Cefepim Sandoz Trockensubstanz 1g Durchstechflasche 5 Stück buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum.

Hilfsstoffe

Argininum zur pH-Kontrolle (pH 5,0) der rekonstituierten Lösung (ca. 355 mg bzw. 707,8 mg bzw. 1,415 g L-Arginin pro Durchstechflasche zu 500 mg bzw. 1 g bzw. 2 g Cefepim).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflaschen zu 500 mg, 1 g oder 2 g: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Erwachsenen und Kindern >40 kg KG

• Infektionen der unteren Atemwege (Pneumonie, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis);
• Infektionen der oberen (Pyelonephritis) und unteren Harnwege;
• Haut- und Weichteilinfektionen (Pyodermie, Abszesse, infektiöse Cellulitis, Wundinfektionen);
• Cholecystitis, Cholangitis;
• Endometritis, Salpingitis;
• Sepsis, Bakteriämie;
• Fieber bei Neutropenie;
• Eitrige Peritonitis (in Kombination mit Metronidazol).

Es bestehen keine Daten zur Behandlung von ZNS-Infektionen.

Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Kleinkindern ≥2 Monate und Kindern ≤40 kg KG

• Pneumonie;
• Komplizierte (inkl. Pyelonephritis) und unkomplizierte Infektionen der Harnwege;
• Haut- und Weichteilinfektionen;
• Sepsis;
• Fieber bei Neutropenie;
• Bakterielle Meningitis;

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Art der Verabreichung

Cefepim Sandoz kann intravenös (i.v.) oder tief intramuskulär (i.m.) in eine grosse Muskelmasse verabreicht werden. Die Dosierung und Art der Verabreichung sind von den Infektionserregern, dem Schweregrad der Infektion, der Nierenfunktion und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten abhängig (siehe auch «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder >40 kg KG

Die übliche Dosis beträgt 2x täglich 1 g (i.v. oder i.m.). Die Dosierung kann für sehr schwere Infektionen auf 2x täglich 2 g (i.v.) und für lebensbedrohliche Infektionen auf 3x täglich 2 g (i.v.) erhöht werden; siehe nachstehendes Dosierungsschema:

Therapiedauer

Die übliche Therapiedauer beträgt 7–10 Tage. Bei kompliziertem Verlauf der Infektion kann die Behandlung auch länger dauern.

Kleinkinder ≥2 Monate und Kinder ≤40 kg KG

Dosierung: Die tägliche Dosierung beträgt 50 mg/kg KG (i.v.) alle 8 Stunden.

Therapiedauer: Die übliche Therapiedauer beträgt 7–10 Tage. Bei kompliziertem Verlauf der Infektion kann die Behandlung auch länger dauern.

Kleinkinder ≥1 bis 2 Monate

Die klinischen Erfahrungen mit Cefepim in dieser Patientengruppe sind begrenzt. Obwohl die limitierten Erfahrungen bei Kindern mit einer Dosierung von 50 mg/kg KG gemacht wurden, soll bei 1–2 Monate alten Kindern eine Dosierung von 30 mg/kg KG alle 8 Stunden in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll sorgfältig überwacht werden.

Hinweise zur Therapie bei Kleinkindern und Kindern

Die maximale Tagesdosis für Kinder soll die maximale Erwachsenendosis (2 g alle 8 Stunden) nicht überschreiten. Die Erfahrung mit der intramuskulären Anwendung bei Kindern ist begrenzt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Dosisanpassung ist nicht erforderlich, ausser bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Erwachsene und Kinder >40 kg KG

Cefepim wird fast ausschliesslich durch die Niere über glomeruläre Filtration ausgeschieden. Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate ≤50 ml/Min.) eine Dosisanpassung erforderlich, um die langsamere Eliminationsrate auszugleichen. Die empfohlene Initialdosierung bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion sollte der Dosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen. Um die angemessene Erhaltungsdosis zu bestimmen, sollte eine Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate vorgenommen werden. Folgende tägliche Erhaltungsdosen werden empfohlen:

Niereninsuffizienz: Erhaltungsdosen bei Erwachsenen und Kindern >40 kg KG

* Eine reduzierte Dosierung für diese Patienten ist gemäss einem Pharmakokinetikmodell erforderlich. Hämodialyse-Patienten, die gleichzeitig Cefepim Sandoz erhalten, sollten wie folgt dosiert werden: 1 g Ladedosis am 1. Tag der Behandlung mit Cefepim Sandoz, anschliessend 500 mg Cefepim Sandoz pro Tag. Am Tag der Dialyse sollte Cefepim Sandoz nach der Dialyse verabreicht werden. Wenn immer möglich sollte Cefepim Sandoz jeden Tag zur selben Zeit verabreicht werden.

Wenn lediglich das Serumkreatinin (C_cr) bekannt ist, kann die folgende Gleichung in µmol zur Schätzung der Kreatininclearance (Cl) verwendet werden (Das C_cr sollte die Nierenfunktion im Steady-State darstellen):

Cl (ml/Min.): (150 – Alter) x Körpergewicht (kg) : C_cr (µmol/l).

Frauen: –10%; Männer: +10%.

Diese Schätzung darf nicht gebraucht werden in Fällen unstabiler Nierenfunktion oder unter Dialyse.

Dialysepatienten: Während einer Hämodialyse von 3 Stunden Dauer werden etwa 68% der zu Beginn im Körper vorhandenen totalen Menge von Cefepim entfernt. Bei kontinuierlicher Peritonealdialyse kann die empfohlene Normaldosis alle 48 Stunden verabreicht werden.

Kleinkinder und Kinder ≤40 kg KG

Eine Dosisanpassung soll auch bei Kindern mit verminderter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Eine Dosis von 50 mg/kg KG bei Kleinkindern >2 Monate und Kindern ≤40 kg und eine Dosis von 30 mg/kg KG bei Kleinkindern ≥1 bis 2 Monate sind mit einer Erwachsenendosis von 2 g Cefepim Sandoz vergleichbar. Folgende Erhaltungsdosen werden empfohlen:

Niereninsuffizienz

Erhaltungsdosen bei Kleinkindern und Kindern ≤40 kg KG

Wenn lediglich das Serumkreatinin (C_cr) bekannt ist, kann die folgende Gleichung zur Schätzung der Kreatininclearance (Cl) verwendet werden:

Cl (ml/Min.): 0,55 x Körperlänge (cm) x Körperoberfläche (m²) : C_cr (µmol/l) x 0,011312 x 1,73 (m²).

