Flumazenil Sintetica 0.5mg/5ml 10 Ampullen 5ml buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Flumazenilum.

Hilfsstoffe: Natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, aqua ad injectabilia q.s. pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung mit 0,1 mg Flumazenil pro 1 ml.

Ampullen zu:

5 ml mit 0,5 mg Flumazenil.

10 ml mit 1 mg Flumazenil.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Flumazenil Sintetica ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen indiziert. In der Anästhesie und der Intensivpflege wird es daher bei folgenden Indikationen verwendet:

In der Anästhesie

Beendigung der durch Benzodiazepine eingeleiteten und aufrechterhaltenen Narkose bei stationären Patienten.

Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen kurzer diagnostischer und therapeutischer Massnahmen bei ambulanten oder stationären Patienten.

In der Intensivpflege

Flumazenil Sintetica gibt diagnostische Hinweise auf Vergiftungen mit Benzodiazepinen oder schliesst solche aus.

Als diagnostische Massnahme bei Bewusstlosigkeit unbekannter Ursache, um festzustellen, ob Benzodiazepine oder andere Präparate beteiligt sind oder ob ein Gehirnschaden vorliegt.

Als spezifische Therapie für die Aufhebung zentraler Effekte von Benzodiazepinen bei Arzneimittelüberdosierung (um Spontanatmung und Bewusstsein wieder herbeizuführen, damit keine Intubation vorgenommen werden muss beziehungsweise der Patient extubiert werden kann).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Flumazenil Sintetica ist nur für den intravenösen Gebrauch bestimmt und sollte durch einen Anästhesisten oder einen erfahrenen Arzt i.v. verabreicht werden.

Zur Infusion kann Flumazenil Sintetica in 5% Glukose (in Wasser), Ringer-Lactat und den normalen Salz-Lösungen verdünnt werden.

Das Produkt sollte spätestens innerhalb 24 Stunden nach Verdünnung mit einer der vorgenannten Lösungen verworfen werden. Siehe «Hinweise für die Handhabung».

Die Dosierung sollte der gewünschten Wirkung entsprechend titriert werden.

Da einige Benzodiazepine unter Umständen länger wirken als Flumazenil Sintetica, müssen eventuell wiederholte Dosen von Flumazenil Sintetica verabreicht werden, falls nach dem Aufwachen wieder eine Sedation auftritt.

Das Präparat kann auch in Verbindung mit anderen Reanimationsmassnahmen eingesetzt werden.

In der Anästhesie

Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,2 mg i.v. und sollte innerhalb 15 Sekunden verabreicht werden. Falls sich innerhalb 60 Sekunden nach der ersten i.v. Verabreichung der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann eine zweite Dosis zu 0,1 mg injiziert werden. Dieses Vorgehen lässt sich bei Bedarf in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 1 mg wiederholen. Die übliche Dosis liegt im Bereich von 0,3 bis 0,6 mg.

Auf der Intensivpflegestation

Als Initialdosis werden 0,3 mg i.v. empfohlen. Falls sich innerhalb 60 Sekunden der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann Flumazenil Sintetica wiederholt injiziert werden, bis der Patient erwacht oder bis zu einer Gesamtdosis von 2 mg. Falls sich erneut Somnolenz einstellt, kann eine i.v. Infusion von 0,1 bis 0,4 mg/Stunde nützlich sein. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte individuell dem gewünschten Bewusstseinsgrad angepasst werden.

Auf der Intensivpflegestation sollte bei Patienten, die Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten haben, die individuell titrierte langsame Injektion von Flumazenil Sintetica keine Entzugserscheinungen hervorrufen. Falls unerwartete Zeichen einer Überstimulation auftreten, können 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam je nach Ansprechen des Patienten sorgfältig titriert i.v. verabreicht werden.

Bessern sich Bewusstseinszustand und Atemfunktion nach wiederholter Verabreichung von Flumazenil Sintetica nicht, muss angenommen werden, dass andere ätiologische Faktoren als Benzodiazepine vorliegen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei der Verwendung in der Anästhesiologie am Schluss einer Operation sollte Flumazenil Sintetica nicht injiziert werden, bevor die Wirkung peripherer Muskelrelaxantien abgeklungen ist.

Pädiatrie (Kinder über einem Jahr)

Für die Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation beträgt die empfohlene Initialdosis 0,01 mg/kg KG (maximal 0,2 mg) i.v. über 15 Sekunden. Bei nicht ansprechen innerhalb von 45 Sekunden können weitere Dosen im Minuten-Abstand verabreicht werden. Die Gesamtdosis darf 0,05 mg/kg KG oder 1 mg nicht überschreiten.

In den folgenden Fällen ist Flumazenil Sintetica wegen begrenzter Erfahrung nur mit Vorsicht anzuwenden:

Kinder unter 1 Jahr zur Aufhebung der Sedation.

Bei allen pädiatrischen Altersgruppen zur Aufhebung der sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen bei der Narkose, Behandlung von Überdosierung und Wiederbelebung.

Kontraindikationen

Flumazenil Sintetica ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Präparat kontraindiziert.

Flumazenil Sintetica ist bei Patienten kontraindiziert, die zur Behandlung potentiell lebensbedrohlicher Zustände (z.B. Kontrolle des Hirndrucks nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma oder eines Status epilepticus) Benzodiazepine erhalten haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Verwendung von Flumazenil Sintetica wird bei Epilepsiepatienten, die unter einer Langzeittherapie mit Benzodiazepinen stehen, nicht empfohlen. Obschon Flumazenil Sintetica über eine leichte antikonvulsive Eigenwirkung verfügt, kann es durch die unvermittelte Unterdrückung der Schutzwirkung eines Benzodiazepinagonisten bei Patienten mit Epilepsie zu Konvulsionen führen.

Bei Mischintoxikationen mit Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva kann die Toxizität der Antidepressiva durch die schützende Benzodiazepin-Wirkung maskiert werden. Bei vegetativen (anticholinergen), motori­schen, kardialen Anzeichen einer schweren Vergiftung mit Trizyklika/Tetrazyklika sollte daher die Benzodiazepin-Wirkung mit Flumazenil Sintetica nicht aufgehoben werden.

