Mepact Trockensubstanz 4mg Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Mifamurtid (vollsynthetisches Analogon eines Zellwandbestandteils von Mycobacterium sp.).

Hilfsstoffe: 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (POPC); 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serin, Mononatriumsalz (OOPS).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion.

Eine Durchstechflasche enthält 4 mg Mifamurtid.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion in der Durchstechflasche 0,08 mg Mifamurtid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

MEPACT wird zusammen mit einer postoperativen Kombinations-Chemotherapie zur Behandlung nicht metastasierter, resezierbarer hochmaligner Osteosarkome im Anschluss an eine makroskopisch vollständige Tumorresektion eingesetzt. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden in Studien an Patienten im Alter von 2 bis 30 Jahren bei Diagnosestellung geprüft (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit MEPACT sollte von spezialisierten Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Therapie des Osteosarkoms verfügen.

Die empfohlene Mifamurtid-Dosis beträgt für Kinder ab 2 Jahren, Jugendliche und junge Erwachsene 2 mg/m² Körperoberfläche. Es wird als i.v. Infusion über 1 Stunde 12 Wochen lang zweimal wöchentlich im Abstand von jeweils mindestens 3 Tagen sowie weitere 24 Wochen lang einmal wöchentlich verabreicht (insgesamt 48 Infusionen innerhalb eines Zeitraums von 36 Wochen). 

MEPACT darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution, Filtration über den beiliegenden Filter und Verdünnung vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung». 

Da an der randomisierten Phase-III-Studie nur Patienten im Alter von bis zu 30 Jahren teilnahmen, liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von MEPACT bei Patienten >30 Jahren empfehlen zu können. 

Wenn MEPACT über die Dauer der Chemotherapie hinaus angewendet wird, empfiehlt sich die kontinuierliche Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion bis zum Abschluss aller Therapiemassnahmen. 

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Patienten

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von MEPACT wurden für Kinder ab einem Alter von 2 Jahren nachgewiesen. Bei Kindern unter zwei Jahren wird die Anwendung aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen. 

Ältere Patienten

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Mifamurtid bei Patienten ≥65 Jahre mit Osteosarkom liegen keine Daten vor. 

Eingeschränkte Leberfunktion

Leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse A oder B) hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mifamurtid. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird aber aufgrund der dort höheren Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zur Vorsicht geraten.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh Klasse C) wurde Mifamurtid nicht untersucht. Eine Anwendung von MEPACT sollte daher bei solchen Patienten nur unter besonderer Vorsicht erfolgen. 

Eingeschränkte Nierenfunktion

Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörungen [Kreatinin-Clearance (ClKr) ≥30 ml/min] hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mifamurtid. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde Mifamurtid nicht untersucht. Eine Anwendung von MEPACT sollte daher bei solchen Patienten nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder anderen Calcineurin-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung von hoch dosierten, nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID, Cyclooxygenase-Inhibitoren) (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Entzündliche Reaktionen

Gelegentlich traten im Zusammenhang mit der Anwendung von MEPACT ausgeprägte Entzündungsreaktionen mit z.B. Perikarditis oder Pleuritis auf. MEPACT sollte daher bei Patienten mit anamnestisch bekannten Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen oder Kollagenosen mit Vorsicht angewendet werden. Während der Gabe von MEPACT sollten die Patienten im Hinblick auf auffällige Symptome (wie z.B. Arthritis oder Synovitis), die auf unkontrollierte Entzündungsreaktionen hindeuten könnten, überwacht werden. 

Kardiovaskuläre Störungen

Patienten mit bekannten venösen Thrombosen, Vaskulitiden oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen sollten während der Behandlung mit MEPACT engmaschig überwacht werden. Wenn Symptome anhaltend und verstärkt auftreten, sollte die Gabe aufgeschoben bzw. abgebrochen werden. 

Atemwegsobstruktion

Bei Patienten mit bekanntem Asthma bronchiale oder sonstigen chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen sollte die prophylaktische Anwendung eines Bronchodilatators erwogen werden, da es in zwei Fällen bei Patienten mit vorbestehendem Asthma bronchiale unter der Behandlung mit MEPACT zu leicht- bis mittelgradigen Atembeschwerden kam. Sollten schwere respiratorische Nebenwirkungen auftreten, muss die Anwendung von MEPACT beendet und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. 

Neutropenie

Eine reversible Neutropenie entwickelte sich unter Behandlung mit MEPACT häufig, in der Regel in Verbindung mit einer Chemotherapie. Episoden einer febrilen Neutropenie sollten angemessen überwacht und behandelt werden. Die Anwendung von MEPACT kann während neutropenischer Phasen zwar fortgesetzt werden; jedoch sind die Patienten in diesem Fall engmaschig auf das Auftreten von therapiebedingtem Fieber hin zu überwachen. Tritt nach Gabe von MEPACT Fieber oder Schüttelfrost von über 8 Stunden Dauer auf, sollte eine Sepsisabklärung erfolgen. 

Allergische Reaktionen

Gelegentlich traten unter Behandlung mit MEPACT allergische Reaktionen (z.B. Hautausschlag, Kurzatmigkeit, Hypertonie 4. Grades) auf. Diese allergischen Reaktionen sind nicht sicher von übersteigerten entzündlichen Reaktionen abzugrenzen, doch sollten die Patienten auf Zeichen einer allergischen Reaktion hin beobachtet werden. 

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit treten sehr häufig als unerwünschte Wirkungen von MEPACT auf. Die gastrointestinale Toxizität ist bei Anwendung von MEPACT zusammen mit einer hoch dosierten Kombinations-Chemotherapie gegebenenfalls verstärkt und machte den vermehrten Einsatz parenteraler Ernährungsmassnahmen erforderlich. 

Sonstiges

In Tierversuchen wurden bei sehr hoch dosierter Anwendung Blutungen beobachtet. Diese sind unter der empfohlenen Dosierung zwar nicht zu erwarten, dennoch empfiehlt es sich, die Gerinnungsparameter nach der ersten Gabe sowie erneut nach mehreren Gaben zu kontrollieren.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Zu einem möglichen Einfluss von MEPACT auf eine Chemotherapie wurden nur wenige Studien durchgeführt, aus denen sich keine abschliessende Beurteilung ableiten lässt. Bisher ergaben sich jedoch keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der tumorhemmenden Wirkung einer Chemotherapie durch MEPACT (und umgekehrt). 

