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Qu’est-ce que Cimzia et quand doit-il être utilisé?

Cimzia doit être utilisé sur prescription du médecin pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite psoriasique, de la spondylarthrite axiale (des affections articulaires inflammatoires), du psoriasis en plaques ou de la maladie de Crohn (une affection intestinale inflammatoire).

Cimzia est un médicament qui diminue le processus inflammatoire. Il contient le certolizumab pégol (fragment d'anticorps humanisé), qui se fixe à des protéines de l'organisme appelées facteur de nécrose tumorale alpha (TNF α). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite axiale, de psoriasis en plaques et de la maladie de Crohn ont des taux élevés de TNF α qui déterminent des douleurs et des gonflements dans les articulations (polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite axiale) ou des périodes de diarrhée persistante, douleurs abdominales, perte d'appétit/de poids, fièvre ou saignement rectal (maladie de Crohn).

Quand Cimzia ne doit-il pas être utilisé?

Les patients ou patientes allergique (hypersensible) au principe actif ou à toute autre substance du médicament, il ne faut pas utiliser Cimzia.

Les patients ou patientes atteints d'une tuberculose active ou d'une autre infection grave ne doivent pas utiliser Cimzia.

Les patients ou patientes souffrant d'une insuffisance cardiaque de modérée à grave ne doivent pas utiliser Cimzia.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Cimzia?

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien:

• si vous avez une infection ou des symptômes indiquant une infection: en particulier la tuberculose (TB) ou l'hépatite B (maladie du foie). Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez les patients traités par des préparations anti-TNF (dont Cimzia), votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter le traitement. Cette visite comprend une radiographie des poumons et un test cutané (test tuberculinique).
  Si vous êtes un patient présentant un risque d'hépatite B, votre médecin vous examinera avant le traitement par Cimzia à la recherche d'une infection au VIRUS DE L'HÉPATITE B (VHB) existante;
• si vous êtes exposé à un risque d'hépatite B, êtes déjà porteur du virus ou souffrez d'une infection aiguë par le VHB, car chez ces personnes le risque de réactivation du virus par Cimzia est accru. Dans un tel cas, il faut arrêter de prendre Cimzia ou votre médecin doit vous faire passer un test vérifiant la présence d'une infection par le VHB avant que vous ne commenciez la prise de Cimzia;
• si vous avez présenté des infections récidivantes ou opportunistes ou d'autres situations augmentant le risque d'infections (telles que le traitement par des médicaments immunosuppresseurs susceptibles d'altérer le mécanisme endogène de lutte contre les infections);
• si vous souffrez d'une maladie du système nerveux central, dont par exemple la sclérose en plaques;
• si vous souffrez d'une maladie du sang ou présentez les symptômes d'une maladie du sang, tels qu'une fièvre persistante, des hématomes ou des saignements;
• si vous avez développé une réaction grave d'hypersensibilité à une autre préparation anti-TNF;
• si vous êtes touché par un cancer ou la leucémie;
• si vous avez été récemment vacciné ou avez prévu de vous faire vacciner; il est toutefois conseillé de renoncer à certains vaccins (vivants ou vivants atténués) pendant la prise de Cimzia;
• si vous présentez une insuffisance cardiaque. Dans ce cas l'état de votre fonction cardiaque doit être étroitement surveillé;
  Vous devez informer votre médecin si vous souffrez d'une maladie cardiaque grave. Si vous développez une insuffisance cardiaque ou si les symptômes d'une insuffisance cardiaque s'aggravent (par exemple, souffle court ou gonflement des pieds), contactez immédiatement votre médecin;
• si vous avez déjà eu une réaction allergique au latex;
• si vous constatez les symptômes suivants: éruptions cutanées persistantes, fièvre, douleurs aux articulations et fatigue; à de rares occasions vous pouvez développer les signes et symptômes d'une maladie appelée «Lupus»;
• contactez votre médecin avant d'utiliser ce médicament si votre médecin vous a dit que vous avez une intolérance à certains sucres;
• si vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!)!
• si votre médecin vous a informé que vous avez un risque de développer un cancer de la peau. Étant donné que des cas de mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été observés chez des patient(e)s traité(e)s par des médicaments anti-TNF (y compris Cimzia), des examens réguliers de la peau sont recommandés.

La sécurité et l'efficacité de Cimzia n'ont pas été étudiées chez les patients ayant le système immunitaire affaibli.

On ne sait pas si Cimzia affecte la capacité à conduire un véhicule et à utiliser des machines. Si vous avez la sensation que votre capacité à conduire un véhicule ou d'utiliser des machines a diminuée, parlez-en à votre médecin.

Cimzia Solution injectable, contient du sodium en quantité négligeable.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication !).

Cimzia peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Informez votre médecin si vous prévoyez de devenir enceinte. Il décidera si le traitement avec Cimzia doit être interrompu. Si la poursuite du traitement avec Cimzia n'est pas recommandée, la grossesse doit être évitée par des mesures contraceptives 5 mois après la dernière dose de Cimzia.

Informez votre médecin si vous êtes enceinte. Cimzia peut être envisagé pendant une grossesse existante si un traitement est nécessaire.

Il est important pour votre santé et celle de votre enfant que votre maladie soit maîtrisée. Informez également votre pédiatre si vous avez été traitée avec Cimzia pendant votre grossesse. Il doit en tenir compte lors de la vaccination de votre enfant.

Si vous prévoyez d'allaiter, parlez-en à votre médecin ou à votre professionnel de la santé. Il ou elle décidera si la thérapie Cimzia doit être interrompue.

Comment utiliser Cimzia?

Cimzia doit être injecté en sous-cutané. Votre médecin vous indiquera comment injecter Cimzia.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée de Cimzia pour les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde est de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, suivie d'une dose de 200 mg toutes les 2 semaines.

Dans les cas où il n'est pas possible d'administrer une dose toutes les 2 semaines, une dose de 400 mg toutes les 4 semaines s'est avérée sûre et efficace.

Arthrite psoriasique

La dose recommandée de Cimzia pour les adultes atteints d'arthrite psoriasique est de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, suivie à partir de la semaine 6 d'une dose d'entretien de 200 mg toutes les 2 semaines. Votre médecin pourra décider alternativement d'administrer une dose d'entretien de 400 mg toutes les 4 semaines.

Votre médecin peut vous prescrire encore d'autres antirhumatismaux qui peuvent être utilisés en même temps que Cimzia.

Spondylarthrite axiale

La dose recommandée de Cimzia pour les adultes atteints de spondylarthrite axiale est de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4. Elle est suivie d'une dose d'entretien de 200 mg toutes les 2 semaines à partir de la semaine 6. Votre médecin pourra décider si une dose d'entretien de 400 mg toutes les 4 semaines peut être utilisée comme alternative.

Psoriasis en plaques

La dose de Cimzia chez les adultes atteints de psoriasis en plaques est de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4. Elle est suivie d'une dose d'entretien de 200 mg toutes les 2 semaines à partir de la semaine 6. Votre médecin pourra décider si une dose d'entretien de 400 mg toutes les 2 semaines peut être utilisée comme alternative.

Maladie de Crohn

La dose conseillée pour le traitement de la maladie de Crohn est de 400 mg administrée en injection sous-cutanée, d'abord trois doses espacées de 2 semaines et par la suite toutes les 4 semaines. Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devez prendre Cimzia et si une reprise du traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement.

L'utilisation et la sécurité de Cimzia chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été testées.

Mode d'emploi

Chaque stylo prérempli prêt à l'emploi de Cimzia 200 mg contient 1 ml de solution injectable.

Cimzia doit être injecté sous la peau. Vous pouvez vous l'injecter vous-même ou bien demander à un membre de votre famille, un ami, à votre médecin ou à son assistant de vous l'injecter. Suivez les instructions détaillées, voir: comment préparer et injecter Cimzia, fournies à la fin de cette notice.

Votre médecin vous expliquera précisément comment vous injecter vous-même Cimzia. N'effectuez les injections vous-même que lorsque vous maîtrisez la procédure.

Utilisez Cimzia pour la durée prescrite par votre médecin.

Vous pouvez cocher sur un calendrier les jours de la semaine où vous devez faire vos injections.

Si vous avez injecté plus de Cimzia que vous n'auriez dû

Si vous avez injecté, accidentellement, Cimzia plus souvent que votre médecin ne l'avait prescrit, contactez votre médecin.

Si vous avez oublié d'injecter Cimzia

Si vous avez oublié de vous faire une injection de Cimzia, vous devez l'injecter dès que possible. Parlez-en à votre médecin ou professionnel de la santé et continuez à injecter le médicament aux jours prescrits par votre médecin. Ne vous injectez pas une dose double pour compenser la dose oubliée.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Cimzia peut-il provoquer?

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Mal de tête (incluant migraine), infections bactériennes (incluant tuberculose et abcès), infections virales (incluant herpès, papillomavirus et grippe), réactions au point d'injection (incluant douleurs, hématome, saignement, rougeur, œdèmes, irritations, décolorations, nécroses, inflammation d'une veine, ulcères), troubles sensoriels, nausées et vomissements, malaise général, asthénie, pâleur (anémie), éruption cutanée, démangeaisons, douleurs de l'appareil moteur, fièvre, douleurs (toute localisation), vertiges, jaunisse.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Infections fongiques, septicémie (grave infection pouvant entraîner une défaillance organique, un choc ou la mort), tumeurs (organes, tractus gastro-intestinal et rectal), kystes, leucémie (cancer du système hématopoïétique), lymphome (cancer du système lymphatique); douleurs articulaires, éruption cutanée, sensibilité à la lumière, fièvre, affections de la peau telles que psoriasis, affections des glandes sudoripares, ulcères, acné, chute des cheveux, décoloration, décollement des ongles, sécheresse et lésions de la peau, troubles de la cicatrisation, phlébite, hypersensibilité médicamenteuse, modifications de l'appétit (incluant anorexie), modifications du poids, anxiété (incluant agitation), troubles de l'humeur, tremblements, vertiges, troubles visuels (incluant baisse de la vue), troubles de la sécrétion lacrymale (incluant sécheresse oculaire, larmoiement), inflammation des yeux et des paupières, conjonctivite, tintement des oreilles, douleurs dans l'oreille, vertige, problèmes cardiaques tels qu'angine de poitrine (myocarde affaibli), troubles du rythme cardiaque, insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral, obstruction des vaisseaux sanguins, collapsus cardiovasculaire, modifications de la tension artérielle, hématome, œdème (gonflement du visage ou des jambes), caillot sanguin dans les veines ou dans les poumons, sensation de malaise, y compris perte de connaissance, affections des voies respiratoires et inflammation (incluant asthme, troubles respiratoires, toux, modification de la voix, essoufflement, nez bouché, accumulation de liquide dans la cage thoracique, tuberculose), ulcères, perforation gastrique et inflammations du tractus gastro-intestinal, inflammation des dents et du parodonte, inflammation de la muqueuse buccale, distension abdominale, symptômes pseudogrippaux, frissons, altération de la perception de la température, sueurs nocturnes, rougeurs avec bouffées de chaleur, affections des reins et des voies urinaires, y compris altération de la fonction rénale, sang dans les urines et troubles lors de la miction, douleurs dans les mains et dans les pieds, crampes musculaires, troubles musculaires, troubles du cycle menstruel et saignements, douleurs dans le bassin, douleurs articulaires, affections du sein, troubles gastro-intestinaux tels que fistules (communication entre deux organes), augmentation de la motilité.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Gonflement des ganglions lymphatiques, mélanomes, lésions précancéreuses, augmentation de la quantité de globules rouges, augmentation du volume de la rate, troubles de l'immunité (troubles du propre système de défense de l'organisme) tels que sarcoïdose (éruption cutanée, douleurs articulaires, fièvre), inflammation du tissu graisseux, gonflement des lèvres, du visage, de la gorge, aggravation d'une affection appelée dermatomyosite (apparaît comme une éruption cutanée associée à une faiblesse musculaire), affections de la thyroïde (goitre, fatigue, perte de poids), tentative de suicide, altération mentale, délire, hallucinations, agression, troubles émotionnels, perte de la parole, convulsions de type grand mal, troubles gustatifs, amnésie, troubles du sommeil, inflammation du nerf auditif, douleurs du nerf trijumeau, troubles de la coordination ou de l'équilibre, perte d'audition, affections buccales y compris troubles en avalant, troubles de la fonction sexuelle (incluant baisse de la libido et de la densité spermatique), écoulement vaginal, fausse couche, troubles du système nerveux, incluant des symptômes tels que engourdissement, fourmillements, sensations de brûlures, vertiges, tremblements, ulcère de la muqueuse nasale, maladies du foie, maladies de la vésicule biliaire, hémorroïdes, fissures anales, affections cardiaques: accident vasculaire cérébral, vaisseaux sanguins obstrués, arrêt cardiaque soudain, insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque, choc, desquamation cutanée, diminution de la circulation sanguine, ce qui entraîne un engourdissement et une pâleur des orteils et des doigts (phénomène de Raynaud), formation de cloques, anomalies de la texture du cheveu, inflammation de la peau ou des muqueuses avec éruptions cutanées progressives pouvant entraîner de graves ampoules et desquamations cutanées (syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), Réactions lichénoïdes (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes grises-blanches filiformes sur les muqueuses).

Tous les médicaments peuvent provoquer des réactions allergiques, même si les réactions allergiques graves sont très rares. Si vous développez soudainement une respiration sifflante, des difficultés respiratoires, le gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, rougeur ou démangeaison (sur tout le corps), informez-en immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Des cas d'une forme rare de lymphome (une maladie maligne du système immunitaire) ont été rapportés chez des patients traités avec des préparations ayant le même mécanisme d'action que Cimzia, majoritairement des adolescents et de jeunes hommes atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son emballage original (carton) pour le protéger de la lumière.

Les seringues Cimzia peuvent être conservés à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une seule période de 10 jours à l'abri de la lumière. Les seringues doivent être jetés s'ils ne sont pas utilisés dans ces 10 jours, même s'ils ont été placés à nouveau dans le réfrigérateur. Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une documentation détaillée destinée aux professionnels.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Instructions pour l'injection de Cimzia

Introduction

Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre:

1. Préparations pour l'utilisation de la seringue prête à l'emploi de Cimzia

Sortez une boîte de seringues prêtes à l'emploi Cimzia du réfrigérateur. Chaque seringue contient une dose de 200 mg. En fonction de ce que votre médecin vous a prescrit, vous devrez utiliser plus d'une seringue. Pour chaque dose de 200 mg, posez les éléments suivants sur une surface de travail propre et plane:

• Une boîte contenant une seringue prête à l'emploi Cimzia avec une aiguille fixe.
• 1 tampon imbibé d'alcool
• 1 tampon propre – qui n'est pas contenu dans la boîte de Cimzia. (si vous ne disposez pas de tous les ustensiles nécessaires, parlez-en à votre pharmacien(ne)).

Laissez la seringue prête à l'emploi revenir à température ambiante. Cela prendra au maximum 30 minutes. N'essayez pas de réchauffer Cimzia (par ex. dans le micro-onde ou dans de l'eau chaude).

2. Choix et préparation du site d'injection

• Lavez-vous soigneusement les mains.
• Chaque nouvelle injection doit être effectuée sur votre ventre et/ou cuisse à un endroit différent de celui de la dernière injection (cf. figure 1).

Fig. 1

Veillez à alterner le site d'injection du ventre et de la cuisse pour réduire le risque de réaction. Cela peut alors vous être utile de noter les emplacements des sites d'injection.

N'injectez pas à un endroit où la peau est sensible, brûlée, rouge ou dure ou dans des zones avec des cicatrices ou des vergetures.

• Prenez un tampon imbibé d'alcool et nettoyez la/les zone(s) choisie(s) pour l'injection par un mouvement circulaire. Ne touchez plus cet endroit avant l'injection.

3. Injection de la solution Cimzia

• Retirez le capuchon de l'aiguille en tirant verticalement sur l'anneau en caoutchouc. Prenez soin de ne pas toucher l'aiguille et de ne pas la mettre au contact de la surface de travail. Mettez le capuchon de côté.
• Tenez la seringue avec l'aiguille vers le haut et tapotez légèrement sur la seringue pour faire remonter les éventuelles bulles d'air (cf. figure 2). Poussez lentement le piston pour expulser toutes les bulles d'air. Arrêtez dès qu'il n'y a plus aucune bulle d'air dans la seringue. Il est possible qu'une petite goutte de liquide apparaisse à l'extrémité de l'aiguille.

Fig. 2

• Tenez la seringue avec l'aiguille vers le bas. Prenez soin de ne pas toucher l'aiguille avec les doigts et de ne pas la mettre au contact de la surface de travail.
• Tenez la seringue d'une main, de l'autre pincez la peau désinfectée et maintenez le pli; d'un mouvement bref et rapide, poussez l'aiguille dans la peau à un angle de 45° (cf. figures 3 ou 4).
• Après avoir introduit l'aiguille, lâchez le pli de peau et appuyez lentement sur le piston pour injecter le médicament. Injectez tout le contenu de la seringue sous la peau; cela peut prendre jusqu'à 10 secondes pour vider le contenu de la seringue.

Fig. 3

Fig. 4

Lorsque la seringue est vide, retirez-la de la peau et maintenez le tampon propre appuyé sur le site d'injection pendant env. 10 secondes. Ne frottez pas le site d'injection. L'apparition d'un léger saignement est normale.

4. Élimination du matériel usagé

La seringue prête à l'emploi est exclusivement réservée à un usage unique. La seringue ne doit jamais être réutilisée.

Éliminez l'aiguille et la seringue conformément aux indications données par votre médecin, votre infirmièr(e) ou votre pharmacien(ne).

Que contient Cimzia?

Principes actifs

Chaque seringue prête à l'emploi contient 200 mg de certolizumab pégol (produit à partir de bactéries Escherichia coli génétiquement modifiées).

Excipients

Acétate de sodium, chlorure de sodium et de l'eau pour injection

Numéro d’autorisation

60096 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Cimzia? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Contenu d'un emballage (1 unité):

2 seringues prêtes à l'emploi.

2 tampons imbibés d'alcool.

Titulaire de l’autorisation

UCB-Pharma SA, 1630 Bulle.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Cimzia e quando si usa?

Cimzia viene impiegato su prescrizione medica per il trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite psoriasica, della spondiloartrite assiale (patologie infiammatorie a carico delle articolazioni), della psoriasi a placche e del morbo di Crohn (malattia infiammatoria dell'intestino). Cimzia è un medicamento che riduce il processo infiammatorio. Cimzia contiene certolizumab pegol (un frammento di anticorpo umanizzato), che si lega a una proteina specifica dell'organismo denominata fattore di necrosi tumorale alfa (TNF‑α). I pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, psoriasi a placche e morbo di Crohn hanno valori elevati di TNF‑α, che causano dolori e gonfiori articolari (artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale) o periodi caratterizzati da diarrea, dolori addominali, inappetenza e perdita di peso, febbre o sanguinamenti rettali (morbo di Crohn).

Quando non si può usare Cimzia?

I pazienti ipersensibili al principio attivo o a uno qualsiasi dei componenti di Cimzia non devono utilizzare il medicamento.

I pazienti affetti da tubercolosi attiva o da altre infezioni gravi non devono utilizzare Cimzia.

I pazienti con insufficienza cardiaca moderata o grave non devono utilizzare Cimzia.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Cimzia?

Informi il suo medico o il suo farmacista nei casi seguenti.

• Se ha un'infezione o manifesta sintomi indicativi di infezione, soprattutto in caso di tubercolosi (tbc) o epatite B (malattia del fegato).
  Dal momento che sono stati osservati casi di tubercolosi in pazienti che erano stati trattati con preparati anti-TNF (incluso Cimzia), prima del trattamento il suo medico la visiterà per escludere l'eventuale presenza di segni e sintomi di tubercolosi. In genere questa procedura comprende un esame radiologico della cassa toracica e un test cutaneo (test della tubercolina).
  Se lei è un paziente a rischio di epatite B, prima del trattamento con Cimzia il suo medico la sottoporrà a un esame per escludere la presenza di un'infezione da VIRUS DELL'EPATITE B (HBV);
• Se è esposto al rischio di epatite B, se è portatore del virus dell'epatite B o se soffre di un'infezione acuta da HBV, poiché in questi casi la somministrazione di Cimzia aumenta il rischio di una riattivazione del virus. In questo caso si deve interrompere la somministrazione di Cimzia, oppure il suo medico deve sottoporla a esame per il rilevamento dell'HBV prima che inizi la somministrazione di Cimzia.
• Se ha manifestato infezioni recidivanti od opportunistiche, oppure se sussistono altre circostanze in grado di aumentare il rischio di infezione (per es. il trattamento con immunosoppressivi, ossia con medicamenti che sono in grado di compromettere i meccanismi naturali utilizzati dall'organismo per combattere le infezioni).
• Se soffre di una malattia del sistema nervoso quale per es. la sclerosi multipla.
• Se soffre di una malattia del sangue o manifesta sintomi di una malattia del sangue quali febbre persistente, ematomi o sanguinamenti.
• Se ha manifestato una reazione di ipersensibilità grave a un altro preparato anti-TNF.
• Se è affetto da cancro o leucemia.
• Se è stato vaccinato di recente o se deve sottoporsi a una vaccinazione. Durante la somministrazione di Cimzia si dovrebbe infatti evitare la vaccinazione con determinati vaccini (vivi o attenuati).
• Se soffre di insufficienza cardiaca. In questo caso è necessario controllare lo stato della sua insufficienza cardiaca. Se soffre di una malattia cardiaca grave, è importante che informi il suo medico. Se sviluppa una nuova insufficienza cardiaca o se i sintomi peggiorano (per es. respiro corto o gonfiore ai piedi), contatti immediatamente il suo medico.
• Se ha mai avuto una reazione allergica al lattice.
• Se manifesta i seguenti sintomi: eruzione cutanea persistente, febbre, dolori articolari e stanchezza, perché in casi rari è possibile che i pazienti sviluppino segni e sintomi di una malattia denominata «lupus eritematoso».
• Se il suo medico le ha diagnosticato un'intolleranza a determinati zuccheri, lo consulti prima di utilizzare questo medicamento.
• Se assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).
• Se il suo medico le ha comunicato che ha un rischio di ammalarsi di cancro della pelle. Dal momento che in pazienti trattati con preparati anti-TNF (incl. Cimzia) sono stati osservati casi di melanoma e carcinoma a cellule di Merkel, si raccomanda l'esecuzione di esami della pelle regolari.

La sicurezza e l'efficacia di Cimzia in pazienti con sistema immunitario depresso non sono state esaminate.

Non è noto se Cimzia riduca la capacità di condurre veicoli e la capacità di utilizzare macchine. Informi il suo medico, se ha la sensazione che la sua capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine sia ridotta.

Cimzia ^® soluzione iniettabile contiene sodio in quantita' trascurabili.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente!

Si può usare Cimzia durante la gravidanza o l’allattamento?

Informi il suo medico se sta pianificando una gravidanza. Deciderà se il trattamento con Cimzia dovrebbe essere interrotto. Se non si consiglia di continuare il trattamento con Cimzia, evitare la gravidanza 5 mesi dopo l'ultima dose di Cimzia con misure contraccettive.

Informi il suo medico se è incinta. Cimzia può essere presa in considerazione durante una gravidanza esistente, se il trattamento è necessario.

Per la vostra salute e quella di vostro figlio è importante che la vostra malattia sia tenuta sotto controllo. Informi anche il suo pediatra se è stato curato con Cimzia durante la gravidanza. Dovrebbe tenerne conto quando vaccina il suo bambino.

Parli con il suo medico se vuole allattare. Deciderà se la terapia con Cimzia dovrebbe essere interrotto.

Come usare Cimzia?

Cimzia viene somministrato per via sottocutanea. Il suo medico le mostrerà come iniettare Cimzia.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata di Cimzia negli adulti affetti da artrite reumatoide è di 400 mg nelle settimane 0, 2 e 4 e, successivamente, 200 mg ogni 2 settimane.

Nei casi in cui non è possibile somministrare una dose ogni 2 settimane, si è dimostrata sicura ed efficace anche la somministrazione di una dose di 400 mg ogni 4 settimane.

Artrite psoriasica

La dose raccomandata di Cimzia negli adulti affetti da artrite psoriasica è di 400 mg nelle settimane 0, 2 e 4. In seguito, dalla settimana 6, somministrare una dose di mantenimento di 200 mg ogni due settimane. Il vostro medico potrà decidere di amministrarvi una dose di mantenimento di 400 mg ogni 4 settimane.

È possibile che il suo medico le prescriva anche altri antireumatici da utilizzare in combinazione con Cimzia.

Spondiloartrite assiale

La dose raccomandata di Cimzia negli adulti affetti da spondiloartrite assiale è di 400 mg nelle settimane 0, 2 e 4. In seguito, dalla settimana 6, somministrare una dose di mantenimento di 200 mg ogni due settimane. Il vostro medico potrà decidere di amministrarvi una dose di mantenimento di 400 mg ogni 4 settimane.

Psoriasi a placche

La dose di Cimzia negli adulti con psoriasi a placche è di 400 mg nelle settimane 0, 2 e 4.  Dopo di che, a partire dalla settimana 6, viene somministrata una dose di mantenimento di 200 mg ogni 2 settimane. Il vostro medico potrà decidere di amministrarvi, in alternativa, una dose di mantenimento di 400 mg ogni 2 settimane.

Morbo di Crohn

La dose raccomandata per il trattamento del morbo di Crohn è di 400 mg, da somministrare come iniezione sotto la cute per tre volte a distanza di 2 settimane e, successivamente, ogni 4 settimane. In base all'efficacia mostrata dal trattamento il suo medico deciderà per quanto tempo dovrà usare Cimzia e se sia eventualmente necessario un ulteriore trattamento.

Modalità d'uso

Ogni siringa preriempita di Cimzia 200 mg contiene 1 ml di soluzione iniettabile.

Cimzia va iniettato sotto la cute. Lei può somministrarsi l'iniezione da solo oppure farsela somministrare da un membro della sua famiglia, da un amico, dal suo medico o dalla sua assistente. A questo proposito si devono seguire le istruzioni dettagliate per la somministrazione dell'iniezione, riportate al termine della presente informazione destinata ai pazienti.

Il suo medico le spiegherà l'esatta procedura per l'autoiniezione. Esegua l'autoiniezione solo dopo aver acquisito la completa padronanza della procedura.

Somministri Cimzia per tutto il periodo prescrittole dal suo medico.

Si annoti sull'agenda come promemoria i giorni della settimana in cui deve ricevere un'iniezione.

Se ha iniettato una quantità di Cimzia superiore a quella prescritta

Se ha iniettato accidentalmente una quantità di Cimzia superiore a quella prescritta, si rivolga al suo medico.

Se ha dimenticato di iniettare Cimzia

Se ha dimenticato un'iniezione, inietti la dose di Cimzia successiva non appena se ne ricorda. Parli poi con il proprio medico e prosegua l'iniezione del medicamento come prescritto dal suo medico. Non inietti una dose doppia per compensare le singole dosi dimenticate.

L'uso e la sicurezza di Cimzia nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Cimzia?

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Mal di testa (compresa l'emicrania), infezioni batteriche (compresi la tubercolosi e gli ascessi), infezioni virali (compresi herpes, virus del papilloma umano e virus influenzali), reazioni nel punto di iniezione (compresi dolore, lividi, sanguinamento, arrossamento, edema, irritazione, alterazioni del colore, necrosi, infiammazione di vasi venosi, ulcere), disturbi sensoriali, nausea e vomito, malessere generale, esaurimento, pallore (anemia), eruzione cutanea, prurito, dolori all'apparato locomotore, febbre, dolori con localizzazioni diverse, capogiri, ittero.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Infezioni micotiche, sepsi (infezione grave che può portare a insufficienza d'organo, shock e morte), tumori (organi, stomaco, intestino tenue e crasso), cisti, leucemia (cancro del sistema ematopoietico, linfoma (cancro del sistema linfatico), dolori articolari, eruzioni cutanee, sensibilità alla luce, febbre, affezioni della pelle (per es. psoriasi, disturbi delle ghiandole sudoripare, ulcere, acne, caduta dei capelli, alterazioni del colore della pelle, distacco delle unghie, secchezza della pelle e ferite cutanee, disturbi della guarigione delle ferite), infiammazione di vasi sanguigni, ipersensibilità al medicamento, disturbi dell'appetito (compresa anoressia), alterazioni del peso corporeo, ansia (compresa irrequietezza), sbalzi d'umore, tremori, capogiri, disturbi della vista (compresa debolezza della vista), disturbi della secrezione lacrimale (inclusa secchezza oculare e iperlacrimazione), infiammazioni degli occhi e delle palpebre, congiuntivite, rumori auricolari, dolori auricolari, capogiri, problemi cardiaci quali debolezza del muscolo cardiaco, disturbi del ritmo cardiaco, insufficienza cardiaca, ictus, occlusioni di vasi sanguigni, collasso circolatorio, alterazioni della pressione arteriosa, ematomi, edemi (gonfiori al volto o alle gambe), coaguli di sangue nelle vene o nei polmoni, sensazione di svenimento (inclusa perdita di coscienza), malattie e infiammazione delle vie respiratorie (compresi asma, disturbi respiratori, tosse, alterazioni della voce, respiro corto, naso chiuso, accumulo di liquidi nella cavità toracica, tubercolosi), ulcere, perforazioni e infiammazioni del tratto gastrointestinale, infiammazione dei denti e parodontite, infiammazione della mucosa orale, gonfiore addominale, sintomi simil-influenzali, brividi di freddo, alterazione della percezione della temperatura, sudorazione notturna, arrossamento cutaneo con sensazione di calore, disturbi renali e delle vie urinarie, compresi riduzione della funzionalità renale, sangue nell'urina e disturbi della minzione, dolori alle mani e ai piedi, crampi muscolari, disturbi muscolari, disturbi del ciclo mestruale e sanguinamenti, dolori pelvici, dolori articolari, disturbi alla mammella, disturbi gastrointestinali quali fistole (connessioni tra due organi) e ipermotilità intestinale.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Ingrossamento dei linfonodi, melanomi, lesioni precancerose, aumento della quantita' dei globuli rossi, ingrossamento della milza; disturbi immunitari (disturbi del sistema immunitario dell'organismo) quali per es. sarcoidosi (eruzioni cutanee, dolori articolari, febbre), infiammazione del tessuto adiposo, gonfiori a labbra, volto e collo; peggioramento di una condizione chiamata dermatomiosite (appare come un'eruzione cutanea associata a debolezza muscolare); disturbi della tiroide (gozzo, stanchezza, riduzione del peso corporeo); tentativo di suicidio, disturbi psichici, delirio, allucinazioni, aggressività, disturbi emotivi, perdita della parola; crisi di grande male (convulsioni epilettiche), alterazione del gusto, amnesia; disturbi del sonno; infiammazione del nervo uditivo, dolori che originano dal nervo trigemino, disturbi della coordinazione o dell'equilibrio; perdita dell'udito; disturbi del cavo orale, compresi i disturbi della deglutizione; disfunzione sessuale (compresi calo della libido e della concentrazione di spermatozoi), perdite vaginali, aborto spontaneo; disturbi del sistema nervoso, compresi sintomi quali sensazione di intorpidimento, formicolio, bruciore, capogiri, tremori, ulcere della mucosa nasale, malattie epatiche, malattie biliari, emorroidi, fissure anali; malattie cardiache (ictus, occlusione di vasi sanguigni, morte cardiaca improvvisa, insufficienza cardiaca, collasso cardiaco, shock); escare cutanee, riduzione della circolazione sanguigna, che porta a intorpidimento e pallore delle dita dei piedi e delle mani (fenomeno di Raynaud), formazione di vescicole, disturbi della struttura del pelo, infiammazione della cute o della membrana mucosa con eruzione cutanea progressiva che può causare grave vescicolazione e desquamazione (sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme), reazioni lichenoidi (eruzione cutanea pruriginosa rossastra/violacea e/o linee filiformi bianco-grigiastre sulle membrane mucose).

Tutti i medicamenti possono causare reazioni allergiche, sebbene le reazioni allergiche gravi siano molto rare. Se manifesta improvvisamente sibili respiratori, difficoltà respiratorie, gonfiori alle palpebre, al volto o alle labbra, arrossamento o prurito (specialmente su tutto il corpo), ne informi immediatamente il suo medico o il suo farmacista.

In pazienti, perlopiù adolescenti e giovani adulti affetti da morbo di Crohn o da colite ulcerosa (un'altra patologia dell'intestino), che erano stati trattati con preparati che agiscono secondo lo stesso meccanismo di Cimzia, sono stati osservati casi di un raro tipo di linfoma (una patologia maligna del sistema immunitario).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Se necessario, le siringhe preriempite possono essere conservate a temperatura ambiente fino ad un massimo di 25 °C per un periodo singolo fino a 10 giorni protette dalla luce. Le siringhe preriempite devono essere smaltite se non sono usate entro questi 10 giorni, anche se sono rimesse nel frigorifero.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Istruzioni per la somministrazione dell'iniezione

Introduzione

Legga accuratamente le istruzioni per l'uso e le segua passo per passo.

1. Preparazioni per l'utilizzo della siringa preriempita di Cimzia

Prenda dal frigorifero una confezione di siringhe preriempite Cimzia. Ogni siringa contiene una dose di 200 mg. A seconda di quello che le ha prescritto il medico, è possibile che debba utilizzare più di una siringa. Per ogni dose da 200 mg prepari su una superficie di lavoro piana e pulita i seguenti materiali:

• una confezione singola con una siringa preriempita Cimzia con ago fisso;
• 1 tampone imbevuto di alcol;
• 1 tampone di cotone pulito (non è contenuto nella scatola di Cimzia). Se non dispone di tutti gli utensili necessari, si rivolga al suo farmacista.

Prima dell'iniezione, lasci che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente (circa 30 minuti). Non riscaldi Cimzia in alcun altro modo (per es. nel forno a microonde o in acqua calda)!

2. Scelta e preparazione del punto d'iniezione

• Si lavi accuratamente le mani.
• Per ogni iniezione da somministrare scelga sempre un punto diverso sull'addome e/o sulla coscia (vedere fig. 1).

Fig. 1

Per ridurre il rischio di una reazione, si assicuri di usare sempre un punto di iniezione diverso, usando alternativamente ora l'addome ora la coscia. A questo proposito può essere utile annotare le posizioni dei punti di iniezione.

Non pratichi mai le iniezioni né in punti in cui la cute è sensibile, ustionata, arrossata o dura, né in aree con cicatrici o smagliature.

• Prenda un tampone imbevuto di alcol e con esso strofini il(i) punto(i) scelti per l'iniezione/le iniezioni. Successivamente, non tocchi più questo(i) punto(i) fino a quando non sarà pronto per l'iniezione.

3. Iniezione della soluzione di Cimzia

• Rimuova dall'ago il cappuccio di protezione, tirando longitudinalmente l'anello di gomma. Faccia attenzione a non toccare l'ago ed eviti che l'ago entri in contatto con la superficie di lavoro. Appoggi il cappuccio di protezione sulla superficie di lavoro.
• Tenga la siringa con l'ago rivolto verso l'alto e la picchietti delicatamente per far risalire eventuali bolle d'aria presenti (vedere fig. 2). Prema poi lentamente lo stantuffo della siringa per far uscire tutte le bolle d'aria. Smetta di premere non appena sono state eliminate tutte le bolle d'aria. È consentita la fuoriuscita di una gocciolina di soluzione dalla siringa.

Fig. 2

• Tenga la siringa con l'ago rivolto verso il basso. Faccia attenzione a non toccare l'ago con le dita ed eviti che l'ago entri in contatto con la superficie di lavoro.
• Tenga la siringa con una mano e con l'altra mano formi una plica cutanea a livello dell'area di cute detersa. Infigga l'ago nella cute con un movimento rapido e breve, tenendolo inclinato in modo che formi un angolo di 45° con la superficie cutanea (vedere figure 3 e 4).
• Dopo aver infisso l'ago, lasci la plica cutanea e prema lentamente fino in fondo lo stantuffo per iniettare il medicamento. Inietti sotto la cute l'intero contenuto della siringa. Questa operazione può durare fino a 10 secondi.

Fig. 3

Fig. 4

Quando la siringa è vuota, estragga l'ago dalla cute e prema il tampone di cotone pulito per circa 10 secondi sul punto dell'iniezione. Non strofini il tampone sul punto di iniezione. La comparsa di un lieve sanguinamento è normale.

4. Smaltimento del materiale di consumo

La siringa preriempita è solo monouso. La siringa e l'ago non devono mai essere riutilizzati.

Smaltisca l'ago e la siringa secondo le istruzioni del suo medico, del suo infermiere o del suo farmacista.

Cosa contiene Cimzia?

Principi attivi

Ogni siringa preriempita contiene 200 mg di certolizumab pegol (prodotto da batteri Escherichia coli geneticamente modificati).

Sostanze ausiliarie

Acetato di sodio, cloruro di sodio e acqua per preparazioni iniettabili.

Numero dell’omologazione

60096 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Cimzia? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Contenuto della confezione (1 unità):

2 siringhe preriempite.

2 tamponi imbevuti di alcol.

Titolare dell’omologazione

UCB-Pharma SA, 1630 Bulle.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Certolizumab pegol, aus gentechnisch veränderten Escherichia coli Bakterien hergestellt.

Hilfsstoffe

Natriumacetat (1.36 mg/ml), Natriumchlorid (7.31 mg/ml), Wasser für Injektionszwecke q.s ad solutionem pro 1 ml.

Maximaler Natriumgehalt pro ml: 3.3 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Fertigspritze oder jeder Fertigpen mit Cimzia enthält 200 mg Certolizumab pegol in 1 ml als Injektionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Morbus Crohn

Cimzia ist indiziert zur Induktion eines klinischen Ansprechens sowie zur Aufrechterhaltung eines klinischen Ansprechens und einer Remission bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ausreichend angesprochen haben.

Rheumatoide Arthritis

Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) angezeigt

• für die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDs]) einschliesslich MTX ungenügend war,
• für die Behandlung der schweren aktiven und progressiven RA bei Erwachsenen ohne Vorbehandlung mit MTX oder anderen DMARDs.

In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.

Für Cimzia wurde gezeigt, dass es bei gemeinsamer Verabreichung mit MTX das Fortschreiten von radiologisch nachweisbaren Gelenkschäden reduziert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert.

Psoriatische Arthritis

Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung aktiver psoriatischer Arthritis von erwachsenen Patienten, welche auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (Disease-modifying Anti-rheumatic Drugs [DMARDs]) unzureichend angesprochen haben.

Cimzia verbessert die physische Funktionsfähigkeit bei Patienten mit psoriatischer Arthritis.

In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit Methotrexat ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.

Axiale Spondyloarthritis

Cimzia ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven axialen Spondyloarthritis bei erwachsenen Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis und Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben oder NSAIDs nicht vertragen. Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis sollten objektive Anzeichen einer Entzündung im MRI und durch erhöhtes CRP zeigen.

Plaque-Psoriasis

Cimzia ist zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten indiziert, die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie sind.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von Fachärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, für die Cimzia zugelassen ist, eingeleitet und überwacht werden.

Nach einer angemessenen Schulung in der Injektionstechnik, können Patienten Cimzia selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies für angemessen hält und die erforderliche ärztliche Weiterbetreuung gewährleistet ist. Geeignete Injektionsstellen sind Oberschenkel oder Bauchdecke.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Eine Dosis zu 200 mg benötigt 1 subkutane Injektionslösung zu 1 ml.

Eine Dosis zu 400 mg benötigt 2 subkutane Injektionslösungen zu 1 ml.

Therapieeinleitung

Erwachsene (ab 18 Jahren):

Die empfohlene Anfangsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten beträgt 400 mg (verabreicht in 2 subkutanen Injektionen zu je 200 mg) zu Beginn (Woche 0) und in den Wochen 2 und 4.

Erhaltungstherapie

Erwachsene (ab 18 Jahren):

Morbus Crohn

Cimzia ist zur subkutanen Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.

Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn 400 mg alle 4 Wochen.

Rheumatoide Arthritis

Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis 200 mg alle 2 Wochen in Form einer subkutanen Injektion. In Fällen, wo eine Dosis alle 2 Wochen nicht durchführbar ist, hat sich eine Dosis von 400 mg alle 4 Wochen als sicher und wirksam erwiesen (vgl. Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Die Behandlung mit MTX sollte, soweit verträglich, während der Behandlung mit Cimzia aufrecht erhalten bleiben.

Bei Patienten ohne Methotrexat-Vorbehandlung wurde lediglich das Dosisregime von 200 mg alle 2 Wochen bis zu 1 Jahr untersucht.

Psoriatische Arthritis

Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit psoriatischer Arthritis 200 mg alle 2 Wochen. Bei Ansprechen der Patienten kann als alternative Dosierung 400 mg alle 4 Wochen berücksichtigt werden.

Axiale Spondyloarthritis

Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit axialer Spondyloarthritis 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen.

Die vorliegenden Daten lassen für die oben genannten Indikationen (rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis und axiale Spondyloarthritis) vermuten, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 12 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denen innerhalb der ersten 12 Wochen Behandlung keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.

Plaque-Psoriasis

Nach Erhalt der Anfangsdosis beträgt die Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis 200 mg alle 2 Wochen. Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen kann eine Dosis von 400 mg alle 2 Wochen erwogen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die vorliegenden Daten für Erwachsene mit Plaque-Psoriasis lassen vermuten, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 16 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denen die Behandlung innerhalb der ersten 16 Wochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigt, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken. Bei manchen Patienten mit anfänglichem teilweisen Ansprechen kann es bei fortgesetzter Behandlung über Woche 16 hinaus zu einer weiteren Verbesserung kommen.

Therapiedauer

Morbus Crohn:

Für eine Behandlung, die über 6 Monate hinausgeht, ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia bisher nicht ausreichend belegt.

Rheumatoide Arthritis bei erwachsenen Patienten ohne Vorbehandlung mit MTX oder anderen DMARDs:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia wurde bei diesen Patienten über eine Behandlungsdauer von bis zu 1 Jahr gezeigt. Zur Erhaltung der Antwort über ein Jahr hinaus liegen limitierte Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse liess keine Rückschlüsse bezüglich der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung zu, da diese Analyse nur eine geringe Anzahl von Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen umfasste.

Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte jedoch keine von der Kreatinin-Clearance abhängigen Effekte; d.h. eine leichte Nierenfunktionsstörung hat wahrscheinlich keine signifikanten Auswirkungen.

Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Ältere Patienten (>65 Jahre):

Bei der Behandlung älterer Patienten ist Vorsicht geboten. Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis liegen Daten in begrenztem Umfang vor; eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte allerdings keine Alterseffekte.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche (0-17 Jahre):

Die Anwendung, Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Diagnose von aktiver Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen, wie z.B. eine Sepsis, ein Abszess oder opportunistische Infektionen.

Mässige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunsuppression

Da TNF Entzündungen vermittelt und die zellulären Immunreaktionen moduliert, besteht die Möglichkeit, dass Anti-TNF-Präparate wie Cimzia sich auf die Abwehrkräfte gegen Infektionen und maligne Tumore auswirken. Die Auswirkungen einer Behandlung mit Cimzia auf die Entstehung und den Verlauf von malignen Tumoren sowie aktiven und/oder chronischen Infekten sind nicht vollständig geklärt.

Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigen in Folge ihrer Erkrankung und der entsprechenden Arzneimittel möglicherweise keine für eine Infektion typischen Symptome, einschliesslich Fieber. Eine frühe Diagnose jeder Art von Infektion ist daher ausschlaggebend für einen möglichst schnellen Behandlungsbeginn.

Infekte

Die Patienten sind vor, während und nach der Behandlung mit Cimzia sorgfältig in Bezug auf Infekte wie z.B. eine Tuberkulose zu überwachen; hierbei ist die lange Halbwertszeit des Präparats zu berücksichtigen. Da sich die Elimination von Cimzia über eine Dauer von bis zu 5 Monaten erstrecken kann, ist die Überwachung über diesen Zeitraum fortzusetzen.

Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven Infekten, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, sollte keine Therapie mit Cimzia begonnen werden, bis die Infektionen behandelt wurden.

Patienten, bei denen während der Behandlung mit Cimzia eine neue Infektion auftritt, sollten sorgfältig überwacht werden.

Tritt bei einem Patienten eine neue schwere Infektion auf, so sollte die Behandlung mit Cimzia abgesetzt werden, bis der Infekt unter Kontrolle ist. Bei Patienten, deren Anamnese häufig wiederkehrende oder opportunistische Infekte aufweist oder Grunderkrankungen, die für Infekte prädisponieren, sollte der Arzt den Einsatz von Cimzia sorgfältig abwägen.

Bei Patienten, die Anti-TNF-Präparate wie Cimzia erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose (auch miliare, disseminierte und extrapulmonale Tuberkulose), opportunistische Mykosen, z.B. Histoplasmose, Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, virale und/oder parasitäre Infektionen, sowie auch einige Todesfälle berichtet.

Eine grosse Anzahl dieser berichteten schweren Infektionen traten bei Patienten mit einer immunsuppressiven Begleittherapie auf, die sie zusätzlich zu ihrer Erkrankung möglicherweise für Infekte prädisponiert.

Tuberkulose

Vor Beginn einer Therapie mit Cimzia sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. Diese Untersuchung sollte eine ausführliche Anamnese umfassen, die auf die persönliche Krankengeschichte in Bezug auf Tuberkulose oder eventuelle frühere Kontakte zu Patienten mit aktiver Tuberkulose sowie auf eine vorhergehende und/oder aktuelle immunsuppressive Therapie eingeht.

Bei allen Patienten sollten geeignete Screening-Tests, d.h. ein Tuberkulin-Hauttest oder andere biologische Tuberkulosetests sowie ein Röntgenthorax, durchgeführt werden. Die verschreibenden Ärzte werden auf das Risiko falsch negativer Ergebnisse beim Tuberkulin-Hauttest oder bei anderen biologischen Tuberkulose-Tests hingewiesen, welche insbesondere bei Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen oder Immunschwäche auftreten können.

Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, so muss vor Beginn der Behandlung mit Cimzia entsprechend den nationalen Empfehlungen eine geeignete tuberkulostatische Therapie durchgeführt werden.

Die Durchführung einer tuberkulostatischen Therapie ist vor Beginn einer Cimzia-Therapie auch bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese zu erwägen, bei denen keine angemessene Behandlung bestätigt werden kann. Dies gilt auch für Patienten, bei denen trotz eines negativen Tests auf latente Tuberkulose erhebliche Risikofaktoren für Tuberkulose vorliegen. Wenn der Verdacht einer latenten Tuberkuloseinfektion besteht, sollten vor Beginn der Behandlung mit Cimzia biologische Tuberkulose-Screening-Tests erwogen werden, unabhängig von einer BCG-Impfung.

Bei der Diagnose einer aktiven Tuberkulose darf keine Behandlung mit Cimzia begonnen werden.

Bei der Diagnose oder Verdacht einer latenten Tuberkulose oder Vorliegen erheblicher Risikofaktoren ist 1 Monat vor Beginn der Behandlung mit Cimzia eine geeignete Tuberkulose-Prophylaxe einzuleiten. Dabei sollte das Nutzen/Risiko-Verhältnis einer Therapie mit Cimzia sehr sorgfältig abgewogen werden. Die Entscheidung für eine antituberkulöse Therapie beim individuellen Patienten sollte unter Einbezug eines bezüglich Tuberkulose erfahrenen Spezialisten erfolgen.

Trotz einer vorhergehenden oder begleitenden prophylaktischen Behandlung der Tuberkulose sind bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Cimzia, behandelt wurden, Fälle einer aktiven Tuberkulose aufgetreten. Einige Patienten, deren aktive Tuberkulose erfolgreich behandelt wurde, entwickelten während der Behandlung mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Cimzia, wieder eine Tuberkulose.

Patienten sollten dazu angehalten werden, bei Auftreten von Symptomen, die auf eine mögliche Tuberkulose-Infektion hindeuten (z.B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, leichtes Fieber) während oder nach der Behandlung mit Cimzia einen Arzt zu konsultieren.

Hepatitis B Virus- (HBV-) Reaktivierung

Die Reaktivierung von HBV wurde bei chronischen Trägern dieses Virus beobachtet (d.h. Oberflächen-Antigen positiv), die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden. Einige Fälle nahmen einen tödlichen Ausgang.

Vor Beginn der Behandlung mit Cimzia sollten Patienten auf eine vorhandene HBV-Infektion untersucht werden. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, wird empfohlen, einen in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Arzt bzw. Ärztin zu Rate zu ziehen.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Behandlung von HBV-Trägern mit TNF-Antagonisten in Verbindung mit einer virustatischen Therapie vor, die belegen, dass eine HBV-Reaktivierung verhindert wird. HBV-Träger, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten benötigen, sind während der Behandlung und noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf klinische und laborchemische Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen, vor allem wenn der Patient gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt wird.

Bei Patienten, die eine HBV-Reaktivierung entwickeln, ist Cimzia abzusetzen und eine wirksame virustatische Therapie mit geeigneter unterstützender Behandlung einzuleiten. Die Sicherheit der Wiederaufnahme einer Therapie mit TNF-Antagonisten, nachdem die HBV-Reaktivierung unter Kontrolle ist, ist nicht bekannt.

Behandelnde Ärzte müssen daher besonders vorsichtig sein, wenn sie in dieser Situation die Wiederaufnahme der Cimzia-Therapie erwägen, und sollten die Patienten engmaschig überwachen.

Maligne Tumore und lymphoproliferative Störungen

In kontrollierten klinischen Studien zu Cimzia und anderen Anti-TNF-Präparaten wurden bei den mit diesen Präparaten behandelten Patienten mehr Lymphome und andere maligne Tumore beobachtet als in den jeweiligen Kontrollgruppen.

Die Häufigkeit war jedoch gering, und die Nachbeobachtungszeit war bei den Placebopatienten kürzer als bei den mit TNF-Antagonisten behandelten Patienten.

Bei Patienten mit Morbus Crohn oder rheumatoider Arthritis, besonders diejenigen mit einer stark aktiven Krankheit, bei denen eine chronische Exposition zu Immunsuppressiva erforderlich ist, besteht ein höheres Risiko für die Entstehung von Lymphomen als bei der übrigen Population, und dies auch ohne eine Therapie mit TNF-Blockern. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand ist ein mögliches Risiko für die Entstehung von Lymphomen oder anderen malignen Tumoren bei mit TNF-Antagonisten behandelten Patienten nicht auszuschliessen.

Zu Patienten mit malignen Tumoren in der Anamnese sowie zur Weiterbehandlung von Patienten, bei denen während der Behandlung mit Cimzia maligne Tumore aufgetreten sind, liegen keine Studien vor. Deshalb ist bei diesen Patienten eine Behandlung mit Cimzia nur mit besonderer Vorsicht in Erwägung zu ziehen.

Im Zusammenhang mit dem Post-Marketing-Einsatz von Anti-TNF-Präparaten bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen, wurden Fälle von akuter und chronischer Leukämie berichtet. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen möglicherweise ein höheres Risiko (bis 2 mal höher) für die Entwicklung einer Leukämie auf als die übrige Bevölkerung, dies auch ohne Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten.

Bei Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre), die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurden maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen und solche, die normalerweise nicht bei Kindern und Jugendlichen auftreten.

Die malignen Tumore traten median nach 30 Monaten Therapie (Bereich von 1 bis 84 Monate) auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Bei diesen Fällen handelt es sich um Post-Marketing-Meldungen aus verschiedenen Quellen, inklusive Register und spontane Meldungen.

Cimzia ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Bei Patienten, mehrheitlich Jugendlichen und jungen Männern mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und eine Komedikation von TNF-Antagonisten mit Azathioprin oder 6-Mercapturin, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-Zell Lymphom (HSTCl), einem seltenen Typ von T-Zell Lymphom mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Melanom und Merkelzellkarzinom

Melanom und Merkelzellkarzinom sind bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden, berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Herzinsuffizienz

In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonist wurde von einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und erhöhter Mortalität durch kongestive Herzinsuffizienz berichtet.

Fälle von Verschlechterung von kongestiver Herzinsuffizienz wurden auch bei Patienten, die Cimzia erhielten, beobachtet. Cimzia sollte bei Patienten mit milder Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I/II) mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Fällen mit mässiger bis schwerer Herzinsuffizienz ist Cimzia kontraindiziert. Die Behandlung mit Cimzia muss abgebrochen werden bei Patienten, die neu eine Herzinsuffizienz entwickeln oder deren Symptome von Herzinsuffizienz sich verschlimmern.

Es gab nur wenige Berichte von kardiovaskulären Vorkommnissen in den Studien zu Morbus Crohn. Cimzia sollte bei älteren Patienten und bei solchen mit Risikofaktoren, die für kardiovaskuläre oder entzündliche Erkrankungen prädisponieren, vorsichtig angewendet werden.

Hämatologische Ereignisse

In Zusammenhang mit Anti-TNF-Präparaten wurden seltene Fälle von Panzytopenien, wie z.B. aplastische Anämie, berichtet. Unerwünschte Ereignisse, die das hämatologische System betreffen, wie z.B. eine medizinisch signifikante Zytopenie (u.a. Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie) wurden in Zusammenhang mit Cimzia selten berichtet. Bei Patienten mit signifikanten hämatologischen Auffälligkeiten in der Krankengeschichte oder zum aktuellen Zeitpunkt ist in Bezug auf eine Behandlung mit Cimzia Vorsicht geboten. Alle Patienten sind dazu anzuhalten, bei Auftreten von Anzeichen bzw. Symptomen, die auf eine mögliche Blutkrankheit oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe) unverzüglich einen Arzt zu konsultieren. Bei Patienten mit nachgewiesenen signifikanten hämatologischen Auffälligkeiten sollte ein Absetzen der Behandlung mit Cimzia erwogen werden.

Neurologische Ereignisse

Der Einsatz von Anti-TNF-Präparaten wurde in seltenen Fällen mit einer Verschlimmerung der klinischen Symptome und/oder der radiographischen Anzeichen einer demyelinisierenden Erkrankung einschliesslich Multipler Sklerose, und mit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschliesslich Guillain-Barré Syndrom, in Verbindung gebracht. Bei der Erwägung einer eventuellen Anwendung von Cimzia bei Patienten mit vorbestehenden oder vor kurzem aufgetretenen demyelinisierenden zentralen oder peripheren Nervensystem-Erkrankungen sollten die verschreibenden Ärzte Vorsicht walten lassen. Bei mit Cimzia behandelten Patienten wurden seltene Fälle von neurologischen Störungen wie z.B. Anfallsleiden, Optikusneuritis, periphere Neuropathie und Querschnittsmyelitis berichtet.

Überempfindlichkeit

Nach Verabreichung von Cimzia wurden in seltenen Fällen folgende Symptome berichtet, die möglicherweise eine Überempfindlichkeitsreaktion darstellen: Angiödeme, Dyspnoe, Hypotonie, Ausschläge, Serumkrankheit und Urtikaria. Einige dieser Überempfindlichkeitsreaktionen sind bereits bei der ersten Gabe von Cimzia aufgetreten. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte die Anwendung von Cimzia abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Zur Anwendung von Cimzia bei Patienten, die eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf ein anderes Anti-TNF-Präparat zeigten, liegen keine Daten vor; bei diesen Patienten ist entsprechende Vorsicht geboten.

Latex-Überempfindlichkeit

Der Nadelschutz in der abziehbaren Kappe der Cimzia Fertigspritze und des Cimzia Fertigpens enthält 7% eines Naturkautschuk-Derivates. Der Nadelschutz kommt nicht in direkten Kontakt mit dem Patienten oder der Person, die die Injektion verabreicht. Dennoch kann ein potenzielles Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Personen mit Latex-Überempfindlichkeit nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Autoimmunität

Durch die Behandlung mit Cimzia kann es zur Bildung von Autoantikörpern sowie in seltenen Fällen zur Ausbildung eines Lupus-ähnlichen Syndroms kommen. Zeigt ein Patient nach der Behandlung mit Cimzia Symptome, die auf ein mögliches Lupus-ähnliches Syndrom hindeuten, so sollte die Therapie abgesetzt werden. Bei Patienten mit Lupus in der Anamnese ist Vorsicht geboten. Zur Anwendung von Cimzia bei Patienten, die nach Anwendung eines anderen Anti-TNF-Präparats an Lupus oder anderen Autoimmunerkrankungen litten, liegen keine Daten vor.

Immunisierung

Patienten, die mit Cimzia behandelt werden, dürfen geimpft werden, jedoch nicht mit Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffen.

Zum Ansprechen auf Lebendimpfungen sowie zur sekundären Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Cimzia behandelten Patienten liegen keine Daten vor. Lebendimpfstoffe bzw. attenuierte Impfstoffe sollten nicht zeitgleich mit Cimzia verabreicht werden.

In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde kein Unterschied bei der Antikörperantwort zwischen der Cimzia-Gruppe und der Placebogruppe festgestellt, wenn Cimzia zusammen mit dem Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff oder dem Influenza-Impfstoff verabreicht wurde. In beiden Gruppen entwickelte eine etwa gleich grosse Anzahl Patienten protektive Antikörper. Jedoch zeigte sich bei Patienten, die Cimzia zusammen mit Methotrexat nahmen, eine niedrigere humorale Immunantwort als bei denjenigen, denen nur Cimzia verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Cimzia unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff und Influenza-Impfstoff.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika

In klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Anakinra (einem Interleukin-1-Antagonisten) oder Abatacept und anderen Anti-TNF-Präparaten, ernsthafte Infektionen beobachtet; dabei war im Vergleich zur alleinigen Anwendung des TNF-Blockers kein grösserer Nutzen erkennbar. Die Art der unerwünschten Ereignisse, welche bei der kombinierten Anwendung von einem anti-TNF-Präparat und Anakinra oder Abatacept zu beobachten waren, lässt vermuten, dass ähnliche Toxizitäten auch bei einer Kombination von Anakinra oder Abatacept mit Cimzia auftreten können. Zur Anwendung von Cimzia in Kombination mit Anakinra oder Abatacept liegen keine Untersuchungen vor; sie ist deshalb nicht zu empfehlen.

Operationen

Die Erfahrung in Bezug auf die Unbedenklichkeit bei operativen Eingriffen bei Patienten unter Cimzia-Behandlung ist begrenzt. Bei der Planung eines operativen Eingriffs sollte die Halbwertszeit von 14 Tagen von Certolizumab pegol berücksichtigt werden. Wenn eine Operation geplant ist, während ein Patient mit Cimzia behandelt wird, muss er engmaschig auf Infektionen überwacht werden, und es sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.

aPPT-In-Vitro-Tests

Es wurden Interferenzen mit bestimmten Koagulationstests, die bei mit Cimzia behandelten Patienten durchgeführt wurden, beobachtet. Cimzia kann bei Patienten ohne Koagulationsstörungen zu falsch erhöhten aPTT-Testergebnissen führen. Es gibt aber keinen Hinweis auf eine Wirkung von Cimzia auf die In-vivo-Koagulation. Bei einer Behandlung mit Cimzia sollten auffällige Ergebnisse von Koagulationstests kritisch betrachtet werden. Es wurden keine Interferenzen mit Tests zur Thrombinzeit (TT) und zur Prothrombinzeit (Patient) beobachtet.

Die folgenden getesteten Reagenzien haben keine Auswirkung auf die aPTT-Testergebnisse: Dade^® Actin^® FS Activated PTT, Dade^® Actin^® FSL Activated PTT, HemosiL^TM SynthAFax, HemosiL^TM SynthASil, Platelin^® LS (auch als TriniCLOaPTT HS vertrieben). Es gibt aber möglicherweise weitere Reagenzien.

Dünndarmobstruktion bei Morbus Crohn Patienten

Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlung erfordern könnte.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung über 60-jähriger Patienten ist Vorsicht geboten, insbesondere bezüglich Auftretens von Infektionen.

Fertilität bei Männern

In klinischen Tests zur Bestimmung der Auswirkungen einer Einzeldosis von Certolizumab pegol auf die Qualitätsparameter des Spermas (Spermamenge, Spermienanzahl und -konzentration, progressive Motilität, Gesamtmotilität in Prozent, Vitalität und Morphologie) wurden 20 gesunde Männer randomisiert, denen eine einzelne subkutane Dosis von 400 mg Certolizumab pegol oder ein Placebo verabreicht wurde. Beim 14-wöchigen Follow-up konnten im Vergleich zum Placebo keine Auswirkungen der Behandlung mit Certolizumab pegol auf die Qualitätsparameter des Spermas beobachtet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit (200 mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat, Kortikosteroiden, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und Analgetika hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol, wie eine populationspharmakokinetische Analyse von Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis gezeigt hat.

Eine gleichzeitige Anwendung von Methotrexat, 6-Mercaptopurin oder Azathioprin hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol.

Die Kombination von Cimzia mit Anakinra oder Abatacept wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde ebenfalls in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an 16 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die Methotrexat in stabiler Dosierung (zwischen 5 und 17.5 mg pro Woche) erhielten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Certolizumab pegol und Methotrexat zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Methotrexat, während die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol mit der zuvor bei gesunden Probanden beobachteten vergleichbar war.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien mit einem Nagetier-Anti-Ratte-TNFα ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Die Studien zur Beurteilung der Reproduktionstoxizität beim Menschen sind unzureichend (siehe «Präklinische Daten»). Nicht-klinische Studien lassen einen niedrigen oder vernachlässigbaren Plazentatransfer eines homologen Fab Fragmentes von Certolizumab pegol (keine Fc-Region) vermuten (siehe «Präklinische Daten»).

Daten von mehr als 500 prospektiv gesammelten Schwangerschaften, in denen Cimzia angewendet wurde und deren Schwangerschaftsausgang bekannt war, deuten darauf hin, dass Cimzia keine Auswirkungen auf Missbildungen hat. Diese Daten beinhalten auch mehr als 400 Schwangerschaften, in denen Cimzia im ersten Trimester angewendet wurde. Dennoch sind die vorhandenen klinischen Erfahrungen zu gering, um ein mit der Anwendung von Cimzia verbundenes erhöhtes Risiko mit angemessener Sicherheit ausschliessen zu können.

In einer klinischen Studie wurden 16 Frauen während der Schwangerschaft mit Certolizumab pegol (200 mg jede zweite Woche oder 400 mg jede vierte Woche) behandelt. Die bei 14 Säuglingen zum Zeitpunkt der Geburt ermittelten Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol lagen bei 13 Proben unterhalb der Bestimmungsgrenze (Below the Limit of Quantification – BLQ); bei einer Probe wurde bei der Geburt ein Wert von 0.042 µg/ml mit einem Verhältnis Säuglings-/Mutterplasma von 0.09% bestimmt. In den Wochen 4 und 8 waren sämtliche Plasmakonzentrationen bei den Säuglingen unterhalb der Bestimmungsgrenze.

Veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass das Risiko eines negativen Schwangerschaftsausgangs bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, ankylosisierender Spondylitis oder Morbus Crohn mit der Aktivität der mütterlichen Krankheit korreliert, wobei eine aktive Krankheit das Risiko eines negativen Schwangerschaftsausgangs erhöht. Dazu zählen Fehlgeburten, Frühgeburten (vor der 37. Schwangerschaftswoche), geringes Geburtsgewicht (<2500 g) und eine gemessen am Gestationsalter geringe Körpergrösse bei der Geburt.

Bei eindeutiger Indikation für eine Behandlung mit TNF-Blockern kann Cimzia bei der Planung einer Schwangerschaft oder während einer bestehenden Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Aufgrund der Inhibition von TNF-α könnte Cimzia, während der Schwangerschaft verabreicht, die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinträchtigen. Auch wenn die Levels von Certolizumab pegol beim Säugling niedrig sind, ist die klinische Relevanz selbst solcher niedrigen Levels nicht bekannt. Es wird empfohlen, mindestens 5 Monate nach der letzten Anwendung von Cimzia während der Schwangerschaft zu warten, bevor Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe verabreicht werden (z.B. BCG-Impfstoffe), ausser wenn der Nutzen der Impfung für den Säugling das theoretische Risiko einer Impfung mit Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen deutlich überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Die Verwendung von geeigneten Verhütungsmethoden sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter erwogen werden. Auf Grund der Eliminationsrate von Cimzia (siehe «Pharmakokinetik») können bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, geeignete Empfängnisverhütungsmethoden für 5 Monate nach der letzten Anwendung von Cimzia in Erwägung gezogen werden. Allerdings sollte der Behandlungsbedarf der Frauen ebenfalls berücksichtigt werden (siehe oben).

Stillzeit

In einer klinischen Studie mit 17 stillenden Frauen, die mit Cimzia behandelt wurden, wurde ein minimaler Transfer von Certolizumab pegol vom Plasma in die Muttermilch beobachtet. Der prozentuale Anteil der mütterlichen Certolizumab pegol-Dosis, der innerhalb von 24 Stunden auf den Säugling übertragen wird, wurde auf 0.04% bis 0.30% geschätzt. Da Certolizumab pegol ein Protein ist, das nach oraler Verabreichung im Magen-Darm-Trakt abgebaut wird, ist die zu erwartende absolute Bioverfügbarkeit sehr niedrig.

Die Vorteile des Stillens für den Säugling bez. Entwicklung und Gesundheit sollten zusammen mit der klinischen Notwendigkeit der Cimizia-Therapie für die Mutter und den möglichen schädlichen Effekten für den gestillten Säugling, wegen Cimzia oder wegen der mütterlichen Grunderkrankung, erwogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt 1350 Probanden mit Morbus Crohn sowie 4049 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Cimzia behandelt. Insgesamt 426 Probanden mit Morbus Crohn und 1137 Probanden mit rheumatoider Arthritis erhielten ein Placebo.

Die unten aufgeführten Daten stützen sich auf unerwünschte Wirkungen, die im Rahmen dieser kontrollierten Studien sowie der offenen Weiterbeobachtungsstudien beobachtet wurden.

Von den 1350 Morbus-Crohn-Patienten wurden 498 über einen Zeitraum von 6 Monaten und 122 über einen Zeitraum von 12 Monate behandelt.

In den placebokontrollierten Studien war die Expositionsdauer bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in der Cimzia-Gruppe etwa viermal höher als in der Placebogruppe. Dieser Unterschied liegt vor allem daran, dass Patienten aus der Placebogruppe die Studien eher vorzeitig abbrachen. Darüber hinaus wurde in den Studien RA-I und RA-II obligatorisch ein Studienabbruch in Woche 16 wegen mangelnden Ansprechens auf die Therapie beobachtet. Die Mehrheit dieser Abbrüche betraf die Placebogruppe.

Unerwünschte Wirkungen wurden in den kontrollierten Studien bei 40.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 34.0% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimzia-Gruppe, sowie bei 38.7% der Patienten mit Morbus Crohn und 24.9% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe beobachtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die kontrollierten Studien auf Grund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, betrug 8.2% der Patienten mit Morbus Crohn und 4.4% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimzia-Gruppe, sowie 6.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 2.7% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe.

Bei den Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis waren die schwersten unerwünschten Reaktionen Infektionen und maligne Tumore (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in kontrollierten klinischen Studien mit Cimzia waren bei Patienten mit Morbus Crohn Kopfschmerzen (12% Cimzia, 17.1% Placebo), Nasopharyngitis (8.9% Cimzia, 7.7% Placebo) und eine Verschlimmerung des Morbus Crohn (8.9% Cimzia, 10.8% Placebo).

In Placebo-kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Infektionen und Infestationen bei 14.4% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 8.0% der Patienten aus der Placebogruppe, allgemeine Befindlichkeitsstörungen und Probleme an der Injektionsstelle bei 8.8% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 7.4% der Patienten aus der Placebogruppe, sowie Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei 7.0% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 2.4% der Patienten aus der Placebogruppe.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Absetzen von Cimzia bei Patienten mit Morbus Crohn führten, waren eine Verschlimmerung des Morbus Crohn (2.4% Cimzia, 2.1% Placebo), perianale Abszesse (0.8% Cimzia, 0.3% Placebo), Herpes zoster (0.6% Cimzia, 0% Placebo) und Schmerzen im Unterbauch (0.4% Cimzia, 0.3% Placebo).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Absetzen von Cimzia bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (0.3% Cimzia, 0.6% Placebo) führten, waren Tuberkulose-Infektionen (0.3% Cimzia, 0% Placebo), Pneumonie, Hautauschlag, Urtikaria und Pyrexie (alle 0.2% Cimzia, 0% Placebo).

In einer placebo- und MTX-kontrollierten klinischen Studie (C-EARLY) wurde Cimzia in Kombination mit MTX gegen Placebo/MTX bei 879 vorgängig nicht mit DMARDs behandelten Patienten mit RA über bis zu 104 Wochen untersucht. Das Sicherheitsprofil bei den mit Cimzia behandelten RA-Patienten ohne DMARD-Vorbehandlung war im Einklang mit dem in anderen Studien bei RA beobachteten Sicherheitsprofil.

Psoriatische Arthritis

Cimzia wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) an 409 Patienten mit aktiver psoriatischer Arthritis untersucht. Das Sicherheitsprofil für Cimzia bei Patienten mit psoriatischer Arthritis stand im Einklang mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und der früheren Erfahrung mit Cimzia.

Axiale Spondyloarthritis

Cimzia wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie (AS001) an 325 Patienten mit axialer Spondyloarthritis untersucht. Das Sicherheitsprofil für Cimzia bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis stand im Einklang mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und der früheren Erfahrung mit Cimzia.

Plaque-Psoriasis

Cimzia wurde in kontrollierten und offenen «open-label» Studien bei 1112 Patienten mit Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten untersucht. Die Sicherheitsprofile von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen und Cimzia 200 mg alle 2 Wochen waren im Allgemeinen ähnlich.

Bei kontrollierten klinischen Studien bis einschliesslich Woche 16 lag der Anteil der Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei 3.5% für Cimzia und bei 3.7% für Placebo.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung in den kontrollierten klinischen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug bei mit Cimzia behandelten Patienten 1.5% und bei mit Placebo behandelten Patienten 1.4%.

Die bis einschliesslich Woche 16 am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen betrafen die Systemorganklassen Infektionen und parasitäre Erkrankungen, berichtet bei 6.1% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und bei 7% der Patienten aus der Placebogruppe. Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort, berichtet bei 4.1% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und bei 2.3% der Patienten aus der Placebogruppe, und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes, berichtet bei 3.5% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe 2.8% der Patienten aus der Placebogruppe.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (auf Erfahrungen aus klinischen Studien und Fällen nach Markteinführung basierend), die bei mit Cimzia behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Patienten mit Placebo, sind nachstehend aufgeführt.

Nachstehend sind innerhalb der Organsystemklassen die unerwünschten Wirkungen, bei denen ein ursächlicher Zusammenhang mit Cimzia zumindest «möglich» ist, mit deren Häufigkeit aufgeführt (d.h. Anzahl der Patienten, bei denen diese Reaktion zu erwarten ist) unter Verwendung der folgenden Kategorien:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Bakterielle Infektionen (einschliesslich Tuberkulose [auch miliare, disseminierte und extrapulmonale] und Abszesse); virale Infektionen (einschliesslich Herpes, Papillomavirus und Influenza).

Gelegentlich: Pilz-Infektionen (einschliesslich Pneumozytose, Histoplasmose, Candidose), Sepsis (einschliesslich Multiorganversagen).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Solide Organtumore, gastrointestinale Tumore (einschliesslich Rektalkrebs, Dünndarmkrebs), benigne Tumore und Zysten (einschliesslich Hautpapillome), hämatologische und Lymphsystem-Malignome (einschliesslich Lymphom und Leukämie).

Selten: Präkanzeröse Läsionen (einschliesslich Leukoplakia oris, melanozytärer Naevus), nicht-Melanom-Hautkrebs (einschliesslich Basalzellkarzinom), Melanome.

Nicht bekannt: Merkelzellkarzinom, hepatosplenische T-Zell-Lymphome.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Leukopenie (einschliesslich Lymphopenie, Neutropenie), eosinophile Störungen.

Gelegentlich: Anämie, Thrombopenie, Leukozytosen, Lymphadenopathie (einschliesslich Lymphadenitis), Thrombozytosen.

Selten: Panzytopenie, anormale weisse Blutzellenmorphologie, Splenomegalie, Erythrozytose.

Immunsystem

Gelegentlich: Lupus erythematodes, Vaskulitiden, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, allergische Störungen (einschliesslich multiple Allergien), Autoantikörper-Positivität.

Selten: Serumkrankheit, Sarkoidose, angioneurotisches Öedem, Panniculitis (einschliesslich Erythema nodosum), Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis*.

Endokrine Störungen

Selten: Schilddrüsenerkrankungen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Elektrolytstörungen (einschliesslich Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypernatriämie), Dyslipidämie, Appetitanomalien (einschliesslich Anorexie), Gewichtsveränderungen.

Selten: Hypalbuminämie, Hypoproteinämie, Hyperurikämie, veränderte Blutglukosewerte, Hämosiderose.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Angst und Stimmungsschwankungen (einschliesslich assoziierte Symptome).

Selten: Suizidversuch, Delirium, mentale Beeinträchtigung, Halluzinationen, Aggression, emotionale Störungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Sensorische Störungen (einschliesslich Parästhesie), Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne).

Gelegentlich: Tremor, periphere Neuropathie, Schwindel.

Selten: Ageusie, Amnesie, Anfälle (einschliesslich Grand Mal), Schlafstörungen, Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Hirnnerven-Neuritis, extrapyramidale Störungen, Multiple Sklerose), Trigeminusneuralgie, Aphasie, Areflexie, Koordinations-/Gleichgewichtsstörung, Radikulopathie.

Augen

Gelegentlich: Sehstörung (einschliesslich Sehschwäche), Störungen der Tränensekretion (einschliesslich trockene Augen, tränende Augen), Entzündungen der Augen und der Augenlider, Konjunktivitis, Augen-Pruritus.

Selten: Optikusneuritis, Glaukom, Augenschmerzen, konjunktivale Hämorrhagie.

Erkrankungen des Ohrs und Innenohrs

Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel, Ohrenschmerzen.

Selten: Hörverlust.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: ischämische Koronararterienerkrankung (einschliesslich Myokardinfarkt, Angina pectoris), Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern), Tachykardie, Palpitationen.

Selten: plötzlicher Herztod, Kardiomyopathien (einschliesslich Herzinsuffizienz, Herzversagen), Perikarditis, AV-Block.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie, Hypertonie, Hämorrhagie oder Blutungen (beliebiger Bereich), Hyperkoagulabilität (einschliesslich Lungenembolie, Thrombophlebitis), Synkope (einschliesslich Bewusstseinsverlust), Ödeme (einschliesslich peripher, fazial), Ekchymose (einschliesslich Hämatome, Petechien).

Selten: venöse Fehlbildung, Arteriosklerose, Phlebitis, Schock, Raynaud-Syndrom, Schlaganfall, Apoplexie, Livedo reticularis, Teleangiektasie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Pleuraerguss (und assoziierte Symptome), Entzündung und Schwellung der Atemwege, Asthma und assoziierte Symptome, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Dyspnoe, Husten.

Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis), nasale Ulcera.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit und Erbrechen.

Gelegentlich: Anzeichen und Symptome (einschliesslich Stenose) von Morbus Crohn, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, (aphtöse) Stomatitis, Blähungen, Dyspepsie, Entzündungen des Verdauungstraktes (beliebige Stelle), oropharyngeale Trockenheit.

Selten: Aszites, Darmverschluss, orale Parästhesie, Hypermotilität, Hämorrhoiden, Analfissuren, Schluckschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hepatitis (erhöhte Leberenzymwerte).

Gelegentlich: erhöhte Blutwerte der alkalischen Phosphatase, erhöhte Blut-Bilirubinwerte, Hepatopathien (einschliesslich Zirrhose), Cholestase.

Selten: Gallenblasenerkrankungen (einschliesslich Cholelithiasis, Cholezystitis).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Haarausfall, Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis (einschliesslich palmoplantare pustuläre Psoriasis) und verwandte Erkrankungen, Dermatitis und Ekzem (auch generalisiert), Schweissdrüsenerkrankungen, trockene Haut, Hyperhidrose, Urtikaria (auch generalisierte), Akne, Photosensitivität, Nagel und Nagelbettanomalien.

Selten: Abschuppung/Abschilferung der Haut, bullöse Erkrankungen, Hautulcera, Pityriasis rosea, schmerzempfindliche Haut, Hautverfärbung, akute febrile neutrophile Dermatose, Rosacea, Haarstrukturanomalien, Steven Johnson Syndrom*, Erythema multiforme*, lichenoide Reaktionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebe- und Knochenerkrankungen

Häufig: Anzeichen und Symptome von rheumatoider Arthritis (einschliesslich Arthritis und Sehnenerkrankung).

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, erhöhte Blutwerte der Kreatinphosphokinase, Arthralgie, Muskelstörungen (einschliesslich Muskelspasmen, Myalgie, erhöhter Muskeltonus).

Selten: geringe Knochenmasse, Osteochondrose, Dupuytren'sche Kontraktur.

Nieren und Harnwegserkrankungen

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nephrolithiasis, Hämaturie, Harnblasen- und Harnröhrensymptome, abweichende Urinanalysewerte (einschliesslich Chromurie und Uringeruch anormal).

Selten: Nephropathie (einschliesslich Nephritis).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Störungen des Menstruationszyklus und Uterusblutungen (einschliesslich Amenorrhoe), Beckenschmerzen, Brusterkrankungen.

Selten: Spontanabort, sexuelle Funktionsstörung (einschliesslich verminderte Libido), Azoospermie, Balanitis, vaginaler Ausfluss.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie, Pruritus (beliebige Stelle), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerz, Quetschung, Hämatom, Rötung, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen, Phlebitis, Ulzera), Erschöpfung.

Gelegentlich: Schüttelfrost, Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankungen, Nachtschweiss, Fisteln (beliebige Stelle), veränderte Temperaturwahrnehmung (einschliesslich Kältegefühl).

Untersuchungen

Gelegentlich: verlängerte Gerinnungszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Harnsäure erhöht.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Fraktur, Hautverletzungen, Wundheilstörung.

In klinischen Studien sind in seltenen Fällen Verletzungen und Erstickungsanfälle aufgetreten.

* Die kausale Beziehung mit Cimzia ist nicht erwiesen, aber diese Ereignisse sind als Klasseneffekt von TNF-Antagonisten bekannt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

Die Inzidenz von Infektionen in kontrollierten klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug bei den mit Cimzia behandelten Patienten 35.8% und bei den mit Placebo behandelten Patienten 30.5%. Bei diesen Infektionen handelte es sich in erster Linie um Nasopharyngitis (8.9% Cimzia, 7.7% Placebo), Harnwegsinfekte (4.8% Cimzia, 5.2% Placebo), Infektionen der oberen Atemwege (4.0% Cimzia, 2.3% Placebo) und Influenza (3.1% Cimzia, 4.5% Placebo). Die Inzidenz von gastrointestinalen Abszessen betrug bei Cimzia 3.8% und bei Placebo 1.2%. In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Infektionsrate bei den mit Cimzia behandelten Patienten 1053 pro Patientenjahr und bei den Patienten aus der Placebogruppe 1065 pro Patientenjahr.

Die Inzidenzrate neuer Fälle von Infektionen in placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis betrug 1.03 pro Patientenjahr für sämtliche mit Cimzia behandelten Patienten und 0.92 pro Patientenjahr für sämtliche Patienten aus der Placebogruppe. Bei den Infektionen handelte es sich vor allem um Infektionen der oberen Atemwege, Herpesinfektionen, Harnwegsinfektionen und Infektionen der unteren Atemwege.

In den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis wurden in der Cimzia-Gruppe mehr schwere Infektionen beobachtet als in der Placebogruppe (0.7 pro Patientenjahr für sämtliche Dosierungen von Cimzia im Vergleich zu 0.02 pro Patientenjahr für Placebo).

Der Anteil der schweren Infektionen betrug 0.07 pro Patientenjahr in der Dosierungsgruppe mit 200 mg alle 2 Wochen und 0.05 pro Patientenjahr in der Dosierungsgruppe mit 400 mg alle 4 Wochen.

Zu den am häufigsten auftretenden schweren Infektionen zählten Pneumonien und Tuberkulose. Ausserdem waren auch invasive opportunistische Infektionen (d.h. Pneumocystis, Nocardia, Histoplasmose und disseminierter Herpes zoster) gehäuft. Es gibt keinen Hinweis auf ein erhöhtes Infektionsrisiko bei kontinuierlicher Exposition über längere Zeit (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Inzidenzrate neuer Fälle von Infektionen in placebokontrollierten klinischen Studien zu Psoriasis betrug 1.37 pro Patientenjahr für sämtliche mit Cimzia behandelten Patienten und 1.59 pro Patientenjahr für sämtliche Patienten aus der Placebogruppe. Die Infektionen umfassten in erster Linie Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen (einschliesslich Herpes-Infektionen). Die Inzidenz schwerer Infektionen betrug 0.02 pro Patientenjahr bei mit Cimzia behandelten Patienten. Bei den mit Placebo behandelten Patienten wurden keine schwerwiegenden Infektionen berichtet. Es liegen keine Hinweise für ein erhöhtes Infektionsrisiko bei fortgesetzter Exposition im Verlauf der Zeit vor.

Maligne Tumore und Merkelzellkarzinom

In klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug die Gesamtinzidenz aller malignen Tumore bei den mit Cimzia behandelten Patienten 0.5% und bei den Patienten aus der Placebogruppe 0.5%. Der einzige Fall eines Lymphoms trat bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Inzidenzrate für das erste Auftreten aller malignen Tumore einschliesslich Lymphome (jeweils pro 100 Patientenjahre) in der Population, an der die Sicherheit bei Morbus Crohn untersucht wurde, betrug 1.97 für Placebo (N=426) gegenüber 0.88 für Cimzia 400 mg (N=1350) und 0.80 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=1564). Darüber hinaus wurde mehr als 10 Monate nach der zweiten und letzten Cimzia-Dosis ein metastasierendes Lungenkarzinom festgestellt.

Die Inzidenzrate (jeweils pro 100 Patientenjahre) aller Ereignisse der Organsystemklasse «Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)» in der Population mit rheumatoider Arthritis betrug 2.63 für Placebo (N=1759) gegenüber 2.77 für Cimzia 200 mg (N=2871) und 1.48 für Cimzia 400 mg (N=347) und 2.65 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=4248).

Zu den in den placebokontrollierten und offenen Studien zur rheumatoiden Arthritis beobachteten malignen Tumoren zählten Mammakarzinom und Ovarialkarzinom, Basaliom und Lymphom. In den Studien zur rheumatoiden Arthritis traten in der Cimzia-Gruppe Fälle von Lymphomen mit einer Inzidenzrate von 0.05 pro 100 Patientenjahre auf und Fälle von Melanomen mit einer Inzidenzrate von 0.08 pro 100 Patientenjahre. Die Anzahl der angegebenen Fälle ist zu gering, um eine Auswirkung der Behandlung zu erkennen (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einem Fall trat ein Lymphom ausserdem in der klinischen Studie der Phase III bei psoriatischer Arthritis auf.

In den klinischen Psoriasis-Studien zu Cimzia mit insgesamt 1112 behandelten Patienten, entsprechend 1481 Patientenjahren, wurden – exklusive der Nicht-Melanom-Hautkarzinome – 9 Malignome darunter ein Lymphom-Fall beobachtet.

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden, wurden Fälle von Merkelzellkarzinom in der Post-Marketing-Phase beobachtet.

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-Zell Lymphom (HSTCl), einem seltenen Typ von T-Zell Lymphom mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet. Die Mehrheit der gemeldeten TNF-Antagonisten-Fälle traten in Jugendlichen und jungen Männern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf. Fast alle Patienten sind vor oder zum Zeitpunkt der Diagnose mit den Immunosuppressiva Azathioprin und/oder 6-Mercaptopurin zusammen mit einem TNF-Antagonist behandelt worden.

Kongestive Herzinsuffizienz

Über neun Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz unter Cimzia (0.1 pro 100 Patientenjahren) wurde in placebokontrollierten- und «open-label» klinischen Studien in Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet. In den klinischen Psoriasis-Studien zu Cimzia wurde ein Fall von kongestiver Herzinsuffizienz beobachtet.

Antikörper gegen Certolizumab pegol

In klinischen Studien wurden bei rund 4-14% der Patienten Antikörper gegen Cimzia detektiert, einschliesslich neutralisierender Antikörper. Antikörper gegen Cimzia sind mit niedrigeren Wirkstoff-Plasmakonzentrationen assoziiert. Bei einem Teil der Antikörper-positiven Patienten ist die Wirksamkeit entsprechend geringer.

Morbus Crohn

Der Gesamtanteil Antikörper-positiver Patienten aus den Morbus-Crohn-Studien war gering (7.9% bei Patienten mit ständiger Exposition gegenüber Cimzia und ca. 6%, bei denen in vitro eine Neutralisation zu erkennen war). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva erhielten (3.3% im Vergleich zu 11.1%).

Rheumatoide Arthritis

Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in mindestens einem Fall in placebokontrollierten RA-Studien gefunden wurden, war gering (9.6%; etwa ein Drittel der Antikörper-positiven Patienten hatten Antikörper, die in vitro neutralisierend wirkten). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva (MTX) behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva einnahmen.

Psoriatische Arthritis

Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in Phase III bis zu Woche 24 in placebokontrollierten Studien in mindestens einem Fall bei Patienten mit psoriatischer Arthritis nachgewiesen wurden, betrug 11.7%. Bei Patienten mit psoriatischer Arthritis stieg der Anteil der Patienten, die positiv mit Antikörpern auf Cimzia reagierten, zwischen Woche 24 und Woche 48 von 11.7% auf 13.6%.

Axiale Spondyloarthritis

Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in Phase III bis zu Woche 24 in placebokontrollierten Studien in mindestens einem Fall bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis nachgewiesen wurden, betrug 4.4%.

In klinischen Studien zu Morbus Crohn und RA wiesen Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol geringere Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol als Patienten ohne Antikörper auf und bei einigen RA-Patienten eine verringerte Wirksamkeit. Bei Studien zu Morbus Crohn wurde über Antikörper-positive Patienten (N=100) berichtet, dass bei ihnen folgende unerwünschte Ereignisse um mindestens 3% häufiger als bei Antikörper-negativen Patienten (N=1242) auftraten: Schmerzen im Unterbauch, Gelenkschmerzen, peripheres Ödem, Erythema nodosum, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gliederschmerzen und Infektionen der unteren Atemwege.

In der klinischen Studie zu PsA und AxSpA war die Zahl der Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia zu gering für eine zuverlässige Bewertung der Auswirkung auf die Wirksamkeit.

Plaque-Psoriasis

In den placebo- und aktiv kontrollierten Phase III-Studien betrug der Prozentsatz der Patienten, die bei mindestens einer Gelegenheit während der Behandlung bis Woche 48 bezüglich Antikörpern gegen Cimzia positiv waren, 8.3% (22/265) bzw. 19.2% (54/281) für Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bzw. Cimzia 200 mg alle 2 Wochen. In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren sechzig Patienten Antikörper-positiv; 27 dieser Patienten waren in Bezug auf neutralisierende Antikörper auswertbar und positiv getestet worden. Antikörper-Positivität war mit einer erniedrigten Arzneimittelplasmakonzentration und bei einigen Patienten mit einer reduzierten Wirksamkeit assoziiert.