Patienten, die zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen Flumazenil Sintetica erhalten haben, sind während eines angemessenen Zeitraums, der sich nach Dosis und Wirkungsdauer der verwendeten Benzodiazepine richtet, auf Resedation, Atemdepression sowie weitere Restwirkungen von Benzodiazepinen hin zu überwachen.

Wird Flumazenil Sintetica mit Muskelrelaxanzien verabreicht, sollte es erst injiziert werden, nachdem die Wirkungen des neuromuskulären Blocks vollständig aufgehoben worden sind.

Flumazenil Sintetica wird weder zur Therapie einer Abhängigkeit von Benzodiazepinen noch zur Behandlung von protrahiert verlaufenden Benzodiazepin-Abstinenzsyndrom empfohlen.

Eine schnelle Injektion von Flumazenil Sintetica ist bei Patienten zu vermeiden, welche unmittelbar oder bis zu einer Woche vor der Verabreichung von Flumazenil Sintetica Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten hatten, da sonst Entzugserscheinungen wie Agitiertheit, Angst, emotionale Labilität sowie leichte Verwirrtheit und Wahrnehmungsverzerrungen hervorgerufen werden können (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Flumazenil Sintetica blockiert die zentralnervösen Effekte von Benzodiazepinen durch kompetitive Interaktion auf der Stufe des Rezeptors. An Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zopiclon, Triazolopyridazine und andere, werden von Flumazenil Sintetica ebenfalls blockiert.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Flumazenil Sintetica bei akuten Mischintoxikationen eingesetzt wird, da nach der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung toxische Effekte (zum Beispiel Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen) anderer ebenfalls überdosiert eingenommener Medikamente (vor allem zyklische Antidepressiva) auftreten können. Die Pharmakokinetik von Benzodiazepinagonisten wird durch Flumazenil Sintetica nicht beeinflusst, und umgekehrt.

Es ist keine Interaktion zwischen Alkohol und Flumazenil bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zwar haben Untersuchungen bei Tieren, die hohe Dosen Flumazenil Sintetica erhalten hatten, keine Anzeichen von Teratogenität ergeben, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Es wird deshalb an den allgemeinen medizinischen Grundsatz erinnert, keine Medikamente in der Frühschwangerschaft zu verabreichen, sofern dies nicht absolut notwendig ist.

Stillzeit

Während der Stillperiode ist die parenterale Gabe von Flumazenil Sintetica in Akutfällen nicht kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Flumazenil in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obschon Patienten nach Verabreichung von Flumazenil Sintetica wach und bei Bewusstsein sind, sollten sie in den 24 Stunden nach der Verabreichung von gefährlichen Verrichtungen absehen, die volle geistige Aufmerksamkeit erfordern (zum Beispiel Bedienen gefährlicher Maschinen, Lenken von Motorfahrzeugen), da die Wirkung des ursprünglich eingenommenen oder verabreichten Benzodiazepins erneut auftreten kann.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der Verwendung in der Anästhesie wurde in seltenen Fällen von Flush, Übelkeit und/oder Erbrechen berichtet. Vereinzelt klagten Patienten nach rascher Injektion von Flumazenil Sintetica über Angstgefühle, Herzklopfen und Gefühl von Bedrohung. Die erwähnten Nebenwirkungen erforderten keine besondere Behandlung.

Anfälle sind bei Patienten gemeldet worden, die bekanntermassen an Epilepsie oder schweren Leberfunktionsstörungen leiden, und zwar insbesondere nach einer Langzeitbehandlung mit Benzodiazepinen oder bei einer Überdosierung mehrerer Medikamente.

Bei einer Überdosierung mehrerer Medikamente, namentlich von zyklischen Antidepressiva, können bei der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung mit Flumazenil Sintetica Nebenwirkungen (wie Krämpfe und Herzrhythmusstörungen) auftreten.

Eine rasche Injektion von Flumazenil Sintetica kann bei Patienten, die unmittelbar oder bis zu einigen Wochen vor der Verabreichung von Flumazenil Sintetica Benzodiazepine über längere Zeit erhalten hatten, zu Benzodiazepinagonist-Entzugserscheinungen führen. Diese sollten nach langsamer i.v. Injektion von 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam verschwinden.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien

Die häufigsten unter Flumazenil allein aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind Benommenheit, Schmerzen an der Injektionsstelle, vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen sowie Seh- und Akkomodationsstörungen.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Agitiertheit (Angst, Nervosität, Mundtrockenheit, Tremor, Herzklopfen, Schlafstörungen, Dyspnoe, Hyperventilation), Affektlabilität (abnormes Weinen, Depersonalisation, Euphorie, verstärkter Tränenfluss, Depression, Dysphorie, Paranoia).

Sehr selten: Furcht, Panikattacken bei Patienten mit Panikstörungen in der Anamnese.

Entzugssymptome können nach rascher Injektion von Flumazenil Sintetica bei Patienten auftreten, die eine Langzeittherapie mit Benzodiazepinen erhalten.

Nervensystem

Sehr häufig: Benommenheit (Schwindel, Ataxie) (10%).

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien (Empfindungsstörung, Hypästhesie).

Selten: Verwirrtheit (Konzentrationsschwäche, Delirium), Konvulsionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Somnolenz (Stupor).

Augen

Häufig: Sehstörungen (Gesichtsfeldeinschränkungen, Diplopie).

Ohr und Innenohr

Selten: Hörstörungen (vorübergehende Hörbeeinträchtigung, Hyperakusis, Tinnitus).

Vaskuläre Störungen

Häufig: Kutane Vasodilatation (Schwitzen, Flush, Hitzewallungen).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Erbrechen (11%).

Häufig: Übelkeit.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit (Asthenie, Unwohlsein), Schmerzen an der Injektionsstelle (Thrombophlebitis, Hautveränderungen, Exanthem).

Überdosierung

Die Erfahrungen mit akuter Überdosierung von Flumazenil bei Menschen sind sehr limitiert.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Flumazenil. Die Behandlung einer Überdosierung von Flumazenil setzt sich aus allgemeinen Massnahmen der Notfallmedizin zusammen, einschliesslich der Kontrolle und Stabilisierung der Vitalfunktionen und der Überwachung des klinischen Status des Patienten.

