Privigen Infusionslösung 20g/200ml i.v. Durchstechflasche 200ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Normales Immunglobulin vom Menschen zur intravenösen Anwendung (IVIg).

Humanes Plasmaprotein mit einem Mindestanteil von ≥98% Immunglobulin G (IgG).

Verteilung der IgG Subklassen (ungefähre Werte): IgG₁ 69%, IgG₂ 26%, IgG₃ 3%, IgG₄ 2%.

Der maximale IgA Gehalt beträgt 25 Mikrogramm/ml.

Der Isoagglutinin Titer für anti-A Antikörper liegt bei 1:8 und für anti-B Antikörper bei 1:4 (Median gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test gemäss Europäischer Pharmakopöe (Ph. Eur.)).

Hilfsstoffe

L-Prolin, Natriumhydroxid (entspricht maximal 1 mmol/l Natrium), Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung zur intravenösen Anwendung.

1 ml Lösung enthält: 100 mg humanes Plasmaprotein mit einem IgG Gehalt von mindestens 98% (10%-ige Lösung).

Die Lösung ist klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht gelblich. Die Osmolalität beträgt 320 mOsmol/kg und ist somit isotonisch.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionstherapie bei

• Primären Immunmangelkrankheiten (PID) wie:
  • kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie
  • allgemeine variable Immunmangelkrankheit
  • schwere kombinierte Immunmangelkrankheit
  • Wiskott-Aldrich-Syndrom
• Sekundären Immundefekten (SID) bei Patienten, mit schweren oder wiederkehrenden Infektionen, ineffektiver antimikrobieller Behandlung und entweder nachgewiesenem ungenügendem Anstieg von Impfantikörpern (PSAF*) oder IgG-Serumspiegeln von <4 g/l.

* PSAF = Ausbleiben eines mindestens 2-fachen Anstiegs der IgG-Antikörperkonzentration gegen Pneumokokken-Polysaccharide und Polypeptid-Antigen Impfstoff (PSAF = proven specific antibody failure).

Immunmodulation

• Primäre Immunthrombozytopenie (ITP) bei Kindern oder Erwachsenen mit einem hohen Blutungsrisiko oder vor chirurgischen Eingriffen zur Korrektur der Thrombozytenzahl
• Guillain-Barré-Syndrom
• Kawasaki-Syndrom
• Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
• Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Allogene Knochenmarktransplantation

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die Dosierung und Intervalle der Infusionen richten sich nach der Indikation. Bei der Substitutionstherapie sollte die Dosierung in Abhängigkeit der vorliegenden klinischen Reaktion individuell angepasst werden. Die folgenden Dosierungen gelten als Empfehlung.

Um die Rückverfolgbarkeit von biologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Substitutionstherapie bei primären Immunmangelkrankheiten (PID)

Es ist ein Dosierungsschema zu wählen, unter dem IgG Talspiegel (Bestimmung des IgG-Serumspiegels unmittelbar vor der nächsten Infusion) von mindestens 5 bis 6 g/l erreicht werden. Nach Beginn der Behandlung werden 3 bis 6 Monate benötigt, bis eine Gleichgewichtskonzentration erreicht ist. Die empfohlene Initialdosis liegt bei 0,4 bis 0,8 g/kg Körpergewicht (KG), gefolgt von mindestens 0,2 g/kg KG alle 3 bis 4 Wochen.

Die benötigte Dosis zur Aufrechterhaltung eines IgG-Talspiegels von 5 bis 6 g/l beträgt 0,2 bis 0,8 g/kg KG/Monat. Nach Erreichen der Gleichgewichtskonzentration beträgt das Dosierungsintervall 3 bis 4 Wochen. Zur Ermittlung der erforderlichen Dosis sowie des richtigen Dosierungsintervalls sollten die IgG-Talspiegel bestimmt werden.

Sekundäre Immundefekte (SID):

Die empfohlene Dosis beträgt 0,2 bis 0,4 g/kg KG alle 3 bis 4 Wochen.

IgG Talspiegel sollten gemessen und in Zusammenhang mit der Inzidenz von Infektion bewertet werden. Die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden, um einen optimalen Schutz vor Infektionen zu erreichen. Eine Dosiserhöhung kann bei Patienten mit persistierenden Infektionen erforderlich sein; eine Verringerung der Dosis kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient infektfrei bleibt.

Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)

Zur Behandlung einer akuten Episode werden am ersten Tag 0,8 bis 1 g/kg KG verabreicht. Die Behandlung kann einmalig innerhalb von 3 Tagen wiederholt werden; oder, 0,4 g/kg KG werden an 2 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Im Falle eines erneuten Thrombozytenabfalls kann die Therapie wiederholt werden (siehe auch Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).

Guillain-Barré-Syndrom

0,4 g/kg KG/Tag über 5 Tage. Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt.

Kawasaki-Syndrom

1,6 bis 2,0 g/kg KG verteilt über 2 bis 5 Tage, oder 2,0 g/kg KG als Einzeldosis. Die Patienten sollten als Begleitmedikation Acetylsalicylsäure erhalten.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 g/kg KG und wird, verteilt auf mehrere Dosen, an 2 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Anschliessend werden alle 3 Wochen Erhaltungsdosen von 1 g/kg KG an einem Tag oder verteilt auf 2 nacheinander folgende Tage verabreicht.

Die langfristige Behandlung über 25 Wochen hinaus richtet sich nach dem Ansprechen auf die Erhaltungstherapie. Die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis und das Dosierungsschema sind gemäss dem individuellen Krankheitsverlauf einzustellen.

Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Anfangsdosis: 2 g/kg KG über 2 bis 5 aufeinanderfolgende Tage.

Erhaltungsdosis: 1 g/kg KG alle 2 bis 4 Wochen oder 2 g/kg KG alle 4 bis 8 Wochen. Wird nach 6 Monaten eine unzureichende Wirkung der Behandlung festgestellt, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Wenn die Behandlung wirksam ist, sollte die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung vom Arzt, auf Basis des Ansprechens des Patienten beurteilt werden. Die Dosierung und die Intervalle müssen eventuell an den individuellen Krankheitsverlauf angepasst werden.

Allogene Knochenmarktransplantation

Die Behandlung mit Immunglobulin vom Menschen kann als Teil der Konditionierung und nach der Transplantation erfolgen. Zur Behandlung von Infektionen und zur Prophylaxe einer Graft-versus-host-Reaktion ist die Dosierung individuell anzupassen.

Die Anfangsdosis beträgt üblicherweise 0,5 g/kg KG/Woche, beginnend sieben Tage vor der Transplantation. Die Behandlung wird bis zu 3 Monate nach der Transplantation weitergeführt. Bei fortbestehendem Antikörpermangel wird, bis zur Normalisierung des IgG Antikörperspiegels, eine Dosis von 0,5 g/kg KG/Monat empfohlen.

Die Dosierungsempfehlungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

KG = Körpergewicht

Art der Anwendung

Privigen ist intravenös zu verabreichen.

Infusionsgeschwindigkeit

Privigen soll mit einer initialen Infusionsgeschwindigkeit von 0,3 ml/kg KG/Stunde infundiert werden (ca. während 30 Minuten).

Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsgeschwindigkeit schrittweise auf 4,8 ml/kg KG/Stunde erhöht werden.

Bei Patienten mit Immunmangelkrankheiten, welche die Substitutionstherapie mit Privigen gut vertragen, kann die Infusionsgeschwindigkeit schrittweise auf einen maximalen Wert von 7,2 ml/kg KG/Stunde erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

In der Phase III Hauptstudie an Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten (PID) (n = 80) wurden 19 Patienten im Alter von 3 bis 11 Jahren und 15 im Alter von 12 bis einschliesslich 18 Jahren behandelt. In einer Extension Studie an Patienten mit PID (n = 55) waren es 13 Patienten im Alter von 3 bis 11 Jahren und 11 im Alter von 12 bis einschliesslich 18 Jahren. In der klinischen Studie an 57 Patienten mit chronischer primärer Immunthrombozytopenie (ITP) wurden 2 Patienten (15 und 16 Jahre alt) behandelt. In den drei Studien war keine Dosisanpassung für Kinder erforderlich.

Bei Kindern mit Chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) weisen Literaturberichte darauf hin, dass intravenöse Immunglobuline wirksam sind. Es liegen aber keine Daten zu Privigen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den Hilfsstoff (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).

Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline vom Menschen, insbesondere bei Patienten mit einem IgA Mangel, wenn diese Patienten Antikörper gegen IgA aufweisen.

Hyperprolinämie Typ I oder II. Hyperprolinämie ist eine sehr seltene Krankheit, welche weltweit nur einzelne Familien betrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bestimmte schwere Nebenwirkungen können mit der Infusionsgeschwindigkeit zusammenhängen. Die im Kapitel «Dosierung/Anwendung: Art der Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit ist unbedingt einzuhalten. Die Patienten sind über den gesamten Zeitraum der Infusion und danach zu überwachen und hinsichtlich des Auftretens von Symptomen jeglicher Art sorgfältig zu beobachten.

Bestimmte Nebenwirkungen können häufiger vorkommen bei

• einer hohen Infusionsgeschwindigkeit,
• Patienten mit Hypo- oder Agammaglobulinämie mit oder ohne IgA-Mangel,
• Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, oder, in seltenen Fällen, bei einem Wechsel des Immunglobulin-Präparates, oder nach einer längeren Behandlungspause.

Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten:

• keine Überempfindlichkeit gegenüber Immunglobulin vom Menschen aufweisen, indem ihnen das Präparat zunächst langsam injiziert wird (0,3 ml/kg KG/Stunde);
• während der gesamten Dauer der Infusion sorgfältig auf Symptome jeglicher Art überwacht werden. Insbesondere Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, die von einem anderen Immunglobulin Präparat umgestellt werden, oder die eine längere Behandlungspause hatten, sollten während der ersten Infusion und anschliessend eine Stunde lang überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen festzustellen. Alle anderen Patienten sind für die Dauer von mindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.

Bei Auftreten einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Infusion abgesetzt werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Natur und der Schwere der Nebenwirkung ab.

Bei Auftreten von Schocksymptomen sind die medizinischen Standardmassnahmen für eine Schockbehandlung anzuwenden.

Bei höheren Dosierungen ist mit einer höheren Nebenwirkungsrate zu rechnen. Daher sollte beim individuellen Patienten die niedrigste wirksame Dosis angestrebt werden und eine sorgfältige Überwachungsroutine ist zu etablieren.

Bei allen Patienten erfordert die Behandlung mit IVIg eine adäquate Hydratation vor Beginn der IVIg-Infusion.

Überempfindlichkeit

Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Sie können bei Patienten mit anti-IgA-Antikörpern auftreten.

Bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel ohne Beeinträchtigung der anderen Ig-Klassen darf IVIg nicht zur Ig-Substitution verwendet werden.

Selten kann Immunglobulin vom Menschen einen Abfall des Blutdrucks mit einer anaphylaktischen Reaktion bewirken, selbst bei Patienten, die eine Behandlung zuvor vertragen hatten.

Hämolytische Anämie

IVIg Produkte können Antikörper gegen Blutgruppenantigene enthalten. Solche Antikörper können als Hämolysine die in vivo Bindung von Immunglobulinen an Erythrozyten bewirken. Dies kann zu einer positiven direkten Antiglobulin Reaktion (Coombs-Test) führen und selten zu einer Hämolyse. Nach einer Behandlung mit IVIg kann es wegen der gesteigerten Sequestrierung von Erythrozyten zu einer hämolytischen Anämie kommen.

Im Zusammenhang mit Hämolyse wurden vereinzelte Fälle von Nierenfunktionsstörungen / Nierenversagen oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung berichtet, zum Teil mit Todesfolge.

Die folgenden Risikofaktoren stehen im Zusammenhang mit der Entstehung einer Hämolyse: hohe Dosen, verabreicht als einmalige Gabe oder in Teildosen über mehrere Tage gegeben (die IVIg-Verabreichung in mehrere Einzeldosen aufzuteilen ist nicht geeignet, um eine mögliche Hämolyse zu verhindern, weil die Halbwertszeit von Immunglobulinen in der Grössenordnung von 3-4 Wochen liegt); Blutgruppe A, B oder AB; gleichzeitig vorliegende entzündliche Grunderkrankung. Da Hämolyse häufig gemeldet wurde bei Patienten der Blutgruppe A, B oder AB, die zugleich hohe IVIg Dosen für nicht primäre Immunmangelkrankheiten (PID)-Indikationen erhielten, wird eine erhöhte Aufmerksamkeit empfohlen. Hämolyse wurde nur selten bei PID-Patienten unter Substitutionstherapie berichtet.

Ein deutlich erhöhtes Risiko für eine klinisch relevante Hämolyse besteht für Patienten der Blutgruppe A, B oder AB, die kumuliert ≥ (1-) 2 g/kg KG IVIg mit einem hohen Isoagglutinin Titer erhalten. Bei der Verwendung von IVIg Produkten mit einem medianen anti A-Titer ≤1:16 (gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test gemäss Ph. Eur.) wurden nur seltene Fälle von Hämolyse gemeldet. Privigen hat einen medianen anti A-Titer von 1:8 (siehe Kapitel «Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik»).

