Busilvex Infusionskonzentrat 60mg/10ml 8 Durchstechflaschen 10ml buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Busulfanum
Hilfsstoffe: N,N-Dimethylacetamidum, Macrogolum 400

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Durchstechflaschen mit 60 mg/10 ml

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Dosierung/Anwendung

Die Verabreichung von Busilvex soll unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der mit der Konditionierungsbehandlung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation Erfahrung hat.

Empfohlenes Dosierungsschema beim Erwachsenen: 0,8 mg/kg KG Busulfan als zweistündige intravenöse Infusion in Abständen von 6 Stunden über einen Zeitraum von 4 Tagen, insgesamt 16 Dosen; anschliessend 60 mg/kg KG pro Tag Cyclophosphamid i.v. über 2 Tage vor der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (BuCy2 Schema).

Es wird empfohlen, mit der Gabe von Cyclophosphamid mindestens bis 24 Stunden nach der 16. Verabreichung von Busilvex zu warten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Busilvex muss nach Verdünnung als zweistündige intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Es darf nicht als schnelle intravenöse Bolusinjektion oder peripher gegeben werden.

Zubereitung der Infusionslösung: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Übergewichtige Patienten

Bei übergewichtigen Patienten soll eine Dosierung gemäss angepasstem Idealkörpergewicht (AIKG) erfolgen.

Das Idealkörpergewicht (IKG) wird wie folgt berechnet:
 IKG Männer (kg) = 50 + 0,91 x (Grösse in cm - 152);
 IKG Frauen (kg)  = 45 + 0,91 x (Grösse in cm - 152).

Das angepasste Idealkörpergewicht (AIKG) wird wie folgt berechnet:
 AIKG = IKG + 0,25 x (aktuelles Körpergewicht - IKG).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da Busulfan im Urin nur in geringen Mengen als unveränderte Substanz ausgeschieden wird, ist eine Dosisanpassung für diese Patienten nicht nötig. Es empfiehlt sich besondere Vorsicht bei der Behandlung dieser Patienten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Insbesondere bei schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht angezeigt.

Ältere Patienten

Patienten älter als 50 Jahre (n=23) wurden erfolgreich ohne Dosisanpassung mit Busilvex behandelt. Gleichwohl stehen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Busilvex bei Patienten älter als 60 Jahre zur Verfügung. Eine Dosisanpassung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Pädiatrie 0 – 18 Jahre

* Bei Kindern <9 kg ist ein therapeutisches Drug-Monitoring im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere bei sehr jungen Kindern und Neugeborenen (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Das Verabreichungsschema entspricht demjenigen für Erwachsene. Anschliessend wird 50 mg/kg KG pro Tag Cyclophosphamid i.v. über 4 Tage (BuCy4) oder 140 mg/m² Melphalan i.v. einmalig (BuMe1) gegeben, frühestens 24 Stunden nach der letzten Busilvexdosis.

Bei übergewichtigen Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Blutwerte einschliesslich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl sollten bis zur Normalisierung der Blutwerte häufig kontrolliert werden.

Erwachsene: Absolute Neutrophilenwerte von <0,5x10⁹/l fanden sich im Median 4 Tage nach Transplantation bei 100% aller Patienten und normalisierten sich im Median an Tag 10 nach autologer und an Tag 13 nach allogener Transplantation (mediane Neutropeniedauer 6 bzw. 9 Tage). Eine Thrombozytopenie (<25x10⁹/l oder erforderliche Thrombozytentransfusion) trat im Median nach 5-6 Tagen nach der Transplantation bei 98% der Patienten auf. Eine Anämie (Hämoglobin <8,0 g/dl) trat bei 69% der Patienten auf.

Kinder und Jugendliche: Absolutwerte der neutrophilen Granulozyten von <0,5x10⁹/l fanden sich bei 100% aller Patienten im Median 3 Tage nach Durchführung der Transplantation und normalisierten sich nach 5 bzw. 18,5 Tagen bei autolog bzw. allogen transplantierten Patienten. Eine Thrombozytopenie (<25x10⁹/l oder erforderliche Thrombozytentransfusion) trat bei 100% der Patienten auf. Eine Anämie (Hämoglobin <8,0 g/dl) trat bei 100% der Patienten auf.

Die Fanconi-Anämie-Zellen sind gegenüber Alkylanzien überempfindlich. Bei der Anwendung von Busulfan als Bestandteil der Konditionierung vor einer Stammzelltransplantation bei Kindern und Jugendlichen mit einer Fanconi-Anämie gibt es wenig klinische Erfahrung. Deshalb sollte Busilvex bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Die Verwendung von Antiinfektiva (antibakteriell, fungizid, antiviral, siehe auch «Interaktionen») sollte zur Prävention und Behandlung von Infektionen unter Neutropenie erwogen werden. Thrombozyten- und Bluttransfusionen sowie Wachstumsfaktoren wie G-CSF sollten, wenn medizinisch indiziert, zum Einsatz kommen.

Für Busulfan liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Da Busulfan hauptsächlich durch die Leber metabolisiert wird, könnte entsprechend den Erfahrungen mit oraler Behandlung eine erhöhte Toxizität resultieren.

Um eine Hepatotoxizität frühzeitig erkennen zu können, ist eine regelmässige Überprüfung der Transaminasen, alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins während mindestens 28 Tagen nach der Transplantation erforderlich.

Als schwere Komplikation während der Behandlung mit Busilvex kann eine Lebervenenverschlusskrankheit auftreten. Ein erhöhtes Risiko besteht für Patienten, bei denen bereits eine Strahlentherapie, 3 oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine Stammzelltransplantation vorgenommen wurde. Zur Reduktion des Risikos soll die erste Cyclophosphamid-Dosis frühestens 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Dosis verabreicht werden.

Die kardialen Funktionen sollen regelmässig überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Busulfan kann eine pulmonale Toxizität verursachen und die Lungentoxizität anderer zytotoxischer Arzneimittel verstärken. Daher sollte bei Patienten mit mediastinaler oder pulmonaler Bestrahlung in der Vorgeschichte diese pulmonale Auswirkung berücksichtigt werden.

Die renale Funktion soll während der Therapie mit Busilvex regelmässig überwacht werden.

