Ixiaro Injektionssuspension Fertigspritze 0.5ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Inaktiviertes Japanische-Enzephalitis-Virus (attenuierter Stamm SA₁₄-14–2, produziert in Vero-Zellen), adsorbiert an Aluminiumhydroxid.

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Wasser für Injektionszwecke. (Gesamtnatriumgehalt pro Dosis: 1.9 mg, Gesamtkaliumgehalt pro Dosis: 0.021 mg.)

Enthält Spuren von Formaldehyd und Protaminsulfat aus dem Herstellprozess.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionssuspension (i.m.). Klare Flüssigkeit mit weissem Niederschlag. Durch Schütteln bildet sich eine weisslich trübe Suspension.

Eine Dosis (0,5 ml Suspension) des Impfstoffes enthält 6 AU (Antigeneinheiten) bzw. ≤460 ng (Gehalt im Maus Immunogenitäts-/Plaque Reduction Neutralisation-Test) inaktiviertes Japanische-Enzephalitis-Virus, adsorbiert an wasserhaltiges Aluminiumhydroxid (0.25 mg Al³⁺/Dosis).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aktive Immunisierung gegen Japanische Enzephalitis für Personen ab 18 Jahren.

Die Indikationsstellung sollte durch eine(n) erfahrene(n) Reisemediziner(in) erfolgen.

Die Impfung soll basierend auf einer individuellen Risikoabschätzung in Erwägung gezogen werden, insbesondere für

−Personen, die sich über längere Zeit in Gebieten aufhalten, in denen das Japanische-Enzephalitis-Virus endemisch oder epidemisch vorkommt, vor allem während der saisonalen Übergangszeiten, oder bei vorgesehenem Aufenthalt in ländlichen Regionen.

−Personen, die mit dem Japanische-Enzephalitis-Virus im Labor oder anderweitig arbeiten, beziehungsweise damit in Berührung kommen.

Ixiaro sollte gemäss den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Nur durch spezialisierte Fachpersonen anzuwenden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Für Personen ab dem vollendeten 18. Lebensjahr.

Die Grundimmunisierung besteht aus 2 einzelnen Dosen zu je 0,5 ml gemäss folgendem Schema:

Erste Dosis am Tag 0, zweite Dosis 28 Tage nach der ersten Dosis.

Nach Erhalt der ersten Dosis Ixiaro muss die Grundimmunisierung innerhalb eines Monats mit einer zweiten Dosis Ixiaro vervollständigt werden, weil nach einer einzigen Dosis Ixiaro kein ausreichender Schutz besteht. Immunologische Daten zeigen nach einer Dosis Ixiaro (präliminäre Entwicklungsform) nur sehr niedrige neutralisierende Antikörper (ca. 25% Seroprotektionsrate), so dass eine klinische Schutzwirkung nicht wahrscheinlich ist. Immunologische Daten zeigen ausserdem, dass nach Verabreichung einer 2. Dosis Ixiaro bis 11 Monate nach der 1. Dosis eine gute Antikörperantwort nach der 2. Dosis erzeugt werden kann. Allerdings muss in dieser Situation für die dazwischen liegenden 11 Monate ein Fehlen einer klinischen Schutzwirkung angenommen werden.

Auffrischimpfung

Verschiedene Studien mit Antikörperuntersuchungen unterstützen die Empfehlung einer Auffrischimpfung (3. Dosis) 12 Monate nach der Grundimmunisierung für Personen mit einem erneuten Risiko einer JE-Infektion (unter Beachtung der offiziellen Impfempfehlungen der WHO).

Personen, die dem Risiko einer JE-Infektion dauerhaft ausgesetzt sind (Labormitarbeiter oder Personen, die sich langfristig in einem Endemiegebiet aufhalten), sollten eine Auffrischimpfung spätestens 12 Monate nach der empfohlenen Grundimmunisierung erhalten. Daten zu weiteren Auffrischimpfungen sind nicht verfügbar.

Die Anwendung von Ixiaro für Personen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten betreffend Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Art der Anwendung

Der Impfstoff wird intramuskulär (i.m.) in den Oberarmmuskel (M. deltoideus) verabreicht. Ixiaro darf nicht intravaskulär verabreicht werden.

In Ausnahmefällen kann Ixiaro bei Patienten mit Thrombozytopenie oder Gerinnungsstörungen auch subkutan verabreicht werden, da nach intramuskulärer Injektion Blutungen auftreten können. Die subkutane Verabreichung kann zu einer verringerten Immunantwort auf den Impfstoff führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es ist zu beachten, dass keine klinischen Daten zur Wirksamkeit vorliegen, die die subkutane Verabreichung unterstützen.

Jede Fertigspritze ist nur für die Einmalanwendung bestimmt und darf nicht für mehr als eine Person verwendet werden. Der gesamte Spritzeninhalt ist zu injizieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe oder Restbestandteile (z.B. Protaminsulfat).

Personen, die Überempfindlichkeit nach der ersten Dosis gezeigt haben, soll keine zweite Dosis mehr verabreicht werden.

Wie bei anderen Impfstoffen muss die Impfung mit Ixiaro bei Patienten mit akuten ernsten fieberhaften Erkrankungen verschoben werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten, für den Fall einer selten auftretenden anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichen des Impfstoffes, jederzeit geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.

Ixiaro darf unter keinen Umständen intravaskulär verabreicht werden.

Wie bei anderen Impfstoffen kann der Impferfolg mit Ixiaro eingeschränkt sein.

Ixiaro schützt nicht vor Enzephalitiden, die durch andere Erreger verursacht werden.

Wie andere intramuskuläre Injektionen, soll der Impfstoff bei Personen mit Thrombozytopenie, Hämophilie oder anderen Gerinnungsstörungen nicht intramuskulär verabreicht werden (siehe auch Kap. «Dosierung/Anwendung»).

Eine Serokonversionsrate von ca. 25% wurde 10 Tage nach der ersten Impfung beobachtet. Eine Woche nach der zweiten Impfung lag diese bei 97,3%. Daher soll die Grundimmunisierung zumindest eine Woche vor einem möglichen Kontakt mit dem Japanischen-Enzephalitis-Virus (JEV) abgeschlossen sein.

Impfschutz gegen Japanische Enzephalitis kann nicht gewährleistet werden, bevor die zweite Dosis erhalten wurde.

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosiereinheit (0.5 ml), d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit (0.5 ml), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Verwendung mit anderen Impfstoffen

Die gleichzeitige Verabreichung von Ixiaro mit inaktiviertem Hepatitis A Impfstoff wurde in einer klinischen Studie untersucht. Es wurde weder beim Impfstoff gegen die Japanische Enzephalitis (JEV) noch beim Hepatitis A Impfstoff (HAV) Beeinträchtigungen der Immunantwort beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Ixiaro und Hepatitis A Impfstoff war den getrennten Einzelanwendungen bezüglich geometrischem Mittelwert der Titer (GMT) von anti-JEV neutralisierenden Antikörpern und anti-HAV Antikörpern sowie Serokonversionsraten nicht unterlegen (siehe auch Kap. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es gab keine statistisch signifikant höhere Rate an systemischen oder lokalen unerwünschten Wirkungen bei den Probanden, welche gleichzeitig Ixiaro und einen Hepatitis A Impfstoff erhielten, verglichen mit jenen, die Ixiaro oder den Hepatitis A Impfstoff allein erhalten haben.

Falls eine gleichzeitige Verabreichung mit einem anderen Impfstoff indiziert ist, soll diese an unterschiedlichen Gliedmassen vorgenommen werden.

Der Impferfolg kann bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie oder bei Patienten mit Immunschwäche eingeschränkt sein.

Die Verabreichung von FSME Impfstoffen vor oder gleichzeitig mit Ixiaro führt zur deutlichen Erhöhung der neutralisierenden Antikörper gegen Japanische Enzephalitis im PRNT Assay (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Beim Vergleich zwischen den erfassten Nebenwirkungen bei Verabreichung von Ixiaro an mit FSME Impfstoffen geimpfte Personen zeigte sich folgende Verteilung von Nebenwirkungen: Auf die Impfung kausal zurückgeführte Nebenwirkungen bei Ixiaro bei FSME geimpften Personen 41,5% und bei Ixiaro ohne vorangegangene FSME Impfung 36,5%, auf alle im Rahmen der Impfung erfassten Nebenwirkungen unabhängig von der kausalen Beurteilung durch den Prüfarzt bei Ixiaro bei FSME geimpften Personen 71,4% und bei Ixiaro ohne vorangegangene FSME Impfung 59,5%.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur eine begrenzte Menge an Daten über die Anwendung von Ixiaro bei schwangeren oder stillenden Frauen.

In Tierversuchen kam es zu Beobachtungen, deren klinische Bedeutung unklar ist (siehe «Präklinische Daten»).

Als Vorsichtsmassnahme soll die Anwendung von Ixiaro während der Schwangerschaft oder Stillzeit vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ixiaro oder JEV-Antikörper in die Muttermilch abgegeben werden. Daher kann die Anwendung von Ixiaro während des Stillens nicht empfohlen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Ixiaro wurde in verschiedenen kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien untersucht, in welchen 4043 gesunde Erwachsene Ixiaro erhielten. Die folgenden Häufigkeiten beziehen sich nur auf Nebenwirkungen, die vom Prüfarzt explizit Ixiaro zugeordnet wurden.

