Bridion Injektionslösung 200mg/2ml 10 Durchstechflaschen 2ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Sugammadex (Natrium Salz).

Hilfsstoffe

Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloricum, Aqua ad iniectabilia.

Enthält bis zu 9,7 mg/ml Natrium (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in Stechampullen zu 200 mg (2 ml) und 500 mg (5 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aufhebung der durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade.

Bei Kindern und Adoleszenten wird die Anwendung nur bei durch Rocuronium induzierter neuromuskulärer Blockade empfohlen.

Dosierung/Anwendung

Sugammadex sollte nur durch oder unter der Aufsicht eines Anästhesisten verabreicht werden. Die Anwendung einer geeigneten neuromuskulären Überwachungstechnik wird empfohlen, um die Aufhebung der neuromuskulären Blockade zu überwachen.

Die empfohlene Dosis von Sugammadex hängt vom Grad der neuromuskulären Blockade ab, nicht aber vom Anästhesieverfahren.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Sugammadex kann eingesetzt werden, um verschiedene Grade von neuromuskulären Blockaden aufzuheben, die durch Rocuronium oder Vecuronium induziert wurden.

Routinemässige Aufhebung der neuromuskulären Blockade

Die empfohlene Dosis zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade beträgt 4,0 mg/kg Körpergewicht bei 1-2 Post-Tetanic Counts (PTC). Die mittlere Zeit bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 beträgt ca. 3 Minuten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine Dosis von 2,0 mg/kg wird empfohlen, falls eine Spontanerholung bis zum Wiedererlangen von zwei Reizantworten (T2) stattgefunden hat. Die mittlere Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 beträgt ca. 2 Minuten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Verglichen mit der durch Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade, führt die Verabreichung der empfohlenen Dosierung für die routinemässige Aufhebung bei einer durch Rocuronium induzierten Blockade zu einer etwas kürzeren Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9.

Sofortige Aufhebung der neuromuskulären Blockade

Falls nach der Verabreichung von Rocuronium eine klinische Notwendigkeit zur sofortigen Aufhebung der neuromuskulären Blockade besteht, wird eine Dosis von 16,0 mg/kg Sugammadex empfohlen.

Nach Verabreichung von 16,0 mg/kg Sugammadex, 3 Minuten nach einer Bolusinjektion von 1,2 mg/kg Rocuroniumbromid, beträgt die mittlere Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 ungefähr 1,5 Minuten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Für die sofortige Aufhebung der neuromuskulären Blockade nach einer Vecuronium induzierten Blockade sind keine Daten vorhanden, welche die Verwendung von Sugammadex empfehlen.

Dosierung bei Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade

Für den seltenen Fall eines postoperativen Wiederauftretens einer neuromuskulären Blockade (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») nach einer initialen Gabe von 2 mg/kg oder 4 mg/kg Sugammadex, wird eine erneute Gabe von 4 mg/kg empfohlen. Es kann erforderlich sein, den Patienten künstlich zu beatmen. Nach einer zweiten Gabe von Sugammadex sollte der Patient eng überwacht werden, um eine dauerhafte Rückkehr der neuromuskulären Funktion sicherzustellen.

Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach Sugammadex

Bezüglich Wartezeiten bis zur erneuten Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach Aufhebung der Blockade mit Sugammadex siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei übergewichtigen Patienten

Für die Dosierung bei übergewichtigen Patienten sollte das tatsächliche Körpergewicht berücksichtigt werden. Es gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind nicht durchgeführt worden. Da Sugammadex hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, gelten bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ohne gleichzeitige Koagulopathie die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.

Sugammadex sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz oder bei Vorliegen einer Leberinsuffizienz zusammen mit einer Koagulopathie mit grosser Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei leichter oder mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min) gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich dialysepflichtigen Patienten (CrCl <30 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aus Studien bei schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten zur Sicherheit vor, um die Anwendung von Sugammadex bei diesen Patienten zu unterstützen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bezüglich Wartezeiten für eine erneute Anwendung von Rocuronium oder Vecuronium siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Ältere Patienten

Es gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene, obwohl die Zeit bis zur Erholung bei älteren Patienten im Allgemeinen länger zu sein scheint. Nach Verabreichung von Sugammadex bei Wiedererlangen von T2 nach einer durch Rocuronium induzierten neuromuskulären Blockade, betrug die mittlere Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 bei Erwachsenen (18-64 Jahre) 2,2 Minuten, bei älteren Patienten (65-74 Jahre) 2,6 Minuten und bei sehr alten Patienten (75 Jahre und mehr) 3,6 Minuten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (2-17 Jahre):

Für eine routinemässige Aufhebung bei Wiedererlangen von T2 nach einer durch Rocuronium induzierten neuromuskulären Blockade gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene. Andere Situationen für eine Aufhebung der Blockade wurden nicht untersucht und können daher nicht empfohlen werden, bis weitere Daten verfügbar sind.

Die Verwendung von höheren Dosierungen als 2,0 mg/kg (wie für eine sofortige Aufhebung der Blockade) wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht und kann daher nicht empfohlen werden, bis weitere Daten verfügbar sind.

Um eine genaue Dosierung bei Pädiatrie-Patienten zu ermöglichen, kann Bridion verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Neugeborene und Kleinkinder:

Die Erfahrung über die Anwendung von Sugammadex bei Kleinkindern (30 Tage bis 2 Jahre) ist sehr beschränkt. Eine Anwendung bei Neugeborenen (jünger als 30 Tage) wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Sugammadex bei Neugeborenen und Kleinkindern wird daher nicht empfohlen, bis weitere Daten verfügbar sind.

Art der Anwendung

Sugammadex sollte schnell (innerhalb von 10 Sekunden) intravenös verabreicht werden, vorzugsweise als einmalige Bolusinjektion, in einen bestehenden IV-Zugang (siehe «Sonstige Hinweise»). In klinischen Studien wurde Sugammadex nur als einmalige Bolusinjektion verabreicht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung der Atemfunktion während der Erholung

Der Patient muss solange künstlich beatmet werden, bis eine ausreichende Spontanatmung nach Aufhebung der neuromuskulären Blockade wiederhergestellt ist.

Auch wenn der Patient sich ausreichend von der neuromuskulären Blockade erholt hat, kann eine künstliche Beatmung nach wie vor erforderlich sein, da andere Arzneimittel, welche in der peri- und postoperativen Phase verwendet wurden, die Lungenfunktion einschränken können.

Falls eine Rekurarisierung nach der Extubation auftritt, sollte für eine ausreichende künstliche Beatmung gesorgt werden.

Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade

In klinischen Studien bei mit Rocuronium oder Vecuronium behandelten Patienten (n=2022), in denen Sugammadex in der dem Grad der neuromuskulären Blockade empfohlenen Dosierung verabreicht wurde, wurde basierend auf der neuromuskulären Überwachung oder dem klinischen Befund ein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade mit einer Inzidenz von 0,20% beobachtet. Tiefere Dosierungen als die empfohlenen können zu einem erhöhten Risiko für das Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade nach initialer Aufhebung führen und sollten deshalb nicht verwendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Wartezeiten bis zur erneuten Verabreichung von neuromuskulären Blockern nach der Aufhebung der Blockade mit Sugammadex

Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach routinemässiger Aufhebung der neuromuskulären Blockade bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (bis zu 4 mg/kg Sugammadex):

Wenn Rocuronium 1,2 mg/kg innerhalb von 30 Minuten nach Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Bridion verabreicht wird, kann das Einsetzen der neuromuskulären Blockade bis zu ca. 4 Minuten verzögert und die Dauer der neuromuskulären Blockade auf bis zu ca. 15 Minuten verkürzt sein.

Gemäss pharmakokinetischen Modellrechnungen sollte bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung die empfohlene Wartezeit nach der routinemässigen Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Sugammadex bis zur erneuten Verabreichung von 0,6 mg/kg Rocuronium oder 0,1 mg/kg Vecuronium ≥24 Stunden betragen. Falls eine kürzere Wartezeit dringend erforderlich ist, sollte die Rocuronium Dosis zur Erzielung einer erneuten neuromuskulären Blockade 1,2 mg/kg betragen.

Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach sofortiger Aufhebung der neuromuskulären Blockade (16 mg/kg Sugammadex):

Für diese sehr seltenen Fälle wird eine Wartezeit von ≥24 Stunden empfohlen.

Sollte eine erneute neuromuskuläre Blockade vor Ablauf der empfohlenen Wartezeit erforderlich sein, so wird die Gabe einer nichtsteroidalen neuromuskulär blockierenden Substanz empfohlen. Der Wirkungseintritt eines depolarisierenden neuromuskulären Blockers kann langsamer als erwartet sein, da ein erheblicher Teil der postsynaptischen Nikotinrezeptoren immer noch vom neuromuskulären Blocker besetzt sein kann.

Niereninsuffizienz

Die Anwendung von Sugammadex bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich Dialysepatienten (CrCl <30 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Interaktionen aufgrund des anhaltenden Effekts von Rocuronium oder Vecuronium

Wenn in der post-operativen Phase Arzneimittel verwendet werden, welche die neuromuskuläre Blockade potenzieren, sollte speziell auf die Möglichkeit eines Wiederauftretens der neuromuskulären Blockade geachtet werden. Beachten Sie bitte auf der Packungsbeilage von Rocuronium oder Vecuronium die Liste der spezifischen Arzneimittel, welche die neuromuskuläre Blockade potenzieren. Falls ein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade beobachtet wird, kann es erforderlich sein, den Patienten künstlich zu beatmen und erneut Sugammadex zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Mögliche Interaktionen

Interaktionen durch Komplexbildung:

Nach Verabreichung von Sugammadex können gewisse Arzneimittel aufgrund einer dadurch reduzierten freien Plasmakonzentration weniger wirksam sein (siehe «Interaktionen, Hormonale Kontrazeptiva»).

Falls eine solche Situation beobachtet wird, sollte der Arzt die erneute Verabreichung desselben oder eines therapeutisch äquivalenten (vorzugsweise aus einer anderen Wirkstoffklasse) Arzneimittels und/oder nichtpharmakologische Massnahmen in Betracht ziehen.

Interaktionen durch Verdrängung:

Durch die Verabreichung gewisser Arzneimittel nach Sugammadex könnten theoretisch Rocuronium oder Vecuronium aus Sugammadex verdrängt werden. Interaktionen durch Verdrängung sind derzeit nur für wenige Substanzen zu erwarten (Toremifen und Fusidinsäure, siehe «Interaktionen»). Dies kann ein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade zur Folge haben. In dieser Situation muss der Patient künstlich beatmet werden. Bei Infusionen sollte die Verabreichung des Arzneimittels gestoppt werden, welches die Verdrängung verursacht hat. In Situationen, in denen mögliche Wechselwirkungen zu erwarten sind, sollten Patienten nach parenteraler Verabreichung eines anderen Arzneimittels, die innerhalb von 7,5 Stunden nach Verabreichung von Sugammadex erfolgt, sorgfältig (für etwa 15 Minuten) hinsichtlich Anzeichen eines Wiederauftretens der neuromuskulären Blockade überwacht werden.

Narkosekomplikationen

Um eine sofortige Aufhebung zu untersuchen, wurde im Rahmen der klinischen Studien die neuromuskuläre Blockade mitten in der Anästhesie aufgehoben. Dabei wurden gelegentlich Anzeichen einer Wiederherstellung der neuromuskulären Funktion (Bewegung, Husten, Verziehen des Gesichts und Schlucken) beobachtet.

Wenn die neuromuskuläre Blockade aufgehoben und die Anästhesie dabei fortgesetzt wird, sollten zusätzliche Dosen des Anästhetikums und/oder Opioids gemäss gängiger klinischer Praxis gegeben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ausgeprägte Bradykardie

In seltenen Fällen wurden innerhalb von Minuten nach der Verabreichung von Sugammadex ausgeprägte Bradykardien beobachtet. Vereinzelte Fälle von Bradykardien mit Herzstillstand sind berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, welche mit Sugammadex behandelt werden, müssen während und nach der Verabreichung von Sugammadex hinsichtlich hämodynamischer Parameter engmaschig überwacht werden. Falls eine klinisch signifikante Bradykardie beobachtet wird, sollten unmittelbar geeignete Notfallmassnahmen ergriffen werden und die Gabe eines Anticholinergikums, beispielsweise Atropin, erfolgen.

Leberinsuffizienz

Sugammadex wird weder von der Leber metabolisiert noch ausgeschieden. Daher wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollten mit grosser Vorsicht behandelt werden. Die Erholungszeit könnte verlängert werden. Falls die Leberinsuffizienz zusammen mit einer Koagulopathie auftritt, sind die Angaben zu den Auswirkungen auf die Hämostase zu beachten.

Anwendung in der Intensivmedizin

Sugammadex wurde in der Intensivmedizin nicht untersucht.

Anwendung bei anderen neuromuskulären Blockern als Rocuronium/Vecuronium

Sugammadex sollte nicht für die Aufhebung von Blockaden verwendet werden, die durch nicht-steroidale neuromuskuläre Blocker (z.B. Succinylcholin oder Benzylisochinolin-ähnliche Substanzen) induziert wurden.

Wegen fehlender Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sollte Sugammadex auch nicht für die Aufhebung von neuromuskulären Blockaden verwendet werden, die durch andere steroidale neuromuskuläre Blocker als Rocuronium oder Vecuronium induziert wurden.

Da nur limitierte Daten für die Aufhebung einer durch Pancuronium induzierten Blockade verfügbar sind, wird von der Verwendung von Sugammadex in einer solchen Situation abgeraten.

Verlängerte Erholungszeit

Bei Zuständen, die mit einer verlängerten Kreislaufzeit einhergehen, wie z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen, hohes Alter (siehe «Dosierung/Anwendung») oder ödematöse Zustände (z.B. schwere Leberfunktionseinschränkung), wird die Erholungszeit verlängert.

Auswirkung auf die Hämostase

In einer Studie mit Probanden verlängerten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex die mittlere aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) maximal um 17-22% und die Prothrombinzeit (PT[INR]) um 11-22%. Diese begrenzten mittleren aPTT und PT[INR] Verlängerungen waren von kurzer Dauer (≤30 Minuten). Basierend auf klinischen Daten (n=3519) gab es keinen klinisch relevanten Effekt auf die Inzidenz von peri- oder post-operativen Blutungskomplikationen, wenn Sugammadex alleine oder in Kombination mit Antikoagulantien gegeben wurde.

In einer Studie bei 1184 Patienten mit einem chirurgischen Eingriff, die gleichzeitig mit einem Antikoagulans behandelt wurden, wurde ein geringer und vorübergehender Anstieg der aPTT um 5,5% bzw. der PT[INR] um 3,0% in der Stunde nach Verabreichung von Sugammadex 4 mg/kg beobachtet, was in der Studie nicht zu einem klinisch evidenten erhöhten Blutungsrisiko führte.