Bei Behandlung mit hochdosiertem Busulfan ist die Krampfschwelle erniedrigt. Die Patienten sollen eine antiepileptische Prophylaxe erhalten. Es wird empfohlen, ab 12 Stunden vor der Gabe von Busilvex bis 24 Stunden nach der letzten Busilvex-Gabe Antikonvulsiva zu verabreichen, wobei Benzodiazepinen gegenüber Phenytoin der Vorrang gegeben werden sollte (siehe «Interaktionen»).

Antiemetika sollen vor der ersten Behandlung mit Busilvex verabreicht und während der gesamten Behandlungsdauer nach einem festgelegten Schema und gemäss der üblichen klinischen Vorgehensweise gegeben werden (siehe auch «Interaktionen»).

Das erhöhte Risiko einer sekundären malignen Tumorerkrankung sollte dem Patienten erklärt werden (siehe «Präklinische Daten»).

Fertilität: Busulfan und N,N-Dimethylacetamid können die Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit Busilvex behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Bei männlichen Patienten wurde über Impotenz, Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie berichtet. Es wird empfohlen, sich über die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien vor der Behandlung beraten zu lassen, da es durch die Behandlung mit Busilvex zu einer irreversiblen Infertilität kommen kann.

Bei Patientinnen im Präklimakterium kommt es häufig zur Ovulationshemmung und Amenorrhö mit klimakterischen Symptomen. Das Einsetzen der Pubertät kann verhindert werden.

Bei hochdosierten Konditionierungsbehandlungen, in denen Busulfan in Kombination mit einer anderen Konditionierungsbehandlung verabreicht wurde, kam es nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu Fällen thrombotischer Mikroangiopathie, zum Teil mit fatalem Ausgang.

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Wechselwirkung zwischen Busulfan i.v. und Itraconazol durchgeführt. In den veröffentlichten Studien wird beschrieben, dass die Anwendung von Itraconazol bei Patienten, die Busulfan hochdosiert erhalten, zu einer Verringerung der Busulfan-Clearance führen kann. Patienten, die Itraconazol zusammen mit Busulfan i.v. erhalten, sollen auf Anzeichen einer Busulfan-Toxizität überwacht werden.

Bei der Kombination von Busulfan mit Fluconazol oder 5-HT₃-Antagonisten wie Ondansetron und Granisetron wurde keine Wechselwirkung beobachtet.

In Kombination mit Metronidazol wurde eine erhöhte Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Busulfan und Metronidazol wird daher nicht empfohlen.

Das Zeitintervall zwischen der letzten Busulfan- und der ersten Cyclophosphamid-Dosis kann die Entstehung einer Toxizität beeinflussen. Eine Verringerung der Häufigkeit der Lebervenenverschlusskrankheit und anderer behandlungsbedingter Toxizität wurde bei Patienten beobachtet, wenn zwischen der letzten Busulfan- und der ersten Cyclophosphamid-Dosis ein Abstand von mindestens 24 Stunden lag. Das gleiche wurde für Melphalan berichtet.

Paracetamol vermindert die Glutathion-Spiegel in Blut und Gewebe; bei Kombination mit Busulfan kann deshalb die Busulfan-Clearance vermindert sein. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Paracetamol, wenn dieses innerhalb 72 Stunden vor oder gleichzeitig mit Busilvex verabreicht wird.

Es wurde bei der Anwendung von Benzodiazepinen wie Diazepam, Clonazepam oder Lorazepam zur Vermeidung von Krampfanfällen zusammen mit hochdosiertem Busulfan über keine Wechselwirkung berichtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Busulfan wurde in einer Studie über eine 19%ige Reduktion der AUC von Busulfan ohne Beeinträchtigung der Clearance berichtet. In einer zweiten Studie wurde keine Interaktion beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert; folglich ist Busilvex während der Schwangerschaft kontraindiziert. In präklinischen Studien verursachte Busulfan embryofetale Letalität und Missbildungen (siehe «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob Busulfan und N,N-Dimethylacetamid in die Muttermilch übergehen. Vor Beginn einer Therapie mit Busilvex muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten unter Behandlung mit hochdosiertem Busulfan sind zu diesen Aktivitäten nicht in der Lage.

Unerwünschte Wirkungen

Als erwartete Folge der Konditionierung und des Verlaufs der hämatopoetischen Stammzelltransplantation muss mit einer schweren Toxizität bezüglich der Myelogenese, Leber und Lunge gerechnet werden. Diese schliesst Infektionen und Graft-versus-Host-Erkrankung ein, die bei allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation die Hauptursache von Morbidität und Mortalität sind.

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien bei Erwachsenen (n = 103) und bei Kindern und Jugendlichen (n = 55) beobachtet. Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben: sehr häufig (>10%), häufig (>1% ≤10%), gelegentlich (>0,1% ≤1%), selten (>0,01% ≤0,1%), sehr selten (≤0,01%).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Fieber (87%), eine oder mehrere infektiöse Episoden (39%).
Häufig: Pneumonie, davon 1 tödlicher Fall.

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems
Die Myelosuppression ist die angestrebte und erwartete Wirkung der Behandlung.
Sehr häufig: Leukopenie (96%), Thrombozytopenie (94%) und Anämie (88%).

Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: allergische Reaktionen (32%), Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) (18%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme (71%), Hypomagnesiämie (64%), Hyperglykämie (62%), Hypokaliämie (58%), Hypokalzämie (43%), Hypophosphatämie (21%).
Häufig: Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Angst (65%), Depressionen (20%).
Häufig: Verwirrtheit.
Gelegentlich: Halluzinationen, Agitation, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (81%), Kopfschmerz (69%), Schwindel (26%).
Gelegentlich: Delirium, Enzephalopathie, Hirnblutung, epileptische Anfälle

Herzerkrankungen
Sehr häufig: Tachykardie (50%),
Häufig: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Kardiomegalie, Perikarderguss, Perikarditis, Verminderung der Auswurffraktion.
Gelegentlich: ventrikuläre Extrasystolen, Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Thrombose (28%), Hypertonie (26%), Vasodilatation (23%), Hypotonie (19%).
Gelegentlich: Thrombose der Arteria femoralis, Capillary-leak-Syndrom.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Rhinitis (44%) und Husten (36%), Atemgeräuschsanomalien (34%), Epistaxis (23%), Pharyngitis (27%), Dyspnoe (23%), Schluckauf (17%), Asthma (17%).
Häufig: Hyperventilation, alveoläre Blutung, Atelektase, Pleuraerguss.
Gelegentlich: Hypoxie.