Ältere Patienten

Die Dosierung sollte mit Vorsicht gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz».

Kontraindikationen

Cefepim Sandoz ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine, L-Arginin, Penicilline oder andere Beta-Laktamantibiotika kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, vereinzelt auch mit tödlichem Ausgang.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Cefepim Sandoz ist sorgfältig nachzuprüfen, ob der Patient früher jemals Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cefepim, Beta-Lactame oder andere Arzneimittel hatte.

Bei Patienten mit Asthma oder Allergiebereitschaft in der Vorgeschichte ist Cefepim Sandoz mit Vorsicht anzuwenden. Der Patient muss bei der ersten Anwendung sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen jeder Art ist die Behandlung sofort abzusetzen.

Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kann die Gabe von Epinephrin oder die Einleitung anderer geeigneter therapeutischer Massnahmen erforderlich sein.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Cefepim Sandoz, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Cefepim Sandoz unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Antibakterielle Aktivität von Cefepim

Aufgrund des relativ begrenzten Spektrums an antibakterieller Aktivität von Cefepim, eignet sich Cefepim Sandoz nicht zur Behandlung einiger Infektionstypen, wenn das Pathogen nicht bereits dokumentiert und als empfindlich gegen Cefepim bekannt ist. Zumindest sollte eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit dafür bestehen, dass das(die) Pathogen(e) sich für eine Behandlung mit Cefepim eignet(eignen) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z.B. reduzierte Urinausscheidung aufgrund einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/Min.) oder andere die Nierenfunktion beeinträchtigende Faktoren, sollte die Dosierung von Cefepim Sandoz angepasst werden, um die langsamere Eliminationsrate auszugleichen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder anderen prädisponierenden Faktoren können nach Verabreichung einer üblichen Dosis hohe antibiotische Serumkonzentrationen auftreten bzw. kann die Verweildauer des Antibiotikums verlängert sein. Daher sollte bei solchen Patienten die Erhaltungsdosis von Cefepim Sandoz reduziert werden. Die Dosierung sollte kontinuierlich (in Abhängigkeit der Niereneinschränkung, des Schweregrades der Infektion und der Empfindlichkeit des Erregers) festgelegt werden. Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz».

Mit Cefepim wurde schwerwiegende Neurotoxizität beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Symptome traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, welche Cefepim in einer höheren als in der empfohlenen Dosierung erhielten. Im Allgemeinen verschwanden die Symptome nach Absetzen von Cefepim und/oder nach einer Hämodialyse. Einige Fälle verliefen jedoch tödlich.

Pseudomembranöse Colitis

Über pseudomembranöse Colitis wurde, wie mit anderen Antibiotika, berichtet. Dies muss bei Patienten berücksichtigt werden, bei welchen im Zusammenhang mit einer Antibiotika-Therapie Diarrhoe auftritt. In leichten Fällen von Colitis kann ein Absetzen des Antibiotikums genügen, mittlere bis schwere Fälle erfordern eine spezifische Behandlung. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Falle kontraindiziert.

Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential

Wenn Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential (wie z.B. Aminoglykoside und potente Diuretika) in Kombination mit Cefepim Sandoz verabreicht werden, sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Überwucherung nichtempfindlicher Erreger

Wie mit anderen Antibiotika kann die Anwendung mit Cefepim in einer Überwucherung nichtempfindlicher Erreger resultieren. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sind angemessene Massnahmen angezeigt.

Ältere Patienten

Von den mehr als 6400 Erwachsenen, die in klinischen Studien mit Cefepim behandelt wurden, waren 35% ≥65 Jahre und 16% ≥75 Jahre alt.

Bei Verabreichung der üblichen Erwachsenendosis an ältere Patienten war die klinische Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbar mit der Wirksamkeit bei jüngeren Patienten.

Es ist bekannt, dass Cefepim substantiell durch die Nieren ausgeschieden wird. Daher besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglicherweise ein grösseres Risiko toxischer Reaktionen.

Bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz, welche Cefepim in üblicher Dosierung erhielten, wurden schwerwiegende Symptome einer Neurotoxizität beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Dosierung vorsichtig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Niereninsuffizienz»).

Interaktionen

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Cefepim (Proteinbindung im Durchschnitt 16,4%, Verteilungsvolumen ca. 18 l, limitierte Metabolisierung, Elimination hauptsächlich durch glomeruläre Filtration) treten wahrscheinlich wenig Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf. Eine potentielle Interaktion mit Amikacin wurde geprüft und es ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion.

Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit bakteriostatischen Antibiotika kann die Wirkungsweise von Beta-Lactam-Antibiotika beeinflussen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Sicherheit von Cefepim bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Reproduktionsstudien an Tieren, mit Dosen von Cefepim bis zu 8–10 mal der maximalen Humandosis, haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Reproduktion, auf die Entwicklung der Föten, auf den Verlauf der Trächtigkeit oder auf die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt. Da Tierstudien nicht immer eine Vorhersage beim Menschen erlauben, sollte Cefepim in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Cefepim wird in sehr kleinen Konzentrationen in die Milch ausgeschieden. Bei längerer Anwendung von Cefepim soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Schwindel oder verschwommenes Sehen ist Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien mit 5598 Patienten traten am häufigsten Nebenwirkungen im Magen-Darmbereich und Überempfindlichkeitsreaktionen auf.

Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Orale Candidose, Vaginitis.

Selten: Unspezifische Candidose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: positiver Coombs-Test.

Häufig: Verlängerung der Prothrombin-Zeit und der partiellen Thromboplastin-Zeit, Anämie, Eosinophilie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie.

Unbekannt: Aplastische Anämie¹, hämolytische Anämie¹, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktion.

Unbekannt: Anaphylaktischer Schock, Angiödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unbekannt: Falsch positiver Urin-Glucose-Test.

