Leucovorin Teva Injektionslösung 300mg/30ml Durchstechflasche 30ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Acidum folinicum (ut Calcii folinas).

Hilfsstoffe

Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia ad solutionem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur parenteralen Anwendung: Durchstechflaschen mit 50 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 200 mg/20 ml, 300 mg/30 ml oder 500 mg/50 ml Wirkstoff (Konzentration = 10 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Als spezifisches Antidot des Folsäure-Antagonisten Methotrexat zur Verminderung der hämatopoetischen Toxizität bzw. zur Aufhebung der Wirkung dieses Zytostatikums.

Bei Behandlungen mit hohen Dosen Methotrexat ist die nachfolgende Gabe von Calciumfolinat («Rescue») unbedingt erforderlich, da das Zytostatikum bei den entsprechenden Indikationen in toxischen Dosen verabreicht wird.

Calciumfolinat hat sich in der Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms (Stadium: Dukes C) in der Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) als wirksam erwiesen.

Dosierung/Anwendung

Leucovorin-Teva kann intravenös als Injektion oder Infusion oder intramuskulär appliziert werden. NICHT intrathekal verabreichen.

Bei intravenöser Applikation sollten aufgrund des Calcium Gehalts des Folinats nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.

Der peroralen Verabreichung sollte – wenn immer möglich – der Vorzug gegeben werden, da Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen. Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich parenteral durchgeführt werden.

Für die Anwendung und Dosierung werden verschiedene Schemata beschrieben, die folgenden können daher nur als Richtlinien gelten:

Als Antidot beim Auftreten von Nebenwirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.

Bei niedrigdosierter Methotrexat-Therapie (100 mg/m² Körperoberfläche)

Bei Auftreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichung sobald wie möglich beginnen. Da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhautulzerationen im Mund und Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden, ist hier die parenterale Gabe empfohlen; z.B. 6–12 mg Leucovorin-Teva i.v., anschliessend mehrfach (mindestens 4×) die gleiche Dosis in 3–6stündigen Abständen.

Bei mittelhoch- und hochdosierter Methotrexat-Therapie

Für die Anwendung von Leucovorin-Teva als Antidot in der mittelhochdosierten (0,1–1 g/m² Körperoberfläche) und in der hochdosierten (>1 g/m² Körperoberfläche) Methotrexat-Stosstherapie ist es unerlässlich, alle im Rahmen dieser Behandlung zu beachtenden Vorsichtsmassnahmen genau zu kennen.

Es gibt keine festen Richtlinien, von welcher Methotrexat-Dosis an eine nachfolgende Gabe von Leucovorin-Teva erfolgen muss, da die Toleranz gegenüber dem Folsäure-Antagonisten von verschiedenen Faktoren abhängt und demzufolge variiert.

Bei einer Methotrexat-Dosis von mehr als 500 mg/m² Körperoberfläche ist ein Schutz mit Calciumfolinat allgemein üblich, bei Dosierungen von Methotrexat von 100–500 mg/m² Körperoberfläche sollte er individuell in Betracht gezogen werden. Von verschiedenen Dosierungsempfehlungen hat sich die nachstehende in zahlreichen Fällen bewährt. Für unterschiedliche Empfehlungen wird auf die Fachliteratur verwiesen.

Beginn des Rescue: spätestens 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion.

Gebräuchliche Dosierung von Calciumfolinat: 6–15 mg/m² Körperoberfläche alle 3–6 Stunden.

Etwa 48 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion richtet sich die weitere Verabreichung von Leucovorin-Teva nach dem Methotrexat-Serumspiegel. Bei einer Konzentration von über 1 µmol/l ist mit verstärkter Toxizität zu rechnen und die Verabreichung von Leucovorin-Teva muss verstärkt werden.

Dauer des Rescue: Mindestens bis zu 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion und bis zum Abfall des Methotrexat-Serumspiegels auf nicht-toxische Werte (0,01–0,1 µmol/l). Diese Werte zeigen sich bei den meisten Patienten nach 72 Stunden.

Kombination mit 5-Fluorouracil

Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU-Dosierung tiefer sein als üblich.

Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden. In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m²/Tag bis 500 mg/m²/Tag beschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:

Niedrige Calciumfolinat-Dosis

20 mg/m² Leucovorin-Teva als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von 425 mg/m² Fluorouracil intravenös. Diese Behandlung wird täglich über 5 Tage wiederholt. Weitere Behandlungsperioden können jeweils nach 4–5wöchigen behandlungsfreien Intervallen erfolgen.

Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis

Leucovorin-Teva in einer Dosierung von 200 mg/m² als intravenöse Injektion. Unmittelbar danach gefolgt von einer 5-Fluorouracil i.v. Injektion von 370 mg/m². Diese Behandlung wird täglich während 5 Tagen wiederholt. Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500 mg/m² Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Eine weitere Behandlungsperiode darf in jedem Fall frühestens nach einem behandlungsfreien Intervall von 21–28 Tagen erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Als Antidot bei hochdosiertem Methotrexat wird Calciumfolinat wie bei Erwachsenen gemäss Methotrexat-Spiegel dosiert.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Methotrexat verzögert sein. In diesem Fall muss Calciumfolinat intravenös verabreicht werden; die Dosis muss dementsprechend erhöht (höher als für die orale Gabe empfohlen) oder die Infusionsdauer verlängert werden.

Bei akutem Nierenversagen

• Plasmaspiegel von Methotrexat ≥50 µmol/l nach 24 h, ≥5 µmol/l nach 48 h.
• Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100% 24 h nach Gabe von Methotrexat.

Calciumfolinat 150 mg intravenös alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <1 µmol/l; anschliessend Calciumfolinat 15 mg alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <0,05 µmol/l.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der Hilfsstoffe.

Perniziöse Anämie und andere durch Vitamin B₁₂-Mangel bedingte megaloblastäre Anämien.

Nicht intrathekal verabreichen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die genaue Kenntnis auf diesem speziellen Gebiet der antineoplastischen Chemotherapie und die erforderlichen Einrichtungen für die Kontroll- und Sicherheitsmassnahmen müssen unbedingt gegeben sein.

Besondere Vorsicht ist bei älteren Patienten geboten, da sie möglicherweise einem erhöhten Toxizitätsrisiko unterliegen.

Der «Methotrexat-Rescue» soll nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden und nur, wenn die Möglichkeit der Methotrexat-Blutspiegelbestimmung besteht. Der Serumspiegel von Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden, um die optimale Dosis sowie die Behandlungsdauer von Calciumfolinat zu bestimmen.

Der Übergang von Methotrexat in die Flüssigkeit des «dritten Kompartiments» (Aszites, Ergüsse) sowie die Rückverteilung erfolgen langsam. Dies kann zu einer «Depot-Wirkung» führen, die durch eine Verlängerung der Eliminationsphase die Toxizität des Produktes erhöht. Eine entsprechende Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis sowie eine verlängerte Behandlungsdauer könnte deswegen angebracht sein, wobei die empfohlene Dosierung nicht überschritten werden darf.

Leucovorin-Teva sollte nicht an Patienten mit nicht abgeklärter Anämie gegeben werden (Gefahr der Maskierung der perniziösen Anämie bei gleichzeitigem Fortschreiten der neurologischen Komplikationen, eventuell bis zur funikulären Myelose).

Die Kombinationstherapie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit 5-Fluorouracil darf nur von einem für die Onkologie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Leucovorin-Teva muss vor 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhoe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden.

Die beiden Arzneimittel dürfen nicht in einer Injektion/Infusion gemischt werden.

Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU-Dosierung tiefer sein als üblich und die Vorsichtsmassnahmen für die Dosierung von 5-FU (genetischer und erworbener Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase u.a.) sind streng zu beachten. Obwohl die toxischen Effekte mit der Kombinationstherapie qualitativ mit der 5-FU-Monotherapie vergleichbar sind, können gastrointestinale Nebenwirkungen (im speziellen Stomatitis und Durchfall) häufiger beobachtet werden und zudem schwerer und von längerer Dauer sein.

Die Kombinationsbehandlung Calciumfolinat/5-FU darf bei Patienten, die bestehende Symptome gastrointestinaler Toxizität aufweisen, weder fortgeführt noch eingeleitet werden bevor sie nicht symptomfrei sind. Besonders sorgfältig sind Patienten mit Durchfall bis zu dessen Abklingen zu begleiten, da eine rasche klinische Verschlechterung bis hin zum Tod eintreten kann. Ältere und behinderte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für gastrointestinal toxische Wirkungen.

Im Falle einer akzidentellen Überdosierung mit einem Folsäureantagonisten sollte die Behandlung mit Leucovorin-Teva so schnell wie möglich einsetzen. Mit zunehmendem Zeitintervall zwischen den Behandlungen nimmt die Schutzwirkung des Calciumfolinats ab.