Autoantikörper

In klinischen Studien zu Morbus Crohn ergaben sich bei 3.7% der mit Cimzia behandelten Patienten bzw. bei 1.7% der Patienten aus der Placebogruppe, die negative Baseline-ANA-Titer aufwiesen, im Verlauf der Studien positive Titer. Die entsprechenden Werte für Anti-dsDNA betrugen 1.2% für die mit Cimzia behandelten Patienten bzw. 1.8% für Patienten aus der Placebogruppe.

Von den Teilnehmern in der Zulassungsstudie (pivotal study) zur rheumatoiden Arthritis mit negativem ANA bei Ausgangslage entwickelten 16.7% der mit Cimzia behandelten Patienten positive ANA-Titer im Vergleich mit 12.0% der Teilnehmer in der Placebogruppe. Von den Teilnehmern, die bei Ausgangslage anti-dsDNS-Antikörper-negativ waren, traten bei 2.2% der Cimzia-Patienten positive anti-dsDNS-Antikörper-Titer im Vergleich zu einem Wert von 1.0% bei den Placebopatienten auf. Sowohl in den placebokontrollierten als auch den offenen klinischen Nachbeobachtungsstudien zu rheumatoider Arthritis wurden gelegentlich Fälle des Lupus ähnlichen Syndroms beschrieben. Andere immunvermittelte Erkrankungen wurden selten gemeldet; der Kausalzusammenhang mit Cimzia ist nicht bekannt. Der Einfluss einer langfristigen Behandlung mit Cimzia auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten ist nicht bekannt.

Reaktionen an der Injektionstelle

In den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis kam es bei 5.8% der mit Cimzia behandelten Patienten zu Reaktionen an der Injektionstelle (Erythem, Jucken, Hämatom, Schmerzen, Schwellung oder blaue Flecken) im Vergleich zu 4.8% der Patienten in der Placebogruppe. Über Schmerzen an der Injektionsstelle wurden in den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis bei 1.5% der mit Cimzia behandelten Patienten berichtet, ohne dass dies zu einem Studienabbruch geführt hätte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Die maximale verträgliche Dosis von Certolizumab pegol wurde nicht ermittelt. In klinischen Studien wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Dabei wurden mehrfache Dosen von bis zu 800 mg (s.c.) bzw. 20 mg/kg (i.v.) verabreicht und gut vertragen. Im Falle einer Überdosierung empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung der Patienten auf eventuelle unerwünschte Reaktionen oder Wirkungen, sowie die sofortige Einleitung einer entsprechenden symptomatischen Behandlung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AB05

Certolizumab pegol ist ein Fab'-Fragment eines rekombinanten, humanisierten Antikörpers. Das Fab'-Fragment wird in Escherichia coli gebildet und dann gereinigt und an Polyethylenglykol (PEG) konjugiert.

Wirkungsmechanismus

Certolizumab pegol besitzt eine hohe Affinität zu humanem TNF-α mit einem KD-Wert von 90 pM. TNF-α ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin, das bei Entzündungsprozessen eine entscheidende Rolle spielt. Certolizumab pegol besitzt eine selektive neutralisierende Wirkung auf TNF-α (IC₉₀ von 4 ng/ml bei der Hemmung des humanen TNF-α in einem in vitro L929 murinen Fibrosarcoma-Zytotoxizitätsassay), neutralisiert aber Lymphotoxin-α (TNF-β) nicht.

Certolizumab pegol besitzt nachweislich eine Dosis-abhängige neutralisierende Wirkung auf membranassoziiertes und lösliches humanes TNF. Die Inkubation von Monozyten mit Certolizumab pegol führte zu einer Dosis-abhängigen Hemmung von LPS-induziertem TNF-α sowie zur Bildung von IL-1β in humanen Monozyten.

Certolizumab pegol besitzt keine Fc-Region («fragment crystallizable»), wie sie in einem vollständigen Antikörper normalerweise vorhanden ist; es bindet deshalb kein Komplement und verursacht keine antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität. Es führt in vitro nicht zur Apoptose in humanen, peripheren, aus dem Blut gewonnenen Monozyten oder Lymphozyten oder zu einer Degranulation von Neutrophilen.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Morbus Crohn

Die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia erfolgte im Rahmen zweier randomisierter, placebokontrollierter Doppelblind-Studien an Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit aktivem, mässigem bis schwerem Morbus Crohn, d.h. mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von 220-450 (jeweils einschliesslich). Cimzia wurde in beiden Studien bei einer Dosierung von 400 mg subkutan verabreicht. Dabei war eine stabile Begleitmedikation gegen Morbus Crohn erlaubt.

Studie I

Bei der Studie I (PRECiSE 1) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie an 662 Patienten mit aktivem Morbus Crohn. Cimzia bzw. Placebo wurde in den Wochen 0, 2 und 4, danach alle 4 Wochen bis zur Woche 24 verabreicht. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Drei Patienten wurden von der Intent-to-treat- (ITT-) Analyse ausgeschlossen; bei zwei für Cimzia randomisierten Patienten erfolgte keine Dosierung; ein für Placebo randomisierter Patient wurde ausgeschlossen.

Die Ergebnisse in Bezug auf das klinische Ansprechen (Response) sind in Tabelle 1 dargestellt. Der Wirkungseintritt von Cimzia erfolgte in Woche 2. In Woche 6 war die Anzahl der Responder im Vergleich zu Placebo klinisch signifikant; d.h. ein klinisches Ansprechen wurde erzielt. Weiterhin war die Anzahl der Responder sowohl in Woche 6 als auch in Woche 26 klinisch signifikant, was ein anhaltendes Ansprechen zeigte.

Tabelle 1: PRECiSE 1 – Klinisches Ansprechen; gesamte Studienpopulation

^§ p-Wert nicht berechnet

* p-value <0.05 logistischer Regressionstest

Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 24.5% vs. 20.0%; Wochen 6 und 26: 15.5% vs. 10.6% für Cimzia bzw. Placebo).

Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 39.7% vs 29.2%; Wochen 6 und 26: 26.3% vs. 17.9% für Cimzia bzw. Placebo). Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.

Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 6, 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.

Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 6, bzw. in den Wochen 6 und 26, im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf.

Studie II:

Bei der Studie II (PRECiSE 2) handelte es sich um eine randomisierte Studie zum Behandlungsabbruch, die an 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn durchgeführt wurde. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4; die Bewertung des klinischen Ansprechens erfolgte in Woche 6. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Die Responder wurden zu einer Erhaltungstherapie mit Cimzia 400 mg oder Placebo alle 4 Wochen (beginnend mit Woche 8) bis zur Woche 24 randomisiert.

Patienten, die in Woche 6 kein Ansprechen zeigten (Non-Responder) wurden aus der Studie ausgeschlossen. Drei Patienten wurden von der ITT-Analyse ausgeschlossen.

Insgesamt 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn erhielten Cimzia 400 mg als Induktionstherapie nach dem Open-label-Prinzip.

Davon sprachen 428 (64.1%) auf die Behandlung an und wurden in Woche 6 für Placebo (212; ITT 210) bzw. Cimzia 400 mg (216; ITT 215) randomisiert; sie erhielten mindestens eine doppelblinde Injektion. Ein Wirkungseintritt zeigte sich in Woche 2.

Von den Respondern in Woche 6 zeigten 45.1% ein klinisches Ansprechen in Woche 2.

Die Ergebnisse in Bezug auf das klinische Ansprechen (Response) bzw. Remission sind in Tabelle 2 dargestellt. In Woche 26 zeigte in der Cimzia-Gruppe ein signifikant höherer Anteil der Woche-6-Responder ein klinisches Ansprechen bzw. eine klinische Remission als in der Gruppe mit 3 Dosierungen Cimzia + Placebo.

Tabelle 2: PRECiSE 2 – Klinisches Ansprechen (Response) und klinische Remission in der Gesamt-Studienpopulation

* Diese Tabelle bezieht sich ausschliesslich auf den doppelblinden Teil der Studie.

Abbildung 1: PRECiSE 2 – Klinisches Ansprechen im zeitlichen Verlauf; gesamte ITT-Population

Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Aufrechterhaltung des Ansprechens bis zur Woche 26 sowohl in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (44.2% vs 25.5% für Cimzia bzw. Placebo), als auch bei den nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (68.7% bzw. 39.6%).

Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines weiteren Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.

Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.

Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 26 im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf.

Die Ergebnisse in Bezug auf die «körperliche Rollenerfüllung» im Fragebogen waren bei Cimzia besser als bei Placebo; sie waren jedoch nicht statistisch signifikant (p >0.05).

Rheumatoide Arthritis

RA-I, RA-II, Studien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien, RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), bei Patienten ab 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Diagnose der Arthritis wurde entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorgenommen. Jeder Patient hatte mindestens 9 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und eine aktive RA seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn. Cimzia wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX p.o. für mindestens 6 Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens 10 mg pro Woche für zwei Monate gegeben wurde. Es liegen keine Erfahrungen zu Cimzia in Kombination mit anderen DMARDs als MTX vor.

C-EARLY Studie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studie (C-EARLY) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer (3.5%) bis schwerer (96.5%) aktiver RA ohne DMARD-Vorbehandlung untersucht. In der Studie C-EARLY waren die Patienten mindestens 18 Jahre alt und hatten je mindestens 4 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und die Diagnosestellung musste innerhalb eines Jahr erfolgt sein (definiert nach den Klassifizierungskriterien der ACR/European League Against Rheumatism [EULAR] aus dem Jahr 2010). Der DAS28 bei Baseline musste >3.2 sein (mittlere bis hohe Krankheitsaktivität) und CRP war ≥10 mg/l bzw. die ESR ≥28 mm/Std. Bei Studienbeginn lag die Diagnose bei den Patienten im Mittel 2.9 Monate zurück und die Patienten hatten vorgängig keine Behandlung mit DMARDs (einschliesslich MTX) erhalten. 96.5% der Studienpatienten wiesen eine schwere RA auf. Patienten erhielten eine Anfangsdosis (Wochen 0, 2 und 4) von 400 mg oder Placebo und dann eine Erhaltungsdosis von 200 mg Cimzia oder Placebo alle 2 Wochen während 52 Wochen. Sowohl im Cimzia- als auch im Placeboarm wurde mit der Anwendung von MTX in Woche 0 begonnen (10 mg/Woche), bis Woche 8 wurde es auf eine maximal verträgliche Dosis erhöht (es waren mindestens 15 mg/Woche und höchstens 25 mg/Woche zulässig) und diese wurde dann während der Studie beibehalten (die MTX-Dosis nach Woche 8 betrug in der Placebogruppe im Durchschnitt 22.3 mg/Woche und in der Cimzia-Gruppe im Durchschnitt 21.1 mg/Woche).

Im weiteren Verlauf wurde im 2. Jahr die Erhaltung der Antwort untersucht. Dazu wurden die Patienten mit anhaltender niedriger Krankheitsaktivität (DAS28 (ESR) <3.2 in Woche 40 und Woche 52) unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen + MTX, in Woche 52, nach Cimzia 200 mg alle 2 Wochen + MTX, Cimzia 200 mg alle 4 Wochen + MTX, oder Placebo + MTX rerandomisiert (im Verhältnis 2:3:2). Die Endpunkte sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Beschreibung der klinischen Studien

mTSS: modified Total Sharp Score

* Anhaltende Remission in Woche 52 ist definiert als
 DAS28 (ESR) <2.6 in Woche 40 und in Woche 52.

** Anhaltende niedrige Krankheitsaktivität in Woche 104 definiert als DAS28 (ESR) <3.2 in Woche 52 und Woche 104 ohne Krankheitsschub (=DAS28 (ESR)-Anstieg >=0.6 und DAS28 (ESR) >3.2)

ACR-Ansprechen

Die Ergebnisse der klinischen Studien RA-I und RA-II sind in Tabelle 4 dargestellt. In beiden klinischen Studien wurde im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 bzw. 2 ein statistisch signifikant grösseres ACR-20- und ACR-50-Ansprechen erreicht. Das Ansprechen wurde bis Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) aufrechterhalten. Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der placebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Von diesen schlossen 427 Patienten 2 Jahre der offenen Nachbeobachtung ab, so dass sich eine Cimzia-Gesamtexposition von insgesamt 148 Wochen ergab. Die beobachtete ACR-20-Ansprechrate zu diesem Zeitpunkt betrug 91%. Die Verminderung (RA-I) des DAS28 (ESR) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) war im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant grösser (p<0.001) und blieb über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie zu RA-I erhalten.

Tabelle 4: ACR-Ansprechen in den klinischen Studien RA-I und RA-II

Cimzia vs. Placebo: * p≤0.01, ** p<0.001

^a Ein wesentliches klinisches Ansprechen ist definiert als das Erreichen des ACR-70-Ansprechens bei allen Untersuchungen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten.

Wald-p-Werte werden für den Vergleich zwischen den Behandlungen unter Anwendung der logistischen Regression mit Faktoren für Behandlung und Region angegeben.

Grundlage des prozentualen Ansprechens ist die Zahl der Teilnehmer, die bis zu jenem Endpunkt und Zeitpunkt, der von N verschieden sein kann, Daten (n) liefern.

Die Studie C-EARLY erreichte ihren primären und ihren wichtigsten sekundären Endpunkt. Die wichtigsten Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle 5: C-EARLY-Studie: Prozentanteil der Patienten in anhaltender Remission und mit anhaltend niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52

* Primärer Endpunkt der Studie C-EARLY (bis Woche 52)

Gesamtgruppe (Full Analysis Set), Non-Responder-Imputation bei fehlenden Werten.

** Cimzia + MTX vs. Placebo + MTX: p<0.001

Der p-Wert wurde ausgehend von einem logistischen Regressionsmodell mit Behandlung, Region und Dauer seit der RA-Diagnose bei Studienbeginn (≤4 Monate vs. >4 Monate) als Faktoren geschätzt.

Bei den Patienten in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe verminderte sich der DAS28 (ESR) stärker gegenüber Studienbeginn als in der Gruppe, die Placebo + MTX erhielt, was bereits in Woche 2 der Fall war und sich bis Woche 52 fortsetzte (p<0.001 bei jedem Besuch). Die Beurteilung der Remission (DAS28(ESR) <2,6), des niedrigen Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28(ESR) ≤3,2), ACR 50 und ACR 70 je Untersuchung zeigten, dass die Behandlung mit Cimzia + MTX zu einem schnelleren und stärkeren Ansprechen führte als die Behandlung mit Placebo + MTX. Diese Ergebnisse hielten während der 52-wöchigen Behandlungsdauer bei DMARD-naiven Studienteilnehmern an.

In Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52 wurde bei Fortführung der Cimzia + MTX Kombinationstherapie bis Woche 104 gegenüber den Patienten, bei denen Cimzia abgesetzt wurde, die Antwort nummerisch häufiger erhalten (41/84, 48.8%, gegen 31/79, 39,2%, p=0.112).

Radiologisches Ansprechen

In der Studie RA-I wurde der strukturelle Gelenkschaden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, des Erosion Scores und des Gelenkspaltverschmälerung Scores (JSN von Joint Space Narrowing) nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Patienten unter Cimzia wiesen in Woche 24 und Woche 52 eine signifikant geringere radiologische Progredienz auf als Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 6). In der Placebogruppe wurde nach 52 Wochen bei 52% der Patienten keine Progredienz im Röntgenbild entdeckt (mTSS ≤0.0) im Vergleich zu 69% in der Behandlungsgruppe mit Cimzia 200 mg.

Tabelle 6: Änderungen über 12 Monate in RA-I

Die p-Werte betrugen <0.001 sowohl für mTSS and den Erosion Score und ≤0.01 für den JSN Score. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde an die gewichtete Änderung gegenüber der Ausgangslage für jeden Parameter mit Region und Behandlung als Faktoren und Ausgangsrang als eine Kovariate angepasst.

Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der Placebo-kontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Eine andauernde Hemmung der Progredienz der strukturellen Schädigung wurde in einer Subgruppe von 449 dieser Patienten nachgewiesen, die mindestens 2 Jahre lang mit Cimzia behandelt wurden (RA-I und offene Verlängerungsstudie) und von denen zum 2-Jahres-Zeitpunkt auswertbare Daten vorlagen.

In der Studie C-EARLY hatte Cimzia + MTX in Woche 52 die radiologische Progression im Vergleich zu Placebo + MTX gehemmt (siehe Tabelle 7). In der mit Placebo + MTX behandelten Gruppe wiesen 49.7% der Patienten in Woche 52 keine radiologische Progression auf (Veränderung des mTSS ≤0.5), verglichen mit 70.3% in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe (p<0.001).

Tabelle 7: Radiologische Veränderung in Woche 52 in der C-EARLY-Studie

Radiologischer Datensatz mit linearer Extrapolation.

* Hodges-Lehmann-Punktschätzung der Verschiebung und asymptotisches 95%-Konfidenzintervall (Moses)

** Cimzia + MTX vs. Placebo + MTX p<0.001. Der p-Wert wurde geschätzt ausgehend von einem ANCOVA-Modell der Ränge mit Behandlung, Region und Dauer seit der RA-Diagnose bei Studienbeginn (≤4 Monate vs. >4 Monate) als Faktoren und dem Rang bei Studienbeginn als Kovariable.

In Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52 wurde bis Woche 104 nur wenige Patienten mit einer Progression der strukturellen Schäden beobachtet (7/72, 10% der Patienten unter Cimzia 200 mg + MTX alle 2 Wochen; 18/113 und 15/75, 20% der Patienten unter Placebo + MTX). Die Daten erlauben keine vergleichenden Rückschlüsse zwischen den Dosisregimes.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

In RA-I und RA-II zeigten die Cimzia-Patienten von Woche 1 bis zum Ende der Studien signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo (p<0.001) bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des «Health Assessment Questionnaire-Disability Index» (HAQ-DI) Fragebogens, und der Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale» (FAS). In beiden klinischen Studien berichteten die Patienten der Cimzia-Gruppe über signifikant grössere Verbesserungen in den SF-36 «Physical and Mental Component Summaries» und allen Domain-Punktwerten. Verbesserungen der körperlichen Leistung und der HRQoL wurden über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie von RA-I aufrechterhalten. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im «Work Productivity Survey» statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo.

In der Studie C-EARLY gaben mit Cimzia + MTX behandelte Patienten in Woche 52 im Vergleich zu den mit Placebo + MTX behandelten Patienten signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktion bei Beurteilung mit dem HAQ-DI und der Arthritis-Schmerzen bei Beurteilung mit dem PtAAP («Patient Assessment of Arthritis Pain») an (p<0.001 bzw. p<0.05). In Woche 52 hatten 48.1% der Patienten in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe die normative körperliche Funktion (HAQ-DI Score ≤0.5) erreicht im Vergleich zu 35.7% in der mit Placebo + MTX behandelten Gruppe (p<0.01).

Axiale Spondyloarthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS001) untersucht. Sie umfasste 325 Patienten ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter einsetzender, aktiver axialer Spondyloarthritis seit mindestens drei Monaten, gemäss den Klassifizierungskriterien für axiale Spondyloarthritis der Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS). Axiale Spondyloarthritis bezeichnet eine Spondyloarthritis mit vorrangig axialer Beteiligung und umfasst die Krankheitssubgruppe ankylosierende Spondylitis sowie die Krankheitssubgruppe mit keinem definitiven Nachweis einer Sakroiliitis in Röntgenleeraufnahmen, bezeichnet als nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis. Die Studienpopulation mit axialer Spondyloarthritis umfasste sowohl Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis als auch mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis. Die Patienten zeigten eine aktive Erkrankung, welche definiert wurde durch einen Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, Schmerzen der Wirbelsäule ≥4 auf einer numerischen Bewertungsskala (NRS) von 0 bis 10 und erhöhtes CRP oder aktueller Nachweis einer Sakroiliitis mittels Magnetresonanztomographie (MRT). Ausserdem mussten sie gegen mindestens ein NSAID eine Intoleranz oder ein unzureichendes Ansprechen gezeigt haben.

Insgesamt wurden 16% der Patienten zuvor mit einem TNF-Antagonisten behandelt. Die Patienten erhielten eine Initialdosis Cimzia von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (für beide Behandlungsarme) oder Placebo gefolgt von entweder 200 mg Cimzia alle zwei Wochen oder 400 mg Cimzia alle vier Wochen oder Placebo. 87.7% der Patienten erhielten begleitend NSAIDs. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ASAS20-Ansprechrate in Woche 12. 153 Patienten nahmen an einer Bildgebungssubstudie teil.

CRP ist ein sensitiver Marker für Entzündungen und könnte aus anderen Gründen als nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis erhöht sein. Bei Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis ohne einen definitiven Beweis von Sakroiliitis auf Röntgenaufnahmen sollte daher ein erhöhter CRP-Wert mit Nachweis einer Sakroiliitis in den SI-Gelenken mittels MRT unterstützt werden.

ASAS -Ansprechen

In der klinischen Studie AS001 erreichten in Woche 12 58% der Patienten unter 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 64% der Patienten unter 400 mg Cimzia alle vier Wochen ein ASAS20-Ansprechen, im Vergleich zu 38% unter Placebo (p <0.01).

In der Gesampopulation war der Anteil der ASAS20-Responder bei jeder Untersuchung nach Baseline bis Woche 24 klinisch relevant und signifikant höher in der Behandlungsgruppen mit 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 400 mg Cimzia alle vier Wochen als in der Placepogruppe (p≤0.001 bei jeder Untersuchung).

In den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis wurden ähnliche Ergebnisse erreicht (siehe Tabelle 8).

Die mit Cimzia behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten unter Placebo ausserdem signifikante Verbesserungen bei mehreren Komponenten der Krankheitsaktivität der axialen Spondyloarthritis (Schmerzen [Gesamtschmerzen der Wirbelsäule], Funktionsfähigkeit [BASFI], Entzündung [BASDAI Mittelwert aus Q5/6], nächtliche Schmerzen der Wirbelsäule, Müdigkeit, BASMI).

Tabelle 8: Wirksames Ansprechen in der klinischen Studie AS001: Reduktion der Anzeichen und Symptome bei den Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (Prozent der Patienten)

^(a) Cimzia - alle Dosisregime = Daten für 200 mg Cimzia alle zwei Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, und 400 mg Cimzia alle vier Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4

^(b) Ergebnisse der randomisierten Gruppe

^(c) Behandlungsdifferenz: Cimzia 200 – Placebo, Cimzia 400 – Placebo (entspricht 95% KI und p-Wert) werden mittels eines normalen zweiseitigen Wald-Tests bestimmt. Es wird Non-Responder Imputation (NRI) verwendet.

^(d) Full Analysis Set

n.v. = nicht verfügbar

* p≤0.05, Cimzia vs Placebo

** p<0.001, Cimzia vs Placebo

Wirbelsäulenbeweglichkeit

Die Wirbelsäulenbeweglichkeit wurde zu Studienbeginn, in Woche 12 und in Woche 24 anhand des BASMI bewertet. Zwischen Patienten unter Cimzia und Patienten unter Placebo konnten bei jeder Untersuchung nach Studienbeginn klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Unterschiede gezeigt werden. Die Differenz zu Placebo der mittleren Veränderung des linearen BASMI-Werts gegenüber Baseline betrug bei Patienten unter Cimzia -0.40 Punkte (p<0.001) bis Woche 12 und -0.44 Punkte (p<0.001) bis Woche 24. Die Differenz zu Placebo war in der Subpopulation nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis höher (-0.60 und -0.59 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24) als in der Subpopulation ankylosierende Spondylitis (-0.21 und -0.32 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24).

Entzündungshemmung in der Magnetresonanztomographie (MRT)

In einer Bildgebungssubstudie wurden in Woche 12 die Entzündungsanzeichen mittels MRT untersucht und dargestellt als Änderung gegenüber Baseline im SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-Score für die sakroiliakalen Gelenke und im ASspiMRI-a Score (Berlin-Modifikation) für die Wirbelsäule. Bei Patienten unter Cimzia (alle Dosisregime), der Gesamtpopulation mit axialer Spondyloarthritis sowie in den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis konnte eine signifikante Hemmung der Entzündungsanzeichen in den sakroiliakalen Gelenken und der Wirbelsäule beobachtet werden, jedoch nicht bei Patienten unter Placebo.

Psoriatische Arthritis

Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) an 409 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter erstmals aufgetretener und seit mindestens 6 Monaten gemäss den Klassifizierungskriterien für psoriatische Arthritis (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR-Kriterien) aktiver psoriatischer Arthritis beurteilt. Die Patienten wiesen ≥3 geschwollene, schmerzempfindliche Gelenke sowie entweder erhöhte Werte der Akute-Phase-Reaktanten oder Erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥28 mm/Stunden auf. Ausserdem zeigten die Patienten aktive psoriatische Hautläsionen oder wiesen eine dokumentierte Psoriasis-Anamnese auf und hatten mindestens einen erfolglosen DMARD-Behandlungsversuch hinter sich. Die Vorbehandlung mit einem TNF-Antagonisten war zulässig; ungefähr 20% der Patienten wiesen eine vorausgegangene TNF-Antagonisten-Exposition auf. Die Patienten erhielten nach Initialdosen von 400 mg Cimzia in Woche 0, 2 und 4 (in beiden Behandlungsarmen) oder Placebo entweder alle 2 Wochen 200 mg Cimzia bzw. alle 4 Wochen 400 mg Cimzia oder alle 2 Wochen Placebo. Ein Anteil von 72.6% oder 70.2% der Patienten erhielt gleichzeitig NSAIDs oder DMARDs. Die beiden primären Endpunkte bildeten der prozentuale Anteil der Patienten, die bis Woche 12 ein ACR-20-Ansprechen erreichten, sowie die Änderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (modified Total Sharp Score, mTSS) in Woche 24 gegenüber Baseline.

ACR-Ansprechen

Die ACR-20-, ACR-50- bzw. ACR-70-Ansprechraten auf die Behandlung mit Cimzia in der klinischen Studie PsA001 sind in Tabelle 9 aufgeführt. Patienten unter Cimzia wiesen gegenüber Patienten unter Placebo eine statistisch signifikant höhere ACR-20-Ansprechrate in Woche 12 und 24 auf (p<0,001). Ausserdem zeigten Patienten unter Cimzia gegenüber Patienten unter Placebo in Woche 12 und 24 signifikante Verbesserungen in Bezug auf die ACR-50- und ACR-70-Ansprechraten sowie auf die einzelnen ACR-Komponenten (siehe Tabelle 10). Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Patienten unter Cimzia 400 mg alle 4 Wochen sprachen ähnlich auf die Behandlung an.

Patienten mit einer Komedikation von Methotrexat wiesen bei Woche 24 numerisch höhere ACR 20-, ACR 50- und ACR 70-Antwortraten (62%, 35% und 26%) auf als Patienten unter Monotherapie (53%, 32% und 20%).

Tabelle 9: ACR-Ansprechen in der klinischen Studie PsA001 (Prozent Patienten)

^(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

^(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

* p<0.01, Cimzia vs. Placebo

** p<0.001, Cimzia vs. Placebo

Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population. Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt, unter Verwendung der NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).

Tabelle 10: Komponenten des ACR-Ansprechens in der klinischen Studie PsA001

^(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

^(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

^(c) LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward) bei fehlenden Daten, vorzeitigem Studienabbruch oder Placebo-Escape

^(d) Patient and Physician Global Assessment of Disease Activity (Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten bzw. den Arzt), VAS-Skala mit 0 = sehr gut und 100 = sehr schlecht

^(e) The Patient Assessment of Arthritis Pain, VAS-Skala mit 0 = keine Schmerzen und 100 = sehr starke Schmerzen

^(f) HAQ-DI, 4-Punkte-Skala von 0 = keine Behinderung bis 3 = hohe Behinderung

Bei den dargestellten Werten handelt es sich um Durchschnittsangaben.

Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population (Imputation oder Beobachtung).

* p<0.001, Cimzia vs. Placebo

Der Anteil der ACR-20-Responder war klinisch relevant und lag in den Behandlungsgruppen mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Cimzia 400 mg alle 4 Wochen bei allen Studienvisiten nach Behandlungsbeginn bis Woche 24 signifikant höher als in der Placebogruppe (p ≤0.001 bei allen Visiten).

PASI-Ansprechen

Patienten mit einem von psoriatischen Läsionen betroffenen Körperoberflächenanteil von mindestens 3% bei Baseline wurden hinsichtlich der Verbesserung ihrer Hauterscheinungen anhand des Ansprechens nach dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Wie Tabelle 11 zeigt, betrug der Anteil der Patienten, die in Woche 24 ein PASI-75- und ein PASI-90-Ansprechen erreichten, in beiden Cimzia-Dosierungsgruppen zusammen (200 mg alle 2 Wochen + 400 mg alle 4 Wochen) (n=166) 61% bzw. 42% gegenüber 15% bzw. 6% in der Placebogruppe (n=86) (p<0.001).

Tabelle 11: PASI-Ansprechrate in der klinischen Studie PsA001

^(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

^(b) Cimzia alle 4 Woche, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

^(c) Cimzia (alle Dosierungsregime) = Daten für Cimzia 200 mg alle 2 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4 plus Daten für Cimzia 400 mg alle 4 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

* p-Wert <0.01, Cimzia vs. Placebo

** p-Wert <0.001, Cimzia vs. Placebo

Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population.

Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt. Hinweis: Verwendet wird die NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).

Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine Enthesitis aufwiesen, wurden hinsichtlich der durchschnittlichen Verbesserung des Leeds Enthesitis Index (LEI) beurteilt. Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen zeigten eine stärkere Verbesserung der Enthesitis (-1.8; -1.7) als Patienten unter Placebo (-0.9) in Woche 12 (p<0.001 bzw. p<0.01) und Woche 24 (200 mg alle 2 Wochen: -2.0; 400 mg alle 4 Wochen: 1.8; Placebo: -1.1) (p<0.001 bzw. p<0.01).

Die gleichen Dosierungsschemata zeigten auch eine signifikante Reduktion der Daktylitis (mittlere Veränderung vom Ausgangswert -30.40; -45.46) im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten (-16.79) in Woche 12.

Radiologisches Ansprechen

In der klinischen Studie PsA001 wurde die Progredienz des strukturellen Gelenkschadens von Baseline bis Woche 24 im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, im Erosion Score (ES) und im Gelenkspaltverschmälerung-Score (JSN, von Joint Space Narrowing) angegeben. Der mTSS-Score wurde durch Ergänzung um die distalen Interphalangealgelenke für psoriatische Arthritis modifiziert. Mit einer Post-hoc Imputation zeigte es nun folgende Behandlungswirkung: Die Behandlung mit Cimzia hemmte gegenüber der Placebobehandlung in Woche 24 die radiologische Progredienz in Bezug auf die Änderung des mTSS gegenüber Baseline (der LS-Mittelwert [± SE] des Scores betrug 0.28 [± 0.07] in der Placebogruppe, gegenüber 0.06 [± 0.06] in der Cimzia-Gesamtgruppe; p=0.007). Ein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo wurde in der CZP 200 mg Q2W Gruppe beobachtet (p=0.004), nicht aber der CZP 400 mg Q4W Gruppe (p=0.072).

Ansprechen hinsichtlich der körperlichen Funktionsfähigkeit und der gesundheitsbezogenen Endpunkte

In der klinischen Studie PsA001 verzeichneten die mit Cimzia behandelten Patienten ab Woche 2 gegenüber den Patienten der Placebogruppe deutliche Verbesserungen in Bezug auf die körperliche Funktionsfähigkeit (ermittelt anhand des «Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]») sowie auf die Schmerzbelastung (ermittelt anhand des «Patient Assessment of Arthritis Pain [PAAP]» (siehe Tabelle 10). Für PAAP war der Unterschied signifikant nach Woche 1. Die Patienten unter Cimzia verzeichneten eine Verbesserung im Hinblick auf Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale (FASCA)» von Woche 2 bis Woche 24 im Vergleich zu Placebo

Patienten unter Cimzia verzeichneten im Fragebogen zur psoriatische Arthritis-bezogenen Lebensqualität (PsAQoL) ab Woche 2 sowie bei allen «Scores» der körperlichen und der psychischen Summenskala des SF-36-Fragbogens von Woche 4 bis Woche 24 signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Mit Cimzia behandelte Patienten erfuhren auf Basis des «Work Productivity Survey» gegenüber Patienten unter Placebo von Woche 4 bis Woche 24 Verbesserungen der durch psoriatische Arthritis bedingten Produktivitätseinschränkungen am Arbeitsplatz und zu Hause.

Plaque-Psoriasis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei placebokontrollierten Studien (CIMPASI-1 und CIMPASI-2) und einer placebo- und aktiv kontrollierten Studie (CIMPACT) bei Patienten im Alter ≥18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten untersucht. Die Patienten wiesen einen Psoriasis Area and Severity Index-Score (PASI) ≥12, ein body surface area involvment (betroffene Körperoberfläche, BSA) ≥10%, ein Physician Global Assessment (Globale Beurteilung durch den Arzt, PGA) ≥3 auf und waren Kandidaten für eine systemische Therapie und/oder eine Phototherapie und/oder eine Chemophototherapie. Patienten, die bei einer beliebigen früheren biologischen Therapie «primäre» Non-Responder waren (definiert als kein Ansprechen innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen), wurden aus den Phase III-Studien (CIMPASI-1, CIMPASI-2 und CIMPACT) ausgeschlossen. In der CIMPACT-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia im Vergleich zu Etanercept beurteilt.

In den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der Anteil der Patienten, die in Woche 16 PASI 75 und PGA «klar» oder «fast klar» (mit einer Reduktion von mindestens 2 Punkten seit Baseline) erzielten. In der CIMPACT-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 12 PASI 75 erzielten. PASI 75 und PGA in Woche 16 waren die wichtigsten sekundären Endpunkte. PASI 90 in Woche 16 war einer der wichtigsten sekundären Endpunkte in allen drei Studien.

In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 wurden 234 Patienten bzw. 227 Patienten ausgewertet. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen. In Woche 16 erhielten in die Behandlung mit Cimzia randomisierte Patienten, die ein PASI 50-Ansprechen erzielten, Cimzia in der gleichen Randomisierungsdosis weiter bis Woche 48. Patienten, die ursprünglich in die Placebobehandlung randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 50-Ansprechen, aber kein PASI 75-Ansprechen erzielten, erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (mit einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 16, 18 und 20). Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 (PASI 50-Non-Responder) waren für die unverblindete Verabreichung von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bis Woche 48 geeignet.

In der CIMPACT-Studie wurden 559 Patienten ausgewertet. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bis Woche 16 oder Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich bis Woche 12. Patienten, die ursprünglich in die Behandlung mit Cimzia randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden basierend auf ihrem ursprünglichen Dosierungsschema erneut randomisiert. Patienten, die Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, Cimzia 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo. Patienten, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo. Die Patienten wurden doppelblind und placebokontrolliert bis einschliesslich Woche 48 ausgewertet. Alle Studienteilnehmer, die in Woche 16 kein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden in einen Escape-Arm aufgenommen und erhielten Cimzia 400 mg alle 2 Wochen.

Von den 850 in die Behandlung mit Placebo oder Cimzia randomisierten Patienten in diesen placebokontrollierten Studien hatten 29% zuvor noch keine systemische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. 47% hatten bereits zuvor eine Phototherapie oder Chemophototherapie erhalten und 30% hatten bereits zuvor eine biologische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. Von den 850 Patienten hatten 14% mindestens einen TNF-Antagonisten erhalten, 13% hatten ein Anti-IL-17 erhalten und 5% hatten ein Anti-IL 12/23 erhalten. 18% der Patienten berichteten bei Baseline von einer psoriatischen Arthritis in der Vorgeschichte. Der mittlere PASI-Score bei Baseline betrug 20 und reichte von 12 bis 69. Der Baseline-PGA-Score reichte von mittelschwer (70%) bis schwer (30%). Die mittlere Baseline-BSA betrug 25% und reichte von 10% bis 96%.

Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Klinisches Ansprechen in den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-

2 in Woche 16 und Woche 48

^a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.

^b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von «klar» (0) oder «fast klar» (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.

* p<0.0001, Cimzia vs Placebo

Die Ansprechraten und p-Werte für PASI und PGA wurden basierend auf einem logistischen Regressionsmodell geschätzt, in dem eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Grundlage des MCMC-Verfahrens erfolgte. Patienten, die in den Escape-Arm übergingen oder die die Studie abbrachen (basierend auf dem Nichterreichen eines PASI 50-Ansprechens), wurden in Woche 48 als Non-Responder behandelt.

Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.

Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPACT-Studie sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13: Klinisches Ansprechen in der CIMPACT-Studie in Woche 12 und Woche 16

^a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.

^b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von «klar» (0) oder «fast klar» (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.

* p<0.0001, Cimzia vs Placebo

** p<0.0001, Cimzia vs Placebo

Die Ansprechraten und p-Werte basierten auf einem logistischen Regressionsmodell. Es erfolgte eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Basis des MCMC-Verfahrens.

Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.

In der Studie CIMPACT zeigte Cimzia 400 mg alle 2 Wochen nach 12 Wochen eine Überlegenheit bezüglich der PASI 75-Ansprechrate gegenüber Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich (66.7% bzw. 53.3%; p <0.05). Das Dosisschema Cimzia 200 mg alle 2 Wochen zeigte bezüglich der PASI 75-Ansprechrate bei Zugrundelegung einer Äquivalenzgrenze von 10% Nichtunterlegenheit gegenüber Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich (61.3%; Differenz zwischen Etanercept und Cimzia 200 mg alle 2 Wochen 8.0% [95%KI –2.9; 18.9]).

In allen drei Studien waren die Ansprechrate mit PASI 75 und der Anteil der Patienten mit einem PGA-Score «klar» oder «fast klar» beginnend in Woche 4 bei Cimzia im Vergleich zu Placebo signifikant grösser.

Beide Cimzia-Dosen zeigten eine Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo, und zwar ungeachtet von Alter, Geschlecht, Körpergewicht, BMI, Dauer der Psoriasis-Erkrankung, früherer Behandlung mit systemischen Therapien und früherer Behandlung mit Biologika.

Erhaltung des Ansprechens

In einer integrierten Analyse von CIMPASI-1 und CIMPASI-2 betrugen die Erhaltungsansprechraten in Woche 48 bei Patienten, die in Woche 16 PASI 75-Responder waren und Cimzia 400 mg alle 2 Wochen oder Cimzia 200 mg jede zweite Woche erhielten, 98.0% bzw. 87.5%. Bei Patienten mit PGA klar oder fast klar in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten, betrug die Erhaltungsansprechrate in Woche 48 85.9% bzw. 84.3%. Diese Ansprechraten basierten auf einem logistischen Regressionsmodell, bei dem eine multiple Imputation (MCMC-Verfahren) fehlender Daten erfolgte.

In der CIMPACT-Studie war der Prozentsatz der PASI 75-Responder unter PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo höher (98.0%, 80.0% bzw. 36.0%). Der Prozentsatz der PASI 75-Responder war unter PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 4 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo ebenfalls höher (88.6%, 79.5% bzw. 45.5%). Für fehlende Daten erfolgte eine Non-Responder-Imputation.

Lebensqualität / Ergebnisse aus Patientensicht

Im Dermatologie-Lebensqualität-Index-Score (Dermatology Life Quality Index, DLQI) zeigten sich in Woche 16 (CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien) gegenüber Baseline statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Die mittleren Rückgänge (Verbesserungen) im DLQI in Woche 16 gegenüber Baseline reichten von -8.9 bis -11.1 unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und von -9.6 bis -10.0 unter Cimzia 400 mg alle 2 Wochen vs -2.9 bis -3.3 unter Placebo.

Ausserdem war die Behandlung mit Cimzia in Woche 16 mit einem grösseren Anteil von Patienten, die einen DLQI von 0 oder 1 erzielten, assoziiert (Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, 45.5% bzw. 50.6%; Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, 47.4% bzw. 46.2%, versus Placebo, 5.9% bzw. 8.2%).

Die mit Cimzia behandelten Patienten berichteten im Vergleich zu Placebo über stärkere Verbesserungen auf der Skala zur Erfassung von Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-D).

Verbesserungen bei sämtlichen zuvor genannten Ergebnissen blieben bis einschliesslich Woche 48 bestehen.

Pharmakokinetik

Die Certolizumab pegol-Plasmakonzentrationen waren im Wesentlichen dosisproportional.

Die Pharmakokinetik, die bei Patienten mit Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis und Psoriasis beobachtet wurde, entsprach den gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde in einer pharmakokinetischen Kreuzanalyse von Studienpopulationen an 1580 Probanden, von denen 1268 Patienten mit Morbus Crohn und 234 Patienten mit rheumatoider Arthritis sowie 78 gesunde Probanden waren, untersucht. Gemäss dem Ergebnis der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatten Alter, Geschlecht, Kreatinin-Clearance und Leukozyten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol. Auf Grund der geringen Anzahl der Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen erlaubte die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse keinen Rückschluss auf die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen.

Absorption

Bei subkutaner Anwendung wurden Spitzen-Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol 54-171 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Bioverfügbarkeit (F) von Certolizumab pegol beträgt bei subkutaner Anwendung ca. 80% (Streuung: 76%-88%) im Vergleich zur intravenösen Anwendung.

Distribution

Das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) wurde in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse, die sich weitestgehend auf Daten von Patienten mit Morbus Crohn stützte, auf 4.0 l geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität (% CV) von 16.9%. Das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 6.4 l. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) auf 8.01 l und in einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit Plaque-Psoriasis auf 4.71 l geschätzt.

Die komparative Verteilung von Certolizumab pegol im Gewebe wurde bei Ratten nach einer einzelnen intravenösen Dosis bewertet. Die Gewebeverteilung von ¹²⁵I-CDP870 bei Ratten war ähnlich der eines humanisierten vollständigen IgG-Antikörpers über 48 Stunden. In einer zusätzlichen Ex-vivo-Studie wurde eine potenzielle Kreuzreaktivität von Certolizumab pegol mit Kryosektionen normaler menschlicher Gewebe untersucht. Certolizumab pegol zeigte keine Reaktivität mit einer festgelegten Standardauswahl normaler menschlicher Gewebe.

Metabolismus

Durch Pegylierung (kovalente Bindung von PEG-Polymeren an Peptide) wird die Elimination dieser Einheiten aus dem Kreislauf durch verschiedene Mechanismen verzögert, wie z.B. eine geringere renale Clearance, verringerte Proteolyse und verminderte Immunogenität. In klinischen Studien wurden in 7.9% anti-Certoluzimab Antikörper beobachtet (vergleiche «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Certolizumab pegol handelt es sich um ein Fab'-Fragment eines Antikörpers, das mit PEG konjugiert wurde, um die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit des Fab' derart zu verlängern, dass sie mit der eines Präparats aus vollständigen Antikörpern vergleichbar ist.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) betrug bei allen untersuchten Dosierungen ca. 14 Tage. Bei intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden lag die Clearance im Bereich zwischen 9.21 ml/h und 14.38 ml/h. Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen betrug die Clearance zwischen 10.58 ml/h und 12.13 ml/h; in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Daten von Patienten mit Morbus Crohn wurde die Clearance in der Gesamtpopulation auf 17.25 ml/h geschätzt, bei einer Variabilität zwischen Probanden von 38.3% (CV) und einer Variabilität zwischen Ereignissen von 16.4%. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Clearance nach s.c.-Dosierung auf 21.0 ml/h geschätzt, wobei die Variabilität zwischen Probanden 30.8% (VK) und die Variabilität zwischen Ereignissen 22.0% betrug. Die Clearance nach s.c.-Dosierung an Patienten mit Psoriasis betrug 14 ml/h, mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 22.2% (VK). Die Elimination über die Niere erwies sich als der Eliminationsweg der dekonjugierten PEG-Komponente von Certolizumab pegol.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse liess keine Rückschlüsse bezüglich der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung zu, da diese Analyse nur eine geringe Anzahl von Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen umfasste.

Nierenfunktionsstörungen

Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol oder seiner PEG-Fraktion wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse an Probanden mit leichten Nierenfunktionsstörungen zeigte jedoch keine von der Kreatinin-Clearance abhängigen Effekte; d.h. eine leichte Nierenfunktionsstörung hat wahrscheinlich keine signifikanten Auswirkungen.

