Binocrit Injektionslösung 2000 E/ml 6 Fertigspritzen 1ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Epoetinum alfa ADNr.

Hilfsstoffe

Polysorbatum 80, natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, dinatrii phosphas dihydricus, glycinum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung

Fertigspritzen

Epoetinum alfa ADNr.

1000 IE/0,5 ml, (8,4 µg/0,5 ml).

2000 IE/1,0 ml, (16,8 µg/1,0 ml).

3000 IE/0,3 ml, (25,2 µg/0,3 ml).

4000 IE/0,4 ml, (33,6 µg/0,4 ml).

5000 IE/0,5 ml, (42,0 µg/0,5 ml).

6000 IE/0,6 ml, (50,4 µg/0,6 ml).

7000 IE/0,7 ml, (58,8 µg/0,7 ml).

8000 IE/0,8 ml, (67,2 µg/0,8 ml).

9000 IE/0,9 ml, (75,6 µg/0,9 ml).

10'000 IE/1,0 ml, (84,0 µg/1,0 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz

Symptomatische, bluttransfusionsbedürftige, chronische Anämie bei chronischer, fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Prädialyse- und Dialysepatienten).

Präoperativ zur Vermeidung von Fremdbluttransfusionen

Stimulierung der Erythropoese vor einem grossen orthopädischen Eingriff zur Reduktion von allogenen Bluttransfusionen und zur Korrektur einer postoperativen Anämie bei Erwachsenen ohne Eisenmangel. Die Behandlung mit Binocrit sollte nur bei Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hb 10–13 g/dl) und einem erwarteten Blutverlust von 900–1800 ml durchgeführt werden.

Präoperativ mit Eigenblutspende

Stimulierung der Erythropoese zwecks Erhöhung der Eigenblutspenden und Beschränkung des Hämoglobinabfalls bei erwachsenen Patienten, die für grössere Wahloperationen vorgesehen sind und die erwartungsgemäss nicht die erforderliche Anzahl Einheiten Eigenblut spenden können.

Die Behandlung mit Binocrit sollte nur bei Patienten ohne Eisenmangel mit mittelschwerer Anämie (Hb 10–13 g/dl) durchgeführt werden, falls blutgewinnende Massnahmen nicht verfügbar oder unzureichend sind, und der geplante operative Eingriff einen grossen Blutvolumenersatz fordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen; 5 oder mehr Einheiten Blut bei Männern).

Anwendungsbeispiele: Niedrige Hämoglobinwerte, Eigenblutbedarf ≥5 Einheiten, kurze präoperative Vorbereitungszeit.

Dosierung/Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

1. Chronische Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz bei denen ein intravenöser Zugang routinemässig verfügbar ist (Hämodialysepatienten), soll die Verabreichung intravenös erfolgen. Die Gabe soll über 1–5 Minuten erfolgen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den Fällen, in denen ein intravenöser Zugang nicht leicht verfügbar ist (noch nicht dialysepflichtige Patienten, Peritonealdialysepatienten) kann Binocrit subkutan verabreicht werden.

Die Hämoglobin-Zielkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2−7,5 mmol/l).

Initialbehandlung: Zu Beginn der Behandlung empfiehlt sich folgende Dosierung: 3-mal wöchentlich 50 IE/kg Körpergewicht.

Die Weiterbehandlung richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten, das durchschnittlich bei einem Hämoglobinanstieg von unter 2 g/dl/Monat (1,25 mmol/l/Monat) liegt. Falls erforderlich, sollte die Dosierung in 4-wöchigem Intervall um 25 IE/kg Körpergewicht erhöht werden, d.h. nach 4-wöchiger Initialbehandlung Übergang auf 3-mal wöchentlich 75 IE/kg Körpergewicht bis zum Erreichen eines optimalen Hämoglobinwertes von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30−0,35 vol/vol).

Falls das Hämoglobin unter der Behandlung mit 3-mal wöchentlich 50 IE/kg Körpergewicht über 2 g/dl/Monat (1,25 mmol/l/Monat) ansteigt, ist eine Dosisanpassung durch Weglassen von einer Injektion pro Woche vorzunehmen.

Der optimale Hämoglobinwert bleibt der Entscheidung des behandelnden Arztes vorbehalten; er liegt im Rahmen dieser Therapie nach bisherigen Erfahrungen bei 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol).

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte bei Erhaltungstherapie die Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dauerbehandlung: Erfahrungsgemäss benötigen Patienten mit einem Ausgangs-Hämoglobinwert unter 6 g/dl (3,7 mmol/l) höhere Erhaltungsdosen als solche, die einen Anfangs-Hämoglobinwert über 8 g/dl (5,0 mmol/l) haben.

Bei Patienten mit einem Anfangs-Hämoglobinwert über 8 g/dl (5,0 mmol/l) liegt die wöchentliche Erhaltungsdosis im Allgemeinen bei 100 IE/kg Körpergewicht oder leicht darüber.

Der Eisenstatus sollte sowohl vor als auch während der Behandlung kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Eisen ist gegebenenfalls die Dosierung von Binocrit zu reduzieren, um einen zu raschen und zu starken Anstieg des Hämoglobins zu verhindern.

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz:

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene wirksame Dosis von Binocrit angewandt wird, um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren und dabei einen Hämoglobinwert unter oder gleich 12 g/dl (7,5 mmol/l) einzuhalten. Binocrit-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Binocrit sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die dialyse-pflichtig sind:

Zur Aufrechterhaltung eines optimalen Hämoglobinwertes von 10−12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) genügt im Allgemeinen eine Weiterbehandlung mit einer wöchentlichen Erhaltungsdosis, die im Durchschnitt bei 100–300 IE/kg Körpergewicht liegt, verteilt auf 2 oder 3 Einzelgaben.

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind:

Während der Dauerbehandlung kann Binocrit entweder 3-mal wöchentlich oder bei einer subkutanen Verabreichung einmal wöchentlich oder einmal alle 2 Wochen bei Patienten, die einen stabilen Hämoglobin-Status bei kürzeren Dosierungsintervallen zeigen, verabreicht werden. Eine adäquate Anpassung der Dosis und der Dosierungsintervalle sollte durchgeführt werden, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zu halten: Hb von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). Verlängerte Dosierungsintervalle können eine Erhöhung der Dosis erfordern.

Patienten, die bei verlängerten Dosierungsintervallen und nach adäquater Dosisanpassung keine stabile Hämoglobin-Konzentration aufweisen, sollen Binocrit mit kürzeren Dosierungsintervallen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Die Hämoglobinwerte sollten regelmässig überwacht werden.

Die Maximaldosis von 200 IE/kg Körpergewicht 3-mal wöchentlich, 240 IE/kg (bis maximal 20'000 IE) einmal wöchentlich oder 480 IE/kg (bis maximal 40'000 IE) einmal alle 2 Wochen sollte nicht überschritten werden.

2. Präoperativ zur Vermeidung von Fremdbluttransfusionen

Binocrit sollte subkutan appliziert werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 600 IE/kg Körpergewicht Binocrit einmal wöchentlich in total 4 Gaben: beginnend 3 Wochen vor dem operativen Eingriff (Tag –21, –14 und –7) und am Operationstag (Tag 0).

Wenn der Hämoglobinwert ≥15 g/dl ist, sollten keine weiteren Binocrit-Gaben mehr erfolgen.

3. Präoperativ mit Eigenblutspende-Programm

Binocrit sollte intravenös appliziert werden. Binocrit sollte jeweils nach Abschluss der Eigenblutspende verabreicht werden.

Initialbehandlung: Die folgenden Empfehlungen beziehen sich auf Patienten, die 2-mal wöchentlich Eigenblut spenden während 3 Wochen vor einer Wahloperation. Die wirksame Dosis für die Erhöhung der Erythropoese bei diesen Patienten variiert erfahrungsgemäss zwischen 150 und 300 IE/kg intravenös, 2-mal wöchentlich über 3 Wochen. Eine Dosis von 600 IE/kg 2-mal wöchentlich intravenös während 3 Wochen wird empfohlen für Patienten, bei denen eine maximale Stimulation der Erythropoese erforderlich ist, wie zum Beispiel:

• Patienten, die ≥4 Einheiten Eigenblut spenden müssen bei einem Hämoglobinwert ≤11 g/dl (Hb ≤6,8 mmol/l), oder
• bei Patienten, die ≥5 Einheiten spenden müssen bei einem Hämoglobinwert ≥11 g/dl, oder
• bei Patienten mit kürzerer präoperativer Vorbereitungszeit (1−3 Wochen).

Der Hämoglobinwert ist wöchentlich zu kontrollieren.

Dauerbehandlung: Eine Dauerbehandlung ist nicht vorgesehen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Wie bei jedem parenteral zu verabreichenden Arzneimittel, ist die Injektionslösung vor der Applikation auf Schwebepartikel und Verfärbung zu kontrollieren.

Nicht schütteln; Schütteln könnte das Glykoprotein denaturieren und es damit inaktiv machen.

Binocrit in Fertigspritzen (Einwegspritzen) enthält keine Konservierungsstoffe. Die Spritze nicht wiederverwenden.

a) Intravenöse Injektion

Wenn Binocrit intravenös angewendet wird, ist die Injektion in Abhängigkeit der Gesamtdosis über 1−5 Minuten vorzunehmen. Bei Hämodialysepatienten kann die Bolusinjektion während der Dialyse durch einen geeigneten venösen Port im Dialysesystem erfolgen. Alternativ kann die Injektion am Ende der Dialyse in die arteriovenöse Fistel erfolgen. Anschliessend mit 10 ml isotoner Kochsalzlösung (NaCl 0,9%) nachspülen, um sicherzustellen, dass Epoetin alfa vollständig in den Kreislauf gelangt.

Bei Patienten mit grippeähnlichen Symptomen und Knochenschmerzen nach Applikation von Erythropoetin empfiehlt sich eine Injektion über etwa 5 Minuten.