Selbst bei i.v. Dosen von 100 mg wurden keine Überdosierungssymptome beobachtet. Über mögliche Entzugssymptome, die auf den Agonisten zurückzuführen sind, wird unter «Übliche Dosierung» berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AB25

Wirkungsmechanismus

Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepinderivat, antagonisiert die Wirkung von Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem. Es blockiert die Aktivität an der Erkennungsstelle für Benzodiazepine auf dem GABA/Benzodiazepin-Rezeptorkomplex durch kompetitive Hemmung. Diese antagonistische Wirkung wurde durch Versuche mit 17 verschiedenen Benzodiazepinderivaten belegt. Im Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den Benzodiazepinrezeptor aufweisen – z.B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABA-Mimetika, Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate –, von Flumazenil nicht beeinflusst, während an Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zyklopyrrolone (z.B. Zopiclon) und Triazolopyridazine, von Flumazenil ebenfalls antagonisiert werden. Die schlaffördernd-sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Injektion von Flumazenil rasch rückgängig gemacht (innert 1–2 Minuten) und können innerhalb der folgenden Stunden allmählich von neuem auftreten, je nach Halbwertszeit und Dosisverhältnis zwischen Agonist und Antagonist.

Flumazenil wirkt in gewissen Tiermodellen zur Aktivitätsbestimmung als schwacher partieller Agonist, doch hat es beim Menschen nur eine geringe oder keine agonistische Wirkung.

Bei Tieren, die während mehrerer Wochen mit hohen Dosen von Benzodiazepinen vorbehandelt worden waren, löste Flumazenil Entzugserscheinungen aus. Ein ähnlicher Effekt wurde auch bei erwachsenen Menschen beobachtet.

Pharmakodynamik

Die Dauer und das Ausmass der Aufhebung der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen hängen von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Flumazenil ab. Bei der Behandlung von Patienten, die Benzodiazepine in der üblichen Dosierung für die Sedation erhalten haben, bewirken Dosen von zirka 0,1 mg bis 0,2 mg Flumazenil (diese entsprechen Plasmaspitzenkonzentrationen von 3 bis 6 ng/ml) im Allgemeinen einen partiellen Antagonismus, während höhere Dosen – im Bereich von 0,4 mg bis 1 mg (mit Plasmaspitzenwerten von 12 bis 28 ng/ml) – im Allgemeinen einen vollständigen Antagonismus erzeugen. Die Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen macht sich in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Injektion von Flumazenil bemerkbar. Innerhalb von 3 Minuten kommen 80% der Wirkung zum Tragen; der maximale Effekt von Flumazenil tritt nach 6 bis 10 Minuten ein. Dauer und Ausmass der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung hängen von der Plasmakonzentration des sedierenden Benzodiazepins sowie von der verabreichten Dosis von Flumazenil ab.

Bei gesunden Probanden veränderte die alleinige Verabreichung von Flumazenil den Augeninnendruck nicht und hob die Abnahme des Augeninnendrucks auf, die nach Verabreichung von Midazolam beobachtet wird.

Klinische Wirksamkeit

Flumazenil ist erwachsenen Personen zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein, bei der Allgemeinnarkose sowie zur Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis verabreicht worden. Beschränkte Informationen aus nicht kontrollierten Studien bei Kindern sind lediglich über die Anwendung von Flumazenil zur Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein verfügbar.

Sedation bei erhaltenem Bewusstsein (Erwachsene)

Flumazenil wurde in vier Studien bei 970 Patienten untersucht, die zur Sedation im Rahmen stationärer oder ambulanter diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen im Durchschnitt 30 mg Diazepam oder 10 mg Midazolam erhalten hatten (mit oder ohne Narkotikum). Flumazenil war ein wirksames Mittel zur Aufhebung der sedierenden und psychomotorischen Effekte der Benzodiazepine; allerdings liess sich die Amnesie weniger vollständig und weniger gleichmässig rückgängig machen. Flumazenil wurde in diesen Studien in einer Initialdosis von 0,4 mg i.v. (zwei Dosen zu 0,2 mg) verabreicht; um das volle Bewusstsein herbeizuführen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg).

78% der mit Flumazenil behandelten Patienten erlangten den vollen Wachzustand. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten sprach auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während die andere Hälfte Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigte. Unerwünschte Wirkungen traten bei Patienten, die Flumazenil in Dosen von 1 mg oder darunter erhielten, selten auf, doch kamen Schmerzen an der Injektionsstelle, Agitiertheit und Angst vor. Die Aufhebung der Sedation war in diesen Studien nicht mit einem häufigeren Auftreten ungenügender Analgesie oder vermehrtem Narkotikabedarf verbunden. Während die meisten Patienten während der ganzen dreistündigen Nachbeobachtung im Anschluss an die durchgeführte Massnahme wach blieben, beobachtete man bei 3–9% von ihnen eine Resedation. Am häufigsten trat eine solche bei Patienten auf, die hohe Benzodiazepindosen erhalten hatten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeinnarkose bei Erwachsenen

Flumazenil wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam zur Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Kombinations- oder Inhalationsnarkose erhalten hatten. Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen zwischen 5 mg und 80 mg verabreicht, entweder allein oder in Kombination mit Muskelrelaxanzien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika und/oder Inhalationsnarkotika. Flumazenil wurde in einer Initialdosis von 0,2 mg i.v. verabreicht; um ein vollständiges Ansprechen zu erreichen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg). Diese Dosen gestatteten eine wirksame Aufhebung der Sedation und Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion; das Gedächtnis erreichte beim Test der Bilderinnerung jedoch nicht seine volle Leistungsfähigkeit. Flumazenil war bei der Aufhebung der Sedation von Patienten, die neben Benzodiazepinen mehrere zusätzliche Narkosemittel erhalten hatten, nicht so wirksam.

81% der mit Midazolam sedierten Patienten sprachen auf Flumazenil an und waren danach vollständig wach oder nur noch leicht schläfrig. 36% dieser Patienten sprachen auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während 64% Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigten.

Bei 10–15% der untersuchten Patienten, die auf Flumazenil angesprochen hatten, kam es zu einer Resedation; diese war häufiger nach hohen Dosen von Midazolam (>20 mg), langdauernden Massnahmen (>60 Minuten) sowie nach Anwendung neuromuskulärer Blocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis bei Erwachsenen

Flumazenil wurde in zwei Studien bei 497 Patienten geprüft, bei denen der Verdacht auf eine Überdosis von Benzodiazepinen – allein oder in Verbindung mit verschiedenen anderen Substanzen – bestand. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass sich bei 299 Patienten ein Benzodiazepin unter den überdosierten Substanzen befand; 80% der 148 Patienten, die Flumazenil erhalten hatten, reagierten mit einer Verbesserung des Bewusstseinsgrades. Von den Patienten, bei denen Flumazenil wirkte, sprachen 75% auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg an.