Es gibt keine ausreichenden Daten für eine Dosisempfehlung bei Nierenfunktionsstörungen. Die Pharmakokinetik der PEG-Fraktion (Polyethylenglykol) von Certolizumab pegol hängt wahrscheinlich von der Nierenfunktion ab, wurde aber bei Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.

Ältere Patienten

Morbus Crohn

Spezielle klinische Studien mit älteren Probanden wurden nicht durchgeführt; die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte bei 1'580 Patienten jedoch keine Alterseffekte.

Rheumatoide Arthritis

Es wurden keine speziellen klinischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, in der 78 Patienten (13.2% des Kollektivs) 65 Jahre oder älter waren und der älteste Teilnehmer 83 Jahre, ergab jedoch keine Hinweise auf einen Alterseffekt.

Plaque-Psoriasis

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde kein Alterseffekt beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Certolizumab pegol bei Kindern liegen keine Untersuchungen vor.

Geschlecht

Spezielle klinische Studien zu den Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden nicht durchgeführt; populationsbezogene pharmakokinetische Analysen zeigten bei 1580 mehrheitlich an Morbus Crohn erkrankten Patienten und 1768 Patienten mit rheumatoider Arthritis jedoch keine Geschlechtseffekte.

Rasse/Ethnie

Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab für Kaukasier allgemein einen ca. 15% höheren Clearance-Wert als für Nicht-Kaukasier; dies ist klinisch nicht signifikant. Die pharmakokinetischen Parameter japanischer Probanden waren vergleichbar mit denen kaukasischer Probanden nach subkutaner Verabreichung in drei Dosierungsstufen im Rahmen einer Bioverfügbarkeitsstudie.

Präklinische Daten

Die nicht-klinischen Hauptstudien zur Sicherheit wurden an adulten Cynomolgus Affen (einschliesslich 13-Wochen und 26-Wochen-Studien mit wiederholter subkutaner Administration) und an jugendlichen Cynomolgus Affen (52-Wochen-Studie mit wiederholter subkutaner Administration) durchgeführt. Histopathologische Untersuchungen zeigten eine Vakuolenbildung in Zellen, vor allem in Makrophagen, in zahlreichen Organen (Lymphknoten, Injektionsstelle, Milz, Nebennieren, Uterus, Cervix, Plexus choroidei) sowie in den Epithelzellen des Plexus choroidei. Wahrscheinlich war dies auf zelluläre Aufnahme der PEG-Fraktion zurückzuführen.

Diese Veränderungen waren nach Erholungsphasen von 13, 26 resp. 52 Wochen in den jeweiligen Studien teilweise reversibel.

In-vitro-Funktionsstudien von humanen Makrophagen mit Vakuolen zeigten eine Aufrechterhaltung aller untersuchten Funktionen. In den In-vivo-Studien an Cynomolgus Affen gab es keine morphologischen Hinweise auf Degeneration und Funktionsstörungen.

Studien an Ratten zeigen, dass >90% des verabreichten PEG innerhalb von 3 Monaten nach einer einzelnen Dosis eliminiert war, wobei der Haupteliminationsweg der über die Nieren war.

Unter Verwendung eines von Nagern stammenden anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) nach anhaltender TNF-α-Suppression wurden bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf Indizes für das Wohlbefinden der Muttertiere oder die Fertilität der Weibchen bzw. für embryofetale sowie peri- und postnatale Reproduktion beobachtet.

Es wurden Auswirkungen auf die Spermabeweglichkeit sowie eine reduzierte Spermiendichte bei männlichen Nagetieren, die mit anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) behandelt worden waren, beobachtet, ohne offensichtliche Konsequenz für die Fertilität.

Verteilungsstudien ergaben eine zu vernachlässigende Menge an cTN3PF, die über Plazenta oder Muttermilch in den fetalen oder neonatalen Blutkreislauf übertritt. In Tierstudien wurde ein Transfer von cTN3 PF in die Muttermilch von Ratten mit einer Milch-Plasma Ratio von ca. 10% gemessen. Certolizumab pegol bindet nicht an den humanen neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn). Daten aus einem humanen ex-vivo-Plazentatransfermodell mit geschlossenem Kreislauf lassen einen geringen oder vernachlässigbaren Transfer in das fötale Kompartiment vermuten. Des Weiteren zeigten Experimente zu FcRn-vermittelter Transzytose in Zellen, die mit dem humanen FcRn transfiziert wurden, einen vernachlässigbaren Transfer.

Mutagenität

In vorklinischen Studien wurden keine Mutagenität oder Klastogenität nachgewiesen.

Karzinogenität

Studien zur Kanzerogenität von Cimzia wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Untersuchungen mit Ratten von bis zu 100 mg/kg eines pegylierten Fab Fragmentes eines von Nagern stammenden anti-murinen Antikörpers (cTN3 PF) ähnlich Certolizumab pegol wurden keine Anzeichen von maternaler Toxizität oder Teratogenität beobachtet. In einer embryofötalen Entwicklungsstudie traten bei 20 mg/kg spontane Missbildungen der Niere auf, die in den historischen Kontrollen beobachtet wurden, aber nicht Dosis-abhängig waren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Cimzia darf nicht mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter in der Originalverpackung (Umkarton) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Cimzia Fertigspritzen und Cimzia Fertigpens können bei Bedarf für einen einmaligen Zeitraum von maximal 10 Tagen vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Die Fertigspritzen bzw. Fertigpens müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 10 Tage verwendet werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Hinweise für die Handhabung

Arzneimittel zum Einmalgebrauch. Cimzia sollte erst injiziert werden, wenn die Flüssigkeit Raumtemperatur erreicht hat, weshalb die Cimzia Fertigspritze 30 Minuten bzw. der Cimzia Fertigpen 30 bis 45 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Erwärmen Sie die Spritze bzw. den Fertigpen nicht auf eine andere Art und Weise.

Zulassungsnummer

60096, 66590 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

UCB-Pharma AG, Bulle.

Stand der Information

April 2020

Composizione

Principi attivi

Certolizumab pegol, prodotto da batteri di Escherichia coli geneticamente modificati.

Sostanze ausiliarie

Sodio acetato (1.36 mg/ml), sodio cloruro (7.31 mg/ml), acqua per preparazioni iniettabili q.s ad solutionem pro 1 ml.

Contenuto massimo in sodio per ml: 3.3 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni siringa o penna preriempita di Cimzia contiene 200 mg di certolizumab pegol in 1 ml sotto forma di soluzione iniettabile.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Morbo di Crohn

Cimzia è indicato per indurre una risposta clinica nonché per mantenere la risposta clinica e la remissione in pazienti con morbo di Crohn attivo che non hanno risposto adeguatamente a un trattamento convenzionale.

Artrite reumatoide

Cimzia, in combinazione con metotrexato (MTX), è indicato per

• il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) attiva di grado da moderato a grave in pazienti adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici che modificano l'evoluzione della malattia (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), incluso il MTX, sia risultata inadeguata;
• il trattamento dell'AR attiva grave e progressiva in pazienti adulti mai trattati in precedenza con MTX o altri DMARD.

Cimzia può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando un trattamento continuativo con MTX sia inappropriato.

Cimzia ha mostrato di ridurre la velocità di progressione del danno articolare valutato radiograficamente e di migliorare la funzione fisica quando somministrato in combinazione con MTX.

Artrite psoriasica

In associazione con MTX, Cimzia è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva in pazienti adulti con risposta inadeguata a una terapia con DMARD.

Cimzia migliora la funzione fisica dei pazienti affetti da artrite psoriasica.

Cimzia può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando un trattamento continuativo con metotrexato sia inappropriato.

Spondiloartrite assiale

Cimzia è indicato per il trattamento della spondiloartrite assiale grave attiva in pazienti adulti, inclusi i pazienti con spondilite anchilosante attiva grave e pazienti con spondiloartrite assiale attiva grave senza evidenza radiografica, con risposta inadeguata a una terapia convenzionale o intolleranti ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). I pazienti con spondiloartrite assiale attiva grave senza evidenza radiografica devono presentare segni obiettivi di infiammazione rilevati tramite RMI e livelli aumentati di PCR.

Psoriasi a placche

Cimzia è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave in pazienti adulti che sono candidati per la terapia sistemica o la fototerapia.

Posologia/Impiego

La terapia deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per cui Cimzia è indicato.

I pazienti possono somministrarsi Cimzia da soli dopo aver ricevuto un'adeguata formazione nella tecnica di iniezione, a condizione che il medico curante lo ritenga opportuno e che venga garantito il necessario monitoraggio medico. I siti di iniezione più indicati sono la coscia e l'addome.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Una dose da 200 mg viene somministrata con 1 soluzione iniettabile da 1 ml.

Una dose da 400 mg viene somministrata con 2 soluzioni iniettabili da 1 ml.

Inizio della terapia

Adulti (dai 18 anni):

La dose iniziale raccomandata di Cimzia in pazienti adulti è di 400 mg (somministrata in 2 iniezioni sottocutanee da 200 mg ciascuna) all'inizio (Settimana 0) e nelle Settimane 2 e 4.

Terapia di mantenimento

Adulti (dai 18 anni):

Morbo di Crohn

Cimzia è indicato per l'impiego sottocutaneo negli adulti.

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di Cimzia in pazienti adulti con morbo di Crohn è di 400 mg ogni 4 settimane.

Artrite reumatoide

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di Cimzia in pazienti adulti con artrite reumatoide è di 200 mg ogni 2 settimane sotto forma di iniezione sottocutanea. Nei casi in cui non è possibile somministrare una dose ogni 2 settimane, si è dimostrata sicura ed efficace una dose da 400 mg ogni 4 settimane (vedere la sezione «Efficacia clinica»).

Durante il trattamento con Cimzia, il trattamento con MTX, se tollerato, deve essere continuato.

Nei pazienti non trattati in precedenza con metotrexato è stato studiato soltanto il regime posologico di 200 mg ogni 2 settimane fino a 1 anno.

Artrite psoriasica

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di Cimzia in pazienti adulti con artrite psoriasica è di 200 mg ogni 2 settimane. A fronte di una risposta del paziente si può prendere in considerazione il dosaggio alternativo di 400 mg ogni 4 settimane.

Spondiloartrite assiale

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di Cimzia in pazienti adulti con spondiloartrite assiale è di 200 mg ogni 2 settimane oppure 400 mg ogni 4 settimane.

I dati disponibili per le indicazioni sopra riportate (artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale) fanno supporre che di norma la risposta clinica viene raggiunta entro 12 settimane di trattamento. Il proseguimento della terapia deve essere rivalutato attentamente in pazienti che non mostrino segni di beneficio terapeutico entro le prime 12 settimane di trattamento.

Psoriasi a placche

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento di Cimzia in pazienti adulti con psoriasi a placche è di 200 mg ogni 2 settimane. Nei pazienti con risposta insufficiente può essere presa in considerazione una dose da 400 mg ogni 2 settimane (vedere Efficacia clinica).

I dati disponibili per pazienti adulti con psoriasi a placche fanno supporre che di norma la risposta clinica viene raggiunta entro 16 settimane di trattamento. Il proseguimento della terapia deve essere rivalutato attentamente in pazienti in cui il trattamento non mostri alcuna evidenza di beneficio terapeutico entro le prime 16 settimane. In alcuni pazienti con una parziale risposta iniziale può verificarsi un successivo miglioramento proseguendo il trattamento oltre le 16 settimane.

Durata della terapia

Morbo di Crohn

La sicurezza e l'efficacia di Cimzia non sono state documentate a sufficienza per un trattamento di durata superiore a 6 mesi.

Artrite reumatoide in pazienti adulti mai trattati in precedenza con MTX o altri DMARD:

In questi pazienti la sicurezza e l'efficacia di Cimzia sono state dimostrate per una durata massima del trattamento di 1 anno. I dati disponibili per il mantenimento della risposta per un tempo superiore all'anno sono limitati (vedere Proprietà/effetti).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi clinici specifici per valutare gli effetti di un disturbo della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di certolizumab pegol. L'analisi farmacocinetica relativa a questa popolazione non ha permesso di trarre alcuna conclusione in merito agli effetti di tali disturbi in quanto l'analisi riguardava soltanto un numero ristretto di pazienti con disturbi della funzionalità epatica significativi.

Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare un dosaggio in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi clinici specifici per valutare gli effetti di un disturbo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di certolizumab pegol. L'analisi farmacocinetica relativa a questa popolazione non ha tuttavia mostrato effetti legati alla clearance della creatinina, ovvero un lieve disturbo della funzionalità renale non comporta apparentemente effetti significativi.

Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare un dosaggio in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani (>65 anni):

Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti anziani. I dati disponibili sulla sicurezza e l'efficacia in pazienti anziani con morbo di Crohn e artrite reumatoide sono limitati; un'analisi farmacocinetica relativa a questa popolazione non ha tuttavia evidenziato effetti legati all'età.

Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti (0–17 anni):

Finora l'uso, la sicurezza e l'efficacia di Cimzia in bambini e adolescenti non sono ancora stati testati.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Diagnosi di tubercolosi attiva o altre infezioni gravi, come sepsi, ascesso o infezioni opportunistiche.

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA).

Avvertenze e misure precauzionali

Immunosoppressione

Poiché il fattore di necrosi tumorale (TNF) media il processo infiammatorio e modula le reazioni immunitarie cellulari, esiste la possibilità che i preparati anti-TNF come Cimzia abbiano un effetto sulle difese immunitarie contro le infezioni e le neoplasie maligne. Gli effetti di un trattamento con Cimzia sull'insorgenza e lo sviluppo di neoplasie maligne come pure di infezioni attive e/o croniche non sono totalmente chiariti.

I pazienti affetti da artrite reumatoide potrebbero non presentare i sintomi tipici di un'infezione, inclusa la febbre, a causa della loro malattia e dei medicamenti concomitanti. Una diagnosi precoce di qualsiasi infezione è perciò essenziale per iniziare il trattamento il prima possibile.

Infezioni

I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per i segni e i sintomi di infezioni, come ad esempio la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Cimzia; a questo proposito, si deve tenere in considerazione la lunga emivita del preparato. Poiché l'eliminazione di Cimzia può richiedere fino a 5 mesi, il monitoraggio deve essere mantenuto per tutto questo periodo di tempo.

Il trattamento con Cimzia non deve essere iniziato in pazienti con un'infezione attiva clinicamente significativa, comprese infezioni croniche o localizzate, fino a quando l'infezione non sia sotto controllo.

Pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono in trattamento con Cimzia devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

Il trattamento con Cimzia deve essere interrotto se un paziente sviluppa una nuova grave infezione, fino a quando tale infezione non è sotto controllo. Il medico deve considerare attentamente l'utilizzo di Cimzia in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o opportunistiche o con condizioni di base predisponenti alle infezioni.

In pazienti che hanno ricevuto preparati anti-TNF come Cimzia sono state riportate infezioni gravi, sepsi, tubercolosi (anche tubercolosi miliare, disseminata ed extrapolmonare), micosi opportunistiche, come ad esempio istoplasmosi, herpes zoster, infezioni da Pneumocystis jiroveci, virali e/o parassitarie, oltre ad alcuni decessi.

Un gran numero di queste gravi infezioni riportate si è verificato in pazienti con concomitante terapia immunosoppressiva che, in aggiunta alla loro malattia, può predisporre alle infezioni.

Tubercolosi

Prima di iniziare la terapia con Cimzia tutti i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi, sia attiva che inattiva (latente). Questa valutazione deve comprendere una dettagliata anamnesi per pazienti con una storia personale di tubercolosi, con possibile precedente esposizione ad altri soggetti con tubercolosi attiva, e precedentemente e/o attualmente in trattamento con terapia immunosoppressiva.

In tutti i pazienti devono essere effettuati appropriati esami di screening, ovvero il test cutaneo alla tubercolina o altri test biologici per lo screening della tubercolosi, nonché una radiografia del torace. I medici prescrittori devono tenere presente il rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina o ad altri test biologici per lo screening della tubercolosi, che possono verificarsi soprattutto in pazienti gravemente malati o immunocompromessi.

Qualora venga diagnosticata una tubercolosi latente, prima dell'inizio del trattamento con Cimzia occorre eseguire una terapia tubercolostatica appropriata in conformità alle raccomandazioni nazionali.

Il ricorso a una terapia tubercolostatica prima dell'inizio di una terapia con Cimzia deve essere valutato anche in pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per cui non può essere confermato alcun trattamento adeguato. Questo vale anche per i pazienti che abbiano elevati fattori di rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi latente. Se sussiste il sospetto di una infezione da tubercolosi latente, si deve considerare di effettuare test biologici per lo screening della tubercolosi prima del trattamento con Cimzia, indipendentemente dalla vaccinazione con BCG.

In presenza di una diagnosi di tubercolosi attiva il trattamento con Cimzia non deve essere iniziato.

In presenza di una diagnosi o del sospetto di una tubercolosi latente o ove sussistano considerevoli fattori di rischio, si dovrà iniziare una profilassi per la tubercolosi appropriata 1 mese prima dell'inizio del trattamento con Cimzia. In tal caso il rapporto rischio-beneficio di una terapia con Cimzia deve essere considerato molto attentamente. La decisione di intraprendere una terapia antitubercolosi nel singolo paziente deve essere presa dopo aver consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi.

Nonostante la precedente o concomitante profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di tubercolosi attiva in pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso Cimzia. Alcuni pazienti che sono stati trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno sviluppato di nuovo la tubercolosi durante il trattamento con antagonisti del TNF, incluso Cimzia.

Ai pazienti deve essere raccomandato di ricorrere al consiglio del medico se, durante o dopo il trattamento con Cimzia, si verificano sintomi (es. tosse persistente, cachessia/calo ponderale, febbre di grado lieve) indicativi di infezione tubercolare.

Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV)

La riattivazione dell'HBV è stata osservata in portatori cronici di questo virus (cioè positivi all'antigene di superficie) trattati con antagonisti del TNF, incluso Cimzia. Alcuni casi hanno avuto esito fatale.

I pazienti devono essere valutati per la presenza di un'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con Cimzia. Per i pazienti positivi al test per l'infezione da HBV è raccomandata una consultazione con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B.

Non sono disponibili dati sufficienti sul trattamento di portatori di HBV con antagonisti del TNF in associazione a una terapia virostatica che dimostrino un'azione preventiva della riattivazione dell'HBV. Pazienti portatori di HBV, che necessitino di un trattamento con antagonisti del TNF, devono essere mantenuti sotto stretto controllo per i segni clinici e di laboratorio di un'infezione attiva da HBV per tutta la durata del trattamento e per diversi mesi successivi alla sua conclusione, soprattutto se il paziente è in trattamento con corticosteroidi.

Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV, occorre interrompere la somministrazione di Cimzia e iniziare una terapia virostatica efficace con appropriato trattamento di supporto. Non è noto quanto sia sicuro riprendere una terapia con antagonisti del TNF una volta che la riattivazione dell'HBV è sotto controllo.

Il medico curante deve quindi essere particolarmente cauto quando considera la ripresa della terapia con Cimzia in questa situazione e deve monitorare attentamente i pazienti.

Neoplasie maligne e disordini linfoproliferativi

In studi clinici controllati su Cimzia e altri preparati anti-TNF sono stati riportati più casi di linfoma e altre neoplasie maligne fra i pazienti trattati con questi preparati rispetto ai vari gruppi di controllo.

L'incidenza tuttavia è stata limitata e il periodo di follow-up è stato più breve nei pazienti trattati con placebo rispetto a quello dei pazienti trattati con antagonisti del TNF.

Nei pazienti con morbo di Crohn o artrite reumatoide, soprattutto quelli con una malattia fortemente attiva, per i quali è necessaria un'esposizione continuativa agli immunosoppressori, sussiste un rischio maggiore di insorgenza di linfomi rispetto al resto della popolazione, e questo anche senza una terapia con inibitori del TNF. Allo stato attuale delle conoscenze non è possibile escludere il rischio di insorgenza di linfomi o di altre neoplasie maligne in pazienti trattati con antagonisti del TNF.

Non sono stati effettuati studi su pazienti con anamnesi di neoplasie maligne o sul proseguimento del trattamento di pazienti che avevano sviluppato una neoplasia maligna durante il trattamento con Cimzia. Di conseguenza, in questi pazienti il trattamento con Cimzia va preso in considerazione con estrema cautela.

In ambito post-marketing sono stati riportati casi di leucemia acuta e cronica in pazienti trattati con preparati anti-TNF per artrite reumatoide e altre indicazioni. I pazienti con artrite reumatoide possono avere un rischio maggiore (fino a 2 volte superiore) di sviluppare una leucemia rispetto al resto della popolazione, anche senza trattamento con preparati anti-TNF.

In bambini e adolescenti (≤18 anni) che hanno ricevuto un trattamento con preparati anti-TNF, sono state segnalate neoplasie maligne, alcune con esito fatale. Circa la metà delle neoplasie segnalate erano linfomi, inclusi linfomi di Hodgkin e linfomi non Hodgkin. Gli altri casi erano costituiti da una varietà di diverse neoplasie maligne, incluse neoplasie maligne rare di solito associate a immunosoppressione, e altre che normalmente non colpiscono bambini e adolescenti.

Le neoplasie maligne si sono manifestate dopo una terapia di una durata media di 30 mesi (intervallo da 1 a 84 mesi). La maggior parte dei pazienti riceveva contemporaneamente degli immunosoppressori. Questi casi sono segnalazioni post-marketing provenienti da varie fonti, inclusi registri e segnalazioni spontanee.

Cimzia non è indicato per bambini e adolescenti.

In pazienti, in massima parte adolescenti e giovani maschi con patologie intestinali infiammatorie croniche e una terapia concomitante di antagonisti del TNF con azatioprina o 6-mercaptopurina, sono stati riportati casi di linfoma epatosplenico a cellule T (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCl), un raro tipo di linfoma a cellule T con un decorso molto aggressivo e generalmente fatale (vedere «Effetti indesiderati»).

Melanoma e carcinoma a cellule di Merkel

Sono stati riportati casi di melanoma e carcinoma a cellule di Merkel in pazienti trattati con antagonisti del TNF incluso Cimzia (vedere «Effetti indesiderati»). È raccomandato un esame periodico della cute per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per tumore cutaneo.

Insufficienza cardiaca

In uno studio clinico su un altro antagonista del TNF sono stati osservati un peggioramento dell'insufficienza cardiaca con aumento della mortalità dovuta a insufficienza cardiaca congestizia.

Casi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia sono stati osservati anche in pazienti che hanno ricevuto Cimzia. Cimzia deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II NYHA). Cimzia è controindicato in caso di insufficienza cardiaca moderata o grave. Il trattamento con Cimzia deve essere interrotto in pazienti che sviluppino un'insufficienza cardiaca o mostrino un peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca.

Negli studi sul morbo di Crohn sono stati riportati pochi casi di eventi cardiovascolari. Cimzia deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani e nei pazienti che presentano fattori di rischio predisponenti a patologie cardiovascolari o infiammatorie.

Reazioni ematologiche

In concomitanza con l'utilizzo di preparati anti-TNF sono stati riportati rari casi di pancitopenia, come ad esempio l'anemia aplastica. Eventi indesiderati a carico del sistema ematologico, compresa citopenia clinicamente significativa (es. leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia) sono stati raramente riportati con Cimzia. In pazienti con anomalie ematologiche significative nell'anamnesi o correnti occorre esercitare cautela in relazione a un trattamento con Cimzia. A tutti i pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso sviluppassero segni e sintomi indicativi di una possibile patologia ematica o infezione (ad es. febbre persistente, ematomi, sanguinamento, pallore). In pazienti con anomalie ematologiche significative e confermate deve essere valutata l'interruzione del trattamento con Cimzia.

Eventi neurologici

L'utilizzo di preparati anti-TNF è stato associato con rari casi di esacerbazione dei sintomi clinici e/o delle evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti tra cui la sclerosi multipla, e con malattie demielinizzanti periferiche come la sindrome di Guillain-Barré. Il medico prescrittore deve far prevalere la cautela nel valutare l'eventuale impiego di Cimzia in pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico. Rari casi di disturbi neurologici, inclusi disturbi convulsivi, neurite ottica, neuropatia periferica e mielite trasversa, sono stati riportati in pazienti trattati con Cimzia.

Ipersensibilità

In seguito alla somministrazione di Cimzia sono stati riportati in rari casi i seguenti sintomi, probabilmente indicativi di una reazione di ipersensibilità: angioedema, dispnea, ipotensione, eruzioni cutanee, malattia del siero e orticaria. Alcune di queste reazioni da ipersensibilità si sono verificate già dopo la prima somministrazione di Cimzia. Se si verificano tali reazioni, la somministrazione di Cimzia deve essere interrotta e deve essere istituita una terapia appropriata.

Esistono dati limitati sull'utilizzo di Cimzia in pazienti nei quali si sia verificata una grave reazione da ipersensibilità verso un altro preparato anti-TNF; in questi pazienti è necessaria un'adeguata cautela.

Ipersensibilità al lattice

La protezione dell'ago all'interno del cappuccio rimovibile della siringa e della penna preriempita di Cimzia contiene il 7% di un derivato della gomma naturale. La protezione dell'ago non viene direttamente a contatto con il paziente o la persona che somministra l'iniezione. Tuttavia, non può essere del tutto escluso un potenziale rischio di reazioni da ipersensibilità in individui sensibili al lattice.

Autoimmunità

Il trattamento con Cimzia può indurre la formazione di autoanticorpi e, non comunemente, lo sviluppo di una sindrome simil-lupus. Se un paziente dovesse sviluppare sintomi indicativi di una sindrome simil-lupus a seguito del trattamento con Cimzia, il trattamento deve essere interrotto. Si raccomanda cautela nei pazienti con lupus nell'anamnesi. Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Cimzia in pazienti che hanno sofferto di lupus o di altre malattie autoimmuni dopo essere stati esposti a un altro preparato anti-TNF.

Vaccinazioni

I pazienti trattati con Cimzia possono essere sottoposti a vaccinazioni, ma non con vaccini vivi o vaccini vivi attenuati.

Non sono disponibili dati sulla risposta alle vaccinazioni con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti trattati con Cimzia. Vaccini vivi o vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati contemporaneamente a Cimzia.

In uno studio clinico controllato con placebo condotto in pazienti affetti da artrite reumatoide non è stata osservata alcuna differenza della risposta anticorpale fra il gruppo trattato con Cimzia e il gruppo trattato con placebo quando Cimzia è stato somministrato in concomitanza con il vaccino pneumococcico polisaccaridico o il vaccino influenzale. In entrambi i gruppi un numero simile di pazienti ha sviluppato anticorpi protettivi. Tuttavia, in pazienti che hanno ricevuto Cimzia in associazione a metotrexato è stata osservata una risposta immunitaria umorale più bassa rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo Cimzia. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota. Cimzia non sopprime la risposta immunitaria umorale al vaccino pneumococcico polisaccaridico e al vaccino influenzale.

Uso concomitante con altri biologici

Infezioni gravi sono state riportate in studi clinici con utilizzo concomitante di anakinra (un antagonista dell'interleuchina 1) o abatacept e di altri preparati anti-TNF; inoltre, rispetto all'utilizzo esclusivo dell'inibitore del TNF non è stato rilevato alcun beneficio significativo. Il tipo di eventi indesiderati osservabili con l'utilizzo combinato di un preparato anti-TNF e anakinra o abatacept lascia supporre che simili tossicità possano evidenziarsi anche con la combinazione di anakinra o abatacept con Cimzia. Non esistono studi sull'utilizzo di Cimzia in associazione con anakinra o abatacept; esso non è pertanto raccomandato.

Interventi chirurgici

L'esperienza in merito all'assenza di pericolo in relazione agli interventi chirurgici su pazienti in trattamento con Cimzia è limitata. Se si pianifica un intervento chirurgico, occorre tenere in considerazione l'emivita di 14 giorni di certolizumab pegol. Un paziente che necessiti di un intervento chirurgico mentre è in trattamento con Cimzia deve essere monitorato attentamente per quanto riguarda le infezioni e devono essere intraprese azioni adeguate.

Test aPPT in vitro

Sono state osservate interferenze con determinati test di coagulazione eseguiti in pazienti trattati con Cimzia. Cimzia può determinare risultati erroneamente elevati del test aPPT in pazienti senza disturbi del processo di coagulazione. Non esistono tuttavia indicazioni di un effetto di Cimzia sulla coagulazione in vivo. Risultati anomali dei test di coagulazione su pazienti in trattamento con Cimzia devono essere valutati con attenzione. Non sono state osservate interferenze con i test del tempo di trombina (TT) e del tempo di protrombina (PT).

I seguenti reagenti testati non hanno influenzato i risultati dei test aPTT: Dade^® Actin^® FS Activated PTT, Dade^® Actin^® FSL Activated PTT, HemosiL^TM SynthAFax, HemosiL^TM SynthASil, Platelin^® LS (commercializzato anche come TriniCLOaPTT HS). Potrebbero tuttavia esistere altri reagenti.

Ostruzione dell'intestino tenue in pazienti con morbo di Crohn

La mancata risposta al trattamento del morbo di Crohn potrebbe essere dovuta alla presenza di una stenosi fibrotica fissa che potrebbe richiedere un trattamento chirurgico.

Pazienti anziani

Deve essere esercitata cautela qualora si trattino pazienti anziani di età superiore a 60 anni e deve essere posta particolare attenzione in merito al verificarsi di infezioni.

Fertilità maschile

In uno studio clinico per valutare gli effetti di una singola dose di certolizumab pegol sui parametri di qualità dello sperma (quantità dello sperma, numero e concentrazione degli spermatozoi, motilità progressiva, motilità totale in percentuale, vitalità e morfologia) 20 soggetti sani maschi sono stati randomizzati a ricevere una singola dose sottocutanea di 400 mg di certolizumab pegol o di placebo. Durante il periodo di follow-up di 14 settimane non è stato osservato alcun effetto del trattamento di certolizumab pegol sui parametri di qualità dello sperma rispetto al placebo.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio (200 mg), ovvero è essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

In base a un'analisi di farmacocinetica di popolazione su pazienti con morbo di Crohn e artrite reumatoide il trattamento concomitante con metotrexato, corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e analgesici non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica di certolizumab pegol.

L'uso contemporaneo di metotrexato, 6-mercaptopurina o azatioprina non hanno prodotto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di certolizumab pegol.

L'associazione di certolizumab pegol e anakinra o abatacept non è raccomandata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La farmacocinetica di certolizumab pegol è stata studiata anche in uno studio di interazione farmacocinetica su 16 pazienti con artrite reumatoide in trattamento con un dosaggio stabile di metotrexato (fra 5 e 17,5 mg a settimana).

La co-somministrazione di certolizumab pegol e metotrexato non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di metotrexato, e la farmacocinetica di certolizumab pegol è apparsa simile a quella osservata precedentemente in soggetti sani.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Studi su animali condotti utilizzando un anticorpo anti-TNFα di ratto, ottenuto in roditori, non hanno rilevato evidenze di riduzione della fertilità o danno per il feto. Gli studi per la valutazione della tossicità per la riproduzione nell'uomo sono insufficienti (vedere Dati preclinici). Studi preclinici suggeriscono un livello basso o trascurabile di trasferimento placentare di un omologo del frammento Fab di certolizumab pegol (senza regione Fc) (vedere Dati preclinici).

I dati raccolti in maniera prospettica derivanti da più di 500 gravidanze di donne esposte al trattamento con Cimzia con esiti di gravidanza noti non indicano un effetto malformativo dovuto a Cimzia. Tali dati includono anche più di 400 donne in gravidanza esposte a Cimzia durante il primo trimestre. Tuttavia, l'esperienza clinica disponibile è troppo limitata, per poter escludere, con ragionevole certezza, un aumento del rischio associato alla somministrazione di Cimzia durante la gravidanza.

In uno studio clinico, 16 donne sono state trattate con certolizumab pegol (200 mg ogni due settimane o 400 mg ogni quattro settimane) durante la gravidanza. Le concentrazioni plasmatiche di certolizumab pegol misurate in 14 neonati alla nascita erano al di sotto del limite di quantificazione (Below the Limit of Quantification, BLQ) in 13 campioni; in un campione è stato rilevato un valore di 0,042 µg/ml con un rapporto plasmatico neonato/madre di 0,09% alla nascita. Alle Settimane 4 e 8 tutte le concentrazioni plasmatiche nei neonati erano al di sotto del limite di quantificazione.

I dati pubblicati indicano che il rischio di un esito negativo della gravidanza in donne con artrite reumatoide, spondilite anchilosante o morbo di Crohn è correlato al livello di attività della malattia materna, con il rischio di un esito negativo maggiore in presenza di malattia attiva. Sono qui compresi aborti spontanei, parti prematuri (prima della 37^a settimana di gravidanza), basso peso alla nascita (< 2500 g) e ridotta lunghezza alla nascita rispetto all'età gestazionale.

In presenza di una chiara indicazione a favore del trattamento con inibitori del TNF, è possibile prendere in considerazione l'utilizzo di Cimzia nella pianificazione di una gravidanza o a gravidanza già avviata.

A causa dell'inibizione del TNF-α, Cimzia, somministrato durante la gravidanza, potrebbe influenzare la normale risposta immunitaria del neonato. Anche se i livelli di certolizumab pegol nel neonato sono bassi, la rilevanza clinica di tali livelli, per quanto bassi, non è nota. Si raccomanda di attendere almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione di Cimzia alla madre durante la gravidanza prima della somministrazione di vaccini vivi o vaccini vivi attenuati (es. vaccini BCG), a meno che il beneficio della vaccinazione per il neonato non superi nettamente il rischio teorico della somministrazione di vaccini vivi o vaccini vivi attenuati.

Donne in età fertile

L'utilizzo di adeguati metodi contraccettivi devono essere presi in considerazione in donne in età fertile. Dato il tasso di eliminazione di Cimzia (vedere Farmacocinetica), per le donne che pianificano di iniziare una gravidanza è possibile prendere in considerazione metodi contraccettivi appropriati per 5 mesi dopo l'ultimo utilizzo di Cimzia. Tuttavia, occorre comunque tenere in considerazione anche la necessità della paziente di essere adeguatamente trattata (vedere più sopra).

Allattamento

In uno studio clinico effettuato su 17 donne in trattamento con Cimzia durante l'allattamento, è stato osservato un minimo trasferimento di certolizumab pegol dal plasma al latte materno. La percentuale della dose materna di certolizumab pegol che raggiunge un neonato in un periodo di 24 ore è stata stimata da 0,04% a 0,30%. Inoltre, dato che certolizumab pegol è una proteina che si degrada nel tratto gastrointestinale dopo la somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta prevista e' molto bassa.

I vantaggi dell'allattamento al seno per il neonato in termini di sviluppo e salute devono essere valutati insieme alla necessità clinica della terapia con Cimzia per la madre e ai possibili effetti dannosi per il neonato allattato al seno, dovuti a Cimzia o alla malattia materna sottostante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Sono stati trattati con Cimzia complessivamente 1350 soggetti con morbo di Crohn e 4049 pazienti con artrite reumatoide. In totale 426 soggetti con morbo di Crohn e 1137 soggetti con artrite reumatoide hanno ricevuto un placebo.

I dati riportati più sotto sono basati su effetti indesiderati osservati nell'ambito di questi studi controllati nonché in studi osservazionali in aperto.

Dei 1350 pazienti con morbo di Crohn, 498 sono stati trattati su un periodo di 6 mesi e 122 su un periodo di 12 mesi.

Negli studi controllati con placebo i pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Cimzia hanno avuto complessivamente una durata di esposizione 4 volte superiore a quella del gruppo placebo. Questa differenza è dovuta principalmente al fatto che i pazienti trattati con placebo hanno interrotto prima lo studio. Inoltre, negli studi RA-I e RA-II è stata osservata un'interruzione obbligatoria dello studio alla Settimana 16 per mancanza di risposta alla terapia. La maggior parte di queste interruzioni riguardava il gruppo placebo.

Negli studi controllati sono stati osservati effetti indesiderati nel 40.4% dei pazienti con morbo di Crohn e nel 34.0% dei pazienti con artrite reumatoide del gruppo in trattamento con Cimzia, e nel 38.7% dei pazienti con morbo di Crohn e nel 24.9% dei pazienti con artrite reumatoide del gruppo placebo. La percentuale di pazienti che hanno interrotto gli studi controllati a causa degli effetti indesiderati è stata dell'8,2% per i pazienti con morbo di Crohn e del 4.4% per i pazienti con artrite reumatoide nel gruppo in trattamento con Cimzia, e del 6.4% per i pazienti con morbo di Crohn e del 2.7% per i pazienti con artrite reumatoide del gruppo placebo.

Nei pazienti con morbo di Crohn e artrite reumatoide le reazioni indesiderate più gravi sono state infezioni e neoplasie maligne (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli eventi indesiderati più frequenti in studi clinici controllati su Cimzia sono stati in pazienti con morbo di Crohn mal di testa (12% Cimzia, 17.1% placebo), rinofaringite (8.9% Cimzia, 7.7% placebo) e il peggioramento del morbo di Crohn (8.9% Cimzia, 10.8% placebo).

In studi controllati con placebo sull'artrite reumatoide gli effetti indesiderati più recenti sono stati infezioni e infestazioni nel 14.4% dei pazienti trattati con Cimzia e nell'8,0% dei pazienti del gruppo placebo, disturbi nervosi generali e problemi relativi alla sede di somministrazione nell'8.8% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 7.4% dei pazienti del gruppo placebo, nonché patologie della cute e del tessuto sottocutaneo nel 7.0% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2.4% dei pazienti del gruppo placebo.

Gli eventi indesiderati più frequenti che hanno causato l'interruzione del trattamento con Cimzia in pazienti con morbo di Crohn sono stati il peggioramento del morbo di Crohn (2.4% Cimzia, 2.1% placebo), ascessi perianali (0.8% Cimzia, 0.3% placebo), herpes zoster (0,6% Cimzia, 0% placebo) e dolori al basso ventre (0.4% Cimzia, 0,3% placebo).

Gli eventi indesiderati più frequenti che hanno causato l'interruzione del trattamento con Cimzia in pazienti con artrite reumatoide (0.3% Cimzia, 0.6% placebo) sono state infezioni tubercolari (0,3% Cimzia, 0% placebo), polmonite, eruzione cutanea, orticaria e piressia (tutti 0.2% Cimzia, 0% placebo).

In uno studio clinico controllato con MTX e placebo (C-EARLY) 879 pazienti affetti da AR mai trattati in precedenza con DMARD sono stati trattati con Cimzia in associazione con MTX rispetto a placebo/MTX per un totale di 104 settimane. Il profilo di sicurezza nei pazienti AR trattati con Cimzia e mai trattati con DMARD era in linea con il profilo di sicurezza osservato in altri studi sull'AR.

Artrite psoriasica

Cimzia è stato studiato in 409 pazienti con artrite psoriasica attiva in uno studio clinico controllato con placebo (studio PsA001). Il profilo di sicurezza per i pazienti con artrite psoriasica trattati con Cimzia era in linea con il profilo di sicurezza osservato durante il trattamento dell'artrite reumatoide e nella precedente esperienza con Cimzia.

Spondiloartrite assiale

Cimzia è stato studiato in 325 pazienti con spondiloartrite assiale in uno studio clinico controllato con placebo (studio AS001). Il profilo di sicurezza per i pazienti con spondiloartrite assiale trattati con Cimzia era in linea con il profilo di sicurezza osservato durante il trattamento dell'artrite reumatoide e nella precedente esperienza con Cimzia.

Psoriasi a placche

Cimzia è stato studiato su 1112 pazienti con psoriasi nell'ambito di studi controllati e in aperto per un periodo massimo di 18 mesi. I profili di sicurezza di Cimzia 400 mg ogni 2 settimane e Cimzia 200 mg ogni 2 settimane sono risultati generalmente simili.

Nel corso di sperimentazioni cliniche controllate fino alla Settimana 16, la percentuale di pazienti con eventi avversi gravi era pari al 3.5% con Cimzia e al 3.7% con il placebo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi negli studi clinici controllati era pari all'1.5% per i pazienti trattati con Cimzia e all'1.4% per i pazienti trattati con placebo.

Le reazioni avverse più comuni segnalate fino alla Settimana 16 appartenevano alle infezioni ed infestazioni secondo la classificazione per sistemi e organi, segnalate nel 6.1% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 7% dei pazienti trattati con placebo, patologie sistemiche e

condizioni relative alla sede di somministrazione segnalate nel 4.1% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2.3% dei pazienti trattati con placebo e patologie della cute e del tessuto sottocutaneo segnalate nel 3.5% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2.8% dei pazienti trattati con placebo.

Gli effetti indesiderati del medicamento (sulla base dell'esperienza derivante da studi clinici e da casi post-marketing) verificatisi in pazienti trattati con Cimzia con frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo sono riportati nel seguito.

Sono di seguito riportati in base alla classificazione per organi e sistemi gli effetti indesiderati almeno «possibilmente» correlati a Cimzia con la relativa frequenza (ovvero numero di pazienti nei quali ci si può aspettare che si verifichi questa reazione) classificata secondo le seguenti categorie:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza.

Infezioni e infestazioni

Comune: infezioni batteriche (inclusa tubercolosi [anche miliare, disseminata ed extrapolmonare] e ascesso); infezioni virali (inclusi herpes, papillomavirus e influenza).

Non comune: infezioni fungine (inclusa pneumocistosi, istoplasmosi, candidosi), sepsi (inclusi insufficienza multi-organo).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: Tumori solidi, tumori gastrointestinali (incluso tumore del retto, tumore dell'intestino tenue), tumori benigni e cisti (incluso papilloma della cute), neoplasie maligne del sangue e del sistema linfatico (incluso linfoma e leucemia).

Raro: lesioni precancerose (inclusi leucoplachia orale, nevo melanocitico), tumori della cute escluso melanoma (incluso carcinoma basocellulare), melanoma.

Non nota: carcinoma a cellule di Merkel, linfoma epatosplenico a cellule T.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia (incluse neutropenia, linfopenia), disturbi degli eosinofili.

Non comune: anemia, trombocitopenia, leucocitosi, linfoadenopatia (inclusa linfadenite), trombocitosi.

Raro: pancitopenia, morfologia dei globuli bianchi anormale, splenomegalia, eritrocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: lupus eritematoso, vasculite, ipersensibilità al medicamento, shock anafilattico, disturbi allergici (incluse allergie multiple), positività agli autoanticorpi.

Raro: malattia da siero, sarcoidosi, edema angioneurotico, pannicolite (incluso eritema nodoso), peggioramento dei sintomi di dermatomiosite*.

Patologie endocrine

Raro: disturbi della tiroide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: squilibrio elettrolitico (incluse ipocalcemia, ipercalcemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipernatriemia), dislipidemia, disturbi dell'appetito (inclusa anoressia), variazioni ponderali.

Raro: ipoalbuminemia, ipoproteinemia, iperuricemia, variazione dei valori della glicemia, emosiderosi.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia e disturbi dell'umore (inclusi i sintomi associati).

Raro: tentato suicidio, delirio, insufficienza mentale, allucinazioni, aggressività, disturbi emozionali.

Patologie del sistema nervoso

Comune: disturbi sensoriali (inclusa parestesia), cefalee (inclusa emicrania).

Non comune: tremore, neuropatia periferica, capogiri.

Raro: ageusia, amnesia, convulsioni (anche da grande male), difficoltà a dormire, disturbi da demielinizzazione (incluse infiammazione dei nervi cranici, disturbi extrapiramidali, sclerosi multipla), nevralgia del trigemino, afasia, areflessia, disturbi della coordinazione o dell'equilibrio, radicolopatia.

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi visivi (inclusa diminuzione della vista), disturbi della lacrimazione (inclusi occhi secchi, occhi lacrimanti), infiammazione dell'occhio e della palpebra, congiuntivite, prurito.