Binocrit eignet sich nicht für die Verabreichung als intravenöse Infusion und darf nicht zusammen mit anderen Substanzen bzw. Lösungen verabreicht bzw. verdünnt werden.

b) Subkutane Injektion

Die subkutane Injektion sollte ebenfalls langsam erfolgen. Dabei sollte nach Möglichkeit nicht mehr als 1 ml Injektionslösung an der gleichen Stelle verabreicht werden, weil bei empfindlichen Patienten lokale Schmerzreaktionen auftreten können. Grössere Volumen sollten an mehreren Stellen injiziert werden, oder die Injektionsnadel sollte intrakutan zurückgezogen werden, und die weitere Injektion in eine andere Richtung erfolgen. Die Injektionen werden vorzugsweise entweder in den Oberschenkel oder in die vordere Bauchwand gegeben.

Sollte die s.c.-Verabreichung vom Patienten selbst durchgeführt werden, so muss dieser über die Selbstverabreichung genau aufgeklärt und instruiert werden. Regelmässige Kontrollen durch den Arzt sind notwendig.

Die erste Verabreichung von Binocrit sollte nur unter klinischen Bedingungen und unter Einhaltung einer Beobachtungszeit von mindestens 4 Stunden erfolgen.

Beim Absetzen von Binocrit kann die Hämoglobin-Konzentration um mindestens 0,5 g/dl/Woche absinken.

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Patienten, welche aufgrund einer Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (PRCA=Pure Red Cell Aplasia) entwickeln, dürfen weder Binocrit noch ein anderes Erythropoetin erhalten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unkontrollierte Hypertonie.

Bei Vorliegen einer schweren akuten Anämie, die einer sofortigen Korrektur bedarf, stellt Binocrit keinen Ersatz für eine Notfalltransfusion dar.

Patienten, die im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen keine adäquate Thrombose-Prophylaxe erhalten können.

Patienten, die für eine grössere chirurgische Wahloperation vorgesehen sind und die nicht an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, dürfen nicht mit Binocrit behandelt werden, wenn sie an schwerer koronarer Herzkrankheit, an peripherer arterieller Verschlusskrankheit, an vaskulärer Erkrankung der Karotiden oder an zerebrovaskulärer Erkrankung leiden, oder wenn sie kürzlich einen Myokardinfarkt oder ein zerebrovaskuläres Ereignis (Schlaganfall) durchgemacht haben.

Patienten mit einer Vorgeschichte von thrombo-embolischen Ereignissen.

Alle in Verbindung mit autologen Blutspende-Programmen stehenden Kontraindikationen sollten auch bei den Patienten berücksichtigt werden, die im Rahmen einer autologen Blutspende mit Binocrit behandelt werden.

Maligne myeloische Erkrankungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertension

Bei allen Patienten, die mit Binocrit behandelt werden, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht und gegebenenfalls behandelt werden.

Binocrit sollte bei unbehandeltem, unzureichend behandeltem oder schlecht kontrollierbarem Bluthochdruck nur mit Vorsicht angewendet werden. Eine zusätzliche oder verstärkte antihypertensive Therapie kann notwendig sein. Ist der Blutdruck nicht kontrollierbar, muss die Binocrit Behandlung abgebrochen werden.

Während der Behandlung von Patienten mit zuvor normalem oder niedrigem Blutdruck mit Epoetin alfa sind hypertone Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen aufgetreten, welche das unverzügliche Eingreifen eines Arztes und eine intensivmedizinische Versorgung erforderlich machten. Es sollte besonders auf plötzliche stechende migräneartige Kopfschmerzen als mögliches Warnsignal geachtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA)

Über Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) wurde nach der Behandlung mit Epoetin alfa oder anderen Erythropoetinen berichtet.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, denen Binocrit subkutan verabreicht wird, sollten regelmässig Kontrollen hinsichtlich eines Wirkverlustes, definiert als ein Nicht- oder vermindertes Ansprechen einer Binocrit-Therapie bei Patienten, die zuvor auf eine solche Therapie angesprochen haben, durchgeführt werden. Dieser zeigt sich durch eine anhaltende Verminderung der Hämoglobinwerte trotz Steigerung der Epoetin alfa-Dosis.

Bei Patienten mit plötzlichem Wirkverlust von Erythropoetinen, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1–2 g/dl pro Monat) mit erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und die üblichen Ursachen für ein Nichtansprechen untersucht werden (z.B. Eisen-, Folsäure- und Vitamin B₁₂-Mangel, Aluminiumintoxikation, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese). Wenn der Retikulozytenwert erniedrigt ist (<20'000/mm³), die Thrombozyten- und Leukozytenzahlen normal sind, und wenn kein anderer Grund eines Wirkverlustes gefunden wird, sollten die Anti-Erythropoetin-Antikörper bestimmt und eine Untersuchung des Knochenmarks zur Diagnose einer Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) erwogen werden.

Falls eine Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) diagnostiziert wird, sollte Binocrit sofort abgesetzt werden. Aufgrund des Risikos von Kreuzreaktionen sollte keine andere Erythropoetin-Therapie begonnen werden. Falls indiziert, können diesen Patienten Blutkonserven transfundiert werden.

Allgemein

Binocrit sollte bei Patienten mit Epilepsie, epileptischen Anfällen in der Anamnese oder bei Erkrankungen, die mit einer Prädisposition für epileptische Anfälle assoziiert sind, wie ZNS-Infektionen und Hirnmetastasen, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Binocrit sollte bei Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Sicherheit von Binocrit wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Aufgrund des verminderten Stoffwechsels, können Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine erhöhte Erythropoese unter Binocrit aufweisen.

Eine erhöhte Inzidenz von thrombovaskulären Ereignissen (TVE) wurde bei Patienten, die mit erythropoese-stimulierenden Produkten behandelt wurden, beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Dazu gehören venöse und arterielle Thrombosen und Embolien (darunter einige mit tödlichem Ausgang), wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolien, Thrombosen der Netzhaut und Myokardinfarkt. Darüber hinaus wurde über zerebrovaskuläre Ereignisse (einschliesslich Hirninfarkt, Hirnblutung und transitorische ischämische Attacken) berichtet. Das berichtete Risiko für thrombovaskuläre Ereignisse sollte sorgfältig gegen den Nutzen einer Behandlung mit Epoetin alfa abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren.

Bei allen Patienten sind die Hämoglobinkonzentrationen engmaschig zu überwachen, da potenziell ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse mit tödlichem Ausgang besteht, wenn Patienten bei Hämoglobinkonzentrationen behandelt werden, die über dem Hämoglobinkonzentrations-Bereich für die Indikation liegen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Epoetin-alfa-Therapie bei Patienten mit zugrundeliegenden hämatologischen Erkrankungen (z.B. hämolytische Anämie, Sichelzellanämie, Thalassämie) wurde nicht untersucht.

Während der Binocrit-Behandlung kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten, dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung rückläufig. Zusätzlich wurde auch über eine Thrombozythämie über dem Normbereich berichtet. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung regelmässig zu überwachen.

Vor Beginn einer Therapie mit Binocrit und vor einer Dosiserhöhung ist eine andere Ursache der Anämie abzuklären und zu behandeln, wie z.B. Vit. B₁₂-Mangel, Folsäure-Mangel, Eisenmangel, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese, Aluminium-Intoxikation. In den meisten Fällen fallen die Serumferritinwerte simultan zum Anstieg des Hämatokrits. Um ein optimales Ansprechen auf Binocrit zu sichern, sollte ein ausreichender Eisenspeicher sichergestellt sein und wenn notwendig eine Eisensubstitution erfolgen:

• Für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serumferritin unter 100 ng/ml liegt, wird eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200−300 mg täglich oral) empfohlen.
• Patienten mit präoperativen Eigenblutspenden sollen mehrere Wochen vor der ersten Eigenblutspende eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200 mg täglich oral) erhalten, um einen ausreichenden Eisenspeicher sicherzustellen. Die Eisensubstitution soll während der Behandlung mit Binocrit weitergeführt werden.

Unter Epoetin-alfa-Behandlung wurden sehr selten erste Anzeichen einer Porphyrie oder eine Verschlimmerung einer bestehenden Porphyrie beobachtet. Bei Patienten mit bekannter Porphyrie sollte Epoetin alfa nur unter Vorsicht angewendet werden.

Bei einer kleinen Anzahl von Patienten wurde unter Behandlung mit Epoetin alfa über Blasenbildung und Hautabschälungsreaktionen, einschliesslich Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), berichtet. Die Therapie mit Binocrit muss unverzüglich beendet werden, wenn eine schwere Hautreaktion, z.B. SJS/TEN, vermutet wird. Ein wichtiges Verdachtsmoment ist die Beteiligung von Schleimhäuten (Mund, Augen, Genitale).

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz:

Unter Anwendung von Binocrit ist das Hämoglobin regelmässig zu bestimmen, bis ein stabiler Wert von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) erreicht ist. Anschliessend ist der Hämoglobinwert periodisch zu kontrollieren.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte der Hämoglobinanstieg ungefähr 1 g/dl (0,62 mmol/l) pro Monat betragen und sollte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat nicht überschreiten, um das Risiko einer Zunahme des Bluthochdrucks zu minimieren.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte bei Erhaltungstherapie die Obergrenze der Hämoglobinkonzentrations-Bereich 10−12 g/dl nicht überschritten werden (Empfohlener Hb-Bereich siehe «Dosierung/Anwendung»). Ziel-Hämoglobinwerte von 13 g/dl oder höher können mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Tod, in Verbindung gebracht werden.

Binocrit-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen, da hohe kumulative Epoetin-alfa-Dosen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko, schweren kardiovaskulären und cerebrovaskulären Ereignissen assoziiert sein können. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Epoetine sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit chronischem Nierenversagen und unzureichender Hämoglobin-Antwort auf erythropoese-stimulierende Produkte können ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität aufweisen als andere Patienten.

In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet, ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder steigendem Kaliumwert sollte, zusätzlich zu einer geeigneten Therapie für Hyperkaliämie, eine Unterbrechung der Binocrit Therapie bis zur Normalisierung der Kaliumwerte erwogen werden.

Bei Hämodialyse-Patienten sind Shunt-Thrombosen aufgetreten. Insbesondere bei Patienten, die eine Tendenz zu Hypotonie aufwiesen oder bei denen die Arteriovenöse Fistula Komplikationen bereitete (z.B. Stenosen, Aneurismen etc.). Für diese Patienten wird eine frühzeitige Shunt Revision und eine Thrombose-Prophylaxe durch Verabreichung von Acetylsalicylsäure empfohlen.

Aufgrund des Anstiegs des Hämatokrits im Rahmen der Binocrit-Behandlung ist häufig eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Dialyse notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.