Einzelfälle: Interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea (97%), Erbrechen (91%), Stomatitis (96%), Diarrhöe (81%), Anorexie (80%), Dyspepsie (40%), Obstipation (31%), Anusbeschwerden (24%).
Häufig: Oesophagitis, Ileus, Hämatemesis.
Gelegentlich: Gastrointestinale Blutung.

Affektionen der Leber und der Gallenblase
Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (37%), beträchtlicher Anstieg der SGPT (25%), der alkalischen Phosphatase (12%), Gelbsucht (12%), Erhöhung der SGOT (10%).
Häufig: Hepatomegalie, Lebervenenverschlusskrankheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Rash (65%), Pruritus (29%), Alopezie (15%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Brustschmerzen (23%), Rückenschmerzen (18%), Myalgien (17%), Arthralgien (13%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Erhöhung des Kreatininspiegels (17%), Dysurie (13%), Oligurie (11%).
Häufig: Hämaturie, Urämie, Niereninsuffizienz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Oedeme (71%), abdominale Schmerzen (63%), Asthenie (57%), Schüttelfrost (47%), unspezifische Schmerzen (40%), Schmerzen oder Entzündung an der Einstichstelle (23%).

Zusätzlich beobachtete unerwünschte Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen:
Sehr häufig: Mukositis (58%), Erhöhung der Gamma-GT (31%), febrile Neutropenie (22%), Aszites (14%), Müdigkeit (11%).
Häufig: Febrile Aplasie, Splenomegalie, Hypoalbuminämie, Tachypnoe, Proktitis, Flatulenz, Gastritis, Melaena, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Gastroenteropathie, Leberschmerz, Erythem, Pigmentationsstörungen, Gesichtsödem, Desquamation, Dermatitis exfoliativa, Gesässschmerz, Harnretention, Ohrenschmerz, Petechien.

Aus Post-marketing Berichten wurden Einzelfälle von Zahn-Hypoplasie gemeldet.

Überdosierung

Der hauptsächliche toxische Effekt ist eine schwere Myeloablation und eine Panzytopenie. Aber Zentralnervensystem, Leber, Lunge und Gastrointestinaltrakt können auch betroffen sein.

Es ist kein Antidot für Busulfan bekannt.

Literaturangaben zufolge ist Busulfan dialysierbar. Daher sollte eine Dialyse im Falle einer Überdosierung erwogen werden.

Es muss beachtet werden, dass eine Überdosierung mit Busilvex auch eine erhöhte N,N-Dimethylacetamid-Exposition zur Folge hat. Es ist kein spezifisches Antidot für eine N,N-Dimethylacetamid-Überdosierung bekannt. Im Fall einer Überdosierung sollen allgemeine symptomatische Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AB01

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Busulfan (1,4-Butandioldimethansulfonat) ist ein bifunktionelles Alkylans. In wässrigem Medium entstehen durch die Freisetzung der Methansulfonatgruppen Carbeniumionen, welche die DNA alkylieren. Dieser Mechanismus ist vermutlich hauptsächlich für den zytotoxischen Effekt von Busulfan verantwortlich.

Klinische Wirksamkeit

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Busilvex in Kombination mit Cyclophosphamid als Behandlung vor einer konventionellen allogenen oder autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation wurde in zwei prospektiven, nicht randomisierten, offenen, nicht kontrollierten klinischen Studien gezeigt.

In die Studien wurden Patienten mit folgenden Erkrankungen aufgenommen:
Akute Leukämie nach erster Remission, im Rezidiv oder bei Induktionsversagen; chronisch-myeloische Leukämie in der chronischen oder akzelerierten Phase; Hodgkin-Krankheit oder primär refraktäres oder rezidivierendes Non-Hodgkin-Lymphom; myelodysplastisches Syndrom.

Bei allen Patienten trat eine ausgeprägte Myelosuppression auf. Die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) von mehr als 0,5 x 10⁹/l wurde bei den allogenen Patienten nach 13 Tagen (Spanne: 9-29 Tage) und bei den autologen Patienten nach 10 Tagen (Spanne: 8-19 Tage) erreicht. Die Gesamtmortalität bzw. die rezidivfreie Mortalität mehr als 100 Tage nach der Transplantation betrug bei den allogenen Patienten 13% (8/61) bzw. 10% (6/61). Bei den autologen Patienten gab es innerhalb dieses Zeitraumes keinen Todesfall.

Recovery nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Kindern und Jugendlichen: Ein Absolutwert der neutrophilen Granulozyten von mehr als 0,5 x 10⁹/l wurde bei den allogen transplantierten Patienten nach 21 Tagen (Spannweite 12-47 Tage) und bei den autolog transplantierten Patienten nach 11 Tagen (Spannweite 10-15 Tage) erreicht. 93% der allogen transplantierten Patienten zeigten einen kompletten Chimerismus.

Pharmakokinetik

Bei intravenöser Verabreichung von Busulfan beim Erwachsenen in Dosen bis zu 1 mg/kg ist der Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen dosisproportional.

Distribution

Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,62 und 0,85 l/kg. Die Konzentrationen von Busulfan in der Zerebrospinalflüssigkeit sind mit denjenigen im Plasma vergleichbar. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 39%, davon etwa 7% reversibel und 32% irreversibel. 47% werden irreversibel an Blutzellen gebunden.

Metabolismus

Busulfan wird hauptsächlich durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert (spontan und mittels Glutathion-S-Transferase in der Leber). Das Glutathion-Konjugat wird anschliessend durch Oxidation in der Leber weiter zu Tetrahydrothiophen-1-oxid, Sulfolan und 3-Hydroxysulfolan metabolisiert. Vermutlich trägt keiner der Metaboliten in signifikantem Mass zur Wirksamkeit oder Toxizität bei.

Elimination

Die Gesamtplasma-Clearance beträgt 2,25 - 2,74 ml/min/kg, die terminale Halbwertszeit 2,8 - 3,9 Stunden.