Sofern ein Chemotherapie-Regime die Anwendung von MEPACT und Doxorubicin oder anderen lipophilen Substanzen vorsieht, wird empfohlen, diese Arzneimittel zeitlich getrennt zu verabreichen. 

Die gemeinsame Anwendung von MEPACT und Ciclosporin sowie anderen Calcineurin-Inhibitoren ist kontraindiziert, da theoretisch Auswirkungen auf die Funktion der Milzmakrophagen und mononukleären Phagozyten auftreten können (siehe «Kontraindikationen»). 

Darüber hinaus wurde in vitro gezeigt, dass NSAID (Cyclooxygenase-Inhibitoren) in hoher Dosierung die Makrophagen-aktivierende Wirkung von liposomalem Mifamurtid hemmen können. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von hochdosierten NSAID kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). 

Da die Wirkung von Mifamurtid auf der Anregung des Immunsystems beruht, sollte eine längerfristige oder Daueranwendung von Kortikoiden während der Behandlung mit MEPACT vermieden werden. 

In einer grossen kontrollierten, randomisierten Studie wurde MEPACT gemeinsam mit anderen Arzneimitteln mit bekannter renaler (Cisplatin, Ifosfamid) oder hepatischer (Methotrexat hoch dosiert, Ifosfamid) Toxizität eingesetzt. Die Toxizität dieser Substanzen wurde durch MEPACT in der empfohlenen Dosierung nicht verstärkt und es ergab sich auch keine Notwendigkeit zur Anpassung der Mifamurtid-Dosis. 

Pharmakokinetische Interaktionen

In In-vitro-Interaktionsstudien wurde die Stoffwechselaktivität des Zytochrom-P450-Systems in gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weder durch liposomale noch durch nicht-liposomale Zubereitungen von Mifamurtid gehemmt. In Primärkulturen frisch isolierter menschlicher Hepatozyten wurde die metabolische Aktivität oder Transkription von Zytochrom-P450-Enzymen durch liposomale und nicht-liposomale Zubereitungen von Mifamurtid nicht induziert.

Daher sind keine Interaktionen von Mifamurtid mit Substanzen zu erwarten, welche über die Zytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Mifamurtid bei Schwangeren vor. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität sind unzureichend (siehe «Präklinische Daten»). MEPACT sollte daher nicht bei schwangeren Frauen und bei Frauen, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, eingesetzt werden. 

Stillzeit

Ein möglicher Übergang von Mifamurtid in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Die Entscheidung über Fortsetzung oder Abbruch des Stillens bzw. der Therapie sollte unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Vorteile der Behandlung der Mutter mit MEPACT getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige sehr häufige oder häufige unerwünschte Wirkungen von MEPACT (z.B. Benommenheit, Schwindel, Müdigkeit und Verschwommensehen) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Alle 248 Patienten, die während den einarmigen Phase-I und -II-Studien mit MEPACT behandelt wurden zeigten mindestens eine unerwünschte Wirkung. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei >50% der Patienten auftraten, waren Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen. Es wird davon ausgegangen, dass viele der häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus von Mifamurtid stehen.

Das Profil der unerwünschten Wirkungen ist konsistent, unabhängig davon ob, alle früheren Studien (n=248) oder nur die Studien zum Osteosarkom (n=51) zusammengefasst werden.

Unerwünschte Wirkungen werden nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis, Zellulitis, Nasopharyngitis, Katheterinfektion, Infektion des oberen Respirationstrakts, Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Herpes-simplex-Infektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (10%).

Häufig: Leukopenie, Thrombopenie, Granulozytopenie, febrile Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (21%).

Häufig: Dehydration, Hypokaliämie, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheit, Depression, Schlafstörungen, Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (50%), Schwindel (17%).

Häufig: Parästhesien, Hypästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, Lethargie.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo, Tinnitus, Hörstörungen.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Tachykardie (50%).

Häufig: Zyanose, Palpitationen.

Gefaesserkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (29%), Hypertonie (26%).

Häufig: Phlebitis, Hitzewallungen, Blässe.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (21%), Husten (18%), Tachypnoe (13%).

Häufig: Pleuraerguss, produktiver Husten, Hämoptysen, Wheezing, Nasenbluten, Belastungsdyspnoe, Nasennebenhöhlenaffektionen, verstopfte Nase, pharyngolaryngeale Schmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (57%), Erbrechen (44%), Obstipation (17%), Diarrhö (13%), Bauchschmerzen (11%).

Häufig: Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, aufgetriebenes Abdomen, Unterbauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Schmerzen im Bereich der Leber.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: vermehrtes Schwitzen (11%).

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Erythem, Alopezie, trockene Haut.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgien (31%), Rückenschmerzen (15%), Gliederschmerzen (12%), Arthralgien (10%).

Häufig: Muskelkrämpfe, Muskel- und Gelenksteifigkeit, Schmerzen in: Nackenregion, Leistenregion, Knochen, Schulter oder Thoraxwand.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie, Dysurie, Pollakisurie, Kreatininerhöhung.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Dysmenorrhoe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schüttelfrost (89%), Fieber (85%), Müdigkeit (53%), Hypothermie (23%), Schmerzen (15%), Asthenie (13%), Krankheitsgefühl (13%), thorakale Schmerzen (11%).

Häufig: periphere Ödeme, Ödeme, Mukositis, Rötung, Schmerzen und andere Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle, Schmerzen an der Kathetereinstichstelle, Tumorschmerzen, thorakale Missempfindungen, Kältegefühl.

Erkrankungen des Immunsystems

In einer Phase I Studie wurde über eine schwere allergische Reaktion berichtet, die nach der ersten Mifamurtid-Infusion in einer Dosierung von 6 mg/m² auftrat. Der Patient litt unter Zittern, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, unkontrollierbarem Husten, Atemnot, zyanotischen Lippen, Schwindel, Schwäche, Hypotonie, Tachykardie, Hypertonie und Hypothermie, die zum Studienabbruch führten. In einer Phase III Studie wurde auch über eine allergische Reaktion (Hypertonie) Grad 4 berichtet, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die maximal tolerierte Dosis lag in den Phase-I-Studien bei 4-6 mg/m² und ging mit sehr unterschiedlich ausgeprägten unerwünschten Wirkungen einher. Die unter hohen Dosen auftretenden bzw. dosislimitierenden Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Hyper- oder Hypotonie verliefen nicht lebensbedrohlich. 

