Paracetamol Sintetica 500mg/50ml 10 Beutel 50ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Paracetamolum.

Hilfsstoffe: Propylenglycolum, Natrii chloridum, Dinatrii phosphas, Acidum citricum, Aqua ad iniectabilia.

1 Infusionsbeutel zu 50 ml enthält 59,1 mg Natrium und 400 mg Propylenglykol.

1 Infusionsbeutel zu 100 ml enthält 118,2 mg Natrium und 800 mg Propylenglykol.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung (i.v.): 1 ml enthält 10 mg Paracetamol.

1 Infusionsbeutel enthält 500 mg Paracetamol in 50 ml.

1 Infusionsbeutel enthält 1 g Paracetamol in 100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Paracetamol Sintetica wird zur Kurzzeitbehandlung von leichten bis mässig starken Schmerzen eingesetzt, wenn eine perorale Anwendung nicht möglich ist (z.B. unmittelbar post-operativ, wo nichtsteroidale Entzündungshemmer oft kontraindiziert sind).

Kurzzeitbehandlung von Fieber.

Dosierung/Anwendung

Die gebrauchsfertige Lösung Paracetamol Sintetica wird als 10-15-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Eine langsamere Infusion (>20 Min.) reduziert die analgetische Wirkung beträchtlich oder hat keine analgetische Wirkung.

Erwachsene >50 kg

1 g Paracetamol pro Verabreichung, bis 4-mal täglich. Der minimale Zeitabstand zwischen zwei Verabreichungen muss 4 Stunden sein, und die maximale Tagesdosis darf 4 g nicht übersteigen.

Erwachsene und Kinder mit einem Körpergewicht über 33 kg und unter 50 kg

15 mg Paracetamol pro kg Körpergewicht pro Verabreichung (entspr. 1,5 ml/kg) bis 4-mal täglich. Der minimale Zeitabstand zwischen zwei Verabreichungen muss 4 Stunden sein, und die maximale Tagesdosis darf 60 mg/kg nicht übersteigen (nicht mehr als 3 g).

Kinder mit einem Körpergewicht >10 kg (ab Alter ca. 1 Jahr) und <33 kg (ca. 11 Jahre)

15 mg Paracetamol pro kg Körpergewicht pro Verabreichung (entspr. 1,5 ml/kg), nicht mehr als 500 mg, bis 4-mal täglich. Der minimale Zeitabstand zwischen zwei Verabreichungen muss 4 Stunden sein, und die maximale Tagesdosis darf 60 mg/kg nicht übersteigen (nicht mehr als 2 g).

Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, ist sicherzustellen, dass andere angewendete Arzneimittel kein Paracetamol enthalten.

Therapiedauer

Max. 2 Tage.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer chronischen oder kompensierten, aktiven Lebererkrankung, insbesondere mit hepatozellulärer Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Fehlernährung (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydratation, darf die tägliche Dosis von 3 g Paracetamol nicht überschritten werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance: 10–30 ml/min) sollte der minimale Zeitabstand zwischen zwei Verabreichungen auf 6 Stunden verlängert werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Paracetamol, Propacetamol (Prodrug von Paracetamol) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).

•Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel (kann zu hämolytischer Anämie führen).

•Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).

•Schwere hepatozelluläre Insuffizienz oder dekompensierte, aktive Lebererkrankung.

•Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <10 ml/min).

•Paracetamol Sintetica darf nicht bei Neugeborenen und Säuglingen bis zum vollendeten 2. Lebensmonat angewendet werden, da dieses Mittel Propylenglycol enthält.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Paracetamol ist mit Vorsicht anzusetzen bei:

•Hepatozellulärer Insuffizienz.

•Schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min, siehe «Pharmakokinetik»).

•Chronischem Alkoholismus.

•Gleichzeitiger Gabe von potentiell hepatotoxischen Medikamenten, bei Leberenzym-Induktoren oder bei übermässigem Alkoholkonsum; in diesen Fällen ist das Nutzen/Risikoverhältnis sorgfältig und unter Berücksichtigung von therapeutischen Alternativen zu überprüfen.

•Anorexie, Bulimie oder Kachexie, chronische Fehlernährung (niedrige Reserven von hepatischem Glutathion).

•Dehydratation, Hypovolämie.

Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine  therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen. Höhere Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung. Klinische Symptome einer Leberschädigung können normalerweise nach 1 bis 2 Tagen nach einer Paracetamol-Überdosierung gesehen werden. Eine maximale Leberschädigung kann gewöhnlich nach 3 bis 4 Tagen beobachtet werden. Die Behandlung mit einem Antidot soll so schnell wie möglich begonnen werden.

Paracetamol kann schwere Hautreaktionen wie akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, welche tödlich sein können. Patienten müssen über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und die Anwendung des Arzneimittels muss beim ersten Auftreten von Hautreaktionen oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgebrochen werden.

Bei Patienten mit erschöpftem Glutathionstatus wie z.B. bei einer Sepsis kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.

1 Infusionsbeutel zu 50 ml enthält 59,1 mg Natrium. Dies entspricht 2,96% der von der WHO empfohlenen maximalen Tageszufuhr von 2 g Natrium pro Erwachsenem.

1 Infusionsbeutel zu 100 ml enthält 118,2 mg Natrium. Dies entspricht 5,91% der von der WHO empfohlenen maximalen Tageszufuhr von 2 g Natrium pro Erwachsenem.

1 Infusionsbeutel zu 50 ml enthält 400 mg Propylenglykol, entsprechend 8 mg/ml.

1 Infusionsbeutel zu 100 ml enthält 800 mg Propylenglykol, entsprechend 8 mg/ml.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol Sintetica mit anderen Medikamenten kann die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen.

Phenytoin: Die Co-Medikation mit Phenytoin kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Paracetamol und durch den Anstieg toxischer Paracetamol-Metaboliten zu einem erhöhten Risiko einer Hepatotoxizität führen. Patienten mit einer Phenytoin Therapie sollen daher die Anwendung hoher und/oder chronischer Dosen von Paracetamol vermeiden. Die Patienten sollten dabei hinsichtlich Anzeichen von Hepatotoxizität überwacht werden.

Die dosisabhängige potentielle Hepatotoxizität von Paracetamol kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Induktoren des Cytochrom-P450-Systems (wie Isoniazid [INH], Rifampicin, Antikonvulsiva [Carbamazepin], Barbiturate [Phenobarbital], Zidovudin, Antikoagulantien, Amoxicillin/Clavulansäure und Alkohol) erhöht werden.

Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin), senken die Resorptionsgeschwindigkeit.

Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid), steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.

Die Hepatotoxizität kann ebenfalls durch Salicylamid erhöht werden, da es die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol verlängert.

Paracetamol verlängert die Eliminationhalbwertszeit von Chloramphenicol um das Fünffache.

Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.

Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäure und reduziert dadurch die Paracetamol-Clearance um etwa die Hälfte. Bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid sollte deshalb die Dosis von Paracetamol reduziert werden.

Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.

Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol mit Cumarinen kann zu einer Erhöhung des INR-Wertes führen. Eine intensivere Überwachung des INR-Wertes sollte daher während der gleichzeitigen Anwendung und während einer Woche nach Absetzen der Paracetamol-Behandlung erfolgen. Daten zur Interaktion von Paracetamol mit den neueren oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) liegen nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierversuche zur Reproduktionstoxizität wurden mit der intravenösen Form von Paracetamol nicht durchgeführt. Studien zur oralen Anwendung ergaben jedoch keine Fehlbildungen oder fetotoxische Effekte.