Bei Kombination von Calciumfolinat mit 5-FU sind auch Hyperammonaemie, Myelosuppression (teils mit fatalem Ausgang) sowie palmo-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom wichtige Risiken (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Leucovorin-Teva mit 5-Fluorouracil werden die zytotoxischen Wirkungen von 5-Fluorouracil verstärkt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In höherer Dosierung schwächt Folinsäure die Wirkung von Phenobarbital, Phenytoin und Primidon ab, insbesondere bei Kindern kann dadurch die Häufigkeit epileptischer Anfälle zunehmen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Zur Behandlung von Schwangeren oder Stillenden mit der Kombination von Zytostatika mit Calciumfolinat liegen keine tierexperimentellen oder kontrollierten klinischen Studien vor. Das Präparat sollte daher in diesen Situationen nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist. Da bei Schwangerschaft und Stillzeit eine zytostatische Behandlung generell kontraindiziert ist, entfällt jedoch die Prävention deren Folgen mit Calciumfolinat.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Störungen des Immunsystems:

Sehr selten (<0,01%): Allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen und Urtikaria.

Psychiatrische Störungen:

Selten (0,01–0,1%): Schlafstörungen, Erregung, Depression nach hohen Dosen.

Gastrointestinale Störungen:

Selten (0,01–0,1%): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.

Neurologische Störungen:

Selten (0,01–0,1%): Auftreten von Anfällen (z.B. epileptische Anfälle) und Synkopen (meist bei Kombination mit Fluoropyrimidinen wie z.B. 5-FU und vor allem bei Patienten mit ZNS-Metastasen oder anderen vorbelastenden Faktoren; kein kausaler Zusammenhang erwiesen); siehe auch Abschnitt «Interaktionen».

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9–18%), Mucositis/Stomatitis (11–30%) und/oder Diarrhoe (10–24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil). Generell hängt die Schwere der Nebenwirkungen von der Dosis des applizierten 5-Fluorouracil ab, durch die Verstärkung der 5-Fluorouracil-induzierten Toxizität:

Stoffwechselstörungen:

Häufigkeit unbekannt: Hyperammonämie.

Blut- und Lymphsystemstörungen:

Sehr häufig (>10%): Myelosuppression mit teils fatalem Ausgang.

Haut- und Unterhautgewebestörungen:

Häufig (1−10%): palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.

Hochdosierte Calciumfolinat-Dosierungsschemata (über 50 mg/m²/Tag)

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig (>10%): Mukositis, inklusive Stomatitis und Cheilitis sowie Pharyngitis, Oesophagitis Proktitis und Diarrhoe. Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil gemeldet worden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Über die Wirkung einer akuten oder chronischen Überdosierung ist bisher nichts bekannt. Bei Überdosierung sind keine spezifischen Massnahmen erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V03AF03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktiven Formen des für den menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen grundlegenden Stoffwechselprozessen beteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-Nukleotid-Synthese und der Aminosäurestoffwechsel, wo die Folinsäure als Coenzym an der Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylreste) in der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methionin beteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die hämatopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.

Calciumfolinat kompensiert den durch Methotrexat hervorgerufenen intrazellulären Tetrahydrofolsäuremangel, da Methotrexat nur die zur Reduktion von Folsäure zu Folinsäure (und anderen Tetrahydrofolsäurederivaten) notwendige Tetrahydrofolatreduktase, nicht aber die Wirkung von Folinsäure hemmt.

Calciumfolinat steigert die Wirkung des Pyrimidinantagonisten 5-Fluorouracil, indem es mit 5-Fluorouracil und der Thymidilatsynthetase einen relativ stabilen Ternärkomplex bildet und damit die hemmende Wirkung von 5-Fluorouracil auf die Thymidilatsynthetase verlängert. Daraus resultiert eine Verstärkung der zytotoxischen Wirkung von 5-Fluorouracil.

Pharmakokinetik

Absorption

Eine orale Dosis von 25 mg Calciumfolinat wird zu ca. 90% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler Verabreichung nach durchschnittlich 100 Minuten erreicht. Die auftretenden niedrigen Plasmaspiegel lassen auf eine rasche Aufnahme der Folinsäure in die Zellen schliessen.

Nach oraler Verabreichung nimmt die Bioverfügbarkeit mit steigender Dosis stark ab, nämlich von 97% bei einer Dosis von 25 mg, auf 75% bei einer Dosis von 50 mg und auf 37% bei einer Dosis von 100 mg.

Nach oraler Verabreichung ist die Fläche unter der Kurve (AUC) etwa gleich gross wie nach intravenöser Verabreichung.

Die Wirkung tritt 20–30 Minuten nach oraler und in weniger als 5 Minuten nach intravenöser Verabreichung ein. Die Wirkdauer beträgt unabhängig von der Art der Verabreichung etwa 3–6 Stunden.