Bei einer Überdosierung ist eine geeignete supportive Therapie einzuleiten, die sich nach den vorliegenden Symptomen und nach den Leitlinien der jeweiligen Institution richten sollte.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AX15 

Wirkungsmechanismus

Mifamurtid (Muramyltripeptid-Phosphatidylethanolamin, MTP-PE) ist ein vollsynthetisches Analogon von Muramyldipeptid (MDP), dem immunstimulierenden Bestandteil der Zellwand von Mycobacterium sp. MTP-PE hat ähnliche immunstimulierende Eigenschaften wie das natürliche MDP. MEPACT ist eine liposomale Zubereitung, die in vivo nach intravenöser Infusion gezielt von Makrophagen aufgenommen wird. 

MTP-PE bindet spezifisch an NOD2, einen hauptsächlich auf Monozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen vorhandenen Rezeptor, und ist ein Makrophagenaktivator. Bei Aktivierung menschlicher Makrophagen durch MEPACT werden Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1β), IL-6, IL-8 und IL-12 sowie Adhäsionsmoleküle wie das Lymphozytenfunktions-assoziierte Antigen-1 (LFA-1) und das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) gebildet. In vitro mit MTP-PE behandelte menschliche Monozyten töteten allogene und autologe Tumorzellen (u.a. von Melanomen, Ovarial-, Colon- und Nierenzellkarzinomen) ab, ohne toxisch auf die normalen Zellen zu wirken. Die Anwendung von MEPACT in vivo bewirkte in Maus- und Rattenmodellen von Lungenmetastasen, Haut- und Lebertumoren sowie Fibrosarkomen eine Hemmung des Tumorwachstums.

Eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens wurde auch bei Hunden bei der adjuvanten Behandlung von Osteosarkomen und Hämangiosarkomen gezeigt. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den die Aktivierung von Monozyten und Makrophagen zur tumorhemmenden Wirkung von MEPACT bei Menschen und Versuchstieren führt, ist noch nicht bekannt. 

Klinische Studien

In einer randomisierten Phase-III-Studie an n=678 Patienten im Alter von 1,4-30,6 Jahren mit frisch diagnostizierten resezierbaren hochmalignen Osteosarkomen führte die Zugabe von MEPACT zu einer Kombinations-Chemotherapie (Doxorubicin/Cisplatin/Methotrexat mit oder ohne Ifosfamid) gegenüber der alleinigen Chemotherapie zu einer signifikanten Erhöhung der Gesamtüberlebensrate. Der Zusatz von MEPACT reduzierte gegenüber der alleinigen Chemotherapie das Sterberisiko um 28% (Hazard Ratio = 0,72 [95%-Konfidenzintervall = 0,53; 0,97], p=0,031).

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 4 mg bei gesunden erwachsenen Probanden wurde Mifamurtid mit einer Halbwertszeit von 2,05±0,40 Stunden aus dem Serum entfernt und die Gesamtkonzentrationen im Serum (d.h. Summe der liposomalen und freien Fraktion) waren sehr gering. Die AUC betrug im Mittel 17,0±4,86 h × nM, die C_max 15,7±3,72 nM.

Die Pharmakokinetik von Mifamurtid bei Patienten unterschied sich nicht in relevanter Weise von jener bei gesunden Probanden.

In einer Studie mit Mehrfachdosierung (2mal wöchentlich) fanden sich weder für die Gesamtkonzentration noch für die freie Fraktion Hinweise auf eine Kumulation von Mifamurtid. 

Distribution

Sechs Stunden nach Injektion von radioaktiv markierten Liposomen mit 1 mg Mifamurtid wurde Radioaktivität in Leber, Milz, Nasopharynx und Schilddrüse sowie in geringerem Ausmass auch in der Lunge nachgewiesen. Die Liposomen wurden von Zellen des retikuloendothelialen Systems phagozytiert. Bei zwei der vier Patienten mit Lungenmetastasen fand sich die Radioaktivität im Bereich der Lungenmetastasen. 

Metabolismus

Der Metabolismus von L-MTP-PE wurde beim Menschen nicht untersucht. 

Elimination

Nach Injektion radioaktiv markierter Liposomen, die Mifamurtid enthielten, war die mittlere Halbwertszeit des radioaktiven Materials biphasisch mit einer α-Phase mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Minuten sowie einer terminalen Halbwertszeit von etwa 18 Stunden. 

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder/Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Mifamurtid wurde bei Osteosarkom-Patienten ab einem Alter von 6 Jahren untersucht. Clearance und Halbwertszeit unterschieden sich nicht in relevanter Weise von jener in Erwachsenen, sodass die empfohlene Dosierung von 2mg/m² für alle Altersgruppen als adäquat erachtet werden kann. 

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (n=9) oder mittelschwerer (n=8) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (ClKr >80 mL/min, n=16) untersucht. Eine leichte (50 mL/min ≤ ClKr ≤80 mL/min) oder mittelschwere (30 mL/min ≤ ClKr <50 mL/min) Niereninsuffizienz zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Clearance des Gesamt-MTP-PE oder die systemische Exposition (AUC_inf) des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (ClKr <30 mL/min) wurde Mifamurtid nicht untersucht. 

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (Child-Pugh Klasse A; n=9) oder mittelschwerer (Child-Pugh Klasse B; n=8) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Leberfunktion (n=19) untersucht. Eine leichte Leberfunktionsstörung zeigte keinen relevanten Einfluss auf die systemische Exposition (AUC_inf) des Gesamt-MTP-PE. Auch die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war ähnlich jener bei Gesunden. Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die AUC_inf des Gesamt-MTP-PE, bei insgesamt erhöhter Variabilität der pharmakokinetischen Parameter, gegenüber Lebergesunden um 19% erhöht (90% KI: 94,1%‑151%).Die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war bei diesen Patienten gegenüber Gesunden um etwa eine Stunde verlängert. 

Darüber hinaus war die mittlere Plasma AUC_inf des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE bei leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 47% höher als die korrespondierenden Werte der entsprechenden Gruppen mit normaler Leberfunktion. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant erachtet.

Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde Mifamurtid nicht untersucht.

Präklinische Daten

In empfindlichen Spezies (Kaninchen und Hunde) betrug die höchste Tagesdosis, die keine Nebenwirkungen hervorrief, 0,1 mg/kg (entsprechend 1,2 bzw. 2 mg/m²) liposomales Mifamurtid. Dieser No-Adverse-Effect-Level (NOAEL) bei Tieren entspricht in etwa der für MEPACT empfohlenen Dosis von 2 mg/m² beim Menschen. 

