della tossicità sono stati il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli e il tratto gastrointestinale; a dosi superiori, risultate letali nel 60-100% dei ratti e dei cani sottoposti a sperimentazione, è comparsa degenerazione retinica. La maggior parte degli effetti tossici ha mostrato segni di reversibilità, tranne gli effetti collaterali sulla capacità riproduttiva maschile e la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che hanno determinato la degenerazione retinica rientravano nell'intervallo di dose letale e poiché negli studi clinici non sono stati osservati effetti comparabili, questo reperto non è considerato clinicamente rilevante.

La temozolomide è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico.

Nello studio con 6 cicli di terapia nel ratto è stata osservata una varietà di neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle e adenoma a cellule basali, mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni preneoplastiche. I ratti appaiono particolarmente sensibili agli effetti oncogeni di temozolomide, con la comparsa dei primi tumori entro 3 mesi dall'inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.

I risultati del test di Ames/della salmonella e del test di aberrazione cromosomica sui linfociti del sangue periferico umano (HPBL) hanno evidenziato un effetto mutageno positivo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a 2-30 °C.

Indicazioni per la manipolazione

Non aprire le capsule. In caso di capsula danneggiata, evitare l'inalazione della polvere in essa contenuta e il contatto con pelle e mucose. In caso di contatto con la pelle, lavare la parte interessata con acqua; in caso di contatto con gli occhi, sciacquare con acqua.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere opportunamente smaltiti.

Numero dell'omologazione

54577 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Stato dell'informazione

Dicembre 2021

S-CCDS-MK7365-MTL-062021 /RCN000020396-CH

Composition

Principes actifs

Temozolomidum.

Excipients

Capsules: color.: E 132 (seulement dans les capsules de 5 mg et 140 mg). Excipiens pro capsula.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsules de 5 mg (vertes et blanches), 20 mg (jaunes et blanches), 100 mg (roses et blanches), 140 mg (bleues et blanches), 180 mg (orange et blanches) et 250 mg (blanches).

Indications/Possibilités d’emploi

Temodal est indiqué dans le traitement:

• des glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqués, en association avec la radiothérapie puis, comme traitement d'entretien
• des gliomes malins récidivants, comme les glioblastomes multiformes et les astrocytomes anaplasiques.

Posologie/Mode d’emploi

Il convient de signaler au patient qu'il doit avaler les capsules avec un verre d'eau, sans les ouvrir ni les mâcher. Il faut éviter tout contact entre le contenu de la capsule et la peau ou les muqueuses, ainsi que l'ingestion de la poudre (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Temodal doit être pris à jeun, c'est-à-dire au minimum 1 heure avant un repas (voir «Pharmacocinétique»).

La dose prescrite doit être administrée en prenant le plus petit nombre possible de capsules (voir «Mises en garde et précautions»).

Des antiémétiques peuvent être administrés avant ou après la prise de Temodal.

En cas de vomissements après l'administration, ne pas administrer de deuxième dose ce jour-là.

Glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqués:

Traitement associé:

Temodal est administré selon une posologie de 75 mg/m² pendant 42 jours simultanément à une radiothérapie (60 Gy en 30 fractions). L'administration de Temodal peut être poursuivie en même temps que la radiothérapie au-delà de la durée de 42 jours et atteindre 49 jours lorsque les conditions suivantes sont remplies: nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5× 10⁹/l, nombre de thrombocytes ≥100× 10⁹/l, toxicité non-hématologique CTC (Critères Communs de Toxicité) ≤ degré 1 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements).

Un hémogramme complet sera effectué toutes les semaines durant le traitement.

Lorsque l'ANC atteint 0,5-1,5× 10⁹/l ou que le nombre de thrombocytes atteint 10-100× 10⁹/l ou qu'une toxicité non-hématologique de degré 2 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), il convient d'interrompre le traitement.

Lorsque l'ANC est <0,5× 10⁹/l ou que le nombre de thrombocytes atteint <10× 10⁹/l ou qu'une toxicité non-hématologique de degré 3 ou 4 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), il convient d'arrêter le traitement.

Immédiatement après le traitement associé, Temodal est administré pendant 6 cycles comme traitement d'entretien.

