Imipenem Cilastatin Labatec 500/500mg Flasche 10 Stück buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Imipenemum anhydricum ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum ut Cilastatinum natricum.

Hilfsstoff: Natrii hydrogenocarbonas.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Praeparatio sicca: Imipenemum anhydricum 500 mg ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum 500 mg ut Cilastatinum natricum pro vitro.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Imipenem-Cilastatin Labatec ist geeignet für die Behandlung von schweren polymikrobiellen und gemischt aeroben/anaeroben Infektionen sowie für die Initialtherapie vor der Identifizierung der verursachenden Keime.

Imipenem-Cilastatin Labatec ist für die Behandlung der folgenden Infektionen indiziert, vorausgesetzt, dass die Mikroorganismen empfindlich sind:

• Intraabdominelle Infektionen,
• Infektionen des unteren Respirationstrakts,
• gynäkologische Infektionen,
• Septikämie,
• Infektionen des Urogenitaltrakts,
• Knochen- und Gelenkinfektionen,
• Infektionen der Haut und Weichteile,
• Endokarditis.

Imipenem-Cilastatin Labatec ist indiziert für die Behandlung von Mischinfektionen, die durch empfindliche Stämme aerober und anaerober Bakterien hervorgerufen werden.

Imipenem-Cilastatin Labatec ist für die Behandlung von Meningitis nicht angezeigt.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierungsempfehlungen für Imipenem-Cilastatin Labatec geben die zu verabreichende Menge von Imipenem an. Cilastatin liegt in gleich grosser Menge vor. Die gesamte Tagesdosis und die Verabreichungsform von Imipenem-Cilastatin Labatec sollten nach Art und Schwere der Infektion bestimmt werden. Die Dosen sollten gleichmässig verteilt werden, wobei die Empfindlichkeit der (des) Erreger(s), die Nierenfunktion und das Körpergewicht zu berücksichtigen sind. Die angegebenen Dosen basieren auf einem Körpergewicht von 70 kg.

Dosierung für Erwachsene

Die meisten Infektionen sprechen auf eine Tagesdosis von 1–2 g an, die in 3–4 Dosen verabfolgt wird (siehe Tabelle 1). Zur Behandlung mittelschwerer Infektionen kann auch eine Dosierung von 1 g 2× täglich angewandt werden.

Bei Infektionen durch weniger empfindliche Erreger kann die Tagesdosis von Imipenem-Cilastatin Labatec auf 4 g erhöht werden, sie darf jedoch 50 mg/kg/Tag nicht überschreiten.

Sowohl die Dosis von 250 mg als auch die von 500 mg Imipenem-Cilastatin Labatec sollten während 20 bis 30 Minuten als intravenöse Infusion verabfolgt werden. Jede 1000 mg-Dosis sollte während 40 bis 60 Minuten infundiert werden. Für Patienten, die während der Infusion an Übelkeit leiden, sollte die Infusionsgeschwindigkeit herabgesetzt werden.

Tabelle 1

Dosierung von Imipenem-Cilastatin Labatec für Erwachsene

Es wird empfohlen, die maximale Tagesdosis von 50 mg/kg/Tag oder 4 g/Tag nicht zu überschreiten, wobei jeweils die niedrigere Dosis zu wählen ist. In zwei kleineren Studien wurden 7 Patienten mit zystischer Fibrose bei normaler Nierenfunktion mit Tagesdosen von 90 mg/kg/Tag Imipenem-Cilastatin Labatec – aufgeteilt in mehrere Einzeldosen – behandelt. Die Gesamtdosis von 4 g täglich wurde jedoch nicht überschritten. Aufgrund der kleinen Patientenzahl können allerdings keine Aussagen über die Verträglichkeit und die Wirksamkeit zur Behandlung dieser Patienten gemacht werden.

Imipenem-Cilastatin Labatec wurde erfolgreich als Monotherapie für gesicherte oder vermutete Infektionen wie Sepsis bei neutropenischen Krebspatienten verwendet.

Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion basiert die Dosierung auf dem Schweregrad der Infektion.

In Tabelle 2 wird die Maximaldosis von Imipenem-Cilastatin Labatec bei Patienten mit verschiedenen Graden von Niereninsuffizienz dargestellt. Die angegebenen Dosen beziehen sich auf ein Körpergewicht von 70 kg. Für Patienten mit niedrigerem Körpergewicht sollten die Dosen entsprechend reduziert werden.

Tabelle 2

Maximaldosis Imipenem-Cilastatin Labatec unter Berücksichtigung der Nierenfunktion

* Die höhere Dosierung sollte für Infektionen mit weniger empfindlichen Keimen vorbehalten bleiben.

** Patienten mit einer Kreatininclearance von 6–20 ml/min/1,73 m² sollten alle 12 Stunden mit 250 mg (oder 3,5 mg/kg – nach Möglichkeit die niedrigere Dosis wählen) behandelt werden. Werden bei diesen Patienten 500 mg alle 12 Stunden angewendet, so besteht ein erhöhtes Risiko für einen Krampfanfall.

Patienten mit einer Kreatininclearance unter 5 ml/min/1,73 m² sollten Imipenem-Cilastatin Labatec nur dann erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.

Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden durch Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Imipenem-Cilastatin Labatec sollte dem Patienten nach einer Hämodialyse verabreicht werden, und dann in Intervallen von 12 Stunden, gerechnet ab Ende der Hämodialyse. Dialysepatienten, insbesondere Patienten mit ZNS-Erkrankungen in der Anamnese, sollten aufmerksam überwacht werden; bei Patienten, die in der laufenden Dialysebehandlung sind, sollte Imipenem-Cilastatin Labatec nur dann angewendet werden, wenn der Vorteil gegenüber dem potentiellen Anfallsrisiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gegenwärtig liegen noch nicht genügend Untersuchungen vor, um die Anwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec bei Patienten mit Peritoneal-Dialyse empfehlen zu können.

Bei älteren Patienten kann der Nierenstatus durch die Bestimmung von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin allein nicht exakt erfasst werden. Bei diesen Patienten wird die Kreatininclearance als Richtlinie zur Dosierung empfohlen.

Dosierung für Kinder

Für Kinder und Kleinkinder wird das folgende Dosierungsschema empfohlen:

a) Kinder mit mehr als 40 kg Körpergewicht sollten Erwachsenendosen erhalten. Die Dosis darf jedoch 50 mg/kg/Tag nicht überschreiten.

b) Kinder und Kleinkinder mit weniger als 40 kg Körpergewicht sollten Einzeldosen von 15 mg/kg in Intervallen von 6 Stunden erhalten. Die totale Tagesdosis darf 2 g nicht überschreiten.

Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Dosierung für Kinder unter 3 Monaten oder für Kinder mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin mehr als 177 µmol/l) empfehlen zu können.

Imipenem-Cilastatin Labatec wird für die Behandlung von Meningitis nicht empfohlen. Bei Verdacht auf Meningitis sollte ein geeignetes Antibiotikum verwendet werden. Imipenem-Cilastatin Labatec kann Kindern mit Sepsis verabreicht werden, solange ein Verdacht auf Meningitis ausgeschlossen werden kann.

Kontraindikationen

Imipenem-Cilastatin Labatec ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels eine Überempfindlichkeitsreaktion auftrat.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Kindern

Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Anwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec bei Kindern unter 3 Monaten oder bei Kindern mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin mehr als 177 µmol/l) empfehlen zu können.

Zentralnervensystem

Wie mit anderen Betalaktam-Antibiotika wurde über myoklonische Aktivität, Verwirrtheit oder Anfälle berichtet, die gewöhnlich bei Patienten mit vorbestehenden zentralnervösen Störungen (z.B. Gehirnverletzungen oder Anfälle in der Anamnese) und mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei welchen eine Akkumulation auftreten könnte, beobachtet wurden. Besonders bei diesen Patienten wird ein Festhalten am vorgeschlagenen Dosierungsschema deshalb nachdrücklich empfohlen (s. Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz). Bei Patienten mit bekanntem Anfallsleiden sollte die Behandlung mit Antikonvulsiva weitergeführt werden.

Wenn fokales Zittern, Myoklonus oder Krampfanfälle auftreten, sollten die Patienten auf eine Therapie mit Antikonvulsiva gesetzt werden. Wenn die ZNS-Symptome andauern, sollte die Dosierung von Imipenem-Cilastatin Labatec reduziert oder abgesetzt werden.

Patienten mit einer Kreatininclearance von weniger als 5 ml/min/1,73 m² sollten nicht mit Imipenem-Cilastatin Labatec behandelt werden, sofern nicht innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse eingeleitet wird. Imipenem-Cilastatin Labatec wird nur dann empfohlen, wenn der Vorteil gegenüber einem erhöhten Anfallsrisiko überwiegt.

Klinik und Labor geben Hinweise auf eine mögliche partielle Kreuzallergie zwischen Imipenem-Cilastatin Labatec und anderen Betalaktam-Antibiotika, Penicillinen und Cephalosporinen.

Ernsthafte Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) sind von den meisten Betalaktam-Antibiotika berichtet worden.