In in-vitro Untersuchungen wurde eine zusätzliche Verlängerung von aPTT und PT beobachtet für Sugammadex in Kombination mit Vitamin K-Antagonisten, unfraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinoiden, Rivaroxaban und Dabigatran. Bei Patienten, die eine routinemässige postoperative prophylaktische Antikoagulation erhalten, ist diese pharmakodynamische Wechselwirkung klinisch nicht relevant. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Sugammadex bei Patienten in Betracht gezogen wird, die aufgrund eines anamnestisch bekannten oder aktuellen Krankheitszustandes eine therapeutische Antikoagulation erhalten.

Ein erhöhtes Blutungsrisiko kann nicht ausgeschlossen werden bei Patienten:

• mit angeborenem Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren;
• mit einer anamnestisch bekannten Koagulopathie;
• die Cumarin-Derivate erhalten und eine INR über 3,5 haben;
• die Antikoagulantien anwenden und eine Dosierung von 16 mg/kg Sugammadex erhalten.

Wenn es medizinisch notwendig ist, diesen Patienten Sugammadex zu verabreichen, muss der Anästhesist unter Berücksichtigung von Blutungsepisoden in der Vorgeschichte des Patienten und der Art der geplanten Operation entscheiden, ob der Nutzen das mögliche Risiko für Blutungskomplikationen überwiegt. Wenn Sugammadex diesen Patienten verabreicht wird, wird eine Überwachung der Hämostase und der Gerinnungsparameter empfohlen.

Da das Blutungsrisiko bei Sugammadex Dosierungen >4 mg/kg nicht systematisch untersucht worden ist, sollten die Koagulationsparameter bei Patienten mit bekannter Koagulopathie und antikoagulierten Patienten, die eine Sugammadex Dosis von 16 mg/kg erhalten, gemäss der routinemässigen klinischen Praxis sorgfältig überwacht werden.

Arzneimittel-Überempfindlichkeit

Ärzte sollten auf die Möglichkeit von Arzneimittel-Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktionen) vorbereitet sein und die nötigen Vorsichtsmassnahmen treffen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Mit Überempfindlichkeitsreaktionen assoziierte Symptome können sein: Flush, Urtikaria, erythematöser Ausschlag, (schwere) Hypotonie, Tachykardie, Schwellung der Zunge, Schwellung des Rachens, Bronchospasmus und Lungenobstruktion. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen können tödlich sein.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 9,7 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Interaktionen

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln/andere Arten von Interaktionen

Die Informationen, die in diesem Kapitel aufgeführt sind, basieren auf der Bindungsaffinität zwischen Sugammadex und anderen Medikamenten, präklinischen Experimenten, klinischen Studien und Simulationen in einem Modell, in dem die pharmakodynamischen Effekte von neuromuskulär blockierenden Substanzen und die pharmakokinetischen Interaktionen zwischen neuromuskulär blockierenden Substanzen und Sugammadex berücksichtigt werden. Basierend auf diesen Daten sind keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln ausser den folgenden zu erwarten:

Bei Toremifen und Fusidinsäure können Wechselwirkungen durch Verdrängung nicht ausgeschlossen werden (es werden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen durch Komplexbildung erwartet).

Bei hormonellen Kontrazeptiva können klinisch relevante Wechselwirkungen durch Komplexbildung nicht ausgeschlossen werden (es werden keine Wechselwirkungen durch Verdrängung erwartet).

Interaktionen, welche möglicherweise die Wirksamkeit von Sugammadex beeinflussen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Toremifen:

Bei Toremifen, das eine relativ hohe Bindungsaffinität für Sugammadex besitzt und bei dem relativ hohe Plasmakonzentrationen vorhanden sein können, kann eine gewisse Verdrängung von Vecuronium oder Rocuronium aus dem Komplex mit Sugammadex auftreten. Das Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 kann daher bei Patienten, welche Toremifen am gleichen Tag der Operation erhalten haben, verlängert sein.

Intravenöse Verabreichung von Fusidinsäure:

Die Verabreichung von Fusidinsäure in der präoperativen Phase kann die Erholung des T4/T1-Verhältnisses auf 0,9 verzögern. In der postoperativen Phase wird kein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade erwartet, da Fusidinsäure über mehrere Stunden infundiert wird und die Blutspiegel über 2-3 Tage kumulieren. Zur erneuten Verabreichung von Sugammadex siehe «Dosierung/Anwendung».

Interaktionen, welche möglicherweise die Wirksamkeit anderer Arzneimittel beeinflussen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Hormonale Kontrazeptiva:

In einem PK/PD-Simulationsmodell wurde festgestellt, dass bei der Gabe von 4 mg/kg Sugammadex der Gestagen-Spiegel soweit reduziert wird (34% der AUC), wie wenn eine Tagesdosis des oralen Kontrazeptivums 12 Stunden zu spät eingenommen wurde, was zu einer Wirksamkeitsabschwächung führen kann. Bei Estrogenen ist der zu erwartende Effekt geringer. Daher wird die Anwendung einer Bolusinjektion von Sugammadex als äquivalent zu einer vergessenen Tagesdosis des hormonalen oralen Kontrazeptivums (entweder kombiniert oder nur Gestagen) angesehen. Falls ein orales Kontrazeptivum am Tag der Operation verabreicht wird, sollte für Massnahmen auf die Packungsbeilage (Ratschlag hinsichtlich vergessener Dosis) des oralen Kontrazeptivums Bezug genommen werden.

Im Falle von nicht-oralen hormonalen Kontrazeptiva muss die Patientin eine zusätzliche barrierebildende Verhütungsmethode während den nächsten 7 Tagen anwenden. Zusätzlich soll auf die Angaben in der Packungsbeilage des Kontrazeptivums verwiesen werden.

Beeinflussung von Labortests

Eine Beeinflussung des Serum-Progesteron-Tests wurde bei Sugammadex-Plasmakonzentrationen von 100 μg/ml (Plasmaspitzenspiegel nach Bolusinjektion von 8 mg/kg) beobachtet.

In einer Studie mit Probanden verlängerten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex die mittlere aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) maximal um 17-22% und die Prothrombinzeit (PT[INR]) um 11-22%. In allen Fällen war diese leichte Verlängerung von kurzer Dauer (≤30 Minuten).

In in-vitro-Tests wurde eine pharmakodynamische Wechselwirkung (Verlängerung der aPTT und PT) mit Vitamin-K-Antagonisten, unfraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinoiden, Rivaroxaban und Dabigatran beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie-Patienten

Es wurden keine Interaktionsstudien bei Kindern durchgeführt. Für Pädiatrie-Patienten wird deshalb auf die zuvor beschriebenen Interaktionen, Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für Erwachsene hingewiesen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine klinischen Daten zu schwangeren Frauen, die Sugammadex ausgesetzt waren.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung, keine direkten oder indirekten gesundheitsgefährdenden Effekte.

Sugammadex sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut erforderlich.

Stillzeit

Bei Ratten wird maximal 0,22% der verabreichten Sugammadex-Dosis in die Milch ausgeschieden. Mit abnehmendem Plasmaspiegel sinkt auch der Gehalt in der Milch. Mit der Milch aufgenommenes Sugammadex hat keinen Einfluss auf Überlebens-, Körpergewichts-, physische, Verhaltens- oder Entwicklungsparameter, welche bei neugeborenen Ratten in peri- und postnatalen Entwicklungsstudien untersucht wurden. Die Ausscheidung von Sugammadex in die Muttermilch bei Menschen wurde nicht geprüft. Basierend auf präklinischen Daten ist eine solche Ausscheidung allerdings zu erwarten. Die Anwendung von Sugammadex während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bridion hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Sugammadex wurde bei 3519 Versuchspersonen anhand der gepoolten Phase I bis III Sicherheits-Datenbank evaluiert.

In der Untergruppe der gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien, in denen die Versuchspersonen Anästhetika und/oder neuromuskuläre Blocker erhielten (1078 Patienten mit Sugammadex versus 544 mit Placebo), traten die folgenden unerwünschten Wirkungen bei ≥2% der mit Sugammadex behandelten Patienten und mindestens doppelt so häufig im Vergleich zu Placebo auf:

Die von Prüfärzten in klinischen Studien berichteten Anästhesie- oder Eingriff-bedingten Komplikationen wurden den untenstehenden Kategorien von unerwünschten Wirkungen zugeteilt und umfassten die folgenden Begriffe:

Luftwegkomplikation der Anästhesie:

Luftwegkomplikationen der Anästhesie umfassten Aufbäumen gegen den Endotrachealtubus, Husten, leichtes Aufbäumen, Aufwachreaktion während der Operation, Husten während der Narkose oder der Operation oder Gegenatmung (Spontanatmung des Patienten während der Narkose).

Komplikation bei der Anästhesie:

Narkosekomplikationen, hinweisend auf ein Wiedereinsetzen der neuromuskulären Funktion, umfassen Bewegung der Gliedmassen oder des Körpers oder Husten während der Narkose oder während der Operation, Grimassieren oder Saugen am Endotrachealtubus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Komplikation im Rahmen eines Eingriffs:

Komplikationen im Rahmen eines Eingriffs umfassten Husten, Tachykardie, Bradykardie, Bewegung und erhöhte Herzfrequenz.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden basierend auf gepoolten Sicherheitsdaten aus Placebo-kontrollierten Phase I-III klinischen Studien berichtet:

[sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000, einschliesslich Einzelfälle)]

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindelgefühl.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Selten: Extrasystolen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, Hämatom, Hypertonie.

Selten: Kreislaufkollaps.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Erythrozytenanomalie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Harninkontinenz, Harnretention.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Selten: Schluckauf, Niesen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation, Diarrhoe, Hypersalivation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Erythem, Urtikaria.

Selten: Hyperhidrosis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelschwäche.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: verminderter Appetit, Hypokaliämie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: abgeschwächte therapeutische Wirkung.

Selten: Schüttelfrost, Gefühl der Körpertemperaturänderung, Unwohlsein, peripheres Ödem, Fieber.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: postoperative Anämie, Luftwegkomplikation der Anästhesie, Komplikation bei der Anästhesie, Blutung nach einem Eingriff, verzögertes Erwachen aus der Anästhesie, Komplikation im Rahmen eines Eingriffs, Hypotonie im Rahmen eines Eingriffs, Wundblutung.

Selten: Komplikationen nach einem Eingriff, Hämatom nach einem Eingriff, verminderte Dauer der Anästhesie, Schwindel im Rahmen eines Eingriffs, Erbrechen im Rahmen eines Eingriffs, subkutanes Hämatom, ungewollter Bewusstseinszustand unter Anästhesie.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Selten: leichte Anästhesie, Drainage nach einem Eingriff

Untersuchungen

Gelegentlich: Albumin im Urin nachweisbar, Beta-2-Mikroglobulin im Urin erhöht, Beta-N-Acetyl-D-Glucosaminidase erhöht, Elektrokardiogramm QT verlängert, Bilirubin im Blut erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Thrombozytenzahl vermindert.

Selten: aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Beta 2-Mikroglobulin erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Glukose im Blut erhöht, Blutdruck erniedrigt, Elektrokardiogramm QT-Intervall anomal, Haptoglobin erniedrigt, Herzfrequenz erniedrigt, International Normalised Ratio (INR) erhöht, Prothrombinspiegel erhöht, Erythrozytenzahl erniedrigt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Arzneimittel-Überempfindlichkeitsreaktionen:

Die in klinischen Studien beobachteten Überempfindlichkeitsreaktionen auf Sugammadex reichten von isolierten Hautreaktionen bis zu schwerwiegenden systemischen Reaktionen (d.h. Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock) und traten bei Patienten ohne vorhergehende Exposition gegenüber Sugammadex auf.

In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde die Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen bei Probanden untersucht, die bis zu drei wiederholte Dosierungen von Placebo (n=76), Sugammadex 4 mg/kg (n=151) oder Sugammadex 16 mg/kg (n=148) erhielten. Berichte vermuteter Hypersensitivitätsreaktionen wurden von einem verblindeten Komitee beurteilt. Die Inzidenz von bestätigten Hypersensitivitätsreaktionen betrug 1,3% in der Placebogruppe, 6,6% in der Gruppe mit Sugammadex 4 mg/kg und 9,5% in der Gruppe mit Sugammadex 16 mg/kg. Es gab keine Berichte von Anaphylaxie nach Placebo oder Sugammadex 4 mg/kg. Ein einzelner Fall einer bestätigten Anaphylaxie trat nach der ersten Dosis von Sugammadex 16 mg/kg auf (Inzidenz 0,7%). Es gab keine Evidenz für einen Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrades von Hypersensitivitätsreaktionen bei wiederholter Verabreichung von Sugammadex.

In einer früheren Studie mit ähnlichem Design gab es drei bestätigte Fälle von Anaphylaxie, alle nach Sugammadex 16 mg/kg (Inzidenz 2,0%).

Ausgeprägte Bradykardie:

Nach der Markteinführung sind einzelne Fälle von ausgeprägten Bradykardien und Bradykardien mit Herzstillstand innerhalb von Minuten nach der Verabreichung von Sugammadex beobachtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zusätzliche Angaben zu besonderen Patientengruppen

Pulmonale Patienten:

In der Post-Marketing Phase und in einer klinischen Studie an Patienten mit pulmonalen Komplikationen in der Vorgeschichte wurde über Bronchospasmen als mögliche Nebenwirkung berichtet. Wie bei allen Patienten mit pulmonalen Komplikationen in der Vorgeschichte sollte sich der Arzt über das mögliche Auftreten von Bronchospasmen bewusst sein.

Pädiatrische Patienten:

Die begrenzt vorliegenden Daten legen nahe, dass das Sicherheitsprofil von Sugammadex (bis zu 4 mg/kg) bei pädiatrischen Patienten mit dem bei Erwachsenen vergleichbar ist.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurde 1 Fall einer versehentlichen Überdosierung mit 40 mg/kg ohne signifikante Nebenwirkungen berichtet. Eine Verträglichkeitsstudie beim Menschen hat gezeigt, dass Sugammadex-Dosen bis zu 96 mg/kg gut verträglich sind.

Sugammadex kann durch Hämodialyse mit einem High-Flux Filter eliminiert werden, nicht aber mit einem Low-Flux Filter. Gemäss klinischen Studien mit 4,0 mg/kg Sugammadex wird die Sugammadex-Konzentration im Plasma durch einen High-Flux Filter während einer 3- bis 6-stündigen Dialyse um 60-70% reduziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V03AB35

Sugammadex ist ein selektiver Komplexbildner für Muskelrelaxantien.

Wirkungsmechanismus

Sugammadex ist ein modifiziertes gamma-Cyclodextrin, das mit den neuromuskulären Blockern Rocuronium und Vecuronium einen Komplex bildet. Die vorhandene Menge an neuromuskulären Blockern, die an die nikotinergen Rezeptoren der neuromuskulären Endplatte binden können, wird reduziert und die durch Rocuronium und Vecuronium induzierte neuromuskuläre Blockade aufgehoben.

Pharmakodynamik

In Dosis-Wirkungsstudien, nach Induktion der neuromuskulären Blockaden durch Rocuronium (0,6, 0,9, 1,0 und 1,2 mg/kg Rocuroniumbromid mit und ohne Erhaltungsdosen) und Vecuronium (0,1 mg/kg Vecuroniumbromid mit und ohne Erhaltungsdosen), wurde Sugammadex in Dosen zwischen 0,5 mg/kg bis 16 mg/kg zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Relaxation und bei unterschiedlichen Relaxationsgraden verabreicht. In diesen Studien wurde eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Sugammadex kann zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Gabe von Rocuronium- und Vecuroniumbromid verabreicht werden.