Traitement d'entretien:

4 semaines après la fin du traitement associé Temodal + radiothérapie, Temodal est administré pendant 6 cycles supplémentaires. La posologie durant le premier cycle est de 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours, suivie de 23 jours sans traitement.

Au cours du deuxième cycle, la dose est portée à 200 mg/m² si la toxicité non-hématologique CTC était ≤ degré 2 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements), l'ANC ≥1,5× 10⁹/l et le nombre de thrombocytes ≥100× 10⁹/l au cours du premier cycle. Si une augmentation de la posologie n'a pas eu lieu au cours du deuxième cycle, il convient de ne pas non plus procéder à une augmentation au cours des cycles suivants. Une fois la dose augmentée, elle est maintenue à 200 mg/m² par jour pendant les 5 premiers jours des cycles suivants, à moins que des symptômes de toxicité n'apparaissent.

Pendant le traitement, une formule sanguine complète sera effectuée au 22^e jour de chaque cycle (21 jours après la première dose de Temodal).

Si un ANC <1× 10⁹/l ou un nombre de thrombocytes <50× 10⁹/l ou une toxicité non-hématologique de degré 3 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements) apparaissent, la dose sera réduite de 50 mg/m². La plus petite dose recommandée s'élève à 100 mg/m²/jour.

Il convient d'arrêter le traitement si, en dépit d'une réduction de la dose pouvant aller jusqu'à 100 mg/m², l'ANC est <1× 10⁹/l ou le nombre de thrombocytes <50× 10⁹/l ou lorsqu'une toxicité non-hématologique de degré 4 survient (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements).

Gliome malin récidivant

Chez les patients n'ayant pas subi de chimiothérapie préalable, Temodal est administré par voie orale, en dose de 200 mg/m², une fois par jour pendant 5 jours, par cycle thérapeutique de 28 jours.

Chez les patients ayant subi une chimiothérapie préalable, il est conseillé d'administrer une dose initiale réduite de 150 mg/m² une fois par jour au cours du premier cycle. A partir du deuxième cycle, la posologie est augmentée à 200 mg/m² de surface corporelle par jour, à condition que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) soit ≥1,5× 10⁹/l et que le nombre de thrombocytes soit ≥100× 10⁹/l le premier jour du cycle suivant.

Avant l'utilisation, les paramètres biologiques suivants doivent être satisfaits: l'ANC doit être ≥1,5× 10⁹/l et le nombre de thrombocytes ≥100× 10⁹/l. Un hémogramme complet doit être effectué le 22^e jour et il doit être répété une fois par semaine tant que la valeur de l'ANC n'est pas ≥1,5× 10⁹/l et que celle du nombre de thrombocytes n'est pas ≥100× 10⁹/l.

En cas de chute de la valeur de l'ANC à <1,0× 10⁹/l et de celle du nombre de thrombocytes à <50× 10⁹/l au cours d'un cycle, il faut diminuer la posologie du cycle suivant d'un palier de dose. Les paliers de dose sont les suivants: 100 mg/m², 150 mg/m² et 200 mg/m². La plus petite dose recommandée est de 100 mg/m².

Instructions spéciales pour le dosage

Patients souffrant de trouble de la fonction hépatique:

La pharmacocinétique du témozolomide est comparable chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux souffrant d'un trouble de la fonction hépatique faible à modéré. Par conséquent, une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'un trouble faible à modéré de la fonction hépatique. On ne dispose pas d'informations chez les patients souffrant de trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C) (cf. «Contre-indications»).

Patients souffrant de trouble de la fonction rénale:

On ne dispose pas d'informations chez les patients souffrant de trouble de la fonction rénale. En raison des propriétés pharmacocinétiques (cf. «Pharmacocinétique»), il est improbable que des réductions de la dose soient nécessaires en cas de trouble faible à modéré de la fonction rénale. Temodal est contre-indiqué en cas de trouble sévère de la fonction rénale.

Gériatrie:

Des analyses pharmacocinétiques montrent que l'âge du patient n'a pas d'incidence sur la clairance du témozolomide. Les expériences chez les patients âgés de plus de 65 ans sont encore très limitées. Chez les patients âgés (>70 ans), il semble exister un risque plus élevé de neutropénie et de thrombopénie que chez les patients plus jeunes. C'est pourquoi une prudence particulière est de rigueur en cas d'administration du Temodal aux patients âgés.