Vor Anwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec sollte abgeklärt werden, ob früher Überempfindlichkeitsreaktionen auf Betalaktam-Antibiotika aufgetreten sind. Falls allergische Reaktionen unter Imipenem-Cilastatin Labatec auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt und entsprechende Massnahmen ergriffen werden.

Wie bei anderen Antibiotika sollten während einer Langzeitanwendung Nieren- und Leberfunktionen sowie das hämatologische System regelmässig geprüft werden.

Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Ko-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Eine Erhöhung der Dosierung von Valproinsäure oder Divalproex Natrium ist möglicherweise nicht ausreichend, um dieser Interaktion erfolgreich entgegenzuwirken. Die gemeinsame Anwendung von Imipenem und Valproinsäure/Divalproex Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es sollten andere Antibiotika anstelle von Carbapeneme zur Behandlung von Infektionen bei Patienten, deren Krampfanfälle unter Valproinsäure oder Divalproex Natrium gut kontrolliert sind, in Betracht gezogen werden. Wenn die Anwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»).

Die pseudomembranöse Kolitis wurde mit praktisch allen Antibiotika beobachtet. Diese Kolitis kann leicht bis lebensbedrohlich verlaufen. Bei Personen mit gastrointestinalen Erkrankungen, besonders Kolitis in der Anamnese, sollten Antibiotika deshalb mit Vorsicht verordnet werden. Es ist wichtig, dass an die Diagnose der pseudomembranösen Kolitis gedacht wird, wenn bei einem Patienten unter Antibiotika Durchfall auftritt. Untersuchungen weisen darauf hin, dass ein von Clostridium difficile gebildetes Toxin eine der primären Ursachen der Kolitis bei Antibiotikabehandlung ist, aber andere Ursachen sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Präparate sind in diesem Fall kontraindiziert.

Wie bei allen Antibiotika kann es während einer Langzeitbehandlung zum Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine adäquate Therapie eingeleitet werden.

Interaktionen

Probenecid

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin Labatec und Probenecid ergaben sich für Imipenem minimale Erhöhungen der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit. Die im Urin wiedergefundene Aktivität von intaktem Imipenem sank auf ungefähr 60%, wenn Imipenem-Cilastatin Labatec zusammen mit Probenecid verabreicht wurde.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin Labatec und Probenecid verdoppelten sich der Plasmaspiegel und die Halbwertszeit von Cilastatin, jedoch ohne Auswirkungen auf die Wiedergewinnung von Cilastatin im Urin.

Ganciclovir

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin Labatec und Ganciclovir sind bei einigen Patienten Krampfanfälle aufgetreten. Imipenem-Cilastatin Labatec sollte nur dann gleichzeitig mit Ganciclovir verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt.

Valproinsäure

Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Ko-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Obwohl der Mechanismus dieser Interaktion nicht bekannt ist, lassen Daten von in vitro Studien und Studien an Tieren vermuten, dass Carbapeneme die Hydrolyse des Glukuronid Metaboliten der Valproinsäure (VPA-g) zurück zur Valproinsäure hemmen könnten und dadurch die Serumkonzentrationen der Valproinsäure erniedrigen. (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec bei schwangeren Frauen ist nicht untersucht worden, deshalb sollte Imipenem-Cilastatin Labatec während der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit und fehlenden Alternativen eingesetzt werden.

Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden. Wenn die Verwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec unumgänglich erscheint, sollte die Patientin abstillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Einige unerwünschte Wirkungen, die mit diesem Produkt assoziiert werden, können bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen erfordern selten das Absetzen der Therapie; sie sind im Allgemeinen leichter und vorübergehender Natur. Schwere unerwünschte Wirkungen sind selten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen nach intravenöser Injektion waren Lokalreaktionen.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet oder stammen aus Postmarketing Berichten:

Sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle.

Infektionen und Infestationen

Selten: Candidiasis.

Störungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen.

Psychische Störungen

Gelegentlich: psychische Störungen, einschliesslich Halluzinationen, Verwirrtheit.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: myoklonische Aktivität, Anfälle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Geschmacksstörungen, Parästhesie, Encephalopathie.

Unbekannt: Agitiertheit, Dyskinesie.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten: Hörverlust.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Phlebitis oder Thrombophlebitis.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Nausea, Erbrechen, Diarrhoe.

Selten: pseudomembranöse Kolitis, hämorrhagische Kolitis, Gastroenteritis, Unterleibsschmerzen, Glossitis, Kehlkopfschmerzen, erhöhter Speichelfluss, Flecken auf Zähnen und Zunge.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten: Hepatitis, Leberversagen.

Sehr selten: Fulminante Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Gesichtsödem.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten: Oligurie/Anurie, Polyurie, akute Niereninsuffizienz, rötliche Verfärbung des Urins (die harmlos ist, und nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden sollte).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: lokale Schmerzen und Indurationen, Fieber einschliesslich medikamenteninduzierter Status febrilis.

Untersuchungen

Häufig: Eosinophilie, Erhöhung der Serumtransaminasen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich: Thrombozytose, positiver direkter Coombs-Test, Erhöhung Blut-Harnstoff-Stickstoff, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Verminderung von Hämoglobin, Pancytopenie, verlängerte Prothrombinzeit, Erhöhung von Serum-Bilirubin, Erhöhung Serum-Kreatinin.

Selten: Agranulozytose.

Granulozytopenische Patienten

Medikamentenbedingte Nausea und/oder Erbrechen scheinen bei granulozytopenischen Patienten unter Behandlung mit Imipenem-Cilastatin Labatec häufiger aufzutreten als bei Patienten ohne Granulozytopenie.

Überdosierung

Es sind keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Imipenem-Cilastatin Labatec bekannt. Imipenem-Cilastatin Labatec ist hämodialysierbar, der Nutzen einer Hämodialyse im Rahmen der Behandlung einer Überdosierung mit Imipenem-Cilastatin Labatec ist allerdings unbekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DH51

Imipenem-Cilastatin Labatec (Imipenem/Cilastatin-Na) ist ein Betalaktam-Antibiotikum für die parenterale Anwendung. Imipenem-Cilastatin Labatec setzt sich aus zwei Bestandteilen zusammen: (1) Imipenem, dem ersten einer neuen Klasse von Betalaktamantibiotika, den Thienamycinen, und (2) Cilastatin-Na, einem spezifischen Enzyminhibitor, der den Imipenem-Metabolismus in der Niere blockiert und so die Konzentration an unverändertem Imipenem im Harntrakt wesentlich erhöht. In Imipenem-Cilastatin Labatec sind Imipenem und Cilastatin-Na im Gewichtsverhältnis 1:1 enthalten.

Cilastatin-Na ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der Dehydropeptidase-I, dem Nierenenzym, das Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine intrinsische antibakterielle Aktivität und beeinflusst die antibakterielle Wirkung von Imipenem nicht.

Mikrobiologie

Imipenem-Cilastatin Labatec ist ein Inhibitor der bakteriellen Zellwandsynthese und wirkt bakterizid auf pathogene Mikroorganismen, ungeachtet dessen, ob sie grampositiv, gramnegativ, aerob oder anaerob sind.

Imipenem-Cilastatin Labatec ist dank seiner Resistenz gegen die Zersetzung durch bakterielle Betalaktamasen aktiv gegen einen grossen Prozentsatz von Mikroorganismen wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. und Enterobacter spp., welche gegen die meisten Betalaktamantibiotika resistent sind.

Wirkspektrum

Zu den Organismen, gegen die Imipenem-Cilastatin Labatec in vitro normalerweise aktiv ist, gehören:

* Stenotrophomonas maltophilia (früher Xanthomonas maltophilia (früher Pseudomonas maltophilia) und gewisse Stämme des Burkholderia cepacia (früher Pseudomonas cepacia) sind im Allgemeinen nicht empfindlich gegen Imipenem-Cilastatin Labatec.

¹ Einschliesslich gegen Penicillin intermediär empfindliche und resistente Isolate.

Gewisse methicillinresistente Staphylokokken und gewisse Gruppen der Streptokokken D sind nicht empfindlich gegen Imipenem-Cilastatin Labatec.

Empfindlichkeitsprüfung

Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (früher NCCLS) – Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung

Tests zur Empfindlichkeitsprüfung

Sofern verfügbar, sollten dem Arzt/der Ärztin die Ergebnisse von in vitro Empfindlichkeitsprüfungen in Form von periodischen Berichten zur Verfügung gestellt werden, welche das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und ambulant erworbenen Pathogenen beschreiben. Diese Berichte sollten dem Arzt/der Ärztin helfen, die wirksamste antimikrobielle Substanz auszuwählen.

Dilutionstests

Zur Bestimmung der minimalen antibiotischen Hemmkonzentrationen (MHK) werden quantitative Methoden verwendet. Diese MHK erlauben die Einschätzung der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Substanzen. Die MHK-Werte sollten mit einer Standardmethode bestimmt werden. Standardmethoden basieren auf einem Dilutionstest^a (Bouillon oder Agar) oder äquivalenten Tests mit Standard-Inoculum-Konzentrationen und Standardkonzentrationen von Imipenem Pulver. Die MHK-Werte sollten entsprechend der in Tabelle 3 dargestellten Kriterien interpretiert werden.