Raro: neurite ottica, glaucoma, dolore agli occhi, emorragia congiuntivale.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito, capogiri, dolore all'orecchio.

Raro: perdita dell'udito.

Patologie cardiache

Non comune: disturbi ischemici delle arterie coronarie (inclusi infarto miocardico, angina pectoris), aritmie (inclusa fibrillazione atriale), tachicardia, palpitazioni.

Raro: morte improvvisa per arresto cardiaco, cardiomiopatie (inclusi insufficienza cardiaca, arresto cardiaco), pericardite, blocco atrioventricolare.

Patologie vascolari

Non comune: vampate di calore, ipotensione, ipertensione, emorragia o sanguinamento (qualunque sede), ipercoagulazione (incluse embolia polmonare, tromboflebite), sincope (inclusa perdita di coscienza), edema (incluso periferico, facciale), ecchimosi (inclusi ematoma, petecchie).

Raro: malformazione venosa, arteriosclerosi, flebite, shock, fenomeno di Raynaud, ictus, apoplessia, livedo reticularis, teleangiectasia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: versamento pleurico (e sintomi correlati), infiammazione e congestione del tratto respiratorio, asma e sintomi correlati, malattia polmonare cronica ostruttiva, dispnea, tosse.

Raro: malattie interstiziali del polmone (inclusa polmonite), ulcera nasale.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea e vomito.

Non comune: segni e sintomi (inclusa stenosi) del morbo di Crohn, ulcera e perforazione gastrointestinale, stomatite (aftosa), flatulenza, dispepsia, infiammazioni del tratto gastrointestinale (qualunque sede), secchezza orofaringea.

Raro: ascite, blocco intestinale, parestesia orale, ipermotilità, emorroidi, ragadi anali, dolore alla deglutizione.

Patologie epatobiliari

Comune: epatite (aumento degli enzimi epatici).

Non comune: fosfatasi alcalina ematica aumentata, della bilirubina ematica, epatopatia (inclusa cirrosi), colestasi.

Raro: patologie della colecisti (incluse colelitiasi, colecistite).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea.

Non comune: alopecia, nuova insorgenza o peggioramento della psoriasi (inclusa la psoriasi pustolosa palmo plantare) e condizioni correlate, dermatite ed eczema (anche generalizzato), disturbo delle ghiandole sudoripare, cute secca, iperidrosi, orticaria (anche generalizzata), acne, fotosensibilità, patologie dell'unghia e del letto ungueale.

Raro: esfoliazione cutanea e desquamazione, condizioni bollose, ulcerazione cutanea, pitiriasi rosea, cute sensibile al dolore, alterazione del colore della cute, dermatosi neutrofila febbrile acuta, rosacea, anomalie della struttura del capello, sindrome di Stevens-Johnson*, eritema multiforme*, reazioni lichenoidi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo

Comune: segni e sintomi di artrite reumatoide (inclusa artrite e tendinopatia).

Non comune: dolore alle estremità, aumento della creatina fosfochinasi ematica, artralgia, disturbi muscolari (inclusi spasmi muscolari, mialgia, ipertonia).

Raro: riduzione della massa ossea, osteocondrosi, contrattura di Dupuytren.

Patologie renali e urinarie

Non comune: compromissione renale, nefrolitiasi, ematuria, sintomi vescicali e uretrali, anomalie dei valori urinari (inclusa cromaturia e odore anomalo delle urine).

Raro: nefropatia (inclusa nefrite).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi del ciclo mestruale e del sanguinamento uterino (tra cui amenorrea), dolore pelvico, disturbi alla mammella.

Raro: aborto spontaneo, disfunzione sessuale (inclusa riduzione della libido), azoospermia, balanite, perdite vaginali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, dolore (qualunque sede), astenia, prurito (qualunque sede), reazioni in sede di iniezione (incluso dolore, contusione, ematoma, arrossamento, edema, irritazioni, alterazioni del colore, necrosi, flebite, ulcera), spossatezza.

Non comune: brividi di febbre, malessere, malattia simil-influenzale, sudorazioni notturne, fistole (qualunque sede), alterazione della percezione della temperatura (inclusa sensazione di freddo).

Esami diagnostici

Non comune: prolungamento del tempo di coagulazione (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Raro: aumento dell'acido urico.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: frattura, lesioni cutanee, guarigione incompleta.

In studi clinici si sono verificati in rari casi lesioni e soffocamento.

* La relazione causale con CIMZIA non è dimostrata, ma questi eventi sono noti come correlati alla classe degli antagonisti del TNF.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Infezioni

L'incidenza delle infezioni in studi clinici controllati sul morbo di Crohn è stata del 35.8% per i pazienti trattati con Cimzia e del 30.5% per i pazienti trattati con placebo. Per quanto riguarda queste infezioni si tratta innanzitutto di rinofaringite (8.9% Cimzia, 7.7% placebo), infezioni del tratto urinario (4.8% Cimzia, 5.2% placebo), infezioni delle alte vie respiratorie (4.0% Cimzia, 2.3% placebo) e influenza (3.1% Cimzia, 4.5% placebo). L'incidenza di ascessi gastrointestinali è stata del 3.8% per Cimzia e dell'1.2% per il placebo. Negli studi clinici controllati con placebo, il tasso di infezione è stato di 1053 per paziente-anno nei pazienti trattati con Cimzia e di 1065 per paziente-anno nei pazienti del gruppo placebo.

Il tasso di incidenza di nuovi casi di infezione negli studi sull'artrite reumatoide controllati con placebo è stato 1.03 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con Cimzia e 0.92 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con placebo. Le infezioni consistevano principalmente in infezioni delle vie aeree superiori, infezioni da herpes, infezioni del tratto urinario e infezioni delle vie aeree inferiori.

Negli studi sull'artrite reumatoide controllati con placebo si sono verificati un maggior numero di nuovi casi di infezione grave nel gruppo trattato con Cimzia (0.7 per paziente-anno per tutti i dosaggi di Cimzia) rispetto al gruppo placebo (0.02 per paziente-anno).

La quota delle infezioni gravi era pari a 0.07 per paziente-anno nel gruppo di dosaggio di 200 mg ogni 2 settimane e pari a 0.05 per paziente-anno nel gruppo di dosaggio di 400 mg ogni 4 settimane.

Le infezioni gravi più frequenti comprendevano la polmonite e le infezioni tubercolari. Le infezioni gravi comprendevano anche le infezioni opportunistiche invasive (ovvero pneumocistosi, nocardiosi, istoplasmosi e herpes zoster disseminato). Non vi è evidenza di un aumentato rischio di infezioni in caso di esposizione continuata nel tempo (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il tasso di incidenza di nuovi casi di infezione negli studi clinici sulla psoriasi controllati con placebo è stato 1.37 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con Cimzia e 1.59 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con placebo. Le infezioni includevano principalmente infezioni del tratto respiratorio superiore e infezioni virali (incluse le infezioni da herpes). L'incidenza di infezioni gravi era pari a 0.02 per paziente-anno nei pazienti trattati con Cimzia. Non sono state segnalate infezioni gravi nei pazienti trattati con placebo. Non sono emerse evidenze di un aumento del rischio di infezioni in seguito all'esposizione continuata nel tempo.

Neoplasie maligne e carcinoma a cellule di Merkel

In studi clinici sul morbo di Crohn l'incidenza complessiva di tutte le neoplasie maligne nei pazienti trattati con Cimzia era pari a 0.5% e allo 0.5% nei pazienti trattati con placebo. L'unico caso di linfoma si è verificato in un paziente trattato con placebo. Il tasso di incidenza per la prima comparsa di tutte le neoplasie maligne, incluso il linfoma (per 100 pazienti-anno) nella popolazione in cui è stata studiata la sicurezza per il morbo di Crohn è stato di 1.97 per il placebo (N=426) rispetto a 0.88 per Cimzia 400 mg (N=1350) e 0.80 per Cimzia a qualunque dosaggio (N=1564). Inoltre, il carcinoma polmonare metastatico è stato diagnosticato più di 10 mesi dopo la seconda e ultima dose di Cimzia.

Il tasso di incidenza (per 100 pazienti-anno) di tutti gli eventi della classe per organi e sistemi "Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) nella popolazione con artrite reumatoide è stato di 2.63 per il placebo (N=1759) rispetto a 2.77 per Cimzia 200 mg (N=2871) e 1.48 per Cimzia 400 mg (N=347) e 2.65 per Cimzia a qualunque dosaggio (N=4248).

Le neoplasie maligne osservate negli studi controllati con placebo e in aperto sull'artrite reumatoide includevano carcinoma mammario e ovarico, basalioma e linfoma. Negli studi clinici con Cimzia sull'artrite reumatoide si sono verificati casi di linfoma con un'incidenza pari a 0.05 per 100 pazienti-anno e casi di melanoma con una incidenza pari a 0.08 per 100 pazienti-anno. Il numero dei casi segnalati è troppo basso per rilevare un effetto del trattamento (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Un caso di linfoma è stato osservato inoltre nello studio clinico di fase III sull'artrite psoriasica.

Negli studi clinici sull'uso di Cimzia nella psoriasi nei quali sono stati trattati complessivamente 1112 pazienti, corrispondenti a 1481 pazienti-anno, sono state osservate, ad esclusione del carcinoma della pelle non melanoma, 9 neoplasie maligne, incluso un caso di linfoma.

In pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso Cimzia, sono stati osservati casi di carcinoma a cellule di Merkel in ambito post-marketing.

In pazienti che avevano ricevuto un trattamento con preparati anti-TNF sono stati riportati casi post-marketing di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCl), un raro tipo di linfoma a cellule T con decorso molto aggressivo e spesso fatale. La maggior parte dei casi segnalati di antagonisti del TNF si è verificata in adolescenti e giovani maschi con morbo di Crohn o colite ulcerosa. Quasi tutti i pazienti sono stati trattati prima o in concomitanza con la diagnosi con l'immunosoppressore azatioprina e/o 6-mercaptopurina in combinazione con un antagonista del TNF.

Insufficienza cardiaca congestizia

In studi clinici controllati con placebo e in aperto su pazienti con artrite reumatoide sono stati riportati nove casi di insufficienza cardiaca scompensata con Cimzia (0.1 per 100 pazienti-anno). Negli studi clinici su Cimzia nel trattamento della psoriasi è stato osservato un caso di insufficienza cardiaca congestizia.

Anticorpi contro certolizumab pegol

Negli studi clinici sono stati rilevati anticorpi, inclusi anticorpi neutralizzanti, contro Cimzia in circa il 4-14% dei pazienti. Gli anticorpi contro Cimzia sono associati a basse concentrazioni plasmatiche del principio attivo. In una parte dei pazienti positivi agli anticorpi, l'efficacia è risultata corrispondentemente bassa.

Morbo di Crohn

La percentuale complessiva di pazienti positivi agli anticorpi negli studi sul morbo di Crohn era bassa (7.9% nei pazienti con esposizione costante a Cimzia e circa il 6% nei quali la neutralizzazione era evidente in vitro). I pazienti che sono stati trattati contemporaneamente con immunosoppressori hanno sviluppato meno anticorpi dei pazienti che non hanno ricevuto immunosoppressori dall'inizio dello studio (3.3% rispetto a 11.1%).

Artrite reumatoide

La percentuale complessiva di pazienti con anticorpi contro Cimzia individuati in almeno un caso in studi controllati con placebo sulla AR, si è rivelata bassa (9.6%; circa un terzo dei pazienti positivi agli anticorpi avevano anticorpi in grado di esercitare un'azione neutralizzante in vitro). I pazienti che sono stati trattati contemporaneamente con immunosoppressori (MTX) hanno sviluppato meno anticorpi dei pazienti che non hanno assunto immunosoppressori dall'inizio dello studio.

Artrite psoriasica

La percentuale complessiva dei pazienti con anticorpi contro Cimzia rilevati in almeno un caso in studi controllati con placebo nella fase III fino alla Settimana 24 in pazienti affetti da artrite psoriasica, è risultata pari all'11.7%. Nei pazienti con artrite psoriasica la percentuale dei pazienti che hanno reagito con anticorpi contro Cimzia è aumentata da 11.7% a 13.6% fra la Settimana 24 e la Settimana 48.

Spondiloartrite assiale

La percentuale complessiva dei pazienti con anticorpi contro Cimzia rilevati in almeno un caso in studi controllati con placebo nella fase III fino alla Settimana 24 in pazienti affetti da spondiloartrite assiale, è risultata pari al 4.4%.

In studi clinici sul morbo di Crohn e l'AR i pazienti con anticorpi contro certolizumab pegol avevano concentrazioni plasmatiche di certolizumab pegol inferiori a quelle dei pazienti senza anticorpi e in alcuni pazienti con AR si è evidenziata una minore efficacia. In studi sul morbo di Crohn è stato osservato che in pazienti positivi agli anticorpi (N=100) si sono verificati con una frequenza di almeno il 3% superiore rispetto ai pazienti negativi agli anticorpi (N=1242) gli eventi indesiderati seguenti: dolori nel basso ventre, dolori articolari, edema periferico, eritema nodoso, eritema nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, dolori agli arti e infezioni delle basse vie respiratorie.

Negli studi clinici su PsA e AxSpA il numero di pazienti con anticorpi contro Cimzia è risultato troppo basso per consentire una valutazione affidabile dell'effetto sull'efficacia.

Psoriasi a placche

Negli studi di fase III controllati con principio attivo e placebo, la percentuale di pazienti che sono risultati positivi agli anticorpi contro Cimzia in almeno un'occasione durante il trattamento fino alla Settimana 48 era dell'8.3% (22/265) o rispettivamente del 19.2% (54/281) per Cimzia 400 mg ogni 2 settimane o Cimzia 200 mg ogni 2 settimane. Negli studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2 sono risultati positivi agli anticorpi sessanta pazienti; 27 di essi erano valutabili rispetto agli anticorpi neutralizzanti e sono risultati positivi al test. La positività agli anticorpi è stata associata a concentrazioni plasmatiche del medicamento ridotte e, in alcuni pazienti, a ridotta efficacia.

Autoanticorpi

In studi clinici sul morbo di Crohn, il 3.7% dei pazienti trattati con Cimzia e l'1.7% dei pazienti del gruppo placebo che erano ANA negativi al basale, ha sviluppato un titolo di ANA positivo nel corso dello studio. I valori corrispondenti per gli anticorpi anti-dsDNA erano 1.2% per i pazienti trattati con Cimzia e 1.8% per i pazienti del gruppo placebo.

Dei partecipanti allo studio registrativo (studio cardine) sull'artrite reumatoide con negatività ad ANA al basale, il 16.7% dei pazienti trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo di ANA positivo rispetto al 12.0% dei partecipanti al gruppo placebo. Dei soggetti che erano negativi per gli anticorpi anti-dsDNS al basale, il 2.2% di quelli trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo positivo di anticorpi anti-dsDNS rispetto all'1.0% dei soggetti nel gruppo placebo. Sia negli studi clinici controllati con placebo che in quelli di follow-up in aperto sull'artrite reumatoide, sono stati riportati casi di sindrome simil-lupus con frequenza non comune. Sono state riportate rare segnalazioni di altre condizioni immunomediate, la cui relazione causale con Cimzia non è tuttavia nota. L'impatto di un trattamento a lungo termine con Cimzia sullo sviluppo di patologie autoimmuni è sconosciuto.

Reazioni in sede di iniezione

Negli studi controllati con placebo sull'artrite reumatoide, il 5.8% dei pazienti trattati con Cimzia ha sviluppato reazioni nella sede di iniezione (eritema, prurito, ematoma, dolore, gonfiore o macchie scure) rispetto al 4.8% dei pazienti del gruppo placebo. Negli studi controllati con placebo sull'artrite reumatoide è stato riferito dolore nella sede di iniezione nell'1.5% dei pazienti trattati con Cimzia, senza che alcun caso abbia indotto al ritiro dallo studio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

La dose massima tollerata di certolizumab pegol non è stata stabilita. Durante gli studi clinici non è stata osservata alcuna tossicità dose-limitante. Sono state somministrate e ben tollerate dosi multiple fino a 800 mg per via sottocutanea e fino a 20 mg/kg per via endovenosa. In casi di sovradosaggio si raccomanda un attento monitoraggio del paziente per qualsiasi effetto o reazione avversa e l'inizio immediato di un appropriato trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AB05

Certolizumab pegol è un frammento Fab' di anticorpo ricombinante umanizzato. Il frammento Fab' viene inserito in Escherichia coli, quindi purificato e coniugato con polietilenglicole (PEG).

Meccanismo d'azione

Certolizumab pegol ha un'alta affinità per il TNFα umano e lo lega con una costante di dissociazione (Kd) di 90 pM. Il TNFα è una citochina chiave pro-infiammatoria con un ruolo centrale nei processi infiammatori. Certolizumab pegol neutralizza selettivamente il TNFα (IC₉₀ di 4 ng/ml per l'inibizione del TNFα umano nel test di citotossicità in vitro sulla linea cellulare di fibrosarcoma murino L929) ma non neutralizza la linfotossina α (TNFβ).

Certolizumab pegol ha mostrato di neutralizzare in maniera dose-dipendente il TNF umano, sia nella sua forma solubile che in quella associata alla membrana cellulare. L'incubazione di monociti con certolizumab pegol ha dato luogo a un'inibizione dose dipendente del TNFα indotto dal lipopolisaccaride (LPS) e della produzione di IL-1β nei monociti umani.

Certolizumab pegol non contiene il frammento cristallizzabile (Fc), che è normalmente presente in un anticorpo completo, e quindi non fissa il complemento né causa citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente in vitro. Non induce apoptosi in vitro in monociti o linfociti derivanti dal sangue periferico umano, o degranulazione dei neutrofili.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Morbo di Crohn

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, in pazienti di età ≥18 anni con morbo di Crohn da lievemente a gravemente attivo, vale a dire con un indice dell'attività di malattia nel morbo di Crohn (Crohn's Disease Activity Index, CDAI) di 220-450 (estremi inclusi). Cimzia è stato somministrato in entrambi gli studi al dosaggio di 400 mg per via sottocutanea. Era consentito un medicamento concomitante stabile contro il morbo di Crohn.

Studio I

Lo studio I (PRECiSE 1) era uno studio controllato con placebo randomizzato su 662 pazienti con morbo di Crohn attivo. Cimzia o il placebo è stato somministrato nelle Settimane 0, 2 e 4, successivamente ogni 4 settimane fino alla Settimana 24. La risposta clinica è stata definita come una diminuzione del valore CDAI di almeno 100 punti e la remissione clinica come valore CDAI assoluto di 150 o inferiore. Tre pazienti sono stati esclusi dall'analisi intent-to-treat (ITT); due pazienti randomizzati a Cimzia non sono stati trattati; un paziente randomizzato al placebo è stato escluso.

I risultati relativi alla risposta clinica sono riportati nella tabella 1. Cimzia ha iniziato ad agire nella Settimana 2. Nella Settimana 6 il numero di responder rispetto al placebo era clinicamente significativo, cioè era stata raggiunta una risposta clinica. Inoltre, il numero di responder clinicamente significativo tanto alla Settimana 6 quanto alla Settimana 26 era dimostrazione di una risposta sostenuta.

Tabella 1: PRECiSE 1 – Risposta clinica; intera popolazione dello studio

^§ p-value non calcolato

* p-value < 0.05 test di regressione logistica

L'utilizzo di immunosoppressori o corticosteroidi al basale non ha influenzato la risposta clinica a Cimzia. Cimzia si è dimostrato efficace in relazione all'induzione e al mantenimento della risposta nella sottopopolazione di pazienti precedentemente trattati con infliximab (Settimana 6: 24.5% vs 20.0%; Settimane 6 e 26: 15.5% vs 10.6% per Cimzia o placebo).

Cimzia si è dimostrato efficace in relazione all'induzione e al mantenimento della risposta nella sottopopolazione di pazienti non precedentemente trattati con infliximab (Settimana 6: 39.7% vs 29.2%; Settimane 6 e 26: 26.3% vs 17.9% per Cimzia o placebo). Gli effetti del morbo di Crohn sui pazienti sono stati valutati nel corso dello studio per mezzo di un questionario specifico per la malattia, ovvero il questionario sulle malattie infiammatorie intestinali Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), e di un questionario (SF-36) sullo stato di salute generale.

In base all'IBDQ (punteggio totale ≥16 punti rispetto al basale) nelle Settimane 6, 16 e 26 nel gruppo trattato con Cimzia 400 mg una percentuale maggiore dei pazienti ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo relativamente al risultato del trattamento rispetto al gruppo placebo.

Rispetto al gruppo placebo, i pazienti trattati con Cimzia 400 mg hanno riportato alla Settimana 6, o alle Settimane 6 e 26 un sollievo significativo del dolore (p ≤0.05) dal basale secondo il punteggio del dolore fisico del questionario SF-36.

Studio II:

Lo studio II (PRECiSE 2) era uno studio randomizzato sull'interruzione del trattamento condotto su 668 pazienti con morbo di Crohn attivo. Tutti i pazienti arruolati nello studio hanno ricevuto Cimzia 400 mg nelle Settimane 0, 2 e 4; la valutazione della risposta clinica è avvenuta alla Settimana 6. La risposta clinica è stata definita come una diminuzione del valore CDAI di almeno 100 punti e la remissione clinica come valore CDAI assoluto di 150 o inferiore. I responder sono stati randomizzati in una terapia di mantenimento con Cimzia 400 mg o placebo ogni 4 settimane (iniziando dalla Settimana 8) fino alla Settimana 24.

I pazienti che alla Settimana 6 non mostravano una risposta (non responder) sono stati esclusi dallo studio. Tre pazienti sono stati esclusi dall'analisi ITT.

In totale 668 pazienti con morbo di Crohn attivo hanno ricevuto Cimzia 400 mg come terapia di induzione in aperto.

Di questi, 428 (64.1%) hanno risposto al trattamento e alla Settimana 6 sono stati randomizzati a placebo (212; ITT 210) o Cimzia 400 mg (216; ITT 215); hanno ricevuto almeno un'iniezione in doppio cieco. L'inizio dell'azione è stato evidente nella Settimana 2.

Dei responder della Settimana 6, il 45.1% mostrava una risposta clinica nella Settimana 2.

I risultati relativi alla risposta clinica o alla remissione sono riportati nella tabella 2. Alla Settimana 26, rispetto al gruppo con 3 dosaggi di Cimzia+placebo, nel gruppo trattato con Cimzia una percentuale significativamente maggiore dei responder della Settimana 6 ha presentato una risposta clinica o una remissione clinica.

Tabella 2: PRECiSE 2 – Risposta clinica e remissione clinica nella totalità della popolazione dello studio

* Questa tabella si riferisce esclusivamente alla parte in doppio cieco dello studio.

Figura 1: PRECiSE 2 – Risposta clinica nel corso del tempo; intera popolazione ITT

L'utilizzo di immunosoppressori o corticosteroidi al basale non ha influenzato la risposta clinica a Cimzia. Cimzia è stato efficace in relazione al mantenimento della risposta fino alla Settimana 26 sia nella sottopopolazione dei pazienti precedentemente trattati con infliximab (44.2% vs 25.5% per Cimzia o placebo), sia nei pazienti non trattati in precedenza con infliximab (68.7% o 39.6%).

Gli effetti del morbo di Crohn sui pazienti sono stati valutati nel corso dello studio per mezzo di un questionario specifico per la malattia, ovvero il questionario sulle malattie infiammatorie intestinali Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), e di un ulteriore questionario (SF-36) sullo stato di salute generale.

In base all'IBDQ (punteggio totale ≥16 punti rispetto al basale) nelle Settimane 16 e 26 nel gruppo trattato con Cimzia 400 mg una percentuale maggiore dei pazienti ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo relativamente al risultato del trattamento rispetto al gruppo placebo.

Rispetto al gruppo placebo, i pazienti trattati con Cimzia 400 mg hanno riportato alla Settimana 26 un sollievo significativo del dolore (p ≤0.05) dal basale secondo il punteggio del dolore fisico del questionario SF-36.

I risultati relativi all'«adempimento del ruolo fisico» del questionario sono stati migliori per Cimzia che per il placebo, per quanto non significativi statisticamente (p > 0.05).

Artrite reumatoide

Studi RA-I, RA-II

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, RA-I (RAPID 1) e RA-II (RAPID 2), condotti su pazienti di età ≥18 anni con artrite reumatoide attiva diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). Ogni paziente aveva almeno 9 articolazioni tumefatte e dolenti e un'artrite reumatoide attiva da almeno 6 mesi prima dell'inizio dello studio. In entrambi gli studi, Cimzia è stato somministrato per via sottocutanea in combinazione con MTX per via orale per un minimo di sei mesi; MTX è stato somministrato alla dose stabile di almeno 10 mg alla settimana per due mesi. Non vi è esperienza di Cimzia in combinazione con DMARD diversi da MTX.

Studio C-EARLY

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (C-EARLY) condotto su pazienti adulti con AR attiva da moderata (3.5%) a grave (96.5%) non trattati precedentemente con DMARD. Nello studio C-EARLY i pazienti erano di età ≥18 anni, avevano ciascuno almeno 4 articolazioni tumefatte e dolenti e dovevano avere una diagnosi da non più di un anno (secondo i criteri di classificazione dell'ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) del 2010). Il DAS28 al basale doveva essere > 3.2 (attività di malattia da media ad alta) e la PCR era ≥10 mg/l o la ESR ≥28 mm/ora. Alla visita basale, i pazienti avevano ricevuto la diagnosi mediamente da 2.9 mesi ed erano DMARD-naïve (incluso MTX). Il 96.5% dei pazienti dello studio presentavano una AR grave. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale (Settimane 0, 2 e 4) di 400 mg o placebo e poi una dose di mantenimento di 200 mg di Cimzia o placebo ogni 2 settimane per 52 settimane. Per entrambi i bracci Cimzia e placebo, MTX è stato iniziato a partire dalla settimana 0 (10 mg/settimana), titolato fino alla dose massima tollerata entro la settimana 8 (dosi consentite, minimo 15 mg/settimana, massimo 25 mg/settimana) e mantenuto per la durata dello studio (la dose media di MTX dopo la settimana 8 per placebo e Cimzia è stata in media di 22.3 mg/settimana e 21.1 mg/settimana, rispettivamente).

Nel corso del secondo anno è stato studiato il mantenimento della risposta. A questo scopo, i pazienti del gruppo Cimzia 200 mg ogni 2 settimane + MTX che presentavano un'attività di malattia costantemente debole (DAS28-ESR < 3.2 alle Settimane 40 e 52) sono stati nuovamente randomizzati alla Settimana 52 nel gruppo Cimzia 200 mg ogni 2 settimane + MTX, Cimzia 200 mg ogni 4 settimane + MTX o placebo + MTX (secondo un rapporto 2:3:2). Gli endpoint sono riassunti nella tabella 3.

Tabella 3: Descrizione degli studi clinici

mTSS: punteggio totale di Sharp-modificato (modified Total Sharp Score)

* La remissione prolungata alla Settimana 52 è definita come
 DAS28-ESR < 2,6 alla Settimana 40 e alla Settimana 52.

** La bassa attività di malattia prolungata alla Settimana 104 è definita come DAS28-ESR < 3.2 alla Settimana 52 e alla Settimana 104 senza peggioramento della malattia (= aumento del punteggio DAS28-ESR > = 0.6 e DAS28-ESR > 3.2)

Risposta ACR

I risultati degli studi clinici RA-I e RA-II sono mostrati nella Tabella 4. Risposte ACR 20 e ACR 50 significativamente maggiori dal punto di vista statistico rispetto al placebo sono state raggiunte a partire dalla settimana 1 e dalla settimana 2 rispettivamente, in entrambi gli studi clinici. Le risposte sono state mantenute fino alle settimane 52 (RA-I) e 24 (RA-II). Dei 783 pazienti inizialmente randomizzati al trattamento attivo nello studio RA-I, 508 hanno completato 52 settimane di trattamento controllato con placebo e hanno proseguito con lo studio di estensione in aperto. Di questi, 427 hanno completato 2 anni di follow-up in aperto e sono stati quindi esposti a Cimzia per un totale complessivo di 148 settimane. Il tasso di risposta ACR 20 osservato in questo tempo di rilevazione è stato del 91%. Anche la riduzione (RA-I) di DAS28-ESR rispetto al basale è stata significativamente maggiore (p < 0,001) alla Settimana 52 (RA-I) e alla Settimana 24 (RA-II) rispetto al placebo e mantenuta nel corso di 2 anni nello studio di estensione in aperto di RA-I.

Tabella 4: Risposta ACR negli studi clinici RA-I e RA-II

Cimzia vs placebo: * p ≤0.01, ** p < 0.001

^a La risposta clinica rilevante è definita come il raggiungimento della risposta ACR 70 ad ogni valutazione durante un periodo continuo di 6 mesi.

I p-value del test di Wald sono stimati per il confronto fra trattamenti utilizzando la regressione logistica con fattori per trattamento e regione.

La percentuale di risposta si basa sul numero di soggetti che forniscono dati (n), che può differire da N, a quell'endpoint e a quel tempo di rilevazione.

Lo studio C-EARLY ha raggiunto gli endpoint primari e i principali endpoint secondari. I risultati più importanti dello studio sono presentati nella Tabella 5.

Tabella 5: Studio C-EARLY: percentuale di pazienti in remissione prolungata ed in prolungata bassa attività di malattia alla settimana 52

* Endpoint primario dello studio C-EARLY (fino alla Settimana 52)

Full Analysis Set, imputazione dei valori mancanti come non-responder.

** Cimzia + MTX vs placebo + MTX: p < 0.001

Il p-value è stato stimato a partire da un modello di regressione logistica con fattori per trattamento, regione e tempo dalla diagnosi di AR al basale (≤4 mesi vs > 4 mesi).

I pazienti nel gruppo Cimzia+MTX hanno mostrato una maggiore riduzione nel DAS28-ESR dal basale rispetto a quelli del gruppo placebo+MTX, dato osservato già dalla Settimana 2 e proseguito fino alla Settimana 52 (p < 0.001 a ciascuna visita). Valutazioni su remissione DAS28-ESR < 2,6), stato di bassa attività di malattia DAS28-ESR ≤3,2), ACR50 e ACR70 per visita hanno dimostrato che il trattamento con Cimzia+MTX determina risposte più veloci e percentuali maggiori di risposta rispetto al trattamento con placebo+MTX. Questi risultati sono stati mantenuti nel corso delle 52 settimane di trattamento nei soggetti naïve ai DMARD.

In pazienti con bassa attività di malattia alla Settimana 52 la continuazione della terapia combinata di Cimzia + MTX fino alla Settimana 104 ha prodotto una risposta numericamente più frequente rispetto ai pazienti che avevano interrotto il trattamento con Cimzia (41/84, 48.8%, contro 31/79, 39.2%, p=0.112).

Risposta radiografica

Nello studio clinico RA-I il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione del mTSS e dei suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di restringimento dello spazio articolare (joint space narrowing, JSN) alla Settimana 52 rispetto al basale. I pazienti trattati con Cimzia hanno dimostrato una progressione radiografica significativamente inferiore alla settimana 24 e alla settimana 52 rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (vedere tabella 6). Nel gruppo placebo, il 52% dei pazienti non ha mostrato progressione radiografica (mTSS ≤0,0) alla settimana 52, in confronto al 69% nel gruppo trattato con Cimzia 200 mg.

Tabella 6: Cambiamenti in 12 mesi in RA-I

I p-value erano < 0.001 sia per mTSS che per il punteggio di erosione e ≤0.01 per il punteggio di JSN. Un'analisi di covarianza (ANCOVA) è stata adattata alla variazione pesata rispetto al basale per ciascuna misurazione, con regione e trattamento come fattori e il basale di categoria come covariata.

Dei 783 pazienti inizialmente randomizzati al trattamento attivo nello studio RA-I, 508 hanno completato 52 settimane di trattamento controllato con placebo e hanno proseguito con lo studio di estensione in aperto. In un sottogruppo di 449 di questi pazienti, che avevano completato almeno due anni di trattamento con Cimzia (RA-I e studio di estensione in aperto) e che avevano dati valutabili a 2 anni, è stato dimostrato che l'inibizione della progressione del danno strutturale veniva mantenuta.

Nello studio C-EARLY, Cimzia+MTX ha inibito la progressione radiografica rispetto a placebo+MTX alla settimana 52 (vedere tabella 7). Nel gruppo placebo+MTX, il 49.7% di pazienti non ha mostrato progressione radiografica alla settimana 52 (variazione nel mTSS ≤0.5) rispetto al 70.3% nel gruppo Cimzia+MTX (p < 0.001).

Tabella 7: Variazione radiografica alla settimana 52 nello studio C-EARLY

Set di dati radiografico con estrapolazione lineare.

* Stima Hodges-Lehmann della variazione e intervallo di confidenza asintotico (Moses) per il 95%

** Cimzia + MTX vs placebo + MTX p < 0.001. Il p-value è stato stimato mediante un modello ANCOVA sui ranghi con il trattamento, la regione, il tempo dalla diagnosi di AR alla visita basale (≤4 mesi vs > 4 mesi) come fattori e il rango «visita basale» come covariata.

In pazienti con una bassa attività di malattia alla Settimana 52 è stata osservata fino alla Settimana 104 progressione del danno strutturale limitata a pochi pazienti (7/72, 10% dei pazienti trattati con Cimzia 200 mg + MTX ogni 2 settimane; 18/113 e 15/75, 20% dei pazienti trattati con placebo + MTX). I dati non consentono di effettuare alcun confronto fra i regimi posologici.

Qualità della vita e funzionalità fisica

Negli studi clinici RA-I e RA-II i pazienti trattati con Cimzia hanno riportato miglioramenti significativi in termini di funzionalità fisica, secondo la valutazione effettuata tramite il questionario di valutazione dello stato di salute – indice di disabilità (Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI), e di stanchezza (affaticamento), valutata in base alla scala di valutazione della stanchezza (Fatigue Assessment Scale, FAS) dalla settimana 1 e fino alla fine degli studi rispetto a placebo (p < 0.001). In entrambi gli studi clinici, i pazienti trattati con Cimzia hanno riportato miglioramenti significativamente maggiori negli indici sintetici di salute fisica e mentale (Physical and Mental Component Summaries SF-36) e nei punteggi di tutti i domini. I miglioramenti della funzionalità fisica e della qualità di vita correlata allo stato di salute (Health Related Quality of Life, HRQoL) sono stati mantenuti per 2 anni nello studio di estensione in aperto di RA-I. I pazienti trattati con Cimzia hanno riportato miglioramenti statisticamente significativi rispetto a placebo nella valutazione della produttività lavorativa (Work Productivity Survey).

Nello studio C-EARLY i pazienti trattati con Cimzia + MTX hanno dichiarato alla Settimana 52 rispetto ai pazienti trattati con placebo + MTX miglioramenti significativi nella funzionalità fisica valutata tramite HAQ-DI e nel dolore da artrite valutato tramite la scala di valutazione PtAAP («Patient Assessment of Arthritis Pain») (p < 0.001 o p < 0.05). Alla Settimana 52 il 48.1% dei pazienti del gruppo trattato con Cimzia + MTX aveva raggiunto una funzionalità fisica normativa (punteggio HAQ-DI ≤0.5) rispetto al 35.7% del gruppo trattato con placebo + MTX (p < 0.01).

Spondiloartrite assiale

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (AS001) in 325 pazienti con età ≥18 anni con insorgenza di spondiloartrite assiale attiva in età adulta da almeno 3 mesi, come definita dai criteri di classificazione della spondiloartrite assiale della Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS). La spondiloartrite assiale è una spondiloartrite con interessamento prevalentemente assiale e include il sottogruppo della spondilite anchilosante nonché il sottogruppo senza evidenza definitiva radiografica di sacroileite, detta spondilite assiale non radiografica. La popolazione dello studio con spondiloartrite assiale comprendeva sia sottopopolazioni con spondilite anchilosante che sottopopolazioni con spondiloartrite assiale non radiografica. I pazienti avevano malattia in fase attiva definita in base a indice di Bath dell'attività patologica della spondilite anchilosante (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4, dolore spinale ≥4 su scala numerica (Numerical Rating Scale, NRS) da 0 a 10 e aumentata proteina-C reattiva (PCR) o evidenza corrente di sacroileite alla risonanza magnetica per immagini (RMI). I pazienti dovevano essere intolleranti o aver avuto una risposta inadeguata ad almeno un FANS.

Complessivamente il 16% dei pazienti ha avuto una precedente esposizione ad un'antagonista del TNF. I pazienti sono stati trattati con una dose iniziale di Cimzia 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4 (per entrambi i bracci di trattamento) o di placebo seguita da 200 mg di Cimzia ogni 2 settimane oppure da 400 mg di Cimzia ogni 4 settimane oppure da placebo. L'87.7% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con FANS. L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta ASAS20 alla settimana 12. 153 hanno partecipato a un sottostudio di diagnostica per immagini.

La PCR è un marcatore sensibile dell'infiammazione e potrebbe essere aumentato per ragioni diverse da una spondilite assiale non radiografica. Per questo motivo, nei pazienti che presentano una spondiloartrite assiale attiva grave senza evidenza radiografica e senza evidenza definitiva di sacroileite radiografica, un valore di PCR elevato deve essere supportato dall'evidenza in RM di una sacroileite a livello delle articolazioni sacro-iliache.

Risposte ASAS

Nello studio clinico AS001 le risposte ASAS20 alla settimana 12 sono state ottenute dal 58% dei pazienti che ha ricevuto Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e dal 64% di pazienti che ha ricevuto Cimzia 400 mg ogni 4 settimane rispetto al 38% dei pazienti che ha ricevuto placebo (p < 0.01).

Nella popolazione totale la percentuale di pazienti ASAS20 che ha risposto al trattamento è stata clinicamente rilevante e significativamente più alta nei gruppi di trattamento con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e con Cimzia 400 mg ogni 4 settimane rispetto al gruppo placebo, a ogni visita dalla settimana 1 alla settimana 24 (p≤0.001 a ogni visita).

Sono stati ottenuti risultati simili in entrambe le sottopopolazioni: spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica (vedere tabella 8).

I pazienti trattati con Cimzia hanno inoltre mostrato rispetto ai pazienti trattati con placebo miglioramenti significativi per varie componenti dell'attività di malattia della spondilite assiale(dolori [dolore complessivo della colonna vertebrale], funzionalità fisica [BASFI], infiammazione [BASDAI medio da Q5/6], dolori notturni della colonna vertebrale, stanchezza, BASMI).

Tabella 8: Risultati di efficacia nello studio clinico AS001: riduzione di segni e sintomi nelle sottopopolazioni con spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica (percentuale di pazienti)

^a) Cimzia tutti i regimi posologici = dati derivanti dal trattamento con Cimzia 200 mg somministrato ogni 2 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4 e dal trattamento con Cimzia 400 mg somministrato ogni 4 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4

^(b) I risultati derivano dall'insieme randomizzato

^(c) Differenza di trattamento: Cimzia 200 – Placebo, Cimzia 400 – Placebo (corrispondente a IC 95% e p-value) vengono determinati per mezzo di un normale test di Wald bilaterale utilizzando il metodo di imputazione dei non responder (non-responder imputation, NRI).

^(d) Full Analysis Set

n.d. = non disponibile

* p ≤0.05, Cimzia vs placebo

** p<0.001, Cimzia vs placebo

Mobilità spinale

La mobilità spinale è stata valutata all'inizio dello studio alla Settimana 12 e alla Settimana 24 utilizzando l'indice metrologico BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). Differenze clinicamente e statisticamente significative sono state dimostrate ad ogni visita successiva al basale nei pazienti trattati con Cimzia rispetto a quelli trattati con placebo. La differenza rispetto al placebo della variazione media del valore BASMI lineare rispetto al basale è stata di -0.40 punti per i pazienti in trattamento con Cimzia (p < 0.001) fino alla Settimana 12 e-0,44 punti (p < 0.001) fino alla Settimana 24. La differenza rispetto al placebo nella sottopopolazione con spondiloartrite assiale non radiografica era più alta (-0.60 e -0.59 punti fino alla Settimana 12 o Settimana 24) rispetto alla sottopopolazione con spondilite anchilosante (-0.21 e -0.32 punti fino alla Settimana 12 o alla Settimana 24).

Inibizione dell'infiammazione alla risonanza magnetica per immagini (RMI)

In un sottostudio di diagnostica per immagini i segni dell'infiammazione sono stati valutati mediante la risonanza magnetica per immagini (RMI) alla settimana 12 ed espressi come variazione rispetto al basale nel punteggio SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) per le articolazioni sacro iliache e nel punteggio ASspiMRI-a (modifica Berlino) della colonna vertebrale. Nei pazienti trattati con Cimzia (tutti i gruppi di dosaggio) è stata osservata un'inibizione significativa dei segni infiammatori delle articolazioni sacro iliache e della colonna vertebrale, sia nella popolazione complessiva con spondiloartrite assiale che nelle sottopopolazioni con spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica, tuttavia non in pazienti in trattamento con placebo.

Artrite psoriasica

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in uno studio clinico (PsA001) multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in 409 pazienti con età ≥18 anni con prima insorgenza in età adulta di artrite psoriasica attiva da almeno 6 mesi come definito dai criteri di classificazione dell'artrite psoriasica (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR). I pazienti avevano articolazioni dolenti e tumefatte ≥3 e aumento dei valori dei reattanti di fase acuta o velocità di sedimentazione degli eritrociti (ESR) ≥28 mm/ora. I pazienti avevano anche lesioni cutanee psoriasiche attive o una storia documentata di psoriasi e avevano fallito 1 o più DMARD. Era permesso un precedente trattamento con un antagonista del TNF e il 20% dei pazienti aveva avuto precedente esposizione ad antagonisti del TNF. Dopo una dose di carico di 400 mg di Cimzia alle Settimane 0, 2 e 4 (per entrambi i bracci di trattamento), i pazienti hanno ricevuto Cimzia o placebo secondo la posologia 200 mg di Cimzia ogni 2 settimane o 400 mg di Cimzia ogni 4 settimane o placebo ogni 2 settimane. I pazienti che hanno ricevuto FANS o DMARD concomitanti sono stati rispettivamente il 72.6% e il 70.2%. I due endpoint primari sono stati la percentuale di pazienti che ha raggiunto la risposta ACR 20 alla Settimana 12 e la variazione rispetto al basale dell'Indice Totale di Sharp modificato (modified Total Sharp Score, mTSS) alla Settimana 24.

Risposta ACR

I tassi di risposta ACR-20, ACR-50 o ACR-70 al trattamento con Cimzia nello studio clinico PsA001 sono riportati nella tabella 9. Alle settimane 12 e 24 i pazienti trattati con Cimzia hanno avuto un tasso di risposta ACR 20 più alto, in modo statisticamente significativo, rispetto a quello osservato nei pazienti trattati con placebo (p < 0,001). Inoltre, nelle Settimane 12 e 24 i pazienti trattati con Cimzia hanno evidenziato miglioramenti significativi rispetto ai pazienti trattati con placebo anche nei tassi di risposta ACR50 e 70 nonché nelle singole componenti ACR (vedere tabella 10). I pazienti trattati con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e i pazienti trattati con Cimzia 400 mg ogni 4 settimane hanno risposto in modo simile al trattamento.

I pazienti in terapia concomitante con metotrexato hanno fatto rilevare alla Settimana 24 tassi di risposta ACR 20, ACR 50 e ACR 70 numericamente superiori (62%, 35% e 26%) rispetto ai pazienti in monoterapia (53%, 32% e 20%).

Tabella 9: Risposta ACR nello studio clinico PsA001 (percentuale di pazienti)

^(a) Cimzia somministrato ogni 2 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

^(b) Cimzia somministrato ogni 4 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

* p < 0.01, Cimzia vs placebo

** p < 0.001, Cimzia vs placebo

I risultati derivano dall'insieme randomizzato. Differenza di trattamento: Cimzia 200 mg – placebo, Cimzia 400 mg – placebo (con IC al 95% e p-value corrispondenti) sono stimati utilizzando errori standard asintotici per mezzo di un normale test di Wald bilaterale utilizzando il metodo di imputazione dei non responder (non-responder imputation, NRI).