Die Elimination erfolgt über die Nieren in Form von Metaboliten und nur zu etwa 1% als unveränderte Substanz. Etwa 30% der verabreichten Dosis werden in 48 Stunden über den Urin ausgeschieden. Die Elimination über die Fäzes ist unwesentlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkungen von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Busulfan wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

Die vorhandenen Daten zur intravenösen Anwendung von Busulfan bei Patienten im Alter von über 60 Jahren liefern keine Belege für altersspezifische Effekte auf die Clearance von Busulfan.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen liegt die Clearance bei 2,49 - 3,92 ml/min/kg, die terminale Halbwertszeit beträgt 2,26 - 2,52 Stunden.

Eine pharmakokinetische Kohortenstudie an einem Kollektiv von 205 Kindern wurde durchgeführt. Das Kollektiv zeigte eine adäquate Verteilung bezüglich Körpergewicht (3,5 bis 62,5 kg; 3,5 – 9 kg N=67, 9 – 16 kg N=72, über 16 kg N=66) sowie bezüglich biologischer und krankheitsbezogener Charakteristika (maligne und nicht-maligne) und ist daher repräsentativ für die ausgeprägte Heterogenität HSCT-behandelter Kinder. Diese Studie zeigte, dass das Körpergewicht - vor Körperoberfläche oder Alter - die Hauptkovariable zur Erklärung der pharmakokinetischen Variabilität von Busulfan bei Kindern ist.

Die für Kinder empfohlene Dosis (wie detailliert im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben) ermöglichte es, dass über 70% und bis zu 90% der Kinder mit einem Körpergewicht ≥9 kg das therapeutische Fenster (900 – 1500 µmol/l*min) erreichten. Eine höhere Variabilität wurde jedoch bei Kindern mit einem Körpergewicht <9 kg beobachtet, was bei 60% dieser Kinder zur Erreichung des therapeutischen Fensters (900 – 1500 µmol/l*min) führte. Bei den 40% der Kinder mit einem Körpergewicht von <9 kg, die Werte ausserhalb des Zielbereiches zeigten, lagen die AUC-Werte gleichmässig verteilt entweder oberhalb oder unterhalb der Werte des Zielbereiches; das heisst jeweils 20% lagen nach Anwendung von 1 mg/kg bei Werten <900 bzw. >1500 µmol/l*min. Aus diesem Grund ist zu erwarten, dass bei Kindern mit einem Körpergewicht von <9 kg ein Monitoring des Busulfan-Plasmaspiegels zur Dosisanpassung (therapeutisches Drug-Monitoring) das Erreichen des Zielbereichs verbessern kann, insbesondere bei sehr jungen Kindern und Neugeborenen.

Präklinische Daten

Busulfan ist mutagen und clastogen. Bei Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster und bei der Gerste hat Busulfan mutagene Wirkungen gezeigt. Busulfan induzierte sowohl in vitro (Zellen von Nagetieren und Menschen) als auch in vivo (Nagetiere und Menschen) Chromosomenaberrationen. In Zellen von Patienten, denen Busulfan oral verabreicht wurde, konnten verschiedene Chromosomenaberrationen beobachtet werden.

Auf Grund von Studien an Menschen wird Busulfan als humankarzinogen eingestuft. Die bei Tieren gesammelten Daten untermauern das karzinogene Potential von Busulfan. Die intravenöse Gabe von Busulfan bei Mäusen erhöhte signifikant die Inzidenz von Thymus- und Ovarialtumoren.

Busulfan ist bei Ratten, Mäusen und Kaninchen teratogen. Missbildungen und Anomalien umfassten signifikante Veränderungen des Muskel-Skelett-Systems und der Körpergrösse sowie eine Gewichtszunahme. Bei trächtigen Ratten führte Busulfan sowohl bei der männlichen als auch bei der weiblichen Nachkommenschaft zu Sterilität, da in Testes und Ovarien keine Keimzellen vorhanden waren.

Die wiederholte Verabreichung des Lösungsmittels N,N-Dimethylacetamid führt zu Hepatotoxizität, wobei das erste Zeichen in einem Anstieg der Enzyme im Serum besteht, gefolgt von histopathologischen Veränderungen der Hepatozyten. Höhere Dosen können zu Lebernekrosen führen, und nach einmaliger, hochdosierter Exposition können Leberschäden beobachtet werden.

N,N-Dimethylacetamid hat bei Ratten teratogene Wirkungen. Die Verabreichung von N,N-Dimethylacetamid in Dosen von 400 mg/kg/Tag während der Organogenese induzierte signifikante Entwicklungsanomalien. Die Missbildungen umfassten schwerwiegende Herz- und/oder erhebliche Gefässanomalien: Truncus arteriosus communis und kein Ductus arteriosus, Koarktation des Lungenarterienstamms und der Pulmonalarterien, intraventrikuläre Herzfehler. Andere häufig anzutreffende Anomalien bestanden in Gaumenspalten, Anasarka sowie Skelettanomalien der Wirbel und Rippen. Bei männlichen und weiblichen Nagetieren führt N,N-Dimethylacetamid zu einer verminderten Fertilität. Eine an Tag 4 der Gestation verabreichte subkutane Einmaldosis von 2,2 g/kg an Hamstern führte bei 100% der Versuchstiere zum Ende der Trächtigkeit. Bei Ratten induzierte die tägliche Verabreichung von N,N-Dimethylacetamid in einer Dosis von 450 mg/kg über einen Zeitraum von 9 Tagen eine inaktive Spermatogenese.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Das im Busilvex-Konzentrat enthaltene N,N-Dimethylacetamid ist mit Kunststoffen inkompatibel (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP/Verw. bis» bezeichneten Datum verwendet werden.

Das Busilvex-Konzentrat enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist es sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Die physikalische und chemische Stabilität nach Verdünnung (siehe «Hinweise für die Handhabung») in 5%iger Glucoselösung zu Injektionszwecken oder 0,9%iger Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken wurde nachgewiesen für:

- 8 Stunden (Infusionszeit eingeschlossen) bei 20 ± 5 °C bei einer Konzentration 0,1 – 0,5 mg/ml,

- 12 Stunden bei 2-8 °C und anschliessend 3 Stunden (Infusionszeit eingeschlossen) bei 20 ± 5 °C bei einer Konzentration 0,1 – 0,5 mg/ml.

Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Aus mikrobiologischen Gründen soll die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Verdünnte Lösung nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis

Bei der Handhabung von Busilvex, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung

Für die Verdünnung von Busilvex dürfen grundsätzlich nur Glasspritzen verwendet werden, da das im Konzentrat enthaltene N,N-Dimethylacetamid mit Kunststoffen inkompatibel ist. Falls keine geeigneten Glasspritzen zur Verfügung stehen, können Polypropylenspritzen verwendet werden; die Verweilzeit des Konzentrats in diesen Spritzen soll jedoch 1 Minute nicht überschreiten. Die gebrauchsfertige Infusionslösung greift Plastik- und Infusionsbehälter nicht an.

Busilvex muss vor der Anwendung verdünnt werden. Die erforderliche Menge Busilvex-Konzentrat wird einer Natriumchloridlösung 0,9% oder Glucoselösung 5% zugesetzt. Die Endkonzentration von Busulfan muss etwa 0,5 mg/ml betragen.

Die Verabreichung erfolgt als zweistündige intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter. Busilvex darf nicht als schnelle Bolusinjektion oder peripher gegeben werden.

Vor und nach jeder Infusion ist der Dauerkatheterschlauch mit ca. 5 ml Natriumchloridlösung 0,9% oder Glucoselösung 5% zu spülen.

Geringe Mengen können unter Verwendung von Spritzenpumpen über 2 Stunden verabreicht werden. In diesem Fall sollten Infusionssysteme mit minimalem Totraumvolumen (z.B. 0,3 – 0,6 ml) verwendet werden, die vor Beginn der eigentlichen Busilvex-Infusion mit Arzneimittellösung gefüllt und nach der Infusion mit Natriumchloridlösung 0,9% oder Glucoselösung 5% gespült werden.

Zulassungsnummer

56739 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil

Stand der Information

August 2017

OEMéd

Composition

Principe actif:  Busulfanum

Excipients:  N,N-Dimethylacetamidum, Macrogolum 400

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion:

flacons à 60 mg/10 ml

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de conditionnement préalable à une transplantation de cellules hématopoïétiques souches.

Posologie/Mode d’emploi

Busilvex doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des conditionnements avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Dose et schéma d'administration recommandés chez l'adulte: 0,8 mg/kg de poids corporel réel de busulfan en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses; puis 60 mg/kg de poids corporel réel de cyclophosphamide i.v. par jour pendant 2 jours avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (schéma BuCy2).

Il est recommandé de ne pas initier l'administration de cyclophosphamide avant au moins 24 heures suivant la 16^ème dose de Busilvex (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Busilvex doit être administré après dilution en perfusion intraveineuse de 2 heures à l'aide d'un cathéter veineux central. Il ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide ni en bolus ni en injection périphérique.

Préparation de la solution pour perfusion: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Recommandations spéciales de dosage

Patients obèses

Pour les patients obèses, la dose doit être calculée en fonction du poids corporel idéal ajusté (PCIA)

Le poids corporel idéal (PCI) est calculé comme suit:

PCI homme (kg) = 50 + 0,91×(taille en cm - 152);

PCI femme  (kg) = 45 + 0,91×(taille en cm - 152).

Le poids corporel idéal ajusté (PCIA) est calculé comme suit:

PCIA = PCI + 0,25×(Poids corporel réel - PCI).

Patients insuffisants rénaux

Busilvex n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Comme le busulfan n'est que modérément excrété dans les urines en tant que substance inchangée, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie chez ces patients. Une attention particulière est recommandée lors du traitement de ces patients.

Patients insuffisants hépatiques

Busilvex n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques. Des précautions sont recommandées tout particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Patients âgés

Des patients âgés de plus de 50 ans (n=23) ont été traités avec succès par Busilvex sans ajustement de la dose. Toutefois il n'existe que des données limitées d'utilisation de Busilvex chez des patients âgés de plus de 60 ans. Un ajustement de la dose d'utilisation de Busilvex chez ces patients n'est pas recommandé.

Pédiatrie 0 – 18 ans

* Chez les enfants de moins de 9 kg un drug monitoring thérapeutique est justifié dans des cas individuels, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés (voir rubrique pharmacocinétique).

Le schéma posologique correspond à celui de l'adulte. Il est suivi par 50 mg/kg de poids corporel de cyclophosphamide i.v. par jour pendant 4 jours (BuCy4) ou d'une administration unique de 140 mg/m² de Melphalan i.v. (BuMe1), au plus tôt 24 heures après la dernière dose de Busilvex.

Il n'y a pas d'expérience chez les enfants et les adolescents obèses.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'encontre du principe actif ou de l'un des excipients, cf. Composition.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Un contrôle fréquent de l'hémogramme s'impose durant le traitement, avec détermination de la numération globulaire, de la formule sanguine et des plaquettes, et ce jusqu'au retour à la normale.

Adultes: en médiane, 4 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN <0,5x10⁹/l), avec une durée médiane de la neutropénie de 6 et 9 jours respectivement après autogreffe et allogreffe. Le nombre absolu de neutrophiles (PN >0,5x10⁹/l) s'est rétabli au 10^ème jour après autogreffe et au 13^ème jour après allogreffe. Une thrombocytopénie (<25x10⁹/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) survient en médiane 5-6 jours après la greffe chez 98% des patients. Une anémie (hémoglobine <8,0g/dl) a été constatée chez 69% des patients.

Enfants et adolescents: en médiane, 3 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN <0,5x10⁹/l), qui a duré 5 jours après autogreffe et 18,5 jours après allogreffe. Une thrombocytopénie (<25x10⁹/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) survient chez 100% des patients. Une anémie (hémoglobine <8,0g/dl) a été observée chez 100% des patients.

Les patients ayant une anémie de Fanconi présentent une hypersensibilité aux agents alkylants. Il existe peu d'expérience clinique de l'utilisation du busulfan comme agent de conditionnement avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques chez les enfants et les enfants ayant une anémie de Fanconi. Par conséquent Busilvex doit être utilisé avec précaution chez ce type de patients.

Un traitement anti-infectieux prophylactique ou curatif (infections bactérienne, fongique, virale, voir aussi «Interactions») doit être envisagée pour la prévention et le traitement des infections pendant la période de neutropénie. Des transfusions de culots globulaires et/ou de plaquettes ainsi que l'utilisation de facteur de croissance hématopoïétique tel que le G-CSF doivent être pratiquées suivant l'indication médicale.

Pour Busilvex ainsi que pour le busulfan, il n'existe pas d'expérience clinique chez les insuffisants hépatiques. Le busulfan étant principalement métabolisé par le foie, il pourrait en résulter une toxicité élevée comme cela a été observé lors de traitement avec la forme orale.