Distribution

Tetrahydrofolsäure und seine Derivate, einschliesslich 5-Methyltetrahydrofolsäure, werden in alle Körpergewebe verteilt, jedoch vorwiegend (zu etwa 50%) in der Leber gespeichert.

Tetrahydrofolsäure passiert die Placentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Ebenso tritt das Folinat in den Liquorraum über, 2 Stunden nach der intravenösen Applikation entsprechen sich Liquor- und Plasmaspiegel.

Metabolismus

Die Metabolisierung findet hauptsächlich im Darm statt, wobei ein Grossteil zu Methyltetrahydrofolsäure reduziert wird. Im Serum ist hauptsächlich das Methylderivat der Tetrahydrofolsäure nachweisbar.

Die metabolische Umwandlung von Folinsäure in das biologisch aktive 5-Methyltetrahydrofolat ist nach oraler Verabreichung grösser (mehr als 90%) und rascher (innerhalb von 30 Minuten) als nach intravenöser Verabreichung (66% nach mehr als 30 Minuten).

Elimination

Die Folinsäure und ihre Metaboliten werden vorwiegend renal (80–90%) und in den Faeces (5–18%) ausgeschieden.

Die minimalen Mengen von 5-Formyltetrahydrofolat in den Faeces nach oraler Verabreichung weisen auf eine nahezu vollständige Resorption hin.

Die terminale Halbwertszeit aller reduzierten Folate beträgt 6,2 Stunden nach intravenöser und 5,7 Stunden nach oraler Verabreichung.

Aufgrund der höheren Serumspiegel ist die Ausscheidung über die Niere nach intravenöser Gabe im Vergleich zur oralen Gabe relativ höher.

Präklinische Daten

Untersuchungen nach oraler oder intravenöser Verabreichung an Mäusen und Ratten zeigten nur eine geringe Toxizität von Calciumfolinat (>1 g/kg). Die Fachinformation des verabreichten Zytostatikums ist zu beachten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Leucovorin-Teva soll nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Mit Dromperidol, 5-Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurden Inkompatibilitäten festgestellt.

Calciumfolinat-Lösungen sollen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionslösungen gemischt werden, da diese Lösungen chemisch nicht stabil sind.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die Injektionslösung kann sich besonders nach Lichteinwirkung gelblich verfärben.

Haltbarkeit nach Anbruch

Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Angebrochene Durchstechflaschen sind zu verwerfen.

Die verdünnte Injektions- oder Infusionszubereitung ist nicht konserviert.

Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 72 Stunden bei 25°C gezeigt.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8°C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung einer Infusionslösung

Leucovorin-Teva soll mit NaCl 0,9% oder Glukose 5% verdünnt werden. Auf aseptische Zubereitung und Entnahme ist zu achten.

Zulassungsnummer

58499 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

April 2016.

Interne Versionsnummer: 3.2

Composition

Principes actifs

Acidum folinicum (ut Calcii folinas).

Excipients

Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour application parentérale dans des flacons perforables de 50 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 200 mg/20 ml, 300 mg/30 ml ou 500 mg/50 ml de principe actif (concentration = 10 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Comme antidote spécifique du méthotrexate, un antagoniste de l'acide folique, dans le but d'atténuer la toxicité hématopoïétique ou de supprimer l'action de ce cytostatique.

Dans le cas de traitements à hautes doses de méthotrexate, il est absolument nécessaire d'administrer ensuite du folinate de calcium («sauvetage» ou «rescue» en anglais), car le cytostatique est administré à des doses toxiques dans les indications correspondantes.

Le folinate de calcium s'est avéré efficace dans le traitement du carcinome colorectal à un stade avancé (stade: C de Dukes) en association avec le 5-fluoro-uracile (5-FU).

Posologie/Mode d’emploi

Leucovorin-Teva peut être administré par voie orale, par voie intraveineuse, sous forme d'injection ou de perfusion, ou par voie intramusculaire. NE PAS administrer par voie intrathécale.

En raison de la teneur en calcium du folinate, il sera administré une quantité maximale de 160 mg par minute par voie intraveineuse.

L'administration perorale devrait – dans la mesure du possible – être préférée, car l'acide folinique est transformé dans l'intestin sous la forme de stockage physiologique. Chez les patients présentant des syndromes de malabsorption ou d'autres troubles du tractus gastro-intestinal (vomissements, diarrhée, subiléus, entre autres), pour lesquels une résorption entérale sûre n'est pas garantie, la protection par le folinate de calcium (sauvetage) doit toutefois être réalisée, en principe, par voie parentérale.