Bei ungefähr 40% der behandelten Personen werden unerwünschte systemische Wirkungen erwartet, bei ungefähr 54% der behandelten Personen werden unerwünschte impfstoffbedingte lokale Reaktionen erwartet. Diese treten normalerweise innerhalb der ersten 3 Tage nach Impfung auf, sind meistens mild und verschwinden innerhalb von wenigen Tagen. Es wurde keine Zunahme der Anzahl unerwünschter Wirkungen zwischen der 1. und 2. Dosis oder nach Verabreichung einer Auffrischimpfung beobachtet. Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerz und Myalgie, welche in ungefähr 20% resp. 13% der Fälle auftraten.

Im Studienprogramm sind 1 Fall von Dermatomyositis und 1 Fall einer entzündlichen Erkrankung des Zentralnervensystems aufgetreten.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien oder aus den Erfahrungen nach Zulassung mit folgenden Häufigkeiten beobachtet:

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000, nicht bekannt – Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Nasopharyngitis, Rhinitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Lymphadenopathie.

Selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (19,3%).

Gelegentlich: Migräne, Schwindelgefühl.

Selten: Parästhesie, Neuritis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Herzerkrankungen

Selten: Palpitationen, Tachykardie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerz.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Juckreiz.

Selten: Erythem, Urticaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie (13,0%).

Gelegentlich: Muskuloskeletale Steifigkeit.

Selten: Schmerzen in einer Extremität, Arthralgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Einstichstelle: Schmerz (33,2%), Druckempfindlichkeit (33,2%).

Häufig: Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung, Fieber, Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem, Verhärtung, Schwellung, Juckreiz).

Gelegentlich: Schüttelfrost, Unwohlsein, Reaktionen an der Einstichstelle (Hämatom).

Selten: peripheres Ödem.

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurde über keinen Fall von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J07BA02

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus des Impfstoffes gegen Japanische Enzephalitis ist nicht ganz geklärt. Tierstudien haben gezeigt, dass der Impfstoff das Immunsystem stimuliert, Antikörper gegen das Japanische-Enzephalitis-Virus zu produzieren, welche meistens schützende Eigenschaften haben. Es wurden Provokationsstudien an Mäusen durchgeführt, die mit humanem Ixiaro-Antiserum behandelt wurden. Diese Studien haben gezeigt, dass nahezu alle Mäuse, die im Plaque-Reduktions-Neutralisations-Test einen Titer von mindestens 1:10 hatten, vor einer letalen Infektion mit dem Japanische-Enzephalitis-Virus geschützt waren.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden keine prospektiven Wirksamkeitsstudien durchgeführt.

Die Immunogenität von Ixiaro wurde bei ungefähr 2228 gesunden erwachsenen Probanden in sieben randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und in drei unkontrollierten Studien erhoben.

Die Immunogenität des Impfstoffes wurde in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten, beobachter-blinden, multizentrischen Phase-III Studie evaluiert, in der 867 gesunden Männern und Frauen entweder Ixiaro (2 Dosen intramuskuläre Injektion an den Tagen 0 und 28) oder der US-lizenzierte JEV Impfstoff (JE-VAX^®) verabreicht wurde (an den Tagen 0, 7 und 28, subkutane Injektion). Die ko-primären Endpunkte waren die Serokonversionsrate (anti-JEV-Antikörper-Titer ≥1:10) und der geometrische Mittelwert der Titer (GMT) am Tag 56, erhoben durch den Plaque-Reduktions-Neutralisations-Test (PRNT) für die gesamte Studienpopulation.

Am Tag 56 war die Serokonversionsrate in beiden Behandlungsgruppen (96,4% vs. 93,8% für Ixiaro und JE-VAX) vergleichbar. Die GMT erhöhten sich bis zum Tag 56 auf 243,6 für Ixiaro und auf 102,0 für JE-VAX. Die Immunantworten, welche mit Ixiaro erzielt wurden, waren jenen, die durch JE-VAX hervorgerufen wurden, nicht unterlegen (Tabelle 1).

Tabelle 1: Serokonversionsraten und GMT von Ixiaro und JE-VAX in der Per-Protokoll-Population

Der Einfluss des Alters auf die Immunantwort auf Ixiaro und JE-VAX wurde als sekundärer Endpunkt in dieser aktiv kontrollierten Studie untersucht. Probanden mit Alter >50 Jahre (N= 262, mittleres Alter 59,8) wurden mit jenen <50 Jahren (N= 605, mittleres Alter 33,9) verglichen.

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Serokonversionsraten von Ixiaro und JE-VAX bei Probanden <50 Jahren verglichen mit jenen ≥50 Jahre am Tag 28 oder Tag 56 nach der Impfung. In der JE-VAX-Gruppe (80,9 vs. 45,9, p= 0,0236) waren die GMT am Tag 28 signifikant höher bei Probanden <50 Jahren verglichen mit jenen ≥50 Jahre, aber am Tag 56 gab es keinen signifikanten Unterschied in dieser Behandlungsgruppe. In der Ixiaro-Gruppe gab es keine signifikanten Unterschiede für die GMT in Abhängigkeit des Alters. Bei den Serokonversionsraten gab es in beiden Behandlungsgruppen keine signifikanten Unterschiede zwischen Probanden <50 Jahren und jenen ≥50 Jahre, weder am Tag 28 noch am Tag 56.

Antikörperpersistenz

Die Antikörperpersistenz nach 12 Monaten wurde in einer unkontrollierten klinischen Phase III-Folgestudie untersucht, in die man Probanden einschloss, welche eine von zwei pivotalen Studien abgeschlossen und mindestens eine Dosis Ixiaro erhalten hatten. Das primäre Ziel war die Evaluierung der Immunantwort auf Ixiaro 24 Monate nach der ersten Impfdosis. Sekundäre Ziele waren die Evaluation der Immunantwort 6 und 12 Monate nach der ersten Impfdosis und die Sicherheit von Ixiaro in dieser Zeitspanne. Insgesamt wurden 3258 gesunde männliche und weibliche Probanden aufgenommen, von denen 2283 Probanden Ixiaro, 338 Probanden JE VAX und 637 Probanden Plazebo in den vorangegangenen Studien erhalten hatten. Die Langzeitimmunogenität auf Ixiaro wurde in einer Untergruppe von 181 Probanden (ITT = intention-to-treat Population) bis zu 24 Monate nach der ersten Ixiaro Dosis und in einer Teilgruppe von 152 Probanden bis zu 36 Monate nach der ersten Ixiaro Dosis evaluiert.

Die Immunogenitätsdaten für den Zeitraum von 12 Monaten nach der ersten Impfdosis waren wie folgt:

Die Prozentzahl von Probanden mit PRNT₅₀ ≥1:10 und GMT nach zwei, sechs und zwölf Monaten sind in Tabelle 2 für die ITT Population zusammengefasst. Nach zwei Monaten waren 98,9% der Teilnehmer serokonvertiert (95% CI: 96,06; 99,70). Nach zwölf Monaten war der Anteil an Teilnehmern mit Serokonversion 83,4% (95% CI: 77,33; 88,14). GMT nach zwei, sechs und zwölf Monaten nach Impfung mit Ixiaro sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Nach zwei Monaten war der GMT 310,8 (95% CI: 268,76; 359,44). Nach sechs Monaten sank er auf 83,5 (95% CI: 70,89; 98,38) und zwölf Monate nach Impfung mit Ixiaro auf 41,2 (95% CI: 34,39; 49,33) ab (Tabelle 2).

Tabelle 2: Prozentzahl von Probanden mit PRNT₅₀ ≥1:10 und geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) nach zwei, sechs und zwölf Monaten nach Impfung mit Ixiaro (ITT Population) in der Studie IC51–303

Im Follow-up der Studie IC51–303 bis zu 60 Monaten wurde eine ausgeprägte Interaktion von Ixiaro mit einer zuvor bzw. während des Beobachtungszeitraums verabreichten FSME Impfung festgestellt, welche die Serokonversionsraten von Ixiaro bei gleichzeitiger Gabe von FSME Impfstoffen erheblich und in relevantem Ausmass beeinflusste. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse. Aus diesen Ergebnissen kann nicht eine reguläre Indikation zur gleichzeitigen Verabreichung von Ixiaro und FSME Impfstoffen abgeleitet werden.

Eine post-hoc Analyse wurde durchgeführt, um die immunologische Kreuzaktivität des PRNT₅₀ ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis bei FSME Geimpften zu untersuchen. Die Analyse verglich die Testergebnisse im PRNT₅₀ ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis bei Personen, die zuvor eine Impfung mit einem FSME Impfstoff erhalten hatten, aber noch nicht mit Ixiaro geimpft worden waren. Der PRNT₅₀ ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis zeigte einen positiven Responderstatus gegen Japanische Enzephalitis in 28,7% der Personen an, die als Nachweis eines hohen Impfschutzes nach der FSME Impfung >1000 Vienna Units entwickelt hatten. Bei Personen mit einem intermediären Impfschutz zwischen 156-1000 Vienna Units gegenüber FSME zeigten 7,7% auch einen positiven Responderstatus im PRNT₅₀ ≥1:10 gegen Japanische Enzephalitis an, obwohl sie noch nicht gegen Japanische Enzephalitis geimpft worden waren. Diese Testinteraktion ist bei der Beurteilung der nachfolgenden Tabelle 3 zu berücksichtigen.

Tabelle 3: Prozentzahl von Probanden mit PRNT₅₀ ≥1:10 stratifiziert nach zuvor bzw. während des Beobachtungszeitraums verabreichten FSME Impfung 6, 12, 24, 36, 48 und 60 Monate nach Impfung mit Ixiaro (ITT Population) in der Studie IC51–303

303

¹ ITT Population, N= 181.

² ITT Population ab Monat 36, N= 152.