Bei einigen Patientinnen mit Niereninsuffizienz setzte die Menstruation nach einer Therapie mit Epoetin alfa wieder ein. Die Möglichkeit einer eventuellen Schwangerschaft sollte diskutiert und die Notwendigkeit einer Kontrazeption beurteilt werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig ist:

Einige Patienten mit verlängerten Dosierungsintervallen (grösser als einmal wöchentlich) können keine ausreichenden Hämoglobinwerte erreichen und benötigen allenfalls eine Dosiserhöhung von Binocrit. Patienten, die bei verlängerten Dosierungsintervallen und nach adäquater Dosisanpassung keine stabile Hämoglobin-Konzentration aufweisen, sollen Binocrit mit kürzeren Dosisintervallen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Die Hämoglobinwerte sollten regelmässig überwacht werden.

Nach zurzeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Anämie-Behandlung mit Binocrit bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.

Auswirkungen auf das Tumorwachstum

Erythropoese-stimulierende Produkte sind Wachstumsfaktoren, welche in erster Linie die Produktion roter Blutzellen stimulieren. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet werden. Es gibt Bedenken, dass erythropoese-stimulierende Produkte das Tumorwachstum stimulieren könnten. Binocrit ist nicht zugelassen für die Behandlung einer Anämie bei Krebspatienten.

Bei anämischen Patienten, die für einen elektiven orthopädischen Eingriff vorgesehen sind, sollte die Ursache der Anämie untersucht und vor Beginn der Binocrit Therapie entsprechend behandelt werden. Thrombotische Ereignisse können ein Risiko für diese Patientengruppe darstellen. Diese Möglichkeit sollte sorgfältig gegenüber dem zu erwartenden Vorteil der Behandlung dieser Patientengruppe abgewogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präoperativ zur Vermeidung von Fremdbluttransfusionen

Fremdblutsparende Massnahmen sollten immer bei operativen Eingriffen zur Anwendung kommen.

Bei Patienten, die sich einem elektiven orthopädischen Eingriff unterziehen, sollte eine angemessene Thromboseprophylaxe erfolgen, da sie wegen des chirurgischen Eingriffes ein erhöhtes Risiko für thrombotische und vaskuläre Erkrankungen aufweisen, besonders bei einer zugrundeliegenden kardiovaskulären Erkrankung. Zusätzlich sollten spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit Disposition für tiefe Venenthrombosen ergriffen werden. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko bei Behandlung mit Binocrit für Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von >13 g/dl (8,1 mmol/l) für postoperative thrombotische/vaskuläre Erkrankungen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von >13 g/dl (8,1 mmol/l) nicht mit Binocrit behandelt werden.

Präoperativ mit Eigenblutspende-Programm

Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die mit einem autologen Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemässiger Volumenersatz, sollten berücksichtigt werden.

Zur besonderen Beachtung

Vor der Verabreichung von Binocrit an gesunde oder nicht-anämische Personen muss gewarnt werden (Thromboserisiko bei Polyglobulie).

Falls sich eine Hypertonie entwickelt, sollte eine Flüssigkeitsüberlastung ausgeschlossen werden. Eine strikte Behandlung der Hypertonie mit blutdrucksenkenden Präparaten, vorzugsweise mit Vasodilatatoren, ist angebracht, bevor auf «Trockengewicht» reduziert wird, da solches ein weiteres Ansteigen des Hämatokrits und damit der Viskosität bewirken kann.

Bei gegebenen Situationen ist eine Dosisreduktion resp. eine Unterbrechung der Binocrit-Therapie oder ein Aderlass vorzunehmen, insbesondere wenn die obere Grenze des Zielhämoglobin-Wertes überschritten wird oder das Hämoglobin um mehr als 2 g/dl/Monat (1,25 mmol/l/Monat) zugenommen hat (siehe auch indikationsspezifische Dosierungsempfehlungen).

Falls trotz energischer antihypertensiver Behandlung eine akute hypertensive Enzephalopathie mit oder ohne Krampfanfälle auftritt, ist die Behandlung mit Binocrit abzubrechen. Die Hämoglobin-Konzentration fällt danach wöchentlich um 0,5 g/dl (0,3 mmol/l) ab.

EEG und CT sind hilfreich, um andere Ursachen für Krampfanfälle auszuschliessen.

Erneute Gaben von Binocrit sollten nur unter strenger Überwachung von Hämoglobin und Blutdruck gegeben werden, bis das Hämoglobin im Bereich von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) stabilisiert ist.

Interaktionen

Es gibt keine Hinweise, dass die Behandlung mit Epoetin alfa den Metabolismus anderer Arzneimittel verändert. Arzneimittel, welche die Erythropoese verringern, können auch die Antwort auf Binocrit reduzieren.

Die erythropoetische Wirkung von Binocrit kann, im Falle von Eisenmangel, bei gleichzeitiger Gabe von Eisenpräparaten verstärkt werden.

Bei Patienten mit Aluminium-Intoxikation oder Infektionen kann die Wirkung von Binocrit verzögert oder abgeschwächt auftreten.

Die durch Binocrit bewirkte Erhöhung der Hämoglobin-Konzentration kann Substanzen gegen Angina pectoris in ihrer Wirkung verstärken.

Die Wirkung gleichzeitig verabreichter Antihypertensiva kann reduziert sein.

Es liegen Daten vor, dass die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern die Wirkung beeinflusst.

Bei gleichzeitiger antikonvulsiver Therapie kann es zu einer Erhöhung der Krampfneigung kommen.

Weil Cyclosporin an Erythrozyten gebunden wird, ist eine potentielle Interaktion mit Cyclosporin gegeben. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin und Binocrit die Konzentration von Cyclosporin im Blut bestimmt werden. Gegebenenfalls ist die Cyclosporin-Dosierung anzupassen.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierversuchen mit einer fast 20-fachen der zur Anwendung bei Menschen empfohlenen Wochendosis führte Epoetin alfa zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Unter diesen Umständen sollte Binocrit während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Stillzeit

Erythropoetin ist in der humanen Milch vorhanden. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Epoetin alfa in die humane Milch übertritt, deshalb sollte während der Anwendung des Präparates abgestillt werden. Bei schwangeren und stillenden Patientinnen, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, wird die Anwendung von Binocrit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Epoetin alfa auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste unerwünschte Wirkung während der Behandlung mit Binocrit ist ein dosisabhängiger Anstieg des Blutdruckes oder eine Verschlimmerung einer bereits bestehenden Hypertonie. Der Blutdruck sollte, speziell zu Beginn der Behandlung, überwacht werden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit Epoetin alfa berichtet wurden sind: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen. Grippeähnliche Symptome können insbesondere zu Beginn der Behandlung auftreten.

Eine erhöhte Inzidenz thromboembolischer Ereignisse, wurde bei Patienten unter der Behandlung mit erythropoese-stimulierenden Produkten beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Fälle von Hautausschlag (einschliesslich Urtikaria), anaphylaktische Reaktionen und Angioödem wurden berichtet.

Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die eine sofortige ärztliche Versorgung und intensivmedizinische Behandlung erforderten, traten unter Behandlung mit Epoetin alfa auch bei Patienten mit zuvor normalem oder niedrigem Blutdruck auf. Als mögliches Warnsignal sollte besonders auf plötzlich auftretende stechende migräneartige Kopfschmerzen geachtet werden.

Klinische Studien

Aus insgesamt 3559 Patienten, die in 27 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten oder kontrollierten Standard of Care Studien teilnahmen, wurde das globale Sicherheitsprofil von Epoetin alfa bei 2136 anämischen Patienten untersucht. Für das Sicherheitsprofil wurden 228 mit Epoetin alfa behandelte Patienten mit chronischem Nierenversagen aus 4 klinischen Studien (2 Studien in der Prädialyse und 2 Studien in der Dialyse), 1404 Tumorpatienten aus 16 Studien bei Chemotherapie bedingter Anämie, 144 Patienten aus 4 Studien zur HIV Infektion, 147 Patienten aus 2 Studien mit Eigenblutspende-Programm und 213 Patienten aus 1 präoperativen Studie eingeschlossen. Unerwünschte Wirkungen, die in diesen Studien, bei ≥0,1% der mit Epoetin alfa behandelten Patienten beschrieben wurden, werden nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Hierunter werden nur Frequenzen zu den für Binocrit zugelassenen Indikationen aufgeführt.

Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten in klinischen Studien mit Epoetin alfa aufgetreten sind:

EPO: Erythropoetin alfa.

ESA: Erythropoese stimulierendes Arzneimittel.

NB: nicht berichtet.

^a Hautausschlag beinhaltet Urtikaria und Angioödem.

^b Beinhaltet arterielle und venöse, fatale und nicht fatale Ereignisse wie tiefe venöse Thrombosen, pulmonare Embolien, Retinalthrombosen, arterielle Thrombosen (einschliesslich Myokardinfarkt), zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B. Schlaganfall einschliesslich Zerebralinfarkt und zerebrale Blutungen), transitorische ischämische Attacken und Shunt-Thrombosen (einschliesslich Dialyse-Geräte) und Thrombosen zwischen arteriovenösen Shunt Aneurismen.

^c Hypertonie beinhaltet hypertensive Krisen.

Postmarketing Überwachung

Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die nach der Markteinführung unter Binocrit berichtet wurden. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000 einschliesslich isolierte Berichte).

Sehr selten (<1/10'000 Fälle pro Patientenjahr) wurde über eine durch Erythropoietin-Antikörper vermittelte Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia) Monate bis Jahre nach Behandlung mit Binocrit berichtet. Es wurden mehr Fälle bei der subkutanen (s.c.) Verabreichungsform gemeldet als bei der intravenösen (i.v.).

Unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung von Binocrit berichtet wurden (die Häufigkeit ist geschätzt aufgrund der Spontanberichtsrate):

Blut

Sehr selten: durch Erythropoietin-Antikörper vermittelte Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia), Thrombozytämie.