Daten aus einer 6-monatigen Studie an Hunden, die täglich eine intravenöse Injektion von bis zu 0,5 mg/kg (10 mg/m²) MEPACT erhielten, zeigen gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen für die kumulative Exposition einen 8- bis 19-fachen Sicherheitsabstand in Bezug auf die ersichtliche Toxizität. Die wesentlichen toxischen Wirkungen, die unter diesen hohen Tages- und kumulativen Dosen auftraten, stellten in der Hauptsache übersteigerte pharmakologische Wirkungen von MEPACT dar und umfassten Pyrexie, Zeichen einer starken Entzündungsreaktion wie Synovitis, Bronchopneumonie und Perikarditis sowie entzündliche Nekrosen in Leber und Knochenmark. Daneben wurden folgende Ereignisse beobachtet:
Blutungen und verlängerte Gerinnungszeiten, Infarkte, morphologische Wandveränderungen in kleinen Arterien, Ödeme und Stauungen im Zentralnervensystem, geringfügige kardiale Wirkungen sowie leichte Hyponatriämie. MEPACT war nicht mutagen und verursachte bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. Embryotoxische Wirkungen traten nur in maternal toxischen Dosierungen auf. 

Die Ergebnisse der Studien zur allgemeinen Toxizität lassen nicht auf schädliche Wirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane schliessen. Gezielte Studien zur Fertilität, perinatalen Toxizität oder Karzinogenität wurden jedoch nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 

Haltbarkeit

Pulver in der ungeöffneten Durchstechflasche:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. 

Rekonstituierte Dispersion:

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei bis zu 25 °C für 6 Stunden nachgewiesen. 

Aus mikrobiologischer Sicht wird eine sofortige Verwendung empfohlen. Falls die Dispersion nach Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung der rekonstituierten, gefilterten und verdünnten Dispersion verantwortlich. Diese darf 6 h bei max. 25 °C nicht überschreiten. Die Dispersion nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren. 

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit». 

Hinweise für die Handhabung

Die Zubereitung der infusionsfertigen Dispersion muss unter aseptischen Bedingungen vorgenommen werden.

Vor der Anwendung muss MEPACT rekonstituiert, über den beigefügten Filter filtriert und anschliessend weiterverdünnt werden. Die rekonstituierte, filtrierte und verdünnte Infusionsdispersion ist eine homogene, weisse bis rohweisse, undurchsichtige liposomale Dispersion, die frei von sichtbaren Partikeln, Schaum oder Fettklümpchen sein muss.

Nach Rekonstitution, Filtration über den beiliegenden Filter und Verdünnung wird MEPACT als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht. 

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird mit 50 ml isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion rekonstituiert. Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion in der Durchstechflasche 0,08 mg Mifamurtid. Die der berechneten Dosis entsprechende Menge der rekonstituierten Dispersion wird entsprechend den nachfolgend beschriebenen Einzelschritten über den beigefügten Filter aufgezogen und mit weiteren 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion verdünnt. 

Hinweise zur Zubereitung von MEPACT zur intravenösen Infusion

Beiliegende Materialien je Packung

• MEPACT Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion (Durchstechflasche)
• Filter für MEPACT 

Weitere erforderliche Materialien, die nicht beiliegen

• Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion, 100 ml Beutel
• Sterile Einmalspritze 60 ml oder 100 ml mit Luer-Anschluss
• Zwei mittelstarke (18G) sterile Injektionsnadeln 

Es wird empfohlen, die Rekonstitution der liposomalen Dispersion in einer Laminar-Flow-Kabine mit sterilen Handschuhen und unter aseptischen Kautelen vorzunehmen.

Das gefriergetrocknete Pulver sollte vor der Rekonstitution, Filtration mit dem beigefügten Filter und Verdünnung eine Temperatur von etwa 20-25 °C annehmen. Dies ist nach etwa 30 Minuten der Fall. 

1. Den Schnappdeckel der Durchstechflasche entfernen und Stopfen mit Alkoholtupfer reinigen.

2. Den Filter aus der Blisterpackung entnehmen, und den Dorn des Filters nach Abziehen der Kappe fest durch das Septum der Durchstechflasche stechen, bis der Filter aufsitzt. Die Kappe auf dem Luer-Anschluss des Filters sollte noch nicht abgezogen werden.

3. Einen Beutel mit 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion, Nadel und Spritze bereitlegen (nicht in der Packung enthalten).

4. Vorgesehene Einstichstelle des Beutels mit der isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion mit einem Alkoholtupfer abwischen.

5. 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion mit Nadel und Spritze aus dem Beutel aufziehen.

6. Nadel von der Spritze abziehen, Kappe am Luer-Anschluss des Filters öffnen und Spritze auf den Luer-Anschluss des Filters aufsetzen (Abb. 1).

Abbildung 1 

7. Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion durch festen Druck auf den Spritzenkolben langsam in die Durchstechflasche geben. Filter und Spritze nicht aus der Durchstechflasche ziehen.

8. Durchstechflasche etwa eine Minute lang ruhig stehen lassen, damit die Trockensubstanz vollständig durchfeuchtet wird.

9. Anschliessend Durchstechflasche mit aufgesetztem Filter und Spritze eine Minute lang kräftig schütteln. Dadurch kommt es zur spontanen Ausbildung der Liposomen (Abb. 2).

Abbildung 2 

10. Durchstechflasche auf den Kopf stellen und die gewünschte Dosis durch langsames Zurückziehen des Spritzenkolbens aufziehen (Abb. 3). Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 0,08 mg Mifamurtid. Das aufzuziehende Volumen je Dosis wird folgendermassen berechnet: 

Aufzuziehendes Volumen = [12,5 × berechnete Dosis (mg)] ml 

Nachfolgend sind für einige häufige Beispiel-Dosierungen die entsprechenden Volumina angegeben:

Abbildung 3 

11. Gefüllte Spritze vom Filter abziehen und eine frische Nadel aufsetzen. Vorgesehene Injektionsstelle am Infusionsbeutel mit einem Alkoholtupfer abwischen und die Dispersion aus der Spritze in den Originalbeutel mit der restlichen isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion injizieren (Abb. 4).

Abbildung 4 

12. Lösung durch vorsichtiges Schwenken des Beutels durchmischen.

13. Patientenangaben, Datum und Uhrzeit auf dem Etikett des Beutels mit der rekonstituierten, filtrierten und verdünnten liposomalen Dispersion vermerken.

14. Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Raumtemperatur (etwa 20 °C-25 °C) für 6 Stunden nachgewiesen.

15. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Dispersion sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 6 Stunden Raumtemperatur nicht überschreiten sollte.

16. Die liposomale Dispersion wird über einen Zeitraum von etwa einer Stunde infundiert. 

Entsorgung

Keine besonderen Anforderungen.

Zulassungsnummer

60721 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

August 2016.

Composition

Principe actif: Mifamurtide (analogue totalement synthétique d'un composant de la paroi cellulaire de Mycobacterium sp.).

Excipients: 1-Palmitoyl-2-oléoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (POPC); sel monosodique de 1,2-dioléoyl-sn-glycéro-3-phospho-L-sérine (OOPS).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour dispersion à diluer pour dispersion pour perfusion.

Chaque flacon contient 4 mg de mifamurtide.

Après reconstitution, chaque ml de dispersion dans le flacon contient 0,08 mg de mifamurtide.

Indications/Possibilités d’emploi

MEPACT est administré en association avec une polychimiothérapie postopératoire dans le traitement de l'ostéosarcome de haut grade non métastatique opérable après une exérèse chirurgicale macroscopiquement complète. La sécurité et l'efficacité ont été évaluées au cours d'études incluant des patients âgés de 2 à 30 ans au moment du diagnostic initial (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par MEPACT devra être mis en place et supervisé par des spécialistes qualifiés dans le diagnostic et le traitement de l'ostéosarcome. 

La dose de mifamurtide recommandée pour les enfants à partir de 2 ans, les adolescents et les jeunes adultes est de 2 mg/m² de surface corporelle. Elle est administrée comme infusion en perfusion i.v. en 1 heure deux fois par semaine à 3 jours d'intervalle minimum pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires (soit un total de 48 perfusions en 36 semaines). 

MEPACT ne doit pas être administré par injection en bolus.

Pour les instructions concernant la reconstitution, le filtrage au moyen du filtre fourni et la dilution avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation». 

Comme l'étude randomisée de phase III ne portait que sur des patients ne dépassant pas l'âge de 30 ans, les données sont insuffisantes pour recommander l'administration de MEPACT chez les patients âgés de plus de 30 ans. 

Il est recommandé de surveiller de façon continue les fonctions rénale et hépatique lorsque MEPACT est administré après la chimiothérapie, et ce jusqu'à la fin du traitement. 

Instructions spéciales pour la posologie

Patients pédiatriques

La sécurité et l'efficacité de MEPACT ont été établies chez l'enfant à partir de 2 ans. L'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 2 ans en raison de l'absence de données de sécurité et d'efficacité. 

Patients âgés

Il n'existe aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité du mifamurtide chez les patients ≥65 ans avec ostéosarcome. 

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du mifamurtide. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire. La prudence est cependant de mise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée en raison de la plus grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques chez ces sujets.

Le mifamurtide n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une prudence particulière est donc recommandée lors de l'utilisation de MEPACT chez de tels patients. 

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée [clairance de la créatinine (Clcr) ≥30 ml/min] n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du mifamurtide. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire.

Le mifamurtide n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Une prudence particulière est donc recommandée lors de l'utilisation de MEPACT chez de tels patients.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Utilisation concomitante de ciclosporine ou d'autres inhibiteurs de la calcineurine (voir «Interactions»).

Utilisation concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens administrés à forte dose (AINS, inhibiteurs de la cyclo-oxygénase) (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Réaction inflammatoire

L'association de MEPACT à des signes de réaction inflammatoire prononcée, notamment de péricardite et de pleurite, a été peu fréquente. MEPACT doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, de maladie inflammatoire ou d'autres maladies du collagène. Pendant l'administration de MEPACT, des signes ou symptômes inhabituels doivent être recherchés, par exemple une arthrite ou une synovite, évocateurs de réactions inflammatoires incontrôlées. 

Maladies cardiovasculaires

Les patients ayant des antécédents de thrombose veineuse, d'angéite ou de maladies cardiovasculaires instables doivent être surveillés étroitement pendant l'administration de MEPACT. En cas de persistance et d'aggravation des symptômes, l'administration doit être reportée ou interrompue. 

Détresse respiratoire

L'administration prophylactique de bronchodilatateurs doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou d'autre maladie pulmonaire obstructive chronique. Deux patients asthmatiques ont présenté une détresse respiratoire légère à modérée associée au traitement. En cas de réaction respiratoire grave, l'administration de MEPACT doit être interrompue et un traitement adéquat instauré. 

Neutropénie

L'administration de MEPACT a souvent été associée à une neutropénie transitoire, généralement lorsqu'il est utilisé en association avec une chimiothérapie. Les épisodes de neutropénie fébrile doivent être surveillés et pris en charge de façon adéquate. MEPACT peut être administré au cours des périodes de neutropénie, mais la fièvre ultérieure associée au traitement doit être étroitement surveillée. En cas de fièvre ou de frissons persistant plus de 8 heures après l'administration de MEPACT, un examen doit être réalisé pour détecter une éventuelle sepsie. 

Réactions allergiques

Des réactions allergiques, notamment des éruptions cutanées, un essoufflement et une hypertension de grade 4, ont été occasionnellement associées au traitement par MEPACT. Il peut s'avérer difficile de distinguer les réactions allergiques des réactions inflammatoires excessives. Toutefois, des signes de réaction allergique doivent être recherchés. 

Toxicité gastro-intestinale

La nausée, les vomissements et la perte d'appétit sont des effets indésirables très frequents associés à MEPACT. La toxicité gastro-intestinale peut être exacerbée lorsque MEPACT est utilisé en association avec une polychimiothérapie à dose élevée. Elle a par ailleurs été associée à un recours accru à l'alimentation parentérale. 

Autres

Des hémorragies ont été observées chez l'animal à des doses très élevées. Celles-ci ne devraient pas se produire à la dose recommandée, mais il est toutefois conseillé de surveiller les paramètres de coagulation après l'administration de la première dose, puis une nouvelle fois après plusieurs doses.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques

Peu d'études ont été menées sur une éventuelle interaction entre MEPACT et une chimiothérapie. Bien que ces études ne soient pas concluantes, aucune interférence entre MEPACT et les effets anti-tumoraux d'une chimiothérapie n'a été démontrée. 

Il est recommandé d'administrer MEPACT et la doxorubicine ou d'autres médicaments lipophiles à des moments différents lorsqu'ils sont utilisés dans un même schéma chimiothérapeutique. 