Diffusionstests

Quantitative Methoden basierend auf der Messung von Zonendurchmessern ergeben ebenfalls reproduzierbare Angaben zur Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber antibakteriellen Substanzen. Eine dieser Standardmethoden^b erfordert die Verwendung von Standard-Inoculum-Konzentrationen. Bei dieser Methode werden Papier-Disks, welche mit 10 µg Imipenem imprägniert sind, verwendet, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Imipenem zu untersuchen. Die Kriterien zur Interpretation der Disk-Diffusion sind in Tabelle 3 dargestellt.

Anaerobe Methoden

Für Anaerobier kann die Empfindlichkeit gegenüber Imipenem in Form von MHKs mit einer Standardtestmethode^{c, d} ermittelt werden. Die erhaltenen MHK-Werte sollten anhand der in Tabelle 3 dargestellten Kriterien interpretiert werden.

Tabelle 3: CLSI Kriterien zur Interpretation der Empfindlichkeit gegenüber Imipenem

¹ Da zur Zeit keine Daten zu resistenten Stämmen verfügbar sind, ist es nicht möglich, andere Kategorien ausser diejenige von «empfindlich» zu definieren. Wenn Stämme MHKs ergeben, welche nicht als empfindlich bezeichnet werden können, sollten sie zur weiteren Testung in ein Referenzlabor gegeben werden.

² Streptococcus pneumoniae, welche gemäss Oxacillin-Disk oder gemäss Penicillin MHK empfindlich gegenüber Penicillin sind (1-µg Oxacillin-Disk Zonendurchmesser ≥20 mm bzw. Penicillin MHK ≤0,06 µg/ml), können als empfindlich gegenüber Imipenem betrachtet werden. Ein Disk-Diffusionstest mit Imipenem wird nicht empfohlen, da keine Kriterien zur Interpretation vorhanden sind. Isolate mit 1-µg Oxacillin Zonendurchmesser ≤19 mm sollten gegenüber Imipenem unter Verwendung einer MHK-Methode untersucht werden.

³ Andere Streptococcus spp. als S. pneumoniae, welche empfindlich sind gegenüber Penicillin (10-Einheiten Penicillin-Disk Zonendurchmesser ≥24 mm [nur beta-hämolytische Streptococci] oder Penicillin MHK ≤0,12 µg/ml [beta-hämolytische Streptococci und Viridans-Gruppe]) können als empfindlich gegenüber Imipenem betrachtet werden. Es gibt keine CLSI Interpretationskriterien für MHK Testung von beta-hämolytischen Streptococcus spp. oder Viridans-Gruppen Streptococci gegenüber Imipenem.

* Diese Interpretationsstandards gelten für die Bouillon Mikrodilutionstestmethode unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM), inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20–24 Stunden.

** Diese Interpretationsstandards gelten nur für Agardilution unter Verwendung von Brucella Agar, ergänzt mit Hämin, Vitamin K1 und 5% defibriniertem Blut oder «laked sheep blood», inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension oder einer 6- bis 24-Stunden Frisch-Kultur, in angereichertem Thioglykolat-Medium und inkubiert in einem anaeroben Glasgefäss oder einer Kammer bei 35–37 °C für 42–48 Stunden.

Eine Beurteilung als «empfindlich» bedeutet, dass es wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht. Eine Beurteilung als «intermediär empfindlich» bedeutet, dass das Resultat nicht eindeutig ist und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig empfindlich ist auf alternative, aus klinischer Sicht mögliche Arzneimittel. Diese Kategorie schliesst die Möglichkeit einer Anwendung bei Infektionen in Körperbereichen, wo sich das Arzneimittel physiologischerweise anreichert oder bei Situationen, wo hohe Arzneimitteldosierungen verwendet werden können, mit ein. Diese Kategorie bildet auch einen Pufferbereich, in welchem verhindert wird, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren grössere Abweichungen in der Interpretation verursachen. Eine Beurteilung als «resistent» bedeutet, dass es nicht wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht; in diesen Fällen sollten andere Behandlungen gewählt werden.

Qualitätskontrolle

Standardisierte Empfindlichkeitsprüfungen setzen die Verwendung von Mikroorganismen voraus, welche für die Qualitätskontrolle bestimmt sind, um die technischen Aspekte des Prüfverfahrens zu kontrollieren. Standart Imipenem Pulver sollte die folgenden, in Tabelle 4 angegebenen Wertebereiche ergeben. Mikroorganismen zur Qualitätskontrolle (QC Stämme) sind spezifische Stämme von Organismen mit intrinsischen biologischen Eigenschaften. QC Stämme sind sehr stabil, wodurch sie ein einheitliches und reproduzierbares Empfindlichkeitsmuster ergeben. Die spezifischen Stämme, welche für die mikrobiologische Qualitätskontrolle verwendet werden, sind klinisch nicht von Bedeutung.

Tabelle 4: Akzeptierbare Bereiche zur Qualitätskontrolle für Imipenem

¹ Dieser Organismus wird zur Qualitätskontrolle der Empfindlichkeitsprüfung von Streptococcus pneumonia und Streptococcus spp. verwendet.

² Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Streptococcus pneumonia ATCC 49619, mittels Bouillon-Mikrodilutionstest untersucht, unter Verwendung von cationen-adjustierter Mueller-Hinton Bouillon mit 2 bis 5% lysiertem Pferdeblut, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20–24 Stunden.

³ Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Haemophilus influenzae ATCC 49766, mittels Bouillon-Mikrodilutionstestverfahren untersucht, unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM), inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20–24 Stunden.

* Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Haemophilus influenzae ATCC 49247, mittels Disk-Diffusionstest untersucht, unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM) Agar, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in 5% CO₂ bei 35 °C für 16–18 Stunden.

** Diese Qualitätskontrollbereiche sind einzig anwendbar für Agardilution unter Verwendung von Brucella Agar, supplementiert mit Hämin, Vitamin K1 und 5% defibriniertem Blut oder «laked sheep blood», inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension oder einer 6 bis 24 stündigen Frisch-Kultur in angereichertem Thioglycolat-Medium in einem anaeroben Glasgefäss oder einer Kammer bei 35–37 °C für 42–48 Stunden.

Europäisches Kommittee zur Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit (EUCAST)^e

Grenzwerte

Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Imipenem zur Unterscheidung von empfindlichen (S) und resistenten (R) Pathogenen sind wie folgt:

Enterobacteriaceae: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.

Pseudomonas spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l.

Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.

Staphylococcus spp.: Abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Methicillin.

Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R>8 mg/l.

Streptococcus A, B, C, G: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.

Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.

Haemophilus influenzae, Moraxalla catarrhalis: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.

Gram-negative Anaerobier: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.

Nicht-Species bezogene Grenzwerte: S ≤2 mg/l, R >8 mg/­l.

Synergien/Antagonismus

Aminoglykoside

In vitro ist die antibakterielle Aktivität von Imipenem und Aminoglykosiden additiv oder synergistisch gegen einige grampositive Bakterien einschliesslich Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus und Listeria monocytogenes.

Je nach Bestimmungsmethode ist die Kombination von Imipenem und einem Aminoglykosid synergistisch gegen die Mehrzahl von E. faecalis. In vitro Versuche zeigen eine synergistische Wirkung von Imipenem mit Aminoglykosiden gegen einige Isolate von Pseudomonas aeruginosa.

Betalaktam-Antibiotika

In vitro antagonisiert Imipenem die antibakterielle Aktivität anderer Betalaktam-Antibiotika.

Die klinische Bedeutung dieses in vitro Antagonismus ist bisher nicht erkennbar, Imipenem-Cilastatin Labatec sollte aber nicht gleichzeitig mit anderen Betalaktam-Antibiotika eingesetzt werden.

^a Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (For­merly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7–A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

^b Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (For­merly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2–A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

^c Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (For­merly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria – Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11–A7. CLSI, Wayne, PA, January 2007.

^d Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (For­merly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Seventeenth Informational Supplement. Approved Standard, CLSI Document M100-S17. CLSI, Wayne, PA, January 2007.

^e Dieser Abschnitt enthält Grenzwerte zur Interpretation, welche durch die EUCAST definiert worden sind. Dieser Abschnitt enthält auch in vitro Empfindlichkeitsdaten, welche im Rahmen einer europäischen Surveillance-Studie erhoben worden sind, wobei in 13 europäischen Ländern von September 2004 bis März 2006 Mikroorganismen gesammelt wurden und die Analyse auf den aktuellen EUCAST Grenzwerten zur Interpretation basiert war.

Pharmakokinetik

Imipenem

Distribution

Bei normalen Freiwilligen ergeben sich nach einer 20minütigen intravenösen Infusion von Imipenem/Cilastatin Spitzenplasmawerte von Imipenem zwischen 12 und 20 μg/ml (Mittelwert 17 μg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach der 500 mg-Dosis zwischen 21 und 58 μg/ml (Mittelwert 39 μg/ml) und Werte zwischen 41 und 83 μg/ml (Mittelwert 66 μg/ml) für die 1000 mg-Dosis. Bei diesen Dosen sinken die Plasmawerte der antimikrobiellen Imipenemaktivität in 4 bis 6 Stunden auf 1 μg/ml oder weniger.