Pédiatrie:

La posologie de Temodal dans le gliome malin récidivant chez les enfants et les adolescents de 3 à 18 ans correspond à celle des adultes. Jusqu'à présent, les expériences sont cependant très limitées. On ne dispose pas d'expérience chez les enfants de moins de 3 ans. Jusqu'à présent, des études portant sur l'association Temodal/radiothérapie n'ont pas été effectuées chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'un des composants de Temodal ou à la dacarbazine.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement.

Insuffisance rénale sévère et insuffisance hépatique sévère.

Myélosuppression sévère.

Mises en garde et précautions

Chez les patients dont l'état général est mauvais ou qui, de surcroît, souffrent de maladies ou d'infections débilitantes, il convient que la décision d'utiliser Temodal n'intervienne qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice - risque, tenant compte des risques additionnels induits par les maladies associées.

Des cas persistants de pancytopénie et d'anémie aplasique ont été observés, parfois avec une issue fatale. L'administration concomitante de médicaments susceptibles d'induire une anémie aplasique doit être évitée. Lors de l'association de Temodal à la radiothérapie, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis carinii est nécessaire, indépendamment du nombre de lymphocytes. En cas de lymphopénie, il convient de poursuivre la prophylaxie jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes atteigne le degré 1. Tous les patients recevant du Temodal, surtout ceux recevant des stéroïdes, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite concernant le développement d'une pneumonie à Pneumocystis carinii.

Chez les patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué qui reçoivent du Temodal en association avec une radiothérapie, une prophylaxie antiémétique est recommandée pendant le traitement associé et le traitement d'entretien. Chez les patients sous monothérapie de Temodal en cas de gliome récidivant qui ont souffert de vomissements sévères (degré 3 et 4) au cours des cycles thérapeutiques précédents, il convient d'instaurer un traitement antiémétique.

Quelques très rares rapports ont fait état de lésions hépatiques, pouvant aller jusqu'à une insuffisance hépatique mortelle, chez des patients sous témozolomide. Il faut donc déterminer les valeurs hépatiques initiales par des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement. Dans le cas d'une fonction hépatique anormale, il est nécessaire d'évaluer les risques liés à une instauration du traitement. Les tests fonctionnels hépatiques doivent être répétés après la moitié du cycle de traitement chez les patients qui ont un cycle de traitement de 42 jours. Les tests fonctionnels hépatiques doivent être répétés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Dans le cas de valeurs hépatiques accrues de façon cliniquement significative, les risques d'une poursuite du traitement doivent être soupesés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La toxicité hépatique peut se manifester plusieurs semaines après la dernière administration de témozolomide ou encore plus tard.

Par ailleurs, des cas d'hépatite, parfois mortelle, ont été rapportés à la suite d'une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB). Il y a donc lieu de rechercher une infection par le VHB avant le début du traitement. Les patients chez lesquels des traces d'infection par le VHB sont mises en évidence doivent être surveillés pendant le traitement avec Temodal et pendant les quelques mois qui suivent, afin d'identifier les signes cliniques et paramètres biologiques d'une hépatite ou d'une réactivation du virus. Le traitement doit être suspendu si une hépatite B active est mise en évidence.

Les capsules de Temodal contiennent du lactose; en conséquence, les patients atteints de troubles héréditaires rares, tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

L'emploi de Temodal en association avec la ranitidine n'a pas entraîné de modification du degré d'absorption du témozolomide.

Des études pharmacocinétiques de population de phase II ont montré que l'administration concomitante de dexaméthasone, prochlorpérazine, phénytoïne, carbamazépine, ondansétron, antagonistes des récepteurs H₂ ou phénobarbital ne modifie pas la clairance du témozolomide. L'emploi simultané d'acide valproïque a conduit à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.

Aucune étude n'a été menée pour déterminer l'influence du témozolomide sur le métabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Le témozolomide n'étant pas métabolisé par le foie et ne montrant qu'une faible liaison aux protéines plasmatiques, il est peu vraisemblable qu'il influe sur la pharmacocinétique d'autres médicaments.

L'emploi de Temodal en association avec d'autres substances myélosuppressives peut augmenter la probabilité d'une myélosuppression.