Haut

Sehr selten: schwere Hautreaktionen einschliesslich Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Das Ansprechen auf Binocrit ist dosisabhängig und individuell unterschiedlich. Von einer einmalig verabreichten Überdosis sind keine unerwünschten Wirkungen zu erwarten, doch kann eine wiederholte Überdosierung zu Polyglobulie und Hypertonie führen. Entsprechende Massnahmen sind in den Kapiteln «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Zur besonderen Beachtung» angegeben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B03XA01

Wirkungsmechanismus

Erythropoietin (EPO) ist ein Glykoprotein-Hormon, das vorwiegend in der Niere als Reaktion auf eine Hypoxie gebildet wird. Es ist der entscheidende Regulator bei der Produktion von Erythrozyten. EPO greift in alle Phasen der erythroiden Reifung ein und hat seinen Haupteffekt auf der Stufe der erythroiden Vorläuferzellen. Nach Bindung von EPO an seine Rezeptoren auf der Zelloberfläche werden Signalwege aktiviert, die die Apoptose beeinflussen und die Proliferation erythroider Zellen stimulieren. In Ovarialzellen chinesischer Hamster exprimiertes, rekombinantes human-EPO (Epoetin alfa) hat eine Sequenz aus 165 Aminosäuren, die mit der Aminosäuresequenz von humanem EPO im Urin identisch ist. Mit funktionellen Untersuchungen sind beide nicht zu unterscheiden. Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32'000 bis 40'000 Dalton.

Die pharmakodynamischen Reaktionen auf HSA-freies Epoetin alfa, die prozentuale Veränderung von Retikulozyten, Hämoglobin und Gesamt-Erythrozyten sowie die Fläche unter der Kurve (AUCs) dieser pharmakodynamischen Parameter war bei beiden Dosierungsschemata ähnlich (150 IE/kg s.c. dreimal pro Woche bis 40'000 IE/ml s.c. einmal pro Woche).

Erythropoese-stimulierende Produkte sind Wachstumsfaktoren, die vor allem die Produktion von Erythrozyten stimulieren. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Zelloberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronisches Nierenversagen

Epoetin alfa wurde in klinischen Studien an erwachsenen anämischen Patienten mit chronischem Nierenversagen (chronic renal failure=CRF) einschliesslich dialysepflichtigen sowie noch nicht dialysepflichtigen Patienten zur Behandlung einer Anämie und Aufrechterhaltung des Hämatokrits innerhalb des Konzentrationsbereichs von 30−36% geprüft.

In klinischen Studien mit Startdosen zwischen 50−150 IE/kg dreimal pro Woche sprachen etwa 95% aller Patienten mit einem klinisch signifikanten Anstieg des Hämatokrits an. Nach etwa zwei Monaten bestand bei so gut wie allen Patienten kein Transfusionsbedarf mehr. Sobald der Hämatokrit-Konzentrationsbereich erreicht war, wurde die Erhaltungsdosis für jeden Patienten individuell angepasst.

In den drei grössten klinischen Studien an dialysepflichtigen Erwachsenen betrug die durchschnittliche Erhaltungsdosis zur Aufrechterhaltung eines Hämatokrits von 30−36% etwa 75 IE/kg dreimal pro Woche.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie zur Lebensqualität bei Hämodialysepatienten mit chronischem Nierenversagen wurden nach sechsmonatiger Therapie anhand einer Bewertung von Fatigue, physischen Symptomen, sozialen Beziehungen und Depression («Kidney Disease Questionnaire») klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe aufgezeigt. Patienten der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe wurden zudem in eine offene Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sich zeigte, dass die Verbesserungen der Lebensqualität für weitere 12 Monate aufrechterhalten wurden.

Zusammenfassende Post-hoc-Analysen von klinischen Studien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen und nicht-dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erwachsene mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz

In klinischen Studien bei Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Hämodialyse, die mit Epoetin alfa behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Therapiedauer fast fünf Monate. Diese Patienten sprachen auf eine Epoetin-alfa-Therapie ähnlich an wie Dialyse-Patienten. Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Hämodialyse zeigten einen dosisabhängigen und anhaltenden Hämatokritanstieg, wenn Epoetin alfa entweder intravenös oder subkutan gegeben wurde. Bei beiden Verabreichungsarten von Epoetin alfa waren ähnliche Anstiegsraten des Hämatokrits zu beobachten. Weiterhin wurde gezeigt, dass Epoetin-alfa-Dosierungen von 75−150 IE/kg pro Woche einen Hämatokriten von 36−38% bis zu sechs Monate aufrechterhalten.

In einer Studie mit verlängertem Dosisintervall für Epoetin alfa (einmal wöchentlich, einmal alle 2 Wochen) konnten einige Patienten mit verlängerten Dosisintervallen die ausreichenden Hämoglobinkonzentrationen nicht aufrechterhalten und erreichten die im Protokoll definierten Hämoglobin-Abbruchkriterien (0% in der Gruppe einmal wöchentlich, 3,7% in der Gruppe einmal alle zwei Wochen).

Eine randomisierte prospektive Studie (CHOIR) untersuchte 1432 Anämie-Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Dialyse. Die Patienten wurden einer Epoetin-alfa-Therapie mit einem Zielhämoglobin-Wert von 13,5 g/dl (höher als der empfohlene Zielhämoglobin-Wert) oder von 11,3 g/dl zugeordnet. Ein schweres kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder stationäre Aufnahme wegen Stauungsinsuffizienz) trat bei 125 (18%) von 715 Patienten der Gruppe mit dem höheren Zielhämoglobin-Wert auf im Vergleich zu 97 (14%) von 717 Patienten aus der Gruppe mit dem niedrigeren Zielhämoglobin-Wert (Hazard-Ratio [HR] 1,3; 95% Konfidenzintervall: 1,0; 1,7; p=0,03).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binocrit bei der i.v. Verabreichung wurde in einer randomisierten, kontrollierten Phase III Studie belegt. Die Studie umfasste 478 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Hämodialysebehandlung, die zum Zeitpunkt des Einschlusses mit dem Referenzpräparat behandelt wurden. Im ersten verblindeten Teil der Studie wurden die Patienten randomisiert: Sie wurden zu einer Fortsetzung ihrer bisherigen Behandlung (n=164) oder einer Umstellung auf Binocrit (n=314) zugeteilt. In der Evaluierungsphase (Woche 25 bis 28) zeigten die Patienten, die mit Binocrit behandelt wurden einen Hämoglobinspiegel der mit ihrem Hämoglobinausgangswert vergleichbar war. Auch wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der wirksamen Dosierung beobachtet. Binocrit und das Referenzpräparat erwiesen sich als therapeutisch äquivalent. In einem anschliessenden zweiten, offenen Teil der Studie zur Erfassung weiterer Sicherheitsdaten wurden auch die Patienten der Referenzgruppe auf Binocrit umgestellt und für weitere 28 Wochen behandelt. Die Konversion vom Referenzpräparat zu Binocrit führte zu keinen relevanten Veränderungen in Bezug auf die Sicherheit. Das Sicherheitsprofil von Binocrit und dem Referenzpräparat zeigten sich als vergleichbar bei i.v. Anwendung.

Pharmakokinetik

Intravenöse Applikation

Elimination

Die Halbwertszeit von Erythropoetin nach intravenöser Gabe von 50−100 IE/kg beträgt bei gesunden Personen etwa 4 Stunden und 5 Stunden, bei Patienten mit Nierenerkrankungen nach intravenöser Gabe von 50, 100 und 150 IE/kg.

Subkutane Applikation

Absorption

Die Serumspiegel sind nach subkutaner Applikation wesentlich tiefer und erreichen den höchsten Wert nach 12 bis 18 Stunden. Die im Serum nachgewiesene Erythropoetin-Menge entspricht etwa 20% der Werte, wie sie nach i.v. Applikation gefunden werden. Ein kumulativer Effekt scheint nicht vorzuliegen; d.h. die gemessenen Serum-Erythropoetin-Konzentrationen sind unverändert, unabhängig davon ob sie 24 Stunden nach der ersten, bzw. 24 Stunden nach der letzten Injektion gemessen werden. Die Konzentrations-Zeit-Profile von Erythropoetin nach Woche 1 und Woche 4 waren nach Mehrfachdosierung von 600 IE/kg bei gesunden Probanden ähnlich.

Distribution

Es ist nicht bekannt, ob r-HuEPO die Plazentarschranke passiert oder in die Muttermilch übertritt, doch passiert es die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Elimination

Die Halbwertszeit nach subkutaner Gabe beträgt etwa 24 Stunden, die mittleren Halbwertszeiten betrugen 19,4 ± 8,1 Stunden nach Mehrfachdosierung von 3 mal wöchentlich 150 IE/kg bei gesunden Probanden.

Die Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Epoetin alfa nach einer Dosis von 120 IE/kg ist viel tiefer als nach intravenöser Gabe: ca. 20%.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität: In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Epoetin-alfa-Therapie mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. Knochenmarkfibrose ist eine bekannte Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären Hyperparathyreodismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Epoetin alfa behandelt wurden, war die Inzidenz der Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Epoetin alfa behandelt wurden, nicht erhöht.

Kanzerogenität: Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in-vitro Befunde mit Zellen aus humanen Gewebsproben. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist zur Zeit unklar.

Mutagenität: Epoetin alfa zeigte keine Veränderungen im Mutagenitäts-(Ames) und Mikrokerntest.

Reproduktionstoxikologie: siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht einfrieren oder schütteln. Nicht einnehmen. Binocrit Fertigspritzen können einmalig für maximal 3 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C!) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Das Arzneimittel soll nicht verwendet und muss verworfen werden

• wenn das Siegel gebrochen ist, wenn die Flüssigkeit gefärbt ist oder Schwebepartikel sichtbar sind,
• wenn Binocrit (vermutlich) eingefroren wurde oder
• wenn es zu einer Störung des Kühlschranks gekommen ist.

Die Fertigspritzen sind zur einmaligen Anwendung bestimmt und nach Gebrauch fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

59055 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Februar 2020.

Composition

Principes actifs

Epoetinum alfa ADNr.

Excipients

Polysorbatum 80, natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, dinatrii phosphas dihydricus, glycinum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable

Seringues prêtes à l'emploi

Epoetinum alfa ADNr.