Die beobachtete Abnahme der GMT ist wie erwartet und entspricht weitgehend den Ergebnissen mit anderen inaktivierten JE Impfstoffen.

In einer weiteren offenen Phase 3 Studie wurde die Immunantwort bis zu 24 Monate nach Grundimmunisierung ermittelt. 116 Probanden, die die empfohlene Grundimmunisierung mit Ixiaro erhalten hatten, wurden in diese Folgestudie eingeschlossen. Die Prozentzahl von Probanden mit PRNT₅₀ ≥1:10 waren 82,8% (95% CI: 74,9; 88,6, N= 116) nach 6 Monaten und 58,3% nach 12 Monaten (95% CI: 49,1; 66,9, N= 115). Nach 24 Monaten hatten 48,3% (95% CI: 39,4; 57,3, N= 116) der Probanden, die die vollständige, empfohlene Grundimmunisierung erhalten hatten, nach wie vor einen PRNT₅₀ ≥1:10 Wert. Nach 24 Monaten lag der GMT bei diesen Probanden bei 16,2 (95% CI: 13,8; 19,0).

Auffrischimpfung

In einer unkontrollierten, offenen, Phase 3 Studie wurde 15 Monate nach Grundimmunisierung eine einzelne 6 mcg Auffrischimpfung verabreicht. Alle 198 Probanden wurden in die ITT und Sicherheits-Population eingeschlossen. Die Prozentzahl von Probanden mit PRNT₅₀≥1:10 und GMT im Zeitverlauf sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Prozentzahl von Probanden mit PRNT₅₀ ≥1:10 und GMT vor Auffrischimpfung und 1, 6 und 12 Monate nach einer einzelnen 6 mcg Auffrischimpfung, verabreicht 15 Monate nach empfohlener Grundimmunisierung mit Ixiaro (ITT Population)

Unvollständige Grundimmunisierung

Die Immunogenität von Auffrischimpfungen wurde in einer Studie nach folgenden unterschiedlichen Impfschemata untersucht: 2× 6 mcg: N= 116, 1x 12 mcg: N= 116 oder 1× 6 mcg: N= 117. Eine einzelne 6 mcg Auffrischimpfung wurde 11 oder 23 Monate nach der ersten Dosis denjenigen Probanden verabreicht, die 6 und/oder 12 Monate nach Grundimmunisierung seronegativ (PRNT₅₀ <1:10) waren. Die Ergebnisse zeigen, dass die zweite Impfung der Grundimmunisierung bis zu 11 Monate nach der ersten Dosis gegeben werden kann. Die Immunantwort nach weiteren Auffrischimpfungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten und nach vollständiger oder unvollständiger Grundimmunisierung wird in Tabelle 5 aufgezeigt.

Tabelle 5: Serokonversionsraten (SKR) und Geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) 4 Wochen nach einer einzelnen 6 mcg Ixiaro-Auffrischimpfung bei Probanden mit PRNT₅₀ <1:10 (PRNT₅₀ <1:10 bedeutet, dass ein Proband nicht länger serokonvertiert ist), verabreicht 11 Monate oder 23 Monate nach empfohlener Grundimmunisierung (2× 6 mcg) oder nach unvollständiger Grundimmunisierung (1× 6 mcg) (ITT Population)

Gemeinsame Verabreichung mit anderen Impfstoffen

Die gemeinsame Verabreichung von Ixiaro mit inaktiviertem Hepatitis A (HAV) Impfstoff (HAVRIX 1440) wurde in einer klinischen Studie untersucht. Es gab keine Wechselwirkung zwischen der Immunantwort gegen JEV und HAV. Bei der gemeinsamen Verabreichung von Ixiaro und HAV Impfstoff wurde Nicht-Unterlegenheit gegenüber der Einzelanwendung der beiden Impfstoffe nachgewiesen im Hinblick auf neutralisierende anti-JEV Antikörper und HAV Antikörper und für die Serokonversionsraten bezüglich der beiden Antikörpertypen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Serokonversionsraten (SKR) und geometrische Mittelwerte der Titer (GMT) für Anti-JEV neutralisierende Antikörper am Tag 56 und SKR und GMT für HAV Antikörper am Tag 28 in der Per-Protokoll-Population

Es besteht eine verstärkende Interaktion mit vorheriger bzw. gleichzeitiger Verabreichung von FSME Impfstoffen (siehe oben Studie IC51-303, Tabelle 3).

Pharmakokinetik

Nicht zutreffend.

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Nicht zutreffend.

Metabolismus

Nicht zutreffend.

Elimination

Nicht zutreffend.

Präklinische Daten

Es wurden weder Einzel- und Mehrfachdosen-Toxizitätsstudien noch Studien zur lokalen Verträglichkeit durchgeführt.

Ixiaro induzierte die Bildung spezifischer Antikörper gegen den Japanische-Enzephalitis- Virusstamm SA₁₄-14–2 in trächtigen Ratten nach 3 intramuskulären Injektionen (Gruppe I) oder 2 intramuskulären Injektionen (Gruppe II) vor der Trächtigkeit und während der Zeit der Organentwicklung. Neutralisierende Antikörper wurden während der Trächtigkeit auf den Nachwuchs übertragen. In beiden Gruppen gab es keine impfstoffbezogenen Auswirkungen auf die Überlebensrate oder die physische und funktionelle Entwicklung des Nachwuchses. Unvollständige Ossifikation bei einigen Föten wurde in allen Gruppen (inklusive Plazebo-Kontrollgruppe) beobachtet. Diese Beobachtung war nur bei wenigen Föten der Gruppe II statistisch signifikant. Basierend auf der Bewertung der historischen Kontrolldaten über den in der Studie verwendeten Rattenstamm, wurde dies nicht als unerwünschte Wirkung bewertet, sondern als ein zufälliges Ereignis (siehe auch Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Ixiaro nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Der Impfstoff darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unerreichbar aufbewahren. Ixiaro ist im Kühlschrank bei +2 °C bis 8 °C zu lagern.
Nicht einfrieren. Vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Produkt nicht verwenden, wenn die Blisterfolie nicht intakt oder die Verpackung beschädigt ist. Nach Lagerung kann ein feiner weisser Niederschlag mit einem klaren, farblosen Überstand beobachtet werden.

Die Fertigspritze kann sofort verwendet werden. Falls keine Nadel mitgeliefert wurde, ist eine sterile Nadel zu verwenden. Um die Luer Nadel anzubringen, ist die Abdeckkappe der Fertigspritze durch sanftes Drehen zu entfernen. Versuchen Sie nicht, die Abdeckkappe abzubrechen oder abzuziehen, da dadurch die Fertigspritze beschädigt werden kann.

Unmittelbar vor Gebrauch schütteln, um eine weissliche Suspension zu erhalten. Die gesamte empfohlene Menge des Impfstoffes ist zu verwenden. Vor Verwendung sollte der Impfstoff visuell auf Partikel und Farbveränderungen oder auf Beschädigungen an der Spritze untersucht werden. Enthält das Produkt Partikel, ist es verfärbt oder ist die Spritze beschädigt, so soll Ixiaro nicht verwendet werden.

Nicht verwendeter oder aufgebrauchter Impfstoff soll gemäss Richtlinien entsorgt werden.

Zulassungsnummer

59147 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Emergent BioSolutions Berna GmbH, Köniz

Domizil: Oberriedstrasse 68, CH-3174 Thörishaus, Schweiz

Stand der Information

Juli 2012

Composizione

Principi attivi

Virus inattivato dell'encefalite giapponese (ceppo attenuato SA₁₄-14–2, prodotto in cellule Vero), adsorbito su idrossido di alluminio.

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, potassio diidrogeno fosfato, idrogenofosfato di disodio, acqua per preparazioni iniettabili. (Quantitativo totale di sodio per dose: 1.9 mg. Quantitativo totale di potassio per dose: 0.021 mg)

Contiene tracce di formaldeide e protamina solfato risultanti dal processo di produzione.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sospensione iniettabile (i.m.). Liquido trasparente con precipitato bianco. Agitandolo, si forma una sospensione torbida biancastra.

Una dose (sospensione da 0,5 ml) di vaccino contiene 6 UA (unità antigene) ossia ≤460 ng (contenuto nel test di immunogenicità sui topi / test di neutralizzazione con riduzione delle placche) di virus inattivato dell'encefalite giapponese, adsorbito su idrossido di alluminio (0,25 mg Al³⁺/dose).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Immunizzazione attiva contro l'encefalite giapponese per persone a partire dai 18 anni. L'indicazione dovrebbe essere stabilita da un medico esperto in medicina dei viaggi.

La vaccinazione dovrebbe essere presa in considerazione sulla base di una stima individuale del rischio, in particolare per

−persone che soggiornano per periodi prolungati in zone in cui il virus dell'encefalite giapponese è endemico o epidemico, soprattutto durante i periodi di transizione stagionale, o in caso di soggiorno previsto in zone rurali.

−persone che lavorano con il virus dell'encefalite giapponese o che entrano in contatto con esso in laboratorio o in altri contesti.

Ixiaro dovrebbe essere utilizzato secondo le raccomandazioni vaccinali ufficiali.

Posologia/Impiego

Utilizzo solo da parte di personale specializzato.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

Per persone a partire dal 18° anno di vita compiuto

L'immunizzazione primaria consiste in 2 dosi singole da 0,5 ml, ciascuna secondo lo schema seguente:

Prima dose il giorno 0. Seconda dose a 28 giorni dalla prima dose.