Die Aufhebung der Sedation war mit vermehrtem Auftreten von Symptomen einer zentralnervösen Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten erforderten 1–3% eine zusätzliche Therapie wegen Agitiertheit oder Angst. Schwere Nebenwirkungen traten selten auf, doch wurden in diesen Studien bei 6 der 446 mit Flumazenil behandelten Patienten Krampfanfälle beobachtet. Von diesen 6 Patienten hatten 4 hohe Dosen zyklischer Antidepressiva eingenommen, welche das Krampfrisiko erhöhten (vergleiche «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendung in der Pädiatrie

Die Sicherheit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten im Alter ab 1 Jahr für die Aufhebung der Sediation durch Benzodiazepine (107 pädiatrischen Patienten im Alter von 1–17 Jahren) untersucht worden. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen Flumazenil 0,01 mg/kg bis zu einer Gesamtdosis von maximal 1,0 mg mit einer Geschwindigkeit nicht über 0,2 mg/min.

Bei 60 Patienten, die nach 10 Minuten voll wach waren, kam es bei 7 zur erneuten Sedierung. Bei keinem dieser Patienten (Alter von 1 bis 5 Jahren) kehrte die Sedierung auf das Anfangsniveau zurück. Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen bei diesen pädiatrischen Patienten war ähnlich wie man sie zuvor bei Erwachsenen beobachtet hatte.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil zur Aufhebung der Sedation bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr ist nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten für die anderen, bei Erwachsenen zugelassenen Indikationen nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs (bis zu 100 mg) dosisproportional.

Distribution

Schwache lipophile Base, wird zu etwa 50% an Plasmaproteine gebunden und hiervon zu zwei Dritteln an Albumin. Flumazenil weist eine ausgedehnte Verteilung im extravasalen Raum auf. Die Plasmakonzentrationen von Flumazenil nehmen während der Distributionsphase mit einer Halbwertzeit von 4 bis 11 Minuten ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (V_ss) beträgt 0,95 l/kg und ist damit ähnlich wie dasjenige strukturell verwandter Benzodiazepine.

Metabolismus

Unverändertes Flumazenil wird zum grössten Teil in der Leber metabolisiert. Der Karbonsäuremetabolit ist der Hauptmetabolit im Plasma (freie Form).

Als Hauptmetabolit tritt im Urin die Karbonsäure in freier und glucuronierter Form auf. In pharmakologischen Untersuchungen war dieser Hauptmetabolit weder als Benzodiazepinagonist noch als -antagonist wirksam.

Elimination

Flumazenil wird fast ausschliesslich (99%) nichtrenal eliminiert. Es wird praktisch kein unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen vollständigen metabolischen Abbau des Medikaments hinweist.

Die Elimination von radioaktiv markiertem Flumazenil ist nach 72 Stunden im Wesentlichen abgeschlossen, wobei, bedingt durch die Metaboliten, 90–95% der Radioaktivität im Urin und 5–10% in den Fäzes erscheint.

Die Gesamtplasmaclearance beträgt durchschnittlich etwa 1 l/min und kann beinahe ausschliesslich der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die niedrige Quote der renalen Clearance weist auf eine wirksame Rückresorption des Wirkstoffs nach der glomerulären Filtration hin. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit des Präparates liegt bei 50–60 Minuten.

Bei Einnahme von Nahrung während der intravenösen Infusion von Flumazenil nimmt die Clearance um 50% zu, was höchstwahrscheinlich von der vermehrten Leberdurchblutung im Anschluss an Mahlzeiten herrührt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Eliminationshalbwertzeit von Flumazenil verlängert und die Gesamtkörperclearance geringer als bei gesunden Personen. Die Pharmakokinetik von Flumazenil wird bei älteren Leuten, durch Geschlecht, durch Hämodialyse sowie Niereninsuffizienz nicht wesentlich beeinflusst.

Die Eliminationshalbwertszeit bei Kindern (1–17 Jahre) ist variabler als bei Erwachsenen und beträgt im Durchschnitt 40 Minuten (Bereich 20–75 Minuten). Die für das Körpergewicht normalisierte Clearance und das Verteilungsvolumen sind im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die Ergebnisse der Studien zur akuten Toxizität von Flumazenil ergaben als LD₅₀-Werte für die intravenöse Gabe bei der Maus 160 mg/kg und bei der Ratte 120 mg/kg (männliche Tiere) und 160 mg/kg (weibliche Tiere).

Mutagenität

Hinweise auf ein mutagenes Potenzial wurden in keinem der sechs von sieben Prüfsystemen beobachtet. Ein schwacher Effekt von DNS-Veränderung wurde in einem In-vitro-System beobachtet, aber nur mit zytotoxischer Konzentration. In zwei weiteren Studien, eine davon in vivo, ist dieser Effekt nicht bestätigt worden.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen ergaben keine Hinweise von Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit und des Fortpflanzungsverhaltens.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel ist in der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Lösung enthält keine Konservierungsmittel und muss sofort nach dem Öffnen der Ampulle verwendet werden. Das verdünnte Produkt muss sofort verwendet werden, auf jeden Fall spätestens innerhalb 24 Stunden nach Verdünnung. Eventuelle Restlösungen müssen verworfen werden.

Die verdünnte Lösung mit 5% Glucose (in Wasser), einer physiologischen Kochsalzlösung (0,9% NaCl) oder Ringer-Lactat, ist nach Verdünnung bei 2–8 °C bis 24 Stunden und bei 25 °C bis 8 Stunden stabil.

Zulassungsnummer

59400 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sintetica SA, 6850 Mendrisio.

Stand der Information

Juli 2009.

OEMéd

Composition

Principe actif: flumazenilum.

Excipients: natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, aqua ad injectabilia q.s. pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable contenant 0,1 mg de flumazénil pour 1 ml.

Ampoules de:

5 ml à 0,5 mg de flumazénil,

10 ml à 1 mg de flumazénil.