Psychiatrische Erkrankungen

Unbekannt: Verwirrtheit, Halluzination.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Selten: Konvulsionen, Parästhesien, Geschmacksveränderungen, Schwindel.

Unbekannt: Koma, Stupor, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörung, Myoklonus.

Gefässerkrankungen

Häufig: Gefässwandentzündung an der Infusionsstelle.

Selten: Gefässerweiterung.

Unbekannt: Hämorrhagien¹.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Diarrhoe.

Gelegentlich: Pseudomembranöse Colitis, Colitis, Übelkeit, Erbrechen.

Selten: Bauchschmerzen, Verstopfung.

Unbekannt: Magen-Darm-Störungen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Bilirubin im Blut erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Erythem, Urticaria, Pruritus.

Selten: Ödeme.

Unbekannt: Toxische epidermale Nekrolyse¹, Stevens-Johnson-Syndrom¹, Erythema multiforme¹.

Postmarketing Erfahrung:

Unbekannt: Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Gelenkschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs im Blut, Erhöhung des Serum-Kreatinins.

Unbekannt: Nierenversagen, toxische Nephropathie¹.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Genitalpruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reizungen an der Infusionsstelle, Schmerzen und Entzündungen an der Einstichstelle.

Gelegentlich: Fieber, Entzündungen an der Infusionsstelle.

Selten: Schüttelfrost.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase.

¹ Nebenwirkungen, die auch bei anderen Cephalosporin-Antibiotika beobachtet wurden.

Kinder

Das Sicherheitsprofil von Cefepim bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigste Nebenwirkung, welche in klinischen Studien in Zusammenhang mit Cefepim gestellt wurde, war Hautrötung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer schweren Überdosierung, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, können durch eine Hämodialyse die Serumspiegel von Cefepim reduziert werden. Peritonealdialyse hat sich als nicht wirksam erwiesen. Versehentliche Überdosierung trat bei niereninsuffizienten Patienten auf, die Cefepim in hoher Dosierung erhielten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01DE01

Wirkungsmechanismus

Cefepim Sandoz (Cefepim) wird als Cephalosporin der vierten Generation bezeichnet. Seine bakterizide Wirkung beruht auf der Hemmung der Zellwandsynthese.

Cefepim wird durch die meisten Beta-Laktamasen nicht hydrolysiert, besitzt eine geringe Affinität für chromosomalkodierte Beta-Laktamasen und penetriert rasch in Gram-negative Bakterien. In Studien mit Escherichia coli und Enterobacter cloacae wurde gezeigt, dass Cefepim die höchste Affinität für das Penicillin-Bindungsprotein (PBP) 3 besitzt, gefolgt von PBP 2 sowie PBP 1a und 1b. An PBP 2 bindet Cefepim mit signifikant höherer Affinität als andere parenterale Cephalosporine, was seine antibakterielle Aktivität vermutlich verstärkt.

Die moderate Affinität zu PBP 1a und 1b trägt wahrscheinlich ebenfalls zur gesamten bakteriziden Wirkung von Cefepim bei.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cefepim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefepim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z.B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen.
• Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefepim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)- resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefepim verantwortlich.
• Unzureichende Penetration von Cefepim durch die äussere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.
• Durch Effluxpumpen kann Cefepim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefepim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Pharmakodynamik

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Grenzwerte

Die Testung von Cefepim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

¹⁾ Die Grenzwerte beziehen sich auf die Hochdosistherapie (2 g dreimal täglich).

²⁾ Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden als resistent gegen Cephalosporine bewertet.

³⁾ Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefepim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefepim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Februar 2018)

¹ Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

² Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

³ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

⁴ Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10%.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach intramuskulärer Verabreichung oder nach 30-minütiger intravenöser Infusion wurden bei erwachsenen gesunden Männern zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung folgende durchschnittliche Cefepim-Konzentrationen im Plasma (µg/ml) gemessen:

Distribution

Die Serumproteinbindung von Cefepim beträgt im Durchschnitt 16,4% und ist unabhängig von dessen Serumkonzentration.

Metabolismus

Cefepim wird zu N-Methylpyrrolidin metabolisiert, welches schnell in N-Methylpyrrolidin-N-oxid umgewandelt wird. 85% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden. Im Urin werden hohe Konzentrationen von unverändertem Cefepim gefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden im Urin als N-Methylpyrrolidin, 6,8% als N-oxid und 2,5% als Epimer von Cefepim wiedergefunden.

Elimination

Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 2 Std. und ändert sich nicht über einen Dosisbereich (von 250 mg bis 2,0 g). Es gibt keine Anzeichen einer Akkumulation bei Probanden, die eine Dosis von 2,0 g i. v. alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 9 Tagen erhielten.

Die durchschnittliche totale Körperclearance liegt bei 120 ml/Min. und die durchschnittliche renale Clearance bei 110 ml/Min. Dies deutet darauf hin, dass Cefepim fast ausschliesslich über die Niere ausgeschieden wird, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion, denen eine Einzeldosis von 1 g Cefepim verabreicht wurde, blieb die Kinetik unverändert. Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Patienten mit Leberfunktionsstörungen».

Nierenfunktionsstörungen

Studien an Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstörungen haben eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit gezeigt. Die durchschnittliche Halbwertszeit in Dialyse-Patienten beträgt bei Hämodialyse 13 Stunden und bei kontinuierlicher Peritonealdialyse 19 Stunden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ≥65 Jahre wurde im Vergleich zu jüngeren Personen eine moderate Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit und eine tiefere renale Clearance beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung: Ältere Patienten»).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Cefepim wurde an Patienten im Alter zwischen 2 Monaten und 16 Jahren untersucht. Es wurden einmalig 50 mg/kg KG (i.v.- Infusion oder i.m.-Injektion) oder mehrfach 50 mg/kg KG alle 8 bzw. alle 12 Stunden während mindestens 48 Stunden verabreicht.

Nach einer Einmaldosis (i.v.) war die durchschnittliche Körperclearance 3,3 ml/Min./kg und das durchschnittliche Verteilungsvolumen 0,3 l/kg. Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit betrug 1,7 Stunden. Im Urin wurden 60,4% der verabreichten Dosis unverändert nachgewiesen; Cefepim wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und die renale Clearance beträgt durchschnittlich 2,0 ml/Min./kg.