Dopo la somministrazione della prima dose di Ixiaro, l'immunizzazione primaria deve essere completata entro un mese con una seconda dose di Ixiaro, perché dopo una singola dose di Ixiaro non si ottiene una protezione sufficiente. Dati immunologici evidenziano dopo una dose di Ixiaro (una forma di sviluppo preliminare) soltanto livelli molto bassi di anticorpi neutralizzanti (tasso di sieroprotezione ca. 25%), tanto che una protezione clinica risulta improbabile.

Dati immunologici evidenziano inoltre che, dopo la somministrazione di una 2° dose di Ixiaro fino a 11 mesi dopo la 1° dose, è possibile ottenere una buona risposta anticorpale dopo la 2° dose. Tuttavia, in questa situazione si deve presupporre un'assenza di protezione clinica per l'intervallo di 11 mesi che intercorre tra le due dosi.

Vaccinazione di richiamo

Diversi studi con analisi anticorpali avallano la raccomandazione di una vaccinazione di richiamo (3° dose) 12 mesi dopo l'immunizzazione primaria per persone nuovamente a rischio di infezione da JE (tenendo presenti le raccomandazioni vaccinali ufficiali dell'OMS).

Le persone costantemente esposte al rischio di infezione da JE (personale di laboratorio o persone che soggiornano a lungo termine in una zona endemica) dovrebbero ricevere una vaccinazione di richiamo al più tardi 12 mesi dopo l'immunizzazione primaria raccomandata. Non sono disponibili dati su ulteriori vaccinazioni di richiamo.

L'utilizzo di Ixiaro per persone sotto i 18 anni non viene raccomandato, poiché non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Modo di somministrazione

Il vaccino viene somministrato per via intramuscolare (i.m.) nel muscolo della parte alta del braccio (m. deltoide). Ixiaro non deve essere somministrato per via intravascolare.

In caso eccezionali, in pazienti con trombocitopenia o disturbi della coagulazione Ixiaro può essere somministrato anche per via sottocutanea, poiché in seguito a iniezione intramuscolare possono comparire sanguinamenti. La somministrazione sottocutanea può determinare una ridotta risposta immunitaria al vaccino (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Occorre tenere presente che non sono disponibili dati clinici sull'efficacia che avallino la somministrazione sottocutanea.

Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso e non deve essere utilizzata da più di una persona. Si deve iniettare l'intero contenuto della siringa.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie o a eventuali componenti residui (ad es. protamina solfato).

Alle persone che hanno manifestato ipersensibilità dopo la prima dose non si deve più iniettare una seconda dose.

Come per altri vaccini, in pazienti con malattie febbrili acute gravi, la vaccinazione con Ixiaro deve essere rimandata.

Avvertenze e misure precauzionali

Come per tutti i vaccini iniettabili, nell'eventualità di una rara reazione anafilattica dopo la somministrazione del vaccino, devono essere sempre disponibili adeguate opzioni di trattamento e monitoraggio medico.

In nessuna circostanza Ixiaro deve essere somministrato per via intravascolare.

Come per altri vaccini, il successo della vaccinazione con Ixiaro può essere limitato.

Ixiaro non protegge dalle encefaliti causate da altri patogeni.

Come per altre iniezioni intramuscolari, il vaccino non deve essere somministrato per via intramuscolare a persone affette da trombocitopenia, emofilia o altri disturbi della coagulazione (vedere anche cap. «Posologia/impiego»).

A distanza di 10 giorni dalla prima vaccinazione è stato osservato un tasso di sieroconversione di ca. il 25% che a una settimana dalla seconda vaccinazione è risultato del 97,3%. Pertanto, l'immunizzazione primaria deve essere completata almeno una settimana prima di un possibile contatto con il virus dell'encefalite giapponese (JEV).

Prima della seconda dose non è possibile garantire una protezione vaccinale contro l'encefalite giapponese.

Questo medicamento contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose (0.5 ml), cioè essenzialmente «senza potassio».
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose (0.5 ml), cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Utilizzo con altri vaccini

Uno studio clinico ha esaminata la somministrazione concomitante di Ixiaro con il vaccino inattivato dell'epatite A. Non sono state osservate compromissioni della risposta immunitaria né con il vaccino contro l'encefalite giapponese (JEV) né con il vaccino per l'epatite A (HAV). La somministrazione concomitante di Ixiaro e del vaccino per l'epatite A non è risultata inferiore ai singoli utilizzi separati in termini di media geometrica dei titoli (GMT) degli anticorpi neutralizzanti anti-JEV e degli anticorpi anti-HAV (vedere anche cap. «Proprietà/effetti»).

Non vi è stato alcun aumento statisticamente significativo del tasso di effetti indesiderati sistemici o locali nei soggetti che hanno ricevuto contemporaneamente Ixiaro e un vaccino per l'epatite A rispetto a coloro che hanno ricevuto soltanto Ixiaro o il vaccino per l'epatite A.

Qualora sia indicata una somministrazione concomitante con un altro vaccino, questa deve essere effettuata in un differente arto.

Il successo della vaccinazione in pazienti in terapia immunosoppressiva o in pazienti con immunodeficienza può essere limitato.

La somministrazione di vaccini contro la TBE prima o in concomitanza con Ixiaro determina un netto aumento degli anticorpi neutralizzanti nei confronti dell'encefalite giapponese al test PRNT (vedere «Proprietà/effetti»).

Confrontando gli effetti collaterali rilevati con la somministrazione di Ixiaro a persone vaccinate con vaccini contro la TBE è emersa la seguente distribuzione degli effetti collaterali: effetti collaterali con nesso di causalità con la vaccinazione: con Ixiaro in persone vaccinate per la TBE 41,5% e con Ixiaro senza precedente vaccinazione per la TBE 36,5%; tutti gli effetti collaterali rilevati nell'ambito della vaccinazione a prescindere dalla valutazione di causalità del medico sperimentatore: con Ixiaro in persone vaccinate per la TBE 71,4% e con Ixiaro senza precedente vaccinazione per la TBE 59,5%.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

I dati sull'utilizzo di Ixiaro in donne durante la gravidanza o l'allattamento sono in numero limitato.

In studi sugli animali sono emerse osservazioni la cui rilevanza clinica non è chiara (vedere «Dati preclinici»).

Come misura precauzionale si deve evitare l'utilizzo di Ixiaro durante la gravidanza o l'allattamento.

Allattamento

Poiché non è noto se Ixiaro o gli anticorpi JEV passino nel latte materno, l'utilizzo di Ixiaro durante l'allattamento non è raccomandato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Ixiaro è stata esaminata in diversi studi clinici controllati e non controllati, nell'ambito dei quali 4043 adulti sani hanno ricevuto Ixiaro. Le seguenti frequenze si riferiscono esclusivamente agli effetti collaterali esplicitamente attribuiti a Ixiaro dal medico sperimentatore.

In circa il 40% delle persone trattate si prevedono effetti indesiderati sistemici, in circa il 54% delle persone trattate si prevedono reazioni indesiderate locali dovute al vaccino, che si manifestano normalmente entro i primi 3 giorni dalla vaccinazione, sono perlopiù lievi e scompaiono nell'arco di pochi giorni. Non è stato osservato alcun aumento del numero degli effetti indesiderati tra la 1° e la 2° dose o dopo la somministrazione di una vaccinazione di richiamo. Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono stati cefalea e mialgia, che si sono manifestati rispettivamente in circa il 20% e il 13% dei casi.

Nel programma di studio si sono verificati 1 caso di dermatomiosite e 1 caso di malattia infiammatoria del sistema nervoso centrale.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nel quadro di studi clinici o nelle esperienze post-omologazione con le seguenti frequenze.

Frequenze

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000, non noto – la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: nasofaringite, rinite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: linfadenopatia.

Raro: trombocitopenia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (19,3%).

Non comune: emicrania, capogiri.

Raro: parestesia, neurite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine.

Patologie cardiache

Raro: palpitazioni, tachicardia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: vomito, diarrea, dolori addominali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: rash, prurito.

Raro: eritema, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgia (13,0%).

Non comune: rigidità muscoloscheletrica.

Raro: dolori a un'estremità, artralgia.

Patologie sistemiche e reazioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Reazioni nella sede di iniezione: dolore (33,2%), dolorabilità (33,2%).

Comune: stanchezza, malattia simil-influenzale, febbre, reazioni nella sede di iniezione (eritema, indurimento, tumefazione, prurito).

Non comune: brividi, malessere, reazioni nella sede di iniezione (ematoma).

Raro: edema periferico.

Esami diagnostici

Non comune: aumento degli enzimi epatici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J07BA02

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione del vaccino contro l'encefalite giapponese non è del tutto chiaro. Studi sugli animali hanno dimostrato che il vaccino stimola il sistema immunitario a produrre anticorpi contro il virus dell'encefalite giapponese che generalmente hanno proprietà protettive. Sono stati condotti studi di provocazione su topi trattati con antisiero umano di Ixiaro. Questi studi hanno dimostrato che quasi tutti i topi con un titolo di almeno 1:10 al test di neutralizzazione della riduzione di placca erano protetti da un'infezione letale da virus dell'encefalite giapponese.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione

Efficacia clinica

Non sono stati effettuati studi prospettici sull'efficacia.

L'immunogenicità di Ixiaro è stata esaminata in circa 2228 soggetti adulti sani inclusi in sette studi clinici randomizzati, controllati e in tre studi non controllati.