Tabella 10: Componenti della risposta ACR nello studio clinico PsA001

^(a) Cimzia somministrato ogni 2 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

^(b) Cimzia somministrato ogni 4 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

^(c) Metodo LOCF (Last Observation Carried Forward, ultima osservazione riportata) in caso di dati mancanti, interruzione anticipata dello studio o adiuvante placebo

^(d) Patient and Physician Global Assessment of Disease Activity (valutazione globale dell'attività della malattia secondo il paziente o il medico), scala VAS dove 0 = ottimo e 100 = pessimo

^(e) The Patient Assessment of Arthritis Pain, scala VAS dove 0 = nessun dolore e 100 = dolore fortissimo

^(f) HAQ-DI, scala a 4 punti da 0 = nessun impedimento fino a 3 = forte impedimento

I dati riportati sono dati medi.

I risultati sono basati su una popolazione randomizzata (imputazione o osservazione).

* p < 0.001, Cimzia vs placebo

La percentuale dei responder ACR-20 era clinicamente rilevante ed è stata significativamente più elevata nel gruppo di trattamento con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e Cimzia 400 mg ogni 4 settimane in tutte le visite dello studio dopo l'inizio della terapia fino alla Settimana 24 rispetto al gruppo placebo (p ≤0.001 in tutte le visite).

Risposta PASI

I pazienti con una superficie corporea interessata da lesioni psoriasiche pari ad almeno il 3% al basale sono stati valutati in relazione al miglioramento delle manifestazioni cutanee in base alla risposta secondo l'indice di superficie e gravità della psoriasi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI). Come mostra la tabella 11, la percentuale dei pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI-75- e PASI-90 alla Settimana 24 è stata, in entrambi i gruppi di dosaggio di Cimzia (200 mg ogni 2 settimane + 400 mg ogni 4 settimane) (n=166), del 61% o del 42% rispetto al 15% o 6% del gruppo placebo (n=86) (p < 0.001).

Tabella 11: Tasso di risposta PASI nello studio clinico PsA001

^(a) Cimzia somministrato ogni 2 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

^(b) Cimzia somministrato ogni 4 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

^(c) Cimzia (tutti i regimi posologici) = dati per Cimzia 200 mg ogni 2 settimane dopo la dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4 più dati per Cimzia 400 mg ogni 4 settimane dopo la dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

* p-value < 0.01, Cimzia vs placebo

** p-value < 0.001, Cimzia vs placebo

I risultati derivano dall'insieme randomizzato.

Differenza di trattamento: Cimzia 200 mg – placebo, Cimzia 400 mg – placebo (con IC al 95% e p-value corrispondenti) sono stimati utilizzando errori standard asintotici per mezzo di un normale test di Wald bilaterale. Nota: viene utilizzato il metodo di imputazione dei non responder (non-responder imputation, NRI).

I pazienti che presentavano un'entesite prima dell'inizio del trattamento sono stati valutati in relazione al miglioramento medio dell'indice di entesite di Leeds (Leeds Enthesitis Index, LEI). I pazienti in trattamento con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane o 400 mg ogni 4 settimane hanno mostrato un miglioramento più marcato dell'entesite (-1.8; -1.7) rispetto ai pazienti trattati con placebo (-0.9) alla Settimana 12 (p < 0.001 o p < 0.01) e alla Settimana 24 (200 mg ogni 2 settimane: -2.0; 400 mg ogni 4 settimane: 1.8; placebo: -1,1) (p < 0.001 o p < 0.01).

Gli stessi schemi posologici hanno fatto rilevare anche una riduzione significativa della dattilite (variazione media rispetto al basale -30.40; -45.46) rispetto ai pazienti trattati con placebo (-16.79) alla Settimana 12.

Risposta radiografica

Nello studio clinico PsA001 la progressione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente dal basale fino alla Settimana 24 ed espressa come variazione del mTSS e dei suoi componenti, il punteggio di erosione (Erosion Score, ES) e il punteggio di assottigliamento dello spazio articolare (Joint space narrowing, JSN). Il punteggio mTSS è stato modificato per l'artrite psoriasica con l'aggiunta delle articolazioni interfalangee distali della mano. Con un'imputazione post-hoc è stato evidenziato il seguente effetto del trattamento: il trattamento con Cimzia ha inibito la progressione radiografica in confronto con il trattamento con placebo alla settimana 24 come misurato dalla variazione rispetto al basale nel punteggio mTSS totale (il punteggio medio LS [±ES] è stato 0.28 [±0.07] nel gruppo placebo confrontato con 0,06 [±0.06] in tutti i gruppi di dose di Cimzia; p=0.007). Una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo è stata osservata nel gruppo CZP 200 mg Q2W (p=0.004), ma non nel gruppo CZP 400 mg Q4W (p=0.072).

Risposta in termini di funzionalità fisica ed esiti relativi allo stato di salute

Nello studio clinico PsA001 i pazienti trattati con Cimzia, rispetto a quelli trattati con placebo, hanno riportato a partire dalla Settimana 2 miglioramenti significativi della funzionalità fisica (secondo la valutazione effettuata tramite il questionario di valutazione dello stato di salute – indice di disabilità [Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI], così come del dolore (secondo la valutazione effettuata tramite la valutazione del paziente del dolore dell'artrite [Patient Assessment of Arthritis Pain, PAAP] (vedere tabella 10). Per il PAAP la differenza è significativa dopo la Settimana 1. I pazienti trattati con Cimzia hanno ottenuto un miglioramento in relazione alla stanchezza, valutata in base alla scala di valutazione della fatica, Fatigue Assessment Scale, FASCA, dalla Settimana 2 alla Settimana 24 rispetto al placebo.

I pazienti trattati con Cimzia hanno indicato miglioramenti significativi della qualità della vita correlata allo stato di salute secondo la valutazione della qualità della vita legata all'artrite psoriasica (psoriatic arthritis QoL, PsAQoL) a partire dalla Settimana 2 e per tutti i punteggi delle componenti mentali e fisiche del questionario SF-36 dalla Settimana 4 fino alla Settimana 24.

Rispetto ai pazienti trattati con placebo, i pazienti trattati con Cimzia hanno osservato, sulla base della "Work Productivity Survey", un miglioramento delle limitazioni della produttività lavorativa e in ambito domestico correlate all'artrite psoriasica dalla Settimana 4 alla Settimana 24.

Psoriasi a placche

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in due studi controllati con placebo (CIMPASI-1 e CIMPASI-2) e in uno studio controllato con placebo e con principio attivo (CIMPACT) in pazienti di età ≥18 anni con psoriasi cronica a placche da moderata a grave per almeno 6 mesi. I pazienti presentavano un punteggio relativo all'indice di gravità ed aree che presentano psoriasi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥12, coinvolgimento della superficie corporea (body surface area, BSA) ≥10%, valutazione globale del medico (Physician Global Assessment, PGA) ≥3 ed erano candidati per la terapia sistemica e/o fototerapia e/o chemiofototerapia. pazienti che erano non responder «primari» a qualsiasi precedente terapia biologica (ovvero, nessuna risposta entro le prime 12 settimane di trattamento) sono stati esclusi dagli studi di Fase III (CIMPASI-1, CIMPASI-2 e CIMPACT). L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate rispetto a etanercept nello studio CIMPACT.

Negli studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2, gli endpoint co-primari di efficacia erano la percentuale di pazienti che avevano ottenuto punteggi PASI 75 e PGA «normale» o «quasi normale» (con almeno una riduzione di 2 punti dal basale) alla Settimana 16. Nello studio CIMPACT l'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti che ottenevano un punteggio PASI 75 alla Settimana 12. I valori PASI 75 e PGA alla Settimana 16 erano i principali endpoint secondari. Il valore PASI 90 alla Settimana 16 era uno dei principali endpoint secondari in tutti e 3 gli studi.

Negli studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2 sono stati valutati rispettivamente 234 pazienti e 227 pazienti. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o Cimzia 200 mg ogni 2 settimane (dopo una dose di carico con Cimzia 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4) o Cimzia 400 mg ogni 2 settimane. Alla Settimana 16, i pazienti randomizzati a Cimzia che hanno ottenuto una risposta PASI 50 hanno continuato a ricevere Cimzia fino alla Settimana 48 alla stessa dose randomizzata. I pazienti originariamente randomizzati al placebo che hanno ottenuto una risposta PASI 50, ma non una risposta PASI 75 alla Settimana 16, hanno ricevuto Cimzia 200 mg ogni 2 settimane (con una dose di carico di Cimzia 400 mg alle Settimane 16, 18 e 20). I pazienti che hanno mostrato una risposta inadeguata alla Settimana 16 (PASI 50 non responders) erano idonei a ricevere Cimzia 400 mg ogni 2 settimane.

Lo studio CIMPACT ha valutato 559 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o Cimzia 200 mg ogni 2 settimane (dopo una dose di carico con Cimzia 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4) o Cimzia 400 mg ogni 2 settimane fino alla Settimana 16 o Etanercept 50 mg due volte alla settimana fino alla Settimana 12. I pazienti originariamente randomizzati a Cimzia che hanno ottenuto una risposta PASI75 alla Settimana 16 sono stati nuovamente randomizzati in base allo schema di somministrazione originale. I pazienti trattati con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane sono stati nuovamente randomizzati a Cimzia 200 mg ogni 2 settimane, Cimzia 400 mg ogni 4 settimane o placebo. I pazienti trattati con Cimzia 400 mg ogni 2 settimane sono stati nuovamente randomizzati a Cimzia 400 mg ogni 2 settimane, Cimzia 200 mg ogni 2 settimane o placebo. I pazienti sono stati valutati secondo uno schema in doppio cieco, controllato con placebo fino alla Settimana 48 inclusa. Tutti i soggetti che non hanno ottenuto una risposta PASI 75 alla Settimana 16 sono entrati in un braccio «di fuga» e hanno ricevuto Cimzia 400 mg ogni 2 settimane.

Degli 850 pazienti randomizzati a ricevere placebo o Cimzia nell'ambito di questi studi controllati con placebo, il 29% era naïve a una precedente terapia sistemica per il trattamento della psoriasi. Il 47% aveva ricevuto una precedente fototerapia o chemiofototerapia e il 30% aveva ricevuto una precedente terapia biologica per il trattamento della psoriasi. Degli 850 pazienti, il 14% aveva ricevuto almeno un antagonista del TNF, il 13% aveva ricevuto un anti-IL-17 e il 5% aveva ricevuto un anti-IL 12/23. Il 18% dei pazienti presentava un'anamnesi di artrite psoriasica al basale. Il punteggio PASI medio al basale era pari a 20 e variava da 12 a 69. Il punteggio PGA al basale variava da moderato (70%) a grave (30%). Il valore BSA medio al basale era pari al 25% e variava dal 10% al 96%.

I risultati principali degli studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2 sono presentati nella tabella 12.

Tabella 12: Risposta clinica negli studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2 alla Settimana 16 e Settimana 48

^a) Cimzia 200 mg somministrato ogni 2 settimane, dopo una dose di carico di 400 mg alla Settimana 0, 2, 4.

^b) Scala PGA con 5 categorie. Il successo del trattamento con punteggio «normale» (0) o «quasi normale» (1) consisteva nell'assenza di segni di psoriasi o colorazione delle lesioni da normale a rosa, nessun ispessimento della placca e desquamazione focale da assente a minima.

* Cimzia rispetto a placebo: p < 0.0001.

I tassi di risposta e p-value di PASI e PGA sono stati stimati sulla base di un modello di regressione logistica in cui i dati mancanti sono stati imputati utilizzando più imputazioni basate sul metodo MCMC. I soggetti che sono «usciti» o si sono ritirati (in base al mancato ottenimento della risposta PASI 50) sono stati trattati come non responder alla Settimana 48.

I risultati provengono dalla serie randomizzata.

I risultati principali della sperimentazione CIMPACT sono presentati nella tabella 13.

Tabella 13: Risposta clinica nello studio CIMPACT alla Settimana 12 e alla Settimana 16

^a) Cimzia 200 mg somministrato ogni 2 settimane, dopo una dose di carico di 400 mg alla Settimana 0, 2, 4.

^b) Scala PGA con 5 categorie. Il successo del trattamento con punteggio «normale» (0) o «quasi normale» (1) consisteva nell'assenza di segni di psoriasi o colorazione delle lesioni da normale a rosa, nessun ispessimento della placca e desquamazione focale da assente a minima.

* p< 0.0001, Cimzia vs placebo

** p< 0.0001, Cimzia vs placebo

Tassi di risposta e p-value erano basati su un modello di regressione logistica. I dati mancanti sono stati imputati utilizzando imputazioni multiple basate sul metodo MCMC.

I risultati provengono dalla serie randomizzata.

Nello studio CIMPACT Cimzia 400 mg ogni 2 settimane ha dimostrato superiorità dopo 12 settimane relativamente al tasso di risposta PASI 75 rispetto a etanercept 50 mg due volte a settimana (66.7% o 53.3%; p < 0.05). Lo schema di dosaggio di Cimzia 200 mg ogni 2 settimane rispetto a etanercept 50 mg due volte a settimana ha dimostrato non inferiorità relativamente al tasso di risposta PASI 75 basandosi su un limite di equivalenza del 10% (61.3%; differenza fra etanercept e Cimzia 200 mg ogni 2 settimane 8.0% [IC 95% –2.9; 18.9]).

In tutti e tre gli studi i tassi di risposta con PASI 75 e la percentuale di pazienti con un punteggio PGA normale o quasi normale a partire dalla Settimana 4 era significativamente maggiore per Cimzia rispetto al placebo.

Entrambe le dosi di Cimzia hanno dimostrato efficacia rispetto al placebo indipendentemente dall'età, dal sesso, dal peso corporeo, dall'Indice di Massa Corporea (IMC), dalla durata della malattia psoriasica, dal precedente trattamento con terapie sistemiche e dal precedente trattamento con farmaci biologici.

Mantenimento della risposta

In un'analisi integrata di CIMPASI-1 e CIMPASI-2, tra i pazienti che mostravano risposta PASI 75 alla Settimana 16 e trattati con Cimzia 400 mg ogni 2 settimane o Cimzia 200 mg ogni 2 settimane, il mantenimento della risposta alla Settimana 48 era rispettivamente del 98.0% e 87.5%. Tra i pazienti che presentavano un punteggio PGA normale o quasi normale alla Settimana 16, trattati con Cimzia 400 mg ogni 2 settimane o Cimzia 200 mg ogni 2 settimane, il mantenimento della risposta alla Settimana 48 era rispettivamente dell'85.9% e 84.3%. I tassi di risposta si basavano su un modello di regressione logistica in cui i dati mancanti sono stati imputati utilizzando l'imputazione multipla (metodo MCMC).

Nello studio CIMPACT, tra coloro che hanno raggiunto una risposta PASI 75 alla Settimana 16, trattati con Cimzia 400 mg ogni 2 settimane e randomizzati nuovamente a Cimzia 400 mg ogni 2 settimane, Cimzia 200 mg ogni 2 settimane o placebo, è emersa una maggiore percentuale di soggetti che hanno mostrato risposta PASI 75 alla Settimana 48 nei gruppi Cimzia rispetto al placebo (rispettivamente 98.0%, 80.0% e 36.0%). Tra coloro che hanno raggiunto una risposta PASI 75 alla Settimana 16, trattati con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e randomizzati nuovamente a Cimzia 400 mg ogni 4 settimane, Cimzia 200 mg ogni 2 settimane o placebo, è emersa una percentuale altrettanto maggiore di soggetti che hanno mostrato risposta PASI 75 alla Settimana 48 nei gruppi Cimzia rispetto al placebo (rispettivamente 88.6%, 79.5% e 45.5%). Per i dati mancanti è stato utilizzato il metodo Non-Responder-Imputation.

Qualità della vita/Esiti riferiti dal paziente

Sono stati dimostrati miglioramenti statisticamente significativi alla Settimana 16 (studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2) dal basale rispetto al placebo nel punteggio dell'indice dermatologico della qualità di vita (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Le riduzioni medie (miglioramenti) nel punteggio DLQI rispetto al basale variavano da -8.9 a -11.1 per Cimzia 200 mg ogni 2 settimane, da -9.6 a -10.0 per Cimzia 400 mg ogni 2 settimane e da -2.9 a -3.3 per il placebo alla Settimana 16.

Inoltre, alla Settimana 16, il trattamento con Cimzia è stato associato a una maggiore percentuale di pazienti che hanno ottenuto un punteggio DLQI pari a 0 o 1 (Cimzia 400 mg ogni 2 settimane, rispettivamente 45.5% e 50.6%; Cimzia 200 mg ogni 2 settimane, rispettivamente 47.4% e 46.2% rispetto al placebo, rispettivamente 5.9% e 8.2%).

I pazienti trattati con Cimzia hanno riportato maggiori miglioramenti rispetto al placebo sulla Scala Ansia e Depressione Ospedaliera (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-D).

I miglioramenti in tutti gli esiti sopramenzionati sono stati mantenuti fino alla settimana 48.

Farmacocinetica

Le concentrazioni plasmatiche di certolizumab pegol sono sostanzialmente proporzionali alla dose.

La farmacocinetica osservata nei pazienti con morbo di Crohn, artrite reumatoide e psoriasi è stata coerente con quella osservata in soggetti sani.

La farmacocinetica di certolizumab pegol è stata valutata in un'analisi farmacocinetica incrociata delle popolazioni di studio in 1580 soggetti, di cui 1268 erano pazienti con morbo di Crohn e 234 erano pazienti con artrite reumatoide e 78 erano soggetti sani. In base al risultato dell'analisi farmacocinetica correlata alla popolazione, età, sesso, clearance della creatinina e globuli bianchi non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di certolizumab pegol. A causa del numero limitato di pazienti con disfunzione epatica significativa, l'analisi farmacocinetica correlata alla popolazione non ha consentito di trarre conclusioni sugli effetti della disfunzione epatica.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione sottocutanea, il picco della concentrazione plasmatica di certolizumab pegol è stato raggiunto fra 54 e 171 ore dopo l'iniezione. La biodisponibilità (F) di certolizumab pegol è approssimativamente del 80% (intervallo da 76% a 88%) in seguito a somministrazione sottocutanea, se confrontata con la somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Il volume di distribuzione centrale (Vc) è stato stimato pari a 4.0 l nell'analisi farmacocinetica correlata alla popolazione supportata quasi esclusivamente dati di pazienti con morbo di Crohn, con una variabilità fra individui (% CV) di 16.9%. Il volume di distribuzione steady-state (Vss) era pari a 6.4 l. Il volume apparente di distribuzione (V/F) è stato stimato in 8.01 l in un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con artrite reumatoide e in 4.71 l in un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con psoriasi a placche.

La distribuzione comparativa di certolizumab pegol nei tessuti è stata valutata nei ratti dopo una singola dose endovenosa. La distribuzione tissutale di ¹²⁵I-CDP870 nei ratti era simile a quella di un anticorpo IgG completamente umanizzato nell'arco di 48 ore. In un ulteriore studio ex-vivo è stata studiata una possibile reattività crociata di certolizumab pegol con criosezioni di tessuti normali umani. Certolizumab pegol non ha mostrato alcuna reattività con una determinata selezione standard di tessuti umani normali.

Metabolismo

La PEGilazione, ovvero il legame covalente di polimeri di PEG ai peptidi, rallenta l'eliminazione di questi prodotti dalla circolazione tramite una varietà di meccanismi, tra cui la diminuzione della clearance renale, la riduzione della proteolisi e la riduzione dell'immunogenicità. Nel corso di studi clinici sono stati osservati anticorpi anti-certoluzimab in misura pari al 7.9% (vedere «Effetti indesiderati»).

Certolizumab pegol è un frammento Fab' di anticorpo coniugato con PEG al fine di prolungare l'emivita plasmatica terminale di eliminazione del Fab' e renderla comparabile a quella di un preparato a base di anticorpi interi.

Eliminazione

L'emivita terminale di eliminazione (t_1/2) è stata di approssimativamente 14 giorni per tutti i dosaggi studiati. In seguito alla somministrazione endovenosa a volontari sani, la clearance è rimasta nell'intervallo fra 9.21 ml/h e 14.38 ml/h. Dopo somministrazione sottocutanea in volontari sani, la clearance è stata stimata essere fra 10.58 ml/h e 12.13 ml/h; nell'analisi farmacocinetica di popolazione effettuata in pazienti con morbo di Crohn, la clearance è stata stimata nell'intera popolazione a 17.25 ml/h, con una variabilità fra individui del 38.3% (CV) e una variabilità fra eventi di 16.4%. In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con artrite reumatoide, la clearance in seguito alla somministrazione sottocutanea è stata stimata essere 21.0 ml/h, con una variabilità interindividuale del 30.8% (CV) e una variabilità tra eventi del 22.0%. Dopo dosaggio in pazienti con psoriasi, la clearance era pari a 14 ml/h, con una variabilità fra gli individui di 22.2% (VK). L'eliminazione attraverso i reni si è evidenziata come la via di eliminazione della componente deconiugata del PEG di certolizumab pegol.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi clinici specifici sull'eliminazione degli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica. L'analisi farmacocinetica relativa a questa popolazione non ha permesso di trarre alcuna conclusione in merito agli effetti di tali disturbi in quanto l'analisi riguardava soltanto un numero ristretto di pazienti con disturbi della funzionalità epatica significativi.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi clinici specifici per valutare gli effetti di un disturbo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di certolizumab pegol o della sua frazione PEG. L'analisi farmacocinetica relativa a questa popolazione su soggetti con lievi disturbi della funzionalità renale non ha tuttavia mostrato effetti legati alla clearance della creatinina, ovvero un lieve disturbo della funzionalità renale non comporta apparentemente effetti significativi.

Non sono disponibili dati sufficienti per una raccomandazione di dosaggio per soggetti con disturbi della funzionalità renale. La farmacocinetica della frazione PEG (polietilenglicole) di certolizumab pegol dipende verosimilmente dalla funzionalità renale, tuttavia non è stata studiata in presenza di disturbi in quest'ambito.

Pazienti anziani

Morbo di Crohn

Non sono stati effettuati specifici studi clinici in soggetti anziani. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto legato all'età in un'analisi farmacocinetica di popolazione su 1'580 pazienti.

Artrite reumatoide

Non sono stati effettuati specifici studi clinici in soggetti anziani. Un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con artrite reumatoide in cui 78 soggetti (13,2% della popolazione) erano di età pari o superiore a 65 anni e il più anziano aveva 83 anni non ha tuttavia evidenziato alcun effetto legato all'età.

Psoriasi a placche

In un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti adulti con psoriasi a placche non sono stati osservati effetti legati all'età.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sull'utilizzo di certolizumab pegol nei bambini.

Sesso

Non sono stati condotti speciali studi clinici sugli effetti dell'appartenenza a un determinato sesso sulla farmacocinetica di certolizumab pegol; analisi farmacocinetiche di popolazione condotte su 1580 pazienti per lo più affetti da morbo di Crohn e 1768 pazienti con artrite reumatoide non hanno tuttavia evidenziato alcun effetto legato al sesso.

Razza/Etnia

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un valore della clearance del 15% circa più elevato nei caucasici rispetto ai non caucasici; questo dato non è significativo da un punto di vista clinico. Nell'ambito di uno studio di biodisponibilità, i parametri farmacocinetici di soggetti giapponesi erano paragonabili a quelli di soggetti caucasici dopo somministrazione sottocutanea in tre livelli di dosaggio.

Dati preclinici

Studi cardine non clinici sulla sicurezza sono stati condotti su scimmie cynomolgus adulte (in particolare studi di 13 settimane e di 26 settimane con somministrazione sottocutanea ripetuta) e su scimmie cynomolgus giovani (studi da 52 settimane con somministrazione sottocutanea ripetuta). L'istopatologia ha rivelato la formazione di vacuoli cellulari, presenti soprattutto nei macrofagi, in numerosi organi (linfonodi, siti di iniezione, milza, surrene, utero, cervice, plesso corioideo) nonché nelle cellule epiteliali del plesso corioideo. È probabile che questo fenomeno sia stato causato dalla ricaptazione cellulare della frazione PEG.

Dopo le fasi di recupero di 13, 26 e 52 settimane queste alterazioni erano parzialmente reversibili nei rispettivi studi.

Studi di funzionalità in vitro su macrofagi umani con formazione di vacuoli hanno indicato che tutte le funzioni testate venivano mantenute. Da studi in vivo su scimmie cynomolgus non sono sono emerse evidenze morfologiche di degenerazione o disfunzione.

Studi sui ratti hanno indicato che più del 90% del PEG somministrato era eliminato entro 3 mesi dopo somministrazione di una dose singola, utilizzando i reni come principale via di eliminazione.

Dopo soppressione prolungata del TNFα ottenuta utilizzando un frammento Fab' PEGilato (cTN3PF) di roditore diretto contro il TNF-α-di ratto non sono stati osservati eventi avversi sul benessere materno, sulla fertilità femminile o sugli indici riproduttivi embrio-fetali, peri- e post-natali nel ratto.

Sono state osservate una ridotta motilità spermatica e una tendenza alla diminuzione della conta spermatica nei roditori maschi trattati con un frammento Fab' PEGilato (cTN3 PF) diretto contro il TNFα di ratto, (cTN3PF), senza evidenti conseguenze per la fertilità.

Studi di distribuzione hanno dimostrato che il trasferimento di cTN3 PF attraverso la placenta ed il latte materno al feto e alla circolazione neonatale è trascurabile. In studi su animali è stato rilevato un trasferimento di cTN3 PF nel latte materno di ratto con un rapporto latte-plasma pari a circa il 10%. Certolizumab pegol non si lega al recettore neonatale per Fc umano (FcRn). I dati provenienti da un modello ex-vivo umano di trasferimento placentare a circuito chiuso suggeriscono un basso o trascurabile trasferimento al compartimento fetale. Inoltre, esperimenti di transcitosi mediata da FcRn nelle cellule trasfette con FcRn umano hanno mostrato un trasferimento trascurabile.

Mutagenicità

Nessun effetto mutageno o clastogeno è stato dimostrato negli studi pre-clinici.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità di Cimzia.

Tossicità per la riproduzione

In studi su animali condotti su ratti che ricevevano fino a 100 mg/kg di un frammento Fab' PEGilato di un anticorpo antimurino derivato da un roditore (cTN3 PF) simile a certolizumab pegol non sono stati osservati segni di tossicità materna o teratogenicità. In uno studio sullo sviluppo embriofetale si sono verificate malformazioni spontanee dei reni alla dose di 20 mg/kg che erano state osservate nell'ambito di controlli anamnestici, ma che non erano dipendenti dalla dose.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Cimzia non deve essere usato in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Se necessario, le penne preriempite Cimzia e le siringhe preriempite Cimzia possono essere conservate a temperatura ambiente (fino a 25 °C), protette dalla luce, per un singolo periodo massimo di 10 giorni. Le penne e le siringhe preriempite devono essere gettate via se non vengono utilizzate entro questi 10 giorni, anche se vengono rimesse in frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

Questo medicamento è esclusivamente monouso. Cimzia deve essere iniettato solo quando il liquido ha raggiunto la temperatura ambiente; per questa ragione la siringa preriempita di Cimzia deve essere estratta dal frigorifero 30 minuti prima e la penna preriempita di Cimzia deve essere estratta dal frigorifero da 30 a 45 minuti prima di eseguire l'iniezione. Non riscaldare la siringa o la penna preriempita in alcun altro modo.

Numero dell'omologazione

60096, 66590 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

UCB-Pharma AG, Bulle.

Stato dell'informazione

Aprile 2020.

Composition

Principes actifs

Certolizumab pégol, produit à partir de bactéries Escherichia coli génétiquement modifiées.

Excipients

Acétate de sodium (1.36 mg/ml), chlorure de sodium (7.31 mg/ml), eau pour préparation injectable q.s ad solutionem pour 1ml.

Quantité maximale de sodium par ml: 3.3 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque seringue pré-remplie ou chaque stylo pré-rempli de Cimzia contient 200 mg de certolizumab pégol dans un ml sous forme de solution injectable.

Indications/Possibilités d’emploi

Maladie de Crohn

Cimzia est indiqué pour l'induction d'une réponse clinique, ainsi que pour le maintien d'une réponse clinique et d'une rémission chez les patients présentant une maladie de Crohn active qui n'ont pas suffisamment répondu à un traitement conventionnel.

Polyarthrite rhumatoïde

Cimzia, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué

• pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, de l'adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond (disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARDs), y compris le MTX, est inadéquate,
• pour le traitement de la PR sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le MTX ou d'autres DMARDs.

Cimzia peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement par le MTX est inadaptée.

Il a été montré que Cimzia ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles, lorsqu'il est administré en association au MTX.

Arthrite psoriasique

Cimzia, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement de l'arthrite psoriasique active de patients adultes lorsque la réponse au traitement de fond (DMARDs) est insuffisante.

Cimzia améliore la capacité fonctionnelle physique des patients atteints d'arthrite psoriasique.

Cimzia peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée.

Spondylarthrite axiale

Cimzia est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite axiale active sévère de patients adultes, y compris des patients souffrant de spondylarthrite ankylosante (SA) active sévère et de patients présentant une spondylarthrite axiale active sévère sans signes radiographiques qui n'ont pas répondu de manière adéquate au traitement conventionnel ou qui n'ont pas toléré les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens). Les patients présentant une spondylarthrite axiale active sévère sans signes radiographiques devraient montrer des signes objectifs d'inflammation à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et un taux élevé de CRP (protéine C réactive).

Psoriasis en plaques

Cimzia est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes qui nécessitent un traitement systémique ou une photothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement devrait être initié et contrôlé par des médecins spécialistes ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des pathologies dans lesquelles Cimzia est indiqué.

Après une formation adaptée à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter Cimzia, si leur médecin le juge approprié et si le suivi médical nécessaire est assuré. Les sites d'injection adaptés sont la cuisse ou l'abdomen.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Une dose de 200 mg est administrée en une injection sous-cutanée de 1 ml.

Une dose de 400 mg est administrée en deux injections sous-cutanées de 1 ml.

Instauration du traitement

Adultes (à partir de 18 ans):

La dose initiale de Cimzia recommandée chez les patients adultes est de 400 mg (administrés en 2 injections sous-cutanées de 200 mg chacune) au début (semaine 0) et aux semaines 2 et 4.

Traitement d'entretien

Adultes (à partir de 18 ans):

Maladie de Crohn

Cimzia est indiqué pour une utilisation par voie sous-cutanée chez l'adulte.

Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une maladie de Crohn est de 400 mg toutes les 4 semaines.

Polyarthrite rhumatoïde

Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde est de 200 mg toutes les 2 semaines sous forme d'injection sous-cutanée. Dans les cas où une dose toutes les 2 semaines n'est pas réalisable, une dose de 400 mg toutes les 4 semaines s'est montrée sûre et efficace (cf. passage «Efficacité clinique»).

Lorsque cela est approprié, l'administration de MTX devra être poursuivie pendant le traitement par Cimzia.

Chez les patients non précédemment traités par méthotrexate, seule la posologie de 200 mg toutes les 2 semaines a été étudiée jusqu'à un an.

Arthrite psoriasique

Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une arthrite psoriasique est de 200 mg toutes les 2 semaines. En fonction de la réponse du patient, on peut envisager de manière alternative une dose de 400 mg toutes les 4 semaines.

Spondylarthrite axiale

Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une spondylarthrite axiale est de 200 mg toutes les 2 semaines ou de 400 mg toutes les 4 semaines.

Pour les indications susmentionnées (polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique et spondylarthrite axiale), les données disponibles suggèrent qu'une réponse clinique est habituellement obtenue au cours des 12 premières semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être reconsidérée avec attention chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été observé à l'issue des 12 premières semaines de traitement.

Psoriasis en plaques

Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia chez les patients adultes présentant un psoriasis en plaques est de 200 mg toutes les 2 semaines. Une dose de 400 mg toutes les 2 semaines peut être envisagée chez les patients ayant une réponse insuffisante (voir « Efficacité clinique »).

Les données disponibles chez l'adulte ayant un psoriasis en plaques suggèrent qu'une réponse clinique est habituellement obtenue au cours des 16 premières semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être reconsidérée avec attention chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été observé au cours des 16 premières semaines de traitement. Chez certains patients ayant obtenu une réponse initiale partielle, une amélioration ultérieure peut être observée en poursuivant le traitement au-delà de 16 semaines.

Durée du traitement

Maladie de Crohn:

La sécurité et l'efficacité de Cimzia n'ont jusqu'à présent pas été suffisamment vérifiées pour un traitement de plus de 6 mois.

Polyarthrite rhumatoïde chez les patients adultes sans traitement préalable par le MTX ou d'autres DMARD:

Chez ces patients, la sécurité et l'efficacité de Cimzia ont été démontrées sur une durée de traitement allant jusqu'à 1 an. Concernant le maintien d'une réponse au-delà d'un an, les données sont limitées (voir Propriétés/Effets).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a pas permis de tirer des conclusions concernant les conséquences de troubles de la fonction hépatique, car cette analyse ne comprenait qu'un faible nombre de patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique.

Les données sont insuffisantes pour formuler des recommandations posologiques chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a toutefois montré aucun effet dépendant de la clairance de la créatinine; c.-à-d. que de légers troubles de la fonction rénale n'ont probablement aucune conséquence significative.

Les données sont insuffisantes pour recommander un dosage pour les patients souffrant de dysfonctionnement réna.

Patients âgés (>65 ans)

La prudence est de rigueur lors du traitement de sujets âgés. On ne dispose que de données limitées relatives à la sécurité et à l'efficacité chez des patients âgés atteints de la maladie de Crohn et de polyarthrite rhumatoïde; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés à l'âge.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents (0-17 ans)

L'administration, la sécurité et l'efficacité de Cimzia n'ont à ce jour été vérifiées ni chez l'enfant ni chez l'adolescent.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis, abcès ou infections opportunistes.

Insuffisance cardiaque modérée à sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA).

Mises en garde et précautions

Immunosuppression

Étant donné que le TNF intervient dans l'apparition d'inflammations et module les immunoréactions cellulaires, il est possible que les agents anti-TNF tels que Cimzia aient un impact sur les réponses immunitaires aux infections et aux tumeurs malignes. En l'état actuel des connaissances, les effets d'un traitement par Cimzia sur le développement et l'évolution de tumeurs malignes, ainsi que d'infections actives et/ou chroniques ne sont pas totalement élucidés.

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent ne pas présenter de symptômes caractéristiques d'une infection, dont la fièvre, en raison de leur maladie et des traitements médicamenteux concomitants. La détection précoce de toute infection est donc essentielle pour initier un traitement le plus rapidement possible.

Infections

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive au regard des infections, comme une tuberculose, avant, pendant et après le traitement par Cimzia; il faut alors tenir compte de la longue demi-vie du produit. L'élimination de Cimzia pouvant durer jusqu'à 5 mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période.

Chez les patients présentant des infections cliniquement importantes, y compris des infections chroniques ou localisées, aucun traitement par Cimzia ne doit être instauré avant que l'infection ne soit contrôlée.

Les patients chez qui une nouvelle infection apparaît pendant le traitement par Cimzia doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.

Si une nouvelle infection grave apparaît chez un patient, il convient d'arrêter le traitement par Cimzia jusqu'à ce que les infections soient maîtrisées. Chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes fréquentes ou d'infections opportunistes ou des maladies sous-jacentes les prédisposant aux infections, le médecin doit soigneusement évaluer l'utilisation de Cimzia.

Chez les patients qui ont été traités par des agents anti-TNF tels que Cimzia, des cas d'infections graves, de septicémie, de tuberculoses (également miliaires, disséminées et extrapulmonaires), de mycoses opportunistes, p.ex. histoplasmose, pneumocystose, zona, infections virales et/ou parasitaires, et quelques cas de décès, ont été rapportés.

Un nombre important de ces infections graves sont survenues chez des patients sous traitement concomitant par immunosuppresseurs susceptibles de les prédisposer à des infections en plus de leur maladie.

Tuberculose

Avant de débuter un traitement par Cimzia, une tuberculose active ou inactive (latente) doit être recherchée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre une anamnèse détaillée précisant les antécédents personnels de tuberculose, d'éventuels contacts antérieurs avec un patient présentant une tuberculose active et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours.

Des tests appropriés, i.e. intradermoréaction ou d'autres tests biologiques de dépistage de la tuberculose et radiographie thoracique, devront être réalisés chez tous les patients. Il est rappelé aux médecins prescripteurs qu'une intradermoréaction ou d'autres tests biologiques de dépistage de la tuberculose peuvent s'avérer faussement négatifs, surtout chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.

En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux adapté doit être mis en œuvre avant de commencer le traitement par Cimzia, en tenant compte des recommandations nationales.

Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'initiation de Cimzia chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, pour lesquels l'administration d'un traitement antituberculeux approprié n'a pu être confirmée, ainsi que chez les patients à risque significatif de tuberculose malgré un test négatif pour une tuberculose latente. En cas de suspicion d'une tuberculose latente, des tests biologiques de dépistage de la tuberculose devront être envisagés avant de commencer le traitement par Cimzia, que le patient ait ou non été vacciné par le BCG.

En cas de diagnostic d'une tuberculose active, Cimzia ne doit pas être initié.

En cas de diagnostic ou de suspicion d'une tuberculose latente ou en présence de facteurs de risque considérables, il faut initier un traitement prophylactique de la tuberculose 1 mois avant de débuter le traitement par Cimzia. Le rapport bénéfice/risque du traitement par Cimzia devra être très soigneusement évalué. La décision d'entreprendre un traitement antituberculeux chez un patient individuel doit avoir lieu avec l'avis d'un médecin spécialisé ayant l'expérience de la tuberculose.

Malgré un traitement prophylactique préalable ou concomitant contre la tuberculose, des cas de tuberculose active sont apparus chez des patients qui étaient traités par des antagonistes du TNF, y compris Cimzia. Certains patients dont la tuberculose avait été traitée avec succès ont à nouveau développé une tuberculose pendant le traitement par des antagonistes du TNF, y compris Cimzia.

Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (p. ex., toux persistante, asthénie/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après un traitement par Cimzia.

Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)

Une réactivation du virus de l'hépatite B s'est produite chez des patients porteurs chroniques de ce virus (c.-à-d. positifs pour l'antigène de surface) et traités par des antagonistes du TNF y compris Cimzia. Certains cas ont eu une issue fatale.

Une infection par VHB doit être recherchée avant d'initier un traitement par Cimzia. Pour les patients dont le test d'infection par le VHB est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B.

Aucune donnée adéquate n'est disponible concernant les patients porteurs du VHB traités par un anti-TNF, en association avec un antiviral, en prévention d'une réactivation du VHB. Chez les porteurs du VHB nécessitant un traitement par anti-TNF, une surveillance étroite des signes cliniques et biologiques d'infection active par le VHB doit être mise en place et maintenue tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après son arrêt, en particulier si le patient est également traité par des corticoïdes.

En cas de réactivation du VHB, Cimzia doit être interrompu et un traitement antiviral efficace ainsi qu'un traitement complémentaire adapté doivent être initiés. La sécurité de la reprise du traitement par un anti-TNF après contrôle de la réactivation du VHB n'a pas été établie.

Par conséquent, les prescripteurs doivent envisager avec prudence la reprise du traitement par Cimzia dans cette situation et surveiller étroitement leurs patients.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Dans les études contrôlées menées avec Cimzia et d'autres agents anti-TNF, il a été observé plus de cas de lymphomes et d'autres tumeurs malignes parmi les patients ayant reçu ces agents que chez les patients du groupe témoin.

La fréquence était toutefois faible et le temps de suivi était plus court chez les patients sous placebo que chez les patients traités par des antagonistes du TNF.

Chez les patients souffrant de la maladie de Crohn ou d'une polyarthrite rhumatoïde, en particulier chez ceux chez qui la maladie est fortement active, nécessitant une exposition chronique aux immunosuppresseurs, il y a un risque plus important de développer des lymphomes que dans le reste de la population, et ce également en l'absence d'un traitement par anti-TNF. En l'état actuel des connaissances, tout risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être écarté.

On ne dispose d'aucune étude relative aux patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou à la poursuite du traitement chez des patients qui ont développé une tumeur maligne lors du traitement par Cimzia. C'est pourquoi, chez ces patients tout traitement par Cimzia ne doit être envisagé qu'avec une prudence toute particulière.

Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été rapportés en relation avec l'utilisation post-marketing des agents anti-TNF dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et dans d'autres indications. Les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde peuvent présenter un risque plus élevé (jusqu'à 2 fois plus élevé) de développer une leucémie que le reste de la population, et ce même sans traitement par des agents anti-TNF.

Chez l'enfant et l'adolescent (≤18 ans) ayant été traités par des agents anti-TNF, des cas de tumeurs malignes ont été rapportés, dont certaines ont eu une issue fatale. Dans environ la moitié de ces cas, il s'agissait de lymphomes, lymphomes Hodgkiniens et non-Hodgkiniens inclus. Les autres cas comprenaient différentes autres tumeurs malignes, y compris des tumeurs malignes rares qui sont généralement en rapport avec l'immunosuppression et d'autres qui ne surviennent généralement ni chez l'enfant ni chez l'adolescent.

Les tumeurs malignes sont survenues après une durée médiane de 30 mois de traitement (fourchette de 1 à 84 mois). La plupart des patients ont simultanément reçu des immunosuppresseurs. Ces cas concernaient des notifications post-marketing issues de différentes sources, registres et notifications spontanées inclus.

Cimzia n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent.

Depuis la commercialisation, des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients, majoritairement des adolescents et de jeunes hommes atteints d'une maladie intestinale inflammatoire chronique et ayant une thérapie concomitante d'aziathioprine ou de 6-mercaptopurine avec un antagoniste du TNF (cf. «Effets indésirables»). Cette forme rare de lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et une issue généralement fatale.

Mélanome et carcinome à cellules de Merkel

Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes du TNF, y compris Cimzia (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'effectuer régulièrement des examens cutanés pour tous les patients, en particulier ceux présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.

Insuffisance cardiaque décompensée

Dans une étude clinique relative à un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une mortalité accrue par insuffisance cardiaque congestive.

Des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque congestive ont également été observés chez des patients traités par Cimzia. Cimzia doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (classe I/II de la NYHA). Cimzia est contre-indiqué en cas d'insuffisance cardiaque modérée à sévère. Le traitement par Cimzia doit être arrêté chez les patients qui développent une nouvelle insuffisance cardiaque ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque.

Seul un petit nombre d'événements cardiovasculaires ont été rapportés dans les études relatives à la maladie de Crohn. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Cimzia chez des patients âgés et en présence de tels facteurs de risque prédisposant à des affections cardiovasculaires ou inflammatoires.

Atteintes hématologiques

Dans de rares cas, les agents anti-TNF ont été associés à des pancytopénies, comme une anémie aplasique. Des événements indésirables affectant le système hématologique, comme une cytopénie médicalement significative (entre autres, leucopénie, pancytopénie, thrombocytopénie), ont rarement été rapportés en association avec Cimzia. Chez les patients présentant des antécédents ou des manifestations récentes d'anomalies hématologiques significatives, la prudence est de rigueur concernant un traitement par Cimzia. Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en présence de signes ou de symptômes évoquant une éventuelle affection sanguine ou une infection (p. ex., fièvre persistante, hématomes, hémorragies, pâleur). Chez les patients présentant des anomalies hématologiques significatives avérées, il faut envisager l'arrêt du traitement par Cimzia.