Afin de détecter précocement toute hépatotoxicité, il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine durant les 28 jours suivant la greffe.

Comme complication majeure, une maladie veino-occlusive hépatique peut survenir pendant le traitement avec Busilvex. Le risque est accru chez les patients ayant été préalablement traités par radiothérapie, par 3 cycles de chimiothérapie ou plus, ou ayant un antécédent de greffe médullaire. Pour réduire le risque, la première dose de cyclophosphamide doit être administrée au plus tôt 24 heures après la dernière dose de busulfan.

La fonction cardiaque doit être contrôlée régulièrement (voir «Effets indésirables»).

Le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire s'ajoutant aux effets d'autres agents cytotoxiques. C'est pourquoi une attention particulière doit être portée aux troubles pulmonaires chez les patients ayant des antécédents d'irradiation médiastinale ou pulmonaire.

La fonction rénale doit être périodiquement contrôlée pendant le traitement avec Busilvex.

Lors de traitement par de fortes doses de busulfan, le seuil de convulsion est abaissé. Les patients doivent recevoir une prophylaxie anticonvulsivante adéquate. Il est conseillé d'administrer les anticonvulsivants à partir de 12 heures avant la prise de Busilvex jusqu'à 24 heures après la dernière prise de Busilvex, en donnant la préférence aux benzodiazépines par rapport à la phénytoïne (voir «Interactions»).

Les antiémétiques doivent être administrés avant la 1^ère dose de Busilvex et pendant toute la durée du traitement selon un schéma défini et suivant les habitudes cliniques (voir aussi: «Interactions»).

Le risque accru de développer une tumeur secondaire au traitement doit être expliqué au patient (voir «Données précliniques»).

Fertilité: le busulfan et le N,N-diméthylacétamide peuvent diminuer la fertilité. Il est conseillé aux hommes traités avec Busilvex de ne pas concevoir d'enfant pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement. Des cas d'impuissance, de stérilité masculine, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire ont été rapportés. Il leur est conseillé de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités, étant donné que le traitement avec Busilvex peut occasionner une stérilité irréversible.

Chez les patientes pré-ménopausées, la suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment. La puberté peut être inhibée.

En cas de traitements de conditionnement à fortes doses dans lesquels le busulfan a été administré en association avec un autre traitement de conditionnement, des cas de microangiopathie thrombotique à l'issue parfois fatale ont été rapportés après une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Interactions

Aucune étude spécifique n'a été réalisée afin d'évaluer l'interaction entre le busulfan i.v. et l'itraconazole. Selon la littérature, l'administration d'itraconazole chez des patients recevant de fortes doses de busulfan peut diminuer la clairance du busulfan. Les patients qui reçoivent de l'itraconazole avec du busulfan i.v. doivent être surveillés, afin de détecter les signes de toxicité due au busulfan.

Aucune interaction n'a été observée en associant le busulfan avec le fluconazole ou les 5-HT₃-antagonistes tels que l'ondansétron ou le granisétron.

En association avec le métronidazole, il a été rapporté une toxicité plus élevée. C'est pourquoi la prise concomitante de busulfan et de métronidazole n'est pas conseillée.

L'intervalle de temps entre la dernière administration de busulfan et la première dose de cyclophosphamide peut influencer la survenue de toxicités. L'incidence de la maladie veino-occlusive hépatique et d'autres toxicités se trouve être réduite quand le délai entre la dernière dose de busulfan et la première dose de cyclophosphamide est supérieur à 24 heures. La même chose a été rapporté pour le Melphalan.

Le paracétamol réduit les taux de glutathion dans le sang et les tissus; en association avec le busulfan, la clairance du busulfan peut être diminuée. Le paracétamol doit être utilisé avec prudence quand il est administré dans les 72 heures avant ou en même temps que Busilvex.

Aucune interaction n'a été rapportée avec les benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam en cas d'association au traitement par busulfan à hautes doses. Lors de la prise concomitante de phénytoïne avec le busulfan, il a été rapporté dans une étude une diminution de 19% de l'AUC du busulfan sans modification de la clairance. Dans une deuxième étude, aucune interaction n'a été observée.

Grossesse/Allaitement

La greffe de cellules souches hématopoïétiques est contre-indiquée chez la femme enceinte; par conséquent Busilvex est contre-indiqué pendant la grossesse. Dans les études précliniques, le busulfan est à l'origine d'embryopathies létales et de malformations chez le fœtus (voir «Données précliniques»).

On ignore si le busulfan et le N,N-diméthylacétamide sont excrétés dans le lait. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Busilvex.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients sous traitement avec le busulfan à hautes doses ne sont pas aptes à exécuter ces activités.

Effets indésirables

Dans le cadre du traitement et du déroulement des greffes de cellules souches hématopoïétiques, il faut s'attendre à des toxicités sévères sur la myélopoïèse, le foie et le poumon. Celles-ci incluent les infections et la réaction du greffon contre l'hôte, qui sont les causes majeures de morbidité et de mortalité lors de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.

Les effets indésirables observés lors de l'administration de Busilvex au cours des études cliniques (n=103) ainsi que chez les enfants et les adolescents (n=55) sont énumérés ci-dessous. Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent (>10%); fréquent (>1% ≤10%); occasionnel (>0,1% ≤1%); rare (>0,01% ≤0,1%); très rare/exceptionnel (≤0,01%).

Infections et infestations

Très fréquent: fièvre (87%), un ou plusieurs épisodes infectieux (39%).

Fréquente: pneumonie, dont 1 cas fatal.

Affections hématologiques et du système lymphatique

La myélosuppression est l'effet recherché et attendu du traitement.

Très fréquent: leucopénie (96%), thrombocytopénie (94%) et anémie (88%).

Affections du système immunitaire

Très fréquent: réactions allergiques (32%), maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) (18%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: prise de poids (71%), hypomagnésémie (64%), hypokaliémie (58%), hyperglycémie (62%), hypocalcémie (43%), hypophosphatémie (21%).

Fréquent: hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Très fréquent: anxiété (65%), dépression (20%).

Fréquent: confusion.

Occasionnel: hallucinations, agitation, nervosité.

Affections du système nerveux

Très fréquent: insomnie (81%), maux de tête (69%) et vertiges (26%).