L'immunogenicità del vaccino è stata valutata in uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato, con controllo attivo, con osservatori in cieco, nell'ambito del quale a 867 soggetti sani di entrambi i sessi è stato somministrato Ixiaro (2 dosi mediante iniezione intramuscolare nei giorni 0 e 28) o il vaccino per la JEV approvato negli Stati Uniti (JE-VAX®) (nei giorni 0, 7 e 28 mediante iniezione sottocutanea). Gli endpoint co-primari erano il tasso di sieroconversione (titolo degli anticorpi anti-JEV ≥1:10) e la media geometrica dei titoli (GMT) al giorno 56, rilevati mediante il test di neutralizzazione della riduzione di placca (PRNT) per l'intera popolazione di studio.

Al giorno 56 il tasso di sieroconversione è risultato comparabile in entrambi i gruppi di trattamento (96,4% vs. 93,8% per Ixiaro e JE-VAX). Le GMT sono aumentate fino al giorno 56 a 243,6 per Ixiaro e a 102,0 per JE-VAX. Le risposte immunitarie ottenute con Ixiaro non sono risultate inferiori a quelle provocate da JE-VAX (tabella 1).

Tabella 1: Tassi di sieroconversione e GMT di Ixiaro e JE-VAX nella popolazione per protocollo

In questo studio con controllo attivo, l'effetto dell'età sulla risposta immunitaria a Ixiaro e a JE-VAX è stato esaminato come endpoint secondario. È stato operato un confronto tra soggetti di età >50 anni (N=262, età media 59,8) e soggetti di età <50 anni (N=605, età media 33,9).

Ai giorni 28 o 56 dopo la vaccinazione, non sono emerse differenze significative tra i tassi di sieroconversione di Ixiaro e JE-VAX nei soggetti di età <50 anni e quelli di età ≥50 anni. Nel gruppo JE-VAX (80,9 vs. 45,9, p=0,0236), le GMT al giorno 28 sono risultate significativamente superiori nei soggetti di età <50 anni rispetto ai soggetti di età ≥50 anni, ma al giorno 56 non è stata riscontrata alcuna differenza significativa in questo gruppo di trattamento. Nel gruppo Ixiaro non sono emerse differenze significative per le GMT in funzione dell'età. Per i tassi di sieroconversione, nei due gruppi di trattamento non sono state riscontrate differenze significative tra i soggetti di età <50 anni e i soggetti di età ≥50 anni né al giorno 28 né al giorno 56.

Resistenza anticorpale

La resistenza anticorpale dopo 12 mesi è stata esaminata nell'ambito di uno studio clinico di follow-up di fase 3, non controllato, nel quale sono stati inclusi soggetti che avevano completato uno di due studi cardine e che avevano ricevuto almeno una dose di Ixiaro. L'obiettivo primario consisteva nella valutazione della risposta immunitaria a Ixiaro a 24 mesi dalla prima dose di vaccino.

Gli obiettivi secondari erano la valutazione della risposta immunitaria a 6 e a 12 mesi dalla prima dose di vaccino e la sicurezza di Ixiaro in questo intervallo di tempo. Nel complesso sono stati inclusi nello studio 3258 soggetti sani, di sesso maschile e femminile, 2283 dei quali avevano ricevuto Ixiaro, 338 soggetti JE VAX e 637 soggetti placebo negli studi precedenti. L'immunogenicità a lungo termine di Ixiaro è stata valutata in un sottogruppo di 181 soggetti (ITT = popolazione intention-to-treat) fino a 24 mesi dopo la prima dose di Ixiaro e in gruppo parziale di 152 soggetti fino a 36 mesi dopo la prima dose di Ixiaro.

I dati di immunogenicità per il periodo di 12 mesi dopo la prima dose di vaccino erano i seguenti:

Nella tabella 2 è riepilogata, per la popolazione ITT, la percentuale di soggetti con PRNT₅₀ ≥1:10 e GMT dopo due, sei e dodici mesi. Dopo due mesi, il 98,9% dei partecipanti presentavano sieroconversione (IC 95%: 96,06; 99,70). Dopo dodici mesi, la percentuale di partecipanti con sieroconversione era dell'83,4% (IC 95%: 77,33; 88,14). La GMT dopo due, sei e dodici mesi dalla vaccinazione con Ixiaro è riepilogata nella tabella 2. Dopo due mesi la GMT è risultata di 310,8 (IC 95%: 268,76; 359,44). Dopo sei mesi è scesa a 83,5 (IC 95%: 70,89; 98,38) e dodici mesi dopo la vaccinazione con Ixiaro è diminuita a 41,2 (IC 95%: 34,39; 49,33) (tabella 2).

Tabella 2: Percentuale di soggetti con PRNT₅₀ ≥1:10 e medie geometriche dei titoli (GMT) dopo due, sei e dodici mesi dalla vaccinazione con Ixiaro (popolazione ITT) nell'ambito dello studio IC51–303

Nel follow-up dello studio IC51–303 fino a 60 mesi è stata riscontrata un'interazione marcata di Ixiaro con una vaccinazione per la TBE somministrata prima o durante il periodo di osservazione, che ha influenzato notevolmente e in misura rilevante i tassi di sieroconversione di Ixiaro quando somministrato in concomitanza con vaccini contro la TBE. I risultati sono riportati nella tabella 3. Da questi risultati non è possibile derivare un'indicazione regolare per la somministrazione concomitante di Ixiaro e di vaccini contro la TBE.

È stata condotta un'analisi post-hoc per esaminare la reattività crociata immunologica di PRNT₅₀ ≥1:10 nei confronti dell'encefalite giapponese in soggetti vaccinati contro la TBE. L'analisi ha confrontato i risultati del test PRNT₅₀ ≥1:10 nei confronti dell'encefalite giapponese in persone che avevano ricevuto in precedenza una vaccinazione con un vaccino contro la TBE ma non erano state ancora vaccinate con Ixiaro. Il PRNT₅₀ ≥1:10 nei confronti dell'encefalite giapponese ha evidenziato uno stato di risposta positivo contro l'encefalite giapponese nel 28,7% delle persone che, dopo la vaccinazione per la TBE, avevano sviluppato >1000 Vienna Units a dimostrazione di un'elevata protezione vaccinale. In persone con una protezione vaccinale intermedia di 156-1000 Vienna Units nei confronti della TBE, il 7,7% ha mostrato anche uno stato di risposta positivo al PRNT₅₀ ≥1:10 nei confronti dell'encefalite giapponese, benché tali soggetti non fossero stati ancora vaccinati contro l'encefalite giapponese. Questa interazione di test deve essere presa in considerazione nella valutazione della tabella 3 seguente.

Tabella 3: Percentuale di soggetti con PRNT₅₀ ≥1:10 stratificati in base alla vaccinazione per la TBE somministrata prima o durante il periodo di osservazione a 6, 12, 24, 36, 48 e 60 mesi dalla vaccinazione con Ixiaro (popolazione ITT) nello studio IC51–303

¹ Popolazione ITT, N=181.

² Popolazione ITT dal mese 36, N=152.

Il calo osservato delle GMT è come atteso e corrisponde ampiamente ai risultati ottenuti con altri vaccini JE inattivati.

In un ulteriore studio di fase 3, in aperto, la risposta immunitaria è stata determinata fino a 24 mesi dopo l'immunizzazione primaria. In questo studio di follow-up sono stati inclusi 116 soggetti che avevano ricevuto l'immunizzazione primaria raccomandata con Ixiaro. La percentuale di soggetti con PRNT₅₀ ≥1:10 è stata dell'82,8% (IC 95%: 74,9; 88,6, N=116) dopo 6 mesi e del 58,3% dopo 12 mesi (IC 95%: 49,1; 66,9, N=115). Dopo 24 mesi, il 48,3% (IC 95%: 39,4; 57,3, N=116) dei soggetti che avevano ricevuto l'immunizzazione primaria raccomandata, completa presentava come prima un valore di PRNT₅₀ ≥1:10. Dopo 24 mesi, la GMT in questi soggetti era pari a 16,2 (IC 95%: 13,8; 19,0).

Vaccinazione di richiamo

In uno studio di fase 3, in aperto, non controllato, a 15 mesi dall'immunizzazione primaria è stata somministrata una singola dose di richiamo da 6 mcg. Tutti i 198 soggetti sono stati inclusi nella popolazione ITT e di sicurezza. Nella tabella 4 è riepilogata la percentuale di soggetti con PRNT₅₀≥1:10 e GMT in funzione del tempo.

Tabella 4: Percentuale di soggetti con PRNT₅₀ ≥1:10 e GMT prima della vaccinazione di richiamo e a 1, 6 e 12 mesi da una singola vaccinazione di richiamo da 6 mcg, somministrata 15 mesi dopo l'immunizzazione primaria raccomandata con Ixiaro (popolazione ITT).

Immunizzazione primaria incompleta

L'immunogenicità delle vaccinazioni di richiamo è stata esaminata in uno studio in base ai differenti schemi vaccinali seguenti: 2× 6 mcg: N=116, 1x 12 mcg: N=116 o 1×6 mcg: N=117. Una singola vaccinazione di richiamo da 6 mcg è stata somministrata 11 o 23 mesi dopo la prima dose ai soggetti risultati sieronegativi a 6 e/o 12 mesi dall'immunizzazione primaria (PRNT₅₀ <1:10). I risultati evidenziano che la seconda vaccinazione dell'immunizzazione primaria può essere somministrata fino a 11 mesi dopo la prima dose. Nella tabella 5 è riportata la risposta immunitaria dopo ulteriori vaccinazioni di richiamo, in differenti momenti temporali e dopo immunizzazione primaria completa o incompleta.

