Vimpat Infusionskonzentrat 200mg/20ml i.v. Stechampullen 20ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lacosamid.

Hilfsstoffe:

Filmtabletten

Tablettenkern (alle Stärken): mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, kolloidales Siliciumdioxid, Crospovidon, Magnesiumstearat.

Tablettenhülle (alle Stärken): Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Talk, Titandioxid (E171) und

50 mg Tablette: rotes und schwarzes Eisenoxid (E172), Indigocarmin-Aluminiumlack (E132).

100 mg Tablette: gelbes Eisenoxid (E172).

150 mg Tablette: gelbes, rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).

200 mg Tablette: Indigocarmin-Aluminiumlack (E132).

Sirup

Glyzerol (E422), Carmellose-Natrium, Sorbitol (E420), Polyethylenglykol, Natriumchlorid, Zitronensäure, Acesulfam-Kalium (E950), Conserv.: Natriummethyl-p-hydroxybenzoat (E219), Propylenglykol, Maltol, Arom.: Vanillin, Aspartam, Erdbeergeschmack und überdeckendes Aroma, Wasser.

Infusionslösung (iv)

Wasser für Injektionszwecke, Natriumchlorid, Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten

50 mg Tablette: Jede Filmtablette enthält 50 mg Lacosamid.

100 mg Tablette: Jede Filmtablette enthält 100 mg Lacosamid.

150 mg Tablette: Jede Filmtablette enthält 150 mg Lacosamid.

200 mg Tablette: Jede Filmtablette enthält 200 mg Lacosamid.

Sirup

1 ml Sirup enthält 10 mg Lacosamid.

Infusionslösung (200 mg/20 ml)

1 ml Infusionslösung enthält 10 mg Lacosamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vimpat ist als Monotherapie und Zusatztherapie zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten im Alter von 18 Jahren oder älter indiziert.

Verabreichung durch Ärztinnen und Ärzte mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsien.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Monotherapie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg zweimal täglich, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 100 mg zweimal täglich erhöht werden sollte.

Basierend auf der Beurteilung/Einschätzung des Arztes bezüglich der erforderlichen Reduktion der Krämpfanfälle gegenüber der möglichen unerwünschten Wirkungen, kann Lacosamid auch mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich begonnen werden.

Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich um zweimal täglich 50 mg (100 mg/Tag) bis zur empfohlenen höchsten täglichen Erhaltungsdosis von zweimal täglich 300 mg (600 mg/Tag) erhöht werden.

Bei Patienten, die eine höhere Dosis als 400 mg/Tag erreicht haben und ein weiteres Antiepileptikum benötigen, sollte die unten stehende Dosierungsempfehlung für die Zusatzbehandlung befolgt werden.

Zusatzbehandlung

Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 100 mg zweimal täglich erhöht werden sollte.

Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich in Schritten von 50 mg zweimal täglich gesteigert werden bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 400 mg (200 mg zweimal täglich).

Bei Patienten, die von einer Zusatzbehandlung mit Lacosamid auf eine Monotherapie umgestellt werden, wird ein schrittweises Absetzen des zusätzlichen Antiepileptikums über mindestens 6 Wochen empfohlen. Die empfohlene tägliche Erhaltungstherapie sollte für mindestens 3 Tage beibehalten werden, bevor die Umstellung auf eine Lacosamid-Monotherapie erfolgt. Wenn der Patient mehr als ein Antiepileptikum erhält, sollten die Antiepileptika der Reihe nach abgesetzt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lacosamid wurde für gleichzeitige Umstellung auf Monotherapie von zwei oder mehreren zusätzlichen Antiepileptika nicht untersucht.

Behandlungsbeginn mit Lacosamid mittels Aufsättigungsdosis

Die Behandlung mit Lacosamid kann auch mit einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg begonnen und ungefähr 12 Stunden später mit zweimal täglich 100 mg (200 mg/Tag) als Erhaltungsdosis fortgeführt werden. Anschliessende Dosisanpassungen sollten je nach individuellem Ansprechen und individueller Verträglichkeit wie oben beschrieben vorgenommen werden.

Mit einer Aufsättigungsdosis kann bei Patienten in Situationen begonnen werden, wenn der Arzt feststellt, dass eine schnelle Erlangung der Steady-State-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Lacosamid notwendig ist. Eine Aufsättigungsdosis sollte unter medizinischer Überwachung unter Berücksichtigung der möglicherweise erhöhten Inzidenz von insbesondere zentralnervösen unerwünschten Wirkungen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») verabreicht werden. Die Verabreichung einer Aufsättigungsdosis wurde nicht bei akuten Zuständen wie z.B. Status epilepticus untersucht.

Absetzen der Behandlung

Im Fall eines Abbruchs der Behandlung mit Vimpat wird in Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis empfohlen, dies schrittweise zu tun (z.B. Reduktion der Tagesdosis um 200 mg/Woche).

Art der Anwendung

Vimpat muss zweimal täglich eingenommen werden (normalerweise einmal morgens und einmal abends).

Die Behandlung mit Vimpat kann entweder oral oder intravenös eingeleitet werden.

Vimpat Infusionslösung bietet eine Alternative bei Patienten, bei denen die orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist.

Vimpat kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Filmtabletten

Die Filmtabletten dürfen nicht geteilt werden.

Sirup

Ein Messbecher mit 50 mg-Graduierungseinheiten (50 mg = 5 ml) ist dem Sirup beigelegt. Eine Gebrauchsanweisung ist in der Packungsbeilage enthalten.

Infusionslösung

Die Infusionslösung wird zweimal täglich über einen Zeitraum von 15 bis 60 Minuten angewendet. Vimpat Infusionslösung kann ohne weitere Verdünnung intravenös angewendet werden. Die Umstellung von intravenöser auf orale Anwendung oder umgekehrt kann direkt und ohne Dosistitration erfolgen, wobei die Gesamttagesdosis und die zweimal tägliche Anwendung beibehalten werden sollte.

Mit der zweimal täglichen Infusion von Vimpat liegen nur begrenzte Erfahrungen bis zu 5 Tagen vor.

Spezielle Patientengruppen

Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CL_CR >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei allen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosistitration mit besonderer Vorsicht durchzuführen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CL_CR ≤30 ml/min) oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wird eine maximale Erhaltungdosis von 250 mg/Tag empfohlen.

Falls eine Aufsättigungsdosis angezeigt ist, sollte in der ersten Woche eine Initialdosis von 100 mg, gefolgt von zweimal täglich 50 mg angewendet werden.

Bei dialysepflichtigen Patienten wird die Zusatzgabe von bis zu 50% der geteilten Tagesdosis unmittelbar nach dem Ende der Hämodialyse empfohlen.

Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium ist aufgrund mangelnder klinischer Erfahrung sowie Akkumulation eines Metaboliten (mit keiner bekannten pharmakologischen Aktivität) besondere Vorsicht angezeigt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion wird eine maximale Dosis von 300 mg pro Tag empfohlen.

Dosierung und Verabreichung von Lacosamid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen unter sorgfältiger Überwachung der Symptome der Patienten angepasst werden.

Bei diesen Patienten ist die Dosistitration auch unter Berücksichtigung begleitender Erkrankungen wie kardialer Überleitungsstörungen oder Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht durchzuführen, da höhere Konzentrationen von Lacosamid im Plasma zu erwarten sind. Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht untersucht und eine Therapie mit Lacosamid wird somit bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren):

Bei älteren Patienten ist keine Dosisreduktion erforderlich.

Eine altersbedingte Verminderung der renalen Clearance, verbunden mit einer Zunahme der AUC-Werte ist bei älteren Patienten zu berücksichtigen (siehe hierzu den obigen Absatz «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion» und Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Die klinischen Daten zu älteren Patienten mit Epilepsie, die mit einer Dosis von mehr als 400 mg/Tag behandelt werden, sind begrenzt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche:

Vimpat wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in diesen Altersgruppen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

Bekannter atrioventrikulärer (AV-)Block 2. oder 3. Grades.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwindel und Koordinationsstörungen

Die Behandlung mit Lacosamid wurde mit dem Auftreten von Schwindelgefühl und Koordinationsstörungen in Verbindung gebracht, was die Häufigkeit von unbeabsichtigten Verletzungen und Stürzen erhöhen kann. Patienten sollen daher angewiesen werden, besonders vorsichtig zu sein, bis sie mit den potenziellen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Herzrhythmus und Erregungsleitung

In klinischen Studien wurde unter Lacosamid eine dosisabhängige Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet.

Lacosamid darf daher nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit proarrhythmischen Erkrankungen angewendet werden; so z.B. bei Patienten, bei denen bekanntermassen Störungen der Erregungsleitung oder eine schwere Herzerkrankung (z.B. Myokardischämie/Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, strukturelle Herzerkrankung oder kardiale Natriumkanalerkrankungen in der Vorgeschichte) vorliegen, bei älteren Patienten oder Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die kardiale Erregungsleitung beeinflussen, einschliesslich Antiarrhythmika und Natriumkanalblocker (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Bei diesen Patienten sollte die Durchführung eines EKGs erwogen werden, bevor der Lacosamid-Dosis über 400mg/Tag gesteigert wird und nachdem die Steady-State-Titration von Lacosamid abgeschlossen wurde.

In den placebokontrollierten Studien mit Lacosamid bei Epilepsiepatienten trat weder Vorhofflimmern noch -flattern auf. In den offenen Epilepsiestudien und im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtung wurde jedoch über diese Komplikationen berichtet

In der Post-Marketing-Beobachtung wurde von einem AV-Block (einschliesslich eines AV-Blocks zweiten Grades oder höher) berichtet. Bei Patienten mit proarrhythmischen Erkrankungen wurde selten über ventrikuläre Tachyarrhythmie berichtet. In seltenen Fällen haben diese Ereignisse zu Asystolie, Herzstillstand und Tod bei Patienten mit proarrhythmischen Erkrankungen geführt.

Patienten sollten die Symptome einer kardialen Arrhythmie (z.B. langsamer, schneller oder unregelmässiger Puls, Palpitationen, Kurzatmigkeit, Gefühl von Schwindel, Ohnmacht) kennen. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.