Routinemässige Aufhebung – tiefe neuromuskuläre Blockade:

In einer pivotalen Studie wurden Patienten nach dem Zufallsprinzip der Rocuronium oder Vecuronium Gruppe zugeordnet. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurden bei 1-2 PTCs 4,0 mg/kg Sugammadex oder 70 μg/kg Neostigmin in einer randomisierten Reihenfolge verabreicht. Die Dauer (in Minuten) vom Beginn der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 betrug:

Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bei tiefer neuromuskulärer Blockade (1 bis 2 PTCs) nach Gabe von Rocuronium oder Vecuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9:

Routinemässige Aufhebung – moderate neuromuskuläre Blockade:

In einer anderen pivotalen Studie wurden Patienten nach dem Zufallsprinzip der Rocuronium oder Vecuronium Gruppe zugeordnet. Nach der letzen Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurden nach Wiedererlangen von T2 2,0 mg/kg Sugammadex oder 50 μg/kg Neostigmin in einer randomisierten Reihenfolge verabreicht. Die Dauer (in Minuten) vom Beginn der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bis zur Wiederherstellung der T4/T1 Ratio von 0,9 betrug:

Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin nach Wiedererlangen von T2 nach Gabe von Rocuronium oder Vecuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9:

Des Weiteren wurden die Aufhebung der neuromuskulären Blockade durch Sugammadex und die Antagonisierung durch Neostigmin nach Anwendung von Rocuronium resp. Cisatracurium verglichen. Nach Wiedererlangen von T2 wurde eine Dosis von 2,0 mg/kg Sugammadex oder 50 μg/kg Neostigmin verabreicht. Bei Sugammadex kam es zu einer schnelleren Aufhebung der neuromuskulären Blockade als bei der Antagonisierung durch Neostigmin.

Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin nach Wiedererlangen von T2 nach Gabe von Rocuronium oder Cisatracurium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9:

Sofortige Aufhebung:

Die Dauer bis zur Erholung nach einer durch Succinylcholin (1,0 mg/kg) induzierten neuromuskulären Blockade wurde mit derjenigen verglichen, die mit Sugammadex (16 mg/kg), 3 Minuten nach 1,2 mg/kg Rocuronium verabreicht, erreicht wurde.

Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Rocuronium und Sugammadex oder Succinylcholin bis zum Wiedererlangen von T1 10%:

Die Analyse gepoolter Daten hat folgende Erholungszeiten bei der Verabreichung von 16 mg/kg Sugammadex nach Gabe von 1,2 mg/kg Rocuroniumbromid ergeben:

Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex 3 Minuten nach Gabe von Rocuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9, 0,8 oder 0,7:

Niereninsuffizenz:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sugammadex bei chirurgischen Patienten mit und ohne schwere Niereninsuffizienz wurden in zwei offenen Studien verglichen. In der einen Studie wurde Sugammadex nach einer Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade (1-2 PTCs) gegeben (4 mg/kg, n=68). In der anderen Studie wurde Sugammadex nach Wiedererlangen von T2 verabreicht (2 mg/kg, n=30). Die Erholungszeit war für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz länger als für Patienten ohne Niereninsuffizienz (T4/T1 Ratio von 0,9: im Mittel 3:25 vs. 1:52 Minuten in der ersten Studie und 2:00 vs. 1:39 Minuten in der zweiten Studie; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In diesen Studien wurde für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz keine Restkurarisierung oder Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade berichtet.

Auswirkungen auf die QTc-Zeit:

In drei klinischen Studien mit insgesamt n=287 Patienten, welche gezielt die QTc-Veränderung unter Sugammadex alleine, Sugammadex in Kombination mit Rocuronium oder Vecuronium sowie Sugammadex in Kombination mit Propofol oder Sevofluran untersuchten, kam es unter Sugammadex im Vergleich zu Plazebo nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung der QT/QTc-Zeit. Die integrierten Befunde von EKG-Untersuchungen und unerwünschten Ereignissen aus Studien der Phase II-III unterstützen diese Beobachtung.

Sicherheit:

Sugammadex wurde bei Patienten mit pulmonalen oder kardialen Komplikationen ohne Probleme angewendet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex wurden anhand der Gesamtsumme der Konzentrationen von nicht im Komplex gebundenem und im Komplex gebundenem Sugammadex berechnet. Es wird angenommen, dass die pharmakokinetischen Parameter wie Clearance und Verteilungsvolumen für nicht im Komplex gebundenes und im Komplex gebundenes Sugammadex bei anästhesierten Patienten identisch sind.

Distribution

Das beobachtete Steady-State-Verteilungsvolumen von Sugammadex beträgt ungefähr 11 bis 14 Liter bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion (basierend auf einer konventionellen, nicht-kompartimentellen pharmakokinetischen Analyse).

In-vitro Studien mit männlichem humanem Blut und Blutplasma haben gezeigt, dass weder Sugammadex noch der Komplex von Sugammadex und Rocuronium sich an Plasmaproteine oder Erythrozyten binden. Sugammadex besitzt bei Verabreichung als i.v. Bolus in Dosierungen von 1 bis 16 mg/kg eine lineare Kinetik.

Metabolismus

In präklinischen und klinischen Studien wurden keine Metaboliten von Sugammadex beobachtet.

Elimination

Sugammadex wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden.

Bei erwachsenen anästhesierten Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t_½) von Sugammadex ungefähr 2 Stunden und die geschätzte Plasmaclearance ungefähr 88 ml/min. Eine Mengenbilanz-Studie zeigte, dass >90% der Dosis innerhalb 24 Stunden ausgeschieden wird. 96% der Dosis wird im Urin ausgeschieden, davon mindestens 95% in unveränderter Form. Über die Fäces oder die Ausatemluft werden weniger als 0,02% der Dosis ausgeschieden. Die Verabreichung von Sugammadex an Probanden ergab eine erhöhte renale Elimination des komplexierten Rocuroniums.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion und Alter:

In einer Pharmakokinetikstudie, in der Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, waren die Sugammadex-Plasmaspiegel während der ersten Stunde nach der Verabreichung ähnlich und danach nahmen die Spiegel in der Kontrollgruppe rascher ab. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition insgesamt verlängert, was zu einer 17-fach erhöhten Exposition führte. In Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind niedrige Sugammadex-Konzentrationen während mindestens 48 Stunden nach Verabreichung nachweisbar.

In einer zweiten Studie, in der Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, verringerte sich die Sugammadex Clearance zunehmend mit abnehmender Nierenfunktion und t_½ verlängerte sich zunehmend. Die Exposition war bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz 2-fach erhöht, bei schwerer Niereninsuffizienz 5-fach. Sugammadex war nach mehr als 7 Tagen nach Verabreichung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht mehr nachweisbar.

Nachfolgend eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex stratifiziert nach Alter und Nierenfunktion basierend auf Ergebnissen einer populationskinetischen Modellierung:

Geschlecht:

Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede beobachtet.

Ethnische Herkunft:

In einer Vergleichsstudie mit japanischen und kaukasischen Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter beobachtet. Begrenzte Daten lassen nicht auf Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von Schwarzen oder Afroamerikanern schliessen.

Körpergewicht:

Eine Populations-Pharmakokinetik-Analyse mit Erwachsenen und älteren Patienten zeigte keinen klinisch relevanten Zusammenhang zwischen Clearance bzw. Verteilungsvolumen und dem Körpergewicht.

Präklinische Daten

Angesichts des bestimmungsgemäss einmaligen Gebrauchs von Sugammadex und in Anbetracht des nicht vorhandenen genotoxischen Potentials wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Sugammadex beeinträchtigte die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten bei einer Gabe von 500 mg/kg/Tag nicht, was einer ungefähr 6- bis 50-fach höheren systemischen Exposition verglichen mit der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung entspricht. Des Weiteren wurden keine morphologischen Veränderungen der männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane in einer 4-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten und Hunden festgestellt. Sugammadex war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen.

Sugammadex wird in Spezies, die in präklinischen Untersuchungen eingesetzt werden, rasch ausgeschieden, obschon residuales Sugammadex in Knochen und Zähnen von juvenilen Ratten nachgewiesen wurde. Präklinische Studien bei jungen erwachsenen und voll entwickelten Ratten zeigen, dass Sugammadex sich nicht negativ auf die Farbe der Zähne oder die Qualität der Knochen oder die Knochenstruktur oder den Knochenmetabolismus auswirkt. Sugammadex hat keinen Einfluss auf Frakturheilung und Knochenumbau.

Bei juvenilen Ratten wurden bei wiederholter Gabe weissliche Verfärbungen an den Schneidezähnen und eine Störung der Zahnschmelzbildung beobachtet. Im Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere allerdings mehr als das 48- bis 480-fache der empfohlenen humantherapeutischen Dosis von 4 mg/kg.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Physikalische Inkompatibilität wurde mit Verapamil, Ondansetron und Ranitidin festgestellt.

Bridion darf nur mit denjenigen unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Lösungen vermischt werden. Wenn Bridion mit demselben Infusionsgerät verabreicht wird wie andere Arzneimittel, muss darauf geachtet werden, dass dieses sorgfältig ausgespült wird (z.B. mit NaCl 0,9%). Dies gilt insbesondere, wenn Bridion und Arzneimittel verabreicht werden, bei denen eine Inkompatibilität mit Bridion gezeigt wurde oder bei denen eine Kompatibilität mit Bridion nicht erwiesen ist.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde über 48 Stunden zwischen 2 °C und 25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung jedoch unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls eine sofortige Anwendung nicht möglich ist, sollte die verdünnte Lösung normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel ist in der Originalpackung und vor Licht geschützt bei einer Temperatur zwischen 2 °C bis 30 °C zu lagern und ist bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum haltbar. Die Ampullen können bis zu 5 Tage ausserhalb der Faltschachtel aufbewahrt werden. Betreffend Lagerungsbedingungen des verdünnten Produktes, siehe «Haltbarkeit».

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bridion kann in den Schlauch einer laufenden Infusion mit folgenden intravenös zu verabreichenden Lösungen injiziert werden: 0,9% NaCl, 5% Glukose, 0,45% NaCl + 2,5% Glukose, Ringer Lactate, Ringer, 5% Glukose in 0,9% NaCl.

Der IV-Zugang sollte zwischen der Gabe von Bridion und weiterer Arzneimittel ausreichend gespült werden (z.B. mit 0,9% NaCl).

Für Pädiatrie-Patienten kann Bridion mit 0,9% NaCl Lösung bis zu einer Konzentration von 10 mg/ml verdünnt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Allfällige Reste von angebrochenen Stechampullen sind zu verwerfen.

Zulassungsnummer

58509 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

April 2016.

HMV4/MK8616-CHE-2019-021582

Composizione

Principi attivi

Sugammadex (sale di sodio).

Sostanze ausiliarie

Natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia.

Contiene fino a 9,7 mg/ml di sodio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in flaconcini da 200 mg (2 ml) e da 500 mg (5 ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Inversione del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o vecuronio.

Nei bambini e negli adolescenti l'uso è raccomandato solo per il blocco neuromuscolare indotto da rocuronio.

Posologia/Impiego

Sugammadex deve essere somministrato solo da un anestesista o sotto la sua supervisione. Si raccomanda l'uso di un'adeguata tecnica di monitoraggio neuromuscolare per controllare il recupero dal blocco neuromuscolare.

La dose raccomandata di sugammadex dipende dal grado del blocco neuromuscolare ma non dalla procedura anestesiologica.

Posologia abituale

Adulti

Sugammadex può essere impiegato per invertire diversi gradi di blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o vecuronio.

Inversione di routine del blocco neuromuscolare

La dose raccomandata per l'inversione di un blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o da vecuronio è di 4,0 mg/kg di peso corporeo con 1-2 conte post-tetaniche (Post-Tetanic Count, PTC). Il tempo medio al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 è di circa 3 minuti (vedere «Proprietà/effetti»).

Qualora si sia verificato un recupero spontaneo fino al ripristino di due risposte allo stimolo (T2), si raccomanda una dose di 2,0 mg/kg. Il tempo medio al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 è di circa 2 minuti (vedere «Proprietà/effetti»).

Rispetto al blocco neuromuscolare indotto da vecuronio, l'uso della posologia raccomandata per l'inversione di routine nel caso di un blocco indotto dal rocuronio determina una durata leggermente più rapida al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1.

Inversione immediata del blocco neuromuscolare

Qualora dopo la somministrazione di rocuronio sussista una necessità clinica di inversione immediata del blocco neuromuscolare, si raccomanda una dose di sugammadex di 16,0 mg/kg.

In seguito a somministrazione di una dose di sugammadex di 16,0 mg/kg 3 minuti dopo una iniezione in bolo di bromuro di rocuronio di 1,2 mg/kg, il tempo medio al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 è di circa 1,5 minuti (vedere «Proprietà/effetti»).

Per l'inversione immediata del blocco neuromuscolare dopo un blocco indotto da vecuronio non sono disponibili dati che raccomandino l'uso di sugammadex.

Posologia in caso di ricomparsa del blocco neuromuscolare

Per il raro caso di una ricomparsa del blocco neuromuscolare nel post-operatorio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») dopo una somministrazione iniziale di sugammadex di 2 mg/kg o di 4 mg/kg, si raccomanda di somministrare nuovamente 4 mg/kg. Può essere necessario il ricorso alla ventilazione artificiale. Dopo una seconda somministrazione di sugammadex, il paziente deve essere monitorato attentamente al fine di accertare un recupero duraturo della funzione neuromuscolare.

Risomministrazione di rocuronio o vecuronio dopo sugammadex

Per i tempi di attesa fino alla risomministrazione di rocuronio o vecuronio dopo inversione del blocco con sugammadex vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Istruzioni posologiche speciali

Posologia in pazienti obesi

Per la posologia in pazienti obesi si dovrebbe considerare l'effettivo peso corporeo. Si applicano le stesse raccomandazioni posologiche valide per gli adulti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi in pazienti con insufficienza epatica. Poiché sugammadex è escreto principalmente per via renale, in presenza di insufficienza epatica da lieve a moderata senza coagulopatia concomitante si applicano le stesse raccomandazioni posologiche valide per gli adulti.

In pazienti con insufficienza epatica grave o in presenza di un'insufficienza epatica con coagulopatia concomitante, sugammadex deve essere usato con estrema cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In presenza di insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 e 80 ml/min), si applicano le stesse raccomandazioni posologiche valide per i pazienti con funzionalità renale normale.

L'uso in pazienti con insufficienza renale grave inclusi i pazienti con necessità di dialisi (CrCl <30 ml/min) non è raccomandato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili sufficienti dati sulla sicurezza risultanti da studi con pazienti con insufficienza renale grave per supportare l'uso di sugammadex in questi pazienti (vedere «Proprietà/effetti»).