Tabella 5: Tassi di sieroconversione (SCR) e medie geometriche dei titoli (GMT) a 4 settimane da una singola vaccinazione di richiamo di Ixiaro 6 mcg in soggetti con PRNT₅₀

<1:10 (PRNT₅₀ <1:10 significa che un soggetto non presenta più da tempo sieroconversione), somministrata a 11 mesi o 23 mesi dopo l'immunizzazione primaria raccomandata (2× 6 mcg) o dopo immunizzazione primaria incompleta (1× 6 mcg) (popolazione ITT)

Somministrazione concomitante con altri vaccini

In uno studio clinico è stata esaminata la somministrazione concomitante di Ixiaro con il vaccino inattivato dell'epatite A (HAV) (HAVRIX 1440). Non sono emerse interazioni tra la risposta immunitaria a JEV e HAV. Con la somministrazione concomitante di Ixiaro e del vaccino HAV è stata dimostrata la non inferiorità rispetto all'utilizzo singolo dei due vaccini quanto agli anticorpi neutralizzanti anti-JEV e agli anticorpi HAV e per i tassi di sieroconversione per entrambi i tipi di anticorpi (tabella 6).

Tabella 6: Tassi di sieroconversione (SCR) e medie geometriche dei titoli (GMT) per gli anticorpi neutralizzanti anti-JEV al giorno 56 e SCR e GMT per gli anticorpi HAV al giorno 28 nella popolazione per protocollo

Sussiste un'interazione potenziante con la somministrazione precedente o concomitante di vaccini contro la TBE (vedere in precedenza lo studio IC51-303, tabella 3).

Farmacocinetica

Non pertinente.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Non pertinente.

Metabolismo

Non pertinente.

Eliminazione

Non pertinente.

Dati preclinici

Non sono stati effettuati studi di tossicità con dosi singole o multiple né studi di tollerabilità locale.

In femmine gravide di ratto, Ixiaro ha indotto la formazione di anticorpi specifici contro il ceppo SA₁₄-14–2 del virus dell'encefalite giapponese dopo 3 iniezioni intramuscolari (gruppo I) o 2 iniezioni intramuscolari (gruppo II) prima della gravidanza e durante la fase di organogenesi. Durante la gravidanza gli anticorpi neutralizzanti sono stati trasmessi alla progenie. In entrambi i gruppi non vi sono stati effetti sul tasso di sopravvivenza né sullo sviluppo fisico e funzionale correlati al vaccino. In tutti i gruppi (compreso il gruppo di controllo con placebo) è stata osservata un'ossificazione incompleta in alcuni feti. Tale rilievo è risultato statisticamente significativo solo in alcuni feti del gruppo II. Sulla base della valutazione dei dati di controllo storici per la specie di ratto impiegata nello studio, ciò non è stato valutato come effetto indesiderato bensì come evento casuale (vedere anche il capitolo «Gravidanza, allattamento»).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per Ixiaro non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il vaccino non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Ixiaro deve essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra +2 °C e +8 °C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Non utilizzare il prodotto se la pellicola blister non è intatta o se la scatola è danneggiata. Dopo la conservazione è possibile osservare un fine precipitato bianco con un surnatante incolore, trasparente.

La siringa preriempita può essere utilizzata immediatamente. Se la confezione non contiene aghi, utilizzare un ago sterile. Per applicare l'ago Luer, occorre rimuovere il cappuccio di copertura della siringa preriempita ruotandolo delicatamente. Non tentare di staccare o tirare via il cappuccio protettivo in quanto ciò può danneggiare la siringa preriempita.

Agitare immediatamente prima dell'uso per ottenere una sospensione biancastra. Occorre utilizzare l'intera quantità raccomandata del vaccino. Prima dell'utilizzo il vaccino dovrebbe essere esaminato visivamente per rilevare eventuali particelle e alterazioni di colore o danni alla siringa. Qualora il prodotto contenga particelle, presenti alterazioni di colore o la siringa sia danneggiata, Ixiaro non deve essere utilizzato.

Il vaccino non utilizzato o non completamente usato deve essere smaltito in conformità con le direttive.

Numero dell'omologazione

59147 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Emergent BioSolutions Berna GmbH, Köniz

Domicilio: Oberriedstrasse 68, CH-3174 Thörishaus, Svizzera

Stato dell'informazione

Luglio 2012

Composition

Principes actifs

Virus de l'encéphalite japonaise inactivé (souche atténuée SA₁₄-14–2, produite sur cellules Vero), adsorbé sur hydroxyde d'aluminium.

Excipients

Chlorure de sodium, phosphate monopotassique, phosphate disodique, eau pour préparations injectables. (Quantité totale de sodium par dose: 1.9 mg, Quantité totale de potassium par dose: 0.021 mg)

Contient des traces de formaldéhyde et de sulfate de protamine suite au processus de fabrication.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Suspension injectable (i.m). Liquide transparent avec un précipité blanc. Après agitation, obtention d'une suspension trouble blanchâtre.
Une dose de vaccin (0,5 ml de suspension) contient 6 AU (Unités antigène) resp. ≤460 ng (teneur dans le test d'immunogénicité/de neutralisation par réduction des plages chez la souris) du virus de l'encéphalite japonaise inactivé, adsorbé sur hydroxyde d'aluminium hydraté (0.25 mg Al³⁺/dose).

Indications/Possibilités d’emploi

Immunisation active contre l'encéphalite japonaise pour les sujets de 18 ans et plus.

L'indication doit être posée par un spécialiste en médecine des voyages expérimenté.

La vaccination doit être envisagée après évaluation des risques individuels, en particulier pour

−Les personnes séjournant de manière prolongée dans les zones où le virus de l'encéphalite japonaise est endémique ou épidémique, principalement pendant les périodes de transition saisonnière, ou en cas de séjour prévu dans les régions rurales.

−Les personnes travaillant en laboratoire ou dans un autre contexte avec le virus de l'encéphalite japonaise ou qui sont en contact avec ce virus.

Ixiaro doit être administré selon les recommandations officielles.

Posologie/Mode d’emploi

Utilisation par des professionnels spécialisés seulement.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie

Pour les sujets ayant 18 ans révolus.

L'immunisation de base inclut 2 doses de 0,5 ml chacune, administrées selon le schéma suivant:

Première dose administrée le jour 0, seconde dose 28 jours après la première dose.

Après administration de la première dose d'Ixiaro, l'immunisation de base doit être achevée dans un délai d'un mois par une seconde dose d'Ixiaro, car une seule dose d'Ixiaro n'offre pas une protection suffisante. Les données immunologiques ne montrent qu'un très faible titre d'anticorps neutralisants (taux de séroprotection d'env. 25%) après une dose d'Ixiaro (forme de développement préliminaire), si bien qu'un effet protecteur clinique est improbable. Les données immunologiques montrent en outre qu'après administration d'une 2^e dose d'Ixiaro dans un délai de 11 mois après la 1^re injection, une bonne réponse en anticorps peut être obtenue après la 2^e dose. Dans cette situation, il faut cependant admettre que la vaccination n'a pas d'effet protecteur clinique pendant les 11 mois séparant les deux doses.

Vaccination de rappel

Différentes études avec recherche d'anticorps amènent à recommander une vaccination de rappel (3^e dose), 12 mois après l'immunisation de base pour les personnes présentant un nouveau risque d'infection par le virus de l'EJ (en prenant en compte les recommandations vaccinales officielles de l'OMS).

Les personnes exposées durablement à un risque d'infection par le virus de l'EJ (personnel de laboratoire ou les personnes séjournant de manière prolongée dans une zone d'endémie) devraient recevoir une vaccination de rappel au plus tard 12 mois après l'immunisation de base recommandée. Aucune donnée sur d'autres vaccinations de rappel n'est disponible.

En l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité, l'utilisation d'Ixiaro n'est pas recommandée chez les sujets de moins de 18 ans.

Mode d'administration

Le vaccin s'administre par voie intramusculaire (i.m.) dans le muscle du bras (deltoïde). Ixiaro ne doit pas être administré par voie intravasculaire.

Exceptionnellement, Ixiaro peut également être administré par voie sous-cutanée chez les patients atteints de thrombocytopénie ou de troubles de la coagulation, en raison de l'apparition possible d'un saignement après une injection intramusculaire. L'administration sous-cutanée peut induire une réponse immunitaire atténuée au vaccin (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Attention: aucune donnée clinique ne supporte l'efficacité de l'administration sous-cutanée.

La seringue préremplie est à usage unique et ne doit pas être utilisée pour plusieurs personnes. La totalité du contenu de la seringue doit être injectée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients ou à des résidus (p.ex. le sulfate de protamine).

Les personnes ayant présenté une hypersensibilité après l'administration de la première dose ne doivent pas recevoir de seconde dose.

Comme pour les autres vaccins, la vaccination par Ixiaro devra être reportée chez les sujets présentant une maladie fébrile aiguë grave.

Mises en garde et précautions

Comme avec tous les vaccins injectables, il convient de toujours disposer de possibilités adaptées de traitement médical et de surveillance pour les très rares cas de réaction anaphylactique survenant après l'administration du vaccin.

Ixiaro ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire.

Comme pour les autres vaccins, le succès de la vaccination par Ixiaro peut être limité.

Ixiaro ne protège pas contre les encéphalites provoquées par d'autres agents pathogènes.

Comme pour toute injection intramusculaire, le vaccin ne doit pas être administré par voie intramusculaire chez les sujets atteints de thrombocytopénie, d'hémophilie ou d'autres troubles de la coagulation (voir aussi la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Un taux de séroconversion d'env. 25% a été observé 10 jours après la première vaccination. Il atteignait 97,3% une semaine après la seconde vaccination. L'immunisation de base doit donc être achevée au moins une semaine avant tout contact possible avec le virus de l'encéphalite japonaise (VEJ).