L'administration de MEPACT en association avec la ciclosporine ou d'autres inhibiteurs de la calcineurine est contre-indiquée en raison de leur effet hypothétique sur les macrophages spléniques et la fonction des cellules phagocytaires mononucléées (voir «Contre-indications»). 

Par ailleurs, il a été démontré in vitro que les AINS administrés à dose élevée (inhibiteurs de la cyclo-oxygénase) peuvent inhiber le facteur d'activation des macrophages du mifamurtide liposomale. Par conséquent, l'administration concomitante d'AINS à dose élevée est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). 

Le mifamurtide agissant par le biais d'une stimulation du système immunitaire, l'utilisation chronique ou systémique des corticoïdes doit être évitée pendant le traitement par MEPACT. 

Dans une vaste étude randomisée et contrôlée, MEPACT, administré à la dose et selon le protocole recommandés, en association avec d'autres médicaments entraînant une toxicité rénale (cisplatine, ifosfamide) ou hépatique (méthotrexate à dose élevée, ifosfamide), n'a pas augmenté ces toxicités. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de mifamurtide ne s'est avéré nécessaire.

Interactions pharmacocinétiques

Les études d'interactions in vitro ont révélé que le mifamurtide liposomale et non liposomale n'inhibe pas l'activité métabolique du cytochrome P450 dans les microsomes hépatiques humains groupés. Le mifamurtide liposomale et non liposomale n'induit pas l'activité métabolique ou la transcription du cytochrome P450 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains fraîchement isolés. Par conséquent, le mifamurtide ne devrait pas interagir avec des substances métabolisées par le cytochrome P450.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données concernant l'utilisation du mifamurtide chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal sont insuffisantes et ne permettent pas d'exclure une éventuelle toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). MEPACT est contre-indiqué pendant la grossesse ainsi que chez la femme n'utilisant pas une contraception efficace. 

Allaitement

L'éventuel passage du mifamurtide dans le lait maternel n'a pas été étudié. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement doit être prise en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement par MEPACT chez la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont fait l'objet d'aucune étude. Certains effets indésirables très fréquents ou fréquents associés au traitement par MEPACT (tels que les étourdissements, les vertiges, la fatigue et le flou visuel) peuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les 248 patients traités par MEPACT au cours des études à un bras de phase I et II ont tous présenté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez >50% des patients, étaient: frissons, fièvre, fatigue, nausées, tachycardie et céphalées. Plusieurs des effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont considérés comme étant associés au mécanisme d’action du mifamurtide.

Le profil des effets indésirables est consistant, que les données résumées proviennent de toutes les études antérieures (n = 248) ou uniquement des études sur l’ostéosarcome (n = 51).

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies d’après la convention suivante: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10).

Infections et infestations

Fréquents: sepsie, cellulite, rhino-pharyngite, infection au point d’insertion du cathéter, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, pharyngite, infection à Herpes simplex.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (10%).

Fréquents: leucopénie, thrombocytopénie, granulocytopénie, neutropénie fébrile.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (21%).

Fréquents: déshydratation, hypokaliémie, perte d’appétit, perte de poids.

Affections psychiatriques

Fréquents: état confusionnel, dépression, insomnie, anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (50%), étourdissement (17%).

Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, tremblement, somnolence, léthargie.

Affections oculaires

Fréquents: flou visuel.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquents: vertiges, acouphène, perte auditive.

Affections cardiaques

Très fréquents: tachycardie (50%).

Fréquents: cyanose, palpitations.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypotension (29%), hypertension (26%).

Fréquents: phlébite, bouffées congestives, pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dyspnée (21%), toux (18%), tachypnée (13%).

Fréquents: épanchement pleural, toux productive, hémoptysie, respiration sifflante, épistaxis, dyspnée d’effort, congestion des sinus, congestion nasale, douleur pharyngolaryngée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausée (57%), vomissements (44%), constipation (17%), diarrhée (13%), douleur abdominale (11%).

Fréquents: douleur abdominale haute, dyspepsie, distension abdominale, douleur abdominale basse.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: douleur hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: hyperhidrose (11%).

Fréquents: éruption cutanée, prurit, érythème, alopécie, sécheresse cutanée.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: myalgie (31%), dorsalgie (15%), douleur des extrémités (12%), arthralgie (10%).

Fréquents: spasmes musculaires, rigidité musculo-squelettique, douleur cervicale, douleur de l’aine, douleur osseuse, douleur d’épaule ou douleur de la paroi thoracique.

Affections du reins et des voies urinaires

Fréquents: hématurie, dysurie, pollakiurie, augmentation de la créatinine.

Affections des organes de reproduction et du seins

Fréquents: dysménorrhée.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquents: frissons (89%), fièvre (85%), fatigue (53%), hypothermie (23%), douleur (15%), asthénie (13%), malaise (13%), douleur thoracique (11%).

Fréquents: œdème périphérique, œdème, mucosite, douleur et autres réactions au point d’injection/de perfusion, douleur au point d’insertion du cathéter, douleur cancéreuse, gêne thoracique, sensibilité au froid.

Troubles du système immunitaire

Une réaction allergique sévère survenue après la première transfusion de mifamurtide à une dose de 6 mg/m² a été rapportée lors d’une étude de phase I.

Le patient souffrait de tremblements, frissons, fièvre, nausées, vomissements, toux incontrôlable, détresse respiratoire, lèvres cyanosées, vertiges, faiblesse, hypotension, tachycardie, hypertension et hypothermie, qui ont entraîné l’arrêt de l’étude. Une réaction allergique (hypertension) de grade 4 ayant nécessité une hospitalisation a également été rapportée lors d’une étude de phase III (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

La dose maximale tolérée était de 4 à 6 mg/m² dans les études de phase I, avec une grande variabilité d'effets indésirables. Les symptomes associés aux doses élevées et/ou limitant la posologie n'engagent pas le pronostic vital, et incluent la fièvre, les frissons, la fatigue, la nausée, les vomissements, les céphalées et l'hypo- ou l'hypertension. 

En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement d'appoint adéquat. Les mesures d'appoint devraient être fondées sur les lignes directrices institutionnelles et sur les symptômes cliniques observés.