Divers schémas étant décrits pour l'emploi et la posologie, les schémas suivants ne peuvent donc valoir que comme lignes directrices:

Comme antidote lors de l'apparition d'effets secondaires du méthotrexate, un antagoniste de l'acide folique.

Dans le cas d'un traitement sous méthotrexate à faible dose (100 mg/m² de surface corporelle)

En cas d'apparition d'effets secondaires du méthotrexate, l'administration doit débuter dès que possible. Étant donné que les patients souffrent souvent, dans ces cas, d'ulcérations de la muqueuse de la bouche et du tractus gastro-intestinal (diarrhées), l'administration parentérale est ici recommandée; par exemple 6 à 12 mg de Leucovorin-Teva i.v. sont injectés par voie intraveineuse, puis la même dose est administrée à plusieurs reprises (au moins 4 fois) à des intervalles de 3 à 6 heures.

Dans le cas d'un traitement sous méthotrexate en doses moyenne à forte

Pour l'emploi de Leucovorin-Teva comme antidote lors de la thérapie de choc sous méthotrexate à dose moyenne (0,1 à 1 g/m² de surface corporelle) et à forte dose (>1 g/m² de surface corporelle), il est indispensable de connaître précisément toutes les précautions à respecter dans le cadre de ce traitement.

Il n'y a pas de lignes directrices définies, selon lesquelles une dose de méthotrexate doit par la suite conduire à l'administration de Leucovorin-Teva, car la tolérance vis-à-vis de l'antagoniste de l'acide folique dépend de divers facteurs et varie en conséquence.

Pour une dose de méthotrexate supérieure à 500 mg/m² de surface corporelle, une protection avec du folinate de calcium est généralement d'usage, tandis que dans le cas de dosages de méthotrexate de 100 à 500 mg/m² de surface corporelle, celle-ci sera envisagée au cas par cas. Parmi les diverses posologies recommandées, la posologie suivante a fait ses preuves dans de nombreux cas. On se référera à la littérature spécialisée pour des recommandations différentes.

Début du traitement de sauvetage: au plus tard, 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate.

Posologie habituelle de folinate de calcium: 6 à 15 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 à 6 heures, par voie perorale.

Environ 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate, l'administration ultérieure de Leucovorin-Teva dépend du taux de méthotrexate dans le sérum. Dans le cas d'une concentration supérieure à 1 μmol/l, il faut s'attendre à une toxicité renforcée, de sorte que l'administration de Leucovorin-Teva doive être augmentée.

Durée du traitement de sauvetage: au moins jusqu'à 72 heures après le début de la perfusion de méthotrexate et jusqu'à la diminution du taux sérique de méthotrexate à des valeurs non toxiques (0,01 à 0,1 μmol/l). Ces valeurs se manifestent chez la plupart des patients après 72 heures.

Association avec du 5-fluoro-uracile

Le folinate de calcium accentue la toxicité du 5-FU. C'est la raison pour laquelle le dosage du 5-FU doit être plus faible que d'habitude lors d'une association de ces substances dans la thérapie palliative du carcinome colorectal à un stade avancé.

Le folinate de calcium est le plus souvent administré ici par voie intraveineuse. Les deux substances ne seront pas mélangées l'une à l'autre, mais elles peuvent être administrées sous la forme d'un bolus ou perfusées en continu.

Dans la littérature, on décrit des dosages de 60 mg/m²/jour à 500 mg/m²/jour. Dans le cas du carcinome colorectal à un stade avancé (stade: C de Dukes), il est possible d'appliquer les schémas suivants:

Faible dose de folinate de calcium:

20 mg/m² de Leucovorin-Teva sous la forme d'une injection intraveineuse, immédiatement suivie d'une administration de 425 mg/m² de fluoro-uracile par voie intraveineuse. Ce traitement est répété quotidiennement pendant 5 jours. D'autres périodes de traitement peuvent être planifiées, respectivement, après des intervalles sans traitement de 4 à 5 semaines.

Dose moyenne de folinate de calcium

Leucovorin-Teva à la posologie de 200 mg/m² sous la forme d'une injection intraveineuse. S'ensuit immédiatement une injection par voie intraveineuse de 5-fluoro-uracile à raison de 370 mg/m². Ce traitement est répété quotidiennement pendant 5 jours. D'autres périodes de traitement ne doivent avoir lieu qu'après la disparition d'éventuelles troubles gastro-intestinales, car il a été rapporté des symptômes gastro-intestinaux fatals dans le cas d'un schéma de traitement à dose élevée (bolus de folinate de calcium de 500 mg/m²). Une période de traitement supplémentaire ne peut en tout cas avoir lieu, au plus tôt, qu'après une période de temps sans traitement de 21 à 28 jours.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Comme antidote contre le méthotrexate à forte dose, le folinate de calcium est dosé de la même manière que pour les adultes, selon le taux de méthotrexate.