Die Plasma-Proteinbindung von Imipenem beträgt ungefähr 20%.

Nach intravenöser Verabreichung verteilt sich Imipenem gut in verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten. Aber nur geringe Konzentrationen diffundieren in den Liquor. Die Konzentrationen im Liquor betrugen im Allgemeinen 1–10% der entsprechenden Serumkonzentration.

Imipenem passiert die Placenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit.

Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Schwangerschaft/Stillzeit).

Metabolismus/Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem betrug 1 Stunde. Ungefähr 70% des verabreichten Antibiotikums fanden sich innert 10 Stunden unverändert im Urin wieder, und später liess sich keine weitere Ausscheidung des Medikaments via Urin feststellen. Nach einer 500 mg-Dosis Imipenem/Cilastatin waren die Imipenemkonzentrationen im Urin während bis zu 8 Stunden höher als 10 μg/ml. Der Rest der verabreichten Dosis fand sich im Urin in Form von antimikrobiell inaktiven Metaboliten wieder;

via Faezes wird Imipenem praktisch nicht eliminiert.

Bei Applikationen von Imipenem/Cilastatin-Na, die bis zu 6stündlich erfolgten, wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion weder im Plasma noch im Urin Kumulation von Imipenem beobachtet.

Wenn Imipenem allein verabreicht wird, erfolgt eine Metabolisierung durch die Dehydropeptidase-I in den Nieren. Die individuellen, im Urin gefundenen Mengen betrugen 5 bis 40%, wobei in mehreren Studien durchschnittlich 15–20% wiedergefunden wurden.

Cilastatin

Cilastatin, ein spezifischer Inhibitor der Dehydropeptidase-I, hemmt den Imipenemabbau in wirksamer Weise, so dass sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem und Cilastatin therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenemspiegel im Plasma und Urin erzielen lassen.

Distribution

Nach einer 20minütigen intravenösen Infusion von Imipenem/Cilastatin-Na betrugen die Spitzenplasmawerte für Cilastatin 21 bis 26 μg/ml (Mittelwert 22 μg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach einer 500 mg-Dosis 21 bis 55 μg/ml (Mittelwert 42 μg/ml) und 56 bis 88 μg/ml (Mittelwert 72 μg/ml) für die 1000 mg-Dosis.

Die Plasma-Proteinbindung von Cilastatin beträgt ungefähr 40%.

Cilastatin passiert die Plazenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt.

Metabolismus/Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ungefähr 1 Stunde. Innert 10 Stunden nach der Verabreichung von Imipenem/Cilastatin wurden ungefähr 70–80% der Cilastatindosis in seiner ursprünglichen Form im Urin wieder ausgeschieden. Nach diesem Zeitpunkt fand sich im Urin kein Cilastatin mehr. Ungefähr 10% fanden sich in Form des N-Azetylmetaboliten, der gegen die Dehydropeptidase in vergleichbarer Weise als Hemmer wirkt wie die Ausgangssubstanz. Kurze Zeit nach der Elimination des Cilastatins aus der Blutbahn kehrt die Aktivität der Dehydropeptidase-I in den Nieren zu den Normalwerten zurück.

Tabelle 5

Intravenöse Plasmakonzentrationen von Imipenem (μg/ml)

* n.n. = nicht nachweisbar (weniger als 0,3 μg/ml).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Niereninsuffizienz ist die Plasmahalbwertszeit sowohl von Imipenem als auch von Cilastatin verlängert (siehe Dosierung/Anwendung).

Präklinische Daten

Tierstudien haben gezeigt, dass die Toxizität von Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere begrenzt ist. Nephrotoxizität (charakterisiert durch Nekrose des proximalen Tubulus) wurde bei Kaninchen und Affen bei hohen Dosen von Imipenem beobachtet.

Bei Ratten wurden nach Applikation von Dosierungen bis zu 180 mg/kg/Tag und bei Affen in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag während 6 Monaten keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Kaninchen reagieren empfindlicher auf den nephrotoxischen Effekt von Imipenem als Affen.

Nach intravenöser Applikation von Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag von Cilastatin an Ratten und Affen über 14 resp. 5 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei Ratten, die ≥1250 mg/kg/Tag subkutan erhielten, wurde nach 5 Wochen eine sehr geringfügige Degeneration des proximalen renalen Tubulus aber keine Nekrose des proximalen Tubulus und eine normale Nierenfunktion beobachtet. Es gab keine Veränderungen in anderen Geweben.

Die Anwendung von Cilastatin mit Imipenem in Verhältnis 1:1 verhinderte die nephrotoxischen Effekte von Imipenem in Ratten und Affen, sogar bei Imipenem Dosen von 360 mg/kg/Tag bzw. 180 mg/kg/Tag (Dosierungen, die ohne gleichzeitige Gabe von Cilastatin nephrotoxisch sind). Dieser protektive Effekt wurde beim Affen auch bei 6monatiger Anwendung beobachtet.

Es gibt Anhaltspunkte, dass Cilastatin der Nephrotoxizität von Imipenem bei Tieren vorbeugt, indem es das Eindringen von Imipenem in die tubulären Zellen verhindert.

Genotoxizitäts-, Reproduktions- und Teratogenitätsstudien zeigten keine toxischen Effekte.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Vorsicht: Imipenem-Cilastatin Labatec ist chemisch inkompatibel mit Laktat und sollte daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln aufbereitet werden. Imipenem-Cilastatin Labatec kann hingegen nach Aufbereitung mit einem i.v.-System verabreicht werden, durch das eine Laktatlösung infundiert wird.

Imipenem-Cilastatin Labatec sollte nicht mit anderen Antibiotika gemischt oder diesen beigefügt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wie die meisten zur Zeit verfügbaren Betalaktam-Antibiotika interferiert Imipenem-Cilastatin Labatec in niedriger Konzentration im Urin mit Urin-Glukosebestimmungsmethoden, die auf Kupfersulfat (z.B. Benedictslösung, Clinitest) beruhen, jedoch nicht mit der Glukose-Oxydase-Methode.

Haltbarkeit

Bitte Verfalldatum beachten!

Besondere Lagerungshinweise

Das Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung sollte nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

Stabilität der aufbereiteten Lösungen Imipenem-Cilastatin Labatec

Tabelle 6 zeigt die Stabilitätsdauer von Imipenem-Cilastatin Labatec nach Aufbereitung mit 100 ml der gewählten Infusionslösungen bei Lagerbedingungen unter Raumtemperatur oder im Kühlschrank.

Tabelle 6

Stabilität von aufbereitetem Imipenem-Cilastatin Labatec

Hinweise für die Handhabung

Aufbereitung der intravenösen Lösung

Imipenem-Cilastatin Labatec zur i.v. Infusion steht als steriles Pulver in 20 ml Durchstechflaschen zur Verfügung. Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Imipenem und 500 mg Cilastatin.

Imipenem-Cilastatin Labatec ist mit Natriumbikarbonat gepuffert, um eine Lösung im pH-Bereich von 6,5 bis 7,5 zu erhalten. Wenn die Lösungen nach Vorschrift zubereitet und verwendet werden, kommt es zu keiner signifikanten Veränderung im pH-Bereich.

Imipenem-Cilastatin Labatec enthält 37,5 mg Natrium (1,6 mAeq).

Rekonstitution der 20 ml Durchstechflasche: Der Inhalt der Durchstechflasche muss suspendiert und in eine geeignete 100 ml Infusionslösung transferiert werden. Dazu werden etwa 10 ml der geeigneten Infusionslösung in die Durchstechflasche gegeben (siehe Verdünnungsmittel unter Stabilität der aufbereiteten Lösung Imipenem-Cilastatin Labatec, Tabelle 6). Gut schütteln und die resultierende Suspension in die Infusionslösung zurückgeben.

Achtung: Diese Suspension ist nicht geeignet zur direkten Infusion. Wiederholen Sie diesen Vorgang mit weiteren 10 ml Infusionslösung, um eine vollständige Überführung des Flascheninhaltes in die Verdünnungslösung zu gewährleisten. Die resultierende Infusionslösung sollte geschüttelt werden, bis sie klar ist.

Zulassungsnummer

59764 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Stand der Information

Juni 2015.

OEMéd

Composition

Principes actifs: Imipenemum anhydricum ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum ut Cilastatinum natricum.

Excipient: Natrii hydrogenocarbonas.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Praeparatio sicca: Imipenemum anhydricum 500 mg ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum 500 mg ut Cilastatinum natricum pro vitro.

Indications/Possibilités d’emploi

Imipenem-Cilastatin Labatec convient au traitement d’infections sévères polymicrobiennes et mixtes, aérobies et anaérobies, de même qu’au traitement initial d’infections, avant l’identification des germes responsables.