Propriétés/Effets

Code ATC: L03AX15 

Mécanisme d'action

Le mifamurtide (muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine, MTP-PE) est un dérivé totalement synthétique du muramyl dipeptide (MDP), composant immunostimulateur des parois cellulaires de Mycobacterium sp. Son action immunostimulatrice est similaire à celle du MDP naturel. MEPACT est une formulation liposomale spécifiquement conçue pour un ciblage in vivo vers les macrophages par perfusion intraveineuse, qui in vivo après perfusion intraveineuse pénètre spécifiquement dans les macrophages. 

Le MTP-PE est un ligand spécifique du NOD2, un récepteur qui se trouve principalement sur les monocytes, les cellules dendritiques et les macrophages. Le MTP-PE est un activateur des macrophages. L'activation des macrophages humains par MEPACT est associée à la production de cytokines, notamment le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF- α), l'interleukine-1 (IL-1 β), IL-6, IL-8, et IL-12 et les molécules d'adhérence, notamment l'antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1) et la molécule-1 d'adhésion intercellulaire (ICAM-1). Des monocytes humains traités in-vitro avec MTP-PE ont détruit des cellules tumorales allogéniques et autologues (y compris mélanomes, carcinomes des ovaires, du côlon et du rein), mais n'ont présenté aucune toxicité envers les cellules normales. L'administration in vivo de MEPACT a entraîné une inhibition de la croissance tumorale dans des modèles de métastases pulmonaires, de cancers de la peau et du foie et de fibrosarcomes chez la souris et le rat.

Une amélioration significative de la survie sans rechute a également été démontrée chez le chien dans le traitement adjuvant de l'ostéosarcome et de l'hémangiosarcome. Le mécanisme exact selon lequel l'activation par MEPACT des monocytes et macrophages entraîne une activité antitumorale chez l'animal et l'être humain n'est pas encore connu. 

Études cliniques

Dans une étude randomisée de phase III menée sur n=678 patients (tranche d'âge de 1,4 à 30,6 ans) souffrant d'un ostéosarcome de haut grade résécable nouvellement diagnostiqué, l'adjonction de MEPACT à une polychimiothérapie à base de cisplastine ou de doxorubicine et de méthotrexate avec ou sans ifosfamide a entraîné une augmentation significative du taux de survie globale par rapport à la chimiothérapie seule. L'adjonction de MEPACT a réduit le risque de mortalité de 28% par rapport à la chimiothérapie seule (risque relatif = 0,72 [intervalles de confiance de 95% = 0,53; 0,97], p=0,031).

Pharmacocinétique

Après administration intraveineuse d'une dose de 4 mg à des adultes sains, le mifamurtide a été éliminé du sérum avec une demi-vie de 2,05±0,40 heures et les concentrations sériques totales (c.-à-d. la somme de la fraction liposomale et de la fraction libre) ont été très basses. L'ASC moyenne était de 17,0±4,86 h × nM et la C_max était de 15,7±3,72 nM.

La pharmacocinétique du mifamurtide chez les patients n'a pas été significativement différente de celle observée chez les sujets sains.

Une étude à doses multiples (2 fois par semaine) n'a révélé aucun indice d'accumulation du mifamurtide, que ce soit pour la concentration totale ou pour la fraction libre. 

Distribution

Six heures après l'injection de liposomes marqués contenant 1 mg de mifamurtide, une radioactivité a été observée dans le foie, la rate, le nasopharynx, la thyroïde et, à moindre mesure, les poumons. Les liposomes ont été phagocytés par les cellules du système réticulo-endothélial. Chez 2 des 4 patients présentant des métastases pulmonaires, la radioactivité était associée aux métastases pulmonaires. 

Métabolisme

Le métabolisme du L-MTP-PE n'a pas été étudié chez l'être humain. 

Elimination

Après injection de liposomes radiomarqués contenant du mifamurtide, la demi-vie moyenne de la substance marquée a été biphasique, avec une demi-vie α d'environ 15 minutes et une demi-vie terminale d'environ 18 heures. 

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants/Adolescents

La pharmacocinétique du mifamurtide a été étudiée chez des patients atteints d'un ostéosarcome et âgés d'au moins 6 ans. La clairance et la demi-vie n'ayant pas été significativement différentes de celles observées chez les adultes, la posologie recommandée de 2 mg/m² peut être considérée comme adéquate pour tous les groupes d'âge. 

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique d'une dose unique de 4 mg de mifamurtide a été comparée chez des adultes présentant une insuffisance rénale légère (n=9) ou modérée (n=8) et chez des adultes ayant une fonction rénale normale (Clcr >80 ml/min, n=16). Une insuffisance rénale légère (50 ml/min ≤ Clcr ≤80 ml/min) ou modérée (30 ml/min ≤ Clcr <50 ml/min) n'a pas eu d'influence significative sur la clairance du MTP-PE total, ni sur l'exposition systémique (ASC_inf) du MTP-PE libre (non lié aux liposomes).

Le mifamurtide n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr <30 ml/min). 

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d'une dose unique de 4 mg de mifamurtide a été comparée chez des adultes présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh; n=9) ou modérée (classe B de Child-Pugh; n=8) et chez des adultes ayant une fonction hépatique normale (n=19). Une insuffisance hépatique légère n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition systémique (ASC_inf) du MTP-PE total. La demi-vie du MTP-PE total et celle du MTP-PE libre ont également été semblables à celles observées chez les sujets sains. Lors d'une insuffisance hépatique modérée, la variabilité des paramètres pharmacocinétiques a globalement été plus grande et l'ASC_inf du MTP-PE total a été supérieure de 19% par rapport à celle de sujets ayant une fonction hépatique normale (IC à 90%: 94,1%-151%). Chez ces patients, la demi-vie du MTP-PE total et celle du MTP-PE libre ont été allongées d'environ une heure par rapport à celles de sujets sains. 

En outre, lors d'une insuffisance hépatique légère à modérée, l'ASC_inf plasmatique moyenne du MTP-PE libre (non lié aux liposomes) a été supérieure de 47% par rapport aux valeurs correspondantes des groupes ayant une fonction hépatique normale. Ces différences sont considérées comme non cliniquement significatives.

Le mifamurtide n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Données précliniques

Chez les espèces sensibles (le lapin et le chien), la dose quotidienne de mifamurtide liposomal la plus élevée n'entraînant aucun effet indésirable est 0,1 mg/kg, soit de 1,2 et à 2 mg/m², respectivement. Chez l'animal, la dose de MEPACT sans effet indésirable observé correspond approximativement à la dose de 2 mg/m² recommandée chez l'homme. 