Empfänger von IVIg sollten bezüglich klinischer Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden. Wenn sich während oder nach einer IVIg-Infusion Anzeichen und/oder Symptome einer Hämolyse zeigen, sollte der behandelnde Arzt eine Unterbrechung der Behandlung mit IVIg in Erwägung ziehen (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Syndrom der aseptischen Meningitis (AMS)

Bei der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin sind Fälle von AMS aufgetreten. Der Abbruch der Behandlung führte innerhalb weniger Tage zu einer Remission des AMS ohne Folgeschäden. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit IVIg auf. Liquoruntersuchungen sind häufig positiv mit einer Pleozytose bis zu mehreren tausend Zellen pro mm³ (überwiegend Granulozyten) und mit erhöhtem Proteinspiegel bis zu mehreren hundert mg/dl. AMS kann häufiger bei einer hochdosierten Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (2 g/kg KG) auftreten.

Thromboembolie

Es liegen klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von IVIg und thromboembolischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, apoplektischer Insult (Schlaganfall), Lungenembolie und tiefer Venenthrombose vor. Diese sind wahrscheinlich auf einen relativen Anstieg der Blutviskosität bei Anwendung von Immunglobulinen in Risikopatienten zurückzuführen. Bei der Verschreibung und der Infusion von intravenösem Immunglobulin ist daher bei übergewichtigen Patienten und Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, eine Vorgeschichte von Gefässkrankheiten oder thrombotischen Episoden, erworbene oder angeborene Thromboseneigung, länger dauernde Immobilität, schwere Hypovolämie, und Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen) besondere Vorsicht angezeigt.

Bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Reaktionen sollen IVIg-Präparate mit der niedrigst möglichen Infusionsgeschwindigkeit und der niedrigst möglichen Dosis verabreicht werden.

Akutes Nierenversagen

Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten beschrieben, die eine intravenöse Immunglobulin Therapie erhielten. In den meisten Fällen wurden Risikofaktoren identifiziert, z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation oder Alter über 65.

Im Falle einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung sollte ein Absetzen von IVIg-Präparaten erwogen werden.

Obwohl die Berichte über Nierenfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen mit der Anwendung vieler zugelassener IVIg-Präparate mit verschiedenen sonstigen Bestandteilen wie Saccharose, Glukose und Maltose in Verbindung gebracht wurden, war der Anteil der Präparate, die Saccharose als Stabilisator enthielten, unverhältnismässig hoch. Bei Risikopatienten sollte deshalb die Anwendung von saccharosefreien IVIg-Präparaten erwogen werden. Privigen enthält weder Saccharose, noch Glukose oder Maltose.

Bei Patienten mit einem Risiko für akutes Nierenversagen sollen IVIg-Präparate mit der niedrigsten möglichen Infusionsgeschwindigkeit und der niedrigsten möglichen Dosis verabreicht werden.

Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)

In sehr seltenen Fällen kann ein nicht-kardiogenes Lungenödem bei der Behandlung mit IVIg-Präparaten, auftreten. TRALI ist durch klinische Anzeichen wie schwere Atemnot, Lungenödem, Hypoxämie, normale linksventrikuläre Funktion und Fieber gekennzeichnet. Die Symptome erscheinen in der Regel innerhalb von 1 bis 6 Stunden nach der Behandlung.

Patienten sollten daher auf die Anzeichen unerwünschter Reaktionen in der Lunge überwacht werden. TRALI kann unter der Anwendung der Sauerstoff-Therapie mit adäquater Beatmung behandelt werden.

Zur Sicherheit bezüglich übertragbaren Erregern

Privigen wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die aus der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln resultieren könnten, beinhalten die Spenderauswahl, die Testung einzelner Spenden und Plasmapools auf spezifische Marker für Infektiosität und die Einführung wirksamer Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren (vgl. auch Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, die Möglichkeit einer Übertragung infektiöser Erreger nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufkommende Viren und andere Krankheitserreger.

Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie das humane Immundefizienz-Virus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) sowie gegen nicht umhüllte Viren wie das Hepatitis-A-Virus (HAV) und das Parvovirus B19 betrachtet.

Die klinische Erfahrung zeigt, dass Übertragungen von Hepatitis A- oder Parvovirus B19-Infektionen durch Immunglobuline nicht vorkommen, und es wird zudem angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit liefert.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von Privigen den Namen und die Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Kinder und Jugendliche

Die begrenzt verfügbaren Daten zu pädiatrischen Patienten weisen darauf hin, dass dieselben Warnungen, Vorsichtsmassnahmen und Risikofaktoren für Kinder und Jugendliche gleichermassen gelten. Privigen soll bei Kindern und Jugendlichen dennoch mit entsprechender Vorsicht und unter strikter Beachtung der genannten Warnhinweise angewendet werden.

Privigen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, das heisst es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Attenuierte Viruslebendimpfstoffe

Die Anwendung von Immunglobulinen kann die Wirksamkeit von attenuierten Viruslebendimpfstoffen wie Masern-, Mumps-, Röteln oder Windpocken für einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen und bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach der Verabreichung dieses Präparates ist vor der Impfung mit attenuierten Viruslebendimpfstoffen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhalten. Bei einer Masernimpfung kann die Beeinträchtigung bis zu einem Jahr dauern. Daher sollte bei Patienten, die Masernimpfstoff erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.

Obwohl entsprechende Interaktionsstudien für Kinder und Jugendliche nicht vorliegen, muss bei Lebendimpfstoffen mit analogen Wechselwirkungen wie bei den Erwachsenen gerechnet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine kontrollierten klinischen Daten zur Anwendung von Privigen bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist deshalb Vorsicht geboten. IVIg-Produkte sind besonders während des letzten Drittels der Schwangerschaft plazentagängig. Die lange klinische Erfahrung mit Immunglobulinen deutet jedoch darauf hin, dass keine schädigenden Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.

Tierexperimentelle Studien mit dem Hilfsstoff L-Prolin zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung und Entwicklung des Föten.

Stillzeit

Immunglobuline werden in die Muttermilch ausgeschieden und können zum Schutz des Neugeborenen vor Erregern mit Eintrittspforte über die Schleimhäute beitragen.

Fertilität

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt erkennen, dass keine schädigende Wirkung auf die Fertilität zu erwarten ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Privigen hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen können durch bestimmte Nebenwirkungen von Privigen beeinträchtigt werden. Patienten, bei denen unter der Behandlung Nebenwirkungen auftreten, sollten erst wieder ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, wenn die Nebenwirkungen abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Im Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung von Immunglobulin vom Menschen, können gelegentlich unerwünschte Reaktionen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, niedriger Blutdruck und mittelstarke Rückenschmerzen auftreten.

Selten kann Immunglobulin vom Menschen, Überempfindlichkeitsreaktionen mit plötzlichem Blutdruckabfall verursachen, in Einzelfällen bis zum anaphylaktischen Schock, auch wenn der Patient bei früheren Anwendungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.

Fälle reversibler aseptischer Meningitis und seltene Fälle vorübergehender Hautreaktionen (einschliesslich kutaner Lupus erythematosus - Häufigkeit nicht bekannt) wurden bei der Anwendung von Immunglobulin vom Menschen, beobachtet.

In Patienten mit den Blutgruppen A, B und AB wurden hämolytische Reaktionen beobachtet. In seltenen Fällen kann es nach hochdosierter IVIg Therapie zu einer hämolytischen Anämie kommen, welche eine Transfusion erfordert (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Anstieg des Serumkreatinin-Spiegels und/oder akutes Nierenversagen wurden beobachtet.

Sehr selten sind transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz, thromboembolische Episoden wie Myokardinfarkt, apoplektischer Insult (Schlaganfall), Lungenembolie, und tiefe Venenthrombose aufgetreten.

Auflistung unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Es wurden sechs klinische Studien zu Privigen durchgeführt, welche Patienten mit primärem Immundefekt (PID), primärer Immunthrombozytopenie (ITP) und chronisch inflammatorischer demyelinisierter Polyneuropathie (CIDP) einschlossen. In der pivotalen PID-Hauptstudie wurden 80 Patienten eingeschlossen und mit Privigen behandelt. Davon schlossen 72 die zwölfmonatige Therapie ab. In der PID Extension Studie wurden 55 Patienten eingeschlossen und mit Privigen behandelt. Die zwei ITP-Studien schlossen je 57 Patienten ein. Die zwei CIDP Studien wurden mit 28 und 207 Patienten durchgeführt.

Die meisten in den sechs klinischen Studien beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren leichter bis mittelschwerer Natur.

Die in klinischen Studien und im Rahmen der weltweiten Anwendung von Privigen nach der Marktzulassung beobachteten UAW sind in der folgenden Liste aufgeführt. Innerhalb der genannten Systemorganklassen sind die UAWs nach der Häufigkeit gemäss folgender Festlegung aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); Häufig, <1/10, ≥1/100); Gelegentlich (, <1/100, ≥1/1000); Selten (<1/1000, ≥1/10'000,); Sehr selten (<1/10'000); Einzelfälle (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAWs nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Gelegentlich: Aseptische Meningitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: Anämie, Hämolyse (einschliesslich hämolytischer Anämie, erniedrigtes Hämoglobin, positiver Coombs Test, erniedrigte rote Blutzellen, erniedrigter Hämatokrit, erhöhter Blutlaktatdehydrogenasespiegel), Leukopenie.

Gelegentlich: Anisozytose (einschliesslich Mikrozytose), Thrombozytose.

Einzelfälle: Erniedrigte Neutrophilenzahl.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig: Hypersensitivität.

Einzelfälle: Anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Kopfschmerzen (39%) (einschliesslich Sinuskopfschmerzen, Migräne, Beschwerden im Kopfbereich, Spannungskopfschmerzen).

Häufig: Benommenheit (einschliesslich Schwindel (Vertigo)).

Gelegentlich: Somnolenz, Tremor, Dysästhesie.

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.

Gefässerkrankungen:

Häufig: Blutdruckerhöhung, Hautrötung (einschliesslich Hitzewallungen, Hyperämie, Nachtschweiss), Blutdruckabfall.

Gelegentlich: Thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie), Vaskulitis (einschliesslich periphere Verschlusskrankheit).

Einzelfälle: Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Dyspnoe (einschliesslich Schmerzen im Brustraum, Engegefühl in der Brust/Hals, schmerzhafte Atmung).

Einzelfälle: Respiratorische Insuffizienz.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit (10,1%).

Häufig: Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: Hyperbilirubinämie, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Erkrankungen der Haut (einschliesslich Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria, makulopapulöser Ausschlag, Erythem, Hautabschuppung).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Myalgie (einschliesslich Muskelspasmen, Steifheit des Bewegungsapparates, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Proteinurie, erhöhter Blutkreatininspiegel.

Einzelfälle: Akutes Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Schmerzen (19%) (einschliesslich Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Arthralgie, Nackenschmerzen, Gesichtsschmerzen), Fieber (17%) (einschliesslich Schüttelfrost), grippeähnliche Symptome (14,7%), (einschliesslich Nasopharyngitis, pharyngolaryngale Schmerzen, oropharyngale Bläschenbildung, Engegefühl in der Kehle).

Häufig: Müdigkeit, Asthenie (einschliesslich Muskelschwäche).

Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle.

Informationen über die Virussicherheit und über weitere Einzelheiten zu schwerwiegenden Unerwünschten Wirkungen und Risikofaktoren: siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien mit Privigen an pädiatrischen Patienten unterschied sich die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen nicht von denen erwachsener Patienten. In Berichten seit der Markteinführung wird beobachtet, dass der Anteil an auftretenden Hämolysefällen im Vergleich zu allen Fallberichten bei Kindern etwas höher als bei Erwachsenen ist. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Einzelheiten zu Risikofaktoren und Überwachungsempfehlungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu einer Volumenüberlastung und Hyperviskosität führen, insbesondere bei Risikopatienten, einschliesslich älteren Patienten oder Patienten mit Herz- oder Nierenbeeinträchtigung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J06BA02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobuline, Immunglobulin vom Menschen zur intravenösen Verabreichung.

Wirkungsmechanismus

Ausreichende Privigen Dosen können bei niedrigen IgG-Spiegeln Normalwerte wiederherstellen.

Der Wirkungsmechanismus bei anderen Anwendungsgebieten als der Substitutionstherapie ist noch nicht vollständig erforscht, schliesst jedoch immunmodulatorische Wirkungen ein.

Pharmakodynamik

Der Herstellprozess für Privigen beinhaltet folgende Schritte: Fällung der IgG Fraktion aus Plasma durch Ethanol gefolgt von einer Oktansäure Fraktionierung und pH4-Inkubation. Die weiteren Reinigungsschritte umfassen eine Tiefenfiltration, Chromatographie, Immuno-Affinitäts-Chromatographie zur spezifischen Abreicherung von anti-Blutgruppe-A und -B Antikörpern (Isoagglutininen) und einen Filtrationsschritt, der Partikel bis zu einer Grösse von 20 nm abtrennen kann.