Klinische Erfahrungen mit der intravenösen Anwendung von Paracetamol sind begrenzt. Epidemiologische Daten zur Anwendung von oralen therapeutischen Paracetamol-Dosen zeigen jedoch keine Nebenwirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf oder auf die Gesundheit des Fetus/des Neugeborenen.

Prospektiv erhobene Daten zu einer Überdosierung in der Schwangerschaft ergaben kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.

Dennoch sollte Paracetamol Sintetica während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Die empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung sind in diesem Fall strikt einzuhalten.

Stillzeit

Bei stillenden Müttern geht weniger als 1% der verabreichten Paracetamol-Dosis in die Muttermilch über. Die Paracetamol-Konzentrationen in der Muttermilch erreichen ca. 50-100% der Paracetamol-Konzentrationen im Plasma der stillenden Mütter. Über Hautausschlag bei gestillten Säuglingen wurde berichtet. Es gibt jedoch keine Hinweise auf ein Risiko für den Säugling.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Langjährige Erfahrungen mit dem Wirkstoff zeigen in der empfohlenen Dosierung keine negativen Einflüsse auf die Reaktionsfähigkeit.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: allergisch bedingte Thrombozytopenie (bisweilen unter Ausbildung von Blutergüssen und Blutungen), Hämolyse, Leukopenie, Panzytopenie, Neutropenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaxie, allergische Reaktionen wie Quincke-Ödem (Angioödem), Atemschwierigkeiten, Bronchospasmus, Schwitzen, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.

Ein kleiner Teil (5–10%) von Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sog. Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Gefässerkrankungen

Selten: Hypotonie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Selten: erhöhte Leber-Transaminase-Werte.

Im Falle einer Überdosierung kann eine hepatische Nekrose auftreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen.

Selten: Exfoliation.

Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Im Falle einer Überdosierung kann Nephrotoxizität auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Unwohlsein.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Ebenfalls wurde während der Post-Marketing-Beobachtungsphase über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet (Häufigkeit nicht bekannt):

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämolytische Anämie (speziell bei Patienten mit G6PD-Mangel).

Herzerkrankungen

Tachykardie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Cholestase, Ikterus, fulminante Hepatitis, Lebernekrose, Leberversagen, erhöhte Leberenzymwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Juckreiz, Flushing, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Injektionsstelle (Erythem, Juckreiz).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Ein Vergiftungsrisiko besteht besonders bei älteren Menschen, bei kleinen Kindern, bei Patienten mit Lebererkrankung, bei chronischem Alkoholismus, bei chronisch mangelernährten Patienten sowie bei Patienten, die Enzyminduktoren erhalten. In diesen Fällen können Vergiftungen letal verlaufen.

Eine Überdosis (7,5 g Paracetamol oder mehr in einer einzelnen Gabe bei Erwachsenen oder 140 mg pro kg Körpergewicht in einer einzelnen Gabe bei Kindern) verursachte eine zytolytische Hepatitis, die eine vollständige und irreversible hepatische Nekrose induzieren kann. Diese kann zu einem akuten oder fulminanten Leberversagen, Leberinsuffizienz, metabolischer Azidose und Enzephalopathie führen, die Koma und Tod zur Folge haben können. Gleichzeitig werden 12–48 Stunden nach der Gabe erhöhte Plasmaspiegel an Lebertransaminasen (AST, ALT), Laktatdehydrogenase und Bilirubin zusammen mit einem erniedrigten Prothrombinspiegel beobachtet. Klinische Symptome einer Leberschädigung treten normalerweise zum ersten Mal nach 2 Tagen auf und erreichen ihren Höhepunkt nach 3-4 Tagen.

Während der ersten 24 Std. gibt es keine spezifischen Frühsymptome. Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen und Unwohlsein sowie Blässe und Bauchschmerzen können auftreten und bestehen bleiben. Hepatische Schädigungen können 24 Std. bis 5 Tage nach der Verabreichung auftreten.

Das Vorkommen einer massiven Überdosierung, das wesentliche Risiko von Paracetamol (vor allem bei den Tabletten), scheint wenig wahrscheinlich mit Paracetamol Sintetica (i.v. Verabreichung im Spital).

Behandlung

Unabhängig davon wie gross die vermutete Menge des verabreichten Paracetamols ist, muss in jedem Fall und so rasch als möglich (möglichst innerhalb von 10 Stunden nach der Überdosierung) N-Acetylcystein (NAC) i.v. oder oral verabreicht werden. NAC kann auch nach 10 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten, in diesen Fällen ist jedoch eine längere Behandlung erforderlich. Die Paracetamol-Konzentration im Plasma muss so rasch als möglich (frühestens 3 Stunden nach der Überdosierung) bestimmt werden. Das Resultat muss jedoch nicht vorliegen, bevor mit der Behandlung mit NAC begonnen wird.

Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 Std., von >100 µg/ml nach 8 Std., von >50 µg/ml nach 12 Std. und von >30 µg/ml nach 15 Std. können Leberschädigungen bis hin zum hepatischen Koma mit tödlichem Verlauf verursachen. Die Hepatotoxizität ist direkt von der Plasmakonzentration abhängig.

Lebertests müssen von Anfang an durchgeführt und alle 24 Stunden wiederholt werden. Üblicherweise beobachtet man eine Erhöhung der Leberenzyme (ALAT und ASAT), die sich nach ein bis zwei Wochen normalisiert. Eine weitere symptomatische Behandlung (nach N-Acetylcystein i.v. oder oral) soll aufgrund der Paracetamol-Blutspiegel und der Zeitspanne seit der Paracetamol-Überdosierung festgelegt werden. In sehr schweren Fällen kann jedoch eine Lebertransplantation notwendig sein.

Detaillierte Informationen zur Therapie können bei Tox Info Suisse erfragt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02BE01

Wirkungsmechanismus

Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum, welches nicht salicylsäure- und nicht opioidhaltig ist. Für die analgetische Wirkung von Paracetamol ist die Prostaglandinsynthese-Hemmung auf der zentralen Ebene massgebender als auf der peripheren. Die antipyretische Wirkung beruht auf der Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum. Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Pharmakodynamik

Mit einer i.v. Infusion von Paracetamol über 15 Minuten wird der maximale analgetische Effekt in 1 Stunde erreicht; die analgetische Wirkung hält im Allgemeinen 4 bis 6 Stunden an.

Mit einer i.v. Infusion von Paracetamol über 15 Minuten beginnt die Fiebersenkung innerhalb von 30 Minuten nach Beginn der Verabreichung und die antipyretische Wirkung dauert mindestens 6 Stunden.

Klinische Wirksamkeit

Es liegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Pharmakokinetik von Paracetamol verläuft bei Erwachsenen bis 2 g als Einzeldosis und nach wiederholter Gabe über 24 Stunden linear.

Die maximale Plasmakonzentration (C_max) am Ende einer 15-minütigen intravenösen Infusion von 500 mg Paracetamol beträgt etwa 15 µg/ml, und nach Infusion von 1 g Paracetamol etwa 30 µg/ml.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Paracetamol beträgt bei Erwachsenen ca. 1 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt weniger als 20%, bei Überdosierung jedoch bis zu 50%.

Metabolismus

Paracetamol wird beim Erwachsenen in der Leber über die zwei folgenden hauptsächlichen Stoffwechselwege metabolisiert: die Glukurokonjugierung (60-80%) und Sulfokonjugierung (20-40%). Der letztere Abbauweg kann bei Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereichs sehr schnell gesättigt werden. Ein kleiner Teil (weniger als 4%) wird durch Cytochrom P450 zu einem reaktiven Zwischenprodukt (N-Acetylbenzoquinonimin) metabolisiert, welches, bei normaler Anwendung, durch reduziertes Glutathion rasch entgiftet und nach Konjugation mit Cystein und Acetylcystein (Mercaptursäure) über den Urin ausgeschieden wird. Bei massiver Überdosierung ist die Menge dieser toxischen Metaboliten erhöht.