Dosage en cas d'insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, l'élimination du méthotrexate peut être retardée. Dans ce cas, il est nécessaire d'administrer du folinate de calcium par voie intraveineuse; la dose doit être augmentée en conséquence (dose supérieure à celle recommandée pour l'administration orale) ou la durée de perfusion doit être prolongée.

En cas d'insuffisance rénale aiguë

• Taux plasmatique de méthotrexate ≥50 μmol/l après 24 h, ≥5 μmol/l après 48 h.
• Augmentation du taux sérique de créatinine de plus de 100% 24 h après l'administration de méthotrexate.

Administration de folinate de calcium à 150 mg par voie intraveineuse toutes les 3 h jusqu'à l'obtention d'un taux de méthotrexate <1 μmol/l; puis, administration de folinate de calcium à 15 mg toutes les 3 h jusqu'à l'obtention d'un taux de méthotrexate <0,05 μmol/l.

Contre-indications

Hypersensibilité au folinate de calcium ou à l'un des excipients.

Anémie pernicieuse et autres anémies mégaloblastiques induites par une carence en vitamine B₁₂.

Ne pas administrer par voie intrathécale.

Mises en garde et précautions

Les connaissances précises dans ce domaine particulier de la chimiothérapie antinéoplasique et les dispositifs nécessaires aux mesures de contrôle et de sécurité doivent absolument être indiqués.

Une prudence particulière est de mise chez les patients plus âgés, car ils sont éventuellement soumis à un risque de toxicité plus élevé.

Le «sauvetage du méthotrexate» ne sera réalisé que par des médecins expérimentés et uniquement s'il existe la possibilité de déterminer le taux sanguin de méthotrexate. Le taux sérique de méthotrexate sera soigneusement surveillé en vue de déterminer la dose optimale et la durée de traitement de folinate de calcium.

Le passage du méthotrexate dans le liquide du «troisième compartiment» (ascite, épanchements) et la redistribution se font lentement. Cela peut conduire à un «effet retard» qui accroît la toxicité du produit en raison d'un prolongement de la phase d'élimination. Une augmentation correspondante de la dose de folinate de calcium ainsi qu'une durée de traitement prolongée pourraient alors s'avérer indiquées, la posologie recommandée ne devant pas être dépassée.

Leucovorin-Teva ne devrait pas être administré à des patients souffrant d'une anémie non élucidée (risque de masquage de l'anémie pernicieuse lors de la progression simultanée des complications neurologiques, éventuellement jusqu'à la myélose funiculaire).

La thérapie d'association dans le cas du traitement du carcinome colorectal à un stade avancé avec du 5-fluoro-uracile ne peut être réalisée que par un médecin spécialiste en oncologie.

Leucovorin-Teva doit être administré avant le 5-fluoro-uracile (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). S'il survient une diarrhée et/ou une stomatite, la dose de 5-FU sera réduite.

Les deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même injection ou perfusion.

Le folinate de calcium accentue la toxicité du 5-FU. C'est la raison pour laquelle le dosage du 5-FU doit être plus faible que d'habitude lors d'une association de ces substances dans la thérapie palliative du carcinome colorectal à un stade avancé et que les mesures de précautions concernant la posologie du 5-FU doivent être strictement respectées (notamment dans le cas d'un déficit génétique ou acquis en dihydropyrimidine déshydrogénase). Bien que les effets toxiques avec la thérapie d'association soient qualitativement comparables à ceux de la monothérapie sous 5-FU, des effets gastro-intestinaux secondaires (en particulier, une stomatite et une diarrhée) peuvent être observés plus fréquemment et, en outre, s'avérer plus graves et de plus longue durée.

Le traitement d'association folinate de calcium/5-FU ne doit être ni poursuivi, ni initié chez des patients qui présentent des symptômes existants de toxicité gastro-intestinale, avant que ceux-ci ne présentent plus le moindre symptôme. Les patients souffrant de diarrhée feront l'objet d'un accompagnement tout particulier jusqu'à complète disparition, car il peut se produire une aggravation clinique rapide, pouvant aboutir jusqu'à la mort du patient. Les patients âgés et handicapés présentent un risque plus élevé d'effets toxiques au niveau gastro-intestinal.