Bei Patienten, die eine schwere kardiale Arrhythmie entwickeln, muss Lacosamid abgesetzt werden. Vor einem eventuellen Neustart der Therapie muss eine gründliche klinische Nutzen-/Risikobeurteilung vorgenommen werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Es gibt Hinweise, dass bei Epileptikern ein erhöhtes Suizidalitätsrisiko besteht. Eine im Januar 2008 veröffentlichte Analyse der FDA (USA) bzgl. der Daten aus 199 placebokontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika fand für Patienten mit Epilepsie unter diesen Präparaten ein 3,5-fach höheres Suizidalitätsrisiko als unter Placebo. Die einzelnen untersuchten Substanzen unterschieden sich dabei nicht in relevanter Weise bezüglich ihres Risikos für Suizidalität. In dieser Analyse war die Risikoerhöhung bei Patienten mit Epilepsie sogar stärker ausgeprägt als bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (wie z.B. bipolaren Störungen), wo eine Risikoerhöhung auf das 1,5-Fache gefunden wurde. Insgesamt wurden unter den Antiepileptika in allen Indikationen Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei 0,43% der Behandelten beobachtet, unter Placebo hingegen nur in 0,24%.

Patienten und deren Betreuer sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung im Hinblick auf das Auftreten von passiven Todeswünschen, aktiven Suizidgedanken, selbstschädigenden Absichten oder suizidalem Verhalten hingewiesen werden. Patienten und deren Betreuer sollen im Falle des Auftretens derartiger Symptome sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin konsultieren.

Lacosamid war in dieser Analyse nicht enthalten. Somit ist keine Aussage darüber möglich, ob die Befunde für Lacosamid in identischer Weise zutreffen.

Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Multiorgan-Beteiligung (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wurden bei Patienten unter einigen Antiepileptika beobachtet. Diese Reaktionen äussern sich vielfältig, gehen jedoch typischerweise mit Fieber und Hautausschlag einher und können mit der Beteiligung von verschiedenen Organsystemen assoziiert sein, wie zum Beispiel Eosinophilie, Hepatitis, Nephritis, Lymphadenopathie und/oder Myocarditis. Mögliche Fälle wurden selten unter Lacosamid beobachtet. Wenn der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Multiorgan-Beteiligung besteht, sollte die Behandlung mit Lacosamid abgebrochen werden.

Absetzen der Behandlung

Im Fall eines Abbruchs der Behandlung mit Vimpat wird in Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis empfohlen, dies schrittweise zu tun (z.B. Reduktion der Tagesdosis um 200 mg/Woche).

Reaktionen auf Inhaltsstoffe

Vimpat Sirup enthält Natriummethylhydroxybenzoat (E219), das allergische Reaktionen (möglicherweise verzögert) auslösen kann. 10 ml Sirup enthalten 1,87 g Sorbitol (E420), was einem Brennwert von 4,86 kcal entspricht. Patienten mit seltener hereditärer Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Bei Patienten mit Phenylketonurie sollte berücksichtigt werden, dass der Sirup Aspartam (E951) enthält, eine Phenylalaninquelle. 10 ml Sirup enthalten ausserdem 0.62 mmol (oder 14,2 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät zu beachten.

10 ml der Vimpat Infusionslösung enthalten 1,3 mmol (oder 29,9 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät zu beachten.

Interaktionen

Lacosamid ist mit besonderer Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermassen mit einer Verlängerung des PR-Intervalls assoziiert sind (einschliesslich Natriumkanalblockierende antiepileptische Arzneimittel) und bei Patienten, die mit Antiarrhythmika behandelt werden. In Subgruppenanalysen in den klinischen Studien wurde jedoch bei Patienten unter gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin oder Lamotrigin kein erhöhtes Risiko für PR-Intervallverlängerungen im Rahmen identifiziert.

In-vitro-Daten

Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass Vimpat ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen aufweist. In-vitro-Studien zeigen, dass Lacosamid in Plasmakonzentrationen, wie sie in klinischen Studien beobachtet wurden, weder die Enzyme CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 und 3A4 induziert noch CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 2A4/5 inhibiert. Eine in-vitro-Studie zeigte, dass Lacosamid im Darm nicht vom P-Glykoprotein transportiert wird.

In-vivo-Daten

Gemäss klinischen Daten zeigt Lacosamid keine Hemmung oder Induktion von CYP2C19 und CYP3A4.

Weiterhin zeigte eine Interaktionsstudie mit Omeprazol (CYP2C19-Hemmer) keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Lacosamid und keine hemmende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Omeprazol.

Bei gleichzeitiger Therapie mit starken Inhibitoren der Enzyme CYP2C9 (z.B. Fluconazol) und CYP3A4 (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) ist Vorsicht geboten, da diese zu einer erhöhten systemischen Lacosamid-Exposition führen können. Derartige Wechselwirkungen wurden in vivo bisher nicht festgestellt, sind aber aufgrund der in-vitro-Daten möglich.

Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnten die systemische Exposition von Lacosamid in moderatem Masse verringern. Daher ist bei Beginn oder beim Absetzen der Behandlung mit solchen Enzyminduktoren mit besonderer Vorsicht vorzugehen.

Antiepileptika

In Interaktionsstudien beeinflusste Lacosamid den Plasmaspiegel von Carbamazepin und Valproinsäure nicht signifikant. Der Lacosamid-Plasmaspiegel wurde durch Carbamazepin oder Valproinsäure nicht beeinflusst.

In placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit fokalen Anfällen beeinflusste Lacosamid (in allen Dosierungen) die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Levetiracetam, Carbamazepin, Carbamazepinepoxid, Lamotrigin, Topiramat, Oxcarbazepin Monohydroxy-Derivaten (MHD), Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Clonazepam und Zonisamid nicht.

Eine Populationsanalyse zur Pharmakokinetik ergab, dass die gleichzeitige Behandlung mit anderen, als Enzyminduktoren bekannten Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital in unterschiedlichen Dosen) zu einer Verringerung der gesamten systemischen Lacosamid-Exposition um 25% führte.

Orale Kontrazeptiva

In einer Interaktionsstudie wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Lacosamid und den oralen Verhütungsmitteln Ethinylestradiol und Levonorgestrel festgestellt. Der Progesteronspiegel wurde bei gleichzeitiger Anwendung der Arzneimittel nicht beeinflusst.

Weitere Arzneimittel

Interaktionsstudien haben ergeben, dass Lacosamid keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Digoxin hat. Es bestehen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Lacosamid und Metformin.

40 mg Omeprazol einmal täglich erhöhte die AUC von Lacosamid um 19%. Vermutlich hat dieser Effekt keine klinische Relevanz. Lacosamid hatte keinen Einfluss auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Omeprazol.

Die gleichzeitige Anwendung von Warfarin mit Lacosamid hat keinen klinischen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik und pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin (in der Schweiz sind keine Arzneimittel mit dem Gerinnungshemmer Warfarin zugelassen).

Zu Wechselwirkungen zwischen Lacosamid und Alkohol liegen keine pharmakokinetischen Daten vor, ein pharmakodynamischer Effekt kann nicht ausgeschlossen werden.

Lacosamid hat eine geringe Proteinbindung von weniger als 15%. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln infolge einer kompetitiven Verdrängung an den Proteinbindungsstellen gelten daher als unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und antiepileptischen Arzneimitteln im Allgemeinen: Für alle Antiepileptika wurde nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal grösser ist als der Prozentsatz in der Allgemeinbevölkerung, der bei ca. 3% liegt. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungen nach Polytherapie festgestellt; in welchem Masse jedoch Therapie und/oder Krankheit hierfür verantwortlich sind, wurde nicht geklärt.

Zudem sollte eine wirksame antiepileptische Therapie während der Schwangerschaft nicht unterbrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit sowohl auf die Mutter als auch auf den Fötus nachteilig auswirken kann.

Risiken im Zusammenhang mit Lacosamid

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Lacosamid bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien bei Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung, jedoch wurde nach maternal-toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Lacosamid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält es für unverzichtbar (wenn der Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für das ungeborene Kind eindeutig übersteigt). Bei Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, ist die Anwendung des Arzneimittels sorgfältig abzuwägen.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Lacosamid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien zeigten die Exkretion von Lacosamid in die Muttermilch.

Es wird empfohlen, während einer Behandlung mit Lacosamid nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vimpat hat möglicherweise einen geringen bis mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Behandlung mit Vimpat kam es zu Schwindelgefühl und verschwommenem Sehen.

Deshalb sollten Patienten bzw. Patientinnen angewiesen werden, auf die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und die Arbeit mit potenziell gefährlichen Maschinen zu verzichten, bis sie mit den Auswirkungen von Vimpat bezüglich der Fähigkeit, solche Aufgaben zu verrichten, vertraut sind.

Unerwünschte Wirkungen

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien als Begleittherapie an 1'855 Patienten mit fokalen Anfällen zeigte sich, dass die am häufigsten gemeldeten unerwünschter Wirkungen (≥10%) unter der Lacosamid-Therapie waren Schwindelgefühl und Kopfschmerzen. Diese Reaktionen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt. Einige waren dosisabhängig und konnten durch die Reduktion der Dosis abgemildert werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschter Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) und Gastrointestinaltrakt nahmen in der Regel mit der Zeit ab.

In all diesen kontrollierten Studien betrug die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen 15,1% in der Lacosamid-Randomisierungsgruppe und 5,5% in der Placebo-Gruppe. Schwindelgefühl war die unerwünschte Wirkung, die am häufigsten zum Abbruch der Lacosamid-Therapie führte.

Die Inzidenz von insbesondere zentral-nervösen unerwünschten Wirkungen wie z.B. Schwindel kann nach einer Aufsättigungsdosis erhöht sein.

Basierend auf der Analyse der Daten einer klinischen Nicht-Unterlegenheitsstudie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥10%) von Lacosamid Kopfschmerzen und Schwindelgefühl. Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen betrug 10,6% bei Patienten, die mit Lacosamid und 15,6% bei Patienten, die mit retardiertem Carbamazepin behandelt wurden.