Elimination

Die Ausscheidung des Paracetamols erfolgt hauptsächlich durch die Nieren. 90% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden – als glucurokonjugiertes (60-80%) oder sulfokonjugiertes (20-30%) Derivat oder in unveränderter Form (weniger als 5%).

Die Plasmahalbwertszeit beträgt durchschnittlich 2,7 Stunden und die Gesamtkörper-Clearance ca. 18 l/h. Paracetamol geht nicht in die Galle und nur in geringem Ausmass in die Muttermilch über. Es passiert die Plazenta.

Die Verteilung von Paracetamol in die Zerebrospinalflüssigkeit wurde nach einer Kurzinfusion (1 g Paracetamol) bei 43 Patienten, die wegen Kompressionsschmerzen der Lumbosacral-Nervenwurzel hospitalisiert waren, untersucht. Signifikante Paracetamol-Konzentrationen (ca. 1,5 μg/ml) wurden in der Zerebrospinalflüssigkeit 20 Minuten nach der Infusion nachgewiesen. Die maximalen Paracetamolkonzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit wurden zwischen der 2. und 4. Stunde gemessen und waren grösser als die Plasmakonzentrationen zwischen der 4. und 12. Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz: Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glukuro- und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da diese Glukuro- und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen auf 6 Stunden zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls die Kreatininclearance weniger als 10 ml/min beträgt, soll Paracetamol nicht i.v. verabreicht werden, da dazu keine Daten existieren. Die Anwendung von Paracetamol Sintetica i.v. bei Patienten mit Dialyse wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit einem geringen Leberleiden weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol-Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzirrhose ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol-Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund muss Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden und die maximale Tagesdosis muss bei Patienten, welche mehr als 50 kg wiegen, auf 3 g limitiert werden. Bei Patienten, welche weniger als 50 kg wiegen, soll die maximale Tagesdosis entsprechend reduziert werden. Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1-Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).

Ältere Patienten: Die Halbwertszeit kann bei alten Personen verlängert sein und mit einer Verminderung der Arzneimittel-Clearance einhergehen. Normalerweise ist in dieser Patientengruppe keine Dosisanpassung notwendig.

Neugeborene, Säuglinge und Kinder: Die beobachteten pharmakokinetischen Faktoren von Paracetamol bei Säuglingen und Kindern sind ähnlich wie diejenigen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der Plasmahalbwertszeit, die wenig kürzer ist (1,5 bis 2 Stunden). Bei Neugeborenen ist die Plasmahalbwertszeit länger als bei Säuglingen, d.h. ca. 3,5 Stunden. Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis 10 Jahre eliminieren signifikant weniger Glukurokonjugate und mehr Sulfokonjugate als Erwachsene. Die totale Exkretion von Paracetamol und seiner Metaboliten ist altersunabhängig.

Präklinische Daten

Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch.

In verschiedenen Untersuchungen der Genotoxizität wurde ein mutagenes Potenzial festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren, da dosisabhängig. Auf Grund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind. Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1'000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben. Toxikologische Studien zeigten keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung bei den mit Paracetamol behandelten Tieren.

Mehrfachgabe hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol führte zu testikulärer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (≥500 mg/kg) an männliche Ratten resultierte in verminderter Fertilität (Beeinträchtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wird empfohlen, Paracetamol Sintetica nicht mit anderen Medikamenten zu mischen, ohne vorher die Verträglichkeit geprüft zu haben.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Paracetamol kann die Resultate der Blutharnsäure-Bestimmung mittels der Phosphowolframat-Reduktionsmethode und der Blutzucker-Messung mittels der Glukoseoxidase-Methode verfälschen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Lösungsreste verwerfen. Siehe Packungsbeilage.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Infusionslösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Restmengen müssen nach Gebrauch verworfen werden.

Untersuchungen zur Stabilität belegen, dass Paracetamol Sintetica nach Verdünnung bis zum Faktor 10 in Natriumchloridlösung 0,9% oder Glukoselösung 5% 4 Stunden lang physikalisch und chemisch stabil bleibt. Aus mikrobiologischen Gründen sind die Lösungen so schnell wie möglich nach der Verdünnung zu verwenden. Die Lösung sollte visuell untersucht werden. Jede Lösung mit einer Trübung, Partikeln oder Ausfällungen verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweis für die Handhabung

Paracetamol Sintetica ist gebrauchfertig. Vor der Verabreichung ist zu überprüfen, ob die Lösung klar und der Behälter intakt ist.

Zulassungsnummer

58716 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sintetica SA, 6850 Mendrisio.

Stand der Information

April 2020

Composizione

Principi attivi

Paracetamolum.

Eccipienti

Propylenglycolum, natrii chloridum, dinatrii phosphas, acidum citricum, aqua ad iniectabilia.

1 sacca per infusione da 50 ml contiene 59,1 mg di sodio e 400 mg di glicole propilenico.

1 sacca per infusione da 100 ml contiene 118,2 mg di sodio e 800 mg di glicole propilenico.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione (e.v.): 1 ml contiene 10 mg di paracetamolo.

1 sacca per infusione da 50 ml contiene 500 mg di paracetamolo.

1 sacca per infusione da 100 ml contiene 1 g di paracetamolo.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Paracetamol Sintetica è indicato per il trattamento a breve termine di dolori di intensità da lieve a moderatamente grave quando la somministrazione orale non è possibile (ad es. periodo post-operatorio immediato in cui un FANS è spesso controindicato).

Trattamento a breve termine della febbre.

Posologia/Impiego

La soluzione pronta all'uso di Paracetamol Sintetica viene somministrata in infusione endovenosa per 10-15 minuti. Un'infusione lenta (>20 minuti) riduce significativamente l'effetto o è priva di effetto analgesico.

Posologia abituale

Adulti >50 kg

1 g di paracetamolo per somministrazione, fino a 4 volte al giorno. L'intervallo minimo tra due somministrazioni deve essere di 4 ore e la dose massima giornaliera non deve superare i 4 g.

Adulti e bambini di peso superiore a 33 kg e inferiore a 50 kg

15 mg di paracetamolo per kg di peso corporeo per somministrazione (corrisp. a 1,5 ml/kg), fino a 4 volte al giorno. L'intervallo minimo tra due somministrazioni deve essere di 4 ore e la dose massima giornaliera non deve superare i 60 mg/kg (senza superare i 3 g).

Bambini con un peso corporeo >10 kg (a partire da ca. 1 anno) e <33 kg (ca. 11 anni)

15 mg di paracetamolo per kg di peso corporeo per somministrazione (corrisp. a 1,5 ml/kg), senza superare i 500 mg, fino a 4 volte al giorno. L'intervallo minimo tra due somministrazioni deve essere di 4 ore e la dose massima giornaliera non deve superare i 60 mg/kg (senza superare i 2 g).

Per evitare il rischio di sovradosaggio, occorre assicurarsi che altri medicamenti concomitanti non contengano paracetamolo.

Durata del trattamento

Non superare i 2 giorni.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti affetti da patologie epatiche croniche o attive compensate, in particolare nei casi di insufficienza epatocellulare, alcolismo cronico, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico) o disidratazione, la dose giornaliera di 3 g di paracetamolo non deve essere superata.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina: 10-30 ml/min), l'intervallo minimo tra una dose e l'altra deve essere esteso a 6 ore (vedere «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Controindicazioni

•Ipersensibilità al paracetamolo, al propacetamolo (profarmaco del paracetamolo) o a uno degli eccipienti a seconda della composizione (vedere la rubrica «Composizione»).

•Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (può portare ad anemia emolitica).

•Iperbilirubinemia costituzionale ereditaria (malattia di Gilbert).

•Grave insufficienza epatocellulare o malattia epatica attiva scompensata.

•Grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <10 ml/min).

•Paracetamol Sintetica non deve essere utilizzato nei neonati e nei lattanti fino al compimento dei 2 mesi di età, poiché questa formula contiene glicole propilenico.

Avvertenze e misure precauzionali

Il paracetamolo va usato con cautela in caso di:

•insufficienza epatocellulare,

•grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min; vedere «Farmacocinetica»),

•alcolismo cronico,

•assunzione concomitante di medicamenti potenzialmente epatotossici o di induttori di enzimi epatici, o in caso di eccessivo consumo di alcool; in questi casi, il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato in relazione alle alternative terapeutiche,

•anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico),

•disidratazione, ipovolemia.

In caso di consumo eccessivo di alcol si deve prestare attenzione. L'alcol può aumentare l'epatotossicità del paracetamolo, in particolare in associazione a carenze alimentari. In questi casi, già una dose terapeutica di paracetamolo può portare a lesioni epatiche.

Dosaggi superiori alla posologia raccomandata hanno il potenziale di causare danni molto gravi al fegato. I sintomi clinici di una lesione epatica di solito si verificano 1-2 giorni dopo il sovradosaggio di paracetamolo. Il danno epatico massimo si osserva di solito dopo 3 o 4 giorni. Il trattamento con un antidoto deve iniziare il più presto possibile.

Il paracetamolo può causare gravi reazioni cutanee come la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (NET), che possono provocare il decesso. I pazienti devono essere informati dei sintomi di gravi reazioni cutanee e l'uso del medicamento deve essere interrotto alla prima comparsa di reazioni cutanee o di altri segni di ipersensibilità.

Nei pazienti che presentano uno stato di carenza di glutatione, ad es. in caso di sepsi, la somministrazione di paracetamolo può aumentare il rischio di acidosi metabolica.

1 sacca per infusione da 50 ml contiene 59,1 mg di sodio, che equivale al 2,96% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per adulto.

1 sacca per infusione da 100 ml contiene 118,2 mg di sodio, che equivale al 5,91% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per adulto.

1 sacca per infusione da 50 ml contiene 400 mg di glicole propilenico equivalente a 8 mg/ml.

1 sacca per infusione da 100 ml contiene 800 mg di glicole propilenico equivalente a 8 mg/ml.

Interazioni

La somministrazione concomitante di Paracetamol Sintetica e di altri medicamenti può aumentare il rischio di effetti indesiderati.

Fenitoina: la somministrazione concomitante di fenitoina può diminuire l'efficacia del paracetamolo e aumentare il rischio di epatotossicità aumentando il livello di metaboliti tossici del paracetamolo. I pazienti in trattamento con fenitoina devono quindi evitare dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati per i segni di epatotossicità.

La potenziale tossicità epatica dose-dipendente del paracetamolo può essere aumentata nei pazienti che assumono induttori del sistema del citocromo P 450 come isoniazide (HIN), rifampicina, anticonvulsivanti (carbamazepina), barbiturici (fenobarbital), zidovudina, anticoagulanti, amoxicillina/acido clavulanico e alcol.

I preparati che rallentano lo svuotamento gastrico (ad es. propantelina) riducono la velocità di assorbimento.

I preparati che accelerano lo svuotamento gastrico (ad es. metoclopramide) aumentano la velocità di assorbimento.

La tossicità epatica può anche essere aumentata nei pazienti che ricevono saliciclamide poiché quest'ultima prolunga l'emivita di eliminazione del paracetamolo.

Il paracetamolo incrementa di cinque volte l'emivita di eliminazione del cloramfenicolo.

La somministrazione concomitante di paracetamolo e clorzoxazone aumenta l'epatotossicità di entrambe le sostanze.

La somministrazione concomitante di zidovudina e paracetamolo aumenta il rischio di neutropenia.

Probenecid inibisce la coniugazione del paracetamolo con l'acido glucuronico e quindi riduce la clearance del paracetamolo di circa la metà. In caso di trattamento concomitante con probenecid, la posologia del paracetamolo deve essere ridotta.

La colestiramina riduce l'assorbimento del paracetamolo.

Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di paracetamolo e cumarina può aumentare l'INR. Pertanto, l'INR deve essere monitorato molto attentamente in caso di somministrazione concomitante e per una settimana dopo l'interruzione del trattamento con paracetamolo. Non esistono dati sull'interazione tra il paracetamolo e i più recenti anticoagulanti orali (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti test su animali per esaminare la tossicità riproduttiva della forma endovenosa del paracetamolo. Tuttavia, gli studi con la forma di somministrazione orale non hanno mostrato alcuna malformazione e nessun effetto fetotossico.

L'esperienza clinica con la forma endovenosa del paracetamolo è limitata. Tuttavia, i dati epidemiologici sull'uso della forma orale del paracetamolo in dosi terapeutiche non mostrano effetti indesiderati sul decorso della gravidanza e sulla salute del feto e del neonato.

I dati prospettici sul sovradosaggio durante la gravidanza non hanno mostrato alcun aumento del rischio di malformazioni.

Tuttavia, Paracetamol Sintetica deve essere utilizzato durante la gravidanza solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi. In questa situazione, è necessario rispettare rigorosamente la posologia e la durata d'uso consigliata.

Allattamento

Dopo la somministrazione di paracetamolo a una madre che allatta, meno dell'1% della dose somministrata è presente nel latte materno. Le concentrazioni di paracetamolo nel latte materno raggiungono circa il 50-100% delle concentrazioni di paracetamolo nel plasma delle madri in allattamento. Sono stati segnalati casi di eruzioni cutanee in neonati allattati al seno. Tuttavia, non ci sono prove che suggeriscano un rischio per il lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Il principio attivo è in uso da molti anni e non ha ancora avuto effetti negativi sulla capacità di reazione alla dose consigliata.

Effetti indesiderati

Molto comune ( ≥1/10) , comune ( ≥1/100, <1/10), non comune ( ≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro <1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia allergica (a volte con formazione di versamenti di sangue ed emorragie), emolisi, leucopenia, pancitopenia, neutropenia e agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: anafilassi, reazioni allergiche come edema di Quincke (angioedema), disturbi respiratori, broncospasmo, sudorazione, nausea, calo della pressione sanguigna fino allo shock.

Una piccola percentuale di pazienti (5-10%) con asma indotto da acido acetilsalicilico o altre manifestazioni di intolleranza all'acido acetilsalicilico sono suscettibili di reagire allo stesso modo al paracetamolo (analgesico dell'asma).

Patologie vascolari

Raro: ipotensione.

Patologie epatobiliari

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva».

Raro: aumento delle transaminasi epatiche.

Necrosi epatica in caso di sovradosaggio.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni cutanee eritematose e orticarioidi e arrossamenti cutanei.

Raro: esfoliazione.

Molto raro: necrolisi epidermica tossica (NET, sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (SJS).

Patologie renali e urinarie

Nefrotossicità in caso di sovradosaggio.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: malessere.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Anche durante la fase di osservazione post-marketing sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati (l'incidenza di questi effetti indesiderati non è nota):

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia emolitica (soprattutto nei pazienti con deficit di G6PD).

Patologie cardiache

Tachicardia.