Imipenem-Cilastatin Labatec est indiqué pour le traitement des infections ci-après, à condition qu’elles soient dues à des micro-organismes sensibles:

• infections intra-abdominales,
• infections des voies respiratoires inférieures,
• infections gynécologiques,
• septicémies,
• infections de l’appareil urogénital,
• infections osseuses et articulaires,
• infections de la peau et des parties molles,
• endocardites.

Imipenem-Cilastatin Labatec est indiqué pour le traitement des infections mixtes provoquées par des souches sensibles de bactéries aérobies et anaérobies.

Imipenem-Cilastatin Labatec ne convient pas au traitement de la méningite.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d’emploi destinées à empêcher l’augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Les recommandations posologiques d’Imipenem-Cilastatin Labatec indiquent les doses d’imipénem devant être administrées. La cilastatine est présente en quantités identiques. La posologie quotidienne et la forme galénique devraient être établies en fonction du type et de la gravité de l’infection. Les doses doivent être réparties de façon régulière tout en tenant compte de la sensibilité du ou des germe(s) responsable(s), de la fonction rénale et du poids corporel. Les doses indiquées se basent sur un poids corporel de 70 kg.

Posologie chez l’adulte

La plupart des infections répondent à une dose journalière de 1–2 g, répartie en 3 à 4 perfusions (voir tableau 1). Pour le traitement d’infections de gravité moyenne, il est également possible d’administrer une dose de 1 g 2 fois par jour.

Lorsqu’il s’agit d’infections dues à des germes moins sensibles, la dose journalière d’Imipenem-Cilastatin Labatec peut être portée à 4 g, sans toutefois dépasser 50 mg/kg/jour.

L’administration de la dose de 250 mg ou de la dose de 500 mg d’Imipenem-Cilastatin Labatec doit s’effectuer par perfusion intraveineuse administrée en l’espace de 20 à 30 minutes. La perfusion d’une dose de 1000 mg doit durer 40 à 60 minutes. Chez les patients souffrant de nausées au cours de la perfusion, ralentir le débit du goutte-à-goutte.

Tableau 1

Posologie d’Imipenem-Cilastatin Labatec chez l’adulte

Il est recommandé de ne pas dépasser la dose journalière maximale de 50 mg/kg/jour ou 4 g/jour, le dosage le plus faible devant être choisi. Au cours de deux petites études, 7 patients souffrant d’une fibrose cystique mais dont la fonction rénale était normale ont été traités avec des doses journalières de 90 mg/kg/jour d’Imipenem-Cilastatin Labatec, réparties en plusieurs doses unitaires. La dose totale journalière de 4 g n’a toutefois pas été dépassée. En raison du faible nombre de patients, aucune conclusion relative à la tolérance et à l’efficacité du traitement chez ces patients ne peut être tirée.

Imipenem-Cilastatin Labatec a été administré avec succès comme monothérapie en cas d’infections suspectées ou confirmées telles que l’état septique chez des patients cancéreux présentant une neutropénie.

Posologie chez des patients souffrant d’insuffisance rénale

Les doses seront déterminées en fonction de la sévérité de l’infection, comme pour les patients dont la fonction rénale est normale.

Les doses maximales d’Imipenem-Cilastatin Labatec destinées aux patients souffrant d’une insuffisance rénale de degrés divers sont indiquées sur le tableau 2. Les doses préconisées se basent sur un poids corporel de 70 kg. Il convient de réduire les doses chez les patients pesant moins.

Tableau 2

Doses maximales d’Imipenem-Cilastatin Labatec compte tenu de la fonction rénale

* La posologie la plus élevée doit être réservée aux infections dues à des germes moins sensibles.

** Les patients dont la clairance de la créatinine est de 6–20 ml/min/1,73 m² devraient recevoir toutes les 12 heures une dose de 250 mg (ou 3,5 mg/kg – administrer si possible la dose la plus faible). Lorsque ces patients reçoivent 500 mg toutes les 12 heures, le risque de crise convulsive est plus élevé.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe au-dessous de 5 ml/min/1,73 m², l’administration d’Imipenem-Cilastatin Labatec exige une hémodialyse dans les 48 heures.

L’imipénem ainsi que la cilastatine sont éliminés de la circulation par hémodialyse. Imipenem-Cilastatin Labatec doit être administré aux patients après l’hémodialyse, puis à des intervalles de 12 heures, comptés à partir de la fin de l’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux ayant des affections du SNC dans leur anamnèse, doivent faire l’objet d’une surveillance attentive. Un traitement par Imipenem-Cilastatin Labatec chez des patients sous dialyse ne devrait être instauré que si l’avantage thérapeutique est supérieur au risque potentiel encouru (voir sous «Mises en garde et précautions»).

On ne dispose actuellement pas d’essais suffisants permettant de recommander l’emploi d’Imipenem-Cilastatin Labatec chez des patients sous dialyse péritonéale.

Le statut rénal des patients âgés ne peut être établi de manière exacte par le dosage sanguin seul de l’azote uréique et de la créatinine.

Pour ces patients, il est recommandé de déterminer la posologie en fonction de la clairance de la créatinine.

Posologie chez l’enfant

Le schéma posologique recommandé pour les enfants et les enfants en bas âge est le suivant:

a) Enfants de plus de 40 kg de poids corporel: adopter les doses pour adultes. Les doses ne doivent toutefois pas dépasser 50 mg/kg/jour.

b) Enfants et enfants en bas âge de moins de 40 kg de poids corporel: administrer des doses uniques de 15 mg/kg à des intervalles de 6 heures. La dose journalière totale ne doit pas dépasser 2 g.

Pour les enfants de moins de 3 mois ou pour les enfants dont la fonction rénale est réduite (créatinine sérique supérieure à 177 µmol/l), les données cliniques sont encore insuffisantes pour que l'on puisse recommander une posologie.

Imipenem-Cilastatin Labatec n’est pas recommandé pour le traitement de la méningite. Si l’on soupçonne une méningite, il convient de faire appel à un antibiotique approprié. Imipenem-Cilastatin Labatec peut être administré à des enfants présentant un état septique si l’on a pu éliminer tout soupçon de méningite.

Contre-indications

Imipenem-Cilastatin Labatec est contre-indiqué chez les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à l’un des composants du médicament.

Mises en garde et précautions

Emploi chez les enfants

Les données cliniques sont encore insuffisantes pour que l'on puisse recommander l’emploi d’Imipenem-Cilastatin Labatec chez des enfants de moins de 3 mois ou chez des enfants qui présentent une fonction rénale réduite (créatinine sérique supérieure à 177 µmol/l).

Système nerveux central

Comme c’est le cas lors de l’administration d’autres antibiotiques bêta-lactames, des cas de myoclonie, de confusion mentale ou de convulsions ont été rapportés. Ces cas sont survenus en général chez des patients ayant souffert dans le passé de troubles du SNC (p.ex. traumatismes cérébraux ou antécédents de convulsions dans l’anamnèse) et chez des patients présentant simultanément une insuffisance rénale, exposés à un risque d’accumulation. Pour le traitement de ces patients, il est particulièrement important de s’en tenir au schéma posologique préconisé (voir directives pour les patients souffrant d’insuffisance rénale).

Les patients ayant une anamnèse de crises épileptiques doivent poursuivre leur traitement d’anticonvulsivants.

Lorsque surviennent des tremblements d’origine focale, une myoclonie ou des convulsions, les patients concernés devront être soumis à un traitement avec des anticonvulsivants. En cas de persistance des symptômes du SNC, il faudra réduire les doses d’Imipenem-Cilastatin Labatec ou interrompre l’administration.

Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 5 ml/min/1,73 m² ne devraient pas être traités par Imipenem-Cilastatin Labatec, tant qu’une hémodialyse n’est pas instaurée dans les 48 heures. Imipenem-Cilastatin Labatec est recommandé uniquement si les avantages l’emportent sur le risque accru de convulsions.

Les données cliniques et les examens de laboratoire témoignent de la possibilité de voir survenir une allergie croisée partielle entre Imipenem-Cilastatin Labatec et d’autres antibiotiques bêta-lactames, la pénicilline et les céphalosporines.

Des réactions graves (y compris une anaphylaxie) ont été signalées au sujet de la plupart des antibiotiques bêta-lactames.

Avant d’utiliser Imipenem-Cilastatin Labatec, il faudra se renseigner sur l’existence dans les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux antibiotiques bêta-lactames. Si des réactions allergiques surviennent durant le traitement par Imipenem-Cilastatin Labatec, la médication doit être interrompue et les mesures correspondantes appliquées.

Comme pour d’autres antibiotiques, en cas d’administration de longue durée, il importe de contrôler régulièrement les fonctions rénale et hépatique ainsi que le système hématologique.