Andere pharmakokinetische Parameter bei Kleinkindern und Kindern waren nach der ersten Dosis und im Steady-State identisch. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Kindern verschiedenen Alters oder zwischen Knaben und Mädchen.

Präklinische Daten

Es wurden keine Langzeit-Tierstudien zur Evaluation des karzinogenen Potentials durchgeführt. In vitro und in vivo Untersuchungen zur Genotoxizität haben keine genotoxische Wirkung von Cefepim gezeigt. Bei Ratten wurde keine Verminderung der Fertilität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es sind keine physikalisch-chemischen Stabilitätsdaten bei Mischungen mit anderen Arzneimitteln verfügbar. Cefepim Sandoz sollte deshalb nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Positive direkte Coombs-Tests ohne Hinweise auf eine Hämolyse wurden in 18,7% der Patienten, die in klinischen Studien zweimal täglich Cefepim erhielten, beobachtet.

Bei Patienten, die mit Cefepim behandelt wurden, sind falsch positive Resultate in Urin-Glukose-Tests bei Verwendung von reduzierenden Reagenzien aufgetreten. Mit Glukose-Oxidase-Methoden wurden keine falsch-positiven Werte beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

In Lösung ist Cefepim Sandoz bei Raumtemperatur 24 Stunden, bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) 7 Tage haltbar.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die frisch zubereitete Lösung sofort verwendet werden. Falls die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders. Sofern die Rekonstitution/Verdünnung der Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist, sollte diese nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Intravenöse Verabreichung

Bei Patienten mit sehr schweren bis lebensbedrohlichen Infektionen sollte die intravenöse Verabreichung bevorzugt werden.

Cefepim Sandoz Pulver kann in Wasser für Injektionszwecke, in 0,9%iger Kochsalzlösung (mit oder ohne 5% Glukose), oder in 5%iger oder 10%iger Glukoselösung zur Injektion oder in Ringerlaktat-Lösung zur Injektion (mit oder ohne 5% Glukose) gelöst werden:

Infusion: Wird Cefepim Sandoz intravenös als Infusion verabreicht, sollte das Präparat entsprechend obiger Tabelle in einer kompatiblen Injektionslösung gelöst und anschliessend in 50 oder 100 ml der entsprechenden Lösung während ca. 30 Min. appliziert werden (Endkonzentration von Cefepim Sandoz: 40 mg/ml, 20 mg/ml oder 10 mg/ml).

Injektion: Für direkte i.v.-Injektion kann Cefepim Sandoz langsam während 3 bis 5 Minuten in eine Vene injiziert oder direkt in den Schlauch einer zulaufenden Infusion gegeben werden.

Intramuskuläre Injektion

1 g Cefepim Sandoz Pulver kann in Wasser für Injektionszwecke oder in 0,5%iger oder 1%iger Lidocainhydrochlorid-Lösung (ohne Adrenalin) gelöst werden.

Allgemeine Hinweise zur Anwendung

Die frisch zubereitete Lösung ist zum sofortigen Verbrauch bestimmt.

Wenn erforderlich, kann Cefepim Sandoz in Kombination mit Aminoglykosiden oder anderen Antibiotika angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei i.m.-Verabreichung soll die Applikation an unterschiedlichen Körperstellen mit verschiedenen Spritzen, bei i.v.-Verabreichung mit verschiedenen Infusionen erfolgen.

Es ist wichtig, dass Cefepim Sandoz nicht mit anderen Antibiotika oder mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze oder Infusion gemischt wird.

Alle parenteral verabreichten Produkte sollten vor der Applikation visuell auf Schwebestoffe geprüft werden, wenn die Lösung und der Behälter es erlauben. Je nach Lagerbedingungen kann sich die Lösung von Cefepim Sandoz, wie bei anderen Cephalosporinen, dunkler bis bernsteinfarben verfärben. Die Wirksamkeit wird durch die Verfärbung nicht beeinträchtigt.

Zulassungsnummer

59365 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2018.

Composition

Principes actifs

Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum.

Excipients

Argininum pour le contrôle du pH (pH 5,0) de la solution reconstituée (env. 355 mg resp. 707,8 mg resp. 1,415 g L-Arginin pour flacons perforables de 500 mg resp. 1 g resp. 2 g Cefepim).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Flacons perforables de 500 mg, 1 g ou 2 g: Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes et enfants >40 kg de poids corporel atteints d'infections graves provoquées par des germes sensibles

• Infections des voies respiratoires inférieures (pneumonie, exacerbation aiguë d'une bronchite chronique);
• infections des voies urinaires supérieures (pyélonéphrite) et inférieures;
• infections de la peau et des parties molles (pyodermie, abcès, cellulite infectieuse, infections des plaies);
• cholécystite, cholangite;
• endométrite, salpingite;
• septicémie, bactériémie;
• fièvre en présence de neutropénie;
• péritonite purulente (en association avec le métronidazole).

Il n'y a pas de données sur le traitement des infections du SNC.

Enfants en bas âge à partir de 2 mois et enfants ≤40 kg de poids corporel atteints d'infections graves provoquées par des germes sensibles

• Pneumonie;
• infections compliquées (y compris pyélonéphrite) et non compliquées des voies urinaires;
• infections de la peau et des parties molles;
• septicémie;
• fièvre en présence de neutropénie;
• méningite bactérienne.

Respecter les recommandations officielles concernant l'usage adéquat des antibiotiques, notamment les recommandations visant à prévenir un accroissement de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Céfépime Sandoz doit être administré par voie intraveineuse (i.v.) ou par voie intramusculaire (i.m.) profonde dans une grosse masse musculaire. La posologie et la voie d'application dépendent des germes, de la sévérité de l'infection, de la fonction rénale et de l'état de santé du patient (voir aussi «Remarques particulières: Instructions d'utilisation»).