1000 UI/0,5 ml, (8,4 µg/0,5 ml).

2000 UI/1,0 ml, (16,8 µg/1,0 ml).

3000 UI/0,3 ml, (25,2 µg/0,3 ml).

4000 UI/0,4 ml, (33,6 µg/0,4 ml).

5000 UI/0,5 ml, (42,0 µg/0,5 ml).

6000 UI/0,6 ml, (50,4 µg/0,6 ml).

7000 UI/0,7 ml, (58,8 µg/0,7 ml).

8000 UI/0,8 ml, (67,2 µg/0,8 ml).

9000 UI/0,9 ml, (75,6 µg/0,9 ml).

10'000 UI/1,0 ml, (84,0 µg/1,0 ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Anémie en cas d'insuffisance rénale chronique

Anémie symptomatique chronique nécessitant des transfusions, secondaire à une insuffisance rénale chronique de stade avancé (patients pré-dialysés et dialysés).

Préparation opératoire pour éviter des transfusions de sang homologue

Stimulation de l'érythropoïèse avant une intervention orthopédique importante dans le but de réduire les transfusions de sang homologue et pour corriger l'anémie postopératoire chez des adultes sans carence en fer. Le traitement par Binocrit doit être réservé aux patients avec anémie modérée (Hb 10–13 g/dl) et une perte sanguine prévue de 900 à 1800 ml.

Préparation opératoire avec programme de donation autologue

Stimulation de l'érythropoïèse dans le but d'augmenter les donations de sang autologue et de limiter la chute d'hémoglobine chez des adults patients pour des interventions chirurgicales majeures électives, qui ne sont pas en mesure de fournir les unités de sang autologue requises.

Le traitement par Binocrit ne doit être instauré que chez les patients sans carence en fer et souffrant d'une anémie modérée (Hb 10–13 g/dl) lorsque des mesures augmentant les dons de sang autologue ne sont pas applicables ou insuffisantes et que l'intervention chirurgicale prévue nécessite un important volume sanguin (4 unités ou plus chez la femme; 5 unités ou plus chez l'homme).

Exemples d'utilisation: valeurs diminuées de l'hémoglobine, besoin de sang autologue ≥5 unités, bref délai de préparation opératoire.

Posologie/Mode d’emploi

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

1. Insuffisance rénale chronique

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique chez qui une voie d'accès intraveineuse est disponible à titre de routine (patients hémodialysés), Binocrit devrait être administré par voie intraveineuse sur 1 à 5 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»). Dans le cas où la voie d'accès intraveineuse n'est pas facilement praticable (patients ne devant pas faire encore de dialyse, patients avec dialyse péritonéale), Binocrit peut être administré par voie sous-cutanée.

La concentration d'hémoglobine visée se situe entre 10 et 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l).

Traitement initial: La posologie suivante est recommandée pour commencer le traitement: 3 fois par semaine 50 UI/kg de poids corporel.

Le traitement ultérieur doit être adapté à la réponse thérapeutique du patient, qui se situe en moyenne à une élévation de l'hémoglobine inférieure à 2 g/dl/mois (1,25 mmol/l/mois). Si nécessaire, les doses sont augmentées de 25 UI/kg de poids corporel toutes les 4 semaines, passant après 4 semaines de traitement initial 3 fois par semaine, à 75 UI/kg de poids corporel jusqu'à l'obtention d'un taux optimal d'hémoglobine de 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; hématocrite: 0,30–0,35 vol/vol).

Si le taux d'hémoglobine s'élève de plus de 2 g/dl par mois (1,25 mmol/l/mois) avec 3 injections hebdomadaires de 50 UI/kg de poids corporel, il est nécessaire de réduire la posologie en supprimant l'une des 3 injections.

C'est au médecin de décider quel est le taux optimal d'hémoglobine, toutefois l'expérience acquise dans le cadre de cette thérapie a montré qu'il est de l'ordre de 10 à 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; hématocrite: 0,30–0,35 vol/vol).

Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale chronique, la limite supérieure du taux d'hémoglobine visé ne devrait pas être dépassée lors du traitement d'entretien (voir «Mises en garde et précautions»).

Traitement à long terme: L'expérience a montré que les patients dont le taux d'hémoglobine était inférieur à 6 g/dl (3,7 mmol/l) au début du traitement ont besoin d'une dose d'entretien plus élevée que celle requise par les patients dont le taux était supérieur à 8 g/dl (5,0 mmol/l).

Les patients chez qui le taux initial d'hémoglobine est supérieur à 8 g/dl (5,0 mmol/l) ont besoin d'un traitement d'entretien hebdomadaire égal ou légèrement supérieur à 100 UI/kg de poids corporel.

Le bilan ferrique devrait être effectué chez tous les patients avant et pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Lors d'une administration simultanée de fer, la posologie de Binocrit doit être le cas échéant diminuée, afin d'éviter une augmentation trop rapide et trop forte de l'hémoglobine.

Patients adultes atteints d'insuffisance rénale chronique:

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la plus faible dose efficace autorisée Binocrit soit utilisée pour contrôler de manière adéquate les symptômes de l'anémie tout en maintenant un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 12 g/dl (7,5 mmol/l). La prudence est recommandée lors des augmentations de la dose Binocrit chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Chez les patients présentant une réponse faible du taux d'hémoglobine à Binocrit, les différentes causes de cette faible réponse doivent être recherchées (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Patients adultes atteints d'insuffisance rénale chronique et dialysés:

Pour maintenir un taux optimal d'hémoglobine de 10 à 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; hématocrite: 0,30–0,35 vol/vol), il suffit généralement de poursuivre le traitement avec une dose hebdomadaire d'entretien de 100 à 300 UI/kg de poids corporel en moyenne, répartie en 2 ou 3 doses.

Patients adultes atteints d'insuffisance rénale chronique et non encore assujettis à la dialyse:

Au cours du traitement à long terme, Binocrit peut être administré soit 3 fois par semaine ou, en cas d'administration sous-cutanée, soit une fois par semaine, soit une fois toutes les 2 semaines chez les patients dont le taux d'hémoglobine reste stable avec des intervalles posologiques plus courts. Il convient d'ajuster adéquatement la dose et l'intervalle posologique pour que les taux d'hémoglobine restent dans le domaine visé: Hb de 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). Un allongement de l'intervalle posologique peut nécessiter une augmentation de la dose.

Lorsque la concentration d'hémoglobine n'est pas stable avec un intervalle posologique plus long et après un ajustement adéquat de la dose, Binocrit doit être administré à un intervalle posologique plus court (voir «Efficacité et sécurité cliniques»). Les taux d'hémoglobine doivent être surveillés régulièrement.

La dose maximale de 200 UI/kg de poids corporel 3 fois par semaine, de 240 UI/kg (jusqu'à 20'000 UI au maximum) une fois par semaine ou de 480 UI/kg (jusqu'à 40'000 UI au maximum) une fois toutes les 2 semaines ne doit pas être dépassée.

2. Préparation opératoire pour éviter des transfusions de sang homologue

Binocrit doit être administré par voie sous-cutanée.

La posologie recommandée est de 600 UI/kg de poids corporel une fois par semaine à quatre reprises: débuter 3 semaines avant l'intervention chirurgicale (aux jours –21, –14 et –7), dernière administration le jour de l'intervention (jour 0).

Si le taux d'hémoglobine était égal ou supérieur à 15 g/dl, il ne faudrait plus administrer de Binocrit.

3. Préparation opératoire avec programme de donation autologue

Binocrit doit être administré par voie intraveineuse. Il doit être administré après la fin du don de sang autologue.

Traitement initial: Les recommandations suivantes concernent les patients avec don de sang autologue 2 fois par semaine, pendant 3 semaines, avant une intervention chirurgicale élective. L'expérience montre que la dose efficace pour augmenter l'érythropoïèse chez ces patients varie entre 150 et 300 UI/kg par voie intraveineuse, 2 fois par semaine pendant 3 semaines. Chez les patients requérant une stimulation maximale de l'érythropoïèse, la dose recommandée est de 600 UI/kg par voie intraveineuse, 2 fois par semaine pendant 3 semaines, comme par exemple:

• chez des patients devant donner ≥4 unités de sang autologue avec un taux d'hémoglobine ≤11 g/dl (Hb ≤6,8 mmol/l), ou bien;
• chez des patients qui doivent donner ≥5 unités ou plus de sang autologue avec un taux d'hémoglobine ≥11 g/dl, ou bien;
• chez des patients avec une brève période de préparation opératoire (1–3 semaines).

Le taux d'hémoglobine doit être contrôlé de façon hebdomadaire.

Traitement à long terme: Un traitement à long terme n'est pas prévu.

Instructions spéciales pour la posologie

Comme pour chaque médicament qui s'administre par voie parentérale, il faut s'assurer que la solution à injecter ne présente ni précipité ni changement de couleur.

Ne pas agiter; une agitation pourrait dénaturer la glycoprotéine et la rendre ainsi inactive.

Binocrit en seringues prêtes à l'emploi (seringues à usage unique) ne contient aucun conservateur. Ne pas réutiliser la seringue.

a) Administration par voie intraveineuse

Lorsque Binocrit est administré par voie intraveineuse, l'injection doit durer 1–5 minutes en relation avec la dose totale. Chez les patients dialysés, l'injection en bolus peut être faite pendant la dialyse dans le système de dialyse par une ouverture veineuse adéquate. Ou bien l'injection peut être faite à la fin de la dialyse dans la fistule artério-veineuse. Rincer ensuite avec 10 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (NaCI 0,9%) afin de s'assurer que toute l'époétine alfa parvienne dans la circulation.

Il convient de procéder à une injection, d'une durée d'environ 5 minutes, chez les patients présentant des symptômes analogues à ceux de la grippe ou souffrant de douleurs osseuses après l'administration de l'érythropoïétine.

Binocrit ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse, ni mélangé à d'autres substances ou solutions, ni dilué.

b) Administration par voie sous-cutanée

L'injection sous-cutanée devrait également être effectuée lentement. Il ne faudrait autant que possible pas administrer plus de 1 ml de solution pour injection à la même place car des réactions locales douloureuses peuvent se produire chez les patients sensibles. Les volumes plus grands devraient être injectés à plusieurs endroits ou l'aiguille devrait être retirée sous la peau et l'injection suivante effectuée dans une autre direction. Les sites d'injection seront de préférence la cuisse ou la paroi abdominale antérieure.

Si le patient doit effectuer lui-même l'administration sous-cutanée, il faut lui expliquer et l'informer avec exactitude sur la manière de procéder. Le médecin doit effectuer des contrôles réguliers.