In der nachstehenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit gruppiert aufgeführt, die in klinischen Studien und seit Markteinführung gemeldet wurden. Die Häufigkeit ist dabei folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Aus der Post-Marketing-Beobachtung berichtete unerwünschte Wirkungen. Die Daten sind nicht ausreichend für eine Inzidenzabschätzung in der zu behandelnden Population.

Beschreibung einzelner unerwünschter Wirkungen

Die Anwendung von Lacosamid wird mit einer dosisabhängigen Verlängerung des PR-Intervalls in Verbindung gebracht. Unerwünschte Wirkungen, die mit einer Verlängerung des PR-Intervalls assoziiert sind (z.B. atrioventrikulärer Block, Synkope, Bradykardie), können möglicherweise auftreten.

AV-Block ersten Grades tritt in klinischen Untersuchungen zur Zusatzbehandlung bei Epilepsiepatienten mit der Inzidenz «gelegentlich» auf (0,7%, 0,6%, 0,5% bzw. 0% unter Lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg bzw. Placebo). In diesen Studien wurden keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades beobachtet. Allerdings wurde seit der Markteinführung über Fälle mit AV-Block zweiten oder dritten Grades in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Lacosamid berichtet.

Die Inzidenzrate für Synkopen, die in gepoolten klinischen Studien zur Zusatzbehandlung berichtet wurde, ist «gelegentlich» und unterscheidet sich nicht zwischen mit Lacosamid (n= 1307; 0,2%) und Placebo (n=548; 0,4%) behandelten Epilepsiepatienten.

In der klinischen Studie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, wurde Synkope bei 7/444 (1,6%) der Lacosamid-Patienten und bei 1/442 (0,2%) der Carbamazepin Retard-Patienten berichtet.

Laborauffälligkeiten

In kontrollierten Studien mit Lacosamid wurden im Rahmen von Leberfunktionstests auffällige Werte beobachtet bei erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen, die gleichzeitig 1 bis 3 Antiepileptika eingenommen haben. Erhöhungen des ALT-Wertes auf bis zum ≥3-Fachen des oberen Normalwertes traten bei 0,7% (7/935) der Patienten unter Vimpat und bei 0% (0/356) der Patienten unter Placebo auf.

Erkrankungen des Immunsystems

Multiorgan-Beteiligung (so genannte Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wurden bei Patienten unter einigen Antiepileptika beobachtet. Diese Reaktionen äussern sich vielfältig, gehen jedoch typischerweise mit Fieber und Hautausschlag einher und können mit der Beteiligung von verschiedenen Organsystemen assoziiert sein. Mögliche Fälle wurden selten unter Lacosamid beobachtet. Wenn der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Multiorgan-Beteiligung besteht, sollte die Behandlung mit Lacosamid abgebrochen werden.

Erkrankungen des Nervensystems

Anfälle. Es wurden Fälle von Verschlimmerung der Anfälle (einschliesslich des Auftretens von Status epilepticus) berichtet.

Intravenöse Verabreichung

Die unerwünschten Wirkungen der intravenösen Verabreichung und der oralen Formulierung sind generell ähnlich. Bei der intravenösen Verabreichung kam es dennoch zu lokalen unerwünschten Wirkungen wie Schmerzen oder Beschwerden an der Injektionsstelle (2,5%), Reizungen (1%) und Erythemen (0,5%).

Ältere Patienten

In der Studie zur Monotherapie, in der Lacosamid und retardiertes Carbamazepin verglichen werden, erscheint das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich zu dem zu sein, das bei Patienten jünger als 65 Jahre beobachtet wurden. Allerdings wurde für ältere Patienten im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten eine höhere Inzidenz (≥5% Unterschied) für Stürze, Durchfall und Tremor berichtet.

Überdosierung

Symptome

Nach Überdosierung von Lacosamid wurden vornehmlich Symptome beobachtet, die das zentrale Nervensystem und den Gastrointestinaltrakt betreffen.

• Die Art der unerwünschten Wirkungen unterschied sich klinisch nicht bei Patienten, die Dosierungen oberhalb 400 mg bis zu 800 mg als therapeutische Dosis erhielten, von Patienten, denen die empfohlene Lacosamid-Dosis verabreicht wurde.
• Nach Einnahme von mehr als 800 mg wurden Schwindel, Übelkeit und Anfälle (generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Status epilepticus) gemeldet. Kardiale Reizleitungsstörungen, Schock und Koma wurden ebenfalls beobachtet. Todesfälle wurden bei Patienten nach Einnahme einer einzelnen Überdosis von mehreren Gramm Lacosamid gemeldet.

Massnahmen bei Überdosierung

Es liegt kein spezifisches Antidot für eine Überdosis Lacosamid vor. Die Behandlung einer Überdosierung von Lacosamid sollte allgemeine unterstützende Massnahmen umfassen und kann gegebenenfalls auch eine Hämodialyse beinhalten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX18

Antiepileptika

Der Wirkstoff Lacosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) ist eine funktionalisierte Aminosäure.

Wirkungsmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus, über den Lacosamid seine antiepileptische Wirkung beim Menschen ausübt, muss noch vollständig aufgeklärt werden. In-vitro-Studien zur Elektrophysiologie haben gezeigt, dass Lacosamid selektiv die langsame Inaktivierung der spannungsabhängigen Natriumkanäle verstärkt und dadurch zur Stabilisierung hypererregbarer Neuronalmembranen beiträgt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Lacosamid schützte vor Anfällen in einer Vielzahl von Tiermodellen für fokale und primär generalisierte Anfälle und verzögerte die Kindling-Entwicklung.

In Kombination mit Levetiracetam, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Lamotrigin, Topiramat oder Gabapentin zeigte Lacosamid in präklinischen Untersuchungen synergistische oder additive antikonvulsive Wirkungen.

Klinische Wirksamkeit

Monotherapie

Die Wirksamkeit von Lacosamid als Monotherapie wurde in einem doppelblinden, Parallelgruppen, Nicht-Unterlegenheits-Vergleich mit retardiertem Carbamazepin bei 886 Patienten untersucht, die 16 Jahre oder älter waren und die neu oder kürzlich mit Epilepsie diagnostiziert wurden. Die Patienten mussten an nicht provozierten fokalen Krampfanfällen oder an sekundäre Generalisierung leiden. Die Patienten wurden einer Lacosamid- oder einer Carbamazepin Retard-Gruppe zugeordnet. Die Dosierung richtete sich nach dem Ansprechen und reichte von 400 mg bis 1200 mg/Tag bei retardiertem Carbamazepin und von 200 mg bis 600 mg/Tag bei Lacosamid. In Abhängigkeit vom Ansprechen dauerte die Behandlung bis zu 121 Wochen.

Die nach Kaplan-Meier bestimmte 6-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug bei Patienten, die mit Lacosamid behandelt wurden, 89,8% und bei Patienten, die mit retardiertem Carbamazepin behandelt wurden, 91,1%. Die adjustierte absolute Differenz zwischen den beiden Behandlungen war -1,3% (95% KI: -5,5, 2,8). Die nach Kaplan-Meier berechnete 12-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug 77,8% für Lacosamid und 82,7% für retardiertes Carbamazepin.

Die 6-monatige Anfallsfreiheitsrate bei älteren Patienten (≥65 Jahre, 62 Patienten in der Lacosamid- und 57 Patienten in der Carbamazepingruppe) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Anfallsfreiheitsraten waren auch vergleichbar mit denen der gesamten Patientenpopulation.

Bei 55 älteren Patienten (88,7%) betrug die Erhaltungsdosis von Lacosamid 200 mg/Tag, bei 6 älteren Patienten (9,7%) 400 mg/Tag und wurde bei einem Patienten (1,6%) auf über 400 mg/Tag gesteigert.

Umstellung auf Monotherapie

Die Wirksamkeit von Lacosamid bei der Umstellung auf Monotherapie wurde im Rahmen einer historisch-kontrollierten, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie mit einer 16-wöchigen Erhaltungsperiode (d.h. einer sechswöchigen Periode, in der andere Antiepileptika abgesetzt wurden, und einer zehnwöchigen Periode unter Monotherapie) untersucht. An der Studie nahmen 425 Patienten im Alter von 16 bis 70 Jahren mit fokalen Anfällen teil. Während der achtwöchigen Baseline-Periode nahmen die Patienten stabile Dosen von einem oder zwei im Handel befindlichen Antiepileptika ein. Patienten, die zwei Antiepileptika einnahmen, mussten ≤50% der minimalen empfohlenen Erhaltungsdosis von einem der beiden Antiepileptika eingenommen haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 auf entweder 400 mg Lacosamid pro Tag (200 mg zweimal täglich) oder 300 mg pro Tag (150 mg zweimal täglich) randomisiert und ihr Ansprechen mit demjenigen einer historischen Kontrollgruppe verglichen. Die historische Kontrolle bestand aus einer gepoolten Analyse der Kontrollgruppen von acht Studien mit ähnlichem Design, in welchen eine subtherapeutische Dosis eines Antiepileptikums als Kontrolle diente. Statistische Überlegenheit über die historische Kontrolle wurde angenommen, wenn der obere Grenzwert eines zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalls für den Prozentsatz der Patienten unter Lacosamid, die die Abschlusskriterien erfüllten, unter der unteren 95%-Prognosegrenze von 65,3% der historischen Kontrolldaten blieb.

Abschlusskriterien waren einer oder mehrere der folgenden Punkte: (1) Verdopplung der durchschnittlichen monatlichen Anfallsfrequenz an 28 aufeinanderfolgenden Tagen, (2) Verdopplung der höchsten Anfallsfrequenz von zwei aufeinanderfolgenden Tagen, (3) Auftreten von einzelnen generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, (4) klinisch signifikante Verlängerung oder Verschlechterung der Gesamtanfallsdauer, -frequenz, -art oder dem Anfallsmuster, die nach Ansicht des Prüfarztes einen Studienabbruch erforderlich machen, (5) Status epilepticus oder Auftreten von seriellen/Cluster-Anfällen.