Des rapports de cas publiés ont montré que la co-administration de carbapénèmes (dont l’imipénem) chez des patients recevant de l’acide valproïque ou du divalproex sodique entraîne une réduction des concentrations d’acide valproïque. Suite à cette interaction, les concentrations d’acide valproïque peuvent baisser au-dessous du seuil thérapeutique et le risque de «breakthrough seizures» (crises convulsives malgré le traitement) peut donc être accru. Il est possible qu’une augmentation de la dose d’acide valproïque ou de divalproex sodique ne suffise pas pour compenser efficacement cette interaction. D’une manière générale, l’utilisation concomitante d’imipénem et d’acide valproïque/de divalproex sodique n’est pas recommandée. Chez les patients dont les crises convulsives sont bien contrôlées par l’acide valproïque ou le divalproex sodique, on considérera pour le traitement d’infections l’utilisation d’autres antibiotiques que les carbapénèmes. Si l’utilisation d’Imipenem-Cilastatin Labatec est tout de même nécessaire, on considérera l’administration d’un traitement anticonvulsivant supplémentaire (voir «Interactions»).

La colite pseudomembraneuse a été observée pratiquement avec tous les antibiotiques. Elle peut être bénigne, mais aussi menacer le pronostic vital. Chez les patients présentant une anamnèse de maladies gastro-intestinales, en particulier de colite, il convient donc d’administrer les antibiotiques avec prudence. Lors de l’apparition de diarrhée chez un patient sous traitement antibiotique, il est important d’évoquer le diagnostic de colite pseudomembraneuse. Certaines investigations laissent supposer que l’une des causes principales de colite survenant au cours d’une thérapie d’antibiotiques est la présence de toxines produites par Clostridium difficile. D’autres causes doivent également être prises en considération. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.

Comme avec tous les antibiotiques, on peut observer, lors d’un traitement de longue durée, une multiplication de germes insensibles et de champignons. Lors de la survenue de telles surinfections, il faut immédiatement mettre en œuvre une thérapie adéquate.

Interactions

Probénécide

Lors de l’administration simultanée d’Imipenem-Cilastatin Labatec et de probénécide, on a constaté des élévations minimes des taux plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de l’imipénem. L’activité retrouvée dans l’urine de l’imipénem intact a diminué de près de 60% lorsque Imipenem-Cilastatin Labatec a été administré en même temps que le probénécide.

En cas d’administration concomitante d’Imipenem-Cilastatin Labatec et de probénécide, le taux plasmatique et la demi-vie de la cilastatine sont doublés, sans toutefois influencer la récupération de la cilastatine dans l’urine.

Ganciclovir

En cas d’administration simultanée d’Imipenem-Cilastatin Labatec et de ganciclovir, on a pu observer chez quelques patients des convulsions. Pour cette raison, Imipenem-Cilastatin Labatec ne devrait être administré en même temps que le ganciclovir que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque encouru.

Acide valproïque

Des rapports de cas publiés ont montré que la co-administration de carbapénèmes (dont l’imipénem) chez des patients recevant de l’acide valproïque ou du divalproex sodique entraîne une réduction des concentrations d’acide valproïque. Suite à cette interaction, les concentrations d’acide valproïque peuvent baisser au-dessous du seuil thérapeutique et le risque de «breakthrough seizures» (crises convulsives malgré le traitement) peut donc être accru. Bien que le mécanisme de cette interaction ne soit pas connu, des données d’études in vitro et d’études chez l’animal suggèrent que les carbapénèmes pourraient inhiber l’hydrolyse inverse du métabolite glucuro-conjugué de l’acide valproïque (VPA-g) en acide valproïque et abaisser de ce fait les concentrations sériques d’acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

L’utilisation d’Imipenem-Cilastatin Labatec chez la femme enceinte n’a pas été examinée. Pour cette raison, Imipenem-Cilastatin Labatec ne devrait être administré au cours de la grossesse qu’en cas de nécessité impérieuse et en l’absence d’alternative thérapeutique.

L’imipénem est excrété dans le lait maternel. Si l’emploi d’Imipenem-Cilastatin Labatec est considéré comme indispensable, la patiente devra cesser d’allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Quelques effets indésirables associés à ce produit peuvent chez quelques patients limiter la capacité de réaction ou l’utilisation de machines chez quelques patients (voir sous «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables exigent rarement l’arrêt du traitement, car ils sont en général bénins et passagers. Les effets indésirables sévères sont rares. Les effets indésirables les plus fréquents survenus après une injection intraveineuse étaient des réactions locales.

Les effets indésirables ci-après ont été observés durant les études cliniques ou proviennent de rapports de post-marketing:

Très fréquent (>1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000) et cas isolés.

Infections et infestations

Rare: candidiase.

Troubles du système immunitaire

Rare: réactions anaphylactiques.

Troubles psychiques

Peu fréquent: troubles psychiques, y compris hallucinations, confusion mentale.

Troubles du système nerveux

Peu fréquent: activité myoclonique, crises (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Rare: altérations du goût, paresthésie, encéphalopathie.

Fréquence inconnue : agitation, dyskinésie.

Troubles de l’oreille et du conduit auditif

Rare: surdité.

Troubles vasculaires

Fréquent: phlébite ou thrombophlébite.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: nausées, vomissements, diarrhée.

Rare: colite pseudomembraneuse, colite hémorragique, gastro-entérite, douleurs du bas-ventre, glossite, douleurs laryngées, sialorrhée, taches sur les dents et la langue.

Troubles hépato-biliaires

Rare: hépatite, défaillance hépatique.

Très rare: hépatite fulminante.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent: éruption cutanée.

Peu fréquent: érythème, prurit, urticaire.

Rare: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse toxique, dermatite exfoliante, œdème facial.

Troubles rénaux et urinaires

Rare: oligurie/anurie, polyurie, insuffisance rénale aiguë, coloration rouge de l’urine (bénigne, à ne pas confondre avec une hématurie).

Troubles généraux et accidents liés au site d’application

Peu fréquent: douleurs locales et indurations, fièvre, y compris état fébrile d’origine médicamenteuse.

Investigations

Fréquent: éosinophilie, augmentation des transaminases sériques, augmentation de la phosphatase alcaline.

Peu fréquent: thrombocytose, test de Coombs direct positif, augmentation du taux sanguin d’azote uréique, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, diminution de l’hémoglobine, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, augmentation de la bilirubine sérique, augmentation de la créatinine sérique.

Rare: agranulocytose.

Patients granulocytopéniques

Les nausées et/ou vomissements d’origine médicamenteuse semblent être plus fréquents sous traitement avec Imipenem-Cilastatin Labatec chez les patients granulocytopéniques que chez les patients sans granulocytopénie.

Surdosage

Aucune donnée spécifique n’est disponible sur le traitement d’un surdosage par Imipenem-Cilastatin Labatec. L’imipénem/cilastatine sodique peut être éliminé par hémodialyse; il n’existe aucune donnée sur l’emploi de l’hémodialyse pour le traitement d’un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DH51

Imipenem-Cilastatin Labatec (imipénem/cilastatine sodique) est un antibiotique bêta-lactame destiné à l’administration parentérale. Imipenem-Cilastatin Labatec comporte deux composants: (1) l’imipénem, le premier médicament d’une nouvelle classe d’antibiotiques bêta-lactames, appelés thiénamycines, et (2) la cilastatine sodique, un inhibiteur enzymatique spécifique bloquant le métabolisme de l’imipénem dans les reins et augmentant significativement de ce fait la concentration de l’imipénem inchangé dans le tractus urinaire. L’imipénem et la cilastatine sodique sont présents en parts pondérales égales dans Imipenem-Cilastatin Labatec.

La cilastatine sodique est un inhibiteur compétitif, réversible et spécifique de la déhydropeptidase I, l’enzyme rénale qui métabolise et inactive l’imipénem. Elle est dépourvue de toute activité antibactérienne propre et n’affecte pas l’action antibactérienne de l’imipénem.

Microbiologie

Imipenem-Cilastatin Labatec est un inhibiteur de la synthèse de la paroi bactérienne et exerce un effet bactéricide sur des micro-organismes pathogènes, indépendamment de leur type, qu’ils soient Gram-positifs, Gram-négatifs, aérobies ou anaérobies.

En raison de sa résistance à la dégradation par les bêta-lactamases bactériennes, Imipenem-Cilastatin Labatec combat de façon efficace un pourcentage important de micro-organismes, tels que Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. et Enterobacter spp., résistants contre la plupart des antibiotiques bêta-lactames.

Spectre antibactérien

Les espèces contre lesquelles Imipenem-Cilastatin Labatec s’est en général avéré efficace in vitro sont les suivantes:

* Stenotrophomonas maltophilia (précédemment Xanthomonas maltophilia, précédemment Pseudomonas maltophilia) et certaines souches de Burkholderia cepacia (précédemment Pseudomonas cepacia) sont en général insensibles à Imipenem-Cilastatin Labatec.

¹ Y compris isolats résistants ou de sensibilité intermédiaire à la pénicilline.

Certains staphylocoques résistants à la méthicilline et certains groupes de streptocoques D sont insensibles à Imipenem-Cilastatin Labatec.

Test de sensibilité

Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, anciennement NCCLS) – Méthodes d’évaluation de la sensibilité

Tests de la sensibilité

Dans la mesure où ils sont disponibles, les résultats des tests in vitro de la sensibilité devraient être mis à la disposition du médecin sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des germes pathogènes responsables d’infections nosocomiales ou d’infections extra-hospitalières. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir la substance antimicrobienne la plus efficace.