Posologie usuelle

Adultes et enfants >40 kg de poids corporel

La posologie usuelle est de 2x 1 g par jour (i.v. ou i.m.). Pour les infections très graves, la posologie peut être augmentée à 2x 2 g par jour (i.v.) et pour les infections mettant la vie du patient en danger à 3x 2 g (i.v.). Voir schéma posologique ci-dessous:

Durée du traitement

La durée du traitement est de 7 à 10 jours en général, mais peut être prolongée en cas d'infection compliquée.

Enfants en bas âge à partir de 2 mois et enfants ≤40 kg de poids corporel

Posologie: La posologie journalière est de 50 mg/kg de poids corporel (i.v.) toutes les 8 heures.

Durée du traitement: La durée du traitement est de 7 à 10 jours en général, mais peut être prolongée en cas d'infection compliquée.

Enfants en bas âge de 1 à 2 mois

Les expériences cliniques chez ces patients sont limitées. Bien que ces expériences se basent sur une posologie de 50 mg/kg de poids corporel, on devrait considérer pour les enfants en bas âge de 1 à 2 mois une posologie de 30 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures. Le traitement doit être surveillé soigneusement.

Remarques pour le traitement des enfants en bas âge et des enfants

La posologie maximale quotidienne pour les enfants ne doit pas dépasser la posologie maximale pour les adultes (2 g toutes les 8 heures). Les expériences d'un traitement intramusculaire chez les enfants sont limitées.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les insuffisants hépatiques ayant reçu une seule fois 1 g de céfépime, la cinétique était inchangée. Voir aussi «Posologie/Mode d’emploi: Patients présentant des troubles de la fonction hépatique».

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Adultes et enfants >40 kg de poids corporel

La céfépime est éliminée presque complètement par voie rénale (filtration glomérulaire). C'est pourquoi, les insuffisants rénaux (taux de filtration glomérulaire ≤50 ml/min), requièrent une adaptation de la posologie afin de compenser l'élimination ralentie. La posologie initiale recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale légère à modérée correspond à celle administrée aux patients avec une fonction rénale normale. Pour déterminer la dose d'entretien appropriée, on devrait faire une évaluation du taux de filtration glomérulaire. Ci-dessous les posologies d'entretien recommandées:

Insuffisance rénale: Posologie d'entretien pour les adultes et les enfants >40 kg de poids corporel

* Selon un modèle pharmacocinétique, une posologie diminuée est nécessaire pour ces patients. Les patients hémodialysés sous traitement par Céfépime Sandoz devraient recevoir les posologies suivantes: Une dose de charge de 1 g le 1^er jour, puis 500 mg de Céfépime Sandoz par jour. Le jour de la dialyse, Céfépime Sandoz devrait être administré après la dialyse. Si possible, Céfépime Sandoz est administré au même moment chaque jour.

Lorsqu'on ne connaît que la créatinine sérique (C_cr), la clairance de la créatinine (Cl) peut être évaluée au moyen de l'équation (en µmol) suivante, la C_cr représentant la fonction rénale au steady-state:

Cl (ml/min): (150 – âge) x poids corporel (kg) : C_cr (µmol/l).

Femmes: –10%; hommes: +10%.

Cette équation ne doit pas être utilisée en cas de fonction rénale instable ou lors de dialyse.

Patients dialysés: Pendant une hémodialyse d'une durée de 3 h, env. 68% de la quantité totale de céfépime initialement présente dans le corps sont éliminés. Lors de dialyse péritonéale en continu, la posologie normale recommandée peut être administrée toutes les 48 h.

Enfants en bas âge et enfants ≤40 kg de poids corporel

Une adaptation de la posologie devrait être considérée pour les enfants dont la fonction rénale est diminuée. Une posologie de 50 mg/kg de poids corporel pour les enfants en bas âge de plus de 2 mois et les enfants ≤40 kg, et une posologie de 30 mg/kg de poids corporel pour les enfants en bas âge de 1 à 2 mois, sont comparables à une posologie de 2 g de céfépime pour adultes. Les posologies d'entretien suivantes sont recommandées:

Insuffisance rénale

Posologies d'entretien chez les enfants en bas âge et les enfants ≤40 kg de poids corporel

Lorsqu'on ne connaît que la créatinine sérique (C_cr), la clairance de la créatinine (Cl) peut être évaluée au moyen de l'équation suivante:

Cl (ml/min): 0,55 x taille (cm) x surface corporelle (m²) : C_cr (µmol/l) x 0,011312 x 1,73 (m²).

Patients âgés

La posologie devrait être choisie avec prudence et la fonction rénale surveillée. Une adaptation de la posologie est recommandée lors d'insuffisance rénale. Voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Instructions posologiques spéciales/Insuffisance rénale».

Contre-indications

Céfépime Sandoz est contre-indiqué pour le traitement des patients hypersensibles aux céphalosporines, à la L-arginine, aux pénicillines ou aux autres antibiotiques de la classe des bêtalactamines.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Comme pour tous les antibiotiques de la classe des bêtalactamines, des réactions d'hypersensibilité sévères ont été rapportées, dont quelques cas à évolution fatale.

Avant l'instauration d'un traitement par céfépime, il faut contrôler attentivement si le patient a déjà présenté des réactions d'hypersensibilité à la céfépime, aux antibiotiques de la classe des bêtalactamines ou à d'autres médicaments.

Il faut utiliser la céfépime avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'asthme et d'allergies. Le patient doit être étroitement surveillé lors de la première utilisation du médicament. Si des réactions d'hypersensibilité surviennent, il faut arrêter immédiatement le traitement.

En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, l'administration d'épinéphrine ou l'instauration d'autres mesures thérapeutiques adaptées peut s'avérer nécessaire.

Des réactions cutanées graves au médicament (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), comme un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de debré-lamy-lamotte, un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), un érythème polymorphe et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été signalées chez des patients sous antibiotiques bêta-lactames, dont Céfépime Sandoz (voir également «Effets indésirables du médicament»). Si de telles réactions surviennent, il faut immédiatement arrêter la prise de Céfépime Sandoz et envisager de prendre un autre traitement.