La protection contre l'encéphalite japonaise ne peut pas être garantie avant l'administration de la seconde dose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose (0.5 ml), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans potassium».

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose (0.5 ml), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Utilisation avec d'autres vaccins

L'administration simultanée d'Ixiaro et d'un vaccin inactivé contre l'hépatite A a été étudiée au cours d'une étude clinique. Aucune influence sur la réponse immunitaire n'a été observée, ni pour le vaccin contre l'encéphalite japonaise (VEJ), ni pour le vaccin contre l'hépatite A (VHA). L'administration simultanée d'Ixiaro et d'un vaccin contre l'hépatite A ne s'est pas avérée inférieure à leur administration séparée en termes de moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps neutralisants anti-VEJ et d'anticorps anti-VHA ni en termes de taux de séroconversion (voir aussi la rubrique «Propriétés/Effets»).

Aucune augmentation statistiquement significative du taux d'événements indésirables systémiques ou locaux n'a été observée chez les sujets ayant reçu simultanément Ixiaro et un vaccin contre l'hépatite A comparativement aux sujets ayant reçu uniquement Ixiaro ou le vaccin contre l'hépatite A.

Si l'administration simultanée d'un autre vaccin est indiquée, les deux vaccins doivent être administrés dans des membres différents.

Le succès de la vaccination peut être limité chez les patients sous traitement immunosuppresseur ou chez les patients présentant une déficience immunitaire.

L'administration de vaccins contre la FSME avant ou en même temps qu'Ixiaro entraîne une augmentation significative des anticorps neutralisants contre l'encéphalite japonaise au test PRNT (voir «Propriétés/Effets»).

La comparaison entre les effets indésirables relevés lors de l'administration d'Ixiaro à des personnes ayant reçu un vaccin contre la FSME a révélé la répartition suivante des effets indésirables: effets indésirables dus au vaccin: 41,5% chez les personnes ayant reçu le vaccin Ixiaro et celui contre la FSME au préalable, et 36,5% chez les personnes ayant reçu un vaccin Ixiaro sans vaccin contre la FSME au préalable; parmi tous les effets indésirables relevés dans le cadre de la vaccination indépendamment de l'évaluation causale par le médecin-investigateur: 71,4% chez les personnes ayant reçu le vaccin Ixiaro et celui contre la FSME au préalable et 59,5% chez les personnes ayant reçu un vaccin Ixiaro sans vaccin contre la FSME au préalable.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation d'Ixiaro chez la femme enceinte ou allaitante sont limitées.

La pertinence clinique des observations faites au cours des études menées chez l'animal n'est pas claire (voir «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, l'administration d'Ixiaro doit être évitée pendant la grossesse ou l'allaitement.

Allaitement

On ignore si Ixiaro ou les anticorps anti-VEJ passent dans le lait maternel. L'utilisation d'Ixiaro pendant l'allaitement n'est donc pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité d'Ixiaro a été évaluée dans différentes études cliniques contrôlées et non contrôlées lors desquelles 4043 adultes sains ont reçu Ixiaro. Les fréquences suivantes se rapportent seulement aux effets indésirables attribués explicitement à Ixiaro par le médecin-investigateur.

Des effets indésirables systémiques sont attendus chez environ 40% des personnes traitées, et des réactions locales indésirables dues au vaccin chez environ 54% des personnes traitées. Ces effets indésirables surviennent normalement dans les 3 premiers jours suivant la vaccination; ils sont pour la plupart légers et disparaissent en quelques jours. Aucune augmentation du nombre d'effets indésirables n'a été observée entre la 1^re et la 2^e dose ou après administration d'un rappel. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des céphalées et des myalgies survenues respectivement dans environ 20% et 13% des cas.

Au cours du programme d'études, 1 cas de dermatomyosite et 1 cas de pathologie inflammatoire du système nerveux central sont survenus.

Les effets indésirables ci-après ont été observés lors d'études cliniques ou au cours de l'expérience post-commercialisation avec les fréquences suivantes:

Fréquences

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000, «inconnu» – la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Occasionnels: rhinopharyngite, rhinite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: lymphadénopathie

Rares: thrombocytopénie.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (19,3%)

Occasionnels: migraine, sensation vertigineuse

Rares: paresthésies, névrite

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges

Affections cardiaques

Rares: palpitations, tachycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées

Occasionnels: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: rash, prurit.

Rares: érythème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: myalgie (13,0%)

Occasionnels: raideur musculosquelettique

Rares: douleurs aux extrémités, arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions au site d'injection: douleurs (33,2%), sensibilité à la pression (33,2%)

Fréquents: fatigue, syndrome grippal, fièvre, réactions au site d'injection (érythème, induration, tuméfaction, démangeaisons)

Occasionnels: frissons, malaise, réactions au site d'injection (hématome)

Rares: œdème périphérique

Investigations

Occasionnels: élévation des enzymes hépatiques

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC

J07BA02

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du vaccin contre l'encéphalite japonaise n'est pas totalement élucidé. Des études menées chez l'animal ont montré que le vaccin incite le système immunitaire à produire des anticorps dirigés contre le virus de l'encéphalite japonaise qui ont la plupart du temps des propriétés protectrices. Des études de provocation ont été réalisées sur des souris traitées avec de l'antisérum humain anti-Ixiaro. Ces études ont montré que pratiquement toutes les souris présentant un titre d'au moins 1:10 au test de neutralisation par réduction des plages étaient protégées contre une infection létale par le virus de l'encéphalite japonaise.

Pharmacodynamique

Aucune donnée.

Efficacité clinique

Aucune étude prospective d'efficacité n'a été effectuée.

L'immunogénicité d'Ixiaro a été démontrée chez environ 2228 sujets adultes sains inclus dans sept études cliniques contrôlées, randomisées et dans trois études non contrôlées.

L'immunogénicité du vaccin a été évaluée au cours d'une étude multicentrique de phase III randomisée, contrôlée par produit actif, à l'insu de l'investigateur, dans laquelle 867 hommes et femmes sains ont reçu Ixiaro (2 doses administrées par voie intramusculaire aux jours 0 et 28) ou le vaccin autorisé aux États-Unis contre le VEJ (JE-VAX^®) (injection sous-cutanée aux jours 0, 7 et 28). Les co-critères primaires d'évaluation étaient le taux de séroconversion (titre d'anticorps anti-VEJ ≥1:10) et la moyenne géométrique des titres (MGT) au jour 56, déterminée à l'aide du test de neutralisation par réduction des plages (PRNT) pour l'ensemble de la population de l'étude.

Au jour 56, le taux de séroconversion était comparable dans les deux groupes de traitement (96,4% contre 93,8% pour Ixiaro et JE-VAX). Les MGT ont augmenté jusqu'au jour 56 pour atteindre 243,6 pour Ixiaro et 102,0 pour JE-VAX. Les réponses immunitaires obtenues avec Ixiaro n'étaient pas inférieures à celles provoquées par JE-VAX (tableau 1).

Tableau 1: Taux de séroconversion et MGT d'Ixiaro et de JE-VAX dans la population per protocole

L'influence de l'âge sur la réponse immunitaire à Ixiaro et JE-VAX a été évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire dans cette étude contrôlée par produit actif. Les sujets de plus de 50 ans (N= 262, âge moyen 59,8 ans) ont été comparés aux sujets de moins de 50 ans (N= 605, âge moyen 33,9 ans).

Aucune différence significative n'a été observée entre les taux de séroconversion d'Ixiaro et de JE-VAX chez les sujets de moins de 50 ans et chez les sujets de 50 ans et plus, au jour 28 ou au jour 56 suivant la vaccination. Dans le groupe JE-VAX (80,9 contre 45,9; p= 0,0236), les MGT au jour 28 étaient significativement plus élevées chez les sujets de moins de 50 ans que chez les sujets de ≥50 ans, mais, au jour 56, il n'y avait plus de différence significative dans ce groupe de traitement. Aucune différence significative pour la MGT n'a été observée en fonction de l'âge dans le groupe Ixiaro. Concernant les taux de séroconversion, il n'y a eu aucune différence significative entre les sujets de moins de 50 ans et les sujets de ≥50 ans dans aucun des deux groupes de traitement, ni au jour 28 ni au jour 56.

Persistance des anticorps

La persistance des anticorps après 12 mois a été évaluée dans une étude clinique de suivi de phase III non contrôlée, dans laquelle ont été inclus des sujets ayant terminé l'une des deux études pivots et ayant reçu au moins une dose d'Ixiaro. L'objectif principal était d'évaluer la réponse immunitaire à Ixiaro 24 mois après la première dose de vaccin. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de la réponse immunitaire 6 et 12 mois après la première dose de vaccin ainsi que la sécurité d'Ixiaro pendant cette période. Au total, 3258 hommes et femmes sains ont été inclus, dont 2283 sujets avaient reçu Ixiaro, 338 sujets avaient reçu JE-VAX et 637 sujets avaient reçu le placebo au cours des études précédentes. L'immunogénicité à long terme d'Ixiaro a été évaluée jusqu'au mois 24 après la première dose d'Ixiaro dans un sous-groupe de 181 sujets (population ITT = en intention de traiter) et jusqu'au mois 36 après la première dose d'Ixiaro dans un sous-groupe de 152 sujets.