Atteintes neurologiques

Dans de rares cas, des agents anti-TNF ont été associés à une aggravation des symptômes cliniques et/ou des signes radiographiques d'atteintes démyélinisantes, sclérose en plaques incluse, et à des atteintes démyélinisantes périphériques, syndrome de Guillain-Barré inclus. Chez les patients présentant des antécédents ou des manifestations récentes d'atteintes démyélinisantes du système nerveux central ou périphérique, les médecins prescripteurs doivent faire prévaloir la prudence. Chez les patients traités par Cimzia, on a rapporté de rares cas de troubles neurologiques, comme des convulsions, des névrites optiques, des neuropathies périphériques et myélite transverse.

Hypersensibilité

Dans de rares cas, l'administration de Cimzia a été associée aux symptômes suivants susceptibles de représenter une réaction d'hypersensibilité: angio-œdème, dyspnée, hypotension, éruptions cutanées, maladie sérique et urticaire. Quelques-unes de ces réactions d'hypersensibilité sont apparues dès la première administration de Cimzia. Lorsque de telles réactions apparaissent, l'administration de Cimzia doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de Cimzia chez des patients présentant une réaction d'hypersensibilité grave à un autre agent anti-TNF; chez ces patients, la prudence est de rigueur.

Hypersensibilité au latex

Le protecteur d'aiguille à l'intérieur du capuchon amovible de la seringue préremplie et du stylo pré-rempli Cimzia contient 7% d'un dérivé de caoutchouc naturel.

Le protecteur d'aiguille n'entre pas en contact direct avec le patient ou la personne réalisant l'injection. Néanmoins, un risque potentiel de réactions d'hypersensibilité ne peut pas être complètement exclu chez les personnes sensibles au latex.

Processus auto-immuns

Le traitement par Cimzia peut entraîner la formation d'auto-anticorps, ainsi que dans de rares cas, le développement d'un syndrome pseudolupique. Si des symptômes évocateurs d'un syndrome pseudolupique se développent chez un patient à la suite du traitement par Cimzia, le traitement doit être arrêté. Chez les patients ayant des antécédents de lupus, la prudence est de rigueur. On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de Cimzia chez des patients ayant souffert d'un lupus ou d'autres maladies auto-immunes après l'administration d'un autre agent anti-TNF.

Vaccinations

Les patients traités par Cimzia peuvent être vaccinés excepté avec des vaccins vivants ou vivants atténués.

Aucune donnée n'est disponible sur la réponse à la vaccination ou sur la transmission secondaire d'infections par des vaccins vivants chez les patients traités par Cimzia. Il convient de ne pas administrer de vaccins vivants ou atténués en même temps que Cimzia.

Au cours d'un essai clinique contrôlé versus placebo chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, aucune différence n'a été observée quant à la réponse immunitaire entre les groupes Cimzia et placebo lors de l'administration simultanée du vaccin pneumococcique polyosidique ou du vaccin grippal et de Cimzia. Dans les deux groupes, un nombre similaire de patients a développé des anticorps protecteurs. Les patients traités par Cimzia et méthotrexate ont eu une réponse immunitaire humorale plus faible que les patients recevant Cimzia seul. La signification clinique de cette observation n'est pas connue.

Cimzia n'inhibe pas la réponse immunitaire humorale au vaccin pneumococcique polyosidique et au vaccin grippal.

Administration concomitante d'autres agents biologiques

Des infections sévères ont été observées dans des études cliniques au cours desquelles l'anakinra (un antagoniste de l'interleukine-1) ou l'abatacept et d'autres agents anti-TNF ont été administrés de façon concomitante, sans bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l'anti-TNF administré seul. En raison de la nature des effets indésirables observés lors de l'association thérapeutique d'un anti-TNF et l'anakinra ou l'abatacept, des toxicités similaires peuvent résulter de l'association entre Cimzia et anakinra ou abatacept. On ne dispose d'aucune étude relative à l'administration concomitante de Cimzia et d'anakinra ou d'abatacept, c'est pourquoi cette association est déconseillée.

Chirurgie

L'expérience concernant la tolérance au cours d'interventions chirurgicales chez les patients traités par Cimzia est limitée. La demi-vie de quatorze jours du certolizumab pégol doit être prise en considération si une intervention chirurgicale est programmée. Un patient traité par Cimzia, nécessitant une intervention chirurgicale, doit être étroitement surveillé afin de détecter toute infection et des actions appropriées mises en œuvre.

Test de l'aPTT (ou TCA: temps de céphaline activé) in vitro

Une interférence avec certains tests de la coagulation a été détectée chez des patients traités par Cimzia. Cimzia peut entraîner des valeurs du TCA faussement élevées chez des patients sans anomalie de la coagulation. Aucune donnée ne prouve que le traitement par Cimzia ait un effet sur la coagulation in vivo. Au cours du traitement par Cimzia, l'interprétation de résultats anormaux des tests de la coagulation devra être prudente. Aucune interférence avec la détermination du temps de thrombine (TT) et du taux de prothrombine (TP) n'a été observée.

Les réactifs suivants n'ont pas montré une influence sur les résultats des tests de l'aPTT: Dade® Actin® FS activated PTT, Dade® Actin® FSL Activated PTT, HemosiL^TM SynthAFax, HemosiL^TM SynthASil, Platelin® LS (distribué aussi sous le nom de TriniCLOaPTT HS). D'autres tests de détermination du TCA pourraient également être affectés.

Obstruction de l'intestin grêle chez les patients atteints de la maladie de Crohn

L'absence de réponse au traitement de la maladie de Crohn pourrait être due à la présence d'une sténose fibreuse fixée nécessitant une intervention chirurgicale.

Patients âgés

Le traitement des patients de plus de 60 ans doit être envisagé avec prudence et une attention particulière portée au risque d'infections.

Fertilité chez l'homme

Lors d'une étude clinique évaluant les effets d'une dose unique de certolizumab pégol sur la qualité du sperme (quantité de sperme, numération et concentration de spermatozoïdes, motilité progressive, motilité globale en pourcentage, vitalité et morphologie), 20 hommes adultes volontaires sains ont été randomisés pour recevoir une dose unique de 400 mg de Cimzia par voie sous-cutanée ou un placebo. Pendant la période de suivi de 14 semaines, aucun effet du traitement par certolizumab pégol n'a été observé sur la qualité du sperme par rapport au placebo.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose (200 mg), c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Le traitement concomitant avec le méthotrexate, les corticoïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antalgiques n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol lors d'une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn et d'une polyarthrite rhumatoïde.

L'utilisation concomitante d'immunosuppresseurs (p. ex., le méthotrexate, la 6-mercaptopurine ou l'azathioprine) n'a entraîné aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol.

L'association de Cimzia et d'anakinra ou d'abatacept n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

La pharmacocinétique du certolizumab pégol a également été étudiée dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques menée auprès de 16 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, recevant des doses stables de méthotrexate (entre 5 et 17.5 mg par semaine).

L'administration concomitante de certolizumab pégol et de méthotrexate n'a entraîné aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du méthotrexate, alors que la pharmacocinétique du certolizumab pégol était comparable à celle observée précédemment chez des sujets sains.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les études animales utilisant un anti-TNFα de rat chez le rongeur n'ont révélé aucun signe évocateur d'une altération de la fertilité ou d'une fœtotoxicité. Les études d'évaluation au regard d'une toxicité sur la reproduction humaine sont insuffisantes (voir Données précliniques). Les études non-cliniques suggèrent que le taux de transfert placentaire d'un homologue Fab-fragment du certolizumab pegol (sans fragment Fc) est faible ou négligeable (voir Données précliniques).

Les données de plus de 500 grossesses exposées à Cimzia avec des issues connues collectées de manière prospective n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif de Cimzia. Ces données comprennent également plus de 400 grossesses au cours desquelles Cimzia a été utilisé au premier trimestre. Cependant, l'expérience clinique disponible est trop limitée pour pouvoir exclure avec une certitude raisonnable un risque accru associé à l'utilisation de Cimzia.

Dans une étude clinique, 16 femmes ont été traitées pendant la grossesse avec certolizumab pegol (200 mg toutes les deux semaines ou 400 mg toutes les quatre semaines). Les concentrations plasmatiques de certolizumab pegol mesurées chez 14 nourrissons à la naissance étaient inférieures à la limite de détection (Below the Limit of Quantification - BLQ) pour 13 échantillons; pour un échantillon, une valeur de 0.042 µg/ml avec un ratio plasmatique nourrisson/mère de 0.09% a été déterminée à la naissance. Aux semaines 4 et 8, toutes les concentrations plasmatiques chez les nourrissons étaient inférieures à la limite de détection.

Les données publiées indiquent que le risque d'issue défavorable sur la grossesse chez les femmes atteintes d'arthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de la maladie de Crohn est lié à l'activité de la maladie de la mère, car une maladie active augmente le risque d'issue défavorable de la grossesse, notamment de fausse-couche, de naissance prématurée (avant la 37^ème semaine de grossesse), de faible poids à la naissance (<2500 g) et de petite taille mesurée à la l'âge gestationnel lors de la naissance.

Si un traitement par anti-TNF est clairement indiqué, Cimzia peut être envisagé lors de la planification d'une grossesse ou pendant une grossesse en cours.

En raison de son effet inhibiteur sur le TNFα, Cimzia, administré pendant la grossesse, pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Même si les taux de certolizumab pégol sont faibles chez le nourrisson, leur signification clinique n'est pas connue. Il est recommandé d'attendre au moins 5 mois après la dernière administration de Cimzia pendant la grossesse avant d'administrer des vaccins vivants ou atténués (par ex. vaccination BCG), à moins que le bénéfice l'emporte clairement sur le risque théorique d'une administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez les nourrissons.

Femmes en âge de procréer

L'utilisation d'une contraception appropriée doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer. Pour les femmes planifiant une grossesse, la poursuite de la contraception doit être envisagée pendant 5 mois après la dernière dose de Cimzia en raison de son taux d'élimination (voir la rubrique Pharmacocinétique). Toutefois, la nécessité de traitement chez les femmes doit également être prise en compte (voir ci-dessus).

Allaitement

Dans une étude clinique menée sur 17 femmes allaitantes traitées par Cimzia, un transfert minimal de certolizumab pégol du plasma dans le lait maternel a été observé. Le pourcentage de la dose maternelle de certolizumab pégol transféré au nourrisson dans les 24 heures a été estimé entre 0.04% et 0.30%. Comme le certolizumab pégol est une protéine éliminée dans le tractus gastroinestinal après administration orale, la biodisponibilité absolue attendue est très faible.

Les bénéfices de l'allaitement pour le nouveau-né en termes de développement et de santé doivent être mis en balance avec la nécessité clinique du traitement par Cimzia pour la mère et les effets secondaires possibles pour le nourrisson allaité liés à Cimzia ou à la maladie sous-jacente de la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été conduite.

Effets indésirables

Au total, 1'350 sujets atteints de la maladie de Crohn et 4'049 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été traités par Cimzia; 426 sujets atteints de la maladie de Crohn et 1'137 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu un placebo.

Les données ci-dessous sont basées sur les effets indésirables observés dans le cadre de ces études contrôlées et des études ouvertes de suivi.

Sur les 1'350 patients avec la maladie de Crohn, 498 ont été traités pendant 6 mois et 122 pendant 12 mois.

Dans les études contrôlées versus placebo, les patients traités par Cimzia ont eu une durée d'exposition environ 4 fois supérieure à celle des patients du groupe placebo. Cette différence d'exposition est principalement due aux sorties prématurées d'étude, plus fréquentes chez les patients ayant reçu le placebo. Par ailleurs, les études RA-I et RA-II prévoyaient une sortie obligatoire à la semaine 16 pour les non-répondeurs; la majorité de ces derniers avait reçu du placebo.

Dans les études contrôlées, on a observé des effets indésirables chez 40.4% des patients atteints de la maladie de Crohn et chez 34.0% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe Cimzia, ainsi que chez 38.7% des patients atteints de la maladie de Crohn et chez 24.9% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe placebo. Dans les études contrôlées, 8.2% des patients atteints de la maladie de Crohn et 4.4% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe Cimzia, ainsi que 6.4% des patients atteints de la maladie de Crohn et 2.7% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe placebo ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de la polyarthrite rhumatoïde, les réactions indésirables les plus graves étaient des infections et des tumeurs malignes (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans le cadre des études cliniques contrôlées relatives à Cimzia, les événements indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de la maladie de Crohn étaient les céphalées (12% Cimzia, 17.1% placebo), les rhinopharyngites (8.9% Cimzia, 7.7% placebo) et une aggravation de la maladie de Crohn (8.9% Cimzia, 10.8% placebo).

Des études contrôlées contre placebo dans la polyarthrite rhumatoïde ont montré que les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections et des infestations chez 14.4% des patients traités par Cimzia et 8.0% des patients recevant le placebo, des troubles de l'état de santé général et des problèmes au site d'injection chez 8.8% des patients traités par Cimzia et 7.4% des patients recevant le placebo, ainsi que des dysfonctionnements de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané chez 7.0% des patients traités par Cimzia et 2.4% des patients recevant le placebo.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une aggravation de la maladie de Crohn (2.4% Cimzia, 2.1% placebo), des abcès péri-anaux (0.8% Cimzia, 0.3% placebo), un zona (0.6% Cimzia, 0% placebo) et des douleurs dans le bas-ventre (0.4% Cimzia, 0.3% placebo), étaient les causes les plus fréquentes d'arrêt du traitement par Cimzia.

Les événements indésirables les plus fréquents qui ont conduit à l'arrêt de la prise de Cimzia chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (0.3% Cimzia, 0.6% placebo), étaient des infections tuberculeuses (0.3% Cimzia, 0% placebo), de la pneumonie, des éruptions cutanées, de l'urticaire et de la pyrexie (tous ces événements: 0.2% Cimzia, 0% placebo).

Dans une étude clinique contrôlée versus placebo et MTX (C-EARLY), Cimzia a été étudié en association avec le MTX versus placebo/MTX chez 879 patients atteints de PR, n'ayant pas reçu préalablement de traitement de fond (DMARDs), pendant une durée allant jusqu'à 104 semaines. Le profil de sécurité dans le groupe de patients PR traités par Cimzia n'ayant pas reçu préalablement de traitement par DMARDs concordait avec celui observé en cas de PR dans d'autres études.

Arthrite psoriasique

Cimzia a été étudié chez 409 patients ayant une arthrite psoriasique active dans une étude clinique contrôlée contre placebo (PsA001). Le profil de sécurité de Cimzia chez des patients ayant une arthrite psoriasique est cohérent avec le profil de sécurité observé dans la polyarthrite rhumatoïde et lors de l'utilisation antérieure de Cimzia.

Spondylarthrite axiale

Cimzia a été étudié chez 325 patients ayant une spondylarthrite axiale dans une étude clinique contrôlée versus placebo (AS001). Le profil de sécurité de Cimzia chez des patients ayant une spondylarthrite axiale est cohérent avec le profil de sécurité observé dans la polyarthrite rhumatoïde et lors de l'utilisation antérieure de Cimzia.

Psoriasis en plaques

Cimzia a été étudié chez 1'112 patients ayant un psoriasis dans des études contrôlées et en ouvert avec une durée maximale de suivi de 18 mois. Les profils de sécurité de Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines étaient généralement similaires.

Au cours des essais cliniques contrôlés jusqu'à la semaine 16, la proportion de patients ayant présenté des événements indésirables graves était de 3.5% pour Cimzia et de 3.7% pour le placebo.

La proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d'événements indésirables dans les études cliniques contrôlées était de 1.5% chez les patients traités par Cimzia et de 1.4% chez les patients recevant le placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés jusqu'à la semaine 16 ont été observés dans les classes de système d'organes « Infections et infestations parasitaires » chez 6.1% des patients traités par Cimzia et 7% des patients recevant le placebo, « Troubles généraux et anomalies au site d'administration » chez 4.1% des patients traités par Cimzia et 2.3% des patients recevant le placebo et « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » chez 3.5% des patients traités par Cimzia et 2.8% des patients recevant le placebo.

Les effets médicamenteux indésirables (observés au cours des études cliniques et en post-commercialisation) survenant plus fréquemment chez les patients traités par Cimzia que chez ceux sous placebo sont présentés ci-dessous.

Les effets indésirables au moins possiblement liés à Cimzia sont listés ci-dessous par fréquence (c.-à-d. le nombre de patients chez qui cette réaction est attendue) et par classe de systèmes d'organes en utilisant la classification suivante:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations parasitaires

Fréquent: infections bactériennes (incluant tuberculose (aussi miliaire, disséminée et extrapulmonaire) et abcès). Infections virales (incluant herpès, papillomavirus et influenza).

Occasionnel: infections fongiques (incluant pneumocystose, histoplasmose, candidose), sepsis (incluant défaillance multiviscérale).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Occasionnel: tumeurs organiques solides, tumeurs gastro-intestinales (incluant cancer du rectum, cancer de l'intestin grêle), tumeurs bénignes et kystes (incluant papillome cutané), malignomes hématologiques et lymphatiques (y compris les lymphomes et la leucémie).

Rare: lésions pré-cancéreuses (incluant leucoplasie orale, naevus mélanocytaire), carcinomes cutanés hors mélanomes (incluant carcinome baso-cellulaire), mélanome.

Inconnue: carcinome à cellules de Merkel, lymphome hépatosplénique à lymphocytes T.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: leucopénie (incluant lymphocytopénie, neutropénie), troubles éosinophiles.

Occasionnel: anémie, thrombocytopénie, leucocytose, lymphadénopathie (incluant lymphadénite), thrombocytose.

Rare: pancytopénie, anomalies morphologiques des globules blancs, splénomégalie, érythrocytose.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: lupus érythémateux, vasculite, hypersensibilité médicamenteuse (réaction anaphylactique), nouvelle poussée ou aggravation de psoriasis (incluant psoriasis palmoplantaire pustuleux) et manifestations apparentées, manifestations allergiques (incluant allergies multiples), auto-anticorps positifs.

Rare: maladie sérique, sarcoïdose, œdème angioneurotique, panniculite (incluant érythème noueux), aggravation des symptômes de dermatomyosite *.

Affections endocriniennes

Rare: affections de la thyroïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: troubles électrolytiques (y compris: hypocalcémie, hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie), hypernatrémie), dyslipidémie, troubles de l'appétit (incluant anorexie), modifications du poids.

Rare: hypoalbuminémie, hypoprotéinémie, hyperuricémie, modifications des valeurs glycémiques, hémosidérose.

Affections psychiatriques

Occasionnel: anxiété et troubles de l'humeur (incluant symptômes associés).

Rare: tentatives de suicide, délires, altération mentale, hallucination, agression, troubles émotionnels.

Affections du système nerveux

Fréquent: troubles sensoriels (incluant paresthésie), céphalées (incluant migraine).

Occasionnel: tremblements, neuropathie périphérique, vertiges.

Rare: agueusie, amnésie, épilepsie (incluant grand mal), troubles du sommeil, troubles de la démyélinisation (incluant névrite des nerfs crâniens, troubles de la coordination, troubles extrapyramidaux, sclérose en plaques), névralgie du trijumeau, aphasie, aréflexie, troubles de la coordination et de l'équilibre, radiculopathie.

Affections oculaires

Occasionnel: troubles visuels (incluant baisse de la vision), troubles de la sécrétion lacrymale (incluant sécheresse oculaire, larmoiements), inflammation oculaire et palpébrale, conjonctivite, prurit oculaire.

Rare: névrite optique, glaucome, douleurs oculaires, hémorragie conjonctivale.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel: acouphènes, vertiges, douleurs dans l'oreille.

Rare: perte de l'audition.

Affections cardiaques

Occasionnel: coronaropathies ischémiques (incluant infarctus du myocarde, angine de poitrine), arythmies (incluant fibrillations auriculaires), tachycardie, palpitations.

Rare: arrêt cardiaque soudain, cardiomyopathies (incluant insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque), péricardite, bloc atrio-ventriculaire.

Affections vasculaires

Occasionnel: bouffées de chaleur, hypotension, hypertension, hémorragie ou saignement (toute localisation), hypercoagulation (incluant embolie pulmonaire, thrombophlébite), syncope (incluant perte de conscience), œdème (périphérique et facial), ecchymoses (incluant hématomes, pétéchies).

Rare: anomalie veineuse, artériosclérose, phlébite, choc, syndrome de Raynaud, AVC, apoplexie, livedo réticulaire, télangiectasie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: épanchement pleural (et symptômes associés) congestion et inflammation des voies respiratoires, asthme et symptômes associés, bronchopneumopathie chronique obstructive, dyspnée, toux.

Rare: pneumopathie interstitielle (incluant pneumonie), ulcère nasal

Affections gastro-intestinales

Occasionnel: nausées et vomissements.

Peu fréquent: signes et symptômes de la maladie de Crohn (incluant sténose), ulcérations et perforations gastro-intestinales, stomatite (aphteuse), ballonnements, dyspepsie, inflammation du tractus digestif (toute localisation), sécheresse oropharyngée.

Rare: ascites, occlusion intestinale, paresthésie orale, hypermotilité, hémorroïdes, fissures anales, douleurs à la déglutition.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: hépatite (incluant élévation des enzymes hépatiques).

Occasionnel: taux élevés de la phosphatase alcaline dans le sang, taux élevés de bilirubine dans le sang, hépatopathies (incluant cirrhose), cholestase.

Rare: affections biliaires (incluant cholélithiase, cholécystite).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée.

Occasionnel: alopécie, nouvelle poussée ou aggravation d'un psoriasis (y compris psoriasis palmoplantaire pustuleux) et affections apparentées, dermatite et eczéma (aussi généralisés), affection des glandes sudoripares, sécheresse cutanée, hyperhidrose, urticaire (également généralisée), acné, photosensibilité, ulcère cutané, anomalie des ongles et affections du lit unguéal.

Rare: exfoliation et desquamation cutanées, affections bulleuses, ulcère cutané, Pityriasis rosea, peau sensible à la douleur, décolorations de la peau, dermatose neutrophile fébrile aiguë, rosacée, anomalies de la texture des cheveux, syndrome de Steven Johnson*, érythème polymorphe*, réactions lichénoïdes.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: douleurs de l'appareil moteur, signes et symptômes de polyarthrite rhumatoïde (y compris arthrite et affections des tendons).

Occasionnel: douleurs dans les extrémités, élévation de la créatine phosphokinase sérique, arthralgie, troubles musculaires (incluant spasmes musculaires, myalgie, augmentation du tonus musculaire).

Rare: faible masse osseuse, ostéochondrose, contracture de Dupuytren.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: troubles de la fonction rénale, néphrolithiase, hématurie, symptômes vésicaux et urétraux, anomalies des valeurs urinaires (y compris chromaturie et odeur d'urine anormale).

Rare: néphropathie (incluant néphrite).

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: troubles du cycle menstruel et des saignements utérins (incluant aménorrhée), douleurs pelviennes, affections mammaires.

Rare: avortement spontané, troubles de la fonction sexuelle (incluant baisse de la libido, azoospermie, balanite, écoulement vaginal.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fièvre, douleurs (toute localisation), asthénie, prurit (toute localisation), réactions au site d'administration (incluant douleurs, ecchymoses, hématomes, rougeurs, œdème, irritations, colorations, nécroses, phlébites, ulcères), épuisement.

Occasionnel: frissons, malaise, syndrome pseudo-grippal, sueurs nocturnes, fistules (toute localisation), altération de la perception de la température (incluant sensation de froid).

Investigations

Occasionnel: allongement du temps de coagulation (voir Mises en garde et précautions).

Rare: hyperuricémie.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Occasionnel: fractures, lésions cutanées, retard à la cicatrisation.

Dans le cadre d'études cliniques, on a observé de rares cas de blessures et de suffocation.

* La relation de cause à effet avec Cimzia n'est pas prouvée, mais ces évènements sont connus sous le nom d'effet de classe des antagonistes du TNF.

Description de certains effets indésirables

Infections

Dans les études cliniques contrôlées relatives à la maladie de Crohn, l'incidence des infections était de 35.8% chez les patients traités par Cimzia et de 30.5% chez les patients sous placebo. Dans le cas de ces infections, il s'agissait en premier lieu de rhinopharyngite (8.9% Cimzia, 7.7% placebo), d'infections des voies urinaires (4.8% Cimzia, 5.2% placebo), d'infections des voies respiratoires supérieures (4.0% Cimzia, 2.3% placebo) et de grippe (3.1% Cimzia, 4.5% placebo). L'incidence des abcès gastro-intestinaux était de 3.8% pour Cimzia et de 1.2% pour le placebo. Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le taux d'infections était de 1'053 par patient-année pour les patients traités par Cimzia et de 1'065 par patient-année pour les patients sous placebo.

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence de nouveaux cas d'infections a été de 1.03 par patient-année pour tous les patients traités par Cimzia et de 0.92 par patient-année pour les patients recevant le placebo. Les infections étaient essentiellement des infections des voies respiratoires hautes, des infections à herpès virus, des infections urinaires et des infections des voies respiratoires basses.

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde, il y a eu plus de cas d'infections graves dans les groupes de traitement par Cimzia (0.07 par patient-année; toutes doses confondues) que dans les groupes placebo (0.02 par patient-année).

Le taux d'infections graves était de 0.07 par patient-année dans le groupe posologique de 200 mg toutes les 2 semaines et de 0.05 par patient-année dans le groupe posologique de 400 mg toutes les 4 semaines.

Les infections graves les plus fréquentes incluaient des pneumonies et des tuberculoses. En outre, ces infections incluaient aussi des infections opportunistes invasives (p.ex. pneumocystose, nocardiose, histoplasmose et zona disséminé). Il n'y a pas de preuve d'une augmentation du risque d'infections en cas d'exposition prolongée dans le temps (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo sur le psoriasis, le taux d'incidence des nouveaux cas d'infection a été de 1.37 par patient-année pour tous les patients traités par Cimzia et de 1.59 par patient-année pour les patients recevant le placebo. Les infections étaient en premier lieu des infections des voies respiratoires hautes et des infections virales (notamment des infections à herpès virus). L'incidence des infections graves était de 0.02 par patient-année chez les patients traités par Cimzia. Aucune infection grave n'a été rapportée chez les patients recevant le placebo. Il n'y a pas de preuve d'une augmentation du risque d'infections en cas d'exposition prolongée dans le temps.

Tumeurs malignes et carcinome à cellules de Merkel

Dans les études cliniques relatives à la maladie de Crohn, l'incidence globale de toutes les tumeurs malignes était de 0.5% chez les patients traités par Cimzia et de 0.5% chez les patients sous placebo. Le seul cas de lymphome est survenu chez un patient traité par placebo. Le taux d'incidence pour la première survenue de toutes les tumeurs malignes, lymphomes inclus (par 100 patients-années), dans la population de sécurité de la maladie de Crohn était de 1.97 pour le placebo (n=426) contre 0.88 pour Cimzia 400 mg (n=1'350) et 0.80 pour Cimzia à n'importe quelle dose (n=1'564). De plus, on a enregistré un cancer du poumon métastatique plus de 10 mois après la seconde et dernière dose de Cimzia.

Le taux d'incidence pour la première survenue (par 100 patients-années) de tous les événements de la classe de systèmes d'organes «tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)» dans la population souffrant de polyarthrite rhumatoïde était de 2.63 pour le placebo (n=1'759) contre 2.77 pour Cimzia 200 mg (n=2'871) et 1.48 pour Cimzia 400 mg (n=347) et de 2.65 pour Cimzia à n'importe quelle dose (n=4'248).

Le carcinome mammaire et ovarien, le basaliome et le lymphome faisaient partie des tumeurs malignes observées dans les études contrôlées contre placebo et ouvertes relatives à la polyarthrite rhumatoïde. Le taux d'incidence des lymphomes a été de 0.05 pour 100 patients-années et le taux d'incidence des mélanomes de 0.08 pour 100 patients-années lors des études cliniques de Cimzia dans la polyarthrite rhumatoïde. Le nombre de cas indiqué est trop faible pour pouvoir identifier un effet du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Un cas de lymphome est également survenu lors de l'étude clinique de phase III dans l'arthrite psoriasique.

En dehors des cancers de la peau non-mélanomes, 9 cancers, dont 1 cas de lymphome, ont été observés lors des études cliniques de Cimzia sur le psoriasis au cours desquelles 1'112 patients au total ont été traités, représentant 1'481 patients-année.

Chez les patients traités par des antagonistes du TNF y compris Cimzia, des cas de carcinome à cellules de Merkel ont été observés dans la phase Post-Marketing.

Des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T, une forme rare de lymphome à lymphocytes T avec progression très agressive de la maladie, voire fatale, ont été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement par anti-TNF post-marketing. La majorité des cas signalés suite à l'utilisation d'antagonistes du TNF sont survenus chez des adolescents et des jeunes hommes atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. Presque tous ces patients ont été traités, avant ou au moment du diagnostic, par de l'azathioprine immunosuppressive et/ou de la 6-mercaptopurine en combinaison avec un antagoniste TNF.

Insuffisance cardiaque congestive

Neuf cas d'insuffisance cardiaque congestive sous Cimzia (0.1 pour 100 patients-années) ont été observés dans les études cliniques contrôlées versus placebo et les études cliniques en ouvert menées avec des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Un cas d'insuffisance cardiaque congestive a été observé dans les études cliniques de Cimzia sur le psoriasis.

Anticorps contre certolizumab pégol

Au cours des études cliniques, des anticorps contre Cimzia ont été détectés chez environ 4 à 14% des patients, y compris des anticorps neutralisants. Les anticorps contre Cimzia sont associés à des concentrations plasmatiques plus faibles du principe actif. Pour une partie des patients ayant développés des anticorps contre Cimzia, l'efficacité a été en conséquence plus faible.

Maladie de Crohn

Le pourcentage total des patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables dans les études menées sur la maladie de Crohn était faible (7.9% des patients exposés en continu à Cimzia, une activité neutralisante in vitro ayant été détectée chez environ 6% de ces patients). Les patients traités simultanément par immunosuppresseurs ont présenté un taux de formation d'anticorps plus faible que les patients ne prenant pas d'immunosuppresseur dès leur admission dans l'étude (3.3% contre 11.1%).

Polyarthrite rhumatoïde

Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion dans les études contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde a été faible (9.6%; environ un tiers des patients anticorps positifs avait des anticorps ayant une activité neutralisante in vitro. Les patients traités simultanément par immunosuppresseurs (MTX) ont présenté un taux de formation d'anticorps plus faible que les patients ne prenant pas d'immunosuppresseurs à l'inclusion.

Arthrite psoriasique

Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion avant la semaine 24 dans l'étude de phase III contrôlée versus placebo chez les patients ayant de l'arthrite psoriasique a été de 11.7%. Ce pourcentage est passé de 11.7% à 13.6% entre les semaines 24 et 48.

Spondylarthrite axiale

Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion avant la semaine 24 dans l'étude de phase III contrôlée versus placebo chez les patients atteints de spondylarthrite axiale a été de 4.4%.

Dans des études cliniques menées sur la maladie de Crohn et l'arthrite rhumatoïde, les patients ayant des anticorps détectables contre le certolizumab pégol ont présenté des concentrations plasmatiques inférieures de certolizumab pégol par rapport aux autres patients, et chez quelques patients souffrant d'arthrite rhumatoïde une efficacité moindre. Lors d'études menées sur la maladie de Crohn, il a été rapporté que les patients ayant des anticorps contre le certolizumab pégol (N=100) ont présentés les événements indésirables suivants au moins 3% plus fréquemment que les patients ne présentant pas ces anticorps (N=1'242): douleurs abdominales, douleurs articulaires, œdème périphérique, érythème noueux, érythème au point d'injection, douleurs au point d'injection, membres douloureux et infections des voies respiratoires inférieures.

Le nombre de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables lors des études cliniques concernant l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite axiale était trop faible pour évaluer de manière fiable l'impact sur l'efficacité.

Psoriasis en plaques

Dans les études de phase III contrôlées versus placebo et versus comparateur actif, les pourcentages de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables au moins une occasion jusqu'à la semaine 48 étaient de 8,3% (22/265) et de 19,2% (54/281) pour Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, respectivement. Dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, 60 patients présentaient des anticorps anti-Cimzia, dont 27 étaient évaluables pour les anticorps neutralisants et testés positifs. La formation d'anticorps a été associée à une baisse de la concentration plasmatique en médicament et chez certains patients, à une efficacité réduite.

Auto-anticorps

Dans le cadre d'études cliniques relatives à la maladie de Crohn, 3.7% des patients traités par Cimzia qui étaient AAN négatifs avant le début du traitement, ont développé des AAN positifs pendant l'étude, contre 1.7% des patients sous placebo. Les anti-dbADN correspondants étaient de 1.2% pour les patients traités par Cimzia contre 1.8% pour les patients sous placebo.

Parmi les sujets participant à l'étude d'homologation (étude pivot) dans la polyarthrite rhumatoïde qui étaient AAN négatifs à l'inclusion, 16.7% de ceux traités par Cimzia et 12.0% des patients sous placebo sont devenus AAN positifs. Parmi les sujets anticorps anti-ADNdb négatifs à l'inclusion, 2.2% de ceux traités par Cimzia et 1.0% des patients sous placebo, sont devenus anticorps anti-ADNdb positifs. Lors des études cliniques contrôlées versus placebo et des études d'extension en ouvert dans la polyarthrite rhumatoïde, des cas de syndrome lupique ont été rapportés peu fréquemment. De rares cas de maladies à médiation immunitaire ont été rapportés; leur imputabilité au traitement par Cimzia n'est pas connue. L'impact du traitement à long terme par Cimzia sur le développement de maladies auto-immunes n'est pas connu.

Réactions au site d'injection

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde, 5.8% des patients traités par Cimzia ont présenté des réactions au site d'injection (érythème, prurit, hématome, douleur, gonflement ou ecchymoses) contre 4.8% des patients recevant le placebo. Des douleurs au site d'injection ont été observées chez 1.5% des patients traités par Cimzia, aucun cas n'ayant nécessité l'arrêt du médicament

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

La dose maximale tolérée de certolizumab pégol n'a pas été déterminée. Dans le cadre d'études cliniques, on n'a pas observé de toxicité dose-limitante. Dans ce cas, on a administré des doses multiples bien tolérées pouvant atteindre 800 mg (s.c.) ou 20 mg/kg (i.v.). Dans le cas d'un surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient à la recherche d'éventuelles réactions ou effets indésirables, ainsi que d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique correspondant.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AB05

Le certolizumab pégol est un fragment Fab d'un anticorps recombinant humanisé. Le fragment Fab est produit à partir d'Escherichia coli, puis purifié et conjugué au polyéthylèneglycol (PEG).

Mécanisme d'action

Le certolizumab pégol se lie avec une grande affinité au TNF-α humain, avec une constante de dissociation (kd) de 90 pM. Le TNF-α est une cytokine pro-inflammatoire importante qui joue un rôle déterminant dans les processus inflammatoires. Le certolizumab pégol possède un effet neutralisant sélectif sur le TNF-α (IC₉₀ de 4 ng/ml lors de l'inhibition du TNF-α humain dans le cadre d'un essai de cytotoxicité-fibrosarcome in vitro sur lignées cellulaires murines L929), mais ne neutralise pas la lymphotoxine α (TNF-β).

Le certolizumab pégol possède un effet neutralisant dose-dépendant démontrable sur le TNF humain associé à la membrane et soluble. L'incubation de monocytes avec du certolizumab pégol a entraîné une inhibition dose-dépendante de TNF-α induit par LPS, ainsi que la formation d'IL-1β dans des monocytes humains.

Le certolizumab pégol est dépourvu de région Fc («fragment crystallizable»), telle qu'elle existe normalement dans un anticorps complet; c'est la raison pour laquelle il y a absence de fixation au complément et de formation de cytotoxicité anticorps-dépendante, à médiation cellulaire. In vitro, cela n'entraîne pas d'apoptose dans les monocytes ou les lymphocytes humains du sang périphérique ou la dégranulation des neutrophiles.

Pharmacodynamique

Sans objet.

Efficacité clinique

Maladie de Crohn

L'efficacité et la sécurité de Cimzia ont été vérifiées dans le cadre de deux études en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo, chez des patients âgés de ≥18 ans atteints de la maladie de Crohn active, de modérée à sévère, c'est-à-dire avec un Crohn's Disease Activity Index (CDAI) de 220 et 450 (y compris 220 et 450). Dans les deux études, Cimzia a été administré par voie sous-cutanée à une dose de 400 mg. L'utilisation concomitante de doses stables de produits contre la maladie de Crohn était autorisée.

Étude I

Dans le cas de l'étude I (PRECiSE 1), il s'agissait d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée auprès de 662 patients atteints de la maladie de Crohn active. Cimzia ou le placebo ont été administrés au cours des semaines 0, 2 et 4, puis toutes les 4 semaines jusqu'en semaine 24. La réponse clinique (response) était définie comme une diminution du CDAI d'au moins 100 points, une rémission clinique comme une valeur absolue du CDAI de 150 ou moins. Trois patients ont été exclus de l'analyse Intent-to-treat- (ITT-); deux des patients randomisés dans le groupe Cimzia n'ont pas reçu de doses; un patient randomisé dans le groupe placebo a été exclu.

Le tableau 1 présente les résultats concernant la réponse clinique (response). L'effet de Cimzia s'est installé en semaine 2. En semaine 6, le nombre de répondeurs était cliniquement significatif par rapport au placebo; c.-à-d. qu'une réponse clinique était atteinte. De plus, le nombre de répondeurs était cliniquement significatif tant en semaine 6 qu'en semaine 26, ce qui est le signe d'une réponse durable.

Tableau 1: PRECiSE 1 – Réponse clinique; totalité de la population à l'étude

^§ valeur de p pas calculée

^* valeur de p <0.05 test de régression logistique

L'utilisation d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes avant le début de l'étude n'a eu aucun effet sur la réponse clinique de Cimzia. Cimzia était efficace en ce qui concerne l'induction et le maintien de la réponse dans la sous-population de patients préalablement traités par infliximab (semaine 6: 24.5% vs 20.0%; semaines 6 et 26: 15.5% vs 10.6% pour Cimzia ou placebo).

Cimzia était efficace en ce qui concerne l'induction et le maintien de la réponse dans la sous-population de patients n'ayant pas été préalablement traités par infliximab (semaine 6: 39.7% vs 29.2%; semaines 6 et 26: 26.3% vs 17.9% pour Cimzia ou placebo). Pendant l'étude, les effets de la maladie de Crohn sur les patients ont été évalués au moyen d'un questionnaire spécifique à la maladie, appelé le Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), ainsi que d'un questionnaire (SF-36) relatif à l'état de santé général.

Le IBDQ (valeur globale ≥16 points par rapport aux valeurs initiales) a montré que, par rapport au groupe sous placebo, en semaines 6, 16 et 26 un nombre plus important de patients du groupe recevant 400 mg de Cimzia a présenté une amélioration cliniquement importante concernant le résultat thérapeutique.

Comparés au groupe sous placebo, en semaine 6 et en semaines 6 et 26, les patients ayant reçu 400 mg de Cimzia ont présenté une atténuation significative de la douleur (p ≤0.05) par rapport aux valeurs initiales, objectivée par la valeur relative aux douleurs physiques du questionnaire SF-36.

Étude II:

Dans le cas de l'étude II (PRECiSE 2), il s'agissait d'une étude randomisée portant sur l'arrêt du traitement et conduite auprès d'une population de 668 patients atteints de la maladie de Crohn active. Tous les patients inclus dans l'étude ont reçu 400 mg de Cimzia en semaines 0, 2 et 4; l'évaluation de la réponse clinique a eu lieu en semaine 6. La réponse clinique (response) était définie comme une diminution du CDAI d'au moins 100 points, une rémission clinique comme une valeur absolue du CDAI de 150 ou moins. Les répondeurs ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien avec 400 mg de Cimzia ou un placebo (débutant en semaine 8) jusqu'en semaine 24.

Les patients n'ayant pas répondu en semaine 6 (non-responder) ont été exclus de l'étude. Trois patients ont été exclus de l'analyse ITT.

Au total, 668 patients atteints de la maladie de Crohn active ont reçu 400 mg de Cimzia comme traitement d'induction selon le principe du Open-label.

Dans ce groupe de patients, 428 (64.1%) ont répondu au traitement et ont été randomisés en semaine 6 pour recevoir un placebo (212; ITT 210) ou Cimzia 400 mg (216; ITT 215); ils ont reçu au moins une injection en double aveugle. L'effet s'est installé en semaine 2.

Parmi les répondeurs en semaine 6, 45.1% ont présenté une réponse clinique en semaine 2.

Le tableau 2 présente les résultats relatifs à la réponse clinique (response) ou à la rémission. En semaine 26, par rapport au groupe avec 3 doses de Cimzia+placebo, dans le groupe sous Cimzia un pourcentage significativement plus élevé de répondeurs de semaine 6 a présenté une réponse clinique ou une rémission clinique.

Tableau 2: PRECiSE 2 – réponse clinique (response) et rémission clinique dans la totalité de la population à l'étude

* Ce tableau se rapporte exclusivement à la partie en double aveugle de l'étude.

Figure 1: PRECiSE 2 – Évolution temporelle de la réponse clinique; totalité de la population ITT

L'utilisation d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes avant le début de l'étude n'a eu aucun effet sur la réponse clinique de Cimzia. Cimzia était efficace jusqu'en semaine 26 en ce qui concerne le maintien de la réponse, et ce tant dans la sous-population de patients préalablement traités par infliximab (44.2% vs 25.5% pour Cimzia ou placebo), que chez les patients n'ayant pas été préalablement traités par infliximab (68.7% ou 39.6%).

Les effets de la maladie de Crohn sur les patients ont été évalués pendant l'étude au moyen d'un questionnaire spécifique à la maladie, appelé le Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), ainsi que d'un questionnaire (SF-36) relatif à l'état de santé général.

Le IBDQ (valeur globale ≥16 points par rapport aux valeurs initiales) a montré que, par rapport au groupe sous placebo, en semaines 16 et 26 un nombre plus important de patients du groupe recevant 400 mg de Cimzia a présenté une amélioration cliniquement importante concernant le résultat thérapeutique.

Comparés au groupe sous placebo, en semaine 26, les patients ayant reçu 400 mg de Cimzia ont présenté une atténuation significative de la douleur (p ≤0.05) par rapport aux valeurs initiales, objectivée par la valeur relative aux douleurs physiques du questionnaire SF-36.

Dans le questionnaire, les résultats relatifs au «rôle physique» étaient meilleurs pour Cimzia que pour le placebo; ils n'étaient toutefois pas statistiquement significatifs (p >0.05)

Polyarthrite rhumatoïde

Études RA-I, RA-II, RA-III et RA-IV

L'efficacité et la tolérance de Cimzia ont été évaluées lors de 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients âgés ≥18 ans ayant une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR), RA-I (RAPID 1) et RA-II (RAPID 2). Les patients avaient au moins 9 articulations gonflées et douloureuses et ils avaient une PR active depuis au moins 6 mois avant le début de l'étude. Au cours des deux études, Cimzia a été administré par voie sous-cutanée, en association avec le MTX par voie orale, préalablement administré pendant au moins 6 mois et à des doses stables d'au moins 10 mg par semaine pendant 2 mois. Il n'y a aucune expérience de l'administration de Cimzia en association avec des DMARDs autres que le MTX.