Activité antibactérienne de la céfépime

Ayant un spectre d'activité antibactérienne relativement restreint, la céfépime n'est pas adaptée pour le traitement de certains types d'infections, si l'agent pathogène n'est pas déjà documenté et connu comme étant sensible à la céfépime. Il doit en tout cas y avoir une forte probabilité que l'agent pathogène (les agents pathogènes) se prête(nt) à un traitement par céfépime (voir «Propriétés/Effets»).

Patients avec insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, p.ex. en cas d'élimination urinaire réduite due à une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) ou en cas d'autres facteurs influençant la fonction rénale, la posologie de Céfépime Sandoz devrait être adaptée afin de compenser le taux d'élimination diminué. L'administration d'une dose habituelle aux patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants pourrait mener à des concentrations antibiotiques élevées dans le plasma et prolonger la durée du séjour de la substance antibiotique. Chez ces patients, il est donc recommandé de réduire la posologie d'entretien de Céfépime Sandoz. La posologie devrait être déterminée continuellement (en considérant le degré de l'insuffisance rénale, la sévérité de l'infection et la susceptibilité du microorganisme). Voir aussi «Instructions posologiques spéciales/Insuffisance rénale».

Des cas de neurotoxicité grave ont été rapportés sous céfépime (voir aussi «Effets indésirables»). La plupart des symptômes ont été observées chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses de céfépime supérieures aux doses recommandées. En général, les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement par céfépime et/ou après une hémodialyse. Il y avait quelques cas à évolution fatale.

Colite pseudomembraneuse

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, comme avec d'autres antibiotiques. Il faut en tenir compte chez les patients qui subissent des diarrhées sous un traitement antibiotique. L'arrêt de la thérapie antibiotique pourrait être suffisant en cas d'une colite bénigne tandis que les cas de moyenne à forte gravité demandent un traitement spécifique. Dans ce cas, les médicaments ayant un effet inhibiteur sur le péristaltisme sont contre-indiqués.

Médicaments avec un potentiel néphrotoxique

Lorsque Céfépime Sandoz est associé aux médicaments avec un potentiel néphrotoxique (p.ex. aminoglycosides ou diurétiques puissants), il est recommandé de surveiller soigneusement la fonction rénale.

Prolifération des germes insensibles

Comme avec les autres antibiotiques, le traitement par céfépime pourrait mener à une prolifération de germes insensibles. Des mesures adéquates sont indiquées en cas d'une surinfection.

Patients âgés

Dans des études cliniques, plus de 6400 adultes (dont 35% ≥65 ans et 16% ≥75 ans) ont été traités par céfépime.

Les patients âgés ayant reçu les doses usuelles recommandées pour adultes, ont montré un profil d'efficacité et de sécurité similaire à celui des patients plus jeunes.

Il est connu que la céfépime est principalement éliminée par les reins. C'est pourquoi, les insuffisants rénaux pourraient présenter un risque accru de réactions toxiques.

On a observé chez les insuffisants rénaux âgés sous traitement par céfépime à la posologie usuelle, des symptômes graves de neurotoxicité (voir «Effets indésirables»).

Parce qu'il y a plus grande possibilité d'une fonction rénale diminuée chez les patients âgés, il faudrait déterminer la posologie avec prudence et la fonction rénale devrait être surveillée. Lors d'insuffisance rénale on recommande une adaptation de la posologie (voir «Instructions posologiques spéciales/Insuffisance rénale»).

Interactions

En regard des propriétés pharmacocinétiques de céfépime (liaison aux protéines moyenne de 16,4%, volume de distribution env. 18 l, métabolisation limitée, élimination surtout par filtration glomérulaire), on n'observera probablement que peu d'interactions avec d'autres médicaments. On a étudié le profil d'interaction entre céfépime et l'amikacine sans avoir observé des signes d'interactions.

L'utilisation concomitante avec des antibiotiques bactériostatiques peut influencer le mécanisme d'action des antibiotiques de la classe des bêtalactamines.

Grossesse/Allaitement

L'innocuité de la céfépime chez la femme enceinte n'a pas été étudiée. Des études de reproduction menées sur des animaux en utilisant des doses de céfépime jusqu'à 8 à 10 fois la posologie maximale recommandée chez l'homme, n'ont révélé aucun effet négatif direct ou indirect sur la reproduction, le développement du fœtus, le déroulement de la gestation ou le développement péri- et postnatal. Etant donné que les résultats des études effectuées sur les animaux ne sont pas toujours applicables à l'être humain, la céfépime ne devrait pas être administrée pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

La céfépime est excrétée dans le lait en quantité minime. On interrompra l'allaitement avant d'initier un traitement prolongé par la céfépime.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe pas d'études adéquates. En raison d'effets indésirables possibles (p.ex. vertiges ou vision floue), il faudrait utiliser de la prudence.

Effets indésirables

Dans des études cliniques menées sur 5598 patients traités par la céfépime, les effets secondaires les plus fréquents concernaient des effets secondaires au niveau gastro intestinal et des réactions d'hypersensibilité.

Les fréquences mentionnées correspondent aux incidences suivantes:

«très fréquents» (>1/10), «fréquents» (>1/100 et <1/10), «occasionnels» (>1/1000 et <1/100), «rares» (>1/10'000 et <1/1000), «très rares» (<1/10'000).

Infections et infestations

Occasionnel: candidose orale, vaginite.

Rare: candidose non spécifique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: test de Coombs positif.

Fréquent: allongement du temps de prothrombine et du temps partiel de thromboplastine, anémie, éosinophilie.

Occasionnel: thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie.

Fréquence inconnue: anémie aplasique¹, anémie hémolytique¹, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Rare: réactions allergiques.

Fréquence inconnue: choc anaphylactique, angioœdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue: faux positif du test de glucose urinaire.

Affections psychiatriques

Fréquence inconnue: confusions, hallucination.

Affections du système nerveux

Occasionnel: maux de tête.

Rare: paresthésies, dysgueusie, vertiges, convulsions.

Fréquence inconnue: coma, stupeur, encéphalopathie, troubles de la conscience, myoclonies.

Affections vasculaires

Fréquent: inflammation de la paroi vasculaire au site de perfusion.

Rare: vasodilatation.