Indications/Possibilités d’emploi

Flumazenil Sintetica est indiqué pour neutraliser les effets dépresseurs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central. Aussi est-il utilisé en anesthésiologie et en soins intensifs dans les indications ci-après.

En anesthésiologie

Pour annuler les effets de l’anesthésie générale induite et maintenue par des benzodiazépines chez des patients hospitalisés.

Pour arrêter la sédation induite par les benzodiazépines lors de brèves interventions à but diagnostique ou thérapeutique chez des patients hospitalisés ou traités en ambulatoire.

En soins intensifs

Pour diagnostiquer ou exclure une intoxication par des benzodiazépines.

Pour déterminer, en cas d’inconscience inexpliquée, si l’origine est une benzodiazépine, un autre produit pharmaceutique ou encore une atteinte cérébrale.

Pour annuler spécifiquement les effets exercés sur le système nerveux central par des doses excessives de benzodiazépines (rétablissement de la respiration spontanée et de la conscience afin d’éviter une intubation ou de permettre d’y mettre fin).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Flumazenil Sintetica est uniquement destiné à l’administration par voie intraveineuse et doit être injecté par un anesthésiste ou un médecin expérimenté.

Flumazenil Sintetica peut être administré par perfusion, dilué dans du glucose à 5% (dans de l’eau), dans une solution de Ringer-Lactate ainsi que dans les solutions salines normales.

Le produit doit être jeté 24 heures au plus tard après dilution dans l’une des solutions précitées. Voir «Remarques concernant la manipulation».

Le produit doit être administré selon un protocole de titration jusqu’à l’obtention de l’effet souhaité.

Etant donné que certaines benzodiazépines peuvent agir plus longtemps que Flumazenil Sintetica, il peut s’avérer nécessaire d’administrer des doses répétées de Flumazenil Sintetica si une sédation se réinstalle après le réveil.

D’autres mesures de réanimation peuvent être prises parallèlement.

En anesthésiologie

La dose initiale recommandée est de 0,2 mg, administrée par voie i.v. en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose (0,1 mg) peut être injectée. En cas de nécessité, ce geste peut être répété à intervalles de 60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose usuelle est de 0,3 à 0,6 mg.

En soins intensifs

La dose initiale i.v. recommandée est de 0,3 mg. Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, de nouvelles injections de Flumazenil Sintetica peuvent être pratiquées jusqu’à ce que le patient se réveille ou bien jusqu’à concurrence d’une dose totale maximale de 2 mg. En cas de récurrence de la somnolence, la perfusion i.v. de 0,1 à 0,4 mg/heure peut s’avérer utile. La vitesse de perfusion doit être réglée individuellement en fonction du degré d’éveil désiré.

En unité de soins intensifs, s’il est injecté lentement selon une titration individuelle, Flumazenil Sintetica ne devrait pas susciter de symptômes de sevrage chez des patients traités par des benzodiazépines à des doses élevées et/ou pendant une période prolongée. En cas de manifestation inattendue d’une stimulation excessive, on peut administrer par voie i.v. 5 mg de diazépam ou 5 mg de midazolam selon une titration minutieuse en fonction de la réponse du patient.

Si l’état de conscience du patient et sa fonction respiratoire ne présentent pas d’amélioration significative après l’administration répétée de doses de Flumazenil Sintetica, il faut admettre que le tableau clinique n’est pas dû à des benzodiazépines.

Instructions particulières concernant la posologie

Lors de son utilisation en anesthésiologie au terme d’une intervention chirurgicale, Flumazenil Sintetica ne doit pas être injecté avant que l’effet des myorelaxants périphériques se soit dissipé.

Pédiatrie (enfants de plus de 12 mois)

Pour lever la sédation induite par les benzodiazépines, la dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg de poids corporel (au maximum 0,2 mg) par voie i.v. en 15 secondes. En l’absence de réponse dans un délai de 45 secondes, des doses supplémentaires peuvent être administrées à intervalles d’une minute. La dose totale ne doit pas dépasser 0,05 mg/kg de poids corporel ou 1 mg.

Dans les cas suivants, Flumazenil Sintetica ne doit être utilisé qu’avec prudence en raison de l’expérience clinique limitée:

chez les enfants de moins d’une année pour la levée de la sédation,

chez les patients de toutes les tranches d’âge pédiatriques pour neutraliser les effets sédatifs des benzodiazépines lors de l’anesthésie générale, pour le traitement de leur surdosage et pour la réanimation.

Contre-indications

Flumazenil Sintetica est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à ce produit.

Flumazenil Sintetica est également contre-indiqué chez les patients ayant reçu des benzodiazépines pour traiter des états pouvant mettre en jeu le pronostic vital (p.ex. contrôle de la pression intracrânienne à la suite d’un grave traumatisme crânio-cérébral ou traitement d’une état de mal épileptique).

Mises en garde et précautions

L’emploi de Flumazenil Sintetica est déconseillé chez les patients épileptiques traités depuis longtemps par des benzodiazépines. Bien que Flumazenil Sintetica exerce un léger effet anticonvulsivant intrinsèque, la neutralisation soudaine de l’effet protecteur de l’agoniste benzodiazépinique peut entraîner des convulsions chez les patients épileptiques.

En cas d’intoxications mixtes par des benzodiazépines et des antidépresseurs cycliques, la toxicité des antidépresseurs peut être masquée par l’effet protecteur des benzodiazépines. En présence de signes neurovégétatifs (anticholinergiques), moteurs et cardiaques d’une grave intoxication par des tricycliques ou des tétracycliques, il convient donc de ne pas neutraliser l’effet des benzodiazépines par Flumazenil Sintetica.

Les patients ayant reçu Flumazenil Sintetica au titre de la neutralisation de benzodiazépines doivent être surveillés pendant une période appropriée, qui est fonction de la dose et de la durée d’action des benzodiazépines utilisées, en vue de déceler la présence éventuelle d’une resédation, d’une dépression respiratoire ou d’effets résiduels des benzodiazépines.

Si Flumazenil Sintetica doit être administré à des patients ayant reçu des myorelaxants, il ne doit être injecté qu’après disparition complète des effets du bloc neuromusculaire.

Flumazenil Sintetica n’est recommandé ni pour traiter une dépendance aux benzodiazépines, ni pour traiter un syndrome persistant de sevrage aux benzodiazépines.