Für die 400-mg-Lacosamidgruppe lag die Schätzung des Patientenanteils, der mindestens ein Abschlusskriterium erreicht, bei 30,0% (95% KI: 24,6%, 35,5%). Der obere Grenzwert des zweiseitigen 95%-KI (35,5%) lag unter dem Grenzwert von 65,3% der historischen Kontrolldaten, womit die Überlegenheit von 400 mg Lacosamid pro Tag über die historische Kontrolle gezeigt werden konnte.

Zusatzbehandlung

Die pivotalen Studien sowie die Langzeitstudien wurden mit der Tabletten-Formulierung durchgeführt.

Die Wirksamkeit von Lacosamid als Zusatztherapie in der empfohlenen Dosierung (200 mg/Tag, 400 mg/Tag) wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit zwölfwöchiger Erhaltungsphase untersucht.

Lacosamid 600 mg/Tag erwies sich zwar in kontrollierten Zusatztherapiestudien ebenfalls als wirksam, allerdings war die Wirksamkeit vergleichbar mit der von 400 mg und die Patienten vertrugen die hohe Dosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen auf das ZNS und den Gastrointestinaltraktes weniger gut. Daher wird die 600 mg-Dosis nicht empfohlen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt daher 400 mg/Tag.

Ziel der Studien, in die 1'308 Patienten mit durchschnittlich 23-jähriger Vorgeschichte fokaler Anfälle eingeschlossen waren, war die Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Lacosamid bei gleichzeitiger Verabreichung mit 1-3 weiteren Antiepileptika an Patienten mit unkontrollierten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung.

Insgesamt betrug der Anteil der Patienten mit einem mindestens 50%igen Rückgang der Anfallshäufigkeit 23% (Placebo), 34% (Lacosamid 200 mg) bzw. 40% (Lacosamid 400 mg).

Die Pharmakokinetik und Sicherheit einer einzelnen Aufsättigungsdosis mit der intravenösen Darreichungsform von Lacosamid wurde in einer multizentrischen, offenen Studie untersucht. Ziel der Studie war die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit einer schnellen Therapieeinleitung von Lacosamid durch eine einzelne, intravenös verabreichte Aufsättigungsdosis (einschliesslich 200 mg), gefolgt von einer zweimal täglichen oralen Einnahme (entsprechend der intravenösen Dosis) als Begleittherapie bei erwachsenen Versuchspersonen im Alter von 16 bis 60 Jahren mit fokalen Anfällen.

Pharmakokinetik

Absorption

Lacosamid wird nach oraler Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit von Lacosamid Tabletten liegt bei annähernd 100%. Nach oraler Einnahme steigt der Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs rasch an und erreicht C_max etwa 0,5-4 Stunden nach der Einnahme. Vimpat Tabletten und Sirup zum Einnehmen sind bioäquivalent. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption.

Nach intravenöser Gabe wird C_max am Ende der Infusion erreicht. Der Plasmaspiegel steigt nach oraler (100-800 mg) und intravenöser (50-300 mg) Gabe proportional zur Dosis.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,6 l/kg. Lacosamid bindet zu weniger als 15% an Plasmaproteine.

Metabolismus

95% der Dosis werden unverändert oder als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Der Metabolismus von Lacosamid ist nicht vollständig geklärt.

Die wichtigsten Verbindungen, die mit dem Urin ausgeschieden werden, sind unverändertes Lacosamid (rund 40% der Dosis) und sein O-Desmethyl-Metabolit (weniger als 30%).

Eine polare Fraktion, vermutlich Serinderivate, die rund 20% im Urin ausmachte, konnte jedoch nur in geringen Mengen (0-2%) im Humanplasma einiger Personen nachgewiesen werden. Weitere Metaboliten wurden in geringen Mengen (0,5-2%) im Urin gefunden.

Vor allem CYP2C19, 2C9 und 3A4 sind für die Bildung des O-Desmethyl-Metaboliten verantwortlich. Der pharmakokinetische Vergleich der Lacosamid-Exposition ergab jedoch keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen schnell metabolisierenden Patienten (Extensive Metabolizers, EM; mit funktionsfähigem CYP2C19) und langsam metabolisierenden Patienten (Poor Metabolizers, PM; ohne funktionsfähiges CYP2C19).

Der Plasmaspiegel von O-Desmethyl-Lacosamid beträgt rund 15% des Lacosamid-Plasmaspiegels. Dieser Hauptmetabolit hat keine bekannte pharmakologische Aktivität.

Elimination

Die Elimination von Lacosamid aus dem systemischen Kreislauf erfolgt vorwiegend durch renale Exkretion und durch Biotransformation. Nach oraler und intravenöser Anwendung von radiomarkiertem Lacosamid wurden rund 95% der verabreichten Radioaktivität im Urin wiedergefunden und weniger als 0,5% in den Faeces. Die Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Wirkstoffs beträgt etwa 13 Stunden. Die Pharmakokinetik ist dosisproportional und konstant im Zeitverlauf, bei geringer intra- und interindividueller Variabilität. Bei zweimal täglicher Dosierung wird der Steady-State-Plasmaspiegel nach drei Tagen erreicht. Der Plasmaspiegel steigt mit einem Akkumulationsfaktor von rund 2.

Steady-State-Konzentrationen einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg sind ungefähr vergleichbar mit einer zweimal täglichen oralen Einnahme von 100 mg.

Pharmakokinetik bei bestimmten Patientengruppen

Geschlecht

Klinische Studien deuten darauf hin, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Lacosamid-Plasmaspiegel hat.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Im Vergleich zu gesunden Probanden stieg die AUC von Lacosamid bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung um 30%, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium um 60%. C_max war nicht beeinflusst.

Lacosamid wird durch Hämodialyse effektiv aus dem Plasma entfernt. Nach einer vierstündigen Hämodialyse ist die AUC von Lacosamid um rund 50% verringert. Deshalb wird nach Hämodialysebehandlungen eine zusätzliche Dosis empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung war die Exposition gegenüber dem O-Desmethyl-Metaboliten um ein Mehrfaches erhöht. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, bei denen keine Hämodialyse durchgeführt wurde, waren die Werte erhöht und stiegen über den 24-Stunden Probenentnahmezeitraum kontinuierlich an. Ob die erhöhte Metaboliten-Exposition bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium zu unerwünschten Wirkungen führen kann, ist nicht bekannt, es konnte jedoch keine pharmakologische Aktivität des Metaboliten nachgewiesen werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B) war der Lacosamid-Plasmaspiegel erhöht (rund 50% höhere AUC_norm). Die höhere Exposition war zum Teil auf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion der Patienten zurückzuführen. Die Verminderung der nicht-renalen Clearance bei den Patienten in der Studie führte schätzungsweise zu einem 20%igen Anstieg der AUC von Lacosamid. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht beurteilt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

In einer Studie an älteren Männern bzw. Frauen, darunter 4 Patienten über 75 Jahre, war die AUC im Vergleich zu jungen Männern um rund 30% bzw. 50% erhöht. Dies hängt zum Teil mit dem geringeren Körpergewicht zusammen. Die Differenz betrug nach Normierung des Körpergewichts 26% bzw. 23%. Es wurde auch eine erhöhte Expositionsvariabilität beobachtet. Die renale Clearance von Lacosamid war bei den älteren Patienten dieser Studie nur geringfügig verringert.

Eine grundsätzliche Dosisreduktion gilt nicht als erforderlich, es sei denn, sie ist aufgrund eingeschränkter Nierenfunktion indiziert (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In den Toxizitätsstudien wurden ähnliche oder nur marginal höhere Lacosamid-Plasmaspiegel erreicht als bei Patienten; die Spanne für die humane Exposition ist somit gering bis nicht existent.

In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten ab einer Exposition von etwa dem 3-Fachen der klinischen Exposition geringfügige, reversible Leberveränderungen beobachtet. Diese Veränderungen umfassten ein erhöhtes Organgewicht, Hypertrophie der Hepatozyten, erhöhte Leberenzymspiegel im Serum und erhöhte Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte. Ausser der Hypertrophie der Hepatozyten wurden keine weiteren histopathologischen Veränderungen beobachtet.

In einer Studie zur Sicherheitspharmakologie trat nach intravenöser Gabe von Lacosamid an anästhesierte Hunde eine vorübergehende Verlängerung des PR-Intervalls und des QRS-Komplexes sowie Blutdruckabfall auf, höchstwahrscheinlich als Folge einer kardiodepressiven Wirkung. Diese vorübergehenden Veränderungen begannen im gleichen Konzentrationsbereich, wie er nach Gabe der maximal empfohlenen klinischen Dosis erreicht wird. Bei anästhesierten Hunden und Cynomolgus-Affen wurden nach intravenösen Dosen von 15-60 mg/kg eine Verlangsamung der atrioventrikulären Erregungsfähigkeit, AV-Block und atrioventrikuläre Dissoziation beobachtet.

Mutagenität und Kanzerogenität

Lacosamid induzierte keine Genmutationen im Ames-Test, aber bei extrem hohen Konzentrationen eine schwach positive Antwort im in vitro Maus-Lymphoma Versuch. In in-vivo-Versuchen in Maus (Mikrokern-Test) und Ratte (UDS-Test) wurden keine Effekte beobachtet.

Karzinogenitätsstudien mit Lacosamid bei Mäusen und Ratten zeigten keine Evidenz von Substanz-abhängiger Kanzerogenität bei diesen Spezies bis zu den höchsten getesteten Dosen (entsprechend ungefähr dem 1 und 2,3 bis 3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag bzw. 400 mg/Tag).

Reproduktionstoxikologie

In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei Nagern und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Hingegen kam es zu einer Zunahme der Totgeburten und der Sterberate in der Peripartalperiode sowie einer leichten Verringerung von Wurfgrösse und Geburtsgewicht bei Ratten nach maternaltoxischen Dosen (bei systemischen Expositionswerten, die den in der klinischen Anwendung erwarteten ähneln). Da höhere Expositionswerte bei Tieren aufgrund der maternalen Toxizität nicht untersucht werden konnten, konnte das embryo-/fetotoxische und teratogene Potenzial von Lacosamid nicht vollständig charakterisiert werden.

Studien an Ratten haben ergeben, dass Lacosamid und/oder seine Metaboliten leicht die Plazentaschranke passieren.