Privigen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum von funktionell intakten Antikörpern gegen infektiöse Erreger. Sowohl die Fc als auch die Fab Funktionen der IgG Moleküle sind erhalten. Die Fähigkeit der Fab Teile, Antigene zu binden, wurde mit biochemischen und biologischen Methoden nachgewiesen. Die Fc Funktion wurde anhand der Komplementaktivierung und anhand der Fc-Rezeptor vermittelten Leukozyten-Aktivierung getestet. Die Hemmung von Immunkomplex induzierter Komplementaktivierung („Scavenging“, eine entzündungshemmende Funktion von IVIgs) bleibt in Privigen erhalten. Privigen führt nicht zu einer unspezifischen Aktivierung des Komplementsystems oder von Präkallikrein.

Privigen enthält Immunglobulin G Antikörper, die in der Durchschnittsbevölkerung vorhanden sind. Es wird aus Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die IgG-Subklassenverteilung entspricht etwa der des unverarbeiteten humanen Plasmas.

Gemäss Ph. Eur. darf der anti-A Isoagglutinin Titer in intravenösen Immunglobulinpräparaten höchstens 1:64 betragen. Der Privigen Isoagglutinin Titer für anti-A liegt bei 1:8 und für anti-B bei 1:4 (Median von 149 Chargen, gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test gemäss Ph. Eur.).

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Privigen wurden in 6 prospektiven, offenen, einarmigen Multizenterstudien untersucht, die in Europa (ITP, PID und CIDP Studien), den USA (PID Studie) und multinational (CIDP Studie) durchgeführt wurden. Weitere Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten wurden in einer prospektiven, offenen, einarmigen, multizentrischen Extension Studie mit PID-Patienten in den USA erhoben.

Primäre Immunmangelkrankheiten (PID)

In der Hauptstudie erhielten 80 Patienten zwischen 3 und 69 Jahren mit primärer Immunmangelkrankheit maximal ein Jahr lang alle 3 bis 4 Wochen eine Privigen Infusion mit einer medianen Dosierung zwischen 200 und 888 mg/kg KG. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer hinweg konstante IgG Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 8,84 g/l bis 10,27 g/l erzielt. Die Rate der akuten, schwerwiegenden bakteriellen Infektionen (aSBI) betrug 0,08 pro Patient pro Jahr (das obere 97,5%-ige Konfidenzintervall betrug 0,182).

In der PID-Extension Studie mit insgesamt 55 Patienten (davon 45 bereits in der Hauptstudie behandelt und 10 neu aufgenommen) wurden Privigen-Dosen wie in der Hauptstudie verabreicht. Die Ergebnisse der Hauptstudie wurden bestätigt für die durchschnittlichen IgG Talspiegel (9,31 g/l bis 11,15 g/l) sowie die Rate der aSBI (0,018 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 97,5%-igen Konfidenzintervall von 0,098).

Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)

An der ITP-Studie nahmen 57 Patienten mit chronischer ITP im Alter zwischen 15 und 69 Jahren teil. Zu Beginn lag ihre Thrombozytenzahl bei 20× 10⁹/l. Nach Verabreichung von Privigen in einer Dosierung von 1 g/kg KG an zwei aufeinander folgenden Tagen stieg bei 80,7% der Patienten die Thrombozytenzahl innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Infusion auf mindestens 50× 10⁹/l an. Bei 43% der Patienten wurde dieser Anstieg bereits nach einem Tag vor der zweiten Infusion erreicht. Die mittlere Zeit bis zur Erreichung dieser Thrombozytenzahl betrug 2,5 Tage. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, verblieb die Thrombozytenzahl für eine mittlere Dauer von 15,4 Tagen auf einem Wert von ≥50× 10⁹/l.

In der zweiten ITP-Studie wurden 57 Patienten mit ITP (initiale Thrombozytenzahl (Base-Line Wert) von ≤30× 10⁹/l) im Alter von 18 bis 65 Jahren mit einer Privigen Dosis von 1 g/kg KG behandelt. Am dritten Tag der Behandlung konnten Patienten eine zweite Dosis von 1 g/kg KG erhalten. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter dem Wert von <50× 10⁹/l am Tag 3 war diese Dosis jedoch obligatorisch.

Bei 42 Patienten (74%) stieg die Thrombozytenzahl innerhalb von 6 Tagen mindestens einmal auf den Wert von ≥50× 10⁹/l nach der ersten Infusion.

Die zweite Dosis bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von ≥50× 10⁹/l nach der ersten Infusion hatte einen relevanten Zusatznutzen in Form von höherer, maximal erreichter Thrombozytenzahl (Median von 261,5× 10⁹/l [Range: 130–738× 10⁹/l]) und länger anhaltendem Anstieg der Thrombozytenzahl (Median von 14,0 Tagen [Range: 8–28 Tage]) im Vergleich zur einmalig verabreichten Infusion (Median der maximal erreichten Thrombozytenzahl von 171,0× 10⁹/l [Range: 22–516× 10⁹/l] mit medianer Anstiegsdauer von 13,0 Tagen [Range: 3–30 Tage]).

Nach der obligatorischen zweiten Dosis bei Patienten mit der Thrombozytenzahl von <50× 10⁹/l nach der ersten Dosis zeigten 30% der Patienten eine Blutplättchenantwort von ≥50× 10⁹/l.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

In der ersten CIDP Studie, der multizentrischen, offenen Studie PRIMA (Privigen impact on mobility and anatomy study) wurden 28 Patienten mit CIDP (13 Patienten mit vorausgehender IVIg Behandlung und 15 Patienten ohne IVIg-Vorbehandlung mit vor mindestens 2 Monaten neu diagnostizierter CIDP oder mit IVIG Behandlungsunterbrechung für mindestens 1 Jahr und fortgeschrittener Krankheitsverschlechterung in den 2 Monaten vor Studieneinschluss) mit Initialdosen von 2 g/kg KG verteilt auf 2-5 Tage behandelt. Anschliessend folgten 6 Erhaltungsdosen von 1 g/kg KG verteilt über 1-2 Tage alle 3 Wochen.

Bei zuvor behandelten Patienten wurde IVIg vor der Behandlung mit Privigen abgesetzt, bis eine Verschlechterung der klinischen Symptome anhand der INCAT Skala (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) bestätigt wurde. Auf dieser 10-Punkte INCAT-Skala wurde bei 17 /28 Patienten (60,7%, 95%-Konfidenzintervall 42,41, 76,4) zwischen der Baseline und der 25. Behandlungswoche eine klinisch relevante Verbesserung um mindestens 1 Punkt beobachtet. Neun Patienten sprachen bereits nach Verabreichung der Angangsdosis auf die Therapie in der Behandlungswoche 4 an und 16 bis Behandlungswoche 10.

In einer zweiten klinischen Studie, einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten PATH-Studie, wurden 207 Patienten mit CIDP mit Privigen behandelt (Vor-Randomisierungsphase). Hierzu wurde vorab bei allen 207 Patienten mit einer vorangehenden IVIg-Therapie von mindestens 8 Wochen vor einem Screening eine IVIg-Abhängigkeit durch klinisch evidente Verschlechterung der Symptome in der bis zu 12-wöchigen IVIg-Absetzphase bestätigt. Anschliessend erhielten alle Patienten eine Initialdosis von 2 g/kg KG Privigen, gefolgt von bis zu 4 Erhaltungsdosen von 1 g/kg KG Privigen alle 3 Wochen über einen gesamten Zeitraum von bis zu 13 Wochen.

Eine klinische Verbesserung der CIDP Symptome wurde bei 91% der Patienten (188 Patienten) bis zur Woche 13 bei mindestens einem der nachfolgenden Kriterien beobachtet: Rückgang um ≥1 Punkt auf der bereinigten INCAT-Skalaein um ≥4 Punkte höherer «Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale» (I-RODS)-Wert, eine durchschnittliche Zunahme der Griffkraft um ≥8 kPa oder ein Anstieg im Medical Research Council (MRC)-Summenscore um ≥3 Punkte. Insgesamt kam es bei 91% der Patienten (188 Patienten) bis Woche 13 zu einer Verbesserung bei mindestens einem der oben genannten Kriterien.

Gemäss der bereinigten INCAT-Skala betrug die Ansprechrate bis Woche 13 72,9% (151 von 207 Patienten). Dabei sprachen 149 Patienten bereits bis Woche 10 auf die Privigen-Behandlung an. Insgesamt erreichten 43 der 207 Patienten einen gemäss der bereinigter INCAT Skala besseren klinischen CIDP-Status als zu Studienbeginn.

Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil in der PRIMA- und der PATH-Studie bei CIDP-Patienten war insgesamt vergleichbar. Die gemäss der bereinigten INCAT-Skala ermittelte mittlere Verbesserung der CIDP-Symptome bei Patienten zum Ende der Behandlung betrug 1,4 Punkte in der bei angepasstem INCAT Skala in der PRIMA- (1,8 Punkte bei IVIg-vorbehandelten Patienten) und 1,2 Punkte in der PATH-Studie im Vergleich zum Beginn der Behandlung. Die sekundären Endpunkte (I-Rods, Griffkraft und MRC) unterstützten die Befunde der primären Wirksamkeitsmessung.

Pharmakokinetik

Absorption

Normales Immunglobulin vom Menschen ist in der Blutbahn des Empfängers nach intravenöser Verabreichung unmittelbar und vollständig bioverfügbar.

Distribution

Es wird zwischen dem Plasma und der extravaskulären Flüssigkeit relativ rasch verteilt. Nach ca. 3 bis 5 Tagen ist das Gleichgewicht zwischen intra- und extravaskulärem Kompartiment erreicht.

Elimination

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut. Die Halbwertszeit kann sich von Patient zu Patient ändern.

Die pharmakokinetischen Parameter von Privigen wurden in den beiden klinischen Studien bei Patienten mit primärer Immunmangelkrankheit bestimmt (vgl. Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). 25 Patienten (zwischen 13 und 69 Jahren) in der Hauptstudie und 13 Patienten (zwischen 9 und 59 Jahren) in der Extension Studie beteiligten sich an den pharmakokinetischen Untersuchungen (vgl. die folgende Tabelle).

Pharmakokinetische Parameter von Privigen bei Patienten mit primärer Immunmangelkrankheit

Die Halbwertszeit bei Patienten mit primärer Immunmangelkrankheit betrug in der Hauptstudie 36,6 Tage und in der Extension Studie 31,1 Tage.

Präklinische Daten

Die Sicherheit von Privigen ist in mehreren präklinischen Studien untersucht worden. Dabei wurde besonderes Gewicht auf die Untersuchung des Hilfsstoffes L-Prolin gelegt. L-Prolin ist eine physiologische nicht-essentielle Aminosäure. Studien an Ratten mit täglichen L-Prolin Dosen von 1450 mg/kg KG ergaben keine Hinweise auf Teratogenität oder Embryotoxizität. Genotoxizitätsstudien mit L-Prolin waren ohne pathologische Befunde.

Einige publizierte Studien zur Hyperprolinämie ergaben ein mögliches Risiko bei Langzeitanwendung von hohen, täglichen L-Prolin Dosen hinsichtlich der Hirnentwicklung bei sehr jungen Ratten. In vergleichbaren Studien zur klinischen Anwendung von Privigen wurden jedoch keine solchen Nebenwirkungen festgestellt. Weitere sicherheitspharmakologische Studien mit L-Prolin an adulten und juvenilen Ratten ergaben keine Hinweise auf Verhaltensstörungen.

Immunglobuline sind natürliche Bestandteile des menschlichen Körpers. Bei Tieren ist die Prüfung der akuten und chronischen, sowie der embryo-fötalen Toxizität von Immunglobulinen auf Grund der Wechselwirkungen der Immunglobuline heterogener Spezies und der Induktion von Antikörpern gegen heterologe Proteine nicht aussagekräftig. In lokalen Toleranzstudien an Kaninchen mit intravenöser, paravenöser, intra-arterieller und subkutaner Applikation war Privigen gut verträglich.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Medikament darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, auch nicht mit physiologischer Kochsalzlösung. Ausgenommen davon ist das Verdünnen mit 5%-iger Glukoselösung.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Nach Infusion von Immunglobulinen kann der vorübergehende Anstieg der verschiedenen passiv übertragenen Antikörper im Patientenblut zu falsch positiven serologischen Testergebnissen führen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene, zum Beispiel A, B und D, kann einige serologische Tests auf Erythrozyten-Alloantikörper (z.B. den Coombs-Test), die Retikulozytenzählung und den Haptoglobin-Test verfälschen.

Interaktionen mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen vgl. Kapitel «Interaktionen».

Haltbarkeit

Privigen ist bis zu dem auf Etikett und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar.

Nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums (EXP) darf das Präparat nicht mehr verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Privigen ist für den Einmalgebrauch bestimmt. Da die Lösung kein Konservierungsmittel enthält, sollte Privigen baldmöglichst nach Öffnen der Durchstechflasche verbraucht/zur Infusion verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Die Flasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Privigen ist eine gebrauchsfertige Lösung. Das Produkt sollte vor der Applikation Raum- oder Körpertemperatur aufweisen. Für die Verabreichung ist ein handelsübliches Infusionsbesteck mit integriertem Filter zu verwenden. Der Flaschenstopfen muss immer im markierten Zentrum durchstochen werden. Bei Bedarf kann Privigen unter aseptischen Bedingungen mit 5%-iger Glukoselösung verdünnt werden. Privigen darf nicht mit physiologischer Kochsalzlösung gemischt werden. Das Nachspülen der Infusionsschläuche mit physiologischer Kochsalzlösung ist hingegen erlaubt.

Die Lösung muss klar oder leicht opaleszent sein. Lösungen, die Trübungen oder einen Niederschlag aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sind gemäss den lokalen Vorgaben zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58314 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern.

Stand der Information

Oktober 2019.

Composizione

Principi attivi

Immunoglobulina umana normale per la somministrazione endovenosa (IVIg).

Proteine plasmatiche umane con una percentuale minima di immunoglobulina G (IgG) ≥98%.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG₁ 69%, IgG₂ 26%, IgG₃ 3%, IgG₄ 2%.

Il contenuto massimo di IgA è 25 microgrammi/ml.

Il titolo di isoagglutinina per gli anticorpi anti-A è di 1:8 e per gli anticorpi anti-B è di 1:4 (mediana misurata con il test di agglutinazione diretta secondo la farmacopea europea (Ph. Eur.)).

Sostanze ausiliarie

L-prolina, idrossido di sodio (pari a max. 1 mmol/l di sodio), acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione per somministrazione endovenosa.

1 ml di soluzione contiene: 100 mg di proteine plasmatiche umane con una percentuale minima di IgG del 98% (soluzione al 10%).

La soluzione è limpida o lievemente opalescente, da incolore a colore giallo chiaro. L'osmolalità ammonta a 320 mOsmol/kg ed è quindi isotonica.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia sostitutiva in caso di

• immunodeficienze primarie (PID) quali:
  • agammaglobulinemia congenita e ipogammaglobulinemia;
  • immunodeficienza variabile comune;
  • immunodeficienza combinata grave;
  • sindrome di Wiskott-Aldrich.
• immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti con infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e con aumento insufficiente comprovato degli anticorpi vaccinali (PSAF*) oppure del livello sierico di IgG di <4 g/l.

* PSAF = incapacità di incrementare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG a seguito di vaccinazione anti-pneumococcica con antigene polisaccaridico e polipeptidico (PSAF = Proven Specific Antibody Failure).

Immunomodulazione

• Trombocitopenia immune primaria (ITP) in bambini o adulti ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per il ripristino della conta piastrinica
• Sindrome di Guillain-Barré
• Sindrome di Kawasaki
• Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)
• Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Trapianto allogenico di midollo osseo

Posologia/Impiego

Posologia

Il dosaggio e gli intervalli delle infusioni dipendono dall'indicazione. Nella terapia sostitutiva il dosaggio va adattato individualmente in base alla risposta clinica. I dosaggi riportati di seguito sono indicativi.

Al fine di assicurare la tracciabilità dei medicamenti biologici, si consiglia di documentare per ogni trattamento nome commerciale e numero di lotto.

Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze primarie (PID)

Il regime posologico deve indurre il raggiungimento di livello sierico di valle di IgG (determinazione del livello sierico delle IgG subito prima della successiva infusione) di almeno 5-6 g/l. Sono necessari 3-6 mesi dall'inizio del trattamento per raggiungere l'equilibrio in termini di concentrazione. La dose iniziale consigliata è di 0,4-0,8 g/kg di peso corporeo (p.c.), seguita da almeno 0,2 g/kg p.c. somministrati ogni 3-4 settimane.

La dose necessaria per mantenere un livello sierico di valle di IgG di 5-6 g/l è di 0,2-0,8 g/kg p.c./mese. Dopo il raggiungimento dell'equilibro in termini di concentrazione, l'intervallo di dosaggio è di 3-4 settimane. Per misurare la dose necessarie e il corretto intervallo di somministrazione, stabilire il livello sierico di valle di IgG.

Immunodeficienze secondarie (SID):

la dose consigliata è di 0,2-0,4 g/kg p.c. ogni 3-4 settimane.

Misurare il livello sierico minimo di IgG e valutarlo in relazione all'incidenza delle infezioni. In caso di bisogno, adeguare la dose per ottenere una protezione ottimale dalle infezioni. In pazienti con infezioni persistenti potrebbe rendersi necessario un aumento della dose; una riduzione della dose può invece essere considerata se il paziente rimane libero da infezioni.

Trombocitopenia immune primaria (ITP)

Per il trattamento di un episodio acuto, il primo giorno vengono somministrati 0,8-1 g/kg p.c. Il trattamento può essere ripetuto una volta entro 3 giorni; oppure somministrare 0,4 g/kg p.c. per 2-5 giorni consecutivi. In caso di recidiva, è possibile ripetere la terapia (v. anche la sezione «Proprietà/effetti»).

Sindrome di Guillain-Barré

0,4 g/kg p.c./giorno per 5 giorni. L'esperienza nei bambini è limitata.

Sindrome di Kawasaki

1,6-2,0 g/kg p.c. distribuiti su 2-5 giorni, oppure 2,0 g/kg p.c. come dose singola. I pazienti devono essere trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

La dose iniziale consigliata è di 2 g/kg p.c. suddivisa in più dosi somministrate in 2-5 giorni consecutivi. Dopo di che, somministrare ogni 3 settimane dosi di mantenimento di 1 g/kg p.c. in un giorno oppure in due giorni consecutivi.

Il trattamento a lungo termine oltre le 25 settimane si basa sulla risposta alla terapia di mantenimento. La dose di mantenimento efficace minima e il regime posologico vanno regolati in base al decorso individuale della malattia.

Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Dose iniziale: 2 g/kg p.c. somministrati in 2-5 giorni consecutivi.

Dose di mantenimento: 1 g/kg p.c. ogni 2-4 settimane oppure 2 g/kg p.c. ogni 4-8 settimane. Interrompere il trattamento se dopo 6 mesi non si osserva un effetto sufficiente. Se il trattamento risulta efficace, la necessità di un trattamento a lungo termine deve essere valutata a discrezione del medico in base alla risposta del paziente. Se necessario, adeguare nel singolo caso la posologia e gli intervalli tra le somministrazioni in base al decorso individuale della malattia.

Trapianto allogenico di midollo osseo

Il trattamento con immunoglobulina umana può fare parte del condizionamento e della fase post-trapianto. Adattare il dosaggio individualmente per il trattamento di infezioni e per la profilassi della reazione del trapianto verso l'ospite.

La dose iniziale è di solito di 0,5 g/kg p.c./settimana, con inizio sette giorni prima del trapianto. Proseguire il trattamento fino a 3 mesi dopo il trapianto. In caso di persistente carenza anticorpale, si consiglia una dose di 0,5 g/kg p.c./mese fino alla normalizzazione del livello sierico delle IgG.

I dosaggi consigliati sono riassunti nella tabella seguente:

p.c. = peso corporeo

Modo di somministrazione

Privigen va somministrato per via endovenosa.

Velocità dell'infusione

Privigen va infuso a una velocità iniziale di 0,3 ml/kg p.c./ora (ca. 30 minuti).

Se ben tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente a 4,8 ml/kg p.c./ora.

In pazienti con immunodeficienze che ben tollerano la terapia sostitutiva con Privigen, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente a 7,2 ml/kg p.c./ora.

Bambini e adolescenti

Nello studio principale di fase III con pazienti con immunodeficienze primarie (PID) (n = 80) sono stati trattati 19 pazienti di età dai 3 agli 11 anni e 15 pazienti di età dai 12 ai 18 anni compresi. In uno studio di estensione con pazienti con PID (n = 55) sono stati trattati 13 pazienti di età dai 3 agli 11 anni e 11 pazienti di età dai 12 ai 18 anni compresi. Nello studio clinico su 57 pazienti con trombocitopenia immune cronica primaria (ITP) sono stati trattati 2 pazienti di 15 e 16 anni. Nei tre studi non si è reso necessario alcun adeguamento della dose nei bambini.

Per i bambini con polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), i lavori pubblicati in letteratura dimostrano l'efficacia delle immunoglobuline per via endovenosa, ma non sono disponibili dati su Privigen.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere la sezione «Composizione»).

Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, in particolare in pazienti affetti da carenza di IgA, se tali pazienti presentano anticorpi anti-IgA.

Iperprolinemia di tipo 1 o 2. L'iperprolinemia è una patologia molto rara che interessa solo singole famiglie nel mondo.

Avvertenze e misure precauzionali

Determinati effetti collaterali gravi possono dipendere dalla velocità di infusione. Rispettare rigorosamente la velocità di infusione indicata nella sezione «Posologia/Somministrazione: Modo di somministrazione». I pazienti vanno monitorati da vicino per tutto il periodo dell'infusione e subito dopo al fine di rilevare tempestivamente l'eventuale insorgenza di sintomi di qualunque tipo.

Determinati effetti collaterali possono manifestarsi più di frequente

• con una velocità di infusione maggiore;
• in pazienti con ipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia con o senza carenza di IgA;
• in pazienti che ricevono immunoglobuline umane per la prima volta oppure, in casi rari, al cambio del preparato a base di immunoglobuline, oppure ancora dopo una lunga pausa dal trattamento.

Possibili complicazioni possono essere evitate assicurando che i pazienti:

• non presentino alcuna ipersensibilità alle immunoglobuline umane, iniettando il preparato inizialmente in modo lento (0,3 ml/kg p.c./ora);
• siano monitorati da vicino per tutta la durata dell'infusione al fine di rilevare sintomi di qualunque tipo. In particolare, vanno monitorati durante la prima infusione e per l'ora successiva pazienti che ricevono immunoglobuline umane per la prima volta, che passano da un altro preparato a base di immunoglobuline oppure che hanno preso una lunga pausa dal trattamento al fine di rilevare eventuali effetti collaterali. Tutti gli altri pazienti vanno monitorati per la durata e per minimo 20 minuti dopo l'infusione.

In caso di effetti collaterali, ridurre la velocità di infusione oppure interromperla. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità dell'effetto collaterale.

In caso di sintomi da shock, impiegare le misure mediche standard per il trattamento di uno shock.

In caso di dosaggi più elevati prevedere un aumento del tasso di effetti collaterali. Di conseguenza, per il singolo paziente si dovrebbe mirare a raggiungere la dose minima più efficace e stabilire una routine di monitoraggio attenta.

Per tutti i pazienti, il trattamento con IVIg necessita un'adeguata idratazione prima dell'inizio dell'infusione di IVIg.

Ipersensibilità

Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono manifestarsi in pazienti con anticorpi anti-IgA.

Nei pazienti affetti da deficit selettivo di IgA senza interessamento di altre classi di Ig, l'IVIg non può essere utilizzata quale sostituzione delle Ig.

Raramente, l'immunoglobulina umana può causare un calo della pressione sanguigna con una reazione anafilattica, anche in pazienti che in precedenza abbiano tollerato il trattamento.

Anemia emolitica

I prodotti a base di IVIg possono contenere anticorpi contro l'antigene del gruppo sanguigno. Tali anticorpi, sotto forma di emolisina, possono causare il legame in vivo delle immunoglobuline agli eritrociti. Ciò può portare a una reazione diretta positiva dell'antiglobulina (test di Coombs) e, raramente, a un'emolisi. Dopo un trattamento a base di IVIg si può verificare un'anemia emolitica a seguito dell'aumento del sequestro degli eritrociti.

In correlazione con l'emolisi sono stati osservati singoli casi di disturbi della funzionalità renale/insufficienza renale o coagulazione intravascolare disseminata che in alcuni casi hanno portato al decesso.

I seguenti fattori di rischio sono posti in correlazione con la manifestazione di un'emolisi: elevate dosi somministrate come dose singola o in dosi parziali su più giorni (suddividere la somministrazione delle IVIg in più dosi singole non è una soluzione adatta a prevenire un'emolisi poiché l'emivita delle immunoglobuline è di 3-4 settimane); gruppi sanguigni A, B o AB; patologia infiammatoria sottostante concomitante. Poiché l'emolisi è stata segnalata di frequente da pazienti con gruppo sanguigno A, B o AB, che ricevevano al contempo elevate dosi di IVIg per indicazioni di immunodeficienze non primarie (PID) si raccomanda cautela. L'emolisi è stata segnalata solo di rado da pazienti con PID in terapia sostitutiva.

Un rischio nettamente superiore per un'emolisi clinicamente rilevante sussiste per i pazienti con gruppo sanguigno A, B o AB che hanno ricevuto ≥ (1-) 2 g/kg p.c. di IVIg cumulativamente con un elevato titolo di isoagglutinina. Nell'uso di prodotti a base di IVIg con un titolo anti-A mediano ≤1:16 (misurato con il test di agglutinazione diretta secondo la Ph. Eur.) sono stati segnalati solo rari casi di emolisi. Privigen ha un titolo anti-A mediano di 1:8 (v. sezione «Meccanismo d'azione/farmacodinamica»).