Des données extraites d'une étude menée durant six mois chez le chien, au cours de laquelle ont été administrées, par voie intraveineuse, des doses quotidiennes de MEPACT allant jusqu'à 0,5 mg/kg (10 mg/m²), indiquent une marge de sécurité pour l'exposition cumulative de 8 à 19 fois quant à la toxicité manifeste pour la dose clinique prévue chez l'homme. Les principaux effets toxiques associés à ces doses quotidiennes de MEPACT élevées et cumulatives sont essentiellement des effets pharmacologiques exacerbés:
pyrexie, signes d'une réaction inflammatoire prononcée se manifestant par une synovite, bronchopneumonie, péricardite et nécrose inflammatoire du foie et de la moelle osseuse. Les effets suivants ont également été observés:
hémorragie et allongement des temps de coagulation, infarctus, changements morphologiques de la paroi des petites artères, œdème et congestion du système nerveux central, effets cardiaques mineurs, et hyponatrémie légère. MEPACT n'est pas mutagène et n'a entraîné chez le rat et le lapin aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques sont observés à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle. 

Les résultats des études de toxicité générale ne suggèrent pas d'effets nocifs sur les organes reproducteurs masculin ou féminin. Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer la fertilité, la toxicité périnatale et le potentiel carcinogène.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, excepté ceux mentionnés dans «Remarques concernant la manipulation». 

Stabilité

Flacon de poudre non ouvert:

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. 

Dispersion reconstituée:

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6 heures jusqu'à 25 °C. 

Du point de vue microbiologique, un usage immédiat est recommandé. Si la dispersion après préparation n'est pas utilisée immédiatement, les conditions et délais de conservation de la dispersion reconstituée, filtrée et diluée relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La dispersion ne peut pas être conservée pendant plus de 6 heures à max. 25 °C. Ne pas conserver la dispersion au réfrigérateur et ne pas la congeler. 

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour connaître les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir «Stabilité». 

Remarques concernant la manipulation

La dispersion prête à être perfusée doit être préparée dans des conditions d’asepsie.

MEPACT doit être reconstitué, filtré au moyen du filtre fourni, puis dilué avant toute administration. La dispersion pour perfusion reconstituée, filtrée et diluée est une dispersion liposomale opaque, homogène, de couleur blanche à blanc cassé, exempte de particules visibles, de mousse et de dépôts lipidiques.

Après la reconstitution, le filtrage au moyen du filtre fourni et la dilution, MEPACT est administré par perfusion intraveineuse sur une période d'1 heure. 

Chaque flacon doit être reconstitué avec 50 ml d’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Après reconstitution, chaque ml de dispersion dans le flacon contient 0,08 mg de mifamurtide. Le volume de dispersion reconstituée correspondant à la dose calculée est extrait au moyen du filtre fourni et ensuite dilué avec 50 ml supplémentaires de solution pour injection contenant 9 mg/ml (0,9%) de chlorure de sodium conformément aux instructions détaillées figurant ci-dessous. 

Instructions pour la préparation de MEPACT pour injection par voie intraveineuse

Matériel fourni dans chaque emballage

• MEPACT poudre pour dispersion à diluer pour dispersion pour perfusion (flacon).
• filtre pour MEPACT

Matériel nécessaire mais non fourni

• une poche de 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection
• une seringue stérile à usage unique de 60 ou 100 ml avec système luer-lock
• deux aiguilles à injection stériles de calibre moyen (18G) 

Il est recommandé de reconstituer la dispersion liposomale sous une hotte à flux laminaire, dans des conditions d’asepsie, et de porter des gants stériles.

La poudre lyophilisée doit atteindre une température de 20 à 25 °C avant d'être reconstituée, filtrée au moyen du filtre fourni et diluée. Cette procédure requiert environ 30 minutes. 

1. Retirer la capsule du flacon et nettoyer le bouchon à l'aide d'une compresse imbibée d'alcool.

2. Sortir le filtre de son emballage, et retirer la capsule du perforateur-filtre. Insérer fermement le perforateur dans le septum du flacon jusqu'à ce qu'il soit solidement positionné. Ne pas enlever la capsule du raccord luer du filtre à cette étape.

3. Déballer la poche de 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection, l'aiguille et la seringue (non fournis).

4. Nettoyer à l'aide d'une compresse imbibée d'alcool la zone où sera insérée l'aiguille sur la poche de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection.

5. À l'aide de l'aiguille et de la seringue, extraire de la poche 50 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection.

6. Une fois l'aiguille extraite de la seringue, fixer la seringue au filtre en ouvrant la capsule du raccord luer du filtre (figure 1).

figure 1 

7. Injecter la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection dans le flacon en pressant lentement et fermement le piston de la seringue. Le filtre et la seringue ne peuvent pas être retirés du flacon.

8. Ne pas manipuler le flacon pendant une minute afin de garantir la dissolution complète de la substance lyophilisée.

9. Ensuite, secouer le flacon vigoureusement pendant une minute tout en maintenant le filtre et la seringue attachés. Pendant cette étape, les liposomes se forment spontanément (figure 2).

figure 2 

10. Retourner le flacon, puis extraire la dose souhaitée en tirant lentement le piston de la seringue (figure 3). Chaque ml de dispersion reconstituée contient 0,08 mg de mifamurtide. Le volume de dispersion à extraire pour obtenir les quantités posologiques est calculé comme suit: 

Volume à extraire = [12,5 × la dose calculée (mg)] ml

Les volumes correspondant à certaines posologies fréquentes prises comme exemple sont indiqués ci-dessous:

figure 3 

11. Ensuite, extraire la seringue du filtre et fixer une aiguille neuve sur la seringue remplie de dispersion. Nettoyer le point d'injection de la poche de perfusion au moyen d'un tampon imbibé d'alcool et injecter la dispersion dans la seringue dans la poche originale contenant les 50 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection (figure 4).

figure 4 

12. Agiter la poche délicatement pour mélanger la solution.

13. Indiquer l'identifiant du patient, l'heure et la date sur l'étiquette de la poche contenant la solution liposomale reconstituée, filtrée et diluée.

14. La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante (approximativement entre 20 et 25 °C).

15. Du point de vue microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les conditions et délais de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et le produit ne doit pas être conservé pendant plus de 6 heures à température ambiante.

16. La dispersion liposomale est injectée par voie intraveineuse pendant environ une heure. 

Élimination

Aucune condition particulière.

Numéro d’autorisation

60721 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Août 2016.