Fertilität

In Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Dosen beobachtet, die Plasmakonzentrationen (AUC) bis zu ungefähr der 2-fachen Plasmakonzentration (AUC) der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis erzeugten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Lacosamid Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit denjenigen, die im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» genannt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

-

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten: Bei 15-30 °C lagern.

Sirup: Bei 15-30 °C lagern. Nach dem Öffnen 4 Wochen haltbar.

Infusionslösung: Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vimpat Infusionslösung

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen, jede nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Vimpat Infusionslösung ist bei Verdünnung mit den folgenden Lösungen für 24 Stunden physikalisch kompatibel und chemisch stabil. Sie sollte in Glas- oder PVC-Beuteln bei Raumtemperatur gelagert werden:

Lösungen zur Verdünnung:

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke.

Dextrose 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.

Ringer-Laktat-Lösung für Injektionszwecke.

Arzneimittel mit Partikeln oder Verfärbungen sollte nicht verwendet werden.

Zulassungsnummer

59002, 59003, 59004 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

UCB-Pharma AG, Bulle.

Stand der Information

März 2019.

Composition

Principe actif: lacosamide.

Excipients:

Comprimés pelliculés:

Noyau du comprimé (tous dosages confondus): cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, silice colloïdale anhydre, crospovidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé (tous dosages confondus): alcool polyvinylique, polyéthylène glycol, talc, dioxyde de titane (E171) et

Comprimé à 50 mg: oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), laque d'aluminium carmin d'indigo (E132).

Comprimé à 100 mg: oxyde de fer jaune (E172).

Comprimé à 150 mg: oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Comprimé à 200 mg: laque d'aluminium carmin d'indigo (E132).

Sirop

Glycérol (E422), carmellose sodique, sorbitol (E420), polyéthylène glycol, chlorure de sodium, acide citrique, acésulfame potassique (E950). Cons.: parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219), propylène glycol, maltol. Arôme: vanilline, aspartame, arôme fraise et arômes de masquage, eau.

Solution pour perfusion i.v.

Eau pour préparations injectables, chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés

Comprimé à 50 mg: chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de lacosamide.

Comprimé à 100 mg: chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lacosamide.

Comprimé à 150 mg: chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lacosamide.

Comprimé à 200 mg: chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lacosamide.

Sirop

1 ml de sirop contient 10 mg de lacosamide.

Solution pour perfusion (200 mg/20 ml)

1 ml de solution pour perfusion contient 10 mg de lacosamide.

Indications/Possibilités d’emploi

Vimpat est indiqué en monothérapie et en association dans le traitement des crises focales, avec ou sans généralisation secondaire, chez des patients épileptiques âgés de 18 ans et plus.

Administration par des médecins expérimentés dans le traitement de l'épilepsie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Monothérapie

La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour, et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour après une semaine.

Le traitement peut également être initié à la dose de 100 mg de lacosamide deux fois par jour, en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de réduire le nombre de crises versus les effets indésirables potentiels.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être à nouveau augmentée de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour) chaque semaine, jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour (600 mg/jour).

Chez les patients ayant atteint une dose supérieure à 400 mg/jour et ayant besoin d'un médicament antiépileptique supplémentaire, la posologie recommandée en association ci-dessous doit être suivie.

Traitement en association

La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour, et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour après une semaine.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour, jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée de 400 mg (200 mg deux fois par jour).

Pour les patients sous traitement en association qui passeront à une monothérapie par lacosamide, il est recommandé d'arrêter progressivement les antiépileptiques concomitants sur une période d'au moins six semaines. La dose d'entretien quotidienne recommandée doit être maintenue, pendant au moins trois jours avant d'entamer la conversion à la monothérapie par lacosamide. Si le patient est traité par plusieurs antiépileptiques, ceux-ci devront être retirés séquentiellement. La sécurité et l'efficacité du lacosamide n'ont pas été établies pour une conversion simultanée à la monothérapie à partir d'au moins deux antiépileptiques administrés simultanément.

Instauration du traitement par lacosamide par une dose de charge

Le traitement par lacosamide peut aussi être instauré par une dose de charge unique de 200 mg, suivie environ 12 heures plus tard d'une posologie d'entretien de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour). Les ajustements de dose ultérieurs doivent être effectués en fonction de la réponse et de la tolérance individuelles, comme indiqué ci-dessus.

Une dose de charge peut être administrée lorsque le médecin estime nécessaire, pour le patient, d'obtenir rapidement la concentration plasmatique à l'état d'équilibre et l'effet thérapeutique. Elle doit être administrée sous surveillance médicale en tenant compte d'une possible augmentation de l'incidence des effets indésirables affectant le système nerveux central (voir «Effets indésirables»). L'administration d'une dose de charge n'a pas été étudiée en situation aiguë comme par ex. l'état de mal épileptique.

Interruption du traitement

Conformément à la pratique clinique actuelle, si Vimpat doit être interrompu, il est recommandé d'arrêter le traitement progressivement (par exemple en diminuant la dose quotidienne de 200 mg par semaine).

Mode d'administration

Vimpat doit être administré en deux prises par jour (généralement une fois le matin et une fois le soir).

Le traitement par Vimpat peut être initié par voie orale ou par voie intraveineuse.

La solution pour perfusion est une alternative pour les patients chez lesquels l'administration par voie orale est temporairement impossible.

Vimpat peut être administré pendant ou en dehors des repas.

Comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés ne doivent pas être divisés.

Sirop

Un gobelet doseur avec des graduations de 50 mg (50 mg = 5 ml) est joint au sirop. Un mode d'emploi figure sur la notice d'emballage.

Solution pour perfusion

La solution pour perfusion est administrée deux fois par jour. La perfusion dure entre 15 et 60 minutes. Vimpat solution pour perfusion peut être administrée par voie intraveineuse sans dilution. Il est possible de passer directement et sans titration, de la perfusion à la forme orale et inversement, la dose quotidienne totale et l'administration deux fois par jour restant inchangées.

L'expérience clinique est de deux perfusions quotidiennes de Vimpat pendant une durée pouvant aller jusqu'à 5 jours.

Populations particulières

Ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance rénale:

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [CL_CR] >30 ml/min).

Chez tous les patients atteints d'insuffisance rénale, l'augmentation posologique doit être effectuée avec précaution (voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une dose de charge de 200 mg peut être envisagée, mais la poursuite de l'augmentation posologique (>200 mg par jour) doit être effectuée avec précaution.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CL_CR≤30 ml/min) et chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, une posologie maximale d'entretien de 250 mg par jour est recommandée.

Si une dose de charge est envisagée, une dose initiale de 100 mg devrait être utilisée la première semaine, suivie par une posologie de 50 mg 2 fois par jour.

Chez les patients nécessitant une hémodialyse, il est recommandé d'ajouter jusqu'à 50% de la dose quotidienne divisée immédiatement après la fin de l'hémodialyse.

Le traitement des patients en insuffisance rénale terminale doit être mené avec précaution en raison du manque d'expérience clinique et de l'accumulation d'un métabolite (sans activité pharmacologique identifiée).

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique:

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, une posologie maximale de 300 mg par jour est recommandée.

Le dosage et l'administration de lacosamide chez les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être ajustés selon une étroite surveillance des symptômes des patients.

L'augmentation posologique chez cette population de patients doit être effectuée avec précaution en prenant en compte des maladies concomitantes telles que des troubles de la conduction cardiaque ou une insuffisance rénale car il faut s'attendre à des concentrations plasmatiques plus élevées de lacosamide chez ce type de patients. Une dose de charge de 200 mg peut être envisagée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Cependant, la poursuite de l'augmentation posologique (>200 mg par jour) devrait être effectuée avec précaution.

Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et un traitement par lacosamide n'est par conséquent pas recommandé dans cette population de patients (voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).

Utilisation chez le sujet âgé (de plus de 65 ans):

Aucune réduction posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Une clairance rénale diminuée associée à l'âge avec une augmentation des niveaux d'AUC doit être prise en compte chez les sujets âgés (voir «Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale» ci-dessus et la rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).

Les données cliniques chez le sujet âgé épileptique sont limitées, en particulier à des doses supérieures à 400 mg/jour (voir «Propriétés/Effets»).

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent:

Vimpat n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans, car aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'est disponible dans ces tranches d'âge.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients selon la composition.

Blocs auriculo-ventriculaires connus (AV) de 2^ème ou 3^ème degré.

Mises en garde et précautions

Vertige et troubles de la coordination

Le traitement par le lacosamide a été associé à des sensations vertigineuses et à des troubles de la coordination qui peuvent augmenter le risque de survenue de blessures ou de chutes accidentelles. Par conséquent, les patients doivent être avertis de ne pas effectuer d'effort physique sans précaution avant d'être familiarisés avec les effets potentiels du médicament (voir rubrique «Effets indésirables»).

Rythme cardiaque et conduction cardiaque

Des allongements de l'espace PR liés à la dose ont été observés au cours des études cliniques avec le lacosamide.

Le lacosamide doit donc être utilisé avec une précaution particulière chez les patients atteints de maladies pro-arythmiques, par exemple chez les patients présentant des troubles connus de la conduction ou une cardiopathie sévère (p. ex: antécédents d'ischémie myocardique/infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque, de cardiopathie structurelle ou de canalopathie cardiaque), chez les patients âgés ou les patients prenant des médicaments ayant une influence sur la conduction cardiaque, y compris les antiarythmiques et les bloqueurs de canaux sodiques (voir la rubrique «Interactions»).

Chez ces patients, avant une augmentation de dose de lacosamide supérieure à 400 mg/jour et lorsque la titration de lacosamide a atteint l'état d'équilibre, un ECG devra être envisagé.

Dans les études contrôlées contre placebo qui ont été menées avec le lacosamide chez des patients épileptiques, on n'a observé ni fibrillations ni flutters auriculaires. Mais ces complications ont été signalées dans les études ouvertes portant sur l'épilepsie et dans le cadre de l'observation post-commercialisation.

Des cas de blocs AV (y compris de blocs AV du second degré ou supérieur) ont été rapportés depuis la commercialisation. De rares cas de tachyarythmie ventriculaire ont été rapportés chez les patients souffrant de maladies pro-arythmiques. Dans de rares cas, des événements ont mené à une asystolie, un arrêt cardiaque et au décès chez les patients atteints de maladies pro-arythmiques.