Occasionnel: délire, encéphalopathie, hémorragie cérébrale, crise d'épilepsie.

Affections cardiaques

Très fréquent: tachycardie (50%).

Fréquent: arythmie, fibrillation auriculaire, cardiomégalie, épanchement péricardique, péricardite, diminution de la fraction d'éjection.

Occasionnel: extrasystoles ventriculaires, bradycardie.

Affections vasculaires

Très fréquent: thrombose (28%), hypertension (26%) vasodilatation (23%), hypotension (19%).

Occasionnel: thrombose de l'artère fémorale, syndrome de fuite capillaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: rhinite (44%) et toux (36%), bruits anormaux du cœur (34%), épistaxis (23%), pharyngite (27%), dyspnée (23%), hoquet (17%), asthme (17%).

Fréquent: hyperventilation, hémorragie alvéolaire, atélectasie, épanchement pleural.

Occasionnel: hypoxie.

Pneumopathie interstitielle dans des cas isolés:

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausée (97%), vomissement (91%), stomatite (96%), diarrhée (81%), anorexie (80%), dyspepsie (40%), constipation (31%), gêne anale (24%).

Fréquent: oesophagite, iléus, hématémèse.

Occasionnel: hémorragie gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: hyperbilirubinémie (37%), élévation importante de SGPT (25%), augmentation des phosphatases alcalines (12%), ictère (12%), augmentation de SGOT (10%).

Fréquent: hépatomégalie, maladie veino-occlusive hépatique.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très fréquent: rash (65%), prurit (29%), alopécie (15%).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: douleur thoracique (23%), dorsalgie (18%), myalgie (17%), arthralgie (13%).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent: élévation du taux de créatinine (17%), dysurie (13%), oligurie (11%).

Fréquent: hématurie, urémie, insuffisance rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: œdème (71%), douleurs abdominales (63%), asthénie (57%), frissons (47%), douleurs non spécifiées (40%), douleur ou inflammation au site d'injection (23%).

Autres effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents

Très fréquent: mucosite (58%), augmentation des gamma-GT (31%), neutropénie fébrile (22%), ascites (14%), fatigue (11%).

Fréquent: aplasie fébrile, splénomégalie, hypoalbuminémie, tachypnée, proctite, flatulence, gastrite, mélanea, pancréatite, gastroentéropathie, hépatalgie, érythème, modification de la pigmentation, œdème du visage, desquamation, dermatite exfoliative, douleurs fessières, rétention urinaire, douleurs auriculaires, pétéchies.

Des cas isolés d'hypoplasie dentaire ont été signalés dans des rapports de post-commercialisation.

Surdosage

Le principal effet toxique est une myélosuppression et une pantocytopénie mais le système nerveux central, le foie, les poumons et le tractus gastro-intestinal peuvent aussi être atteints.

Il n'y a aucun antidote connu du Busilvex.

La littérature décrit que le busulfan est dialysable. De ce fait, en cas de surdosage, la dialyse doit être envisagée.

Il faut considérer que le surdosage en Busilvex s'accompagne aussi d'une augmentation de l'exposition au N,N-diméthylacétamide. On ne connaît pas d'antidote spécifique au surdosage au N,N-diméthylacétamide. Dans le cas d'un surdosage, des mesures générales symptomatiques doivent être utilisées.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01AB01

Mécanisme d'action / Pharmacodynamie

Le busulfan (1,4-dimethylsulfonoxybutane) est un agent alkylant bifonctionnel. En milieu aqueux, la libération des groupes méthansulfonate produit des ions carbonium qui alkylent l'ADN, mécanisme biologique présumé de l'effet cytotoxique du busulfan.

Efficacité clinique

Les données de tolérance et d'efficacité du Busilvex en association avec le cyclophosphamide administrés avant autogreffe ou allogreffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques sont issues de deux études cliniques ouvertes prospectives de phase II, non randomisées, non contrôlées.

Les études ont été réalisées chez des patients présentant les maladies suivantes: leucémie aiguë au-delà de la première rémission, après une ou plusieurs rechutes, en première rémission, ou après échec d'induction; leucémie myéloïde en phase chronique ou à un stade avancé; maladie de Hodgkin ou lymphome non-Hodgkinien réfractaire primaire ou en rechute chimiorésistante; syndrome myélodysplasique.

Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le temps nécessaire pour atteindre le nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5 x 10⁹/l a été de 13 jours (variant entre 9 et 29 jours) dans le cas des allogreffes et de 10 jours (variant entre 8 et 19 jours) dans le cas des autogreffes. Chez les patients ayant reçu une allogreffe, les taux de mortalité totale et de mortalité non liée à la maladie après plus de 100 jours post-greffe étaient respectivement de 13% (8/61) et de 10% (6/61). Durant la même période, il n'y eut aucun cas de décès chez les patients autogreffés.

Récupération après une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez les enfants et les adolescents: le temps nécessaire pour atteindre le nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5 x 10⁹/l a été de 21 jours (variant entre 12 et 47 jours) dans le cas des allogreffes et de 11 jours (variant entre 10 et 15 jours) dans le cas des autogreffes. 93% des patients allogreffés ont présentés un chimérisme complet.

Pharmacocinétique

Après administration intraveineuse de busulfan chez l'adulte jusqu'à 1 mg/kg, l'élévation des concentrations de la substance active est proportionnelle à la dose.

Distribution

Le volume de distribution varie entre 0,62 et 0,85 l/kg. Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est de 39%, dont 7% réversibles et 32% irréversibles. 47% du busulfan sont liés aux cellules sanguines de manière irréversible.

Métabolisme

Le busulfan est principalement métabolisé par conjugaison au glutathion (spontanément et par la glutathion-S-transférase dans le foie). Le glutathion conjugué est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation en tetrahydro-thiophen-1-oxyde, sulfolan et 3-hydroxysulfolan. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l'efficacité ou à la toxicité.

Elimination

La clairance plasmatique totale est de 2,25 à 2,74 ml/min/kg; la demi-vie d'élimination varie de 2,8 à 3,9 heures.

L'élimination est effectuée par les reins sous forme de métabolites et uniquement environ 1% sous forme de produit inchangé. Approximativement 30% de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 heures. L'élimination par les fèces est négligeable.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique:

Les effets des insuffisances rénale et hépatique sur la pharmacocinétique du busulfan n'ont pas été évalués.