Riguardo ai tempi di attesa per un nuovo uso di rocuronio o di vecuronio vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti anziani

Si applicano le stesse raccomandazioni posologiche valide per gli adulti, benché nei pazienti anziani il tempo al recupero appaia generalmente più lungo. In seguito a somministrazione di sugammadex al ripristino di T2 dopo un blocco neuromuscolare indotto da rocuronio, il tempo medio al ripristino di un valore di 0,9 del rapporto T4/T1 negli adulti (18-64 anni) è stato di 2,2 minuti, nei pazienti anziani (65-74 anni) di 2,6 minuti e nei pazienti molto anziani (≥75 anni) di 3,6 minuti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Bambini e adolescenti (2-17 anni):

Per un'inversione di routine al ripristino di T2 dopo un blocco neuromuscolare indotto da rocuronio, si applicano le stesse raccomandazioni posologiche valide per gli adulti. Altre situazioni di inversione del blocco non sono state esaminate e quindi non possono essere raccomandate, finché non saranno disponibili ulteriori dati.

L'uso di posologie superiori a 2,0 mg/kg (come per un'inversione immediata del blocco) nei bambini e negli adolescenti non è stato esaminato e pertanto non può essere raccomandato finché non saranno disponibili ulteriori dati.

Per consentire una posologia accurata in pazienti pediatrici, Bridion può essere diluito (vedere «Altre indicazioni»).

Neonati e bambini piccoli:

L'esperienza sull'uso di sugammadex nei bambini piccoli (da 30 giorni a 2 anni di età) è molto limitata. Un uso nei neonati (di età inferiore a 30 giorni) non è stato esaminato. L'uso di sugammadex nei neonati e nei bambini piccoli non è dunque raccomandato finché non saranno disponibili ulteriori dati.

Modo di somministrazione

Sugammadex dovrebbe essere somministrato rapidamente (nell'arco di 10 secondi) per via endovenosa, preferibilmente come singola iniezione in bolo in una linea e.v. esistente (vedere «Altre indicazioni»). Nell'ambito di studi clinici sugammadex è stato somministrato soltanto mediante singola iniezione in bolo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Monitoraggio della funzione respiratoria durante il recupero

Il paziente deve essere ventilato artificialmente fino al ripristino di un'adeguata respirazione spontanea dopo inversione del blocco neuromuscolare.

Anche se il paziente mostra un recupero adeguato dal blocco neuromuscolare, può essere necessario continuare la ventilazione artificiale instaurata in precedenza poiché altri medicamenti usati in fase peri- e post-operatoria possono limitare la funzionalità polmonare.

Qualora dopo l'estubazione si manifesti una ricurarizzazione, si deve fornire un'adeguata ventilazione artificiale.

Ricomparsa del blocco neuromuscolare

In studi clinici con pazienti trattati con rocuronio o vecuronio (n=2022), nei quali sugammadex è stato somministrato alla posologia raccomandata in base al grado del blocco neuromuscolare, è stata osservata una ricomparsa del blocco neuromuscolare con un'incidenza dello 0,20% sulla base del monitoraggio neuromuscolare o dell'evidenza clinica. Posologie più basse rispetto a quelle raccomandate possono comportare un aumentato rischio di ricomparsa di un blocco neuromuscolare dopo inversione iniziale e pertanto non dovrebbero essere usate (vedere «Posologia/impiego»).

Tempi di attesa fino a risomministrazione di bloccanti neuromuscolari dopo l'inversione del blocco con sugammadex

Risomministrazione di rocuronio o vecuronio dopo inversione di routine del blocco neuromuscolare in pazienti con funzionalità renale normale (dose di sugammadex fino a 4 mg/kg):

Quando si somministra una dose di rocuronio di 1,2 mg/kg entro 30 minuti dall'inversione del blocco neuromuscolare con Bridion, l'instaurarsi del blocco neuromuscolare può essere ritardato fino a ca. 4 minuti e la durata del blocco neuromuscolare può ridursi a ca. 15 minuti.

Secondo i calcoli di modelli farmacocinetici, in pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato il tempo di attesa raccomandato dopo l'inversione di routine del blocco neuromuscolare con sugammadex fino alla risomministrazione di 0,6 mg/kg di rocuronio o di 0,1 mg/kg di vecuronio dovrebbe essere ≥24 ore. Qualora sia imperativa una riduzione del tempo di attesa, la dose di rocuronio per il raggiungimento di un nuovo blocco muscolare dovrebbe essere di 1,2 mg/kg.

Risomministrazione di rocuronio o vecuronio dopo inversione immediata del blocco neuromuscolare (dose di sugammadex di 16 mg/kg):

Per questi casi molto rari si raccomanda un tempo di attesa ≥24 ore.

Se dovesse essere necessario un nuovo blocco neuromuscolare prima che sia trascorso il tempo di attesa raccomandato, si raccomanda la somministrazione di un bloccante neuromuscolare non steroideo. L'insorgenza d'azione di un bloccante neuromuscolare depolarizzante può essere più lenta del previsto, poiché una parte considerevole dei recettori nicotinici post-sinaptici può ancora essere occupata dal bloccante neuromuscolare.

Insufficienza renale

L'uso di sugammadex in pazienti con insufficienza renale grave, inclusi i pazienti dializzati (CrCl <30 ml/min), non è raccomandato (vedere «Caratteristiche/effetti» e «Farmacocinetica»).

Interazioni dovute all'effetto persistente del rocuronio o del vecuronio

Se nella fase post-operatoria si utilizzano medicamenti che potenziano il blocco neuromuscolare, si dovrebbe prestare attenzione soprattutto a una possibile ricomparsa del blocco neuromuscolare. Consultare il foglietto illustrativo del rocuronio o del vecuronio per l'elenco dei medicamenti specifici che potenziano il blocco neuromuscolare. Qualora si osservi una ricomparsa del blocco neuromuscolare, può essere necessario ventilare artificialmente il paziente e somministrare nuovamente sugammadex (vedere «Posologia/impiego»).

Possibili interazioni

Interazioni da sequestro

Dopo somministrazione di sugammadex, l'efficacia di determinati medicamenti può essere ridotta a causa di una diminuzione della concentrazione plasmatica del medicamento libero (vedere «Interazioni, Contraccettivi ormonali»).

Qualora si osservi una tale situazione, il medico dovrebbe prendere in considerazione la risomministrazione dello stesso medicamento o di un altro medicamento equivalente dal punto di vista terapeutico (preferibilmente di un'altra classe di principi attivi) e/o misure non farmacologiche.

Interazioni da spiazzamento

La somministrazione di alcuni medicamenti dopo sugammadex potrebbe teoricamente spiazzare il rocuronio o il vecuronio dal sugammadex. Attualmente sono previste interazioni da spiazzamento solo per pochi agenti (toremifene e acido fusidico, vedere «Interazioni»). Ciò potrebbe provocare una ricomparsa del blocco neuromuscolare. In questa situazione il paziente deve essere ventilato artificialmente. In caso di infusioni, si deve interrompere la somministrazione del medicamento che ha provocato lo spiazzamento. In situazioni in cui si prevedono potenziali interazioni, dopo somministrazione parenterale di un altro medicamento nelle 7,5 ore successive alla somministrazione di sugammadex, i pazienti devono essere monitorati attentamente (per circa 15 minuti) per rilevare l'eventuale insorgenza di segni di una ricomparsa del blocco neuromuscolare.

Complicanze da anestesia

Per esaminare l'inversione immediata, nell'ambito di studi clinici è stato antagonizzato il blocco neuromuscolare nel mezzo dell'anestesia. Occasionalmente sono stati osservati segni di un ripristino della funzione neuromuscolare (movimento, tosse, smorfie e deglutizione).

Se si inverte il blocco neuromuscolare e si prosegue l'anestesia, si devono somministrare ulteriori dosi dell'anestetico e/o dell'oppioide secondo la pratica clinica corrente (vedere «Effetti indesiderati»).

Bradicardia marcata

In rari casi, entro pochi minuti dalla somministrazione di sugammadex, sono state osservate bradicardie marcate. In singoli casi sono state segnalate bradicardie con arresto cardiaco (vedere «Effetti indesiderati»). Nei pazienti trattati con sugammadex, durante e dopo la sua somministrazione si devono monitorare attentamente i parametri emodinamici. Qualora venga osservata una bradicardia clinicamente significativa, si devono adottare immediatamente misure di emergenza appropriate e somministrare un anticolinergico, ad esempio atropina.

Insufficienza epatica

Sugammadex non viene metabolizzato né escreto per via epatica. Pertanto non sono stati effettuati studi specifici in pazienti con insufficienza epatica.

I pazienti con insufficienza epatica grave devono essere trattati con grande cautela. Il tempo di recupero potrebbe essere prolungato. Nel caso in cui l'insufficienza epatica sia accompagnata da una coagulopatia, occorre tenere presente le indicazioni riguardanti gli effetti sull'emostasi.

Utilizzo in terapia intensiva

Sugammadex non è stato esaminato in terapia intensiva.

Utilizzo con altri bloccanti neuromuscolari diversi dal rocuronio/vecuronio

Sugammadex non deve essere utilizzato per l'inversione di blocchi indotti da bloccanti neuromuscolari non steroidei (ad es. succinilcolina o sostanze analoghe alla benzilisochinolina).

Poiché non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza, sugammadex non deve neppure essere utilizzato per l'inversione di blocchi neuromuscolari indotti da altri bloccanti neuromuscolari steroidei diversi da rocuronio e da vecuronio.

Essendo disponibili dati limitati sull'inversione di un blocco indotto da pancuronio, si sconsiglia l'uso di sugammadex in tale situazione.

Prolungamento del tempo di recupero

In condizioni che si accompagnano a un tempo di circolo prolungato come ad es. malattie cardiovascolari, età avanzata (vedere «Posologia/impiego») o stati edematosi (ad es. insufficienza epatica grave), il tempo di recupero si allunga.

Effetto sull'emostasi

In uno studio con volontari sani, sugammadex a dosi di 4 mg/kg e 16 mg/kg ha prolungato il tempo medio di tromboplastina parziale attivata (aPTT) al massimo del 17-22% e il tempo di protrombina (PT[INR]) dell'11-22%. Questi limitati prolungamenti medi di aPTT e PT[INR] sono stati di breve durata (≤30 minuti). Sulla base di dati clinici (n=3519) non vi è stato alcun effetto clinicamente rilevante sull'incidenza di complicanze emorragiche peri- o postoperatorie quando sugammadex è stato somministrato da solo o in combinazione con anticoagulanti.

In uno studio su 1184 pazienti sottoposti a un intervento chirurgico e trattati in concomitanza con un anticoagulante, nell'ora successiva alla somministrazione di sugammadex alla dose di 4 mg/kg è stato osservato un aumento minimo e transitorio dell'aPTT pari al 5,5% o del PT[INR] del 3,0%, che nello studio non ha determinato un aumento clinicamente evidente del rischio di sanguinamento.

In studi in vitro, per sugammadex in combinazione con antagonisti della vitamina K, eparina non frazionata, eparinoidi a basso peso molecolare, rivaroxaban e dabigatran, è stato osservato un ulteriore prolungamento di aPTT e PT. In pazienti che ricevono una terapia anticoagulante postoperatoria profilattica di routine, questa interazione farmacodinamica non è clinicamente rilevante. Si deve usare cautela quando si prende in considerazione l'uso di sugammadex in pazienti che ricevono una terapia anticoagulante per una condizione patologica in atto o nota in anamnesi.

Un aumento del rischio di sanguinamento non può essere escluso in pazienti:

• con carenza ereditaria di fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti;
• con coagulopatia nota in anamnesi;
• che ricevono derivati cumarinici e hanno un INR superiore a 3,5;
• che utilizzano anticoagulanti e ricevono una dose di sugammadex di 16 mg/kg.

Se sussiste la necessità medica di somministrare sugammadex a questi pazienti, l'anestesista deve decidere se il beneficio supera il possibile rischio di complicanze emorragiche, tenendo in considerazione l'eventuale storia precedente di episodi emorragici nel paziente e il tipo di intervento chirurgico programmato. Se si somministra sugammadex a questi pazienti, si raccomanda un monitoraggio dell'emostasi e dei parametri della coagulazione.

Poiché il rischio di sanguinamento con sugammadex a dosi >4 mg/kg non è stato esaminato in maniera sistematica, in pazienti con coagulopatia nota e pazienti in terapia anticoagulante che ricevono una dose di sugammadex di 16 mg/kg si devono monitorare attentamente i parametri della coagulazione secondo la pratica clinica routinaria.

Ipersensibilità al medicamento

I medici devono essere preparati alla possibilità di reazioni di ipersensibilità al medicamento (incluse reazioni anafilattiche) e adottare le necessarie precauzioni (vedere «Effetti indesiderati»).

I sintomi associati a reazioni di ipersensibilità possono essere: rossore, orticaria, eruzione cutanea eritematosa, ipotensione (grave), tachicardia, gonfiore della lingua, gonfiore della gola, broncospasmo e ostruzione polmonare. Le reazioni di ipersensibilità gravi possono essere letali.

Sodio

Questo medicamento contiene fino a 9,7 mg di sodio per ml, equivalente a 0,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Interazioni con altri medicamenti/altri tipi di interazioni

Le informazioni riportate in questo capitolo si basano sull'affinità di legame tra sugammadex e altri medicamenti, esperimenti preclinici, studi clinici e simulazioni nell'ambito di un modello in cui vengono presi in considerazione gli effetti farmacodinamici di agenti di blocco neuromuscolare e le interazioni farmacocinetiche tra agenti di blocco neuromuscolare e sugammadex. Sulla base di questi dati, non si prevedono interazioni farmacodinamiche clinicamente significative con altri medicamenti, ad eccezione delle seguenti.

Per toremifene e acido fusidico non è possibile escludere interazioni da spiazzamento (non si prevedono interazioni da sequestro clinicamente rilevanti).

Per i contraccettivi ormonali non è possibile escludere interazioni da sequestro clinicamente rilevanti (non si prevedono interazioni da spiazzamento).

Interazioni che possono influenzare l'efficacia di sugammadex (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Toremifene:

Per toremifene, che presenta un'affinità di legame per sugammadex relativamente alta e per il quale possono essere presenti concentrazioni plasmatiche relativamente alte, può verificarsi un certo spiazzamento di vecuronio o di rocuronio dal complesso con sugammadex. Il ripristino di un valore del rapporto T4/T1 di 0,9 può pertanto risultare prolungato in pazienti che hanno ricevuto toremifene il giorno stesso dell'intervento.

Somministrazione endovenosa di acido fusidico:

La somministrazione di acido fusidico nella fase preoperatoria può ritardare il ripristino di un valore del rapporto T4/T1 di 0,9. Nella fase postoperatoria non si prevede la ricomparsa del blocco neuromuscolare, poiché l'infusione di acido fusidico dura diverse ore e i livelli ematici si accumulano su 2-3 giorni. Per la risomministrazione di sugammadex vedere «Posologia/impiego».