Grossesse/Allaitement

Grossesse: aucune étude n'a été menée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré une atteinte fœtale. Au cours d'études précliniques effectuées chez des rats et des lapins ayant reçu une dose de 150 mg/m², Temodal s'est avéré tératogène et/ou fœtotoxique. C'est pourquoi Temodal ne doit pas être employé chez la femme enceinte ou chez des femmes qui pourraient l'être. Si son emploi est envisagé en cours de grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer et ayant besoin d'un traitement par Temodal doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et durant les 6 mois qui suivent la fin du traitement.

Allaitement: l'excrétion du témozolomide dans le lait maternel n'étant pas connue, Temodal ne doit pas être employé pendant l'allaitement.

Patients de sexe masculin: au cours d'études précliniques, des effets génotoxiques sur le système reproducteur masculin ont été observés. C'est pourquoi il est recommandé aux patients de sexe masculin traités par le témozolomide de ne pas procréer pendant le traitement et durant les 6 mois qui suivent et, avant le traitement, de se faire conseiller sur une cryoconservation de sperme, une infertilité irréversible due au traitement par le témozolomide étant possible.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Temodal peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines chez les patients traités, en raison d'une fatigue et d'une somnolence.

Effets indésirables

Dans des études cliniques portant sur Temodal en monothérapie, les effets secondaires les plus fréquents dus au traitement, ont été des troubles gastro-intestinaux, en particulier des nausées (43%) et des vomissements (36%). Ces effets secondaires étaient généralement de degré 1 ou 2 (0 à 5 vomissements par 24 heures) et ont diminué d'eux-mêmes ou ont été facilement maîtrisés avec des antiémétiques usuels. La fréquence des nausées et des vomissements sévères étaient de 4%.

Une myélosuppression s'est produite en général au cours des premiers cycles de traitement avec un nadir situé entre le 21^e et le 28^e jour, la récupération étant rapide, en général en 1 à 2 semaines. Il n'existe pas d'indice de myélosuppression cumulée.

En association avec la radiothérapie, les effets indésirables suivants étaient très fréquents: alopécie (72%), fatigue (71%), nausées (57%), vomissements (37%), anorexie (32%), céphalées (30%, degré 3: 5%), constipation (30%), éruption (26%), convulsions (13%, degré 3: 6%), diarrhée (13%), stomatite (13%), vision trouble (11%) et thrombo­cytopénie (10%, degré 3: 5%). L'hypokaliémie, l'élévation de la phosphatase alcaline, le statut épileptique, l'agitation, l'apathie, l'otite moyenne, l'hémorragie cérébrale, la réaction de photosensibilité, l'impuissance, le flush, la coloration de la langue, la parosmie et la soif se sont manifestés fréquemment.

La liste suivante indique les effets indésirables rapportés sous Temodal dans le cadre des études cliniques ou après la commercialisation. Les fréquences correspondent aux catégories suivantes: très fréquent [≥1/10], fréquent [≥1/100, <1/10], peu fréquent [≥1/1000, <1/100], rare [≥1/10'000, <1/1000], très rare [<1/10'000]. Les pourcentages sont précisés pour les effets indésirables très fréquents de la monothérapie par Temodal.

Infections et infestations

Fréquents: candidose orale, Herpes simplex, Herpes zoster, pharyngite, infection de plaies, otite moyenne.

Occasionnels: pneumonie, infections des voies aériennes supérieures, sinusite, bronchite, symptômes pseudogrippaux, infections à cytomégalovirus (CMV) primaires et réactivées et réactivation d'infections par le virus de l'hépatite B, y compris quelques cas mortels.

Rares: infections opportunistes, dont une pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC).

Très rares: pneumopathie interstitielle, pneumonite, fibrose pulmonaire.

Inconnu: encéphalite à virus Herpes simplex, dans quelques cas avec issue fatale.

Néoplasmes:

Très rares: syndrome myélodysplasique (SMD) et affections secondaires malignes, dont leucémie.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquents: thrombocytopénie (degré 3-4, 19%), neutropénie (degré 3-4, 17%), lymphocytopénie (49%).

Fréquents: anémie (degré 3-4), neutropénie fébrile, hémorragie.

Occasionnels: pancytopénie, leucopénie.

Très rares: anémie aplasique.