L’injection rapide de Flumazenil Sintetica doit être évitée chez les patients ayant reçu des benzodiazépines à des doses élevées et/ou pendant une durée prolongée immédiatement ou jusqu’à une semaine avant l’administration de Flumazenil Sintetica, faute de quoi des manifestations de sevrage telles qu’agitation, anxiété, instabilité émotionnelle ainsi que légère confusion mentale et déformations des perceptions pourraient survenir (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).

Interactions

Flumazenil Sintetica bloque les effets des benzodiazépines sur le système nerveux central en entrant en compétition avec elles au niveau de leur récepteur; Flumazenil Sintetica bloque également l’effet produit au niveau du récepteur des benzodiazépines par des agonistes non benzodiazépiniques tels que la zopiclone, les triazolopyridazines et d’autres substances.

La prudence est tout particulièrement de rigueur lorsque Flumazenil Sintetica est utilisé en cas d’intoxication mixte aiguë, car la neutralisation de l’effet des benzodiazépines peut être suivie d’effets toxiques (convulsions et arythmies, par exemple) dus aux autres médicaments pris également en quantité excessive (antidépresseurs cycliques, principalement). La pharmacocinétique des agonistes benzodiazépiniques n’est pas modifiée par Flumazenil Sintetica, et inversement.

On ne connaît pas d’interaction entre l’alcool et le flumazénil.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Bien que les études effectuées chez l’animal avec de fortes doses de Flumazenil Sintetica n’aient pas révélé de signes de tératogénicité, on ne dispose pas d’études contrôlées chez la femme enceinte. C’est pourquoi il convient de rappeler le principe médical général selon lequel l’administration de tout médicament doit être évitée au cours des premiers mois de la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité.

Allaitement

En cas d’urgence, l’administration parentérale de Flumazenil Sintetica n’est pas contre-indiquée en période d’allaitement. On ignore si le flumazénil passe dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Bien que les patients soient éveillés et conscients après l’administration de Flumazenil Sintetica, il convient de les mettre en garde contre toute activité nécessitant une attention soutenue, par exemple la commande de machines dangereuses ou la conduite de véhicules, au cours des 24 heures qui suivent l’administration de ce produit, l’effet des benzodiazépines ingérées ou administrées au préalable pouvant réapparaître.

Effets indésirables

Lors d’utilisation en anesthésiologie, de rares cas de sensation de chaleur (flush), de nausées et/ou de vomissements ont été rapportés. Quelques patients ont ressenti de l’anxiété, des palpitations ou un sentiment d’être menacé après avoir reçu une injection rapide de Flumazenil. Les effets indésirables mentionnés n’ont pas nécessité de traitement particulier.

Des convulsions ont été signalées chez des patients souffrant notoirement d’épilepsie ou de grave insuffisance hépatique, en particulier après un traitement à long terme par des benzodiazépines ou lors de surdosage de plusieurs médicaments.

En cas de surdosage de plusieurs médicaments, notamment d’antidépresseurs cycliques, la neutralisation de l’effet de benzodiazépines par Flumazenil peut être associée à des effets indésirables (tels que convulsions et arythmies).

Chez des patients sous traitement de longue durée par des benzodiazépines ou chez des patients ayant arrêté ce type de traitement depuis quelques semaines, une injection rapide de Flumazenil peut provoquer des symptômes de sevrage aux benzodiazépines. Ces symptômes devraient disparaître après injection i.v. lente de 5 mg de diazépam ou de 5 mg de midazolam.

Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous flumazénil seul se sont limités à l’obnubilation, à des douleurs au site d’injection, à une sudation accrue, à des céphalées ainsi qu’à des troubles visuels et de l’accommodation.

Troubles psychiatriques

Fréquents: agitation (angoisse, nervosité, sécheresse de la bouche, tremor, palpitations, troubles du sommeil, dyspnée, hyperventilation), labilité émotionnelle (pleurs anormaux, dépersonnalisation, euphorie, larmoiement accru, dépression, dysphorie, paranoïa).

Très rares: frayeur et accès de panique chez les patients anamnestiquement connus pour des troubles paniques

Des symptômes de sevrage peuvent survenir après une injection rapide de Flumazenil chez les patients traités au long cours par des benzodiazépines.

Système nerveux

Très fréquents: obnubilation (vertiges, ataxie) (10%).

Fréquents: céphalées, paresthésies (troubles de la sensibilité, hypoesthésie).

Rares: confusion (altération de la concentration, délire), convulsions (voir sous «Mises en garde et précautions»), somnolence (stupeur).

Troubles oculaires

Fréquents: troubles visuels (rétrécissements du champ visuel, diplopie).

Oreille et conduit auditif

Rares: troubles auditifs (altération transitoire du sens de l’ouïe, hyperacousie, acouphènes).

Troubles vasculaires

Fréquents: vasodilatation cutanée (sudation, flush, bouffées de chaleur).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: vomissements (11%).

Fréquents: nausées.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue (asthénie, malaise), douleurs au site d’injection (thrombophlébite, modifications cutanées, exanthème).

Surdosage

On ne possède qu’une expérience très limitée du surdosage aigu de flumazénil chez l’être humain.

Il n’existe aucun antidote spécifique contre un surdosage de flumazénil. Le traitement d’un surdosage de flumazénil repose sur les mesures générales de la médecine d’urgence, y compris le contrôle et la stabilisation des fonctions vitales et la surveillance du status clinique du patient.

Même lors d’administration à raison de 100 mg i.v., aucun signe de surdosage n’a été observé. En ce qui concerne les éventuels symptômes de sevrage imputables à l’agoniste, voir sous «Posologie usuelle».

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AB25

Mécanisme d’action

Le flumazénil, un dérivé de l’imidazo-benzodiazépine, antagonise l’effet des benzodiazépines sur le système nerveux central. Par inhibition compétitive, il bloque l’activité au niveau du site de liaison des benzodiazépines sur le complexe récepteur GABA/récepteur des benzodiazépines. La preuve de cet effet antagoniste a été apportée dans le cadre d’essais réalisés avec 17 dérivés benzodiazépiniques. En expérimentation animale, les effets produits par des substances ne présentant pas d’affinité pour le récepteur des benzodiazépines (par exemple, les barbituriques, l’éthanol, le méprobamate, les substances GABA-mimétiques, les agonistes du récepteur de l’adénosine et autres agents) n’ont pas été modifiés par le flumazénil, mais les effets exercés par des agonistes non benzodiazépiniques du récepteur des benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines, ont été bloqués. Les effets hypnotique et sédatif des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénil injecté par voie intraveineuse (1–2 minutes) et peuvent réapparaître progressivement en l’espace de quelques heures selon la demi-vie des produits et le rapport entre les doses d’agoniste et d’antagoniste administrées.