Étude C-EARLY

L'efficacité et la sécurité de Cimzia ont été étudiées dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des patients adultes ayant une PR active modérée (3.5%) à sévère (96.5%) n'ayant pas été préalablement traités par DMARDs (C-EARLY). Dans l'étude C-EARLY, les patients avaient au moins 18 ans et avaient chacun au moins 4 articulations gonflées et douloureuses et un diagnostiqués depuis moins d'1 an (selon les critères de classification de l'ACR / European League Against Rheumatism [EULAR] de 2010). Le DAS28 de départ devait être >3.2 (activité de la maladie modérée à élevée) et le CRP était ≥10 mg/L ou l'ESR était ≥28 mm/h. En début d'étude, les patients avaient été diagnostiqués en moyenne 2.9 mois plus tôt et ils n'avaient pas reçu préalablement de traitement par DMARDs (y compris le MTX). 96.5% des patients de l'étude présentaient une PR sévère. Les patients ont reçu une dose initiale (semaines 0, 2 et 4) de 400 mg ou un placebo, puis une dose d'entretien de 200 mg de Cimzia ou un placebo toutes les 2 semaines pendant 52 semaines. Pour les deux bras Cimzia et placebo, le MTX a été initié à la semaine 0 (10 mg/semaine), augmenté jusqu'à la dose maximale tolérée jusqu'à la semaine 8 (au minimum 15 mg/semaine et au maximum 25 mg/semaine étaient autorisés) et maintenu tout au long de l'étude (après la semaine 8, la dose moyenne de MTX était de 22.3 mg/semaine dans le bras placebo et de 21.1 mg/semaine dans le bras Cimzia).

Dans le cadre d'une phase ultérieure, le maintien de la réponse a été étudié la 2^ème année. Pour cela, les patients dans le groupe Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines + MTX présentant une activité durablement faible de la maladie (DAS28-ESR <3.2 aux semaines 40 et 52) ont été à nouveau randomisés à la semaine 52, dans le groupe Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines + MTX, Cimzia 200 mg toutes les 4 semaines + MTX ou placebo + MTX (dans un rapport de 2:3:2). Les critères d'évaluation sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3: Description des essais cliniques

mTSS: score total de Sharp modifié

* La rémission persistante à la semaine 52 est définie par un score DAS28-ESR <2.6 aux semaines 40 et 52.

** La faible activité de la maladie persistante à la semaine 104 est définie par un score DAS28-ESR <3.2 aux semaines 52 et 104, sans poussée de la maladie (= hausse du score DAS28-ESR >=0.6 et DAS28-ESR >3.2)

Réponse ACR

Les résultats des études cliniques RA-I et RA-II sont présentés dans le Tableau 4. Des réponses ACR 20 et ACR 50 supérieures de façon statistiquement significative par rapport au placebo ont été obtenues, respectivement, à partir de la semaine 1 et de la semaine 2, dans les deux études cliniques. Les réponses se sont maintenues jusqu'à la semaine 52 (RA-I) et 24 (RA-II). Sur les 783 patients initialement randomisés dans RA-I, 508 ont terminé les 52 semaines de la phase de traitement contrôlée versus placebo et sont entrés dans l'étude d'extension en ouvert. Parmi ceux-ci, 427 ont terminé les 2 années de l'étude d'extension en ouvert et ont donc eu une exposition à Cimzia de 148 semaines au total. La réponse ACR 20 à cette échéance était de 91%. La réduction du DAS28 (VS) par rapport à la valeur initiale a également été significativement plus importante (p <0.001) à la semaine 52 (RA-I) et à la semaine 24 (RA-II) par rapport au placebo, et s'est maintenue jusqu'à 2 ans dans l'étude d'extension en ouvert de l'étude RA-I.

Tableau 4: Réponse ACR dans les études cliniques RA-I et RA-II

Cimzia versus placebo: * p ≤0.01, ** p <0.001

^a La réponse clinique majeure est définie comme l'obtention d'une réponse ACR 70 lors de chaque évaluation sur une période continue de 6 mois.

Les valeurs de p (test de Wald) sont citées pour la comparaison des traitements en utilisant une régression logistique avec le traitement et la région comme facteurs.

Pourcentage de réponse basé sur le nombre de sujets pour lesquels des données sont disponibles (n) concernant ce critère d'évaluation et cette échéance et qui peut différer de N.

Les critères principaux et secondaires majeurs de l'étude C-EARLY ont été atteints. Les principaux résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5: étude C-EARLY: pourcentage des patients en rémission persistante et en activité durablement faible de la maladie à la semaine 52

* Critère principal d'évaluation de l'étude C-EARLY (jusqu'à la semaine 52)

Population totale d'analyse, imputation des non-répondeurs pour les valeurs manquantes.

** Cimzia + MTX vs placebo + MTX: p<0,001

La valeur p a été estimée par un modèle de régression logistique selon les facteurs suivants: le traitement, la région et la durée depuis le diagnostic de PR à l'inclusion (≤4 mois vs >4 mois).

Une diminution plus importante du DAS28-ESR par rapport à l'inclusion a été observée chez les patients du groupe Cimzia+MTX par rapport au groupe placebo+MTX, dès la semaine 2 et jusqu'à la semaine 52 (p <0.001 à chaque visite). Les taux de rémission (DAS28-ESR <2.6), la faible activité de la maladie (DAS28-ESR ≤3.2), les réponses ACR50 et ACR70 à chaque visite ont démontré que le traitement par Cimzia+MTX a permis d'obtenir des réponses plus rapides et plus importantes que le traitement par placebo+MTX. Ces résultats ont été maintenus pendant les 52 semaines de traitement chez des patients non précédemment traités par DMARDs.

Chez les patients présentant une faible activité de la maladie à la semaine 52, une réponse numériquement plus fréquente a été obtenue dans le cadre de la poursuite de la thérapie combinée par Cimzia + MTX jusqu'à la semaine 104 que chez les patients qui avaient arrêté Cimzia (41/84, 48.8% contre 31/79, 39.2%; p=0.112).

Réponse radiographique

Dans l'étude RA-I, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du mTSS et de ses composantes, le score d'érosion et le score de pincement articulaire (JSN de Joint Space Narrowing), à la semaine 52 par rapport aux scores initiaux. La progression des signes radiographiques a été significativement moindre chez les patients traités par Cimzia par rapport à ceux recevant le placebo, aux semaines 24 et 52 (voir tableau 6.). Dans le groupe placebo, 52% des patients n'ont pas présenté de progression radiographique (mTSS ≤0.0) à la semaine 52 versus 69% dans le groupe Cimzia 200 mg.

Tableau 6: Modifications sur 12 mois dans l'étude RA-I

Les valeurs de p ont été <0.001 à la fois pour le mTSS et pour le score d'érosion et ≤0.01 pour le score de pincement articulaire. Une analyse ANCOVA a été réalisée sur la variation du score par rapport à la valeur initiale pour chaque mesure, avec la région et le traitement comme facteurs et la valeur initiale du score comme covariable.

Sur les 783 patients initialement randomisés dans RA-I, 508 ont terminé les 52 semaines de la phase de traitement contrôlée versus placebo et sont entrés dans la phase d'extension en ouvert. Le maintien de l'inhibition de la progression des dommages structuraux a été démontrée dans un sous-groupe de 449 de ces patients qui ont été traités pendant au moins 2 ans par Cimzia (RA-I et étude d'extension en ouvert) et avaient des données évaluables à l'échéance des 2 ans.

Dans l'étude C-EARLY, l'inhibition de la progression radiographique a été plus importante dans le bras Cimzia+MTX par rapport au bras placebo+MTX à la semaine 52 (voir tableau 7). A la semaine 52, 49,7% des patients du groupe placebo+MTX n'ont présenté aucune progression radiographique (variation du mTSS ≤0,5) versus 70,3% dans le groupe Cimzia+MTX (p <0,001)

Tableau 7: Evolution radiologique à la semaine 52 dans l'étude C-EARLY

Ensemble de données radiologiques avec extrapolation linéaire.

* Estimateur ponctuel de Hodges-Lehmann et intervalle de confiance asymptomatique (Moses) à 95%

** Cimzia + MTX vs placebo + MTX p<0.001. La valeur p a été estimée par analyse ANCOVA des rangs avec le traitement, la région et la durée depuis le diagnostic de PR (≤4 mois contre >4 mois) à l'inclusion comme facteurs et la valeur initiale du score comme co-variable.

Parmi les patients présentant une faible activité de la maladie à la semaine 52, une progression des dommages structuraux a été observée chez quelques patients seulement jusqu'à la semaine 104 (7/12, 10% des patients sous Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines; 18/113 et 15/75, 20% des patients sous placebo + MTX). Les données ne permettent pas de tirer de conclusions comparables entre les posologies.

Capacité fonctionnelle et qualité de vie

Dans les études RA-I et RA-II, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significatives, par rapport au placebo (p <0.001), de leurs capacités fonctionnelles évaluées par le questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'incapacité (HAQ-DI – Health Assessment Questionnaire – Disability Index) et de la fatigue évaluée par l'échelle d'évaluation de la fatigue (FAS – Fatigue Assessment Scale), à partir de la semaine 1 et jusqu'à la fin des études. Dans les deux études cliniques, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significativement plus importantes du SF-36, scores résumés des composantes physiques et mentales (Physical and Mental Component Summaries) et du score de toutes les dimensions. L'amélioration des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie liée à l'état de santé (HRQoL – health related quality of life) a été maintenue pendant 2 ans dans l'étude d'extension en ouvert de l'étude RA-I. Les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations statistiquement significatives du Work Productivity Survey (questionnaire de productivité au travail) par rapport au placebo.

Dans l'étude C-EARLY, les patients traités par Cimzia + MTX ont rapporté une amélioration significative de leurs capacités fonctionnelles évaluées par le questionnaire HAQ-DI et de la douleur liée à l'arthrite évaluée par le PAAP (Patient Assessment of Arthritis Pain) à la semaine 52, par rapport aux patients traités par placebo + MTX (p<0.001 contre p<0.05). A la semaine 52, 48.1% des patients du groupe traité par Cimzia + MTX avaient atteint une capacité fonctionnelle normale (score HAQ-DI ≤0.05) contre 35.7% dans le groupe traité par placebo + MTX (p<0.01).

Spondylarthrite axiale

L'efficacité et la sécurité du Cimzia ont été examinées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AS001). Celle-ci comprenait 325 patients ≥18 ans présentant une spondylarthrite axiale active de l'adulte depuis au moins 3 mois, définie selon les critères de classification pour la spondylarthrite de la société Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS). La spondylarthrite axiale se caractérise par une spondylarthrite principalement avec une atteinte axiale et inclut le sous-groupe de maladies de la spondylite ankylosante, ainsi que le sous-groupe sans signe définitif de sacro-illite dans des radiographies conventionnelles sans produit de contraste, qualifié de spondylarthrite axiale non radiographique. La population participant à l'étude et atteinte de spondylarthrite axiale comprenait des sous-populations présentant aussi bien une spondylite ankylosante qu'une spondylarthrite axiale non radiographique. Les patients ont présenté une maladie active, laquelle a été définie par un indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) ≥4, des douleurs de la colonne vertébrale ≥4 sur une échelle d'évaluation numérique (NRS) de 0 à 10 et un taux de CRP élevé ou des signes actuels d'une sacro-illite via l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Par ailleurs, les patients devaient avoir présenté une intolérance ou une réaction insuffisante face à au moins un AINS.

Au total, 16% des patients avaient été précédemment exposés à un antagoniste de TNF. Les patients ont reçu une dose initiale de Cimzia de 400 mg dans les semaines 0, 2 et 4 (concernant les deux bras du traitement) ou un placebo, suivi(e) de soit 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines soit de 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines, ou bien un placebo. 87.7% des patients ont reçu des AINS concomitants. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse ASAS20 au cours de la douzième semaine. 153 patients ont participé à une sous-étude consacrée à l'imagerie.

Le taux de CRP est un marqueur sensible de l'inflammation et peut être élevé pour d'autres causes qu'une spondylarthrite axiale non radiographique. Pour cette raison, chez les patients présentant une spondylarthrite axiale active sévère sans signes radiographiques et sans preuve définitive de sacro-illite en radiographie, un taux élevé de CRP devrait être conforté par la démonstration d'une sacro-illite par IRM au niveau des articulations sacro-iliaques.

Réponse ASAS

Dans l'étude clinique AS001, 58% des patients traités sous 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines et 64% des patients traités sous 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines ont obtenu une réponse ASAS20 au cours de la douzième semaine, contre 38% sous placebo (p <0.01).

Dans l'ensemble de la population, le pourcentage de répondeurs ASAS20 était cliniquement pertinent et significativement plus élevé à chaque examen dans les groupes de traitement recevant 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines et 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines, que dans le groupe placebo (p ≤0.001 à chaque examen), après l'inclusion jusqu'à la semaine 24.

Des résultats comparables ont été obtenus dans les sous-populations de patients présentant une spondylarthrite ankylosante et de patients ayant une spondylarthrite axiale non radiographique (voir tableau 8).

Des améliorations significatives pour plusieurs composantes de l'activité de la spondylarthrite axiale [douleurs (douleurs d'ensemble de la colonne vertébrale), capacité fonctionnelle (indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath - BASFI), inflammation (BASDAI valeur moyenne de Q5/6), douleurs nocturnes de la colonne vertébrale, fatigue, indice de mesure de la spondylarthrite ankylosante de Bath - BASMI] ont été en outre observées chez les patients traités par Cimzia par rapport aux patients ayant reçu le placebo.

Tableau 8: Réponse efficace à l'étude clinique AS001: réduction des signes et symptômes au sein des sous-populations souffrant de spondylite ankylosante et de spondylarthrite axiale non radiographique (pourcentage de patients)

^(a) Cimzia - tous schémas d'administration = Données pour 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines, suite à une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, et 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines, suite à une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4

^(b) Résultats du groupe randomisé

^(c) Différence de traitement: Cimzia 200-Placebo, Cimzia 400-Placebo (correspond à un intervalle de confiance de 95% et la valeur de p) sont déterminés au moyen d'un test de Wald normal bilatéral en utilisant la méthode d'imputation des non-répondeurs (NRI).

^(d) Population totale d'analyse

N/A = non disponible

* p ≤0.05, Cimzia vs placebo

** p <0.001, Cimzia vs placebo

Mobilité de la colonne vertébrale

La mobilité de la colonne vertébrale a été évaluée à l'inclusion, à la semaine 12 et à la semaine 24 au moyen du BASMI. Des différences cliniquement importantes et statistiquement significatives ont été observées à chaque visite après le début de l'étude chez les patients traités par Cimzia versus les patients ayant reçu le placebo.

La différence avec le placebo de la variation moyenne du BASMI linéaire par rapport à l'inclusion a été de -0.40 points (p <0.001) jusqu'à la semaine 12 et de -0.44 points (p <0.001) jusqu'à la semaine 24 chez les patients recevant du Cimzia. La différence avec le placebo a été plus importante (-0.60 et -0.59 points jusqu'à la semaine 12 respectivement semaine 24) dans la sous-population atteinte de spondylarthrite axiale non radiographique, que dans la sous-population atteinte de spondylite ankylosante (-0.21 et -0.32 points jusqu'à la semaine 12 respectivement semaine 24).

Inhibition de l'inflammation à l'imagerie par résonance magnétique (IRM)

Dans une sous-étude consacrée à l'imagerie, les signes d'inflammation ont été examinés à la semaine 12 à l'aide de l'IRM et exprimés comme variation par rapport à l'inclusion du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada - Consortium canadien de recherche sur la spondylarthrite) pour les articulations sacro-iliaques et du score de l'ASspiMRI a modifié (modification de Berlin) pour la colonne vertébrale. Une inhibition significative des signes d'inflammation dans les articulations sacro-iliaques ainsi que dans la colonne vertébrale a été observée dans le groupe de patients sous Cimzia (tout schéma d'administration), dans l'ensemble de la population de patients atteints de spondylarthrite axiale, ainsi que dans les sous-populations de patients atteints de spondylite ankylosante et de spondylarthrite axiale non radiographique. Cependant, cela n'a pas été le cas dans le groupe de patients sous placebo.

Arthrite psoriasique

L'efficacité et la sécurité du Cimzia ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo (PsA001), menée sur 409 patients d'âge ≥18 ans atteints d'arthrite psoriasique active de l'adulte depuis 6 mois au minimum, définie selon les critères de classification pour l'arthrite psoriasique (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, critères CASPAR). Les patients présentaient ≥3 articulations gonflées douloureuses, ainsi que soit une augmentation des marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation soit un taux de sédimentation érythrocytaire (ESR – Erythrocyte sedimentation rate) ≥28 mm/heure. Les patients présentaient en outre des lésions cutanées psoriasiques actives ou des antécédents documentés de Psoriasis et ils avaient derrière eux au moins une tentative de traitement par DMARDs sans succès (médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie). Le traitement antérieur par antagoniste du TNF était autorisé et environ 20% des patients avaient été précédemment traités par antagonistes du TNF. Les patients ont reçu soit 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines respectivement 400 mg de Cimzia toutes les 4 semaines ou d'un placebo toutes les 2 semaines, après des doses initiales de 400 mg de Cimzia aux semaines 0, 2 et 4 (dans les deux bras du traitement) ou d'un placebo. Les patients traités de manière concomitante par des AINS ou des DMARDs conventionnels représentaient respectivement 72.6% et 70.2% des patients. Les deux critères principaux d'évaluation étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 jusqu'à la semaine 12 et la modification du score total de Sharp modifié (modified Total Sharp Score, mTSS) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.

Réponse ACR

Les taux de réponses ACR 20, ACR 50 respectivement ACR 70 au traitement par Cimzia dans l'étude clinique PsA001 sont représentés dans le tableau 9. Les patients sous Cimzia ont présenté des taux de réponses ACR 20 statistiquement et significativement plus élevés d'un point de vue statistique aux semaines 12 et 24 (p <0,001) par rapport aux patients recevant le placebo. De plus, les patients recevant du Cimzia ont présenté des améliorations significatives aux semaines 12 et 24 en ce qui concerne les taux de réponses ACR 50 et ACR 70, ainsi que les composantes ACR individuelles (voir tableau 10), par rapport aux patients sous placebo. Les patients recevant 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines et les patients recevant 400 mg de Cimzia toutes les 4 semaines ont répondu de façon similaire au traitement.

Les patients recevant une comédication de méthotrexate ont présenté au cours de la semaine 24 des taux de réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 plus importants (62%, 35% et 26%) que les patients sous monothérapie (53%, 32% et 20%).

Tableau 9: Réponse ACR dans l'étude clinique PsA001 (pourcentage de patients)

^(a) Cimzia toutes les 2 semaines, précédé de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4

^(b) Cimzia toutes les 4 semaines, précédé de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4

* p <0.01, Cimzia versus placebo

** p <0.001, Cimzia versus placebo

Les résultats se sont basés sur la population randomisée. Différence de traitement: Cimzia 200 mg – placebo, Cimzia 400 mg – placebo (avec l'IC bilatéral à 95% et valeur de p) sont estimés avec des erreurs asymptotiques standard au moyen d'un test de Wald standard bilatéral en utilisant la méthode d'imputation des non-répondeurs (NRI – Non-Responder Imputation).

Tableau 10: Composantes des réponses ACR dans l'étude clinique PsA001

^(a) Cimzia toutes les 2 semaines, précédé de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4

^(b) Cimzia toutes les 4 semaines, précédé de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4

^(c) Approche LOCF (Last Observation Carried Forward – dernière observation reportée) pour des données manquantes, une interruption précoce de l'étude ou un adjuvant placebo

^(d) Patient et Physician Global Assessment of Disease Activity (Jugement global de l'activité de la maladie par le patient respectivement le médecin), échelle VAS avec 0 = très bonne et 100 = très mauvaise

^(e) The Patient Assessment of Arthritis Pain (L'évaluation de la douleur arthritique par le patient), échelle VAS avec 0 = aucune douleur et 100 = douleurs très fortes

^(f) HAQ-DI (questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'incapacité), échelle à 4 points allant de 0 = aucune invalidité à 3 = grande invalidité

En ce qui concerne les valeurs représentées, il s'agit de données moyennes.

Les résultats se basent sur la population randomisée (imputation ou observation).

* p <0.001, Cimzia versus placebo

Le pourcentage de répondeurs ACR 20 était cliniquement pertinent et significativement plus élevé dans les groupes de traitement sous Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, que dans le groupe de patients sous placebo (p ≤0.001 à toutes les visites), à toutes les visites après le début du traitement jusqu'à la semaine 24.

Réponse PASI

Les patients, ayant au minimum 3% à l'inclusion de la surface corporelle touchée par des lésions psoriasiques, ont été évalués au moyen de la réponse selon l'indice de surface et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index – PASI), en ce qui concerne l'amélioration de leurs manifestations cutanées. Comme le montre le tableau 11, le pourcentage de patients était composé de ceux qui ont obtenu une réponse PASI 75 et une réponse PASI 90 à la semaine 24, dans les deux groupes posologiques de Cimzia (200 mg toutes les 2 semaines + 400 mg toutes les 4 semaines) (n=166) 61% respectivement 42%, par rapport à 15% respectivement 6% dans le groupe placebo (n=86) (p <0.001).

Tableau 11: Taux de réponse PASI dans l'étude clinique PsA001

^(a) Cimzia toutes les 2 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4

^(b) Cimzia toutes les 4 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4

^(c) Cimzia (toutes les posologies) = données pour Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, plus données pour Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4

* Valeur p <0.01, Cimzia vs placebo

** Valeur p <0.001, Cimzia vs placebo

Les résultats se sont basés sur la population randomisée.

Différence de traitement: Cimzia 200 mg – placebo, Cimzia 400 mg – placebo (avec intervalle de confiance de 95% correspondant et la valeur p) sont estimés avec des erreurs asymptotiques standard au moyen d'un test de Wald standard bilatéral. Remarque: la méthode NRI (Non-Responder-Imputation) a été utilisée.

Les patients qui ont présenté une enthésite ont été évalués du point de vue de l'amélioration moyenne de l'indice de Leeds pour l'enthésite (Leeds Enthesitis Index – LEI). Les patients sous 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines ou 400 mg toutes les 4 semaines ont présenté une amélioration plus importante de l'enthésite (-1.8; -1.7) que les patients recevant le placebo (-0.9) dans la semaine 12 (p <0.001 respectivement p <0.01) et la semaine 24 (200 mg toutes les 2 semaines: -2.0; 400 mg toutes les 4 semaines: 1.8; placebo: -1.1) (p <0.001 respectivement p <0.01).

Les mêmes schémas de posologie ont également montré une réduction significative de la dactylite (modification moyenne du score initial (-30.40; -45.46) par rapport aux patients traités par placebo (-16.79) dans la semaine 12

Réponse radiologique

Dans l'étude clinique PsA001, la progression des dommages articulaires a été évaluée par radiographie entre la période d'inclusion et la semaine 24 et exprimée en termes de modification du mTSS et de ses composantes dans le score d'érosion (SE) et le score de pincement articulaire (JSN, de Joint Space Narrowing). Le score mTSS-Score a été modifié en ajoutant les articulations interphalangiennes distales pour arthrite psoriasique. L'effet du traitement suivant a été observé avec une imputation post hoc: le traitement par Cimzia par rapport au traitement par placebo à la semaine 24 a inhibé la progression radiologique de la modification du mTSS par rapport à la valeur initiale (la valeur moyenne LS [± SE] du score était de 0.28 [± 0.07] dans le groupe de patients sous placebo par rapport aux 0.06 [± 0.06] dans l'ensemble du groupe Cimzia; p=0.007). Une différence statistiquement significative par rapport au placebo a été observée dans le groupe de patients recevant 200 mg de CZP Q2W (p=0.004), mais pas dans le groupe de patients recevant 400 mg de CZP Q4W (p=0.072).

Réaction en termes de capacité fonctionnelle et de critères d'évaluation liés à la santé

Dans l'étude clinique PsA001, les patients traités par Cimzia à partir de la semaine 2 ont rapporté de nettes améliorations de leurs capacités fonctionnelles physiques (déterminées au moyen du questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'incapacité (HAQ – DI Disability Index)») «Health Assessment Questionnaire – Disability Index)») ainsi que de la douleur (déterminée au moyen de l'évaluation par le patient de la douleur arthritique «Patient Assessment of Arthritis Pain [PAAP]») (voir tableau 10). La différence a été significative pour la PAAP après la semaine 1. Les patients recevant du Cimzia ont rapporté une amélioration de la fatigue évaluée au moyen de l'échelle d'évaluation de la fatigue («FASCA – Fatigue Assessment Scale») de la semaine 2 à la semaine 24, par rapport au placebo

Les patients recevant du Cimzia ont rapporté des améliorations significatives de leur qualité de vie liée à leur santé dans le questionnaire relatif à l'indice de qualité de vie spécifique du RhPso (PsAQoL) à partir de la semaine 2, ainsi que dans tous les «scores» résumés des composantes physiques et mentales du questionnaire SF 36 de la semaine 4 à la semaine 24.

Les patients traités par Cimzia ont connu des améliorations des limites de productivité dues à l'arthrite psoriasique sur leur lieu de travail et à leur domicile sur la base du «Work Productivity Survey» (questionnaire de productivité au travail) par rapport aux patients recevant le placebo de la semaine 4 à la semaine 24.

Psoriasis en plaques

L'efficacité et la sécurité du Cimzia ont été testées dans deux études contrôlées versus placebo (COMPASI-1 et CIMPASI-2) et une étude contrôlée versus placebo et versus un comparateur actif (CIMPACT) chez des patients âgés de ≥18 ans atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère sur une période d'au moins 6 mois. Les patients présentaient un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index-Score) ≥12, une atteinte ≥10% de la surface corporelle (BSA, Body Surface Area), un score PGA ≥3 (évaluation globale du médecin, Physician Global Assessment) et nécessitaient un traitement systémique et/ou une photothérapie et/ou une chimiothérapie. Les patients en échec «primaire» à tout traitement biologique antérieur (défini par l'absence de réponse au cours des 12 premières semaines de traitement) ont été exclus des études de phase III (CIMPASI-1, CIMPASI-2 et CIMPACT). L'efficacité et la sécurité du Cimzia ont été évaluées par rapport à étanercept dans l'étude CIMPACT.

Dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, les co-critères primaires d'efficacité étaient le taux de répondeurs PASI 75 et le pourcentage de patients présentant un score PGA «blanchi» ou « quasiment blanchi » (avec une diminution d'au moins 2 points par rapport à l'inclusion) à la semaine 16. Dans l'étude CIMPACT, le critère primaire d'efficacité était le taux de répondeurs PASI 75 à la semaine 12. Les taux de répondeurs PASI 75 et PGA à la semaine 16 étaient des critères secondaires. Le taux de répondeurs PASI 90 à la semaine 16 était un critère secondaire dans les 3 études.

234 patients et 227 patients ont été évalués dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, respectivement. Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines (après une dose initiale de Cimzia de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4) ou Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines. À la semaine 16, les patients randomisés dans les bras Cimzia et répondeurs PASI 50 ont continué à recevoir Cimzia jusqu'à la semaine 48 à la même dose randomisée. Les patients qui avaient été initialement randomisés dans le bras placebo et qui avaient obtenu une réponse PASI 50, mais pas une réponse PASI 75 à la Semaine 16 ont reçu Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines (avec une dose initiale de Cimzia de 400 mg aux semaines 16, 18, et 20). Les patients qui présentaient une réponse insuffisante à la semaine 16 (non-répondeurs PASI 50) étaient éligibles à recevoir Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 48, en ouvert.

559 patients ont été évalués dans l'étude CIMPACT. Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines (après une dose initiale de Cimzia de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4) ou Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 16, ou étanercept 50 mg deux fois par semaine jusqu'à la semaine 12. Les patients qui avaient été initialement randomisés dans le bras Cimzia et répondeurs PASI 75 à la semaine 16 ont été de nouveau randomisés en fonction de leur schéma posologique initial. Les patients sous Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines ont été de nouveau randomisés dans le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, le bras Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines ou le bras placebo. Les patients sous Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines ont été de nouveau randomisés dans le bras Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, ou dans le bras placebo. L'étude était en double aveugle contrôlée versus placebo jusqu'à la semaine 48. Tous les sujets non-répondeurs PASI 75 à la semaine 16 ont intégré un bras d'échappement et ont reçu 400 mg de Cimzia toutes les 2 semaines.

Parmi les 850 patients randomisés pour recevoir le placebo ou Cimzia dans ces études contrôlées versus placebo, 29% étaient naïfs de traitement systémique antérieur pour le traitement d'un psoriasis. 47% avaient reçu une photothérapie ou une chimiothérapie antérieure et 30% avaient reçu un traitement biologique antérieur pour le traitement d'un psoriasis. Parmi ces 850 patients, 14% avaient reçu au moins un anti-TNF, 13% avaient reçu un anti-IL-17 et 5% avaient reçu un anti-IL-12/23. 18% des patients ont rapporté des antécédents de rhumatisme psoriasique à l'inclusion. Le score PASI moyen à l'inclusion était de 20 et variait entre 12 et 69. Le score PGA à l'inclusion était modéré (70%) à sévère (30%). La BSA moyenne à l'inclusion était de 25% et variait entre 10% et 96%.

Les principaux résultats des études CIMPASI-1 et CIMPASI-2 sont reportés dans le tableau 12.

Tableau 12: Réponse clinique dans les études CIMPASI-1 et CIMPASI-2 à la semaine 16 et à la semaine 48

^a) Cimzia 200 mg, administré toutes les 2 semaines, après une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2, 4.

^b) Echelle PGA à 5 catégories. L'atteinte du critère «blanchi» (0) ou « quasiment blanchi » (1) était définie par l'absence de signes de psoriasis ou une coloration des lésions normale à rose, l'absence d'épaississement de la plaque et une desquamation absente ou minime.

* p<0.0001, Cimzia vs. placebo

Les taux de répondeurs et les valeurs p pour les scores PASI et PGA ont été calculés à l'aide d'un modèle de régression logistique dans lequel les données manquantes ont été imputées à l'aide d'une imputation multiple avec la méthode MCMC. Les patients ayant échappé ou été sortis de l'étude (sur la base d'une non atteinte de réponse PASI 50) ont été considérés comme des non-répondeurs à la semaine 48.

Les résultats sont issus de l'ensemble randomisé.

Les principaux résultats de l'étude CIMPACT sont reportés dans le tableau 13.

Tableau 13: Réponse clinique dans l'étude CIMPACT à la semaine 12 et à la semaine 16

^a) Cimzia 200 mg, administré toutes les 2 semaines, après une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2, 4.

^b) Echelle PGA à 5 catégories. L'atteinte du critère «blanchi» (0) ou « quasiment blanchi » (1) était définie par l'absence de signes de psoriasis ou une coloration des lésions normale à rose, l'absence d'épaississement de la plaque et une desquamation absente ou minime.

* p<0.0001, Cimzia vs. placebo

** p<0.0001, Cimzia vs. placebo

Taux de répondeurs et valeurs p basés sur un modèle de régression logistique. Les données manquantes ont été imputées à l'aide d'une imputation multiple basée sur la méthode MCMC.

Les résultats sont issus de l'ensemble randomisé.

Dans l'étude CIMPACT, Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines versus l'étanercept 50 mg deux fois par semaine, au bout de 12 semaines, a démontré une supériorité concernant le taux de répondeurs PASI 75 (66.7% contre 53.3%; p <0.05). Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines versus l'étanercept 50 mg deux fois par semaine, a démontré une non- infériorité concernant le taux de répondeurs PASI 75, avec une marge de non-infériorité préalablement définie de 10% (61.3%; différence entre l'étanercept et Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines 8,0% [IC à 95% –2.9; 18.9]).

Dans les trois études, le taux de répondeurs PASI 75 et le taux de patients présentant un score PGA «blanchi» ou « quasiment blanchi » du bras Cimzia était significativement supérieur à celui du bras placebo à partir de la semaine 4.

Les deux doses de Cimzia ont démontré une efficacité par rapport au placebo, quels que soient l'âge, le sexe, le poids corporel, l'IMC, l'antériorité du psoriasis, les antécédents de traitements systémiques et les antécédents de traitements biologiques.

Maintien de la réponse

Dans une analyse intégrée des études CIMPASI-1 et CIMPASI-2, parmi les patients qui étaient répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et qui avaient reçu Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines ou Cimzia 200 mg une semaine sur 2, les taux de maintien de la réponse à la semaine 48 étaient de 98.0% et de 87.5%, respectivement. Parmi les patients qui présentaient un score PGA blanchi ou quasiment blanchi à la semaine 16 et qui avaient reçu Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines ou Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, les taux de maintien de la réponse à la semaine 48 étaient de 85.9% et de 84.3% respectivement. Ces taux de réponse étaient calculés sur un modèle de régression logistique dans lequel les données manquantes ont été imputées à l'aide d'une imputation multiple (méthode MCMC).

Dans l'étude CIMPACT, parmi les répondeurs PASI 75 à la semaine 16 qui avaient reçu Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines et qui avaient été de nouveau randomisés dans le bras Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, ou le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, ou le bras placebo, le pourcentage de répondeurs PASI 75 à la semaine 48 était supérieur dans les groupes Cimzia à celui du groupe placebo (98.0%, 80.0%, et 36.0%, respectivement). Parmi les répondeurs PASI 75 à la semaine 16 qui avaient reçu Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et qui avaient été de nouveau randomisés dans le bras Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, ou le bras Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, ou le bras placebo, le pourcentage de répondeurs PASI 75 à la semaine 48 était également supérieur dans les groupes Cimzia à celui du groupe placebo (88.6%, 79.5%, et 45.5%, respectivement). L'imputation des non-répondeurs a été utilisée pour les données manquantes.

Qualité de vie / résultats du point de vue des patients

Des améliorations statistiquement significatives à la semaine 16 (CIMPASI-1 et CIMPASI-2) du DLQI (indice dermatologique de qualité de vie, Dermatology Life Quality Index) versus placebo ont été démontrées par rapport à l'inclusion. Les diminutions moyennes (améliorations) du DLQI par rapport à l'inclusion variaient de -8.9 à -11.1 avec Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, de -9.6 à -10,0 avec Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, versus -2.9 à -3.3 pour le placebo à la semaine 16.

De plus, à la semaine 16, le traitement par Cimzia était associé à une plus grande proportion de patients ayant obtenu un score DLQI de 0 ou 1 (Cimzia 400 mg toutes les 2 semaines, 45.5% et 50.6% respectivement; Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, 47.4% et 46.2% respectivement, versus placebo, 5.9% et 8.2% respectivement).

Les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations plus importantes par rapport au placebo dans l'échelle HADS-D (échelle d'anxiété et de dépression à l'hôpital - dimension dépressive, Hospital Anxiety and Depression Scale).

Les améliorations de tous les résultats précités ont été maintenues jusqu'à la semaine 48.

Pharmacocinétique

Les concentrations plasmatiques de certolizumab pégol ont généralement été proportionnelles à la dose.

La pharmacocinétique observée chez les patients ayant une maladie de Crohn, une polyarthrite rhumatoïde et un psoriasis a été cohérente avec celle observée chez le volontaire sain.

L'évaluation de la pharmacocinétique de certolizumab pégol a eu lieu dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique croisée entre différentes études se rapportant à la population en se fondant sur les données de 1'580 sujets, dont 1'268 patients atteints de la maladie de Crohn et de 234 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ainsi que de 78 volontaires sains. L'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population a montré que ni l'âge, ni le sexe, ni la clairance de la créatinine, ni la numération leucocytaire, n'influençaient la pharmacocinétique du certolizumab pégol. En raison du faible nombre de patients présentant des troubles importants de la fonction hépatique, l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a pas permis de tirer des conclusions relatives à l'effet des troubles de la fonction hépatique.

Absorption

Lors d'une administration sous-cutanée, des pics de concentration de certolizumab pégol ont été atteints de 54 à 171 heures après l'injection. Lors d'une administration sous-cutanée, la biodisponibilité (F) du certolizumab pégol est d'env. 80% (dispersion: 76%-88%) par rapport à une administration intraveineuse.

Distribution

Dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population, s'appuyant en majeure partie sur des données issues de patients atteints de la maladie de Crohn, le volume de distribution central (Vc) a été estimé à 4.0 l, avec une variabilité interindividuelle (% CV) de 16.9%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 6.4 l. Le volume apparent de distribution (Vd/F) a été estimé à 8,01 l lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et à 4.71 l lors d'une analyse pharmacocinétique basée on de patients atteints de psoriasis en plaques.

La distribution comparative du certolizumab pégol dans les tissus a été déterminée chez des rats après administration intraveineuse d'une dose unique. Chez le rat, la distribution tissulaire de ¹²⁵I-CDP870 était comparable à celle d'un anticorps IgG complètement humanisé sur une période de 48 heures. Dans une étude ex vivo supplémentaire, on a examiné une réactivité croisée potentielle du certolizumab pégol avec des cryosections de tissus humains normaux. Le certolizumab pégol n'a montré aucune réactivité avec une sélection standard déterminée de tissus humains normaux.

Métabolisme

Par pégylation (liaison covalente de polymères PEG à des peptides), l'élimination de ces unités hors de la circulation sanguine est ralentie par différents mécanismes, comme une clairance rénale moins importante, une diminution de la protéolyse et une immunogénicité réduite. Dans des études cliniques, on a enregistré des anticorps anti-certolizumab chez 7.9% (cf. «Effets indésirables»).

Dans le cas du certolizumab pégol il s'agit d'un fragment Fab d'un anticorps qui est conjugué au PEG afin d'allonger la demi-vie d'élimination plasmatique terminale du Fab de manière à ce qu'elle soit comparable à celle d'un produit à base d'anticorps complets.

Élimination

La demi-vie d'élimination terminale (t_1/2) était d'environ 14 jours pour toutes les doses étudiées. Lors d'une administration intraveineuse à des sujets sains, la clairance se situait entre 9.21 ml/h et 14.38 ml/h. Après administration sous-cutanée à des sujets sains, la clairance se situait entre 10.58 ml/h et 12.13 ml/h; dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population de patients avec la maladie de Crohn, la clairance de la population globale a été estimée à 17.25 ml/h, avec une variabilité interindividuelle de 38.3% (CV) et une «inter-occasion variability» de 16.4%. Après administration sous-cutanée, la clairance a été estimée à 21.0 ml/h lors d'une analyse pharmacocinétique de population atteinte de polyarthrite rhumatoïde, avec une variabilité interindividuelle de 30.8% (CV) et une variabilité intra-individuelle de 22.0%. Après administration sous-cutanée chez les patients atteints de psoriasis, la clairance était de 14 ml/h avec une variabilité inter-individuelle de 22.2% (CV). L'élimination par voie rénal s'est révélée être la voie d'élimination du composant PEG déconjugué du certolizumab pégol.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a pas permis de tirer des conclusions concernant les conséquences de troubles de la fonction hépatique car cette analyse ne comprenait qu'un faible nombre de patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol ou de sa fraction PEG n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population de patients ayant une insuffisance rénale légère n'a toutefois montré aucun effet dépendant de la clairance de la créatinine; c.-à-d. que de légers troubles de la fonction rénale n'ont probablement aucune conséquence significative.

Les données sont insuffisantes pour recommander des posologies dans l'insuffisance rénale modérée ou sévère. La pharmacocinétique de la fraction PEG (polyéthylène glycol) du certolizumab pégol devrait dépendre de la fonction rénale mais n'a pas été évaluée chez l'insuffisant rénal.

Patients âgés

Maladie de Crohn

Aucune étude clinique particulière n'a été conduite chez les sujets âgés; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés à l'âge chez 1'580 patients.

Polyarthrite rhumatoïde

Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Aucun effet de l'âge n'a toutefois été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, parmi lesquels 78 (13.2% de la population) étaient âgés de 65 ans et plus, et dont le plus âgé avait 83 ans.

Psoriasis en plaques

Aucun effet de l'âge n'a été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de patients adultes atteints de psoriasis en plaques.

Enfants et adolescents

On ne dispose d'aucune étude relative à l'utilisation de certolizumab pégol chez l'enfant.

Sexe

Aucune étude clinique particulière relative à l'influence du sexe sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été conduite; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés au sexe chez 1'580 patients atteints de la maladie de Crohn et chez 1'768 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Race/Ethnie

L'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population a entraîné une augmentation d'env. 15% de la clairance chez les patients caucasiens par rapport aux patients non-caucasiens; ce résultat n'est pas cliniquement significatif. Les paramètres pharmacocinétiques de sujets japonais étaient comparables à ceux de sujets caucasiens après administration sous-cutanée en trois niveaux posologiques dans le cadre d'une étude de biodisponibilité.

Données précliniques

Les études pivots de sécurité préclinique ont été conduites chez le singe Cynomolgus adultes (y compris des études de 13 et 26 semaines avec administration sous-cutanée répétée) et chez des jeunes singes Cynomologus (étude de 52 semaines avec administration sous-cutanée répétée). Les examens histopathologiques ont montré une vacuolisation cellulaire, principalement dans les macrophages, dans un certain nombre de sites (ganglions lymphatiques, sites d'injection, rate, surrénales, utérus, col utérin, plexus choroïde cérébral et cellules épithéliales des plexus choroïdes). Il est vraisemblable que cette observation soit due à la capture cellulaire de la fraction PEG.

Dans toutes les études, les modifications ont été en partie réversibles après les phases d'entretien de 13, 26 ou 52 semaines.

Des études fonctionnelles in vitro de macrophages humains vacuolisés ont indiqué que toutes les fonctions étudiées étaient conservées. Les études in vivo conduites chez le singe Cynomolgus adultes n'ont révélé aucun signe morphologique de dégénérescence ou de troubles fonctionnels.

Les études chez le rat ont indiqué que >90% du PEG administré étaient éliminés dans les 3 mois suivant l'administration d'une dose unique, l'urine étant la principale voie d'excrétion.

Aucun effet indésirable n'a été observé sur le bien-être maternel ou la fertilité des femelles, les indices de développement embryo- fœtal, péri- et post-natal chez le rat, en utilisant un fragment Fab' de rongeur anti-TNFα de rat PEGylé (cTN3 PF), après suppression prolongée du TNFα.

Des effets sur la motilité et la densité des spermatozoïdes ont été observés chez des rats mâles traités au cTN3PF, sans conséquence apparente sur la fertilité.

Les études de distribution ont démontré que le passage transplacentaire ainsi que le passage dans le lait maternel du cTN3 PF sont négligeables. Dans des études animales, on a enregistré un passage du cTN3 PF dans le lait maternel de rates avec un rapport lait-plasma d'environ 10%. Le certolizumab pégol ne se lie pas au récepteur Fc néonatal humain (FcRn). Les données issues d'un modèle humain de transfert placentaire en circuit fermé ex-vivo suggèrent un transfert faible ou négligeable dans le compartiment fœtal. De plus, des expériences de transcytose médiée par le FcRn dans des cellules transfectées avec le FcRn humain ont mis en évidence un transfert négligeable.

Mutagénicité

Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été démontrée dans les études précliniques.

Carcinogénicité

Aucune étude sur la cancérogénicité de Cimzia n'a été réalisée.

Toxicité sur la reproduction

Dans des études animales menées chez des rats recevant jusqu'à 100 mg/kg d'un fragment Fab pégylé d'un anticorps anti-murin de rongeur (cTN3 PF) semblable au certolizumab pégol, aucun signe de toxicité maternelle ou de tératogénicité n'a été observé. Dans une étude sur le développement embryofoetal des malformations spontanées des reins sont survenues à la dose de 20 mg/kg, qui ont été observées chez des témoins historiques, mais qui n'étaient pas dose-dépendantes.

Remarques particulières

Incompatibilités

Cimzia ne doit pas être mélangé avec un autre médicament.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Les seringues et stylos pré-remplis Cimzia peuvent être conservés à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une seule période de 10 jours à l'abri de la lumière. Les seringues et stylos pré-remplis doivent être jetés s'ils ne sont pas utilisés dans ces 10 jours, même s'ils ont été placés à nouveau dans le réfrigérateur.

Remarques concernant la manipulation

Ce médicament est à usage unique. Étant donné que l'injection de Cimzia ne devrait seulement se faire que si le liquide a atteint la température ambiante, il est par conséquent nécessaire de sortir la seringue pré-remplie de Cimzia du réfrigérateur 30 minutes avant l'utilisation, respectivement, de sortir le stylo pré-rempli de Cimzia du réfrigérateur 30 à 45 minutes avant l'utilisation. Ne réchauffez en aucun cas la seringue, respectivement le stylo d'une autre manière.

Numéro d’autorisation

60096, 66590 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

UCB-Pharma SA, Bulle.

Mise à jour de l’information

April 2020.