Troubles du système immunitaire

Très rares: réactions allergiques, dont anaphylaxie, angio-œdème.

Troubles endocriniens

Occasionnels: syndrome cushingoïde, diabète insipide.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (11%).

Fréquents: perte pondérale, hypokaliémie.

Occasionnels: hyperglycémie, augmentation pondérale.

Troubles psychiatriques

Fréquents: angoisse, dépression, labilité émotionnelle, insomnie, agitation, apathie.

Occasionnels: hallucinations, troubles comportementaux, amnésie, altération des facultés cognitives.

Troubles du système nerveux

Très fréquents: céphalées (14%), convulsions (13%).

Fréquents: torpeur, troubles du langage, dysphasie, aphasie, troubles de l'équilibre, troubles de la concentration, troubles de la mémoire, confusion, désorientation, neuropathie, somnolence, vertiges, paresthésie, anomalie de l'acuité gustative, parosmie, trémor, hémiparésie, neuropathie périphérique, statut épileptique, hémorragies cérébrales.

Occasionnels: ataxie, coordination anormale, troubles extrapyramidaux, démarche anormale, hyperesthésie, hémiplégie, trouble sensoriel.

Troubles oculaires

Fréquents: vision trouble, diplopie, perte du champ visuel.

Occasionnels: douleurs oculaires, sécheresse oculaire, acuité visuelle réduite.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Fréquents: troubles auditifs, acouphènes.

Occasionnels: maux d'oreilles, surdité, vertiges.

Troubles cardiaques et vasculaires

Fréquents: œdèmes, saignement, thrombose veineuse profonde, flush.

Occasionnels: palpitations, hypertension, embolie pulmonaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux, dyspnée.

Occasionnels: nez bouché.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: nausées (43%), vomissements (36%), constipation (16%).

Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, dysphagie, stomatite, sécheresse buccale, coloration de la langue.

Occasionnels: ballonnements, incontinence anale, gastro-entérite, hémorrhoïdes, affections dentaires.

Troubles hépato-biliaires

Fréquents: élévations des transaminases, élévation de la phosphatase alcaline.

Très rares: lésions hépatiques, y compris insuffisance hépatique mortelle (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite, hyperbilirubinémie, cholestase.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très fréquents: alopécie (jusqu'à 72%).

Fréquents: dermatite, prurit, pétéchies, peau sèche.

Occasionnels: pigmentation anormale, desquamation de la peau, érythème, transpiration accrue.

Très rares: urticaire, exanthème, érythrodermie, érythème multiforme, syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Fréquence inconnue: Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Fréquents: arthralgie, myalgie, faiblesse musculaire, douleurs squelettiques.

Occasionnels: douleurs dorsales, myopathie.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquents: incontinence urinaire, fréquence mictionnelle accrue.

Occasionnels: dysurie.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Fréquents: impuissance.

Occasionnels: aménorrhée, douleurs de la glande mammaire, ménorragie, saignements vaginaux, vaginite.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquents: fatigue (22%).

Fréquents: fièvre, asthénie, douleurs, frissons, malaise, lésions dues aux rayons, réaction de photosensibilité.

Occasionnels: détérioration de l'état général, rigidité, œdèmes faciaux.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage (posologies supérieures à la dose thérapeutique ou administration pendant plus de 5 jours), il faut s'attendre à une myélosuppression sévère, accompagnée ou non d'un tableau infectieux. Des myélosuppressions prolongées avec issue fatale ont été rapportées. En cas de surdosage, il est conseillé de procéder à une exploration des paramètres sanguins avec, si nécessaire, la mise en route de mesures générales adjuvantes.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01AX03

Mécanisme d'action

Temodal est un cytostatique alkylant ayant des propriétés anti-tumorales. Le principe actif de Temodal, le témozolomide, est un dérivé de l'imidazotétrazine. Cette prodrogue est rapidement transformée dans la circulation systémique, au pH physiologique, en principe actif, le MTIC (monométhyl-triazéno-imidazole-carboxamide).

L'effet cytotoxique du MTIC repose sur la méthylation de la guanine, principalement en position O⁶, et aussi partiellement en position N⁷.

Selon des données précliniques, la réponse au Temodal est inversement proportionnelle au taux de la protéine impliquée dans la réparation de l'ADN O⁶-méthylguanine-ADN-méthyltransférase. La pertinence clinique de ces données n'a pas été analysée.