La première administration de Binocrit ne doit être effectuée que sous contrôle clinique et en respectant un période d'observation d'au moins 4 heures.

Lors de l'arrêt du traitement par Binocrit, la concentration d'hémoglobine peut diminuer d'au moins 0,5 g/dl/semaine.

L'efficacité et la tolérance n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Les patients qui ont développé une érythroblastopénie (pure red cell aplasia PRCA) dans le cadre d'un traitement à l'érythropoïétine ne doivent plus recevoir Binocrit ni une autre érythropoïétine (cf. «Mises en garde et précautions»).

Hypertension artérielle non contrôlée.

Lors d'anémie aiguë grave nécessitant une correction immédiate, Binocrit ne doit en aucun cas être utilisé comme remplacement d'une transfusion d'urgence.

Patients ne pouvant pas suivre une prophylaxie adéquate contre les thromboses lors d'interventions chirurgicales.

Les patients devant se soumettre à une importante intervention chirurgicale élective et ne prenant pas part à un programme de donation de sang autologue ne doivent pas être traités par Binocrit s'ils souffrent d'une cardiopathie coronarienne grave, d'une artériopathie périphérique, d'une affection vasculaire carotidienne, d'une maladie cérébrovasculaire ou s'ils ont subi récemment un infarctus du myocarde ou un événement cérébrovasculaire (accident vasculaire cérébral).

Patients avec antécédents d'événements thromboemboliques.

Toutes les contre-indications associées à un programme de donation de sang autologue doivent également être prises en considération chez les patients traités par Binocrit dans le cadre d'un don de sang autologue.

Maladies myéloïdes malignes.

Mises en garde et précautions

Hypertension

Chez tous les patients traités par Binocrit, une surveillance étroite de la pression artérielle et, le cas échéant, son traitement sont nécessaires. Binocrit ne doit être utilisé qu'avec prudence en cas d'hypertension non traitée, insuffisamment traitée ou difficilement contrôlable. Le renforcement d'un traitement antihypertenseur peut s'avérer nécessaire. Le traitement par Binocrit doit être interrompu si la pression artérielle ne peut être contrôlée.

Des crises hypertensives avec une encéphalopathie et des convulsions, ayant nécessité une intervention médicale immédiate et des soins intensifs, sont survenues au cours du traitement par époétine alfa chez des patients initialement normotendus ou hypotendus. En particulier, la survenue soudaine de céphalées perçantes de type migraineux est un éventuel signal d'alarme à prendre très au sérieux (voir «Effets indésirables»).

Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA)

Une érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) a été rapportée après le traitement par époétine alfa ou d'autres érythropoïétines.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et traités par Binocrit par voie sous-cutanée, des contrôles réguliers doivent être effectués pour vérifier s'il n'y a pas de perte d'efficacité, définie comme une absence de réponse ou une réponse diminuée à un traitement par Binocrit chez des patients qui avaient répondu auparavant à ce traitement. Ceci se manifeste par une diminution durable des taux d'hémoglobine malgré l'augmentation de la dose d'époétine alfa.

Chez les patients présentant soudainement une perte d'efficacité des érythropoïétines, définie comme une diminution des taux d'hémoglobine (1–2 g/dl par mois) avec un besoin accru de transfusions, il faut déterminer le nombre de réticulocytes et rechercher les causes habituelles d'une absence de réponse au traitement (par exemple une carence en fer, en acide folique ou en vitamine B₁₂, une intoxication aluminique, une infection ou une inflammation, une perte de sang, une hémolyse ou une fibrose médullaire de toute étiologie). Si le nombre de réticulocytes est abaissé (<20'000/mm³), si les nombres de thrombocytes et de leucocytes sont normaux et si on ne trouve aucune autre raison à la perte d'efficacité, il faut envisager de faire un test de détection des anticorps anti-érythropoïétine et un myélogramme pour diagnostiquer une érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA).

En présence d'un diagnostic d'érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA), il faut immédiatement arrêter le traitement par Binocrit. En raison du risque de réactions croisées, aucune thérapie par une autre érythropoïétine ne doit être instaurée. Si cela est indiqué, ces patients peuvent être transfusés avec du sang conservé.

Généralités

Binocrit ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients épileptiques, présentant des antécédents épileptiques ou atteints de maladies prédisposant à des crises épileptiques telles que des infections du SNC ou des métastases cérébrales.

Binocrit ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients souffrant de troubles chroniques de la fonction hépatique. La sécurité de Binocrit chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique n'a pas été étudiée. En raison du ralentissement du métabolisme causé par les troubles fonctionnels hépatiques, l'érythropoïèse peut être renforcée sous Binocrit chez ces patients.

Une incidence accrue d'événements thromboemboliques a été observée chez des patients traités par des produits stimulant l'érythropoïèse (voir section «Effets indésirables»). En font partie des thromboses et embolies artérielles et veineuses (dont certaines à issue fatale) telles que des thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires, thromboses rétiniennes et infarctus du myocarde. Des événements cérébrovasculaires (entre autres des cas d'infarctus cérébral, d'hémorragie cérébrale et d'attaque ischémique transitoire) ont également été rapportés. Le bénéfice d'un traitement par l'époétine alfa doit être soigneusement pondéré en fonction du risque rapporté d'événements thrombovasculaires, surtout chez les patients avec des facteurs de risque existants.

Les concentrations d'hémoglobine doivent être étroitement surveillées chez tous les patients, car il existe un risque accru potentiel d'événements thromboemboliques à issue fatale lorsque le traitement est donné à des patients dont les concentrations d'hémoglobine sont supérieures à la plage de concentrations définie pour l'indication.

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'un traitement par l'époétine alfa chez les patients présentant des maladies hématologiques de base (par ex. anémie hémolytique, anémie drépanocytique, thalassémie) n'ont pas été étudiées.

Le traitement par Binocrit peut conduire à une légère augmentation dose-dépendante, restant dans les limites de la normale, du nombre de thrombocytes. Celui-ci se normalise à la poursuite du traitement. De plus, une thrombocytémie au-dessus des limites de la normale a également été rapportée. Il est recommandé de contrôler régulièrement le nombre de thrombocytes au cours des premières 8 semaines de traitement.

Avant d'instaurer le traitement par Binocrit ou d'augmenter la dose de Binocrit, il convient d'exclure ou de traiter une autre cause de l'anémie, p.ex. une carence en vitamine B12, en acide folique ou en fer, une infection, une inflammation, une hémorragie, une hémolyse, une fibrose médullaire de toute étiologie ou une intoxication aluminique. Dans la majorité des cas, la ferritine sérique baisse simultanément avec l'augmentation de l'hématocrite. Pour assurer une réponse optimale à Binocrit, il convient d'assurer des réserves en fer suffisantes et d'instaurer au besoin une substitution martiale:

• Une substitution martiale (200–300 mg/jour de fer élémentaire par voie orale) est recommandée chez les patients insuffisants rénaux chroniques dont la ferritine sérique est inférieure à 100 ng/ml.
• Les patients chez lesquels on effectue des prélèvements de sang autologue en prévision d'une opération doivent recevoir une substitution en fer (200 mg/jour de fer élémentaire par voie orale) plusieurs semaines avant le premier prélèvement autologue pour s'assurer des réserves de fer suffisantes. La substitution en fer doit être poursuivie pendant le traitement par Binocrit.

Dans de très rares cas, on a observé des premiers signes de porphyrie ou une aggravation d'une porphyrie existante sous traitement par époétine alfa. L'époétine alfa ne devra être utilisée qu'avec prudence chez les patients atteints de porphyrie connue.

Chez un petit nombre de patients, la formation de bulles et des réactions de type de décollement cutané, incluant un érythème polymorphe et un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/une nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées au cours du traitement par époétine alfa. Le traitement par Binocrit doit immédiatement être arrêté en cas de suspicion de réaction cutanée sévère, p.ex. de SSJ/NET. L'atteinte des muqueuses (bouche, yeux, parties génitales) constitue un élément de suspicion important.

Patients souffrant d'insuffisance rénale chronique

Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients adultes souffrant d'insuffisance rénale chronique:

Le taux d'hémoglobine des patients traités par Binocrit doit être contrôlé régulièrement, jusqu'à ce qu'il se stabilise à 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; hématocrite: 0,30–0,35 vol/vol). Il doit être ensuite contrôlé périodiquement.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, l'augmentation de l'hémoglobine devrait se monter à environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et ne pas dépasser 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois afin de réduire le risque d'une augmentation de la pression artérielle.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine ne devrait pas dépasser la limite supérieure de 10–12 g/dl pendant le traitement d'entretien (plage de concentrations d'hémoglobine recommandée, voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des concentrations cibles d'hémoglobine de 13 g/dl ou supérieures peuvent être mises en relation avec un risque accru d'événements cardiovasculaires, y compris mortels.

La prudence est recommandée lors des augmentations de la dose Binocrit chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique car des doses cumulées élevées d'époétine alfa peuvent être associées à un risque accru de la mortalité et à des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires sévères. Chez les patients présentant une faible réponse du taux d'hémoglobine aux époétines, les différentes causes de cette faible réponse doivent être recherchées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Les patients insuffisants rénaux chroniques dont la réponse hémoglobinique à des produits stimulant l'érythropoïèse est insuffisante peuvent présenter un risque d'événements cardiovasculaires plus élevé que d'autres patients.

Des cas isolés d'hyperkaliémie ont été rapportés, sans que l'on n'ait toutefois pu démontrer une relation de cause à effet. Il convient de contrôler les concentrations sériques en électrolytes chez les insuffisants rénaux chroniques. En cas d'hyperkaliémie ou d'augmentation de la kaliémie, une interruption du traitement par Binocrit devra être envisagée jusqu'à la normalisation des taux de potassium par un traitement approprié contre l'hyperkaliémie.

Des thromboses du shunt sont apparues chez des patients sous hémodialyse, en particulier chez les patients ayant tendance à l'hypotension ou développant des complications au niveau de la fistule artério-veineuse (telles que sténoses, anévrysmes, etc.). Chez ces patients, on recommande une révision anticipée du shunt ainsi qu'une prophylaxie des thromboses par administration d'acide acétylsalicylique.

En raison de l'augmentation de l'hématocrite dans le cadre d'un traitement par Binocrit, une augmentation de la dose d'héparine est souvent nécessaire durant la dialyse. Un bouchage du système de dialyse est possible en cas d'héparinisation non optimale.