Interazioni che possono influenzare l'efficacia di altri medicamenti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Contraccettivi ormonali:

In un modello di simulazione PK/PD è stato riscontrato che con la somministrazione di sugammadex alla dose di 4 mg/kg il livello di progestinico diminuisce (34% dell'AUC) come nel caso in cui la dose giornaliera del contraccettivo orale venisse assunta con un ritardo di 12 ore, il che può determinarne una riduzione dell'efficacia. L'effetto atteso con gli estrogeni è più limitato. Pertanto, la somministrazione di un'iniezione in bolo di sugammadex viene considerato equivalente alla omissione di una dose giornaliera del contraccettivo orale ormonale (combinato o a base di solo progestinico). Qualora nel giorno dell'intervento venga somministrato un contraccettivo orale, si deve fare riferimento alle misure riportate nel foglietto illustrativo (consiglio in caso di dimenticanza della dose) del contraccettivo orale.

Nel caso di contraccettivi ormonali non orali, la paziente deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo per i 7 giorni successivi. Inoltre, si deve fare riferimento alle indicazioni riportate nel foglietto illustrativo del contraccettivo.

Interferenza con esami di laboratorio

Con sugammadex a concentrazioni plasmatiche di 100 μg/ml è stata osservata un'interferenza con gli esami del progesterone nel siero (livelli di picco plasmatici dopo iniezione in bolo di 8 mg/kg).

In uno studio con volontari sani, sugammadex a dosi di 4 mg/kg e 16 mg/kg ha prolungato il tempo medio di tromboplastina parziale attivata (aPTT) al massimo del 17-22% e il tempo di protrombina (PT[INR]) dell'11-22%. In tutti i casi, questo lieve prolungamento è stato di breve durata (≤30 minuti).

In test in vitro è stata osservata un'interazione farmacodinamica (prolungamento di aPTT e PT) con antagonisti della vitamina K, eparina non frazionata, eparinoidi a basso peso molecolare, rivaroxaban e dabigatran (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti pediatrici

Non sono stati effettuati studi d'interazione nei bambini. Per i pazienti pediatrici si rimanda pertanto alle interazioni, alle avvertenze e alle misure precauzionali per gli adulti descritte in precedenza.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici su donne esposte a sugammadex durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato una tossicità diretta o indiretta su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale.

È vietato somministrare sugammadex durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Nei ratti, viene escreta nel latte una quantità massima di sugammadex pari allo 0,22% della dose somministrata. Al diminuire del livello plasmatico diminuisce anche la concentrazione nel latte. In studi sullo sviluppo peri- e postnatale di ratti neonati, sugammadex assunto con il latte non ha effetti sui parametri di sopravvivenza e sul peso corporeo, nonché sui parametri fisici, comportamentali o relativi allo sviluppo. Nell'essere umano, l'escrezione di sugammadex nel latte materno non è stata esaminata. Tuttavia, sulla base di dati preclinici, tale escrezione è attesa. Non si raccomanda l'uso di sugammadex durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Bridion non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di sugammadex è stata valutata in 3519 soggetti sulla base di una banca dati di studi di sicurezza di fase I-III aggregati.

Nel sottogruppo degli studi controllati con placebo aggregati, nell'ambito dei quali i soggetti hanno ricevuto anestetici e/o bloccanti neuromuscolari (sugammadex in 1078 pazienti rispetto a placebo in 544), i seguenti effetti indesiderati si sono manifestati in ≥2% dei pazienti trattati con sugammadex e con una frequenza quantomeno doppia rispetto a placebo.

Le complicanze dovute all'anestesia o all'intervento segnalate dagli sperimentatori negli studi clinici sono state assegnate alle sottostanti categorie di effetti indesiderati e hanno compreso i termini seguenti.

Complicazione respiratoria da anestesia:

Le complicazioni respiratorie da anestesia comprendevano resistenza contro il tubo endotracheale, tosse, resistenza lieve, reazione di risveglio durante l'intervento chirurgico, tosse durante l'anestesia o durante l'intervento chirurgico, o respirazione spontanea del paziente durante l'anestesia.

Complicazione da anestesia:

Le complicazioni da anestesia che indicano un ripristino della funzione neuromuscolare comprendono movimento di arti o del corpo oppure tosse durante l'anestesia o durante l'intervento chirurgico, smorfie o suzione del tubo endotracheale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Complicazione procedurale:

Le complicazioni procedurali comprendono tosse, tachicardia, bradicardia, movimento e aumentata frequenza cardiaca.

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati sulla base dei dati di sicurezza aggregati di studi clinici di fase I-III controllati con placebo:

[molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000, inclusi casi sporadici)]

Patologie del sistema nervoso

Non comune: capogiro.

Disturbi psichiatrici

Raro: insonnia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Raro: extrasistoli.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione, ematoma, ipertensione.

Raro: collasso circolatorio.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Raro: anomalie degli eritrociti.

Patologie renali e urinarie

Raro: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Raro: singhiozzo, starnuti.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito.

Non comune: bocca secca.

Raro: fastidio addominale, stipsi, diarrea, ipersalivazione.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eritema, orticaria.

Raro: iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: debolezza muscolare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: appetito ridotto, ipokaliemia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: effetto terapeutico diminuito.

Raro: brividi, percezione di variazione della temperatura corporea, malessere, edema periferico, febbre.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Non comune: anemia postoperatoria, complicazione respiratoria da anestesia, complicazione da anestesia, sanguinamento postoperatorio, risveglio ritardato dall'anestesia, complicazione procedurale, ipotensione procedurale, emorragia della ferita

Raro: complicanze postoperatorie, ematoma postoperatorio, ridotta durata dell'anestesia, capogiro perioperatorio, vomito perioperatorio, ematoma sottocutaneo, persistenza indesiderata dello stato di coscienza durante l'anestesia

Procedure mediche e chirurgiche

Raro: anestesia leggera, drenaggio postoperatorio.

Esami diagnostici

Non comune: albumina urinaria rilevabile, beta-2-microglobulina urinaria aumentata, beta-N-acetil-D-glucosaminidasi aumentata, QT dell'elettrocardiogramma prolungato, bilirubina ematica aumentata, ematocrito ridotto, emoglobina ridotta, conta piastrinica ridotta.

Raro: tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, beta-2-microglobulina aumentata, creatinina ematica aumentata, glucosio ematico aumentato, pressione arteriosa ridotta, intervallo QT elettrocardiografico anormale, aptoglobina ridotta, frequenza cardiaca ridotta, rapporto internazionale normalizzato (INR) aumentato, livello di protrombina aumentato, conta eritrocitaria ridotta.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Reazioni di ipersensibilità al medicamento:

Le reazioni di ipersensibilità a sugammadex osservate nell'ambito di studi clinici spaziavano da reazioni cutanee isolate a reazioni sistemiche serie (ovvero anafilassi, shock anafilattico) e hanno interessato pazienti non precedentemente esposti a sugammadex.

Uno studio randomizzato in doppio cieco ha esaminato l'incidenza di reazioni di ipersensibilità in volontari sani che avevano ricevuto fino a 3 somministrazioni ripetute di placebo (n=76), sugammadex alla dose di 4 mg/kg (n=151) o sugammadex alla dose di 16 mg/kg (n=148). Le segnalazioni di presunte reazioni di ipersensibilità sono state valutate da un comitato in cieco. L'incidenza di reazioni di ipersensibilità accertate è stata dell'1,3% nel gruppo placebo, del 6,6% nel gruppo sugammadex con 4 mg/kg e del 9,5% nel gruppo sugammadex con 16 mg/kg. Non vi sono state segnalazioni di anafilassi dopo placebo o sugammadex alla dose di 4 mg/kg. Un unico caso di anafilassi accertata si è verificato dopo la prima somministrazione di sugammadex alla dose di 16 mg/kg (incidenza dello 0,7%). Non sono emerse evidenze di un aumento della frequenza o della gravità delle reazioni di ipersensibilità con somministrazione ripetuta di sugammadex.

In uno studio precedente con disegno simile, vi sono stati tre casi accertati di anafilassi, tutti dopo somministrazione di sugammadex alla dose di 16 mg/kg (incidenza del 2,0%).

Bradicardia marcata:

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati singoli casi di bradicardie marcate e bradicardie con arresto cardiaco entro pochi minuti dalla somministrazione di sugammadex (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ulteriori indicazioni su particolari gruppi di pazienti

Pazienti con complicanze polmonari:

Nella fase post-marketing e in uno studio clinico su pazienti con pregresse complicanze polmonari sono stati riferiti casi di broncospasmo come possibile effetto collaterale. Come con tutti i pazienti con pregresse complicanze polmonari, il medico deve essere consapevole della possibile insorgenza di broncospasmi.

Pazienti pediatrici:

I limitati dati disponibili suggeriscono che il profilo di sicurezza di sugammadex (fino a 4 mg/kg) nei pazienti pediatrici è comparabile con quello degli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici è stato riferito 1 caso di sovradosaggio accidentale con 40 mg/kg senza effetti collaterali significativi. Uno studio di tollerabilità nell'uomo ha mostrato che sugammadex è stato ben tollerato a dosi fino a 96 mg/kg.

Sugammadex può essere eliminato mediante emodialisi con un filtro ad alto flusso, ma non con un filtro a basso flusso. Secondo studi clinici con sugammadex alla dose di 4,0 mg/kg, la concentrazione di sugammadex nel plasma viene ridotta del 60-70% durante una dialisi di 3-6 ore con un filtro ad alto flusso.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V03AB35

Sugammadex è un sequestrante selettivo dei miorilassanti.

Meccanismo d'azione

Sugammadex è una ciclodestrina gamma-modificata che forma un complesso con i bloccanti neuromuscolari rocuronio e vecuronio. La presente quantità di bloccanti neuromuscolari in grado di legarsi ai recettori nicotinici della giunzione neuromuscolare viene ridotta e viene invertito il blocco neuromuscolare indotto dal rocuronio o dal vecuronio.

Farmacodinamica

In studi dose-risposta, dopo induzione dei blocchi neuromuscolari con rocuronio (bromuro di rocuronio alla dose di 0,6, 0,9, 1,0 e 1,2 mg/kg, con e senza dosi di mantenimento) e con vecuronio (bromuro di vecuronio alla dose di 0,1 mg/kg, con o senza dosi di mantenimento), è stato somministrato il sugammadex a dosi comprese tra 0,5 mg/kg e 16 mg/kg in diversi momenti del rilassamento e a diversi gradi del rilassamento. In questi studi è stata osservata una chiara relazione dose-risposta.

Efficacia clinica

Sugammadex può essere somministrato in diversi momenti dopo la somministrazione di bromuro di rocuronio e vecuronio.

Inversione di routine – blocco neuromuscolare profondo:

In uno studio cardine, i pazienti sono stati assegnati secondo il principio di casualità al gruppo rocuronio o vecuronio. Dopo l'ultima dose di rocuronio o vecuronio, in presenza di 1-2 PTC sono stati somministrati in sequenza randomizzata sugammadex (4,0 mg/kg) o neostigmina (70 μg/kg). Il tempo (in minuti) dall'inizio della somministrazione di sugammadex o neostigmina fino al ripristino di un valore del rapporto T4/T1 di 0,9 è stato il seguente.

Tempo (minuti) dalla somministrazione di sugammadex o neostigmina in corso di blocco neuromuscolare profondo (1-2 PTC) dopo somministrazione di rocuronio o vecuronio fino al ripristino di un valore del rapporto T4/T1 di 0,9:

Inversione di routine – blocco neuromuscolare moderato:

In un altro studio cardine, i pazienti sono stati assegnati secondo il principio di casualità al gruppo rocuronio o vecuronio. Dopo l'ultima dose di rocuronio o vecuronio, in seguito al ripristino di T2, sono stati somministrati in sequenza randomizzata sugammadex (2,0 mg/kg) o neostigmina (50 μg/kg). Il tempo (in minuti) dall'inizio della somministrazione di sugammadex o neostigmina fino al ripristino di un valore del rapporto T4/T1 di 0,9 è stato il seguente.

Tempo (minuti) dalla somministrazione di sugammadex o neostigmina in seguito al ripristino di T2 dopo somministrazione di rocuronio o vecuronio fino al ripristino di un valore del rapporto T4/T1 di 0,9:

Inoltre, l'inversione con sugammadex del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio è stata confrontata con l'antagonismo con neostigmina del blocco neuromuscolare indotto da cisatracurio. Dopo il ripristino di T2 è stata somministrata una dose di sugammadex di 2,0 mg/kg o una dose di neostigmina di 50 μg/kg. L'inversione del blocco neuromuscolare con sugammadex è stata più rapida dell'antagonismo con neostigmina.

Tempo (minuti) dalla somministrazione di sugammadex o neostigmina in seguito al ripristino di T2 dopo somministrazione di rocuronio o cisatracurio fino al ripristino di un valore del rapporto T4/T1 di 0,9:

Inversione immediata:

Il tempo di recupero dopo un blocco neuromuscolare indotto da succinilcolina (1,0 mg/kg) è stato confrontato con quello ottenuto con sugammadex (16 mg/kg) 3 minuti dopo la somministrazione di rocuronio (1,2 mg/kg).

Tempo (minuti) dalla somministrazione di rocuronio e sugammadex o succinilcolina fino al ripristino del 10% di T1:

L'analisi dei dati aggregati ha rilevato i seguenti tempi di recupero con la somministrazione di sugammadex (16 mg/kg) dopo la somministrazione di bromuro di rocuronio (1,2 mg/kg).

Tempo (minuti) dalla somministrazione di sugammadex 3 minuti dopo la somministrazione di rocuronio fino al ripristino di un valore del rapporto T4/T1 di 0,9, 0,8 o 0,7:

Insufficienza renale:

L'efficacia e la sicurezza di sugammadex in pazienti chirurgici con e senza insufficienza renale grave sono state confrontate in due studi in aperto. In uno studio, sugammadex è stato somministrato dopo un blocco neuromuscolare indotto da rocuronio (1-2 PTC) (4 mg/kg; n=68). Nell'altro studio, sugammadex è stato somministrato dopo il ripristino di T2 (2 mg/kg; n=30). Il tempo di recupero per i pazienti con insufficienza renale grave è stato più lungo rispetto ai pazienti senza insufficienza renale (rapporto T4/T1 di 0,9: mediamente 3:25 vs. 1:52 minuti nel primo studio e 2:00 vs. 1:39 minuti nel secondo studio; vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). In questi studi, per i pazienti con insufficienza renale grave non è stata segnalata curarizzazione residua o ricomparsa del blocco neuromuscolare.

Effetti sull'intervallo QTc:

In tre studi clinici su un totale di n=287 pazienti che hanno esaminato in modo mirato le alterazioni del QTc con solo sugammadex, con sugammadex in combinazione con rocuronio o vecuronio e con sugammadex in combinazione con propofol o sevoflurano, non è emerso alcun prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT/QTc con sugammadex rispetto a placebo. I risultati integrati degli esami ECG e gli eventi indesiderati degli studi di fase II-III confermano questo rilievo.

Sicurezza:

Sugammadex è stato usato senza problemi in pazienti con complicanze polmonari o cardiache.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di sugammadex sono stati calcolati sulla base della somma totale delle concentrazioni di sugammadex legato e non legato nel complesso. Si suppone che in pazienti anestetizzati i parametri farmacocinetici quali la clearance e il volume di distribuzione di sugammadex legato e non legato nel complesso siano identici.