Dans certains modèles animaux destinés à la mesure de l’activité, le flumazénil agit comme un agoniste partiel faible; cependant, chez l’être humain, son effet agoniste n’est que minime, voire inexistant.

Chez les animaux traités par de fortes doses de benzodiazépines pendant plusieurs semaines, le flumazénil a déclenché l’apparition de symptômes de sevrage. Un effet analogue a également été observé chez des humains adultes.

Pharmacodynamie

La durée et l’intensité de la neutralisation de l’effet sédatif des benzodiazépines dépendent de la dose et de la concentration plasmatique de flumazénil. Lors du traitement de patients auxquels les benzodiazépines ont été administrées à la posologie sédative habituelle, des doses de flumazénil d’environ 0,1 à 0,2 mg (correspondant à des pics de concentration plasmatique de 3 à 6 ng/ml) ont en général exercé un effet antagoniste partiel, alors que des doses plus élevées allant de 0,4 à 1 mg (correspondant à des pics de concentration plasmatique de 12 à 28 ng/ml) ont en général abouti à un antagonisme complet. En règle générale, la neutralisation de l’effet des benzodiazépines se manifeste dans un intervalle de 1 à 2 minutes après l’injection de flumazénil. Après 3 minutes, 80% de l’effet est atteint et l’effet maximum de flumazénil se développe après 6 à 10 minutes. La durée et l’intensité de la neutralisation de l’effet des benzodiazépines dépendent de la concentration plasmatique de la benzodiazépine sédative ainsi que de la dose de flumazénil administrée.

Chez les sujets sains, l’administration isolée de flumazénil n’a pas modifié la pression intraoculaire et a neutralisé la diminution de la pression intraoculaire qui s’observe après l’administration de midazolam.

Efficacité clinique

Le Flumazénil a été administré à des adultes pour neutraliser l’effet des benzodiazépines dans le cadre d’une sédation vigile, lors de l’anesthésie générale, ainsi que comme traitement lors d’une suspicion de surdosage de benzodiazépines. Des informations restreintes provenant d’études non contrôlées chez l’enfant ne sont disponibles que concernant l’utilisation de flumazénil pour neutraliser l’effet des benzodiazépines lors de sédation vigile.

Sédation vigile (adultes)

Le Flumazénil a été évalué au cours de quatre études portant sur 970 patients ayant reçu en moyenne 30 mg de diazépam ou 10 mg de midazolam (avec ou sans narcotique) à des fins de sédation dans le cadre d’interventions diagnostiques ou chirurgicales stationnaires ou ambulatoires. Le Flumazénil s’est révélé être un produit efficace pour neutraliser les effets sédatifs et psychomoteurs des benzodiazépines; par ailleurs, l’amnésie à été réduite à un degré moins complet et moins soutenu. Au cours de ces études, le flumazénil a été administré à une posologie initiale de 0,4 mg i.v. (deux doses de 0,2 mg); des doses supplémentaires de 0,2 mg (jusqu’à un maximum de 1 mg) ont été administrées au besoin pour obtenir l’état de conscience complet.

Un état complet d’éveil a pu être restitué chez 78% des patients traités avec le flumazénil. Environ la moitié de ces patients ont répondu à des doses de 0,4 à 0,6 mg, alors que les patients de l’autre moitié ont nécessité des doses de 0,8 à 1 mg. Des effets indésirables ne se sont produits que rarement chez les patients ayant reçu une dose égale ou inférieure à 1 mg, mais des cas de douleur au site d’injection, d’agitation ou d’anxiété sont survenus. La levée de la sédation n’était pas en relation avec la survenue plus fréquente d’une analgésie insuffisante ou un besoin accru de narcotiques. Alors que la plupart des patients étaient restés éveillés au cours de l’entière période de surveillance de trois heures qui a suivi l’intervention effectuée, une resédation a cependant été observée chez 3–9% d’entre eux. Celle-ci s’est produite le plus souvent chez les patients qui avaient reçu les benzodiazépines à une posologie élevée (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Anesthésie générale chez les adultes

Le Flumazénil a été évalué au cours de quatre études portant sur 644 patients qui ont reçu du midazolam pour induire et/ou maintenir une narcose soit combinée, soit par inhalation. Le midazolam a en général été administré à une posologie allant de 5 à 80 mg, soit seul, soit en association à des myorelaxants, du gaz hilarant, des anesthésiques régionaux ou locaux, des narcotiques et/ou des narcotiques par inhalation. Le flumazénil a été administré à une dose initiale de 0,2 mg par voie i.v.; des doses supplémentaires de 0,2 mg ont été administrées en cas de nécessité (jusqu’à une dose maximale de 1 mg) pour obtenir une réponse complète. Ces doses ont neutralisé la sédation et rétabli la fonction psychomotrice de façon efficace; lors du test du rappel d’images, la mémoire n’a cependant pas atteint sa capacité maximale. Chez les patients qui avaient reçu plusieurs narcotiques supplémentaires en plus des benzodiazépines, le flumazénil s’est révélé moins efficace pour neutraliser la sédation.

81% des patients sous sédation par le midazolam ont répondu au flumazénil et étaient par la suite entièrement éveillés ou seulement encore légèrement somnolents. 36% de ces patients ont répondu à des doses allant de 0,4 à 0,6 mg, alors que 64% d’entre eux ont nécessité des doses de 0,8 à 1 mg.