Les données d'immunogénicité pour la période de 12 mois après la première dose de vaccin étaient les suivantes:

Le pourcentage de sujets avec un titre PRNT₅₀ ≥1:10 et la MGT après deux, six et douze mois sont présentés dans le tableau 2 pour la population ITT. Après deux mois, 98,9% des participants présentaient une séroconversion (IC à 95%: 96,06; 99,70). Après douze mois, 83,4% des participants présentaient une séroconversion (IC à 95%: 77,33; 88,14). Les MGT à deux, six et douze mois suivant la vaccination par Ixiaro sont présentées dans le tableau 2. Après deux mois, la MGT était de 310,8 (IC à 95%: 268,76; 359,44). Six mois après la vaccination par Ixiaro, elle avait chuté à 83,5 (IC à 95%: 70,89; 98,38) et douze mois après la vaccination par Ixiaro, elle avait chuté à 41,2 (IC à 95%: 34,39; 49,33) (tableau 2).

Tableau 2: Pourcentage de sujets avec un titre PRNT₅₀ ≥1:10 ‏et moyenne géométrique du titre (MGT) à deux, six et douze mois suivant la vaccination par Ixiaro (population ITT) dans l'étude IC51–303

Au cours du suivi de l'étude IC51–303 jusqu'au mois 60, une interaction marquée a été constatée entre Ixiaro et un vaccin contre la FSME administré antérieurement ou pendant la période d'observation, et celle-ci a influencé de manière considérable et significative les taux de séroconversion d'Ixiaro lors de l'association avec des vaccins contre la FSME. Le tableau 3 montre les résultats. Ces résultats ne permettent pas de déduire une indication régulière pour l'administration simultanée d'Ixiaro et de vaccins contre la FMSE.

Une analyse post-hoc a été réalisée pour étudier l'activité immunologique croisée du PRNT₅₀ ≥1:10 contre l'encéphalite japonaise chez les sujets ayant reçu un vaccin contre la FSME. L'analyse a comparé les résultats des tests PRNT₅₀ ≥1:10 contre l'encéphalite japonaise chez des sujets qui avait auparavant reçu un vaccin contre la FSME, mais qui n'avait pas encore été vaccinés avec Ixiaro. Le PRNT₅₀ ≥1:10 contre l'encéphalite japonaise a montré un statut répondeur positif contre l'encéphalite japonaise chez 28,7% des personnes ayant développé comme preuve d'une haute protection vaccinale >1000 VIEU (vienna units) après administration du vaccin contre la FSME. Chez les sujets présentant une protection vaccinale intermédiaire entre 156 et 1000 VIEU contre la FSME, 7,7% ont également montré un statut répondeur positif au PRNT₅₀ ≥1:10 contre l'encéphalite japonaise, alors qu'ils n'avaient pas encore été vaccinés contre l'encéphalite japonaise. Cette interaction des tests doit être prise en compte lors de l'évaluation du tableau 3 suivant.

Tableau 3: Pourcentage de sujets avec un titre PRNT₅₀ ≥1:10, stratifiés selon la date de vaccination contre la FSME, avant ou pendant la période d'observation aux mois 6, 12, 24, 36, 48 et 60 après la vaccination avec Ixiaro (population ITT) dans l'étude IC51–303

¹ Population ITT, N= 181.

² Population ITT à partir du mois 36, N= 152.

La diminution de la MGT observée est conforme aux attentes et concorde largement avec les résultats obtenus avec d'autres vaccins inactivés contre l'EJ.

Une autre étude ouverte de phase 3 a évalué la réponse immunitaire jusqu'à 24 mois après l'immunisation de base. 116 sujets ayant reçu l'immunisation de base recommandée avec Ixiaro ont été inclus dans cette étude de suivi. Le pourcentage de sujets avec des titres PRNT₅₀ ≥1:10 était de 82,8% (IC à 95%: 74,9; 88,6, N= 116) au mois 6 et de 58,3% au mois 12 (IC à 95%: 49,1; 66,9, N= 115). Au mois 24, 48,3% (IC à 95%: 39,4; 57,3, N= 116) des sujets ayant terminé l'immunisation de base recommandée présentaient toujours des titres PRNT₅₀ ≥1:10. Au mois 24, la MGT chez ces sujets s'élevait à 16,2 (IC à 95%: 13,8; 19,0).

Vaccination de rappel

Dans une étude ouverte, non contrôlée, de phase 3, une dose de rappel unique de 6 mcg d'Ixiaro a été administrée au mois 15 après l'immunisation de base. Les 198 sujets ont tous été inclus dans les populations ITT et de sécurité. Le pourcentage de sujets avec un titre PRNT₅₀ ≥1:10 et la MGT en fonction du temps sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4: Pourcentage de sujets avec un titre PRNT₅₀ ≥1:10 et MGT avant la vaccination de rappel et aux mois 1, 6 et 12 après une dose de rappel unique de 6 mcg administrée 15 mois après l'immunisation de base par Ixiaro recommandée (population ITT)

Immunisation de base incomplète

L'immunogénicité de vaccinations de rappel a également été évaluée dans une étude après les différents schémas de vaccination suivants: 2× 6 mcg: N= 116, 1× 12 mcg: N= 116 ou 1× 6 mcg: N= 117. Une dose de rappel unique de 6 mcg a été administrée 11 ou 23 mois après la première dose aux sujets séronégatifs (titres PRNT_50<1:10) aux mois 6 et/ou 12 après l'immunisation de base. Les résultats indiquent que la deuxième dose d'immunisation de base peut être administrée jusqu'à 11 mois après la première. Les réponses immunitaires après d'autres vaccinations de rappel à des moments différents et après l'immunisation de base complète ou incomplète figurent dans le tableau 5.

Tableau 5: Taux de séroconversion (TSC) et moyennes géométriques des titres (MGT) 4 semaines après une dose de rappel unique d'IXARIO de 6 mcg administrée à des sujets avec un titre PRNT₅₀ <1:10 (PRNT₅₀ <1:10 signifie que le sujet ne présente plus de séroconversion) au mois 11 ou 23 après l'immunisation de base recommandée (2× 6 mcg) ou incomplète (1× 6 mcg) (population ITT)

Administration concomitante d'autres vaccins

L'administration concomitante d'Ixiaro et du vaccin inactivé contre l'hépatite A (VHA) (HAVRIX 1440) a été évaluée dans une étude clinique. Aucune interaction n'a été observée entre la réponse immunitaire contre le VEJ et celle contre le VHA. L'administration concomitante d'Ixiaro et d'un vaccin contre le VHA s'est avérée non-inférieure à l'utilisation isolée des deux vaccins en ce qui concerne les anticorps neutralisants anti-VEJ et anti-VHA ainsi que les taux de séroconversion pour les deux types d'anticorps (tableau 6).

Tableau 6: Taux de séroconversion (TSC) et moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps neutralisants anti-VEJ au jour 56 et TSC et MGT d'anticorps anti-VHA au jour 28 dans la population per protocole

Il existe une interaction potentialisatrice entre l'administration d'Ixiaro et l'administration préalable ou concomitante de vaccins contre la FSME (voir plus haut étude IC51–303, tableau 3).

Pharmacocinétique

Sans objet.

Absorption

Non pertinent.

Distribution

Non pertinent.

Métabolisme

Non pertinent.

Élimination

Non pertinent.

Données précliniques

Aucune étude de toxicité après dose unique ou répétée ni aucune étude de tolérance locale n'ont été réalisées.

Ixiaro a provoqué la formation d'anticorps spécifiques contre la souche virale de l'encéphalite japonaise SA₁₄-14–2 chez des rats gravides après 3 injections intramusculaires (groupe I) ou 2 injections intramusculaires (groupe II) réalisées avant la gestation et pendant la période de développement des organes. Les anticorps neutralisants ont été transmis à la descendance pendant la gestation. Aucun effet lié au vaccin sur le taux de survie ni sur le développement physique et fonctionnel de la descendance n'a été constaté dans les deux groupes. Une ossification incomplète a été observée chez quelques fœtus dans tous les groupes (y compris dans le groupe de contrôle avec placebo). Cette observation n'a été statistiquement significative que pour quelques fœtus du groupe II. Au vu de l'évaluation des données de contrôle historiques concernant la souche de rats utilisée dans cette étude, cette observation n'a pas été considérée comme un effet indésirable, mais comme un événement fortuit (voir aussi la rubrique «Grossesse/Allaitement»).

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le vaccin ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants. Conserver Ixiaro au réfrigérateur entre +2 °C et 8 °C.

Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumiere.

Remarques concernant la manipulation

Ne pas utiliser le produit si le film de protection du blister n'est pas intact ou si l'emballage est endommagé. Après stockage, un fin précipité blanc peut être observé avec un surnageant transparent incolore.

La seringue préremplie peut être utilisée immédiatement. Si l'aiguille n'est pas fournie, utiliser une aiguille stérile. Pour mettre en place l'aiguille Luer, retirer le capuchon de la seringue préremplie en le tournant doucement. Ne pas tenter de rompre ou d'arracher le capuchon, car cela pourrait endommager la seringue préremplie.

Agiter immédiatement avant l'emploi pour obtenir une suspension blanchâtre. Utiliser la totalité de la quantité de vaccin recommandée. Avant utilisation, inspecter visuellement le vaccin afin de détecter toute présence de particules dans le vaccin et coloration éventuelle; vérifier aussi que la seringue n'est pas endommagée. Si le produit contient des particules ou est coloré ou si la seringue est endommagée, ne pas utiliser Ixiaro.

Le vaccin non utilisé ou épuisé doit être éliminé conformément aux consignes.

Numéro d’autorisation

59147 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Emergent BioSolutions Berna GmbH, Köniz

Domicile: Oberriedstrasse 68, CH-3174 Thörishaus, Schweiz

Mise à jour de l’information

Juillet 2012