Dans le cas d'un surdosage accidentel avec un antagoniste de l'acide folique, le traitement avec Leucovorin-Teva sera initié le plus rapidement possible. Plus l'intervalle de temps entre les traitements augmente, plus l'effet protecteur du folinate de calcium diminue.

Lors d'une co-administration de folinate de calcium et de 5-FU, les risques importants englobent également une hyperammoniémie, une myélosuppression (parfois à issue fatale) et un syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (cf. «Effets indésirables»).

Interactions

Dans le cas d'une thérapie concomitante avec un antagoniste de l'acide folique, l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite, voire complètement supprimée.

Dans le cas d'une administration concomitante de Leucovorin-Teva et de 5-fluoro-uracile, les effets cytotoxiques du 5-fluoro-uracile sont renforcés (voir rubrique «Effets indésirables»).

À un dosage plus élevé, l'acide folinique diminue l'effet du phénobarbital, de la phénytoïne et de la primidone et, en particulier chez les enfants, la fréquence des cas de crises d'épilepsie peut alors s'accroître.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas d'expérimentations animales ou d'études cliniques contrôlées concernant l'emploi de l'association de cytostatiques et de folinate de calcium chez la femme enceinte ou allaitante. La préparation ne devra donc être employée dans ces situations qu'en cas de nécessité absolue. Comme un traitement sous cytostatique est généralement contre-indiqué en cas de grossesse et d'allaitement, la prévention de ses conséquences en utilisant du folinate de calcium est toutefois sans objet.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Affections du système immunitaire:

Très rares (<0,01%): réactions allergiques, y compris réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaire.

Affections psychiatriques:

Rares (0,01 à 0,1%): troubles du sommeil, excitation, dépression après administration de doses élevées.

Affections gastro-intestinales:

Rares (0,01 à 0,1%): affections gastro-intestinales après administration à des doses élevées.

Troubles neurologiques:

Rares (0,01 à 0,1%): survenue de crises (par exemple, des crises d'épilepsie) et de syncopes (le plus souvent en association avec des fluoropyrimidines, telles que le 5-FU, et avant tout chez des patients présentant des métastases dans le SNC ou d'autres facteurs à risque; aucune relation de cause à effet prouvée); voir également la section «Interactions».

Thérapie d'association avec le 5-fluoro-uracile

Dans le cas de l'association avec le 5-fluoro-uracile, l'effet cytotoxique du 5-fluoro-uracile est renforcé, ce qui peut également se traduire par une manifestation accrue des effets secondaires induits par ce dernier. Les réactions graves observées le plus fréquemment sont les suivantes: leucopénie (9 à 18%), inflammation d'une muqueuse/stomatite (11 à 30%) et/ou diarrhée (10 à 24%) (voir également l'information professionnelle sur le 5-fluoro-uracile). Étant donné que la toxicité induite par le 5-fluorouracile est renforcée, la sévérité des effets indésirables dépend généralement de la dose de 5-fluorouracile administrée.

Troubles du métabolisme:

Fréquence indéterminée: hyperammoniémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Très fréquents (>10%): myélosuppression, parfois à issue fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquents (1 à 10%): syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Schéma posologique du folinate de calcium à forte dose (supérieure à 50 mg/m²/jour)

Affections gastro-intestinales

Très fréquents (>10%): mucite – y compris stomatite, chéilite, pharyngite, œsophagite, rectite et diarrhée. Des cas de décès associés à la thérapie ont été signalés dans le cas de l'association de folinate de calcium à forte dose avec du 5-fluoro-uracile.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Jusqu'à présent, on ne sait rien sur l'effet d'un surdosage aigu ou chronique. En cas de surdosage, aucune mesure spécifique n'est nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

V03AF03

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'acide folinique (acide 5-formyltétrahydrofolique) est l'une des formes actives au plan biologique de l'acide folique, un facteur trophique essentiel à l'organisme de l'être humain. Il participe à de nombreux processus métaboliques fondamentaux. Parmi ceux-ci, on citera la synthèse des purines, la synthèse des nucléotides pyrimidiques et le métabolisme des acides aminés, processus dans lesquels l'acide folinique participe, comme co-enzyme, au transfert de composants moléculaires en C1 (radicaux de type méthyle, formyle, formiate et hydroxyméthyle) dans la biosynthèse d'acides nucléiques et de la méthionine. À doses élevées, il empêche les effets toxiques hématopoïétiques et réticulo-endothéliaux du méthotrexate, l'antagoniste de l'acide folique.