Distribuzione

In pazienti adulti con funzionalità renale normale, il volume di distribuzione di sugammadex osservato allo stato stazionario è di circa 11-14 litri (basato su un'analisi farmacocinetica non-compartimentale convenzionale).

Studi in vitro con sangue umano maschile e plasma sanguigno hanno mostrato che né sugammadex né il complesso di sugammadex e rocuronio si legano alle proteine plasmatiche o agli eritrociti. Sugammadex somministrato in bolo e.v. presenta una cinetica lineare a posologie di 1-16 mg/kg.

Metabolismo

In studi preclinici e clinici non sono stati osservati metaboliti di sugammadex.

Eliminazione

Sugammadex viene escreto principalmente nelle urine in forma immodificata.

In pazienti adulti anestetizzati con funzionalità renale normale, sugammadex presenta un'emivita di eliminazione (t_1/2) di circa 2 ore e una clearance plasmatica stimata di circa 88 ml/min. Uno studio sull'equilibrio di massa ha dimostrato che >90% della dose viene escreto nell'arco di 24 ore. Il 96% della dose viene escreto nelle urine, di cui almeno il 95% in forma immodificata. L'escrezione per via fecale o tramite l'aria espirata è risultata inferiore allo 0,02% della dose. La somministrazione di sugammadex a volontari sani ha determinato un aumento dell'eliminazione renale del rocuronio presente nel complesso.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale ed età:

In uno studio di farmacocinetica che ha confrontato pazienti con insufficienza renale grave e pazienti con funzionalità renale normale, i livelli plasmatici di sugammadex durante la prima ora successiva alla somministrazione sono risultati simili e successivamente sono diminuiti più velocemente nel gruppo di controllo. In pazienti con insufficienza renale grave l'esposizione è risultata complessivamente prolungata, con conseguenti livelli di esposizione 17 volte più alti. In pazienti con insufficienza renale grave, basse concentrazioni di sugammadex sono rilevabili per almeno 48 ore dopo la somministrazione.

In un secondo studio che ha confrontato pazienti con insufficienza renale moderata o grave e pazienti con funzionalità renale normale, la clearance di sugammadex è diminuita progressivamente e il t_½ si è prolungato progressivamente con la riduzione della funzionalità renale. L'esposizione è stata rispettivamente 2 volte e 5 volte più alta nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave. Nei pazienti con insufficienza renale grave, sugammadex non era più rilevabile a oltre 7 giorni dalla somministrazione.

Di seguito è riportato un riepilogo dei parametri farmacocinetici di sugammadex stratificati per età e funzionalità renale sulla base dei risultati di un modello cinetico di popolazione.

Sesso:

Non sono state osservate differenze specifiche in base al sesso.

Appartenenza etnica:

In uno studio comparativo con soggetti giapponesi e caucasici non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici. I limitati dati a disposizione non consentono di trarre conclusioni su differenze nei parametri farmacocinetici di soggetti di pelle nera o afroamericani.

Peso corporeo:

Un'analisi farmacocinetica di popolazione con pazienti adulti e anziani non ha evidenziato alcun nesso clinicamente rilevante tra la clearance o il volume di distribuzione e il peso corporeo.

Dati preclinici

Alla luce dell'uso corretto in singola dose di sugammadex e considerata l'assenza di un potenziale genotossico non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.

Nei ratti, sugammadex non ha compromesso la fertilità femminile o maschile con una somministrazione di 500 mg/kg/giorno, che corrisponde a un'esposizione sistemica circa 6-50 volte superiore a quella osservata nell'uomo alla posologia raccomandata. Inoltre, in uno studio di tossicità di 4 settimane su ratti e cani non sono state riscontrate alterazioni morfologiche degli organi riproduttivi maschili e femminili. Sugammadex non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli.

Nelle specie impiegate negli studi preclinici, sugammadex viene escreto rapidamente, benché residui di sugammadex siano stati ritrovati nelle ossa e nei denti di ratti giovani. Studi preclinici su giovani ratti adulti e maturi mostrano che sugammadex non influenza negativamente il colore dei denti o la qualità, la struttura o il metabolismo osseo. Sugammadex non ha effetti sulla guarigione di fratture e sul rimodellamento osseo.

In ratti giovani, con la somministrazione ripetuta sono state osservate pigmentazioni biancastre degli incisivi e un'alterata formazione dello smalto dentale. Gli animali hanno ricevuto tuttavia dosi 48-480 volte superiori alla dose terapeutica di 4 mg/kg raccomandata nell'essere umano.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Sono state riscontrate incompatibilità fisiche con verapamil, ondansetron e ranitidina.

Bridion deve essere miscelato solo con le soluzioni indicate in «Indicazioni per la manipolazione». Quando Bridion viene somministrato con lo stesso dispositivo per infusione usato per altri medicamenti, occorre tenere presente che questo dispositivo deve essere lavato accuratamente (ad es. con NaCl allo 0,9%). Ciò vale in particolare in caso di somministrazione di Bridion e medicamenti per i quali è stata dimostrata un'incompatibilità con Bridion o per i quali non è accertata la compatibilità con Bridion.

Stabilità

Il medicamento non deve essere usato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura di 2-25 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve tuttavia essere usato immediatamente dopo la diluizione. Qualora un uso immediato non sia possibile, in genere non si deve conservare la soluzione diluita oltre le 24 ore alla temperatura di 2-8 °C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il medicamento nella confezione originale e protetto dalla luce ad una temperature tra 2 °C a 30 °C fino alla data indicata con «EXP» sul contenitore. I flaconcini possono essere conservati al di fuori dell'astuccio per un periodo fino a 5 giorni. Per le condizioni di immagazzinamento del prodotto diluito vedere «Stabilità».

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Bridion può essere iniettato nella linea di un'infusione in corso con le seguenti soluzioni per somministrazione endovenosa: NaCl allo 0,9%, glucosio al 5%, NaCl allo 0,45% + glucosio al 2,5%, Ringer lattato, Ringer, glucosio al 5% in NaCl allo 0,9%.

Tra la somministrazione di Bridion e di altri medicamenti, l'accesso e.v. deve essere lavato adeguatamente (ad es. con NaCl allo 0,9%).

Per i pazienti pediatrici Bridion con soluzione di NaCl allo 0,9% può essere diluito fino a una concentrazione di 10 mg/ml (vedere «Posologia/impiego»).

L'eventuale prodotto residuo in flaconcini aperti deve essere smaltito.

Numero dell'omologazione

58509 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Stato dell'informazione

Aprile 2016.

HMV4/MK8616-CHE-2019-021582

Composition

Principes actifs

Sugammadex (sel de sodium).

Excipients

Natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia.

Contient jusqu'à 9,7 mg/ml de sodium (voir «Mises en garde et précautions»).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en flacon ponctionnable de 200 mg (2 ml) et de 500 mg (5 ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Décurarisation après bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium.

Chez l'enfant et l'adolescent, le sugammadex est recommandé uniquement pour la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium.

Posologie/Mode d’emploi

Le sugammadex ne doit être administré que par un anesthésiste ou sous la surveillance de celui-ci. L'utilisation d'une méthode appropriée de monitorage neuromusculaire est recommandée pour surveiller la récupération du bloc neuromusculaire.

La dose de sugammadex recommandée dépend du degré du bloc neuromusculaire mais non du protocole de l'anesthésie.

Posologie usuelle

Adultes

Le sugammadex peut être utilisé pour décurariser différents degrés de bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium.

Décurarisation en routine du bloc neuromusculaire

Une dose de 4,0 mg/kg de poids corporel est recommandée après réapparition de 1 à 2 réponses au Compte Post Tétanique (PTC) après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. Le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 est alors d'environ 3 minutes (voir «Propriétés/Effets»).

Une dose de 2,0 mg/kg est recommandée après réapparition spontanée de la 2^e réponse (T2). Le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 est alors d'environ 2 minutes (voir «Propriétés/Effets»).

L'utilisation des doses recommandées pour une décurarisation en routine conduit à un délai jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 légèrement plus court pour le bloc neuromusculaire induit par le rocuronium comparativement au bloc neuromusculaire induit par le vécuronium.

Décurarisation immédiate du bloc neuromusculaire

En cas de nécessité clinique d'une décurarisation immédiate après administration de rocuronium, une dose de 16,0 mg/kg de sugammadex est recommandée.

L'administration de 16,0 mg/kg de sugammadex 3 minutes après une injection en bolus de 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium permet un délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 d'environ 1,5 minute (voir «Propriétés/Effets»).

En l'absence de données, le sugammadex n'est pas recommandé pour une décurarisation immédiate après un bloc neuromusculaire induit par le vécuronium.

Posologie en cas de récurrence du bloc neuromusculaire

Dans le cas exceptionnel d'une récurrence du bloc neuromusculaire en phase postopératoire (voir «Mises en garde et précautions») après une dose initiale de 2 mg/kg ou de 4 mg/kg de sugammadex, il est recommandé d'administrer une dose supplémentaire de 4 mg/kg de sugammadex. Il est possible que le patient ait besoin d'une ventilation artificielle. Après l'administration de cette seconde dose de sugammadex, le patient devra être étroitement surveillé afin de s'assurer d'une récupération stable de la fonction neuromusculaire.

Nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après le sugammadex

Pour les délais d'attente à respecter avant une nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après la décurarisation par sugammadex, voir «Mises en garde et précautions».

Instructions posologiques particulières

Posologie chez les patients obèses:

Chez le patient obèse, la dose de sugammadex devrait être calculée en fonction du poids corporel réel. Chez ces patients, les doses de sugammadex recommandées sont les mêmes que pour la population adulte.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été effectuée auprès de patients atteints d'insuffisance hépatique. Le sugammadex étant principalement éliminé par voie rénale, les doses recommandées sont les mêmes chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans coagulopathie simultanée que pour la population adulte.

La plus grande prudence est de rigueur lors de l'utilisation de sugammadex chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance hépatique accompagnée d'une coagulopathie (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Dans le cas d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min), les recommandations posologiques sont les mêmes que celles en vigueur pour les patients dont la fonction rénale est normale.

L'utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère – y compris les patients nécessitant un traitement par dialyse (ClCr <30 ml/min) – n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Les données d'études dont on dispose sur la sécurité chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ne suffisent pas pour recommander une utilisation du sugammadex chez ce type de patients (voir «Propriétés/Effets»).

Concernant le délai nécessaire avant une nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium, voir «Mises en garde et précautions».

Patients âgés:

Bien que les délais de récupération semblent être globalement plus longs chez les patients âgés, les recommandations posologiques sont les mêmes que pour la population adulte. Après administration de sugammadex à la réapparition de la 2^e réponse (T2) après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium, le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 était de 2,2 minutes chez l'adulte (18 à 64 ans), de 2,6 minutes chez le sujet âgé (65 à 74 ans) et de 3,6 minutes chez le sujet très âgé (75 ans et plus) (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (de 2 à 17 ans):

Pour une décurarisation en routine du bloc neuromusculaire induit par le rocuronium lors de la réapparition de T2 chez l'enfant et l'adolescent (2-17 ans), les doses recommandées sont les mêmes que pour la population adulte. D'autres situations de décurarisation n'ont pas été étudiées et, par conséquent, le sugammadex n'est pas recommandé dans ces situations en l'absence de données supplémentaires disponibles.

Chez l'enfant et l'adolescent, l'administration de doses supérieures à 2,0 mg/kg (comme dans le cas d'une décurarisation immédiate) n'a pas été étudiée et n'est par conséquent pas recommandée en l'absence de données complémentaires disponibles.

Bridion peut être dilué pour une plus grande précision de la dose administrée dans la population pédiatrique (voir «Remarques particulières»).

Nouveau-nés et enfants en bas âge:

Les données sur l'utilisation du sugammadex chez l'enfant en bas âge (de 30 jours à 2 ans) sont très limitées; son utilisation chez le nouveau-né (moins de 30 jours) n'a pas été étudiée. L'utilisation du sugammadex chez les nouveau-nés ainsi que chez les enfants en bas âge n'est donc pas recommandée en l'absence de données supplémentaires disponibles.

Mode d'administration

Le sugammadex doit être administré rapidement (en 10 secondes) par voie intraveineuse, de préférence en bolus unique, dans un cathéter intraveineux déjà mis en place (voir «Remarques particulières»). Au cours des études cliniques, le sugammadex n'a été administré que par injection en bolus unique.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Surveillance de la fonction respiratoire au cours de la récupération

Le patient doit être mis sous respiration artificielle jusqu'au retour d'une respiration spontanée efficace après décurarisation du bloc neuromusculaire.

Même après décurarisation complète, d'autres médicaments utilisés en période péri- et postopératoire peuvent déprimer la fonction respiratoire, c'est pourquoi une ventilation assistée peut encore être nécessaire.

En cas de récurrence du bloc neuromusculaire après l'extubation, une ventilation assistée adéquate devra être mise en place.

Récurrence du bloc neuromusculaire

Dans des études cliniques menées auprès de patients traités par le rocuronium ou le vécuronium (n=2022), dans le cadre desquelles le sugammadex a été administré à la dose recommandée pour le degré de bloc neuromusculaire, une récurrence du bloc neuromusculaire a été observée avec une incidence de 0,20% d'après la surveillance neuromusculaire ou le constat clinique. Les doses inférieures à la dose recommandée peuvent entraîner un risque accru de récurrence du bloc neuromusculaire après la décurarisation initiale et ne doivent donc pas être utilisées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Délai nécessaire avant une nouvelle administration de curares après décurarisation par le sugammadex

Nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après la décurarisation en routine du bloc neuromusculaire chez les patients dont la fonction rénale est normale (sugammadex allant jusqu'à 4 mg/kg):

Lorsque le rocuronium est administré à la dose de 1,2 mg/kg dans les 30 minutes suivant la décurarisation par Bridion, l'apparition du bloc neuromusculaire peut être retardée jusqu'à environ 4 minutes et la durée du bloc neuromusculaire peut être raccourcie jusqu'à une durée d'environ 15 minutes.

D'après les modélisations pharmacocinétiques, le délai d'attente après une décurarisation en routine du bloc neuromusculaire par sugammadex chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée doit être de ≥24 h avant une nouvelle administration de rocuronium 0,6 mg/kg ou de vécuronium 0,1 mg/kg. En cas de nécessité urgente de raccourcir le délai d'attente, la dose de rocuronium pour l'obtention d'un nouveau bloc neuromusculaire doit être de 1,2 mg/kg.

Nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après la décurarisation immédiate du bloc neuromusculaire (sugammadex 16 mg/kg):

Pour ces cas très rares, on recommande un délai d'attente de ≥24 heures.

En cas de nécessité d'un bloc neuromusculaire avant la fin du délai recommandé, un agent de blocage neuromusculaire non stéroïdien devra être utilisé. La prise d'effet d'un curarisant dépolarisant peut être plus lente qu'attendue, une proportion considérable de récepteurs nicotiniques post-synaptiques pouvant encore être occupée par le curarisant.