Les patients devraient connaître les symptômes de l'arythmie cardiaque (p.ex. pouls lent, rapide ou irrégulier, palpitations, essoufflement, sensation de vertige, évanouissement). Il convient d'inciter les patients à demander immédiatement conseil à un médecin en cas de survenue de ces symptômes.

Chez les patients qui présentent une arythmie cardiaque grave, il faut cesser l'administration du lacosamide. Avant de reprendre le traitement, il faut procéder à une évaluation clinique approfondie des avantages et des risques.

Pensées et comportements suicidaires

Il existe des signes indiquant la présence d'un risque accru de suicidalité chez les patients épileptiques. Une analyse de la FDA (USA) publiée en janvier 2008, portant sur les données issues de 199 études cliniques contrôlées contre placebo et incluant au total 11 antiépileptiques, a mis en évidence un risque 3,5 fois plus élevé de suicidalité chez les patients atteints d'épilepsie traités par ces antiépileptiques par rapport à ceux sous placebo. Les différentes substances étudiées ne se distinguaient alors pas de manière significative quant au risque de suicidalité. Dans le cadre de cette analyse, l'augmentation du risque observée chez les patients épileptiques était même plus fortement marquée que chez les patients atteints d'affections psychiatriques (p.ex. troubles bipolaires), chez lesquels on a enregistré une augmentation du risque 1,5 fois plus élevée. Globalement, on a observé des idées et des comportements suicidaires sous antiépileptiques, toutes indications confondues, chez 0,43% des patients traités, contre seulement 0,24% des patients sous placebo.

Il convient d'attirer l'attention des patients et de leurs soignants sur la nécessité d'une surveillance quant à la survenue de désirs de mort passifs, d'idées suicidaires actives, d'intentions autodestructrices ou de comportement suicidaire. Les patients et leurs soignants doivent immédiatement consulter un médecin en cas d'apparition de symptômes de ce type.

Le lacosamide n'ayant pas été inclus dans cette analyse, il n'est par conséquent pas possible de dire si les résultats peuvent également s'appliquer au lacosamide.

Réactions d'hypersensibilité multiviscérale

Des réactions d'hypersensibilité avec atteinte multiviscérale (réaction avec éosinophilie et symptômes systémiques, DRESS) ont été observées chez des patients prenant certains médicaments antiépileptiques. Ces réactions se manifestent de manière très variée, mais sont généralement accompagnées de fièvre et d'une éruption cutanée et peuvent affecter divers systèmes organiques; parmi elles, on trouve l'éosinophilie, l'hépatite, la néphrite, la lymphadénopathie et/ou la myocardite. Les cas possibles ont été rarement observés lors de l'administration de lacosamide. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité affectant plusieurs organes, le traitement avec le lacosamide doit être arrêté.

Arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique actuelle, si Vimpat doit être interrompu, il est recommandé d'arrêter le traitement progressivement (par exemple en diminuant la dose quotidienne de 200 mg par semaine).

Réactions aux composants

Vimpat sirop contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219), qui peut être responsable de réactions allergiques (éventuellement retardées). 10 ml de sirop contiennent 1,87 g de sorbitol (E420), correspondant à une valeur calorique de 4,86 kcal. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Le sirop contient de l'aspartame (E951), source de phénylalanine, qui peut s'avérer nocif chez les personnes souffrant de phénylcétonurie. 10 ml de sirop contiennent de plus 0,62 mmol (soit 14,2 mg) de sodium, ce qui doit être pris en compte chez les patients soumis à un régime hyposodé contrôlé.

10 ml de Vimpat solution pour perfusion contiennent 1,3 mmol (soit 29,9 mg) de sodium, ce qui doit être pris en compte chez les patients soumis à un régime hyposodé contrôlé.

Interactions

Le lacosamide doit être administré avec précaution chez des patients traités par des médicaments connus pour être associés à un allongement de l'espace PR (y compris les antiépileptiques bloquant le canal sodique) et chez ceux traités par des médicaments antiarythmiques. Toutefois, les analyses de sous-groupes au cours des essais cliniques n'ont pas identifié d'augmentation de l'importance de l'allongement de PR chez les patients en cas d'administration concomitante de carbamazépine ou de lamotrigine.

Données in vitro

Les données suggèrent généralement que Vimpat entraîne assez peu d'interactions médicamenteuses. Les études in vitro montrent que les enzymes CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4 ne sont pas induits et que CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 2A4/5 ne sont pas inhibés par le lacosamide aux concentrations plasmatiques observées dans les essais cliniques. Une étude in vitro montre que le lacosamide n'est pas transporté par la glycoprotéine P dans l'intestin.

Données in vivo

Les données cliniques suggèrent que le lacosamide n'inhibe pas ou n'induit pas les enzymes CYP2C19 et CYP3A4.

Par ailleurs, une étude d'interaction avec l'oméprazole (inhibiteur du CYP2C19) n'a pas montré de modifications cliniquement importantes des concentrations plasmatiques du lacosamide et pas d'effet inhibiteur sur la pharmacocinétique de l'oméprazole.

La prudence est recommandée en cas de traitement concomitant avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (p.ex. fluconazole) et du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine), qui peuvent provoquer une augmentation de l'exposition systémique au lacosamide. De telles interactions n'ont pas été établies in vivo mais sont possibles sur la base des données in vitro.

Des inducteurs enzymatiques puissants comme la rifampicine ou le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire modérément l'exposition systémique du lacosamide. Par conséquent, la mise en œuvre ou l'interruption d'un traitement par ces inducteurs enzymatiques doivent être effectuées avec précaution.

Antiépileptiques

Dans les essais d'interactions médicamenteuses, le lacosamide n'a pas affecté de manière significative les concentrations plasmatiques de la carbamazépine et de l'acide valproïque. Les concentrations plasmatiques en lacosamide n'ont pas été affectées par la carbamazépine ou par l'acide valproïque.

Dans des études cliniques contrôlées contre placebo menées chez des patients présentant des crises focales, le lacosamide (à toutes les doses) n'a pas influencé les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du lévétiracétam, de la carbamazépine, de la carbamazépine époxyde, de la lamotrigine, du topiramate, de l'oxcarbazépine, du dérivé monohydroxy (DMH), de la phénytoïne, de l'acide valproïque, du phénobarbital, de la gabapentine, du clonazépam et du zonisamide.

L'analyse de pharmacocinétique de population montre qu'un traitement concomitant avec d'autres antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital à différentes doses) diminue l'exposition systémique globale du lacosamide de 25%.

Contraceptifs oraux

Dans une étude d'interactions, il n'a été observé aucune interaction cliniquement significative entre le lacosamide et les contraceptifs oraux, éthinylœstradiol et lévonorgestrel. Les concentrations de progestérone n'ont pas été affectées lorsque les médicaments ont été administrés simultanément.

Autres médicaments

Les études d'interactions médicamenteuses ont montré que le lacosamide n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la digoxine. Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre le lacosamide et la metformine.

L'oméprazole à la dose de 40 mg une fois par jour a augmenté l'aire sous la courbe du lacosamide de 19%. L'effet est vraisemblablement dépourvu de signification clinique. Le lacosamide n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique d'oméprazole.

L'utilisation concomitante de warfarine avec le lacosamide n'a pas d'effet clinique significatif sur la pharmacocinétique ni sur les effets pharmacodynamiques de la warfarine (aucun médicament contenant l'anticoagulant warfarine n'est autorisé en Suisse).

Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique quant à une éventuelle interaction entre le lacosamide et l'alcool, mais un effet pharmacodynamique ne peut être exclu.

Le lacosamide montre une faible liaison aux protéines, inférieure à 15%. Par conséquent, les interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments par compétition au niveau des sites de liaison aux protéines sont considérées comme peu probables.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général: pour tous les médicaments antiépileptiques, il a été montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3% dans la population générale. Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été notée en cas de polythérapie, cependant le rôle respectif du traitement et/ou de la maladie n'a pas pu être déterminé.

En outre, un traitement antiépileptique efficace ne devrait pas être interrompu, dans la mesure où l'aggravation de la maladie serait préjudiciable pour la mère comme pour le fœtus.

Risques liés au lacosamide

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Des études chez l'animal n'ont pas indiqué d'effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu.

Ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le médecin traitant estime son utilisation indispensable (c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le fœtus). L'utilisation du lacosamide doit être soigneusement réévaluée si une patiente envisage une grossesse.

Allaitement

Le passage du lacosamide dans le lait maternel n'est pas établi. Les études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion du lacosamide dans le lait maternel.

L'allaitement est déconseillé lors d'un traitement par lacosamide.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le lacosamide peut exercer une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le traitement par Vimpat a été associé à des sensations vertigineuses ou à une vision trouble.

Par conséquent, il est recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines potentiellement dangereuses avant d'être familiarisés avec les effets de Vimpat sur la capacité à effectuer ce type d'activités.

Effets indésirables

En se basant sur l'analyse poolée des études cliniques contrôlées contre placebo, en association, ayant porté sur 1'855 patients atteints d'épilepsie focale les effets indésirables les plus fréquemment notifiés (≥10%) pendant le traitement par le lacosamide ont été les suivants: des sensations vertigineuses et des céphalées. Ils ont généralement été d'intensité légère à modérée. Certains d'entre eux ont été dépendants de la dose et ont pu être soulagés en réduisant la posologie. L'incidence et la sévérité des réactions indésirables affectant le système nerveux central (SNC) et le tractus gastro-intestinal ont généralement diminué avec le temps.

Au cours de toutes les études contrôlées, le taux d'arrêts de traitement dû à des effets indésirables a été de 15,1% pour les patients du groupe lacosamide et de 5,5% chez les patients du groupe placebo. L'effet indésirable ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement a été la survenue de sensations vertigineuses.

L'incidence des effets indésirables affectant en particulier le SNC, comme les sensations vertigineuses, peut augmenter en cas d'administration d'une dose de charge.