Patients âgés

Les données disponibles de busulfan i.v. chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas un effet lié à l'âge sur la clairance.

Enfants et adolescents

Chez les enfants et les adolescents, la clairance varie de 2,49 à 3,92 ml/min/kg, la demi-vie d'élimination varie de 2,26 à 2,52 heures.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de

205 patients. Le collectif a montré une distribution adéquate par rapport au poids (3,5 à 62,5 kg; 3,5 à 9 kg (N=67), 9 à 16 kg (N=72), plus de 16 kg (N=66)) et par rapport aux caractéristiques biologiques et pathologiques (malignes et non malignes) et est donc représentatif de l'hétérogénéité prononcée des enfants subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Cette étude a démontré que le poids est la covariable principale et prédominante sur l'âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.

La dose recommandée chez l'enfant, détaillée à la rubrique «Posologie/Mode d'emploie», a permis d'atteindre la cible thérapeutique (900-1500µmol/L*minute) chez 70 à 90% des patients ≥9 kg. Cependant, chez les enfants <9 kg, une plus forte variabilité pharmacocinétique a été observée conduisant à un pourcentage 60% atteignant la fenêtre thérapeutique. Pour les 40% de patients en dehors de la cible, les AUC sont uniformément distribuées en dessous et au-dessus des limites ciblées, après une dose de 1 mg/kg, (20% <900 et 20% >1500 µmol/L*minute). A cet égard, pour les enfants <9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques de busulfan pour ajuster les doses peut améliorer la performance de ciblage, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveaux nés.

Données précliniques

Le busulfan est mutagène et clastogène. Le busulfan s'est révélé être mutagène sur Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster et barley. Le busulfan induit des aberrations chromosomiques in vitro (cellules de rongeurs et humaines) et in vivo (rongeurs et humains). Des aberrations chromosomiques variées ont été observées sur des cellules de patients recevant du busulfan oral.

En raison des données chez l'homme, le busulfan a été classé parmi les substances carcinogènes humaines. Les données disponibles chez l'animal confirment le potentiel carcinogène du busulfan. L'administration intraveineuse de busulfan à la souris accroît significativement l'incidence des tumeurs du thymus et des ovaires.

Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les malformations et les anomalies observées incluent des modifications significatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poids et de taille. Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l'absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires.

Des doses répétées du solvant N,N-diméthylacétamide entraînent des signes de toxicité hépatique avec en premier lieu des augmentations des enzymes sériques suivies de modifications histopathologiques des hépatocytes. Des doses plus élevées peuvent être à l'origine de nécroses hépatiques et des altérations du foie peuvent être observées suite à des expositions fortes et uniques.

Le N,N-diméthylacétamide est tératogène chez le rat. Des doses de 400 mg/kg/jour de N,N-diméthylacétamide administrées pendant l'organogenèse ont causé des anomalies significatives du développement. Les malformations incluaient des anomalies graves du cœur et/ou des anomalies majeures des vaisseaux: persistance anormale du canal artériel, absence du canal artériel de Botal, rétrécissement du tronc et des artères pulmonaires, anomalies intraventriculaires cardiaques. D'autres anomalies fréquentes incluent: une fente palatine, un épanchement dans toutes les cavités et des anomalies des vertèbres et des côtes. Le N,N-diméthylacétamide diminue la fertilité chez le rongeur mâle et femelle. Une dose s.c. unique de 2,2 g/kg administrée au jour 4 de la gestation provoque l'interruption de la grossesse chez 100% des hamsters traités. Chez le rat, une dose journalière de N,N-diméthylacétamide de 450 mg/kg administrée pendant 9 jours a provoqué une spermatogenèse inactive.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Le N,N-diméthylacétamide contenu dans le concentré Busilvex est incompatible avec les matières plastiques (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP/Verw. bis».

Le concentré Busilvex ne contient pas de conservateur. Après ouverture du flacon, le produit doit être utilisé immédiatement, d'éventuels restes sont à détruire selon les procédures adaptées.

La stabilité chimique et physique après dilution (voir «Remarques concernant la manipulation») dans une solution pour perfusion de glucose à 5% ou une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant:

- 8 heures (temps de perfusion inclus) à 20°± 5 °C, pour une concentration entre 0,1 et 0,5 mg/ml,

- 12 heures entre 2 - 8 °C suivies par 3 heures (temps de perfusion inclus) à 20°± 5 °C pour une concentration entre 0,1 et 0,5 mg/ml.

La solution pour perfusion diluée n'est pas conservée. D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement après dilution.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur entre 2 - 8 °C.

Ne pas congeler la solution diluée.

Remarques concernant la manipulation

Remarques concernant les cytostatiques

Les procédures pour les cytostatiques doivent être observées pour la manipulation de Busilvex, la préparation de la solution pour perfusion et la destruction des produits non utilisés et des déchets.

Préparation et utilisation de la solution pour perfusion

Pour la dilution de Busilvex, il est indispensable de n'utiliser que des seringues en verre compte tenu que le N,N-diméthylacétamide contenu dans le Busilvex est incompatible avec les matières plastiques. Dans le cas où des seringues en verre adaptées ne seraient pas disponibles, des seringues en polypropylène peuvent être utilisées. La durée de contact avec le concentré ne doit toutefois pas excéder une minute. La solution pour perfusion diluée prête à l'emploi n'attaque pas le matériel ni le récipient en plastique pour perfusion.

Busilvex doit être dilué avant application. La quantité nécessaire de concentré Busilvex est ajoutée à la solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à la solution de glucose à 5%. La concentration finale en busulfan doit être d'environ 0,5 mg/ml.

L'administration s'effectue par perfusion intraveineuse en 2 heures à l'aide d'un cathéter veineux central. Busilvex ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse rapide ni en bolus.

Avant et suivant chaque perfusion, rincer le cathéter avec environ 5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%.

Des petits volumes peuvent être injectés en 2 heures à l'aide d'une seringue électrique. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser une tubulure avec un petit volume mort (par exemple: 0,3 à 0,6 ml), qui doit être amorcée avec la solution reconstituée avant de commencer la perfusion de Busilvex et rincée ensuite après la perfusion avec la solution de chlorure de sodium à 0,9% ou la solution de glucose à 5%.

Numéro d’autorisation

56739 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma SA, 4123 Allschwil

Mise à jour de l’information

Août 2017