Insuffisance rénale

L'utilisation de sugammadex chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère – y compris les patients dialysés (ClCr <30 ml/min) – n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Interactions dues à une prolongation de l'effet du rocuronium ou du vécuronium

Lors de l'utilisation de médicaments potentialisant le bloc neuromusculaire au cours de la période postopératoire, il convient de surveiller attentivement la possibilité d'une récurrence possible du bloc neuromusculaire. Pour connaître la liste des médicaments spécifiques potentialisant le bloc neuromusculaire, reportez-vous à la notice d'emballage du rocuronium ou du vécuronium. En cas de récurrence du bloc neuromusculaire, il est possible que le patient doive être placé sous ventilation assistée et recevoir une nouvelle dose de sugammadex (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Interactions potentielles

Interactions par formation d'un composé complexe:

Après administration de sugammadex, l'efficacité de certains médicaments peut être réduite par diminution de leurs concentrations plasmatiques libres (voir «Interactions, Contraceptifs hormonaux»).

Lorsqu'un tel cas est observé, il est conseillé au clinicien d'envisager une nouvelle administration du médicament impliqué, l'administration d'un équivalent thérapeutique (de préférence un principe actif de classe différente) et/ou des interventions non pharmacologiques.

Interactions par déplacement:

Le rocuronium ou le vécuronium peuvent en théorie être déplacés du sugammadex par l'administration de certains médicaments après le sugammadex. Actuellement, peu de substances sont susceptibles de produire des interactions par déplacement (torémifène et acide fusidique, voir «Interactions»). Celles-ci peuvent entraîner une recurarisation. Dans ce cas, le patient devra être placé sous ventilation assistée. L'administration du médicament ayant entraîné un tel déplacement devra être arrêtée en cas de perfusion. Dans les situations susceptibles d'entraîner une interaction, les patients doivent être surveillés attentivement (pendant 15 minutes environ, pour détecter les signes d'une éventuelle recurarisation) après l'administration parentérale d'un autre médicament dans les 7,5 heures suivant l'administration du sugammadex.

Complications anesthésiques

Au cours d'essais cliniques sur une décurarisation immédiate, une décurarisation après un bloc neuromusculaire par sugammadex a été réalisée volontairement à mi-anesthésie. Des signes de récupération de la fonction neuromusculaire ont alors occasionnellement pu être observés (mouvement, toux, grimaces et déglutition).

En cas de décurarisation après un bloc neuromusculaire en cours d'anesthésie, des doses supplémentaires d'anesthésiques et/ou d'opiacés devront être administrées conformément aux pratiques cliniques courantes (voir «Effets indésirables»).

Bradycardie prononcée

On a observé dans de rares cas une bradycardie prononcée en l'espace de quelques minutes après l'administration de sugammadex. Des cas isolés de bradycardie avec arrêt cardiaque ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Chez les patients traités par sugammadex, les paramètres hémodynamiques doivent être surveillés étroitement pendant et après l'administration du sugammadex. Si une bradycardie cliniquement significative est observée, il faut prendre immédiatement les mesures d'urgence qui s'imposent et administrer un anticholinergique (par exemple de l'atropine).

Insuffisance hépatique

Le sugammadex n'est ni métabolisé ni excrété par le foie; par conséquent, aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Les patients en insuffisance hépatique sévère doivent être traités avec un maximum de précaution. La durée de récupération pourrait être prolongée. Si l'insuffisance hépatique est associée à une coagulopathie, il faut tenir compte des informations fournies au sujet de l'influence sur l'hémostase.

Utilisation en unité de soins intensifs

Le sugammadex n'a pas été étudié chez les patients en unité de soins intensifs.

Décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par des curares autres que le rocuronium/vécuronium

Le sugammadex ne doit pas être utilisé pour une décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par des curares non stéroïdiens comme la succinylcholine ou les benzylisoquinolines.

Le sugammadex ne doit pas être utilisé pour une décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par des curares stéroïdiens autres que le rocuronium ou le vécuronium car il n'existe pas de données d'efficacité et de sécurité dans ces situations.

Les données sur l'utilisation du sugammadex pour la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le pancuronium étant limitées, l'utilisation du sugammadex est déconseillée dans cette situation.

Temps de récupération prolongé

Dans certaines conditions associées à un prolongement du temps de circulation, par exemple maladies cardiovasculaires, sénescence (voir «Posologie/Mode d'emploi) ou état œdémateux (p.ex. insuffisance hépatique sévère), le temps de récupération est prolongé.

Effet sur l'hémostase

Dans une étude chez des volontaires, des doses de 4 mg/kg et de 16 mg/kg de sugammadex ont allongé le temps moyen de céphaline activée (TCA) de 17 à 22% au maximum et le temps de prothrombine (TP[INR]) de 11 à 22%. Ces allongements limités observés pour les valeurs moyennes de TCA et de TP[INR] ont été de courte durée (≤30 minutes). Sur la base des données cliniques (n=3519), aucun effet cliniquement significatif n'a été constaté sur l'incidence des complications hémorragiques péri-opératoires ou postopératoires lors d'une administration de sugammadex seul ou en association avec d'autres anticoagulants.

Dans une étude menée auprès de 1184 patients soumis à une intervention chirurgicale, qui étaient en même temps sous traitement anticoagulant, une légère augmentation transitoire de 5,5% du TCA resp. de 3,0% du TP[INR] a été observée dans l'heure suivant l'administration du sugammadex 4 mg/kg. Cette augmentation n'a pas causé d'augmentation cliniquement manifeste du risque hémorragique dans cette étude.

Un allongement supplémentaire du TCA et du TP a été observé sous sugammadex en association avec des antagonistes de la vitamine K, l'héparine non fractionnée, des héparinoïdes de bas poids moléculaire, le rivaroxaban et le dabigatran lors d'expériences in vitro. Cette interaction pharmacodynamique n'est pas cliniquement significative chez les patients recevant un traitement anticoagulant prophylactique post-opératoire de routine. Des précautions doivent être prises au moment de prendre la décision d'utiliser le sugammadex chez des patients recevant un traitement anticoagulant pour une pathologie préexistante ou présente actuellement.

Une augmentation du risque hémorragique ne peut être exclue chez les patients:

• présentant des déficits héréditaires en facteurs de la coagulation dépendants de la vitamine K;
• présentant des coagulopathies préexistantes connues;
• traités par des dérivés coumariniques et présentant un INR supérieur à 3,5;
• traités par des anticoagulants et recevant une dose de 16 mg/kg de sugammadex.

S'il y a une nécessité médicale à administrer du sugammadex à ces patients, l'anesthésiste devra déterminer si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel de complications hémorragiques, en tenant compte des antécédents d'épisodes hémorragiques du patient et du type de chirurgie prévue. Si du sugammadex est administré à ces patients, il est recommandé de surveiller les paramètres de l'hémostase et de la coagulation.

Le risque hémorragique sous sugammadex >4 mg/kg n'ayant pas été systématiquement étudié, les paramètres de la coagulation doivent être surveillés attentivement, conformément à la pratique clinique de routine, chez les patients présentant une coagulopathie et les patients anticoagulés qui reçoivent du sugammadex à la dose de 16 mg/kg.

Hypersensibilité au médicament

Les cliniciens doivent être préparés au risque de survenue de réactions d'hypersensibilité au médicament (y compris de réactions anaphylactiques) et doivent prendre les précautions nécessaires (voir «Effets indésirables»).

Les symptômes associés aux réactions d'hypersensibilité peuvent être: flush, urticaire, éruption érythémateuse, hypotension (sévère), tachycardie, gonflement de la langue, gonflement du pharynx, bronchospasme et obstruction pulmonaire. Les réactions sévères d'hypersensibilité peuvent être mortelles.

Sodium

Ce médicament contient jusqu'à 9,7 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Interactions avec d'autres médicaments/autres formes d'interactions

Les informations contenues dans cette rubrique sont basées sur l'affinité de la liaison entre le sugammadex et d'autres médicaments, sur des expérimentations précliniques, des études cliniques et des données de modélisation des effets pharmacodynamiques de substances causant un bloc neuromusculaire avec prise en compte des interactions pharmacocinétiques entre ces substances causant un bloc neuromusculaire et le sugammadex. Sur la base de ces données, aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative avec d'autres médicaments n'est attendue à l'exception des suivants:

Pour le torémifène et l'acide fusidique, une interaction par déplacement ne peut pas être exclue (aucune interaction cliniquement significative due à une formation de complexes n'est attendue).

Pour les contraceptifs hormonaux, une interaction cliniquement significative due à une formation de complexes ne peut pas être exclue (aucune interaction due à un déplacement n'est attendue).

Interactions pouvant potentiellement modifier l'efficacité du sugammadex (voir «Mises en garde et précautions»)

Torémifène:

Le torémifène, qui présente une affinité de liaison relativement élevée pour le sugammadex et peut être présent à des concentrations plasmatiques relativement élevées, peut causer un certain déplacement du vécuronium ou du rocuronium du complexe formé avec le sugammadex. Le délai jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 peut par conséquent être allongé chez les patients ayant reçu du torémifène le jour même de l'intervention.

Administration intraveineuse d'acide fusidique:

L'administration d'acide fusidique en phase préopératoire peut prolonger le temps jusqu'au rétablissement du rapport T4/T1 à 0,9. Aucune recurarisation n'est attendue en phase postopératoire, étant donné que l'acide fusidique est perfusé sur plusieurs heures et que les taux sanguins s'accumulent sur 2 à 3 jours. Au sujet d'une nouvelle administration de sugammadex, voir «Posologie/Mode d'emploi».

Interactions pouvant modifier l'efficacité d'autres médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).

Contraceptifs hormonaux:

Dans un modèle de simulation PC/PD, l'administration de 4 mg/kg de sugammadex a entraîné une réduction de la concentration du progestatif (34% de l'ASC) comparable à celle observée en cas de prise d'un contraceptif oral avec 12 heures de retard, ce qui peut en réduire l'efficacité. Dans le cas d'œstrogènes, l'effet attendu est plus faible. Par conséquent, l'administration d'une injection de sugammadex peut être considérée comme équivalente à l'oubli d'une dose quotidienne d'un contraceptif hormonal oral (progestatif ou œstroprogestatif). En cas de prise d'un contraceptif oral le jour de l'opération, se reporter aux instructions données en cas d'oubli d'une prise dans la notice du contraceptif oral.

Dans le cas de contraceptifs hormonaux non administrés par voie orale, la patiente devra utiliser en complément une autre méthode contraceptive non hormonale pendant les 7 jours suivants. De plus, il faut signaler à la patiente qu'elle doit consulter la notice d'emballage du contraceptif.

Interférence avec les examens de laboratoire

Une interférence avec le test de dosage de la progestérone sérique a été observée avec des concentrations plasmatiques de sugammadex de 100 µg/ml (pics de concentration plasmatique après injection en bolus de 8 mg/kg).

Dans une étude chez des volontaires, des doses de 4 mg/kg et de 16 mg/kg de sugammadex ont allongé le temps moyen de céphaline activée (TCA) de 17 à 22% au maximum et le temps de prothrombine (TP[INR]) de 11 à 22%. Dans tous les cas, ce léger allongement était de courte durée (≤30 minutes).

Une interaction pharmacodynamique (allongement du TCA et du TP) avec des antagonistes de la vitamine K, l'héparine non fractionnée, des héparinoïdes de bas poids moléculaire, le rivaroxaban et le dabigatran a été mise en évidence lors d'expériences in vitro (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients pédiatriques

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'enfant. Les interactions, mises en garde et précautions mentionnées ci-dessus chez l'adulte doivent également être prises en compte pour la population pédiatrique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation du sugammadex chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ainsi que sur le développement postnatal.

Pendant la grossesse, le sugammadex ne doit être administré qu'en cas d'absolue nécessité.

Allaitement

Chez les rates, au maximum 0,22% de la dose de sugammadex administrée est excrété dans le lait. La teneur dans le lait diminue proportionnellement à la baisse de la concentration plasmatique. Le sugammadex absorbé avec le lait n'a aucun effet sur les paramètres de survie ou de poids corporel ni sur les paramètres physiques, comportementaux ou développementaux des rats nouveau-nés examinés dans le cadre d'études de développement péri- et postnatal. L'excrétion du sugammadex dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'être humain. En se basant sur des données précliniques, on peut toutefois s'attendre à une telle excrétion. L'utilisation de sugammadex pendant l'allaitement n'est pas conseillée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Bridion n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité du sugammadex a été évaluée chez 3519 sujets à l'aide de la base de données de sécurité réunissant les données des phases I à III.

Dans le sous-groupe des études cumulatives, contrôlées versus placebo, dans lesquelles les sujets ont reçu des anesthésiques et/ou des curarisants (1078 patients ayant reçu du sugammadex versus 544 patients ayant reçu du placebo), les effets indésirables suivants ont été observés chez ≥2% des patients traités par le sugammadex et au moins deux fois plus souvent sous sugammadex que sous placebo:

Les complications liées à l'anesthésie ou à l'intervention chirurgicale ont été classées par les médecins investigateurs des études cliniques dans les catégories ci-dessous d'effets indésirables et ont englobé les termes suivants:

Complication respiratoire de l'anesthésie:

Les complications respiratoires de l'anesthésie ont englobé une violente résistance à la ventilation par sonde endotrachéale (cabrade), une toux, un léger cabrade, une réaction d'éveil pendant l'intervention chirurgicale, de la toux pendant l'anesthésie ou l'intervention chirurgicale, ou une respiration contre le ventilateur (respiration spontanée du patient pendant l'anesthésie).

Complication de l'anesthésie:

Les complications anesthésiques indiquant une restauration de la fonction neuromusculaire englobent des mouvements d'un membre ou du corps ou une toux pendant l'anesthésie ou l'intervention chirurgicale, des grimaces ou la succion de la sonde endotrachéale (voir «Mises en garde et précautions»).

Complication lors d'une intervention:

Les complications lors d'une intervention ont englobé toux, tachycardie, bradycardie, mouvement et fréquence cardiaque augmentée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés conformément aux données de sécurité cumulées des études cliniques contrôlées versus placebo de phases I à III:

[très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000, y compris cas isolés)].

Affections du système nerveux

Occasionnels: sensation vertigineuse.

Affections psychiatriques

Rares: insomnie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertige.

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardie.

Rares: extrasystoles.

Affections vasculaires

Occasionnels: hypotension, hématome, hypertension.

Rares: collapsus circulatoire.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: anémie.

Rares: hématies anormales.

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: incontinence urinaire, rétention urinaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux.

Rares: hoquet, éternuement

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissement.

Occasionnels: bouche sèche.

Rares: symptômes abdominaux, constipation, diarrhée, ptyalisme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: érythème, urticaire.

Rares: hyperhidrose.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: faiblesse musculaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: appétit diminué, hypokaliémie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: réponse thérapeutique diminuée.

Rares: frissons, sensation de modification de la température corporelle, malaise, œdèmes périphériques, fièvre.

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Occasionnels: anémie postopératoire, complication respiratoire de l'anesthésie, complication de l'anesthésie, hémorragie post intervention, retard du réveil postanesthésie, complication lors d'une intervention, hypotension lors d'une intervention, hémorragie due à une plaie.