Tests de dilution

Pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) d’un antibiotique, on utilise des méthodes quantitatives. Ces CMI permettent d’estimer la sensibilité de bactéries aux substances antimicrobiennes examinées. Les valeurs de CMI doivent être déterminées à l’aide d’une méthode standard. Les méthodes standard reposent sur un test de dilution^a (en bouillon de culture ou en milieu d’agar) ou sur des tests équivalents avec des concentrations standard d’inoculum et des concentrations standards de poudre d’imipénem. Les CMI doivent être interprétées conformément aux critères présentés dans le tableau 3.

Tests de diffusion

Des méthodes quantitatives reposant sur la mesure des diamètres de zones fournissent également des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux agents antibactériens. Une de ces méthodes standard^b – avec des disques de papier imprégnés de 10 µg d’imipénem pour examiner la sensibilité des micro-organismes à l’imipénem – nécessite l’utilisation de concentrations standard d’inoculum. Les critères d’interprétation de la diffusion sur de tels disques sont présentés dans le tableau 3.

Méthodes anaérobies

La sensibilité de germes anaérobies à l’imipénem peut être déterminée sous forme de CMI à l’aide d’une méthode de test standard^{c, d}. Les CMI obtenues doivent être interprétées conformément aux critères présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Critères CLSI pour l’interprétation de la sensibilité à l’imipénem

¹ Comme l’on ne dispose pas actuellement de données sur les souches résistantes, il n’est pas possible de définir d’autres catégories que celle de «sensible». Si des souches présentent des CMI ne pouvant pas être considérées comme celles de germes sensibles, ces souches doivent être données à un laboratoire de référence pour des tests supplémentaires.

² Les souches de Streptococcus pneumoniae sensibles à la pénicilline selon le test des disques à l’oxacilline ou selon la CMI de pénicilline (zone d’un diamètre ≥20 mm sur disque à 1 µg d’oxacilline ou CMI de pénicilline ≤0,06 µg/ml) peuvent être considérées comme sensibles à l’imipénem. Un test de diffusion sur disque à l’imipénem n’est pas recommandé, étant donné qu’on ne dispose pas de critères d’interprétation. Les isolats avec un diamètre de zone ≤19 mm avec 1 µg d’oxacilline doivent être testés pour l’imipénem en utilisant une méthode de détermination de la CMI.

³ Les Streptococcus spp. autres que S. pneumoniae qui sont sensibles à la pénicilline (diamètre de zone ≥24 mm sur disque à 10 unités de pénicilline [uniquement streptocoques bêta-hémolytiques] ou CMI de pénicilline ≤0,12 µg/ml [streptocoques bêta-hémolytiques et groupe viridans]) peuvent être considérés comme sensibles à l’imipénem. Il n’existe pas de critères CLSI pour l’interprétation des tests de la CMI de l’imipénem pour les Streptococcus spp. bêta-hémolytiques ou les streptocoques du groupe viridans.

* Ces standards d’interprétation sont applicables à la méthode de microdilution en bouillon de culture avec utilisation de HTM (Haemophilus Test Medium) inoculé avec une suspension de colonie directe et incubé à température ambiante de 35 °C pendant 20 à 24 heures.

** Ces standards d’interprétation ne s’appliquent qu’à la dilution en milieu d’agar avec utilisation de Brucella Agar – complété par addition d’hémine, de vitamine K1 et de 5% de sang défibriné ou de «laked sheep blood», inoculé avec une suspension de colonie directe – ou d’une culture fraîche de 6 ou de 24 h en milieu enrichi de thioglycolate, incubé pendant 42 à 48 heures en flacon de verre anaérobie ou en chambre à une température de 35 à 37 °C.

Une évaluation d’un germe comme «sensible» signifie que le pathogène est inhibé si l’antibiotique atteint les concentrations sanguines usuelles. Une évaluation de «sensibilité intermédiaire» signifie que le résultat est ambigu et que le test doit être répété si le micro-organisme n’est pas pleinement sensible à d’autres médicaments pouvant être envisagés du point de vue clinique. Cette catégorie inclut la possibilité d’une utilisation lors d’infections dans des zones du corps dans lesquelles le médicament s’accumule naturellement ainsi que dans les situations permettant le recours à des doses médicamenteuses élevées. Cette catégorie constitue aussi une zone tampon permettant d’éviter que des facteurs techniques mineurs puissent fortement fausser l’interprétation. Une évaluation d’un germe comme «résistant» signifie que le pathogène ne sera probablement pas inhibé par les concentrations sanguines usuelles de l’antibiotique. Dans de tels cas, on choisira d’autres traitements.

Contrôle de qualité

Les tests standardisés de sensibilité exigent l’utilisation de micro-organismes conçus pour le contrôle de qualité, permettant de contrôler les aspects techniques du procédé d’évaluation. La poudre standard d’imipénem doit fournir les domaines de valeurs indiquées ci-dessous dans le tableau 4. Les micro-organismes pour le contrôle de qualité (souches QC) sont des souches spécifiques de micro-organismes dotées de caractéristiques biologiques intrinsèques. Les souches QC sont très stables et offrent ainsi un profil de sensibilité homogène et reproductible. Les souches spécifiques utilisées pour le contrôle microbiologique de qualité sont dépourvues d’importance clinique.

Tableau 4: Domaines acceptables dans le cadre du contrôle de la qualité pour l’imipénem

¹ Cet organisme est utilisé pour le contrôle de qualité des tests de sensibilité de Streptococcus pneumoniae et de Streptococcus spp.

² Ces domaines concernant le contrôle de qualité sont applicables à Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, évalué par test de microdilution en bouillon de culture avec utilisation d’un bouillon Mueller-Hinton avec 2 à 5% de sang de cheval hémolysé, inoculé avec une suspension de colonie directe et incubé à température ambiante de 35 °C pendant 20 à 24 heures.

³ Ces domaines concernant le contrôle de qualité sont applicables à Haemophilus influenzae ATCC 49766, évalué avec la méthode de microdilution en bouillon de culture avec utilisation de HTM (Haemophilus Test Medium) inoculé avec une suspension de colonie directe et incubé à température ambiante de 35 °C pendant 20 à 24 heures.

* Ces domaines concernant le contrôle de qualité sont applicables à Haemophilus influenzae ATCC 49247, évalué par test de diffusion sur disque avec utilisation de HTM (Haemophilus Test Medium) Agar inoculé avec une suspension de colonie directe et incubé à 35 °C sous atmosphère de 5% de CO₂ pendant 16 à 18 heures.

** Ces domaines concernant le contrôle de la qualité ne s’appliquent qu’à la dilution en milieu d’agar avec utilisation de Brucella Agar – complété par addition d’hémine, de vitamine K1 et de 5% de sang défibriné ou de «laked sheep blood», inoculé avec une suspension de colonie directe – ou d’une culture fraîche de 6 ou de 24 h en milieu enrichi de thioglycolate, incubé pendant 42 à 48 heures en flacon de verre anaérobie ou en chambre à une température de 35 à 37 °C.

Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST)^e

Valeurs-seuils

Les valeurs-seuils de l’EUCAST pour les CMI de l’imipénem permettant de distinguer les pathogènes sensibles (S) des pathogènes résistants (R) sont les suivantes:

Enterobacteriaceae: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.

Pseudomonas spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l.

Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.

Staphylococcus spp.: valeurs dérivant de la sensibilité à la méthicilline.

Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l.

Streptocoques des groupes A, B, C, G: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.

Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.

Haemophilus influenzae, Moraxalla catarrhalis: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.

Germes anaérobies Gram négatifs: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.

Valeurs-seuils non spécifiques à une espèce: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.

Synergies/Antagonismes

Aminoglucosides

In vitro, l’activité antibactérienne de l’imipénem et celle des aminoglucosides sont additives ou synergiques contre certaines bactéries Gram-positives, y compris Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus et Listeria monocytogenes.

Selon la méthode de dosage employée, l’association d’imipénem et d’un aminoglucoside s’avère synergique contre la plupart des E. faecalis. Les études réalisées in vitro montrent une action synergique de l’imipénem en association avec des aminoglucosides contre quelques isolats de Pseudomonas aeruginosa.

Antibiotiques bêta-lactames

In vitro, l’imipénem exerce une action antagoniste sur l’activité antibactérienne d’autres antibiotiques bêta-lactames.

L’importance clinique de cet antagonisme, constaté in vitro, n’est pas apparente à ce jour. Néanmoins, Imipenem-Cilastatin Labatec ne devrait pas être administré en même temps que d’autres antibiotiques bêta-lactames.

^a Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7–A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

^b Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2–A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

^c Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria – Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11–A7. CLSI, Wayne, PA, January 2007.

^d Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Seventeenth Informational Supplement. Approved Standard, CLSI Document M100-S17. CLSI, Wayne, PA, January 2007.

^e Cette section contient les valeurs-seuils pour l’interprétation, définies par l’EUCAST. Elle contient également les données de sensibilité in vitro telles qu’elles ont été obtenues dans le cadre d’une étude de surveillance européenne avec collection de micro-organismes de septembre 2004 à mars 2006 dans 13 pays européens et analyse conformément aux valeurs-seuils et interprétations actuelles de l’EUCAST.