Pharmacodynamique

Non applicable.

Efficacité clinique

Les données cliniques concernant l'efficacité chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance de Karnofsky [KPS] ≥70), progressif ou récidivant après chirurgie et radiothérapie, reposent sur deux études cliniques: une étude non contrôlée englobant 138 patients (29% ayant subi une chimiothérapie préalable) et une étude randomisée contrôlée comparant le témozolomide et la procarbazine englobant un total de 225 patients (67% ayant subi une chimiothérapie à base de nitrosourée avant le traitement). Dans ces deux études, le critère primaire était le temps de survie sans progression de la maladie (PFS), progression définie par des examens par IRM et une aggravation neurologique. Dans l'étude non contrôlée, la médiane de survie sans progression était de 2,1 mois et la médiane de survie totale de 5,4 mois. Le taux de réponse objectif défini à partir des examens d'IRM était de 8%. Dans l'étude randomisée, la survie sans progression après 6 mois était significativement supérieure pour le témozolomide que pour la procarbazine (respectivement 21% et 8% - chi carré p= 0,008) avec une PFS médiane respectivement de 2,89 et de 1,88 mois (logrank p= 0,0063). La survie médiane était respectivement de 7,34 et de 5,66 mois pour le témozolomide et la procarbazine (logrank= 0,33). La proportion de patients survivants après 6 mois était significativement plus grande dans le groupe témozolomide (60%) que dans le groupe procarbazine (44%) (chi carré p= 0,019). Chez les patients ayant subi une chimiothérapie préalable, un bénéfice thérapeutique a été noté chez les patients présentant un KPS supérieur ou égal à 80.

Pour l'indication des astrocytomes anaplasiques, il n'existe qu'une étude non randomisée englobant 162 patients (111 patients présentant un diagnostic histologique avéré), dans laquelle le taux de réponse était de 64% et la médiane de la survie sans progression de la maladie était de 5,5 mois. A six mois, la survie sans progression de la maladie était de 49%.

Dans une étude randomisée, ouverte, comparative portant sur le traitement du glioblastome multiforme de degré IV, 573 patients ont été traités durant 3 à 4 semaines après opération ou biopsie diagnostique par Temodal à raison de 75 mg/m² par jour en association à une radiothérapie (60 Gy en 30 fractions) pendant 42 à 49 jours versus radiothérapie seule. Après une pause de 4 semaines, dans le bras de l'association Temodal, on a administré pendant 5 jours jusqu'à 6 cycles mensuels (150 mg/m² au cours du premier cycle, 200 mg/m² au cours des cycles suivants). L'âge moyen s'élevait (valeur médiane) à 56 ans. La prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis carinii était obligatoire chez tous les patients suivant une radiothérapie en association avec Temodal. Au niveau de la survie globale, l'association présentait un avantage par rapport à la radiothérapie seule, avec 14,6 par rapport à 12,1 mois. Risque relatif 1,59 (IC à 95% 1,33-1,91; p<0,0001). Au cours de la survie sans progression, on a également enregistré un avantage significatif du traitement associé. Jusqu'à présent, on ne dispose pas d'informations relatives à la qualité de vie.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le témozolomide est rapidement et complètement absorbé. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints après 0,5 à 1,5 heures. La C_max et l'AUC sont proportionnelles à la dose. Pour une administration de 200 mg/m², la C_max est de 13 µg/ml et l'AUC_0-24 de 35 µg × h/ml.

La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie ne dépendent pas de la dose. Aucune accumulation après des administrations multiples.

L'administration de Temodal avec l'alimentation a entraîné une baisse de la C_max et de l'AUC respectivement de 33% et 9%. La signification clinique de la modification de la C_max ne pouvant être exclue, Temodal doit être administré à distance de la prise de nourriture.

Dans les études cliniques, la prise de Temodal s'est faite à jeun.

Distribution

Les concentrations plasmatiques augmentent en fonction de la dose. Le témozolomide présente une faible liaison aux protéines plasmatiques (10-20%); une interaction avec des substances très fortement liées aux protéines plasmatiques, n'est donc pas à craindre. Selon des études de PET menées chez l'être humain et des études précliniques, le témozolomide traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et est présent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Chez l'homme, les concentrations se sont élevées à environ 30% (sur la base de l'AUC du témozolomide) des concentrations plasmatiques. Ces données concordent avec les résultats d'expérimentations animales.