Patologie gastrointestinali

Vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Colestasi, ittero, epatite fulminante, necrosi epatica, insufficienza epatica, enzimi epatici aumentati.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, vampate di calore, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Reazione in sede di iniezione (eritema, prurito).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Un rischio di intossicazione esiste in particolare negli anziani, nei bambini piccoli, nei pazienti con patologie epatiche, negli alcolisti cronici, nelle persone cronicamente malnutrite e nei pazienti trattati con induttori enzimatici. In questi casi, le intossicazioni possono avere un esito fatale.

Il sovradosaggio - una singola dose di 7,5 g o più di paracetamolo negli adulti o una singola dose di 140 mg o più per kg di peso corporeo nei bambini - provoca un'epatite citolitica che può portare a una necrosi epatica completa e irreversibile. Tali necrosi possono provocare insufficienza epatica acuta o fulminante, insufficienza epatica, acidosi metabolica ed encefalopatia che possono portare al coma e al decesso del paziente. Allo stesso tempo, dopo 12-48 ore dalla somministrazione, si osserva un aumento dei livelli plasmatici delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattato deidrogenasi e della bilirubina e una diminuzione dei livelli di protrombina. I primi sintomi clinici di danni epatici si manifestano di solito dopo 2 giorni e raggiungono il loro picco dopo 3 o 4 giorni.

Per le prime 24 ore non ci sono sintomi precoci specifici. Anoressia, nausea, vomito, sudorazione e malessere, nonché pallore e dolori addominali possono verificarsi e persistere. I danni al fegato possono manifestarsi da 24 ore a 5 giorni dopo la somministrazione.

Il verificarsi di un sovradosaggio massiccio, che è il principale rischio del paracetamolo (soprattutto con le compresse), sembra improbabile con Paracetamol Sintetica (somministrazione EV in un ambiente specializzato).

Trattamento

Indipendentemente dalla quantità di paracetamolo che si presume sia stata somministrata, la N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa o orale deve essere somministrata in tutti i casi il più presto possibile (se possibile entro 10 ore dal sovradosaggio). La NAC può offrire una certa protezione anche dopo 10 ore, ma il tempo di trattamento richiesto deve essere prolungato. Un dosaggio di paracetamolo plasmatico deve essere fatto il più presto possibile (al massimo 3 ore dopo il sovradosaggio), ma non è necessario che i risultati siano disponibili prima di iniziare il trattamento con NAC.

Concentrazioni plasmatiche di >200 µg/ml dopo 4 h, di >100 µg/ml dopo 8 h, di >50 µg/ml dopo 12 h e di >30 µg/ml dopo 15 h possono causare lesioni epatiche fino al coma epatico con esito fatale. L'epatotossicità dipende direttamente dalla concentrazione plasmatica.

I test epatici devono essere eseguiti al basale e ripetuti ogni 24 ore. Di solito si osserva un aumento degli enzimi epatici (ALT e AST) che si normalizza dopo una o due settimane. Ulteriori trattamenti sintomatici (dopo N-acetilcisteina endovenosa o orale) vengono decisi sulla base dei livelli ematici di paracetamolo e del tempo trascorso dal sovradosaggio di paracetamolo. Tuttavia, in casi molto gravi, può essere necessario un trapianto di fegato.

Per ulteriori informazioni sul trattamento, si prega di contattare Tox Info Svizzera.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N02BE01

Meccanismo d'azione

Il paracetamolo è un analgesico e un antipiretico non salicilato, non oppioide. Per l'effetto analgesico del paracetamolo, è stato stabilito che l'inibizione della sintesi delle prostaglandine è maggiore a livello centrale che periferico. L'effetto antipiretico si basa sull'inibizione dell'effetto dei pirogeni endogeni sul centro termoregolatorio dell'ipotalamo. Il paracetamolo non ha una marcata attività antinfiammatoria e non ha alcuna influenza sull'emostasi e sulla mucosa gastrica.

Farmacodinamica

L'effetto analgesico massimo si raggiunge entro 1 ora con un'infusione endovenosa di 15 minuti di paracetamolo; di solito dura dalle 4 alle 6 ore.

Dopo la somministrazione come infusione endovenosa di 15 minuti, il paracetamolo riduce la febbre entro 30 minuti dall'inizio della somministrazione e la durata dell'effetto antipiretico è di almeno 6 ore.

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile.

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica del paracetamolo nell'adulto è lineare fino a 2 g in dose singola e dopo ripetuta somministrazione per 24 ore.

La concentrazione plasmatica massima (C_max) è di circa 15 µg/ml al termine di un'infusione endovenosa di 15 minuti di 500 mg di paracetamolo, e di circa 30 µg/ml dopo un'infusione di 1 g di paracetamolo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del paracetamolo nell'adulto è di circa 1 litro/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore al 20% e in caso di sovradosaggio può arrivare fino al 50%.

Metabolismo

Nell'adulto il paracetamolo viene metabolizzato nel fegato e segue due vie metaboliche principali: la glucuroconiugazione (60-80%) e la solfoconiugazione (20-40%). A dosi superiori alle dosi terapeutiche, la via di degradazione per solfoconiugazione può saturare molto rapidamente. Una piccola parte (meno del 4%) viene metabolizzata dal citocromo P450 in un intermediaro reattivo (N-acetil benzochinone immina) che, in somministrazione normale, viene rapidamente disintossicato dal glutatione ridotto ed escreto attraverso le urine dopo la coniugazione con cisteina e acetilcisteina. In caso di un massiccio sovradosaggio, la quantità di questi metaboliti tossici viene aumentata.

Eliminazione

L'eliminazione del paracetamolo è essenzialmente renale. Il 90% della dose somministrata viene escreto nelle urine entro 24 ore sotto forma di derivati glucuroconiugati (60-80%), sulfoconiugati (20-30%) e meno del 5% sotto forma invariata.

L'emivita plasmatica media è di 2,7 ore e la clearance totale corporea è di circa 18 litri/ora. Il paracetamolo non passa nella bile e molto poco nel latte materno. Il paracetamolo attraversa la barriera placentare.

La diffusione del paracetamolo nel liquido cerebrospinale (CSF) è stata studiata dopo una breve infusione (1 g di paracetamolo) in 43 pazienti ospedalizzati per lomboradiculalgia. Concentrazioni significative di paracetamolo (dell'ordine di 1,5 µg/ml) sono state osservate nel liquor CSF già 20 minuti dopo l'infusione. Le concentrazioni di paracetamolo nel liquor hanno raggiunto un picco tra le 2 e le 4 ore ed erano superiori a quelle riscontrate nel plasma tra le 4 e le 12 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale: in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10-30 ml/min), l'eliminazione del paracetamolo è leggermente ritardata, con un' emivita di eliminazione da 2 a 5,3 ore. Per quanto riguarda i derivati glucuro e sulfoconiugati, la velocità di eliminazione è 3 volte più lenta in caso di insufficienza renale grave rispetto ai soggetti sani. Poiché questi derivati glucuro e sulfoconiugati sono atossici, in questa popolazione non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Si raccomanda di estendere l'intervallo minimo di dosaggio a 6 ore se il paracetamolo viene somministrato a pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10-30 ml/min); vedere «Posologia/impiego». Se la clearance della creatinina è inferiore a 10 ml/min, l'infusione di paracetamolo non deve essere utilizzata data la mancanza di dati. La somministrazione endovenosa di Paracetamol Sintetica in pazienti sottoposti a dialisi non è stata studiata e non è raccomandata.

Insufficienza epatica: l'emivita plasmatica è quasi invariata nei pazienti con una lieve insufficienza epatica. Nei pazienti con grave insufficienza epatica è fortemente prolungata.