Rares: complications après une intervention, hématome postopératoire, durée de l'anesthésie diminuée, étourdissement lié à une intervention, vomissement lié à une intervention, hématome sous-cutané, conscience indésirable pendant l'anesthésie.

Actes médicaux et chirurgicaux

Rares: anesthésie superficielle, drainage après intervention.

Investigations

Occasionnels: albumine urinaire présente, bêta-2-microglobuline urinaire augmentée, N-acétyl-β-D-glucosaminidase augmentée, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, bilirubine sanguine augmentée, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée, numération plaquettaire diminuée.

Rares: temps de céphaline activée allongé, bêta-2-microglobuline augmentée, créatinine sanguine augmentée, glucose sanguin augmenté, pression artérielle diminuée, intervalle QT anormal sur électrocardiogramme, haptoglobine diminuée, fréquence cardiaque diminuée, INR (international normalised ratio) augmenté, prothrombine augmentée, globules rouges diminués.

Description de certains effets indésirables

Réactions d'hypersensibilité au médicament:

Les réactions d'hypersensibilité au sugammadex observées dans les études cliniques ont compris des réactions cutanées isolées jusqu'à des réactions systémiques sévères (c.-à-d. anaphylaxie, choc anaphylactique) et sont survenues chez des patients n'ayant pas été exposés au préalable au sugammadex.

Dans une étude randomisée réalisée en double aveugle, l'incidence des réactions d'hypersensibilité a été examinée chez des sujets ayant reçu jusqu'à trois doses consécutives d'un placebo (n=76), de sugammadex 4 mg/kg (n=151) ou de sugammadex 16 mg/kg (n=148). Les rapports de réactions d'hypersensibilité suspectées ont été soumis à l'appréciation en aveugle d'un comité. L'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées était de 1,3% dans le groupe ayant reçu le placebo, de 6,6% dans le groupe ayant reçu du sugammadex 4 mg/kg et de 9,5% dans le groupe ayant reçu le sugammadex 16 mg/kg. Il n'y a eu aucun rapport d'anaphylaxie après l'administration du placebo ou du sugammadex 4 mg/kg. Un cas unique d'anaphylaxie confirmée s'est produit après la première dose de sugammadex 16 mg/kg (incidence de 0,7%). On n'a trouvé aucune preuve d'une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des réactions d'hypersensibilité en rapport avec l'administration répétée de sugammadex.

Trois cas confirmés d'anaphylaxie (incidence de 2,0%), survenus tous les trois après l'administration de sugammadex 16 mg/kg, avaient été rapportés dans une étude précédente de conception similaire.

Bradycardie prononcée:

Après la commercialisation du médicament, des cas isolés de bradycardie prononcée et de bradycardie avec arrêt cardiaque ont été observés en l'espace de quelques minutes après l'administration de sugammadex (voir «Mises en garde et précautions»).

Informations complémentaires concernant des populations particulières

Patients ayant une pathologie pulmonaire:

Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation et dans un essai clinique chez des patients présentant des antécédents de complications pulmonaires, un bronchospasme a été rapporté comme étant un effet indésirable possible. Comme pour tous les patients avec des antécédents de complications pulmonaires, le médecin doit être averti de la survenue possible d'un bronchospasme.

Population pédiatrique:

Les données limitées à disposition suggèrent que le profil de sécurité du sugammadex (jusqu'à 4 mg/kg) chez les patients pédiatriques est comparable à celui observé chez l'adulte.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Lors des études cliniques, 1 cas de surdosage accidentel avec administration de 40 mg/kg de sugammadex a été rapporté sans aucun effet indésirable significatif. Dans une étude de tolérance chez l'homme, le sugammadex a été administré à des doses atteignant 96 mg/kg et a été bien toléré.

Le sugammadex peut être éliminé par hémodialyse avec filtre à haut flux, mais non avec filtre à bas flux. D'après les études cliniques sur le sugammadex 4,0 mg/kg, la concentration plasmatique de sugammadex est réduite de 60 à 70% par une dialyse de 3 à 6 heures avec filtre à haut flux.

Propriétés/Effets

Code ATC

V03AB35

Le sugammadex forme un complexe sélectif en se liant spécifiquement à des myorelaxants.

Mécanisme d'action

Le sugammadex est une gamma cyclodextrine modifiée qui forme un complexe avec le rocuronium et le vécuronium (agents de blocage neuromusculaire). Cette interaction diminue ainsi la quantité de curare disponible pour la liaison aux récepteurs nicotiniques de la jonction neuromusculaire, provoquant une décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium et le vécuronium.

Pharmacodynamique

Le sugammadex a été administré à des doses allant de 0,5 mg/kg à 16 mg/kg au cours d'études dose-réponse sur la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (0,6; 0,9; 1,0 et 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium avec ou sans doses d'entretien) ainsi que sur la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le vécuronium (0,1 mg/kg de bromure de vécuronium avec ou sans doses d'entretien) à différents délais et différents niveaux de relaxation. Dans ces études, une relation dose-réponse a été observée de manière évidente.

Efficacité clinique

Le sugammadex peut être administré à différents moments après l'administration de bromure de vécuronium et de rocuronium.

Décurarisation en routine – bloc neuromusculaire profond:

Dans une étude pivot, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du rocuronium soit du vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, et la réapparition de 1 ou 2 réponses au PTC, les patients ont reçu soit 4,0 mg/kg de sugammadex soit 70 μg/kg de néostigmine selon un ordre randomisé. Le délai (minutes) entre le début de l'administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 a été:

Délai (minutes) entre l'administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 au cours d'un bloc neuromusculaire profond (1 à 2 réponses au PTC) induit par injection de rocuronium ou de vécuronium:

Décurarisation en routine – bloc neuromusculaire modéré:

Dans une autre étude pivot, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du rocuronium soit du vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, et réapparition de T2, les patients ont reçu soit 2,0 mg/kg de sugammadex soit 50 µg/kg de néostigmine selon un ordre randomisé. Le délai (en minutes) entre le début de l'administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 était:

Délai (minutes) entre l'administration du sugammadex ou de la néostigmine à la réapparition de T2 et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 après injection de rocuronium ou vécuronium:

Par ailleurs, la décurarisation par le sugammadex d'un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium a été comparée à la décurarisation par la néostigmine d'un bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium. À la réapparition de T2, une dose de 2,0 mg/kg de sugammadex ou de 50 μg/kg de néostigmine a été administrée. Le sugammadex a entraîné une décurarisation du bloc neuromusculaire plus rapide que celle provoquée par la néostigmine.

Délai (minutes) entre l'administration du sugammadex ou de la néostigmine à la réapparition de T2 et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 après injection de rocuronium ou cisatracurium:

Décurarisation immédiate:

Le délai de récupération d'un bloc neuromusculaire induit par la succinylcholine (1,0 mg/kg) a été comparé au délai de récupération par le sugammadex à 16 mg/kg 3 minutes après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (1,2 mg/kg).

Délai (minutes) entre l'administration de rocuronium et celle de sugammadex ou de succinylcholine et une récupération de 10% de T1:

Dans une analyse de résultats compilés, les délais de récupération suivants, dans le cas d'une administration de 16 mg/kg de sugammadex après administration de 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium, ont été rapportés:

Délai (minutes) entre l'administration de sugammadex 3 minutes après le rocuronium et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9; 0,8 ou 0,7:

Insuffisance rénale:

L'efficacité et la sécurité du sugammadex ont été comparées chez des patients chirurgicaux avec et sans insuffisance rénale sévère dans le cadre de deux études ouvertes. Dans l'une de ces études, le sugammadex (4 mg/kg, n=68) a été administré après l'induction d'un bloc neuromusculaire par rocuronium (1 à 2 réponses au compte post-tétanique). Dans l'autre étude, le sugammadex (2 mg/kg, n=30) a été administré après rétablissement de T2. La durée de récupération a été plus longue chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que chez les patients sans insuffisance rénale (rapport T4/T1 de 0,9: en médiane 3,25 minutes vs 1,52 minute dans la première étude et 2,00 minutes vs 1,39 minute dans la deuxième étude, voir «Mises en garde et précautions»). Dans ces études, aucune curarisation résiduelle et aucune recurarisation n'a été rapportée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Influence sur l'intervalle QTc:

Trois études cliniques totalisant n=287 patients ont examiné spécifiquement les variations de l'intervalle QTc sous sugammadex seul, sous sugammadex associé au rocuronium ou au vécuronium et sous sugammadex associé au propofol ou au sévoflurane. Aucun allongement cliniquement significatif du QT/QTc n'a été constaté sous sugammadex versus placebo dans ces études. Les constats intégrés des examens par ECG et des effets indésirables observés dans les études de phase II à III soutiennent cette observation.

Sécurité:

Le sugammadex a été utilisé sans problèmes chez des patients présentant des complications pulmonaires ou cardiaques.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du sugammadex ont été calculés à partir de la somme totale des concentrations de sugammadex libre et de sugammadex lié sous forme de complexes. Chez les patients anesthésiés, on suppose que les paramètres pharmacocinétiques tels que la clairance et le volume de distribution sont identiques pour le sugammadex libre et le sugammadex lié sous forme de complexes.

Distribution

Le volume de distribution du sugammadex observé à l'état d'équilibre est d'environ 11 à 14 litres chez les patients adultes présentant une fonction rénale normale (sur la base d'une analyse pharmacocinétique conventionnelle non compartimentale).

Des études in vitro sur des échantillons de plasma sanguin et de sang de sujets masculins ont montré que ni le sugammadex, ni les complexes de sugammadex et de rocuronium ne se lient aux protéines plasmatiques ou aux érythrocytes. Le sugammadex administré en bolus i.v. présente une cinétique linéaire aux doses de 1 à 16 mg/kg.

Métabolisme

Au cours d'études précliniques et cliniques, aucun métabolite du sugammadex n'a été observé.

Élimination

Le sugammadex est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée.

Chez des patients adultes anesthésiés présentant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination (t_1/2) du sugammadex est d'environ 2 heures et la clairance plasmatique estimée est d'environ 88 ml/min. Une étude d'équilibre de masse a démontré que >90% de la dose est éliminée dans les 24 heures. 96% de la dose sont éliminés dans les urines, dont au moins 95% sous forme inchangée. Moins de 0,02% de la dose est excrété dans les fèces ou par l'air expiré. L'administration du sugammadex à des volontaires a entraîné une augmentation de l'élimination rénale du rocuronium sous forme complexée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale et patients âgés:

Lors d'une étude pharmacocinétique dans laquelle des patients présentant une insuffisance rénale sévère ont été comparés à des patients présentant une fonction rénale normale, les taux plasmatiques de sugammadex étaient semblables pendant la première heure suivant l'administration, puis ont diminué plus rapidement dans le groupe témoin. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'exposition était dans l'ensemble prolongée, ce qui a conduit à une exposition 17 fois plus élevée. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, de faibles concentrations de sugammadex sont détectables pendant au moins 48 heures après l'administration.

Dans une seconde étude dans laquelle des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont été comparés à des patients présentant une fonction rénale normale, la clairance du sugammadex a progressivement diminué et t_½ a été progressivement prolongée avec la diminution de la fonction rénale. L'exposition était 2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et 5 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Plus de 7 jours après l'administration, le sugammadex n'était plus détectable chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Un résumé des paramètres pharmacocinétiques du sugammadex, stratifiés selon l'âge et la fonction rénale, est présenté ci-dessous, sur la base des résultats d'une modélisation de la cinétique de population:

Sexe:

Aucune différence liée au sexe n'a été observée.

Origine ethnique:

Dans une étude comparative menée chez des sujets japonais et caucasiens, aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques. Les données limitées ne permettent pas de conclure à des différences des paramètres pharmacocinétiques chez les Noirs ou les Afro-Américains.

Poids corporel:

Une analyse pharmacocinétique d'une population de patients adultes et de patients âgés n'a montré aucune relation cliniquement significative entre la clairance ou le volume de distribution et le poids corporel.

Données précliniques

Étant donné que le sugammadex est utilisé de façon conforme et unique et qu'il n'a pas de potentiel génotoxique, aucune étude du potentiel carcinogène n'a été effectuée.

Chez le rat, le sugammadex à la dose de 500 mg/kg/jour – correspondant à une exposition systémique de 6 à 50 fois environ supérieure à celle atteinte chez l'homme avec la dose recommandée – n'a pas affecté la fertilité des mâles ou des femelles. En plus, aucune anomalie morphologique des organes de reproduction des mâles ou des femelles n'a été constatée dans une étude de toxicité de 4 semaines chez des rats et des chiens. Le sugammadex n'était pas tératogène chez le rat et le lapin.

Le sugammadex est rapidement éliminé chez les espèces animales utilisées dans les études précliniques, mais on a trouvé du sugammadex résiduel dans les os et les dents de rats juvéniles. Des études précliniques sur des rats adultes jeunes et matures ont montré que le sugammadex n'a pas de conséquence néfaste sur la couleur des dents ou sur la qualité osseuse ou la structure osseuses, ou le métabolisme osseux. Le sugammadex n'a pas d'effet sur la guérison des fractures et sur le remodelage osseux.

Lors d'administrations répétées chez le rat juvénile, une coloration blanchâtre des incisives a été notée ainsi qu'une perturbation de la formation de l'émail; cependant il s'agissait de niveaux d'exposition correspondant à 48-480 fois la dose clinique de 4 mg/kg utilisée chez l'être humain.

Remarques particulières

Incompatibilités

Une incompatibilité physique a été rapportée avec le vérapamil, l'ondansétron et la ranitidine.

Bridion ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions à l'exception de celles mentionnées dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Si Bridion est administré dans la même tubulure que celle déjà utilisée pour d'autres médicaments, il est important que la ligne de perfusion soit suffisamment rincée (par ex. avec du NaCl à 0,9%), et ce en particulier entre l'administration de Bridion et des médicaments pour lesquels une incompatibilité avec Bridion a été démontrée ou pour lesquels la compatibilité avec Bridion n'a pas été établie.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 25 °C. Toutefois, pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution diluée ne devrait normalement pas être conservée plus de 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le médicament dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière, à une température comprise entre 2 °C et 30 °C, sans dépasser la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP». Les flacons ponctionnables peuvent être conservés hors de leur emballage jusqu'à 5 jours. Concernant le stockage du produit dilué, voir «Stabilité».

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Bridion peut être injecté dans la ligne de perfusion intraveineuse d'une perfusion en cours avec les solutions intraveineuses suivantes: NaCl à 0,9%, glucose à 5%, NaCl à 0,45% et glucose à 2,5%, solution de Ringer Lactate, solution de Ringer, glucose à 5% dans du NaCl à 0,9%.

La ligne de perfusion doit être suffisamment rincée (par exemple avec du NaCl à 0,9%) entre l'administration de Bridion et d'autres médicaments.

Chez les patients pédiatriques, Bridion peut être dilué à l'aide d'une solution de NaCl à 0,9% à une concentration de 10 mg/ml (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les restes éventuels de flacons ouverts doivent être jetés.

Numéro d’autorisation

58509 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Avril 2016.

HMV4/MK8616-CHE-2019-021582