Sur la base de l'analyse des données d'un essai clinique de non-infériorité en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine à libération prolongée (LP), les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥10%) avec le lacosamide ont été des céphalées et des sensations vertigineuses. Le taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables a été de 10,6% pour les patients traités par lacosamide et 15,6% pour les patients traités par carbamazépine LP.

Dans le tableau ci-dessous, les effets secondaires rapportés dans les études cliniques et depuis la commercialisation, ont été regroupés par fréquence. Les fréquences utilisées sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation. Les données ne sont pas suffisantes pour une estimation de l'incidence dans la population à traiter.

Description des effets secondaires individuels

L'utilisation du lacosamide est associée à une augmentation de l'espace PR dose-dépendant. Des effets indésirables associés à un allongement de l'espace PR (bloc auriculo-ventriculaire, syncope, bradycardie) peuvent survenir.

Chez les patients épileptiques, lors des études cliniques en association, le taux d'incidence des blocs AV du 1^er degré rapportés est occasionnel: respectivement 0,7%; 0,6%; 0,5% et 0% pour le lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg ou le placebo. Aucun bloc AV de 2^ème ou 3^ème degré n'a été observé dans ces études. Des cas de blocs AV de 2^ème ou 3^ème degré en relation avec un traitement par lacosamide ont toutefois été signalés depuis la commercialisation.

Le taux d'incidence des syncopes rapporté dans des essais cliniques poolés en association est occasionnel et n'a montré aucune différence entre les patients épileptiques traités par le lacosamide (n=1307; 0,2%) et les patients épileptiques recevant le placebo (n=548; 0,4%).

Dans l'essai clinique en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine LP, des syncopes ont été rapportées chez 7/444 (1,6%) des patients traités par lacosamide et chez 1/442 (0,2%) des patients traités par carbamazépine LP.

Anomalies biologiques

Dans le cadre d'études contrôlées relatives au lacosamide, des valeurs anormales ont été observées lors de tests de la fonction hépatique effectués chez des patients adultes avec crises focales ayant pris simultanément de 1 à 3 antiépileptiques. Des élévations des taux d'ALAT jusqu'à ≥3× la limite normale supérieure (LNS) ont été observées chez 0,7% (7/935) des patients traités par Vimpat et chez 0% (0/356) des patients sous placebo.

Affections du système immunitaire

Des atteintes multiviscérales (réaction avec éosinophilie et symptômes systémiques, DRESS) ont été observées chez des patients prenant certains antiépileptiques. Ces réactions se manifestent de manière très variée, mais sont généralement accompagnées de fièvre et d'une éruption cutanée et peuvent affecter divers systèmes organiques. Les cas possibles ont été rarement observés lors de l'administration de lacosamide. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité affectant plusieurs organes, le traitement avec le lacosamide doit être arrêté.

Affections du système nerveux

Crises. Des cas d'aggravation des crises (y compris la survenue d'un état de mal épileptique) ont été rapportés.

Administration intraveineuse

Les effets secondaires de l'administration intraveineuse et de la formulation orale sont généralement similaires. Dans le cas de l'administration intraveineuse, on a cependant observé la survenue d'effets secondaires locaux tels que des douleurs ou des troubles au site d'injection (2,5%), des irritations (1%) et des érythèmes (0,5%).

Sujet âgé

Dans l'essai clinique en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine LP, le profil de tolérance chez les patients âgés (≥65 ans) semble être similaire à celui observé chez les patients de moins de 65 ans. Cependant, une incidence plus élevée (différence ≥5%) pour les chutes, la diarrhée et les tremblements a été rapportée chez les personnes âgées par rapport aux patients adultes plus jeunes.

Surdosage

Symptômes

Les symptômes observés après un surdosage en lacosamide sont principalement associés au SNC et au système gastro-intestinal.

• La nature des effets indésirables observés chez les patients exposés à des doses supérieures à 400 mg et jusqu'à 800 mg n'est pas cliniquement différente de celle observée chez les patients recevant les doses recommandées de lacosamide.
• Les réactions rapportées après une prise de plus de 800 mg sont sensations vertigineuses, nausées, vomissements, convulsions (crises généralisées tonico-cloniques, état de mal épileptique). Des troubles de la conduction cardiaque, choc et coma ont également été observés. Des issues fatales ont été rapportées chez des patients ayant pris une dose unique de plusieurs grammes de lacosamide.

Mesures à prendre en cas de surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par le lacosamide. Le traitement du surdosage par le lacosamide doit comprendre des mesures générales de soutien, et le cas échéant, une hémodialyse (voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX18

Antiépileptique

La substance active, le lacosamide (R-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropionamide) est un acide aminé fonctionnalisé.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action précis grâce auquel le lacosamide exerce ses effets antiépileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé.

Des études électrophysiologiques in vitro ont montré que le lacosamide favorise de manière sélective l'inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, entraînant ainsi une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables.

Effets pharmacodynamiques

Dans une large variété de modèles animaux, le lacosamide a induit une protection contre les crises focales et les crises généralisées primaires, et a retardé le développement d'une épilepsie par stimulation électrique (kindling).

Dans les essais pré-cliniques, le lacosamide associé au lévétiracétam, à la carbamazépine, la phénytoïne, le valproate, la lamotrigine, le topiramate ou la gabapentine présente des effets anticonvulsivants synergiques ou additifs.

Efficacité clinique

Monothérapie

L'efficacité du lacosamide en monothérapie a été établie dans une étude comparative en double aveugle, groupe parallèle, de non-infériorité à la carbamazépine LP, chez 886 patients âgés de 16 ans ou plus, présentant une épilepsie nouvellement, ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient présenter des crises focales non provoquées, avec ou sans généralisation secondaire. Les patients ont été randomisés dans le groupe carbamazépine LP ou lacosamide. La dose, basée sur la dose-réponse, a varié de 400 à 1200 mg/jour pour la carbamazépine LP et de 200 à 600 mg/jour pour le lacosamide. La durée du traitement a été jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse.

Les taux estimés de patients libres de crises à 6 mois ont été de 89,8% pour les patients traités par lacosamide et 91,1% pour les patients traités par carbamazépine LP en utilisant la méthode d'analyse de survie de Kaplan-Meier. La différence absolue ajustée entre les traitements était de -1,3% (IC 95%: -5,5, 2,8). Les taux de liberté de crises à 12 mois, selon la méthode de Kaplan-Meier, ont été de 77,8% pour les patients traités par lacosamide et de 82,7% pour les patients traités par carbamazépine LP.

Les taux de patients libres de crises à 6 mois chez les patients âgés (≥65 ans, 62 patients sous lacosamide, 57 patients sous carbamazépine LP) ont été similaires entre les deux groupes de traitement. Les taux étaient également similaires à ceux observés dans la population générale.

La dose d'entretien de lacosamide a été de 200 mg/jour chez 55 patients agés (88,7%), 400 mg/jour chez 6 patients agés (9,7%) et la dose avait été augmentée au-delà de 400 mg/jour chez 1 patient agé (1,6%).

Conversion à la monothérapie

L'efficacité du lacosamide lors de la conversion à la monothérapie a été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée avec un groupe témoin historique sur une période d'entretien de 16 semaines (c.-à-d. une période de 6 semaines pendant laquelle les autres antiépileptiques sont interrompus puis une période de 10 semaines en monothérapie). 425 patients âgés de 16 à 70 ans, présentant des crises focales ont participé à l'étude. Pendant la période de référence de huit semaines, les patients ont pris des doses stables d'un ou deux antiépileptiques commercialisés. Les patients traités avec deux antiépileptiques devaient prendre ≤50% de la dose d'entretien minimale recommandée pour chaque antiépileptique. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1, soit dans le groupe sous 400 mg de lacosamide par jour (200 mg deux fois par jour) soit dans le groupe sous 300 mg par jour (150 mg deux fois par jour) et leurs réponses ont été comparées à celles d'un groupe témoin historique. Le groupe témoin historique était basé sur une analyse groupée de groupes témoins issus de 8 études dont le protocole était similaire, qui utilisaient une dose sous-thérapeutique d'un antiépileptique comme contrôle. Il a été considéré que la supériorité statistique par rapport au groupe témoin historique était démontrée si la limite supérieure d'un intervalle de confiance bilatéral à 95% ayant trait au pourcentage de patients satisfaisant aux critères de sortie parmi les patients prenant du lacosamide demeurait en-dessous de la limite de prédiction inférieure (95%) de 65,3% issue des données du groupe témoin historique.

Les critères de sortie étaient un ou plusieurs des critères suivants: (1) augmentation de deux fois de la fréquence mensuelle moyenne des crises pendant 28 jours consécutifs, (2) augmentation de deux fois de la fréquence la plus élevée des crises sur 2 jours consécutifs, (3) apparition d'une seule crise généralisée tonico-clonique, (4) prolongation ou aggravation de la durée totale des crises, de leur fréquence, de leur type ou de leur profil, considérée comme suffisamment grave par l'investigateur pour entraîner l'arrêt de l'essai, (5) état de mal épileptique ou nouvelle apparition de crises en cluster/série.

Pour le groupe sous 400 mg de lacosamide, le pourcentage estimé de patients répondant à au moins un critère de sortie était égal à 30,0% (IC à 95%: 24,6%, 35,5%). La limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% (35,5%) étant inférieure au seuil de 65,3% issu des données du groupe témoin historique, la supériorité du lacosamide à la dose de 400 mg/jour sur le groupe témoin historique a été démontrée.

Traitement en association

Les études pivotales ainsi que les études de longue durée ont été menées avec le médicament sous forme de comprimés.

L'efficacité du lacosamide comme traitement adjuvant aux doses recommandées (200 mg/jour, 400 mg/jour) a été établie au cours de trois études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo sur une période d'entretien de 12 semaines.

Le lacosamide à la dose de 600 mg par jour en association dans les essais contrôlés a été également efficace, et bien que l'efficacité soit similaire à celle de la dose de 400 mg/jour, elle était moins bien tolérée par les patients en raison d'effets indésirables liés au système nerveux central et gastro-intestinal. Par conséquent, la dose de 600 mg/jour n'est pas recommandée. La dose maximale recommandée est de 400 mg/jour.