Fréquence inconnue: hémorragies¹.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare: tinnitus.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée.

Occasionnel: nausées, vomissements, colite (y compris colite pseudomembraneuse).

Rare: douleurs abdominales, constipation.

Fréquence inconnue: troubles gastro-intestinaux.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: élévation des taux sanguins d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase, et de bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruptions cutanées.

Occasionnel: érythème, urticaire, prurit.

Rare: œdèmes.

Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique¹, syndrome de Stevens-Johnson¹, érythème multiforme¹.

Expérience après la commercialisation:

Fréquence inconnue: réactions cutanées graves au médicament (SCAR) (voir également «Mises en garde et précautions»).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare: arthralgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: élévation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique.

Fréquence inconnue: insuffisance rénale, néphropathie toxique¹.

Affections des organes de reproduction et des seins

Rare: prurit génital.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: irritation au niveau du site de perfusion, douleurs et inflammations au site d'injection.

Occasionnel: fièvre, inflammation au site de perfusion.

Rare: frissons.

Investigations

Fréquent: élévation de la phosphatase alcaline.

¹ Effet secondaire observé aussi avec d'autres céphalosporines.

Enfants

Le profil de sécurité de céfépime chez les nourrissons et les enfants est similaire à celui des adultes. L'effet indésirable le plus souvent associé au traitement par céfépime dans des études cliniques s'est traduit par rougeurs cutanées.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage sévère (surtout chez les patients avec insuffisance rénale) les taux sériques de céfépime peuvent être abaissés par une hémodialyse. La dialyse péritonéale ne s'est pas avérée efficace. Un surdosage a été observé chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses élevées de céfépime.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01DE01

Mécanisme d'action

Céfépime Sandoz (céfépime) est considéré comme une céphalosporine de quatrième génération. Son effet bactéricide repose sur l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire.

La céfépime n'est pas hydrolysée par la plupart des bêta-lactamases, possède une faible affinité pour les bêta-lactamases codées par les chromosomes et pénètre rapidement dans les bactéries gram négatives. Des études avec Escherichia coli et Enterobacter cloacae ont montré que la céfépime présente la plus grande affinité pour la protéine de liaison à la pénicilline (PLP) 3, mais se lie également à la PLP 2 et aux PLP 1a et 1 b. La céfépime présente une affinité significativement plus grande pour la PLP 2 que d'autres céphalosporines parentérales; cela renforce probablement son effet antibactérien.

L'affinité modérée pour les PLP 1a et 1b contribue probablement également à l'effet bactéricide de céfépime.

Mécanismes de résistance

La résistance à la céfépime peut être due aux mécanismes suivants:

• inactivation par les bêta-lactamases: la céfépime peut être hydrolysée par certaines bêta-lactamases, en particulier les bêta-lactamases à large spectre (BLLS) présentes par exemple dans les souches d'Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae.
• affinité réduite des PFP avec la céfépime: la résistance acquise aux pneumocoques et streptocoques est due à une modification des PFP existantes suite à une mutation. Cependant, la formation d'une PFP supplémentaire à affinité réduite avec la céfépime est responsable de la résistance aux staphylocoques résistants à la méticilline (oxacilline).
• une pénétration insuffisante de la céfépime dans la paroi cellulaire externe des bactéries à Gram négatif peut entraîner une inhibition inappropriée des PFP.
• la céfépime peut être activement transporté hors de la cellule par les pompes d'efflux.

Une résistance croisée partielle ou totale de la céfépime existe avec d'autres céphalosporines et pénicillines.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique

L'efficacité de la céfépime dépend principalement de la période au cours de laquelle le niveau de l'ingrédient actif est supérieur à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'agent.

Test de sensibilité

La sensibilité à céfépime est évaluée par les tests de dilution habituels. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes pour les germes sensibles et résistants ont été définies:

¹⁾ Les limites se réfèrent à la thérapie à haute dose (2 g trois fois par jour)

²⁾ Pour le Staphylococcus spp., le résultat du test de l'oxacilline est utilisé. Les staphylocoques résistants à la méticilline (oxacilline) sont considérés comme résistants aux céphalosporines.

³⁾ Pour Streptococcus spp. (Groups A, B, C, G), le résultat du test de la Pénicilline G est repris

* Basé principalement sur les propriétés pharmacocinétiques dans le sérum

Prévalence de la résistance acquise:

La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut varier à la fois localement et dans le temps. Par conséquent, en particulier pour le traitement d'infections graves, des informations locales relatives à la situation de résistance sont nécessaires. Au cas où l'efficacité de céfépime est réduite à cause de la situation de résistance locale, mieux vaut demander l'avis médical d'un spécialiste. En particulier dans les cas d'infections sévères ou d'échecs du traitement, un diagnostic microbiologique avec vérification de l'agent et de sa sensibilité à céfépime doit être effectué.

Prévalence de la résistance acquise basée sur les données de ces 5 dernières années provenant de projets d'analyse et d'études de la résistance en Allemagne (date des informations: février 2018)

¹ Au moment de la publication, il n'existait pas de données disponibles. Dans les principales publications, références et recommandations médicales, une sensibilité est supposée.

² Les souches de bêta-lactamases à large spectre (extended spectrum beta-lactam enzymes, ESBL) sont toujours résistantes.

³ Dans au moins une région, le taux de résistance est supérieur à 50%.

⁴ Dans l'unité de consultation externe, le taux de résistance est inférieur à 10%.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration par voie intramusculaire ou après une perfusion intraveineuse sur 30 minutes chez des hommes adultes sains, les concentrations sériques moyennes (µg/ml) mesurées à différents moments étaient les suivantes:

Distribution

La liaison moyenne de céfépime aux protéines sériques est de 16,4%; elle est indépendante de sa concentration sérique.

Métabolisme

La céfépime est métabolisé en dérivé N-méthylpyrrolidine lui-même rapidement transformé en N-oxyde. On retrouve environ 85% de la dose administrée de céfépime sous forme inchangée dans les urines, et moins de 1% sous forme de dérivé N-méthylpyrrolidine et 6,8% sous forme de N-oxyde et 2,5% sous forme d'épimère de la céfépime.