Le folinate de calcium compense la carence en acide tétrahydrofolique intracellulaire provoquée par le méthotrexate, car le méthotrexate n'inhibe que la tétrahydrofolate réductase nécessaire à la réduction de l'acide folique en acide folinique (et en d'autres dérivés de l'acide tétrahydrofolique), mais n'inhibe pas l'effet de l'acide folinique.

Le folinate de calcium accroît l'effet du 5-fluoro-uracile, un antagoniste des pyrimidines, en formant avec le 5-fluoro-uracile et la thymidilate synthétase un complexe ternaire relativement stable et en prolongeant de la sorte l'effet inhibiteur du 5-fluoro-uracile sur la thymidilate-synthétase. Il en résulte un renforcement de l'effet cytotoxique du 5-fluoro-uracile.

Pharmacocinétique

Absorption

Une dose orale de 25 mg de folinate de calcium est absorbée à raison d'environ 90% au niveau du tractus gastro-intestinal. Les taux plasmatiques maximaux sont atteints, après une administration orale, en moyenne après 100 minutes. Les faibles taux plasmatiques qui apparaissent révèlent une absorption rapide de l'acide folinique dans les cellules.

Après une administration orale, la biodisponibilité diminue fortement à mesure que la dose augmente, à savoir elle évolue de 97% pour une dose de 25 mg à 75% pour une dose de 50 mg et à 37% pour une dose de 100 mg.

Après une administration orale, l'aire sous la courbe (AUC) est à peu près identique à celle obtenue après une administration intraveineuse.

L'effet se produit 20 à 30 minutes après l'administration orale et en moins de 5 minutes après l'administration intraveineuse. La durée d'action est d'environ 3 à 6 heures, indépendamment du type d'administration.

Distribution

L'acide tétrahydrofolique et ses dérivés, y compris l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, sont distribués dans tous les tissus du corps, mais sont stockés dans une large mesure (à environ 50%) dans le foie.

L'acide tétrahydrofolique franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. De même, le folinate passe dans l'espace subarachnoïdien si bien que, 2 heures après l'administration intraveineuse, les taux dans le liquide cérébrospinal correspondent à celui dans le plasma.

Métabolisme

La métabolisation s'effectue principalement dans l'intestin, une grande partie étant réduite sous forme d'acide méthyltétrahydrofolique. Dans le sérum, le dérivé méthylique de l'acide tétrahydrofolique est essentiellement détecté.

La transformation métabolique de l'acide folinique en 5-méthyltétrahydrofolate biologiquement actif est plus importante après administration orale (supérieure à 90%) et plus rapide (en l'espace de 30 minutes) en comparaison de celle obtenue après administration intraveineuse (66% après une durée supérieure à 30 minutes).

Élimination

L'acide folinique et ses métabolites sont éliminés dans une large mesure par les reins (80 à 90%) et dans les fèces (5 à 18%).

Les quantités minimales de 5-formyltétrahydrofolate dans les fèces après administration orale indiquent une résorption quasi totale.

La demi-vie finale de tous les folates réduits est de 6,2 heures après administration par voie intraveineuse et de 5,7 heures après administration par voie orale.

En raison des taux sériques plus élevés, l'élimination par les reins suivant une administration intraveineuse est relativement plus importante que celle obtenue après une administration orale.

Données précliniques

Des études après une administration orale ou intraveineuse sur des souris et des rats n'ont montré qu'une faible toxicité du folinate de calcium (>1 g/kg). Il conviendra de tenir compte de l'information professionnelle du cytostatique administré.

Remarques particulières

Incompatibilités

Il ne faut pas mélanger Leucovorin-Teva à d'autres médicaments. Des incompatibilités ont été constatées avec le dropéridol, le 5-fluoro-uracile, le foscarnet et le méthotrexate.

Des solutions de folinate de calcium ne devraient pas être mélangées à des solutions de perfusion contenant du bicarbonate, car ces solutions ne sont pas stables au plan chimique.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La solution injectable peut prendre une teinte jaunâtre, en particulier sous l'effet de la lumière.

Stabilité après ouverture

Le produit ne contient pas de conservateur. Tout flacon entamé doit être jeté.

Une fois diluée/reconstituée, la préparation injectable ou pour perfusion ne doit pas être conservée.

Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 72 heures / 3 jours à 25°C.

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution/reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2–8°C) à l'abri de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution à perfuser

Diluer Leucovorin-Teva avec du NaCl à 0,9% ou une solution glucosée à 5%. Bien respecter l'asepsie lors de la préparation et du prélèvement de la solution.

Numéro d’autorisation

58499 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Avril 2016.

Numéro de version interne: 3.2