Studi clinici con paracetamolo per via orale, a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di paracetamolo e di un'emivita di eliminazione prolungata in pazienti affetti da patologie epatiche croniche, tra cui la cirrosi epatica indotta dall'alcol, hanno evidenziato un metabolismo moderatamente alterato del paracetamolo. Tuttavia, non è stato osservato alcun accumulo significativo di paracetamolo. L'aumento dell'emivita plasmatica del paracetamolo è stato collegato a una riduzione delle funzioni di sintesi del fegato. Per questo motivo, il paracetamolo deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da patologie epatiche, essendo la dose massima giornaliera limitata a 3 g nei pazienti di peso superiore a 50 kg. Nei pazienti che pesano meno di 50 kg, la dose massima giornaliera deve essere ridotta di conseguenza. Il paracetamolo è controindicato nei casi di patologie epatiche attive scompensate, tra cui l'epatite dovuta all'abuso di alcol (dovuta all'induzione del CYP2E1, che aumenta la formazione di metaboliti epatotossici del paracetamolo).

Pazienti anziani: l'emivita può essere prolungata negli anziani e può essere accompagnata da una diminuzione della clearance del medicamento. Normalmente per questo gruppo non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Neonati, lattanti e bambini: i parametri farmacocinetici del paracetamolo osservati nei neonati e nei bambini sono simili a quelli ottenuti negli adulti, con l'eccezione che l'emivita plasmatica è leggermente più breve (da 1,5 a 2 ore). L'emivita plasmatica nei neonati è più lunga che nei lattanti, circa 3,5 ore. Neonati, lattanti e bambini fino a 10 anni di età eliminano significativamente meno derivati glucuroconiugati e più derivati sulfoconiugati rispetto agli adulti. L'escrezione totale del paracetamolo e dei suoi metaboliti è la stessa indipendentemente dall'età.

Dati preclinici

Dosi acute molto elevate di paracetamolo sono epatotossiche.

Nei vari studi di genotossicità, è stato riscontrato un potenziale mutageno. Tuttavia, questo potenziale deve essere contestualizzato, perché dose-dipendente. Dati i meccanismi che possono innescare questi effetti, si può presumere che non si verifichino effetti genotossici se la dose è al di sotto di determinati valori limite. Tuttavia, se le riserve di glutatione vengono ridotte, i valori soglia possono essere inferiori. I valori soglia a cui è stato evidenziato un effetto genotossico negli animali sono chiaramente a dosi tossiche con conseguenti lesioni epatiche o midollari. Inoltre, le dosi non epatotossiche (fino a 300 mg/kg nei ratti e 1000 mg/kg nei topi) non sono carcinogeniche. Pertanto, gli effetti genotossici e carcinogenici possono essere praticamente esclusi se vengono rispettate le dosi terapeutiche. Gli studi tossicologici non hanno mostrato effetti sulla riproduzione né alcun effetto teratogeno negli animali trattati con paracetamolo.

La somministrazione multipla di dosi elevate (epatotossiche) di paracetamolo ha provocato atrofia testicolare nei topi e nei ratti. La somministrazione ripetuta di dosi molto elevate di paracetamolo (≥500 mg/kg) a ratti maschi ha portato a una riduzione della fertilità (perdita della libido e delle prestazioni sessuali e della motilità degli spermatozoi).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Si raccomanda di non mescolare Paracetamol Sintetica con un altro medicamento senza prima averne studiato la compatibilità.

Influenza su metodi diagnostici

L'assunzione di paracetamolo può alterare i valori dell'acido urico nel sangue ottenuti con il metodo della riduzione del fosfotungstato e i valori della glicemia ottenuti con il metodo della glucosio ossidasi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Scartare qualsiasi residuo di soluzione. Consultare le indicazioni contenute nella confezione.

Stabilità dopo apertura

La soluzione non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura della sacca. Dopo l'uso, le quantità residue devono essere eliminate.

Studi di stabilità hanno dimostrato che dopo la diluizione di Paracetamol Sintetica fino a un fattore 10 in soluzioni di cloruro di sodio allo 0,9% o di glucosio al 5%, i preparati rimangono fisicamente e chimicamente stabili per 4 ore. Per ragioni microbiologiche, queste soluzioni devono essere utilizzate il più presto possibile dopo la diluizione.  Ispezionare visivamente la soluzione e scartare qualsiasi soluzione con torbidità, particelle o precipitato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), fuori dalla portata dei bambini. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Paracetamol Sintetica è pronto all'uso. Prima della somministrazione, assicurarsi che la soluzione sia limpida e che il contenitore sia intatto.

Numero dell'omologazione

58716 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Sintetica SA, 6850 Mendrisio.

Stato dell'informazione

Aprile 2020

Composition

Principes actifs

Paracetamolum.

Excipients

Propylenglycolum, Natrii chloridum, Dinatrii phosphas, Acidum citricum, Aqua ad iniectabilia.

1 poche pour perfusion de 50 ml contient 59.1 mg de Sodium et 400 mg de Propylène glycol.

1 poche pour perfusion de 100 ml contient 118.2 mg de Sodium et 800 mg de Propylène glycol.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion (i.v.): 1 ml contient 10 mg de paracétamol.

1 poche pour perfusion de 50 ml contient 500 mg de paracétamol.

1 poche pour perfusion de 100 ml contient 1 g de paracétamol.

Indications/Possibilités d’emploi

Paracetamol Sintetica est indiqué dans le traitement de courte durée des douleurs d'intensité légère à modérément sévère, lorsqu'une administration orale n'est pas possible (p.ex. période post-opératoire immédiate où un AINS est souvent contre-indiqué).

Traitement de courte durée de la fièvre.

Posologie/Mode d’emploi

La solution prête à l'emploi de Paracetamol Sintetica est administrée en perfusion intraveineuse en 10 à 15 minutes. Une perfusion lente (>20 minutes) réduit considérablement l'effet ou est dénuée d'effet analgésique.

Posologie usuelle

Adultes >50 kg

1 g de paracétamol par administration, jusqu'à 4 fois par jour. L'intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 heures et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 4 g.

Adultes et enfants pesant plus de 33 kg et moins de 50 kg

15 mg de paracétamol par kg de poids corporel par administration (corresp. 1,5 ml/kg), jusqu'à 4 fois par jour. L'intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 heures et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 60 mg/kg (sans dépasser 3 g).

Enfants avec un poids corporel >10 kg (à partir d'env. 1 an) et <33 kg (env. 11 ans)

15 mg de paracétamol par kg de poids corporel par administration (corresp. 1,5 ml/kg), sans dépasser 500 mg, jusqu'à 4 fois par jour. L'intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 h et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 60 mg/kg (sans dépasser 2 g).

Pour éviter le risque d'un surdosage, il convient de s'assurer que d'autres médicaments concomitants ne contiennent pas de paracétamol.

Durée du traitement

Ne pas dépasser 2 jours.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints de maladie hépatique chronique ou active compensée, notamment en cas d'insuffisance hépato-cellulaire, d'alcoolisme chronique, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique) ou de déshydratation, il ne faut pas dépasser la dose quotidienne de 3 g de paracétamol.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine: 10-30 ml/min), on prolongera à 6 h l'intervalle minimal entre deux prises (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Contre-indications

•Hypersensibilité au paracétamol, au propacétamol (prodrogue du paracétamol) ou à un des excipients selon la composition (voir rubrique «Composition»).

•Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique).

•Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).

•Insuffisance hépato-cellulaire grave ou maladie hépatique décompensée active.

•Troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine <10 ml/min).

•Paracetamol Sintetica ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés et nourrissons jusqu'à l'âge de 2 mois révolus, car cette préparation contient du propylène glycol.