Chez certaines patientes atteintes d'insuffisance rénale, la menstruation a repris après un traitement par l'époétine alfa. L'éventualité d'une grossesse devrait être discutée et la nécessité d'une contraception devrait être évaluée.

Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients adultes souffrant d'insuffisance rénale chronique et non encore assujettis à la dialyse:

Chez certains patients recevant Binocrit à un intervalle posologique plus long (supérieur à une fois par semaine), il n'est pas possible d'obtenir les taux d'hémoglobine visés et une augmentation de la dose de Binocrit est éventuellement nécessaire. Lorsque la concentration d'hémoglobine n'est pas stable avec un intervalle posologique plus long et un ajustement adéquat de la dose, Binocrit doit être administré à un intervalle posologique plus court (voir «Efficacité et sécurité cliniques»). Les taux d'hémoglobine doivent être surveillés régulièrement.

D'après les connaissances actuelles, le traitement de l'anémie par Binocrit chez des patients insuffisants rénaux qui ne doivent pas encore subir de dialyse n'accélère pas la progression de l'insuffisance rénale.

Répercussions sur la croissance des tumeurs

Les produits stimulant l'érythropoïèse sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production de globules rouges du sang. Les récepteurs d'érythropoïétine peuvent se former à la surface de diverses cellules cancéreuses. On pense que les produits stimulant l'érythropoïèse pourraient stimuler la croissance des tumeurs. Il est interdit d'utiliser Binocrit pour traiter une anémie chez les patients atteints de cancer.

Chez les patients anémiques devant subir une intervention orthopédique élective, la cause de l'anémie doit être recherchée et traitée de manière adéquate avant d'instaurer un traitement par Binocrit. La survenue d'événements thrombotiques est un risque possible dans ce groupe de patients. Ce risque et les avantages attendus d'un traitement doivent être soigneusement évalués avant le traitement de ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Préparation opératoire pour éviter des transfusions de sang homologue

Il importe de toujours recourir aux mesures pouvant réduire les besoins en sang homologue lors d'interventions chirurgicales.

Les patients devant subir une intervention orthopédique élective doivent bénéficier d'une prophylaxie antithrombotique adéquate en raison du risque accru de maladies thrombotiques ou vasculaires auquel ils sont exposés lors d'une intervention chirurgicale, en particulier si une affection cardiovasculaire est connue. De plus, des précautions particulières sont requises chez les patients prédisposés aux thromboses veineuses profondes. Un risque accru d'affections thrombotiques/vasculaires postopératoires existe en outre chez les patients montrant un taux d'hémoglobine initial supérieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l) et traités par Binocrit. C'est pourquoi les patients montrant un taux d'hémoglobine initial supérieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l) ne doivent pas être traités par Binocrit.

Préparation opératoire avec programme de donation autologue

Il convient de respecter toutes les recommandations particulières et les mesures de précaution associées à un programme de donation autologue, notamment la substitution volumique de routine.

Avertissement particulier

On met en garde contre l'administration de Binocrit à des personnes saines ou non anémiques (risque de thrombose par polyglobulie).

Au cas où une hypertension se développerait, il faut exclure l'éventualité d'une surcharge hydrique et entreprendre un traitement antihypertenseur strict, de préférence au moyen de vasodilatateurs périphériques, avant de procéder à un traitement diurétique qui pourrait entraîner une nouvelle augmentation de l'hématocrite et, par conséquent, de la viscosité.

Un ajustement de la posologie, une interruption du traitement ou une saignée peut être envisagée dans certains cas, particulièrement lorsque le taux cible supérieur d'hémoglobine est dépassé ou quand l'hémoglobine a augmentée de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois (voir également les recommandations de dosage spécifiques aux différentes indications).

Si une encéphalopathie hypertensive aiguë avec ou sans convulsions s'installe en dépit d'un traitement antihypertenseur énergique, il est nécessaire d'interrompre le traitement par Binocrit. Le taux d'hémoglobine s'abaisse alors, à raison de 0,5 g/dl (0,3 mmol/l) par semaine.

L'EEG et le CT-scan peuvent être utilement pratiqués pour exclure toute autre cause de convulsions.

Binocrit ne sera réintroduite que sous surveillance étroite du taux d'hémoglobine et de la pression artérielle, jusqu'à la stabilisation des valeurs d'hémoglobine entre 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; hématocrite: 0,30–0,35 vol/vol).

Interactions

Rien n'indique que le traitement par époétine alfa modifie le métabolisme des autres médicaments. Les médicaments qui diminuent l'érythropoïèse peuvent aussi réduire la réponse à Binocrit.

Dans les cas de carence en fer, l'effet érythropoïétique de Binocrit peut être renforcé par l'administration simultanée de préparations contenant du fer.

Chez les patients présentant une intoxication par l'aluminium ou une infection, l'action de Binocrit peut être réduite ou retardée.

L'effet des substances utilisées contre l'angine de poitrine peut être renforcé par l'augmentation de la concentration d'hémoglobine provoquée par Binocrit.

L'effet des antihypertenseurs administrés simultanément peut être réduit.

Il existe des données qui indiquent que l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA influence l'effet de Binocrit.

La tendance aux convulsions peut augmenter lors d'un traitement simultané aux anticonvulsifs.

Comme la ciclosporine est liée aux érythrocytes, on admet l'existence d'une interaction potentielle avec cette substance. C'est pourquoi, lors de l'administration simultanée de ciclosporine et de Binocrit, la concentration sanguine de ciclosporine devrait être déterminée. Le cas échéant, il faut adapter la posologie de la ciclosporine.

Grossesse/Allaitement

Dans l'expérimentation animale, l'utilisation d'une dose hebdomadaire d'époétine alfa presque 20 fois supérieure à celle recommandée chez l'homme a conduit à une baisse du poids du fœtus, à un retard dans l'ossification et à une augmentation de la mortalité fœtale. On suppose que ces effets reposent sur une baisse de la prise de poids maternelle.

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte. Dans ces circonstances, Binocrit ne devrait pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

L'érythropoïétine est présente dans le lait maternel. On ignore toutefois si l'époétine alfa passe dans le lait maternel, pour cette raison la patiente devrait cesser d'allaiter pendant l'utilisation du médicament. L'emploi de Binocrit n'est pas recommandé chez les patientes enceintes ou allaitant et participant à un programme de donation autologue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

L'effet indésirable le plus fréquent pendant un traitement par Binocrit est une hausse dose-dépendante de la pression artérielle ou l'aggravation d'une hypertension existante. La pression artérielle doit être surveillée, en particulier au début du traitement. Les effets secondaires les plus fréquents rapportés dans les études cliniques sur l'époétine alfa sont: diarrhée, nausées, vomissements, fièvre et céphalées. Des symptômes de type grippal peuvent apparaître, en particulier au début du traitement.

Une incidence accrue d'événements thromboemboliques a été observée chez des patients traités par des produits stimulant l'érythropoïèse (voir «Mises en garde et précautions»).

Des réactions d'hypersensibilité, parmi lesquelles des cas d'éruption cutanée (y compris d'urticaire), de réaction anaphylactique et d'œdème de Quincke ont été rapportées.

Des crises d'hypertension avec encéphalopathie et crises convulsives nécessitant des soins médicaux immédiats et une prise en charge en médecine intensive sont apparus sous traitement par l'époétine alfa, y compris chez des patients auparavant normotendus ou hypotendus. Un signe d'alerte possible à surveiller est l'apparition soudaine de céphalées perçantes de type migraineux.

Études cliniques

Sur un total de 3559 patients qui ont participé à 27 études randomisées en double aveugle et contrôlées par placebo ou par un traitement standard, le profil de sécurité global l'époétine alfa a été examiné chez 2136 patients anémiques. L'examen du profil de sécurité a inclus 228 patients atteints d'insuffisance rénale chronique et traités par l'époétine alfa de 4 études cliniques (2 études en pré-dialyse et 2 études en dialyse), 1404 patients cancéreux de 16 études sur l'anémie induite par une chimiothérapie, 144 patients de 4 études sur l'infection à VIH, 147 patients de 2 études avec programme de transfusion autologue et 213 patients d'une étude préopératoire. Les effets indésirables décrits dans ces études chez ≥0,1% des patients traités par l'époétine alfa sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Ci-dessous sont mentionnées uniquement les fréquences relatives aux indications homologuées pour Binocrit.

Effets indésirables décrits chez ≥1% des patients traités par l'époétine alfa dans les études cliniques:

EPO: époétine alfa.

ESA: agent stimulateur de l'érythropoïèse.

NR: non rapporté/e(s).

^a Les éruptions cutanées incluent l'urticaire et l'œdème de Quincke.

^b Inclut les événements artériels et veineux, mortels et non mortels tels que les thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires, thromboses rétiniennes, thromboses artérielles (y c. infarctus du myocarde), événements cérébrovasculaires (p.ex. AVC, y c. infarctus et hémorragies cérébraux), attaques ischémiques transitoires et thromboses du shunt (y c. dans le matériel de dialyse), et thromboses des anévrysmes de shunt artério-veineux.

^c L'hypertension comprend les crises hypertensives.

Surveillance post-marketing

Ci-après figurent les effets indésirables rapportés après l'introduction de Binocrit sur le marché. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000, y c. rapports isolés).

Très rarement (<1/10'000 cas par année-patient), une érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA) induite par des anticorps anti-érythropoïétine a été rapportée plusieurs mois à plusieurs années après un traitement par Binocrit. Davantage de cas ont été signalés avec l'administration par voie sous-cutanée (s.c.) par rapport à la voie i.v.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation de Binocrit (fréquence estimée sur la base du taux de rapports spontanés):

Affections hématologiques

Très rares: érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA) induite par des anticorps anti-érythropoïétine, thrombocytémie.

Affections cutanées

Très rares: réactions cutanées sévères, incluant érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La réponse à Binocrit dépend de la dose et varie d'un patient à l'autre. Lors d'un surdosage dû à l'administration d'une dose unique, on ne s'attend pas à des effets indésirables; un surdosage répété peut cependant conduire à une polyglobulie et à de l'hypertension. Les dispositions adéquates à prendre sont exposées aux chapitres des «Mises en garde et précautions» et «Avertissement particulier».