Ces études, ayant porté sur 1'308 patients présentant une épilepsie partielle d'une durée moyenne de 23 ans, ont été conçues pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du lacosamide, administré simultanément avec 1-3 antiépileptiques chez des patients présentant des crises focales, avec ou sans généralisation secondaire, non contrôlées.

Dans l'ensemble, la proportion de sujets présentant une réduction de 50% de la fréquence des crises était de 23% (pour le placebo), de 34% (lacosamide 200 mg) et de 40% (lacosamide 400 mg).

La pharmacocinétique et la sécurité d'emploi d'une dose de charge unique de lacosamide sous forme intraveineuse ont été déterminées au cours d'une étude ouverte multicentrique. Cette étude a évalué la sécurité d'emploi et la tolérance d'une instauration rapide du lacosamide en association en administrant par voie intraveineuse une dose de charge unique (notamment 200 mg) suivie d'une administration orale biquotidienne (équivalente à la dose intraveineuse), dans le traitement des crises focales chez l'adulte de 16 à 60 ans.

Pharmacocinétique

Absorption

Le lacosamide est rapidement et complètement absorbé après une administration orale. La biodisponibilité orale du lacosamide comprimé est approximativement de 100%. Après une administration orale, la concentration plasmatique du lacosamide sous forme inchangée augmente rapidement et la C_max est atteinte environ 0,5 à 4 heures après l'administration. Les comprimés de Vimpat et le sirop sont bioéquivalents. Les aliments n'affectent pas le taux et l'importance de l'absorption.

Après administration intraveineuse, la C_max est atteinte à la fin de la perfusion. Après administration orale (100-800 mg) et intraveineuse (50-300 mg), la concentration plasmatique augmente de façon proportionnelle à la dose.

Distribution

Le volume de distribution est approximativement égal à 0,6 l/kg. Le lacosamide montre une liaison aux protéines plasmatiques inférieure à 15%.

Métabolisme

95% de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et sous forme de métabolites. Le métabolisme du lacosamide n'a pas été complètement identifié.

Les principaux composés excrétés dans l'urine sont le lacosamide sous forme inchangée (approximativement 40% de la dose) et son métabolite O-desméthyl (moins de 30%).

Une fraction polaire considérée comme étant des dérivés de la sérine représente approximativement 20% dans l'urine, mais a été détectée seulement en faible quantité (entre 0 et 2%) dans le plasma de quelques sujets. De faibles quantités (0,5 à 2%) de métabolites additionnels sont retrouvées dans l'urine.

Les isoenzymes CYP2C19, 2C9 et 3A4 sont principalement responsables de la formation du métabolite le O-desméthyl-lacosamide. Toutefois, aucune différence cliniquement significative lors de l'exposition au lacosamide n'a été observée quant à sa pharmacocinétique entre les métaboliseurs importants (MIs ou métaboliseurs rapides avec un CYP2C19 fonctionnel) et les métaboliseurs faibles (MFs ou métaboliseurs lents manquant de CYP2C19 fonctionnel).

La concentration plasmatique en O-desméthyl-lacosamide est approximativement de 15% de la concentration en lacosamide plasmatique. Ce métabolite principal n'a pas d'activité pharmacologique connue.

Élimination

Le lacosamide est principalement éliminé de la circulation par excrétion rénale et biotransformation. Après une administration orale et intraveineuse de lacosamide radiomarqué, environ 95% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans l'urine, et moins de 0,5% dans les fèces. La demi-vie d'élimination du médicament sous forme inchangée est approximativement de 13 heures. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose et constante dans le temps, avec de faibles variations intra et inter-individuelles. Après une administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenues au bout de 3 jours. La concentration plasmatique augmente avec un facteur d'accumulation approximativement de 2.

Les concentrations à l'état d'équilibre après une dose de charge unique de 200 mg sont à peu près comparables aux concentrations obtenues après administration orale de 100 mg deux fois par jour.

Propriétés pharmacocinétiques dans certaines populations de patients

Sexe

Les études cliniques indiquent que le sexe n'a pas d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques du lacosamide.

Insuffisance rénale

L'aire sous la courbe (AUC) du lacosamide a été augmentée d'environ 30% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et de 60% chez les insuffisants rénaux sévères et les patients avec une affection rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse par rapport à des sujets sains, tandis que la C_max n'a pas été modifiée.

Le lacosamide est efficacement éliminé du plasma par hémodialyse. Après une hémodialyse de quatre heures, l'AUC du lacosamide a été réduite d'approximativement 50%. Par conséquent, une dose supplémentaire est recommandée après une hémodialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition au métabolite O-desméthyl était augmentée plusieurs fois chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. En l'absence d'hémodialyse chez les patients avec une affection rénale au stade terminal, les taux étaient augmentés et continuaient à augmenter pendant l'échantillonnage de 24 heures. On ne sait pas si une exposition augmentée au métabolite chez les sujets en stade terminal pourrait augmenter les effets indésirables, mais aucune activité pharmacologique de ce métabolite n'a été identifiée.

Insuffisance hépatique

Les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B) ont montré des concentrations plasmatiques de lacosamide supérieures (environ 50% plus élevées que l'aire sous la courbe normale). Une exposition plus importante était en partie due à une fonction rénale réduite chez les sujets étudiés. La diminution de la clairance non rénale chez les patients de l'essai était responsable de l'augmentation de 20% de l'AUC du lacosamide. Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été évaluées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Sujet âgé (de plus de 65 ans)

Dans une étude chez le sujet âgé, homme et femme, incluant 4 patients de plus 75 ans, l'AUC était augmentée respectivement d'environ 30 et 50% comparativement aux hommes jeunes. Ceci est en partie lié à un poids corporel plus faible. Après normalisation du poids corporel, la différence est respectivement de 26 et 23%. Une variabilité augmentée dans l'exposition était aussi observée. La clairance rénale du lacosamide n'était que légèrement diminuée chez le sujet âgé dans cette étude.

Une réduction posologique générale n'est pas considérée comme nécessaire, sauf en cas de fonction rénale diminuée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Lors des études de toxicité, les concentrations plasmatiques en lacosamide obtenues étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez les patients, ce qui laisse de faibles marges ou pas de marge pour une exposition chez l'homme.

Dans les études de toxicité à doses répétées, de légers changements hépatiques réversibles ont été observés chez le rat démarrant à environ 3 fois l'exposition clinique. Ces changements ont inclus une augmentation du poids de l'organe, une hypertrophie des hépatocytes, des augmentations des concentrations sériques en enzymes hépatiques et des augmentations du cholestérol total et des triglycérides. Mis à part l'hypertrophie des hépatocytes, aucune autre modification histopathologique n'a été observée.

Une étude de tolérance pharmacologique avec administration intraveineuse de lacosamide chez des chiens anesthésiés a montré des augmentations transitoires de l'espace PR et de la durée du complexe QRS et des diminutions de la pression sanguine plus probablement dues à une action cardiodépressive. Les modifications transitoires commençaient dans le même intervalle de concentration que celui des posologies maximales recommandées. Un ralentissement de la conductivité atriale et ventriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire et une dissociation auriculo-ventriculaire ont été observés à des doses intraveineuses de 15 mg/kg à 60 mg/kg chez des chiens anesthésiés et des singes Cynomolgus.

Mutagénicité et carcinogénicité

Le lacosamide n'a induit aucune mutation génétique lors du test d'Ames, mais une réponse faiblement positive à des concentrations extrêmement élevées lors de l'essai in vitro sur le lymphome de souris. On n'a observé aucun effet dans les tests in vivo conduits chez la souris (test du micronoyau) et chez le rat (UDS-Test).

Des études de carcinogénicité relatives au lacosamide menées chez la souris et le rat n'ont mis en évidence aucune carcinogénicité dépendante de la substance chez ces espèces, et ce jusqu'aux doses les plus hautes ayant été testées (env. 1 et 2,3 à 3 fois supérieures à l'exposition chez l'homme, en se basant sur l'AUC observée lors de la dose maximale recommandée de respectivement 600 mg/jour ou 400 mg/jour).

Toxicologie de la reproduction

Les études de toxicité de la reproduction et du développement chez les rongeurs et le lapin n'ont révélé aucun effet tératogène mais une augmentation du nombre de mort-nés et de décès dans la période du péripartum, une diminution légère des tailles de portée vivante et du poids des petits à des doses maternelles toxiques chez le rat (correspondant à des niveaux d'exposition systémique similaires à l'exposition clinique attendue). Étant donné que des niveaux d'exposition plus élevés n'ont pas pu être étudiés chez l'animal en raison d'une toxicité maternelle, il n'y a pas de données suffisantes pour caractériser complètement le potentiel embryofœtotoxique et tératogène du lacosamide.

Les études chez le rat ont révélé que le lacosamide et/ou ses métabolites franchissaient facilement la barrière placentaire.

Fécondité

Aucun impact sur la fertilité ou la reproduction des rats mâles ou femelles n'a été observé aux doses produisant une exposition plasmatique (AUC) jusqu'à environ 2 fois celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, sauf ceux mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Influence des méthodes diagnostiques

-

Conservation

Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption figurant sur la boîte après la mention «EXP».

Conditions particulières de stockage

Comprimés pelliculés: conserver à une température de 15 à 30 °C.

Sirop: conserver à une température de 15 à 30 °C. Se conserve 4 semaines après ouverture.

Solution pour perfusion: conserver à température ambiante (15 à 25 °C).

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation et l'élimination

Vimpat solution pour perfusion

Ce médicament est à usage unique, toute solution non utilisée doit être éliminée.

Vimpat solution pour perfusion est physiquement compatible et chimiquement stable pendant au moins 24 heures lorsqu'elle est mélangée avec les diluants suivants, et conservée dans des poches de verre ou de PVC à température ambiante.

Diluants:

Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%), solution pour préparations injectables.

Glucose 50 mg/ml (5%) solution pour préparations injectables.

Lactate de Ringer, solution pour préparations injectables.

Un produit présentant des particules ou une décoloration ne doit pas être utilisé.

Numéro d’autorisation

59002, 59003, 59004 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

UCB-Pharma SA, Bulle.

Mise à jour de l’information

Mars 2019.