Pharmacocinétique

Imipénem

Distribution

Lors d’études effectuées chez des volontaires normaux, la perfusion intraveineuse d’Imipenem-Cilastatin Labatec réalisée sur 20 minutes a entraîné des concentrations plasmatiques maximales d’imipénem situées entre 12 et 20 µg/ml (valeur moyenne de 17 µg/ml) pour une dose de 250 mg, entre 21 et 58 µg/ml (valeur moyenne de 39 µg/ml) pour une dose de 500 mg, et entre 41 et 83 µg/ml (valeur moyenne de 66 µg/ml) pour une dose de 1000 mg. Après l’application de ces doses, les valeurs plasmatiques de l’activité antimicrobienne de l’imipénem se sont abaissées en l’espace de 4 à 6 heures jusqu’à 1 µg/ml ou moins.

La liaison aux protéines plasmatiques de l’imipénem est de l’ordre de 20%.

Après administration par voie intraveineuse, l’imipénem est bien distribué dans divers tissus et liquides corporels. Seule une faible concentration diffuse dans le liquide céphalo-rachidien. Les concentrations dans le LCR s’élevaient en général à 1–10% des concentrations sériques.

L’imipénem franchit la barrière placentaire et diffuse dans le sang du cordon ombilical et dans le liquide amniotique.

L’imipénem est éliminé dans le lait maternel (voir sous «Grossesse/Allaitement»).

Métabolisme/Elimination

La demi-vie plasmatique de l’imipénem était d’une heure. Près de 70% de l’antibiotique administré ont été retrouvés sous forme inchangée dans l’urine en l’espace de 10 heures. Plus tard, aucune trace du médicament n’a été décelée dans l’urine. Les concentrations urinaires d’imipénem ont dépassé 10 µg/ml durant les 8 heures qui ont suivi l’application d’une dose de 500 mg d’Imipenem-Cilastatin Labatec. Le reste de la dose administrée est apparu dans l’urine sous forme de métabolites dépourvus d’activité anti-bactérienne.

L’excrétion fécale de l’imipénem est pratiquement nulle.

Chez les patients jouissant d’une fonction rénale normale, aucune accumulation plasmatique ou urinaire d’imipénem n’a été observée lorsqu’une dose d’Imipenem-Cilastatin Labatec a été administrée toutes les 6 heures.

Administré seul, l’imipénem est métabolisé dans les reins par la déhydropeptidase I. Les quantités décelées dans l’urine varient d’un individu à l’autre, et se situent entre 5 et 40%, avec un taux moyen situé entre 15 et 20% dans plusieurs études.

Cilastatine

La cilastatine, inhibiteur spécifique de la déhydropeptidase I, inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénem, de telle sorte que lors de l’administration conjointe d’imipénem et de cilastatine, on obtient des concentrations antibactériennes plasmatiques et urinaires efficaces d’imipénem.

Distribution

Après une perfusion intraveineuse d’Imipenem-Cilastatin Labatec sur 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine se sont situées entre 21 et 26 µg/ml (valeur moyenne de 22 µg/ml) pour une dose de 250 mg, entre 21 et 55 µg/ml (valeur moyenne de 42 µg/ml) pour une dose de 500 mg et entre 56 et 88 µg/ml (valeur moyenne de 72 µg/ml) pour une dose de 1000 mg.

La liaison de la cilastatine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 40%.

La cilastatine franchit la barrière placentaire et diffuse dans le sang du cordon ombilical et dans le liquide amniotique. On ignore si la cilastatine passe dans le lait maternel.

Métabolisme/Elimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Près de 70 à 80% de la dose de cilastatine ont été retrouvés dans l’urine sous forme inchangée au cours des 10 heures qui ont suivi l’administration d’Imipenem-Cilastatin Labatec. Plus aucune cilastatine n’a été décelée dans l’urine après 10 heures. Près de 10% sont apparus sous forme de métabolites N-acétylés, dotés d’une activité inhibitrice sur la déhydropeptidase comparable à celle de la substance mère. L’activité rénale de la déhydropeptidase I revient très vite à sa valeur normale après l’élimination de la cilastatine à partir de la circulation sanguine.

Tableau 5

Concentrations plasmatiques intraveineuses d’imipénem (µg/ml)

* n.d.= non décelable (moins de 0,3 µg/ml).

Cinétique dans des situations cliniques particulières

En cas d’insuffisance rénale, la demi-vie plasmatique de l’imipénem comme celle de la cilastatine est allongée (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

Des expériences sur des animaux ont montré que la toxicité rénale de l’imipénem administrée seule est limitée. Une néphrotoxicité (caractérisée par une nécrose du tube proximal) a été observée chez le lapin et le singe sous des doses élevées d’imipénem.

Aucun effet indésirable n’a été observé après l’administration durant 6 mois de doses pouvant aller jusqu’à 180 mg/kg/jour chez des rats et de doses pouvant atteindre 120 mg/kg/jour chez des singes. Le lapin est plus sensible aux effets néphrotoxiques d’imipénem que le singe.

Aucun effet indésirable n’a été observé après l’administration intraveineuse durant 14 semaines à des rats et durant 5 semaines à des singes de doses de cilastatine pouvant aller jusqu’à 500 mg/kg/jour. Chez des rats ayant reçu ≥1250 mg/kg/jour par voie sous-cutanée, une très légère dégénérescence du tube rénal proximal, mais aucune nécrose du tube proximal et une fonction rénale normale ont été observées après 5 semaines. Aucune modification n’a été observée dans d’autres tissus.

L’emploi de cilastatine et d’imipénem dans un rapport 1:1 a prévenu les effets néphrotoxiques de l’imipénem chez des rats et des singes, même sous des doses d’imipénem de 360 mg/kg/jour ou de 180 mg/kg/jour (posologies néphrotoxiques sans l’administration simultanée de cilastatine). Cet effet protecteur a également été observé chez des singes lors d’un emploi durant 6 mois.

Il existe des indices laissant supposer que la cilastatine prévient la néphrotoxicité de l’imipénem chez les animaux en empêchant l’entrée de l’imipénem dans les cellules tubulaires.

Les études de génotoxicité, de reproduction et de tératogénicité n’ont permis de mettre en évidence aucun effet toxique.

Remarques particulières

Incompatibilités

Avertissement: Imipenem-Cilastatin Labatec est incompatible chimiquement avec le lactate et ne devrait donc pas être mis en solution avec un solvant contenant du lactate. Après dilution adéquate, Imipenem-Cilastatin Labatec peut cependant être administré par un système intraveineux utilisé pour la perfusion d’une solution de lactate.

Imipenem-Cilastatin Labatec ne doit pas être mélangé ou ajouté à d’autres antibiotiques.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Comme la plupart des antibiotiques bêta-lactames disponibles actuellement, de faibles concentrations urinaires d’Imipenem-Cilastatin Labatec interfèrent avec des méthodes de dosage du glucose urinaire à base de sulfate de cuivre (p.ex. solution de Benedict, Clinitest), mais pas avec la méthode de la glucose oxydase.

Stabilité

Veuillez observer la date de péremption!

Remarques concernant le stockage

La poudre stérile ne doit pas être conservée au-dessus de 25 °C.

Stabilité des solutions d’Imipenem-Cilastatin Labatec prêtes à l’emploi

Le tableau 6 montre la durée de la stabilité d’Imipenem-Cilastatin Labatec après dilution dans 100 ml des solutions de perfusion choisies, dans les conditions de conservation préconisées, à la température ambiante ou au réfrigérateur.

Tableau 6

Stabilité d’Imipenem-Cilastatin Labatec en solution

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution destinée à la perfusion intraveineuse

Imipenem-Cilastatin Labatec pour perfusion i.v. est disponible sous forme de poudre stérile en flacons perforables de 20 ml. Chaque flacon perforable contient 500 mg d’imipénem et 500 mg de cilastatine.

Imipenem-Cilastatin Labatec est tamponné avec du bicarbonate de sodium, afin d’obtenir une solution de pH situé entre 6,5 et 7,5. Il n’y aura aucune modification significative du pH de la solution lorsque celle-ci est préparée et utilisée conformément aux instructions.

Imipenem-Cilastatin Labatec contient 37,5 mg de sodium (1,6 mEq).

Reconstitution du flacon perforable de 20 ml: le contenu du flacon perforable doit être mis en suspension et transféré dans une solution de perfusion appropriée, de 100 ml. À cette fin, près de 10 ml de la solution de perfusion appropriée sont placés dans le flacon perforable (voir solvant sous «Stabilité d’Imipenem-Cilastatin Labatec en solution», Tableau 6). Bien agiter et remettre la suspension obtenue dans la solution de perfusion.

Attention: cette suspension ne convient pas pour une perfusion directe. Répétez cette procédure avec 10 ml de solution de perfusion de plus, afin de garantir le transfert de la totalité du contenu du flacon dans le solvant. La solution de perfusion ainsi obtenue doit être agitée jusqu’à devenir limpide.

Numéro d’autorisation

59764 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Mise à jour de l’information

Juin 2015.