Élimination

La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 2 heures et ne varie pas en fonction de la dose administrée (250 mg à 2 g). On n'observe pas d'accumulation chez les sujets sains ayant reçu des doses allant jusqu'à 2 g i.v. toutes les 8 heures pendant 9 jours.

La clairance totale moyenne est de 120 ml/min et la clairance rénale moyenne de 110 ml/min. Cela indique que la céfépime est presque exclusivement éliminée par voie rénale, principalement par filtration glomérulaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les insuffisants hépatiques ayant reçu une seule fois 1 g de céfépime, la cinétique était inchangée. Voir aussi «Posologie/Mode d'emploi: Insuffisance hépatique».

Troubles de la fonction rénale

Les études menées sur des patients souffrant de troubles de la fonction rénale à différents degrés ont révélé un allongement significatif de la demi-vie d'élimination. Chez les insuffisants rénaux, le rapport entre la clairance totale et la clairance de la créatinine est linéaire (voir aussi «Instructions posologiques spéciales/Insuffisance rénale»). La demi-vie moyenne chez les patients dialysés est de 13 h lors d'hémodialyse et de 19 h lors de dialyse péritonéale continue.

Patients âgés

Comparé aux personnes plus jeunes, on a observé chez les patients âgés ≥65 ans, une prolongation modérée de la demi-vie d'élimination et une clairance rénale diminuée. Voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi: Patients âgés».

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de céfépime a été examinée chez des patients âgés de 2 mois à 16 ans. On a administré une seule fois 50 mg/kg de poids corporel (perfusion intraveineuse ou injection intramusculaire) ou plusieurs fois 50 mg/kg de poids corporel toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.

Après une seule application par voie intraveineuse, la clairance corporelle moyenne était de 3,3 ml/min/kg, le volume de distribution moyen de 0,3 l/kg et la demi-vie moyenne d'élimination de 1,7 heures. 60,4% de la dose appliquée ont été retrouvés sous forme inchangée dans l'urine. L'élimination de la céfépime se fait principalement par voie rénale, la clairance rénale moyenne étant de 2,0 ml/min/kg.

D'autres paramètres pharmacocinétiques (après la première dose et au steady-state) étaient identiques chez les enfants en bas âge et les enfants. On n'a pas trouvé de différences dans la pharmacocinétique ni entre les enfants des diverses catégories d'âge, ni entre les garçons et les jeunes-filles.

Données précliniques

En ce qui concerne le potentiel carcinogène, il n'existe pas d'études à long terme portées sur les animaux. Des essais in vitro et in vivo quant à la génotoxicité n'ont révélé aucun effet génotoxique de céfépime. Aucune affection de la fertilité n'a été observée chez le rat.

Remarques particulières

Incompatibilités

Il n'existe pas de données physico-chimiques concernant la stabilité de mélanges avec d'autres médicaments. Céfépime Sandoz ne doit être mélangé qu'avec les substances mentionnées (voir «Instructions d'utilisation»).

Influence sur les méthodes de diagnostic

Le test direct de Coombs s'est révélé positif (sans hémolyse) chez 18,7% des patients ayant reçu céfépime deux fois par jour dans le cadre d'études cliniques.

Chez des patients sous le traitement par céfépime, les mesures de la glycosurie ont révélé des faux positifs lors d'emploi de réactifs réducteurs tandis que la méthode de la glucose-oxydase n'a pas conduit à un faux positif.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15‒25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Céfépime Sandoz en solution se conserve pendant 24 h à température ambiante et pendant 7 jours s'il est entreposé au réfrigérateur (2‒8 °C).

La solution extemporanée doit être utilisée d'emblée pour des raisons microbiologiques. Au cas où la solution ne serait pas immédiatement utilisée, la durée et les conditions d'entreposage relèvent de la responsabilité de l'usager. Autant que la reconstitution/dilution n'a pas été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées, elle peut être conservée pendant 24 heures au maximum et à une température de 2‒8 °C.

Remarques concernant la manipulation

Administration par voie intraveineuse

L'administration par voie intraveineuse est préférable chez les patients souffrant d'infections très graves ou d'infections qui mettent la vie du patient en danger.

Céfépime Sandoz, substance lyophilisée, peut être dissout dans de l'eau pour préparations injectables, dans une solution saline de 0,9% (avec ou sans 5% de glucose), dans une solution de glucose (5% ou 10%) injectable ou dans une solution de lactate de Ringer injectable (avec ou sans 5% de glucose).

Perfusion: Pour l'administration intraveineuse, la préparation devrait être dissout dans une solution injectable compatible (voir tableau susmentionné), puis appliquée dans 50 ou 100 ml de la solution durant 30 minutes environ (concentration finale de Céfépime Sandoz: 40 mg/ml, 20 mg/ml ou 10 mg/ml).

Injection: Céfépime Sandoz peut être injecté lentement dans une veine pendant 3 à 5 minutes ou il peut être introduit directement dans le tube d'une perfusion.

Injection intramusculaire

1 g de Céfépime Sandoz poudre peut être dissout dans de l'eau pour préparations injectables ou dans une solution de chlorhydrate de lidocaïne 0,5% ou 1% (sans adrénaline).

Remarques générales concernant l'utilisation

La solution fraîchement préparée est destinée à l'usage immédiat.

Si nécessaire, Céfépime Sandoz peut être associé aux aminoglycosides ou à d'autres antibiotiques (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

L'administration par voie intramusculaire se fait à différents sites d'injection et avec différentes seringues; l'administration par voie intraveineuse se fait avec différentes perfusions.

Important: ne pas mélanger Céfépime Sandoz avec d'autres antibiotiques ou médications dans la même seringue ou perfusion.

Avant l'administration, tous les produits à usage parentéral devraient être inspectés visuellement dans le but de détecter la présence de particules en suspension, pour autant que la solution et le récipient le permettent. Selon les conditions d'entreposage, la solution Céfépime Sandoz pourrait prendre, comme les autres céphalosporines, une teinte brune à ambrée. L'efficacité n'est pas influencée par une telle décoloration.

Numéro d’autorisation

59365 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Octobre 2018.