Mises en garde et précautions

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas:

•d'insuffisance hépato-cellulaire,

•d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤30 ml/min; voir «Pharmacocinétique»),

•d'alcoolisme chronique,

•de prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques, ou lors de consommation excessive d'alcool; dans ces cas-là, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué en fonction des alternatives thérapeutiques,

•d'anorexie, de boulimie ou de cachexie, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique),

•de déshydratation, d'hypovolémie.

La prudence est de mise en cas de consommation excessive d'alcool. L'alcool peut accroître l'hépatotoxicité du paracétamol, notamment en association avec une carence alimentaire. Dans de tels cas, déjà une dose thérapeutique de paracétamol peut conduire à des lésions hépatiques.

Les dosages dépassant la posologie recommandée présentent le risque d'endommager très gravement le foie. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible.

Le paracétamol peut entraîner des réactions cutanées graves comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent entraîner le décès. Les patients doivent être informés des symptômes des réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.

Chez les patients présentant un statut de déplétion en glutathion, p.ex. en cas de septicémie, l'administration du paracétamol peux renforcer le risque d'une acidose métabolique.

1 poche pour perfusion de 50 ml contient 59.1 mg de Sodium, ce qui équivaut à 2.96% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

1 poche pour perfusion de 100 ml contient 118.2 mg de Sodium, ce qui équivaut à 5.91% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

1 poche pour perfusion de 50 ml contient 400 mg de propylène glycol équivalent à 8 mg/ml.

1 poche pour perfusion de 100 ml contient 800 mg de propylène glycol équivalent à 8 mg/ml.

Interactions

L'administration concomitante de Paracetamol Sintetica et d'autres médicaments peut augmenter le risque d'effets indésirables.

Phénytoïne: La comédication avec la phénytoïne peut amoindrir l'efficacité du paracétamol et entraîner un risque accru d'hépatotoxicité en augmentant le taux de métabolites toxiques du paracétamol. Les patients sous traitement par phénytoïne doivent donc éviter de prendre des doses élevées et/ou chroniques de paracétamol. Il convient de surveiller les patients afin de déceler des signes d'hépatotoxicité.

La toxicité hépatique potentielle, dose-dépendante, du paracétamol peut être augmentée chez les patients prenant des inducteurs du système cytochrome P 450 tels que l'isoniazide (HIN), la rifampicine, les anti-convulsivants (carbamazépine), les barbituriques (phénobarbital), la zidovudine, les anticoagulants, l'amoxicilline/acide clavulanique et l'alcool.

Les préparations qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse d'absorption.

Les préparations qui accélèrent la vidange gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse d'absorption.

La toxicité hépatique peut aussi être augmentée chez les patients recevant le salicylamide, car ce dernier prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol.

Le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.

L'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore

l'hépatotoxicité des deux substances.

Lors d'administration concomitante de zidovudine et de paracétamol, le risque de neutropénie est accru.

Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol avec l'acide glucuronique et diminue ainsi la clairance du paracétamol de moitié environ. Lors de la co-médication avec le probénécide, la posologie du paracétamol devrait être réduite.

La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.

Anticoagulants: L'administration concomitante de paracétamol et de coumarines peut augmenter l'INR. Il convient donc de surveiller très attentivement l'INR en cas de coadministration et pendant une semaine après l'interruption du traitement par paracétamol. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucun essai sur l'animal n'a été effectué pour examiner la toxicité reproductive de la forme intraveineuse du paracétamol. Des études sur la forme d'administration orale n'ont cependant montré aucune malformation et aucun effet fœtotoxique.

Les expériences cliniques avec la forme intraveineuse du paracétamol sont limitées. Cependant, les données épidémiologiques sur l'utilisation de la forme orale du paracétamol en doses thérapeutiques ne montrent aucun effet indésirable sur l'évolution de la grossesse et sur la santé du fœtus et du nouveau-né.

Les données prospectives sur un surdosage pendant la grossesse n'ont montré aucune augmentation du risque de malformations.

Néanmoins, Paracetamol Sintetica ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse des avantages et des risques. Dans cette situation, il faudra strictement respecter le dosage et la durée d'utilisation recommandés.

Allaitement

Après administration de paracétamol chez la mère qui allaite, moins de 1% de la dose administrée apparaît dans le lait maternel. Les concentrations de paracétamol dans le lait maternel atteignent env. 50 à 100% des concentrations de paracétamol dans le plasma des mères allaitantes. Des cas de rashs

cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Cependant, il n'y a pas d'indices suggérant un risque pour le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En usage depuis de longues années, le principe actif n'a encore jamais donné lieu à des effets négatifs sur la capacité de réaction s'il est pris à la dose recommandée.

Effets indésirables

Très fréquent ( ≥1/10) , fréquent ( ≥1/100, <1/10), occasionnel ( ≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare <1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rarement: thrombocytopénie d'origine allergique (parfois avec formation d'épanchements sanguins et d'hémorragies), hémolyse, leucopénie, pancytopénie, neutropénie et agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Rarement: Anaphylaxie, réactions allergiques comme œdème de Quincke (angioedème), troubles respiratoires, bronchospasme, transpiration, nausées, chute de tension artérielle jusqu'à l'état de choc.

Un faible pourcentage de patients (5-10%) avec un asthme provoqué par l'acide acétylsalicylique ou présentant d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique est susceptible de réagir de la même manière au paracétamol (asthme analgésique).

Affections vasculaires

Rarement: hypotension.

Affections hépatobiliaires

Voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».

Rarement: augmentation des transaminases hépatiques.

Nécrose hépatique en cas de surdosage.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnellement: Réactions cutanées érythémateuses et urticariennes et rougeurs cutanées.

Rarement: exfoliation.

Très rarement: nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson (SJS).

Affections du rein et des voies urinaires

Néphrotoxicité en cas de surdosage.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rarement: malaise.

Effets indésirables après commercialisation

Egalement pendant la phase d'observation post-commercialisation, les effets indésirables ci-dessous ont été signalés (les incidences de ces effets indésirables sont inconnues):

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie hémolytique (particulièrement chez les patients avec un déficit en G6PD).

Affections cardiaques

Tachycardie.

Affections gastro-intestinales

Vomissements, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Cholestase, ictère, hépatite fulminante, nécrose hépatique, défaillance hépatique, élévation des enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Démangeaisons, flush, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Réaction au site d'injection (érythème, prurit).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Un risque d'intoxication existe en particulier chez les personnes âgées, les jeunes enfants, les patients souffrant d'une maladie hépatique, les alcooliques chroniques, les personnes en état chronique de malnutrition et les patients traités aux inducteurs d'enzymes. Dans de tels cas, les intoxications peuvent avoir une issue fatale.

Un surdosage – dose unique de 7,5 g de paracétamol ou supérieure chez l'adulte ou dose unique de 140 mg ou supérieure par kg de poids corporel chez l'enfant – provoque une hépatite cytolytique pouvant conduire à une nécrose hépatique complète et irréversible. Une telle nécrose peut entraîner une défaillance hépatique aiguë ou fulminante, une insuffisance hépatique, une acidose métabolique et une encéphalopathie qui peuvent déboucher sur un coma et le décès du patient. En même temps, on observe 12 à 48 h après l'administration une augmentation des taux plasmatiques des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lactate déshydrogénase et de la bilirubine, ainsi qu'une réduction du taux de prothrombine. Les premiers symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement au bout de 2 jours et atteignent leur maximum au bout de 3 à 4 jours.

Pendant les 24 premières heures, il n'y a pas de symptômes précoces spécifiques. Anorexie, nausées, vomissements, transpiration et malaise ainsi que pâleur et douleurs abdominales peuvent apparaître et persister. L'atteinte hépatique peut se manifester de 24 heures jusqu'à 5 jours après l'administration.