Métabolisme

Au pH physiologique, le témozolomide est hydrolysé en son métabolite actif, le monométhyl-triazéno-imidazole carboxamide, MTIC. Cette transformation ne s'effectue pas par voie enzymo-métabolique, contrairement à ce qui se produit dans le cas de la dacarbazine, métabolisée et activée en MTIC dans le foie. Le MTIC est métabolisé en acide témozolomide ou en AIC inactif (5-aminoimidazole-4-carboxamide), qui est également un produit intermédiaire de la biosynthèse des purines. Le témozolomide et le MTIC sont faiblement métabolisés par voie enzymatique.

Élimination

Le témozolomide est essentiellement éliminé par les reins, avec une demi-vie d'élimination moyenne de 1,8 heures. Après administration orale, environ 5 à 10% de la dose peuvent être retrouvés dans l'urine sous forme inchangée au cours des 24 heures qui suivent, le reste est éliminé sous forme d'acide témozolomidique, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés. Après administration orale de témozolomide marqué au ¹⁴C, l'excrétion fécale moyenne du ¹⁴C sur 7 jours correspondait à 0,8% de la dose administrée.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'évaluation de la pharmacocinétique de population du témozolomide a montré que la clairance plasmatique du témozolomide n'est pas dépendante de l'âge, de la fonction rénale ou du statut de fumeur.

Au cours d'une étude pharmacocinétique séparée, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients atteints d'un trouble faible à modéré de la fonction hépatique étaient comparables à ceux des patients dont la fonction hépatique était normale.

On ne dispose d'aucune expérience clinique en cas d'insuffisance rénale et d'insuffisance hépatique grave.

Enfants: à dose comparable, les enfants ont une AUC supérieure à celle des adultes.

Données précliniques

Le témozolomide présente une plus forte toxicité chez le rat et le chien que chez l'être humain et la posologie clinique correspond à peu près à la dose létale minimale chez le rat et le chien. Une diminution dépendante de la dose du nombre de leucocytes et de thrombocytes semble être un indicateur sensible de toxicité. Des études de toxicité sur un seul cycle (administration pendant 5 jours, période sans traitement de 23 jours) ainsi que des études de toxicité sur trois et six cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principaux organes cibles de la toxicité étaient la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules et le tractus gastrointestinal; à des doses plus élevées, fatales chez 60% à 100% des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue. La plupart des effets toxiques ont présenté des signes de réversibilité, à l'exception des effets secondaires sur la faculté de reproduction masculine et la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses ayant occasionné une dégénérescence rétinienne étaient situées dans la fourchette posologique létale et qu'aucun effet comparable n'a été observé dans les études cliniques, aucune signification clinique n'a été accordée à ce résultat.

Le témozolomide est un alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique.

Une multitude de néoplasmes, dont un carcinome mammaire, un kératoacanthome cutané ainsi qu'un adénome basocellulaire, a été observée dans l'étude sur six cycles thérapeutiques chez le rat, tandis qu'aucune tumeur ni modification prénéoplasique n'a été décrite dans les études chez le chien. Les rats semblent être particulièrement sensibles aux effets oncogènes du témozolomide, les premières tumeurs survenant dans les trois mois suivant le début du traitement. Ce temps de latence est, même pour un alkylant, très court.

Les résultats des tests d'Ames/Salmonella ainsi que des tests d'aberrations chromosomiques sur les lymphocytes périphériques humains (HPBL) ont montré un effet mutagène.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Tenir le médicament hors de portée des enfants.

Conserver Temodal entre 2-30 °C.

Remarques concernant la manipulation

Ne pas ouvrir les capsules. Si une capsule est endommagée, la poudre qu'elle contient ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses, ni être inhalée. En cas de contact avec la peau, laver la zone atteinte avec de l'eau; en cas de contact avec les yeux, rincer avec de l'eau.

Éliminer le médicament non utilisé ou les déchets en respectant les directives en vigueur.

Numéro d’autorisation

54577 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Novembre 2019.

S-CCDS-MK7365-MTL-012017-DRESS signal/ 7365-CHE-2019-021113