Propriétés/Effets

Code ATC

B03XA01

Mécanisme d'action

L'érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique produite essentiellement par le rein en réaction à une hypoxie. Elle est le régulateur clé de la production d'érythrocytes. L'EPO intervient dans toutes les phases de la maturation érythroïde et agit surtout au niveau des cellules précurseurs érythroïdes. Après liaison de l'EPO à ses récepteurs à la surface cellulaire, des voies de signalisation sont activées qui agissent sur l'apoptose et stimulent la prolifération des cellules érythroïdes. L'EPO humaine recombinante (époétine alfa) exprimée dans des cellules ovariennes de hamster chinois a une séquence de 165 aminoacides identique à la séquence d'acides aminés de l'EPO humaine contenue dans l'urine. Les examens fonctionnels ne permettent pas de distinguer les deux formes. Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine est de 32'000 à 40'000 daltons.

Les réactions pharmacodynamiques à l'époétine alfa sans albumine sérique humaine (ASH), les modifications en pourcents du nombre de réticulocytes, du taux d'hémoglobine et du nombre d'érythrocytes totaux ainsi que l'aire sous la courbe (ASC) de ces paramètres pharmacodynamiques étaient similaires pour les deux schémas de dosage (de 150 UI/kg s.c. 3x par semaine à 40'000 UI/ml s.c. 1x par semaine).

Les produits stimulant l'érythropoïèse sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production d'érythrocytes. Les récepteurs de l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de différentes cellules tumorales.

Efficacité et sécurité cliniques

Insuffisance rénale chronique

Des études cliniques ont examiné les effets de l'époétine alfa dans le traitement d'une anémie et le maintien de l'hématocrite dans la plage de concentrations de 30–36% chez des patients anémiques adultes atteints d'insuffisance rénale chronique (chronic renal failure=CRF) et dialysés ou non encore assujettis à la dialyse.

Dans des études cliniques, environ 95% des patients qui avaient reçu des doses initiales situées entre 50 et 150 UI/kg 3× par semaine ont réagi par une hausse cliniquement significative de l'hématocrite. Au bout d'environ deux mois, pratiquement tous les patients n'avaient plus besoin de transfusion. Sitôt que la plage de valeurs cibles pour l'hématocrite a été atteinte, la dose d'entretien a été ajustée individuellement chez chaque patient.

Dans les trois plus grandes études cliniques chez des patients adultes dialysés, la dose d'entretien moyenne pour le maintien d'un hématocrite de 30–36% était d'environ 75 UI/kg 3× par semaine.

Dans une étude multicentrique en double aveugle et contrôlée par placebo sur la qualité de vie de patients insuffisants rénaux chroniques et hémodialysés, une évaluation de la fatigue, des symptômes physiques, des relations sociales et de la dépression («Kidney Disease Questionnaire») a montré des améliorations cliniquement et statistiquement significatives par rapport au groupe placebo chez les patients traités par l'époétine alfa après six mois de traitement. En outre, des patients du groupe traité par l'époétine alfa ont été inclus dans une étude d'extension ouverte qui a montré le maintien des améliorations de la qualité de vie pendant 12 mois supplémentaires.

Des analyses post-hoc récapitulatives d'études cliniques avec des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) ont été réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique (patients assujettis à la dialyse et non assujettis à la dialyse, diabétiques et non diabétiques). Une tendance à l'augmentation du risque de mortalité globale et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires a été observée à des doses cumulées d'ASE plus élevées, indépendamment du statut de dialysé ou de diabétique des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Adultes atteints d'insuffisance rénale et non encore assujettis à la dialyse

Dans les études cliniques chez des patients insuffisants rénaux chroniques non hémodialysés qui étaient traités par l'époétine alfa, la durée moyenne de traitement était de presque cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par l'époétine alfa comme les patients dialysés. Les patients insuffisants rénaux chroniques non hémodialysés présentaient une hausse dose-dépendante et durable de l'hématocrite quand l'époétine alfa était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Des taux similaires de hausse de l'hématocrite étaient observés pour les deux modes d'administration de l'époétine alfa. Les données montraient en plus un maintien pendant jusqu'à six mois d'un hématocrite de 36–38% par des doses d'époétine alfa de 75–150 UI/kg par semaine.

Dans une étude réalisée avec un intervalle posologique plus long pour époétine alfa (une fois par semaine, une fois toutes les 2 semaines), certains patients avec un intervalle posologique plus long n'ont pas pu maintenir des concentrations suffisantes d'hémoglobine et ont atteint les critères d'exclusion figurant dans le protocole en lien avec l'hémoglobine (0% dans le groupe une fois par semaine, 3,7% dans le groupe une fois toutes les deux semaines).

Une étude prospective randomisée (CHOIR) a examiné 1432 patients anémiques insuffisants rénaux chroniques non dialysés. Les patients ont été randomisés à un traitement par l'époétine alfa visant soit un taux d'hémoglobine de 13,5 g/dl (plus élevé que la valeur cible recommandée), soit un taux de 11,3 g/dl. Un événement cardiovasculaire sévère (décès, infarctus du myocarde, AVC ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18%) des 715 patients dans le groupe ayant le taux d'hémoglobine plus élevé, contre 97 (14%) des 717 patients dans le groupe ayant le taux d'hémoglobine plus bas (rapport de risque [Hazard Ratio]: 1,3, IC à 95%: 1,0–1,7, p=0,03).

L'efficacité et la sécurité de Binocrit pour l'administration i.v. ont été confirmées par une étude de phase III randomisée et contrôlée. Cette étude a été menée auprès de 478 patients insuffisants rénaux chroniques sous hémodialyse traités avec la préparation témoin au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés en deux groupes au cours de la première partie de l'étude en aveugle: un poursuivant le traitement actuel (n=164) et l'autre recevant Binocrit (n=314) à la place de celui-ci.

Les patients traités par Binocrit présentaient un taux d'hémoglobine comparable à leur taux d'hémoglobine de base lors de la phase d'évaluation (semaine 25 à 28). Aucune différence significative n'a été notée au regard de la l'efficacité de la posologie. Binocrit et la préparation témoin sont équivalents du point de vue thérapeutique. Par la suite, les patients du groupe témoin ont également été traités par Binocrit pendant 28 semaines supplémentaires dans le cadre d'une seconde partie ouverte de l'étude visant à recueillir d'autres données relatives à la sécurité du produit. La substitution de la préparation témoin par Binocrit n'a entraîné aucune modification significative en ce qui concerne la sécurité. Les profils de sécurité de Binocrit et de la préparation témoin sont comparables en cas d'administration i.v.

Pharmacocinétique

Administration par voie intraveineuse

Élimination

La demi-vie de l'érythropoïétine après administration intraveineuse de 50–100 UI/kg est d'environ 4 heures chez l'individu sain, et de 5 heures chez les patients souffrant d'insuffisance rénale après administration intraveineuse de 50, 100 et 150 UI/kg.

Administration par voie sous-cutanée

Absorption

Les taux sériques après administration sous-cutanée sont nettement plus bas et atteignent leur valeur maximale après 12 à 18 heures. La quantité d'érythropoïétine décelée dans le sérum correspond aux 20% environ de la valeur obtenue après administration i.v. Il ne semble pas qu'un effet cumulatif existe; les concentrations sériques d'érythropoïétine mesurées restent inchangées, qu'elles soient mesurées 24 heures après la première injection ou 24 heures après la dernière injection. Les profils concentration-temps de l'érythropoïétine après la semaine 1 et la semaine 4 étaient semblables chez les sujets sains après administration de doses multiples de 600 UI/kg.

Distribution

On ignore si la r-HuEPO traverse la barrière placentaire ou passe dans le lait maternel; elle ne traverse cependant pas la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

Le temps de demi-vie après administration sous-cutanée est de 24 heures environ. Les demi-vies moyennes étaient de 19,4 ± 8,1 heures après l'administration de doses multiples de 150 UI/kg 3 fois par semaine chez les sujets sains.

La biodisponibilité de l'époétine alfa administrée par voie sous-cutanée après une dose de 120 UI/kg est beaucoup plus basse (d'environ 20%) qu'après l'administration intraveineuse.

Données précliniques

Toxicité chronique: le traitement par l'époétine alfa a été associé à une fibrose médullaire subclinique dans les études de toxicité à doses répétées réalisées chez les chiens et les rats, mais pas dans celles réalisées chez les singes. La fibrose médullaire est une complication connue de l'insuffisance rénale chronique chez l'être humain et elle pourrait être due à une hyperparathyroïdie secondaire ou à des facteurs inconnus. Dans une étude réalisée avec des patients sous hémodialyse et traités pendant trois ans par de l'époétine alfa, l'incidence de la fibrose médullaire n'avait pas augmenté par rapport au groupe témoin de patients dialysés sans traitement par l'époétine alfa.

Carcinogénicité: des études de carcinogénicité à long terme n'ont pas été effectuées. Dans la littérature scientifique il y a des rapports contradictoires sur le fait que les érythropoïétines pourraient avoir un effet favorisant la prolifération des tumeurs. Ces rapports s'appuient sur des résultats in-vitro avec des cellules d'échantillons de tissus humains. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire pour l'instant.

Mutagénicité: l'époétine alfa n'a pas révélé de modifications dans le test de mutagénicité (Ames) ni dans le test du micronoyau.

Toxicologie de reproduction: voir «Grossesse/Allaitement».

Remarques particulières

Incompatibilités

Ne pas mélanger le produit à d'autres médicaments; en effet, aucune étude d'incompatibilité n'a encore été effectuée.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur à 2–8 °C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants. Ne pas congeler ni secouer. Ne pas avaler. Les seringues prêtes à l'emploi de Binocrit peuvent être conservés une seule fois pendant 3 jours au maximum à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C!).

Remarques concernant la manipulation

Le médicament ne doit pas être utilisé et doit être éliminé

• si le sceau est rompu, si le liquide présente un changement de coloration ou si des particules en suspension sont visibles,
• si Binocrit a (ou est suspecté d'avoir) été congelé ou
• si le réfrigérateur a présenté un dysfonctionnement.

Les seringues prêtes à l'emploi sont destinées à un usage unique et doivent être éliminées de manière appropriée.

Numéro d’autorisation

59055 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Février 2020.