La survenue d'un surdosage massif, risque principal du paracétamol (surtout avec les comprimés), semble peu probable avec Paracetamol Sintetica (administration IV, en milieu spécialisé).

Traitement

Quelle que soit la quantité de paracétamol supposée avoir été administrée, la N-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse ou orale doit être dans tous les cas administrée et ce dès que possible (si possible dans les 10 heures suivant l'administration de la surdose). La NAC peut encore offrir une certaine protection même après un délai de 10 h, mais la durée de traitement nécessaire est alors prolongée. Un dosage plasmatique de paracétamol doit être fait dès que possible (au plus tôt 3 heures après le surdosage), mais il n'est pas nécessaire que les résultats soient présents avant d'initier le traitement avec la NAC.

Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h peuvent provoquer des lésions hépatiques allant jusqu'au coma hépatique avec issue fatale. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.

Des tests hépatiques doivent être effectués au départ et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) qui se normalise après une ou deux semaines. Un traitement symptomatique complémentaire (après la N-acétylcystéine i.v. ou orale) est décidé en fonction des taux sanguins de paracétamol et du temps écoulé depuis le surdosage de paracétamol. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.

Pour de plus amples informations sur le traitement, vous pouvez contacter Tox Info Suisse.

Propriétés/Effets

Code ATC

N02BE01

Mécanisme d'action

Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique non salicylé, non opioïde. Pour l'effet analgésique du paracétamol, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus importante au niveau central que périphérique. L'effet antipyrétique repose sur une inhibition de l'effet des pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur de l'hypothalamus. Le paracétamol n'a pas d'activité anti-inflammatoire marquée et n'a pas d'influence sur l'hémostase et les muqueuses gastriques.

Pharmacodynamique

L'effet antalgique maximal est atteint en 1 heure avec une perfusion intraveineuse de paracétamol de 15 minutes; il dure habituellement de 4 à 6 heures.

Après administration en perfusion intraveineuse de 15 minutes, le paracétamol réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l'administration et la durée de l'effet antipyrétique est d'au moins 6 heures.

Efficacité clinique

Aucune donnée disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

La pharmacocinétique du paracétamol chez l'adulte est linéaire jusqu'à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 heures.

La concentration plasmatique maximale (C_max) est de 15 µg/ml environ à la fin d'une perfusion intraveineuse de 15 minutes de 500 mg de paracétamol, et de 30 µg/ml environ après une perfusion de 1 g de paracétamol.

Distribution

Le volume de distribution du paracétamol chez l'adulte est d'environ 1 litre/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 20%, et en cas de surdosage peut aller jusqu'à 50%.

Métabolisme

Le paracétamol est métabolisé chez l'adulte au niveau du foie et suit deux voies métaboliques majeures: la glucuroconjugaison (60 à 80%) et la sulfoconjugaison (20 à 40%). Lors de doses dépassant les doses thérapeutiques, la voie de dégradation par sulfoconjugaison peut très rapidement être saturée. Une petite partie (moins de 4%) est métabolisée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (N-acétyl benzoquinone imine) qui, sous application normale, est détoxifié rapidement par le glutathion réduit et excrété via l'urine, après conjugaison avec la cystéine et l'acétylcystéine. Lors d'un surdosage massif, la quantité de ces métabolites toxiques est accrue.

Élimination

L'élimination du paracétamol est essentiellement rénale. 90% de la dose administrée est excrétée dans les urines en 24 heures, sous forme de dérivés glucuroconjugués (60 à 80%), sulfoconjugués (20 à 30%) et moins de 5% sous forme inchangée.

La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures en moyenne et la clairance corporelle totale est d'environ 18 litres/h. Le paracétamol ne passe pas dans la bile et très peu dans le lait maternel. Le paracétamol passe la barrière placentaire.

La diffusion du paracétamol dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été étudiée après perfusion courte (1 g de paracétamol) chez 43 patients hospitalisés pour lomboradiculalgie. Des concentrations significatives de paracétamol (de l'ordre de 1,5 µg/ml) ont été observées dans le LCR dès la 20^ème minute après la perfusion. Les concentrations de paracétamol dans le LCR ont été maximales entre 2 et 4 heures et supérieures à celles retrouvées dans le plasma entre la 4^ème à la 12^ème heure.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale: En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10–30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. En ce qui concerne les dérivés glucuro- et sulfoconjugués, la vitesse d'élimination est 3 fois plus lente chez l'insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain. Étant donné que ces dérivés glucuro- et sulfoconjugués ne sont pas toxiques, un ajustement de la posologie n'est cependant pas nécessaire chez cette population. Il est recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les prises à 6 h si le paracétamol est administré aux patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min); voir «Posologie/Mode d'emploi». En cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le paracétamol en perfusion ne devrait pas être utilisé, du fait de l'absence de données. L'administration de Paracetamol Sintetica par voie intraveineuse chez les patients sous dialyse n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.

Insuffisance hépatique: La demi-vie plasmatique est presque inchangée chez les patients avec une insuffisance hépatique faible. Chez les patients avec une insuffisance hépatique grave, elle est fortement prolongée.

Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, y compris cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été mise en rapport avec une réduction de la performance synthétique du foie. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose maximale journalière étant limitée à 3 g chez les patients pesant plus de 50 kg. Chez les patients de moins de 50 kg, il faut réduire la dose maximale journalière en conséquence. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique

active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).

Patients âgés: La durée de demi-vie peut être prolongée chez les personnes âgées et s'accompagner d'une diminution de la clairance du médicament. Normalement aucune adaptation de posologie n'est nécessaire pour ce groupe.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants: Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l'enfant sont similaires à ceux obtenus chez l'adulte, à l'exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glucuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l'adulte. L'excrétion totale du paracétamol et de ses métabolites est la même quel que soit l'âge.

Données précliniques

Les doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques.

Au cours des différentes études sur la génotoxicité, un potentiel mutagène a été constaté. Ce potentiel doit toutefois être relativisé car il est dose-dépendant. Etant donné les mécanismes susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu'aucun effet génotoxique n'apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être plus basses. Les valeurs-seuil à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l'animal se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. On peut donc pratiquement exclure tout effet génotoxique ou carcinogène si les doses thérapeutiques sont respectées. Les études toxicologiques n'ont montré aucun effet sur la reproduction ni aucun effet tératogène chez les animaux traités par paracétamol.

L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâle de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).

Remarques particulières

Incompatibilités

Il est recommandé de ne pas mélanger Paracetamol Sintetica avec un autre médicament sans en avoir préalablement étudié la compatibilité.

Influence sur les méthodes de diagnostic

La prise de paracétamol peut fausser les valeurs de l'acide urique sanguin obtenues par la méthode de réduction du phosphotungstate et les valeurs de la glycémie obtenues par la méthode à la glucose oxydase.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Jeter les restes de solution. Voir notice d'emballage.

Stabilité après ouverture

La solution ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture de la poche. Après utilisation, les quantités restantes doivent être jetées.

Des études de stabilité ont démontré qu'après dilution de Paracetamol Sintetica jusqu'à un facteur de 10 dans des solutions de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%, les préparations restent physiquement et chimiquement stables pendant 4 heures. Pour des raisons microbiologiques, ces solutions devraient être utilisées aussi rapidement que possible après dilution.  Inspecter visuellement la solution et rejeter toute solution présentant une turbidité, des particules ou un précipité.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C), hors de portée des enfants. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage original, afin de protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Paracetamol Sintetica est prête à l'emploi. Avant l'administration, vérifier que la solution est limpide et le récipient intact.

Numéro d’autorisation

58716 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sintetica SA, 6850 Mendrisio.

Mise à jour de l’information

Avril 2020