I pazienti a cui vengono somministrate IVIg vanno monitorati ai fini della rilevazione di eventuali segni e sintomi di emolisi. Se durante o dopo l'infusione di IVIg manifestano segni e/o sintomi di emolisi, il medico curante dovrà considerare l'interruzione del trattamento con IVIg (v. anche la sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da meningite asettica (AMS)

Con il trattamento con immunoglobuline per via endovenosa sono stati segnalati casi di AMS. L'interruzione del trattamento ha portato a una remissione dell'AMS entro pochi giorni senza danni conseguenti. La sindrome si manifesta di norma da entro poche ore fino a 2 giorni dopo l'inizio del trattamento con IVIg. Le analisi del liquor sono spesso positive alla pleocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm³ (prevalentemente granulociti) e mostrano un elevato livello di proteine sieriche fino a diverse centinaia di mg/dl. L'AMS può manifestarsi più di frequente in caso di un trattamento a dosaggi elevati di immunoglobuline (2 g/kg p.c.).

Tromboembolia

Sussistono evidenze cliniche di una correlazione tra la somministrazione di IVIg e gli eventi tromboembolici quali infarto miocardico, insulto apoplettico (ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda. Tali effetti sono probabilmente da ricondurre a un aumento relativo della viscosità ematica con l'utilizzo di immunoglobuline in pazienti a rischio. Si raccomanda quindi cautela alla prescrizione e all'esecuzione dell'infusione di immunoglobuline in pazienti sovrappeso e in pazienti che presentano fattori di rischio di eventi tromboembolici (come età avanzata, pressione sanguigna elevata, diabete mellito, patologie vascolari o episodi trombotici nell'anamnesi, tendenza alla trombosi congenita o acquisita, immobilità per lunghi periodi, ipovolemia grave e patologie che aumentano la viscosità del sangue).

In pazienti con rischio di reazioni tromboemboliche, i preparati a base di IVIg vanno somministrati alla velocità e alla dose più basse possibili.

Insufficienza renale acuta

Casi di insufficienza renale acuta sono stati segnalati in pazienti trattati con una terapia a base di immunoglobuline per via endovenosa. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati fattori di rischio, ad es. insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, farmaco concomitante nefrotossico o età superiore ai 65 anni.

In caso di compromissione della funzionalità renale, considerare la sospensione dei preparati a base di IVIg.

Malgrado le segnalazioni di disturbi alla funzionalità renale e insufficienza renale acuta sono state messe in relazione all'utilizzo di preparati a base di IVIg omologati con diverse altre componenti quali saccarosio, glucosio e maltosio, la percentuale di preparati contenente saccarosio quale stabilizzatore era sproporzionatamente elevata. Quindi, nei pazienti a rischio andrebbe considerato l'impiego di IVIg prive di saccarosio. Privigen non contiene saccarosio, glucosio né maltosio.

In pazienti con rischio di insufficienza renale acuta, i preparati a base di IVIg vanno somministrati alla velocità e alla dose più basse possibili.

Insufficienza polmonare acuta associata a trasfusione (TRALI)

In casi molto rari si può manifestare un edema polmonare non cardiogeno a seguito del trattamento con preparati a base di IVIg. La TRALI è caratterizzata da segni clinici quali insufficienza respiratoria grave, edema polmonare, ipoassemia, funzionalità anormale del ventricolo sinistro e febbre. I sintomi compaiono di solito entro 1-6 ore dopo il trattamento.

I pazienti vanno quindi monitorati per rilevare eventuali segni di reazioni indesiderate a livello polmonare. La TRALI può essere trattata con una terapia a base di ossigeno e adeguata terapia respiratoria.

Sulla sicurezza degli agenti trasmissibili

Privigen è un preparato ottenuto dal plasma umano. Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'impiego di medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per evidenziare eventuali marcatori specifici di infezione e l'introduzione di passaggi di produzione efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus (cfr. anche la sezione «Proprietà/effetti»). Malgrado ciò, quando vengano somministrati medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Ciò si applica anche a virus finora sconosciuti o emergenti come ad altri agenti patogeni.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per i virus capsulati come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) così come per i virus non capsulati come il virus dell'epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

L'esperienza clinica dimostra che non si verificano trasmissioni di infezioni da epatite A o parvovirus B19 attraverso le immunoglobuline e si presuppone che il livello di anticorpi fornisca un importante contributo in termini di sicurezza da virus.

Ogni volta che Privigen viene somministrato a un paziente, si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del preparato per poter creare, se opportuno, una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.

Bambini e adolescenti

I dati limitati disponibili sui pazienti pediatrici indicano che le stesse avvertenze, misure precauzionali e gli stessi fattori di rischio valgono nella stessa misura per bambini e adolescenti. Tuttavia, Privigen va somministrato a bambini e adolescenti con la relativa precauzione e sotto stretta osservanza delle misure precauzionali indicate.

Privigen contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, per cui si può considerare quasi «privo di sodio».

Interazioni

Vaccini vivi attenuati

L'uso di immunoglobuline può influenzare negativamente l'efficacia di vaccini vivi attenuati quali morbillo, parotite, rosolia e varicella, per un periodo di minimo 6 settimane e fino a 3 mesi. Dopo la somministrazione del preparato, rispettare un tempo di attesa di 3 mesi prima di procedere alla vaccinazione con vaccini vivi attenuati. In caso di vaccino per il morbillo, l'effetto negativo può perdurare fino a un anno. Di conseguenza, verificare lo stato anticorpale dei pazienti che ricevono il vaccino per il morbillo.

Malgrado non siano disponibili corrispondenti studi di interazione per bambini e adolescenti, è necessario prevedere le stesse interazioni con vaccini vivi come per gli adulti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono dati clinici controllati sull'uso di Privigen durante la gravidanza, durante la quale si raccomanda quindi cautela in caso di uso. I prodotti a base di IVIg attraversano la placenta in particolare nell'ultimo trimestre della gravidanza. La lunga esperienza clinca con le immunoglobuline tuttavia indica che non si devono prevedere effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sul feto o sul neonato.

Studi sperimentali sugli animali con la sostanza ausiliaria L-prolina non hanno mostrato alcuna tossicità diretta o indiretta sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o su quello del feto.

Allattamento

Le immunoglobuline vengono escrete nel latte materno e possono contribuire alla protezione del neonato da agenti trasmissibili tramite le mucose.

Fertilità

L'esperienza clinica con le immunoglobuline lascia presupporre che non ci sia da prevedere alcun effetto dannoso sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Privigen ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

L'idoneità alla guida nel traffico e la capacità di utilizzare macchine possono essere influenzate negativamente da determinati effetti collaterali di Privigen. I pazienti che manifestano effetti collaterali durante il trattamento, dovrebbero riprendere a guidare un veicolo o a utilizzare macchine solo dopo la regressione degli effetti collaterali.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In relazione alla somministrazione per via endovenosa di immunoglobuline umane possono manifestarsi occasionalmente reazioni indesiderate quali brividi, mal di testa, vertigini, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, dolori articolari, pressione sanguigna bassa e dolori alla schiena di media entità.

Raramente, l'immunoglobulina umana può causare reazioni di ipersensibilità con calo improvviso della pressione sanguigna, in singoli casi fino allo shock anafilattico, anche qualora il paziente non abbia mostrato alcuna ipersensibilità in trattamenti precedenti.

Casi di meningite asettica reversibile e rari casi di reazioni cutanee temporanee (tra cui lupus eritematoso cutaneo – frequenza non nota) sono stati osservati con l'impiego di immunoglobuline umane.

Nei pazienti con gruppo sanguigno A, B e AB, sono state osservate reazioni emolitiche. In rari casi, dopo una terapia ad alti dosaggi di IVIg, si può verificare un'anemia emolitica che richiede una trasfusione (v. anche la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati osservati aumento del livello sierico di creatinina e/o insufficienza renale.

Molto raramente, sono stati osservati insufficienza polmonare acuta associata a trasfusione, episodi tromboembolici come infarto miocardico, insulto apoplettico (ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda.

Elenco degli effetti indesiderati del medicamento

Con Privigen sono stati effettuati sei studi clinici, che comprendevano pazienti con immunodeficienze primarie (PID), trombocitopenia immune primaria (ITP) e polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP). Nello studio cardine principale per le PID, 80 pazienti sono stati arruolati e trattati con Privigen. Di questi, 72 hanno portato a termine la terapia di 12 mesi. Nello studio di estensione per le PID, 55 pazienti sono stati arruolati e trattati con Privigen. I due studi per la ITP comprendevano 57 pazienti ciascuno. I due studi per la CIDP comprendevano 28 e 207 pazienti.

La maggior parte degli effetti indesiderati (EI) del medicamento osservati erano di entità da lieve a moderata.

Gli EI osservati in occasione degli studi clinici e in ambito della post-commercializzazione a livello mondiale di Privigen sono indicati nell'elenco di seguito riportato. All'interno della classificazione sistemica organica, gli EI sono elencati secondo i seguenti criteri: molto comune (≥1/10); comune <1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1000); raro (<1/1000, ≥1/10'000,); molto raro (<1/10'000); casi individuali (di cui non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequneza, gli EI sono elencati in ordine discendente.

Infezioni ed infestazioni:

Non comune: meningite asettica.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: anemia, emolisi (compresi anemia emolitica, emoglobina bassa, test di Coombs positivo, bassa conta dei globuli rossi, ematocrito basso, aumento del livello di lattato deidrogenasi nel sangue), leucopenia.

Non comune: anisocitosi (compresa la microcitosi), trombocitosi.

Casi individuali: bassa conta dei neutrofili.

Disturbi del sistema immunitario:

Comune: ipersensibilità.

Casi individuali: shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: mal di testa (39%) (compresi dolori ai seni paranasali, emicrania, disturbi nella zona della testa, mal di testa da tensione).

Comune: stordimento (comprese vertigini).

Non comune: sonnolenza, tremore, disestesia.

Patologie cardiache:

Non comune: palpitazioni, tachicardia.

Patologie vascolari:

Comune: aumento della pressione sanguigna, arrossamento della cute (compresi vampate di calore, iperemia, sudorazione notturna), calo della pressione sanguigna.

Non comune: eventi tromboembolici (compresa embolia polmonare), vasculite (compresa arteriopatia periferica).

Casi individuali: insufficienza polmonare associata a trasfusione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: dispnea (compresi dolori alla zona del petto, sensazione di costrizione al petto/collo, respirazione dolorosa).

Casi individuali: insufficienza respiratoria.

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: nausea (10,1%).

Comune: vomito, diarrea, dolori addominali.

Patologie epatobiliari:

Comune: iperbilirubinemia, aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: malattie della pelle (inclusi eruzione cutanea, prurito, orticaria, esantema maculo-papulare, eritema, desquamazione).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: mialgia (compresi spasmi muscolari, rigidità dell'apparato motorio, dolori al sistema muscoloscheletrico).

Patologie renali e urinarie:

Non comune: proteinuria, aumento del livello sierico della creatinina.

Casi individuali: insufficienza renale acuta.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: dolori (19%) (compresi dolori alla schiena, dolori agli arti, artralgia, dolori al collo, dolori al viso), febbre (17%) (compresi brividi), sintomi simil-influenzali (14,7%) (compresi nasofaringite, dolori faringolaringei, formazione di vescicole a livello orofaringeo, sensazione di costrizione alla gola).

Comune: stanchezza, astenia (compresa debolezza muscolare)

Non comune: dolori nella sede di somministrazione

Per informazioni sulla sicurezza da virus e altri dettagli su effetti collaterali gravi e fattori di rischio, vedere sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Bambini e adolescenti

Negli studi clinici con Privigen su pazienti pediatrici la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti collaterali gravi non erano diversi da quelli dei pazienti adulti. Nei resoconti dall'introduzione sul mercato si osserva che la percentuale di casi di emolisi risulta leggermente superiore nei bambini rispetto a quella degli adulti. Per dettagli sui fattori di rischio e suggerimenti sul monitoraggio, vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La segnalazione di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi caso sospetto di effetto collaterale nuovo o grave attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio può causare un sovraccarico del volume e all'iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio (compresi pazienti anziani e pazienti con disfunzione cardiaca o renale).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J06BA02

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline Immunoglobuline, immunoglobulina umana per la somministrazione endovenosa.

Meccanismo d'azione

In caso di livelli bassi di IgG, dosi sufficienti di Privigen possono ripristinare i valori normali.

Il meccanismo d'azione per indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è ancora stato esaminato completamente, tuttavia comprende effetti immunomodulatori.

Farmacodinamica

La procedura di produzione di Privigen comprende le seguenti fasi: precipitazione della frazione di IgG dal plasma per mezzo di etanolo seguita da un frazionamento con acido caprilico e da un'incubazione pH4. Le successive fasi di pulizia comprendono filtrazione profonda, cromatografia, cromatografia di immunoaffinità per la riduzione specifica della concentrazione di anticorpi anti-gruppo sanguigno A e B (isoagglutinine) e una fase di filtrazione delle particelle fino al raggiungimento di una dimensione massima pari a 20 nm.