Une resédation est survenue chez 10 à 15% des patients examinés qui avaient répondu au flumazénil; celle-ci s’est produite plus fréquemment après administration de doses élevées de midazolam (>20 mg), après des interventions prolongées (>60 minutes) ainsi qu’après l’utilisation de bloqueurs neuromusculaires (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Traitement en cas de suspicion de surdosage de benzodiazépines chez l’adulte

Le Flumazénil a été examiné au cours de deux études portant sur 497 patients chez lesquels un surdosage de benzodiazépines (seules ou associées à diverses autres substances) a été suspecté. Il a été montré au cours de ces études qu’une benzodiazépine était présente parmi les substances surdosées chez 299 patients; 80% des 148 patients auxquels le flumazénil a été administré ont réagi par une amélioration de leur niveau de conscience. 75% des patients chez lesquels flumazénil s’est révélé efficace ont répondu à une dose totale allant de 1 à 3 mg.

La levée de la sédation était associée à la survenue plus fréquente de symptômes d’une excitation du système nerveux central. 1 à 3% des patients traités avec le flumazénil ont nécessité un traitement supplémentaire en raison d’agitation ou d’angoisse. Des effets indésirables sévères ne se sont que rarement produits, mais des crises convulsives ont été toutefois observées au cours de ces études chez 6 des 446 patients traités avec le flumazénil. 4 de ces 6 patients avaient pris de hautes doses d’antidépresseurs cycliques, ce qui a accru le risque de convulsions (cf. «Mises en garde et précautions»).

Utilisation en pédiatrie

La sécurité du flumazénil pour la levée de la sédation induite par les benzodiazépines a été étudiée chez des patients pédiatriques à partir de l’âge d’une année (107 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans). Ces patients ont reçu jusqu’à 5 injections de flumazénil à une posologie de 0,01 mg/kg, jusqu’à une dose cumulée de 1,0 mg au maximum et à une vitesse ne dépassant pas 0,2 mg/min.

Dans le cas de 60 patients qui étaient entièrement réveillés après 10 min, la sédation est réapparue chez 7 d’entre eux. La sédation n’est toutefois pas retournée à son niveau initial chez aucun de ces patients (âgés de 1 à 5 ans). La nature et la fréquence des effets indésirables chez ces patients pédiatriques étaient similaires à celles observées auparavant chez les adultes.

La sécurité et l’efficacité du flumazénil pour lever la sédation chez les patients pédiatriques de moins d’une année n’ont pas été prouvées.

La sécurité et l’efficacité du flumazénil dans le cadre des autres indications agréées chez l’adulte n’ont pas été prouvées chez les patients pédiatriques.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du flumazénil est proportionnelle à la dose à l’intérieur et au-dessus du domaine thérapeutique (jusqu’à 100 mg).

Distribution

Base faiblement lipophile, le flumazénil a un taux de liaison aux protéines plasmatiques de 50% environ. L’albumine constitue les deux tiers des protéines plasmatiques auxquelles il est lié. Le flumazénil témoigne d’une distribution étendue dans le compartiment extra-vasculaire. Pendant la phase de distribution, les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent avec une demi-vie de 4 à 11 minutes. Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre (V_ss) est de 0,95 l/kg, valeur proche de celle des benzodiazépines ayant une structure apparentée.

Métabolisme

Le flumazénil inchangé est en grande partie métabolisé dans le foie. L’acide carboxylique est le principal métabolite retrouvé dans le plasma (forme libre).

Le principal métabolite identifié dans l’urine est l’acide carboxylique sous forme libre et glucuronisée. Lors de tests pharmacologiques, ce principal métabolite s’est avéré inactif à la fois en tant qu’agoniste et en tant qu’antagoniste des benzodiazépines.

Elimination

Le flumazénil est éliminé presque entièrement (à 99%) par voie extra-rénale. On ne retrouve pratiquement pas de flumazénil inchangé dans l’urine, ce qui renvoie à une dégradation métabolique complète du médicament.

L’élimination de flumazénil radiomarqué est pour l’essentiel terminée au bout de 72 heures, et, selon les métabolites, 90–95% de la radioactivité se retrouvent dans l’urine et 5–10% dans les fèces.

La clairance plasmatique totale est en moyenne de 1 l/min; elle peut être attribuée presque exclusivement à la clairance hépatique. Le faible taux de la clairance rénale suggère qu’il y a réabsorption efficace du produit après la filtration glomérulaire. La demi-vie d’élimination du produit est de 50–60 minutes en moyenne.

Lors de la prise de nourriture pendant la perfusion intraveineuse de flumazénil, la clairance augmente de 50%, ce qui résulte très probablement de l’irrigation hépatique accrue à la suite des repas.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez les insuffisants hépatiques, la demi-vie d’élimination du flumazénil est prolongée et la clairance totale plus faible que chez les personnes saines. Un âge avancé, le sexe, l’hémodialyse et une insuffisance rénale n’exercent pas d’influence notable sur la pharmacocinétique du flumazénil.

La demi-vie d’élimination chez les enfants (1–17 ans) est plus variable que chez les adultes et s’élève en moyenne à 40 minutes (étendue de 20 à 75 minutes). La clairance normalisée par rapport au poids corporel et le volume de distribution se situent dans les mêmes plages que chez les adultes.

Données précliniques

Toxicité aiguë

Les résultats des études portant sur la toxicité aiguë du flumazénil lors de son administration intraveineuse ont révélé une DL₅₀ de 160 mg/kg chez la souris, de 120 mg/kg chez le rat mâle et de 120 mg/kg chez le rat femelle.

Mutagénicité

Aucune indication concernant un potentiel mutagène n’a été révélée dans six systèmes de test sur sept. Un faible effet indiquant une modification de l’ADN a cependant été observé dans un système in vitro, mais seulement à des concentrations cytotoxiques. Cet effet n’a pas été confirmé au cours de deux études ultérieures, dont l’une in vivo.

Toxicité de la reproduction

Les études de toxicologie reproductive n’ont pas mis en évidence d’altérations de la fertilité ou du comportement reproducteur.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage d’origine afin de protéger le produit de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

La solution n’est pas conservée et doit être utilisée immédiatement après ouverture de l’ampoule. Le produit dilué doit être utilisé immédiatement, mais jeté 24 heures au plus tard après dilution. Les restes éventuels doivent être jetés.

La préparation diluée dans glucose 5%, NaCl 0,9% ou Ringer-Lactate, conservée à 2–8 °C est stable jusqu’à 24 h après dilution, mais seulement 8 h à 25 °C.

Numéro d’autorisation

59400 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sintetica SA, 6850 Mendrisio.

Mise à jour de l’information

Juillet 2009.