Privigen contiene prevalentemente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi funzionali intatti contro agenti infettivi. Sono contenuti sia il frammento Fc che quello Fab delle molecole di IgG. La capacità dei frammenti Fab di legarsi agli antigeni è stata comprovata per mezzo di metodi biochimici e biologici. La funzionalità Fc è stata testata per mezzo dell'attivazione del complemento e dell'attivazione dei leucociti mediata dal recettore per l'Fc. In Privigen viene mantenuta l'inibizione dell'attivazione del complemento indotta dall'immunocomplesso («scavenging», una funzione antinfiammatoria delle IVIg). Privigen non porta a un'attivazione aspecifica del sistema del complemento o della precrallicreina.

Privigen contiene anticorpi dell'immunoglobulina G presenti nella popolazione media. È prodotto da plasma proveniente da minimo 1000 donatori. La distribuzione in sottoclassi corrisponde circa a quella del plasma umano non elaborato.

Secondo la Ph. Eur., il titolo di isoagglutinina anti-A nei preparati a somministrazione endovenosa può ammontare a massimo 1:64. Il titolo di isoagglutinina di Privigen per gli anticorpi anti-A è di 1:8 e per gli anticorpi anti-B è di 1:4 (mediana di 149 lotti, misurata con il test di agglutinazione diretta secondo la farmacopea europea (Ph. Eur.)).

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Privigen sono state valutate in 6 studi prospettici, in aperto, a braccio singolo e multicentrici effettuati in Europa (studi ITP, PID e CIDP), negli USA (studio PID) e a livello multinazionale (studio CIDP). Altri dati sulla sicurezza e l'efficacia sono stati rilevati in ambito di uno studio di estensione prospettico, in aperto, a braccio singolo e multicentrico con i pazienti PID negli USA.

Immunodeficienze primarie (PID)

Nello studio principale, 80 pazienti tra i 3 e i 69 anni con immunodeficienze primarie hanno ricevuto per massimo un anno un'infusione di Privigen ogni 3-4 settimane con un dosaggio compreso tra 200 e 888 mg/kg p.c. In questo modo, per tutta la durata del trattamento, sono stati raggiunti livelli a valle di IgG costanti con concentrazioni medie di 8,84-10,27 g/l. Il tasso delle infezioni batteriche gravi e acute (aSBI) ammontava a 0,08 per paziente e per anno (l'intervallo di confidenza al 97,5% superiore era di 0,182).

Nello studio di estensione PID, Privigen è stato somministrato come nello studio principale a complessivamente 55 pazienti (di cui 45 già trattati nello studio principale e 10 di nuovo arruolamento). I risultati dello studio principale sono stati confermati dal livello a valle medio di IgG (da 9,31 g/l a 11,15 g/l) e dal tasso di aSBI (0,018 per paziente e per anno con un intervallo di confidenza al 97,5% superiore dello 0,098).

Trombocitopenia immune primaria (ITP)

Allo studio ITP hanno partecipato 57 pazienti con ITP cronica di età tra i 15 e i 69 anni. Al basale, la loro conta dei trombociti era di 20× 10⁹/l. Dopo la somministrazione di Privigen a un dosaggio di 1 g/kg p.c. in due giorni consecutivi, nell'80,7% dei pazienti la conta dei trombociti è salita a minimo 50× 10⁹/l entro 7 giorni dalla prima infusione. Nel 43% dei pazienti questo aumento è stato raggiunto già dopo un giorno prima della seconda infusione. Il tempo medio per il raggiungimento di questa conta di trombociti era di 2,5 giorni. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento, la conta dei trombociti è rimasta a un valore di ≥50× 10⁹/l per una durata media di 15,4 giorni.

Nel secondo studio ITP sono stati trattati 57 pazienti con ITP (conta di trombociti iniziale (valore basale) di ≤30× 10⁹/l) di età compresa tra 18 e 65 anni con una dose di Privigen di 1 g/kg p.c. Il terzo giorno di trattamento i pazienti hanno ricevuto una seconda dose di 1 g/kg p.c. Nei pazienti con conta dei trombociti inferiore a <50× 10⁹/l questa dose era obbligatoria il Giorno 3.

In 42 pazienti (74%) la conta dei trombociti è salita entro 6 giorni minimo una volta a un valore ≥50× 10⁹/l dopo la prima infusione.

In pazienti con una conta dei trombociti di ≥50× 10⁹/l dopo la prima infusione, la seconda dose ha rappresentato un vantaggio supplementare rilevante in termini di una superiore conta dei trombociti massima raggiunta (mediana di 261,5× 10⁹/l [range: 130–738× 10⁹/l]) e di una maggiore durata dell'aumento della conta dei trombociti (mediana di 14,0 giorni [range: 8–28 giorni]) in confronto a un'infusione somministrata una sola volta (mediana della conta dei trombociti massima raggiunta di 171,0× 10⁹/l [range: 22–516× 10⁹/l] con una durata mediana dell'aumento di 13,0 giorni [range: 3–30 giorni]).

Dopo la seconda dose obbligatoria in pazienti con conta dei trombociti <50× 10⁹/l dopo una prima dose, il 30% dei pazienti ha mostrato una risposta delle piastrine di ≥50× 10⁹/l.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Nel primo studio CIDP, lo studio multicentrico, in aperto PRIMA (PRIMA (Privigen impact on mobility and anatomy study), sono stati trattati 28 pazienti con CIDP (di cui 13 pazienti con precedente trattamento con IVIg e 15 pazienti senza precedente trattamento con IVIg con CIDP di nuova diagnosi da minimo 2 mesi oppure con interruzione del trattamento a base di IVIg per minimo 1 anno e progressione della malattia nei 2 mesi prima dell'arruolamento nello studio) con dose iniziale di 2 g/kg p.c. distribuiti su 2-5 giorni. A ciò sono seguite 6 dosi di mantenimento di 1 g/kg p.c. distribuite su 1-2 giorni ogni 3 settimane.

Nei pazienti con precedente trattamento, prima dell'assunzione di Privigen la terapia con IVIg è stata sospesa fino alla conferma di un peggioramento dei sintomi clinici sulla base della scala INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause). Sulla scala INCAT a 10 punti, in 17 pazienti su 28 (60,7%, intervallo di confidenza 95% 42,41, 76,4) è stato osservato un miglioramento clinicamente rilevante di minimo 1 punto tra il basale e la 25ª settimana di trattamento. Nove pazienti hanno risposto alla terapia già dopo la somministrazione della dose iniziale nella settimana di trattamento 4 e 16 pazienti entro la settimana di trattamento 10.

Nel secondo studio clinico, uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato controllato verso placebo, PATH, 207 pazienti con CIDP sono stati trattati con Privigen (fase di pre-randomizzazione). Innanzitutto, in tutti i 207 pazienti con una precedente terapia a base di IVIg di minimo 8 settimane, in fase pre-screening è stata confermata una dipendenza da IVIg per via del peggioramento clinicamente evidente dei sintomi nella fase di sospensione di IVIg durata fino a 12 settimane. Dopo di che, tutti i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 2 g/kg p.c. di Privigen, seguita da fino a 4 dosi di mantenimento da 1 g/kg p.c. di Privigen ogni 3 settimane per un periodo complessivo di fino a 13 settimane.

Nel 91% dei pazienti è stato osservato un miglioramento clinico dei sintomi della CIDP (188 pazienti) entro la settimana 13 in minimo uno dei seguenti criteri: regressione di ≥1 punto sulla scala INCAT corretta, un valore superiore di ≥4 punti della «Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale» (I-RODS), un aumento medio della forza di presa del ≥8 kPa oppure un aumento nel punteggio Medical Research Council (MRC)-Summenscore di ≥3 punti. Complessivamente, nel 91% dei pazienti (188 pazienti) si è verificato un miglioramento in minimo uno dei criteri sopra indicati entro la Settimana 13.

Secondo la scala INCAT corretta, il tasso di risposta entro la Settimana 13 era del 72,9% (151 di 207 pazienti). Di questi, 149 pazienti avevano già mostrato risposta entro la Settimana 10 al trattamento con Privigen. Complessivamente, 43 dei 207 pazienti hanno raggiunto uno status clinico migliore della CIDP sulla scala INCAT corretta rispetto all inizio dello studio.

I profili di efficacia e sicurezza degli studi PRIMA e PATH per i pazienti con CIDP erano, nel complesso, simili. Il miglioramento medio dei sintomi della CIDP ottenuto secondo la scala INCAT corretta nei pazienti alla fine del trattamento era di 1,4 punti nella scala INCAT modificata per lo studio PRIMA (1,8 punti nei pazienti con precedente trattamento con IVIg) e di 1,2 punti per lo studio PATH rispetto all'inizio del trattamento. Gli endpoint secondari (I-Rods, forza di presa e MRC) sono risultati di supporto ai risultati della misurazione dell'efficacia primaria.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'immunoglobulina umana normale è immediatamente e completamente disponibile nella circolazione sanguigna del ricevente dopo somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Si distribuisce tra il plasma e il liquido extravascolare in modo relativamente rapido. L’equilibrio tra i compartimenti endovascolare ed extravascolare viene raggiunto dopo circa 3-5 giorni.

Eliminazione

L'IgG e i complessi a base di IgG sono scomposti nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. L'emivita può variare da paziente a paziente.

I parametri farmacocinetici di Privigen sono stati determinati in entrambi gli studi clinici nei pazienti con immunodeficienze primarie (cfr. rubrica “Proprietà/effetti”). Hanno partecipato agli studi farmacocinetici (cfr. la seguente tabella) 25 pazienti (tra i 13 e i 69 anni) nello studio principale e 13 pazienti (tra i 9 e i 59 anni) nello studio di estensione.

Parametri farmacocinetici di Privigen in pazienti con immunodeficienze primarie

L'emivita nei pazienti con immunodeficienze primarie è stato di 36,6 giorni nello studio principale e di 31,1 giorni nello studio di estensione.

Dati preclinici

La sicurezza di Privigen è stata valutata in diversi studi preclinici. Qui è stata data particolare importanza alle analisi della sostanza ausiliaria L-prolina. La L-prolina è un amminoacido fisiologico non essenziale. Studi condotti sui ratti con dosi giornaliere di L-prolina di 1450 mg/kg p.c. non hanno fornito evidenze di teratogenicità né embriotossicità. Gli studi sulla genotossicità dell'L-prolina non hanno dato risultati patologici.

Alcuni studi pubblicati sull'iperprolinemia hanno mostrato un possibile rischio in caso di utilizzo a lungo termine di elevate dosi giornaliere di L-prolina in termini di sviluppo cerebrale in ratti molto giovani. In studi paragonabili relativi all'impiego clinico di Privigen non sono tuttavia stati rilevati effetti collaterali simili. Altri studi di sicurezza farmacologica con l'L-prolina su ratti adulti e giovani non hanno fornito prove di disturbi del comportamento.

Le immunoglobuline sono un componente naturale del corpo umano. L'analisi della tossicità acuta, cronica ed embriofetale delle immunoglobuline negli animali non è affidabile a causa delle interazioni dell'immunoglobulina di una specie eterogenea e dell'induzione di anticorpi contro la proteina eterogenea. In studi sulla tollerabilità locali condotti su conigli, Privigen risultava ben tollerato nelle applicazioni endovenosa, paravenosa, endoarteriosa e sottocutanea.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il presente medicamento non può essere somministrato in combinazione con altri, nemmeno con soluzione salina fisiologica. Fa eccezione una diluizione con una soluzione a base di glucosio al 5%.

Influenza sui metodi diagnostici

Dopo l'infusione di immunoglobuline, il possibile aumento temporaneo dei diversi anticorpi trasmessi passivamente al sangue del paziente può portare a falsi positivi nelle analisi sierologiche.

La trasmissione passiva di anticorpi anti-antigene degli eritrociti, ad es. A, B e D, può falsificare il risultato del test sierologico sugli alloanticorpi per gli eritrociti (ad es. il test di Coombs), la conta dei reticolociti e il test dell'aptoglobina.

Per interazioni con i vaccini vivi attenuati, si veda la sezione «Interazioni».

Stabilità

Privigen non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Alla scadenza della data indicata (EXP), il preparato non deve più essere usato.

Stabilità dopo l'apertura

Privigen è destinato all'uso unico. La soluzione non contiene conservanti. Privigen deve essere utilizzato/infuso immediatamente dopo l'apertura del flaconcino.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori ai 25 °C. Non congelare.

Conservare il flacone nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Privigen è una soluzione pronta all'uso. Portare il prodotto a temperatura ambiente o corporea prima dell'uso. Per la somministrazione, utilizzare un set di somministrazione per infusione con filtro integrato comunemente in commercio. Il tappo del flaconcino deve sempre essere bucato nel centro indicato. In caso di necessità, Privigen può essere diluito in una soluzione a base di glucosio al 5% in condizioni asettiche. Privigen non deve essere mischiato con soluzione salina fisiologica. Al contrario, è permesso risciacquare il tubo di infusione con soluzione salina fisiologica al termine della somministrazione.

La soluzione deve risultare trasparente o leggermente opalescente. Soluzioni che mostrano particolati o depositi non devono essere utilizzate.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni locali.

Numero dell'omologazione

58314 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

CSL Behring AG, Berna.

Stato dell'informazione

Ottobre 2019.

Composition

Principes actifs

Immunoglobuline humaine normale pour utilisation intraveineuse (IVIg).

Protéine plasmatique humaine dont la teneur minimale en immunoglobuline G (IgG) est de ≥98%.

Distribution des sous-classes d'IgG (valeurs approximatives): IgG₁ 69%, IgG₂ 26%, IgG₃ 3%, IgG₄ 2%.

La teneur maximale en IgA est de 25 microgrammes/ml.

Le titre des isoagglutinines pour les anticorps anti-A est de 1:8 et pour les anticorps anti-B de 1:4 (médiane mesurée avec le test d'agglutination direct selon la pharmacopée européenne (Ph. Eur.)).

Excipients

L-proline, hydroxyde de sodium (correspond au plus à 1 mmol/l de sodium), acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion par voie intraveineuse.

1 ml de solution contient: 100 mg de protéine plasmatique humaine dont la teneur en IgG est de 98% au moins (solution à 10%).

La solution est claire à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. L'osmolalité est de 320 mOsmol/kg et est donc isotonique.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de substitution en cas de

• Déficits immunitaires primaires (DIP) tels que:
  • agammaglobulinémie et hypogammaglobulinémie congénitales
  • déficit immunitaire commun variable
  • déficit immunitaire combiné sévère
  • syndrome de Wiskott-Aldrich
• Déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients présentant des infections graves ou récurrentes, un traitement antimicrobien inefficace ou soit une hausse insuffisante prouvée des anticorps anti-vaccin (PSAF*), soit un taux d'IgG sérique <4 g/l.

* PSAF = Absence d'augmentation au moins égale au double de la concentration d'anticorps IgG contre les pneumocoques-polysaccharides et le vaccin polypeptide antigène (PSAF = proven specific antibody failure).

Traitement immunomodulateur

• Thrombocytopénie immune primaire (TIP) chez l'enfant ou l'adulte présentant un risque hémorragique élevé ou préalablement à tout acte chirurgical, afin de corriger le nombre de plaquettes
• Syndrome de Guillain-Barré
• Maladie de Kawasaki
• Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)
• Neuropathie motrice multifocale (NMM)

Greffe de moelle osseuse allogénique

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

La posologie et l'intervalle entre les perfusions dépendent de l'indication. Dans le traitement de substitution, la dose doit être adaptée individuellement en fonction de la réponse clinique. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif.

Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués biologiquement, il est recommandé de consigner le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.

Traitement de substitution en cas de déficits immunitaires primaires (DIP)

La posologie doit être adaptée afin d'obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 5 à 6 g/l (mesure du taux d'IgG sérique immédiatement avant la perfusion suivante). Trois à six mois sont nécessaires pour atteindre l'état d'équilibre après l'instauration du traitement. La dose initiale recommandée est de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel (de P.C.) suivie d'au moins 0,2 g/kg de P.C. toutes les 3 à 4 semaines.

La dose nécessaire pour le maintien d'un taux résiduel d'IgG de 5 à 6 g/l est de l'ordre de 0,2 à 0,8 g/kg de P.C./mois. Lorsque l'état d'équilibre est atteint, l'intervalle entre les administrations varie de 3 à 4 semaines. Les taux résiduels d'IgG doivent être mesurés afin d'ajuster la dose et l'intervalle de traitement corrects.

Déficits immunitaires secondaires (DIS):

La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg de p.c. toutes les 3 à 4 semaines.

Les taux plancher d'IgG doivent être mesurés et évalués en conjonction avec l'incidence de l'infection. La dose doit être ajustée au besoin pour obtenir une protection optimale contre l'infection. Une augmentation de la dose peut être nécessaire chez les patients atteints d'infections persistantes; une diminution de la dose peut être envisagée si le patient ne présente aucune infection.

Thrombocytopénie immune primaire (TIP)

Pour le traitement d'un épisode aigu, on administre 0,8 à 1 g/kg de p.c. le premier jour. Le traitement peut être répété une fois dans les 3 jours ou 0,4 g/kg pendant 2 à 5 jours consécutifs. Le traitement peut être renouvelé en cas d'une nouvelle chute des thrombocytes (voir aussi la rubrique «Propriétés/Effets»).

Syndrome de Guillain-Barré

0,4 g/kg de p.c./j pendant 5 jours. L'expérience clinique est limitée chez l'enfant.

Maladie de Kawasaki

1,6 à 2,0 g/kg de p.c. répartis sur 2 à 5 jours ou 2,0 g/kg de p.c. en dose unique. Les patients doivent recevoir un traitement concomitant à base d'acide acétylsalicylique.

Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)

La dose initiale recommandée est de 2 g/kg de p.c. répartie sur 2 à 5 jours consécutifs. Ensuite, des doses d'entretien de 1 g/kg de p.c. sont administrées sur 1 à 2 jours consécutifs toutes les 3 semaines.

Le traitement à long terme au-delà de 25 semaines dépend de la réponse au traitement d'entretien. La plus faible dose d'entretien efficace et le schéma posologique sont fixés en fonction du cours individuel de la maladie.

Neuropathie motrice multifocale (NMM)

Dose initiale: 2 g/kg de p.c. pendant 2–5 jours consécutifs.

Dose d'entretien: 1 g/kg de p.c. toutes les 2 à 4 semaines ou 2 g/kg de p.c. toutes les 4 à 8 semaines. Si l'effet n'est pas suffisant au bout de 6 mois de traitement, le traitement doit être interrompu. Si le traitement est efficace, le besoin d'un traitement à long terme doit être évalué par le médecin en fonction de la réponse du patient. La posologie et les intervalles peuvent devoir être ajustés en fonction de l'évolution individuelle de la maladie.

Greffe de moelle osseuse allogénique

Le traitement par immunoglobuline humaine peut être utilisé au cours de la phase de conditionnement ainsi qu'après la greffe. La posologie est ajustée individuellement pour le traitement des infections et la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte.

La dose initiale est généralement de 0,5 g/kg de p.c./semaine, initiée 7 jours avant la greffe. Le traitement est poursuivi jusqu'à 3 mois après la transplantation. En cas de déficit persistant de la production d'anticorps, une dose de 0,5 g/kg de p.c./mois est recommandée jusqu'au retour à la normale du taux d'anticorps.

Les recommandations posologiques sont résumées dans le tableau ci-dessous:

p.c. = poids corporel

Mode d'administration

Privigen doit être administré par voie intraveineuse.

Débit de perfusion

Le débit de perfusion initial de Privigen doit être de 0,3 ml/kg de p.c./h (pendant 30 minutes environ).

En cas de bonne tolérance, le débit de perfusion peut être progressivement augmenté jusqu'à 4,8 ml/kg de p.c./h.

Le débit de perfusion peut être progressivement augmenté jusqu'à un maximum de 7,2 ml/kg de p.c./h chez les patients atteints de déficits immunitaires et présentant une bonne tolérance au traitement de substitution par Privigen.

Enfants et adolescents

Dans l'étude principale de phase III portant sur des patients présentant un déficit immunitaire primaire (DIP) (n = 80), 19 patients âgés de 3 à 11 ans et 15 patients âgés de 12 à 18 ans ont été traités. Dans une étude d'extension portant sur des patients présentant un DIP (n = 55), 13 patients âgés de 3 à 11 ans et 11 patients âgés de 12 à 18 ans ont été traités. Dans une étude clinique portant sur 57 patients présentant un purpura thrombopénique immunologique (PTI), 2 patients (15 et 16 ans) ont été traités. Au cours des trois études, aucune adaptation posologique n'a été nécessaire chez les enfants.

Des rapports de la littérature scientifique suggèrent que les immunoglobulines intraveineuses sont efficaces chez les enfants atteints de polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC). Il n'existe toutefois pas de données sur Privigen.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'excipient (voir la rubrique «Composition»).

Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, particulièrement chez les patients présentant un déficit en IgA, et possédant des anticorps anti-IgA.

Hyperprolinémie de type I ou II. L'hyperprolinémie est une maladie très rare qui ne touche que quelques familles dans le monde entier.

Mises en garde et précautions

Certains effets indésirables sévères peuvent être liés au débit de perfusion. Le débit de perfusion recommandé à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: mode d'administration» doit être scrupuleusement suivi. Les patients doivent rester sous étroite surveillance pendant toute la durée de la perfusion ainsi qu'après celle-ci afin de détecter la survenue d'éventuels symptômes.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment:

• en cas de débit de perfusion élevé,
• chez les patients hypo- ou agammaglobulinémiques avec ou sans déficit en IgA,
• chez les patients recevant pour la première fois de l'immunoglobuline humaine ou, dans de rares cas, lors d'un changement de la préparation d'immunoglobuline humaine ou lorsqu'il s'est écoulé une longue période depuis la dernière perfusion.

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s'assurant que les patients:

• ne sont pas hypersensibles à l'immunoglobuline humaine, en commençant par perfuser lentement le produit (0,3 ml/kg de p.c./h);
• sont étroitement surveillés à la recherche de tout symptôme pendant toute la durée de la perfusion. Afin de détecter d'éventuels effets indésirables, on surveillera plus particulièrement pendant toute la durée de la première administration et pendant l'heure qui suit, les patients recevant pour la première fois de l'immunoglobuline humaine, les patients ayant reçu auparavant un médicament à base d'immunoglobuline différente de celle-ci ou ceux pour qui il s'est écoulé une longue période depuis la dernière perfusion. Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l'administration.

En cas d'effet indésirable, le débit de perfusion doit être ralenti ou la perfusion arrêtée. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité des effets indésirables.

En cas de choc, le traitement symptomatique standard de l'état de choc doit être instauré.

À des doses plus élevées, on doit s'attendre à ce qu'il y ait un taux plus élevé d'effets indésirables. Par conséquent, chez les patients individuels, la dose efficace la plus faible doit être recherchée et une surveillance de routine étroite est à établir.

Chez tous les patients, l'administration d'IgIV requiert une hydratation appropriée avant le début de la perfusion.

Hypersensibilité

Les vraies réactions d'hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître chez les patients avec des anticorps anti-IgA.

Chez les patients présentant un déficit sélectif en IgA sans que l'efficacité des autres classes d'Ig ne soit diminuée, l'IgIV ne doit pas être utilisée en tant qu'immunoglobuline de substitution.

Rarement, l'immunoglobuline humaine peut induire une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactoïde, même chez des patients ayant présenté une bonne tolérance à un traitement antérieur.

Anémie hémolytique

Les médicaments à base d'IgIV peuvent contenir des anticorps dirigés contre les antigènes des groupes sanguins. Ces anticorps sont susceptibles d'agir comme des hémolysines et peuvent induire in vivo le recouvrement des globules rouges par des immunoglobulines, entraînant une réaction antiglobuline directe positive (test de Coombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. L'anémie hémolytique peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules rouges.

Des cas isolés de dysfonctionnement/d'insuffisance rénale ou de coagulation intravasculaire disséminée lié à l'hémolyse se sont produits, ayant en partie entraîné la mort du patient.

Les facteurs de risque suivants sont associés au développement d'une hémolyse: doses élevées, qu'elles soient administrées en une seule fois ou réparties sur plusieurs jours (diviser l'administration d'IgIV en plusieurs doses n'est pas approprié pour prévenir une hémolyse, car la durée de demi-vie des immunoglobulines est de l'ordre de 3-4 semaines); un groupe sanguin A, B ou AB; un état inflammatoire sous-jacent. Des réactions d'hémolyse ont été fréquemment rapportées chez des patients de groupe sanguin A, B ou AB recevant des doses élevées pour des indications autres que les déficits immunitaires primaires (DIP); une vigilance accrue est donc recommandée. Une hémolyse n'a été que rarement signalée chez les patients recevant un traitement de substitution pour les DIP.

Un risque nettement augmenté d'hémolyse cliniquement significative existe pour les patients du groupe sanguin A, B ou AB, qui ont reçu des doses cumulées ≥ (1-) 2 g/kg de poids du corps d'IgIV avec un titre élevé des isoagglutinines. Lors de l'utilisation de produits IgIV avec un titre médian anti-A ≤1:16 (mesuré avec le test d'agglutination direct selon la Ph. Eur.), de rares cas d'hémolyse ont été rapportés. Privigen a un titre anti-A médian de 1:8 (voir aussi la rubrique «Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques»).

Les receveurs d'IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes d'une hémolyse. Si des signes ou des symptômes d'hémolyse apparaissent pendant ou suite à la perfusion d'IgIV, le médecin traitant doit envisager une interruption du traitement par IgIV (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»)

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Un syndrome de méningite aseptique a été rapporté comme étant apparu en association avec un traitement par immunoglobuline intraveineuse.

L'arrêt du traitement a entraîné une rémission du SMA en plusieurs jours, sans séquelles. Le syndrome commence habituellement dans les heures suivant ou jusqu'à 2 jours après le traitement par IgIV. Les analyses du liquide céphalorachidien donnent souvent des résultats positifs, avec une pléïocytose atteignant jusqu'à plusieurs milliers de cellules par mm³, majoritairement de type granulocytaires, et des taux élevés de protéines allant jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl. Le SMA peut survenir plus fréquemment en cas d'administration de doses élevées (2 g/kg de poids du corps) d'immunoglobuline intraveineuse.

Maladie thromboembolique

L'existence d'un lien entre l'administration d'IgIV et des événements thromboemboliques tels qu'un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral (ictus), une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde est cliniquement reconnue et est probablement liée à une élévation relative de la viscosité sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence s'impose lors de la prescription et de la perfusion d'immunoglobuline intraveineuse chez des patients obèses et des patients présentant des facteurs de risques thrombotiques préexistants (tels qu'un âge avancé, hypertension, diabète sucré, et des antécédents de maladies vasculaires ou d'épisodes thrombotiques et troubles thromboemboliques acquis ou héréditaires, périodes d'immobilisation prolongées, sévèrement hypovolémiques et souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).

Chez les patients présentant un risque de réaction thromboembolique, les médicaments à base d'IgIV doivent être administrés avec le débit de perfusion le plus bas possible et à la dose la plus faible possible.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par immunoglobuline intraveineuse. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, comme par exemple une insuffisance rénale préexistante, un diabète sucré, une hypovolémie, un surpoids, une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.

En cas d'atteinte rénale, l'arrêt de l'administration de produits à base d'IgIV doit être envisagé.

Bien que ces cas de dysfonctionnement rénal et d'insuffisance rénale aiguë aient été associés à l'utilisation de nombreux produits à base d'IgIV autorisées et contenant divers autres composants tels que du saccharose, du glucose et du maltose, la proportion de celles contenant du saccharose comme stabilisant était excessivement plus élevée. Chez les patients à risque, l'utilisation de produits à base d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit par conséquent être envisagée. Privigen ne contient pas de saccharose, ni de glucose, ni de maltose.

Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale aiguë, les produits à base d'IgIV doivent être administrées avec le débit de perfusion le plus lent et à la dose la plus faible possibles.

Syndrome de détresse respiratoire aiguë post transfusionnel (SDRAPT)

Dans de très rares cas, un œdème des poumons non cardiogène peut survenir lors du traitement avec des produits à base d'IgIV. Le SDRAPT se manifeste par des signes cliniques tels qu'une sévère difficulté respiratoire, un œdème pulmonaire, une hypoxémie, une fonction ventriculaire gauche normale et de la fièvre. Les symptômes apparaissent généralement dans les 1 à 6 heures après le traitement.

Les patients doivent être surveillés quant à l'apparition d'effets indésirables pulmonaires. Le SDRAPT peut être traité par oxygénothérapie avec une ventilation adéquate.

Information sur la prévention du risque de transmission d'agents infectieux

Privigen est fabriqué à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasmas ainsi que l'intégration d'étapes efficaces d'inactivation/élimination virale au processus de fabrication (voir aussi la rubrique «Propriétés/Effets»). Malgré cela la possibilité d'une transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de l'administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), ainsi que les virus non enveloppés de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.

L'expérience clinique ne rapporte pas de transmission du virus de l'hépatite A ou du parvovirus B19 par les immunoglobulines et l'on assume que les anticorps présents contribuent fortement à la sécurité virale.

Il est recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot du produit chaque fois que Privigen est administré à un patient, afin de conserver un lien entre le patient et le numéro de lot du produit.

Enfants et adolescents

Le nombre limité de données disponibles concernant les patients pédiatriques indique que ces mises en garde, précautions et facteurs à risques sont valables de la même façon chez les enfants et les adolescents. Privigen doit être cependant utilisé avec la prudence appropriée aux enfants et adolescents, et en respectant strictement les mises en garde ci-dessus.

Privigen contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon perforable, ce qui signifie qu'il est presque «sans sodium».

Interactions

Vaccins à virus vivants atténués

L'administration d'immunoglobuline peut altérer pour une période d'au moins 6 semaines et jusqu'à 3 mois l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué, comme les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce produit, un intervalle de 3 mois doit être respecté avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la vaccination contre la rougeole, cette diminution d'efficacité peut persister jusqu'à un an. Il est par conséquent nécessaire de contrôler la teneur en anticorps chez les patients vaccinés contre la rougeole.

Bien qu'il n'existe pas d'études d'interactions correspondantes pour les enfants et les adolescents, il faut considérer lors de l'administration d'un vaccin vivant des interactions analogues à celles concernant les adultes.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques contrôlées concernant l'emploi de Privigen chez la femme enceinte. C'est pourquoi ce médicament doit être administré avec précaution au cours de la grossesse. Les produits d'IgIV peuvent traverser le placenta, particulièrement au cours du dernier trimestre de grossesse. L'expérience clinique de longue durée avec les immunoglobulines suggère, toutefois, qu'aucun effet nocif sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ou sur le nouveau-né n'est attendu.

Les expérimentations animales avec l'excipient L-proline n'ont montré aucune toxicité directe ou indirecte sur la grossesse, le développement embryonnaire et le développement fœtal.

Allaitement

Les immunoglobulines sont délocalisées dans le lait maternel et peuvent contribuer à la protection du nouveau-né contre les agents pathogènes pénétrant par les muqueuses.

Fertilité

L'expérience clinique concernant les immunoglobulines démontre qu'aucun effet nocif sur la fertilité n'existe.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Privigen a une influence faible sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

L'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines peuvent être altérées par certains effets secondaires dus à Privigen. Les patients chez lesquels on observe des effets secondaires sous traitement pourront à nouveau conduire un véhicule ou utiliser des machines une fois que les effets secondaires seront atténués.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Lors de l'administration intraveineuse d'immunoglobuline humaine, des réactions indésirables peuvent occasionnellement survenir, tels que frissons, céphalée, vertiges, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée, arthralgie, baisse de la pression artérielle et lombalgie modérée.

Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité avec une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'une administration antérieure.

Des cas de méningites aseptiques réversibles et de rares cas de réactions cutanées transitoires (y compris de lupus érythémateux cutané – fréquence inconnue) ont été observés avec les immunoglobulines humaines.

Des réactions hémolytiques ont été observées chez des patients du groupe sanguin A, B ou AB. Dans de rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l'administration de fortes doses d'IgIV (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).

Une élévation de la créatininémie et/ou une insuffisance rénale aiguë ont été observées.

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë post-transfusionnel, des événements thromboemboliques tels qu'un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral (ictus), une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde sont très rares.

Liste des effets indésirables

Six études cliniques sur Privigen ont été menées, incluant des patients atteints d'un déficit immunitaire primaire (DIP), d'une thrombocytopénie immune primaire (TIP) et de polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC). Dans l'étude DIP pivot, 80 patients ont été recrutés et traités par Privigen, 72 d'entre eux ont terminé les douze mois de traitement. Dans l'étude DIP d'extension, 55 patients ont été recrutés et traités par Privigen. Chacune des deux études PTI ont recrutés 57 patients. Les deux études PIDC ont porté sur 28 et 207 patients.

La plupart des effets indésirables (EI) observés dans les six études cliniques ont été d'intensité légère à modérée.

Les EI observés au cours des études cliniques et dans le cadre de l'utilisation de Privigen dans le monde entier après la commercialisation sont présentés dans la liste suivante. Les EI sont présentés selon la classification des systèmes d'organes mentionnée et selon la fréquence. Elle a été évaluée selon les critères suivants: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de fréquence.

Infections et infestations:

Occasionnels: Méningite aseptique.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquents: Anémie, hémolyse (anémie hémolitique incluse, réduction du taux d'hémoglobine, test de Coombs positif (réduction du nombre d'érythrocytes, réduction de l'hématocrite, élévation de la lactase déshydrogénase sanguine), leucopénie.

Occasionnels: Anisocytose (microcytose incluse), thrombocytose.

Cas isolés: nombre réduit de neutrophiles.

Affections du système immunitaire:

Fréquents: Hypersensibilité.

Cas isolés: Choc anaphylactique.

Affections du système nerveux:

Très fréquents: Céphalées (39%) (incluant des céphalées dues à une sinusite, migraine, sensation d'inconfort dans la tête, céphalée par tension nerveuse).

Fréquents: Étourdissements, (tremblements (vertige inclus)).

Occasionnels: Somnolence, tremblement, dysesthésie.

Affections cardiaques:

Occasionnels: Palpitations, tachycardie.

Affections vasculaires:

Fréquents: Augmentation de la pression artérielle, des rougeurs, (bouffées de chaleur, hyperémie, sueurs nocturnes incluses), baisse de la pression sanguine.

Occasionnels: Événements thromboembolitiques (embolie pulmonaire incluse), vascularite (trouble vasculaire périphérique inclus).

Cas isolés: Syndrome de détresse respiratoire aiguë post-transfusionnel.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Fréquents: Dyspnée (douleur à la poitrine, sensation d'oppression dans la poitrine et de gorge serrée incluse, respiration douloureuse).

Cas isolés: Insuffisance respiratoire.

Affections gastro-intestinales:

Très fréquents: Nausées (10,1%).

Fréquents: Vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.

Affections hépatobiliaires:

Fréquents: Hyperbilirubinémie, élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquents: Affections de la peau (éruption cutanée, prurit, urticaire, éruption maculopapuleuse, érythème, desquamation inclus).

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

Fréquents: Myalgie (spasmes musculaires, raideur de l'appareil locomoteur, douleurs musculo-squelettiques inclus).

Affections des reins et des voies urinaires:

Occasionnels: Protéinurie, augmentation de la créatinine sanguine.

Cas isolés: Insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Douleurs (19%) (incluant des douleurs dorsales, douleurs aux extrémités, arthralgie, douleurs à la nuque, douleur faciale), fièvre (17%) (incluant frissons), syndrome pseudo-grippal (14,7%) (nasopharyngite, douleur pharyngolaryngée, formation de cloques au niveau de l'oropharynx, oppression dans la gorge incluses).

Fréquents: Fatigue, asthénie (faiblesse musculaire incluse).

Occasionnels: Douleur au site d'injection.

Pour les informations sur la sécurité virale et d'autres détails concernant des effets indésirables et des facteurs de risque graves, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Enfants et adolescents

Au cours d'études cliniques sur Privigen menées chez les patients pédiatriques, aucune différence n'a été observée entre les enfants et les adultes quant à la fréquence, la nature et la gravité des effets indésirables. Les rapports de pharmacovigilance indiquent que sur l'ensemble des effets indésirables observés, la proportion des cas d'hémolyse chez l'enfant est légèrement supérieure à celle observée chez l'adulte. Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour des informations sur les facteurs de risque et les recommandations en matière de surveillance.

Annonce de présomptions d'effets secondaires

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage peut entraîner une hypervolémie et une hyperviscosité, particulièrement chez les patients à risque, y compris les patients âgés ou souffrant d'une atteinte cardiaque ou rénale.

Propriétés/Effets

Code ATC

J06BA02

Classe pharmacothérapeutique: Antisérums et immunoglobulines: immunoglobulines humaines normales pour administration intraveineuse.

Mécanisme d'action

Des doses appropriées de Privigen sont susceptibles de ramener des taux bas d'immunoglobuline G à une valeur normale.

Le mécanisme d'action pour les indications autres que le traitement de substitution n'est pas totalement élucidé, il comprend toutefois des effets immunomodulateurs.

Pharmacodynamique

Le processus de production de Privigen comprend les étapes suivantes: précipitation à l'éthanol de la fraction IgG du plasma suivi d'un fractionnement à l'acide octanoïque et d'une incubation à pH 4. Les autres étapes de purification comprennent une filtration en profondeur, une chromatographie, chromatographie d'immunoaffinité pour l'appauvrissement spécifique des anticorps anti-A et -B (isoagglutinines) et une filtration capable de retenir des particules de 20 nm.

Privigen contient principalement de l'immunoglobuline G (IgG) présentant un large spectre d'anticorps fonctionnellement intacts contre les agents infectieux. Les fonctions Fc et Fab des molécules d'IgG sont conservées. La capacité de liaison aux antigènes des fragments Fab a été démontrée par des méthodes biochimiques et biologiques. La fonction Fc a été testée par une activation du complément et une activation des leucocytes médiée par le récepteur Fc. L'inhibition de l'activation du complément induite par le complexe immun («scavenging», une fonction anti-inflammatoire des IgIV) a été maintenue pour Privigen. Privigen n'active pas le système du complément ou la prékallicréine de manière non spécifique.

Privigen contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Elle est préparée à partir de plasma provenant d'un minimum de 1000 donneurs. La répartition des sous-classes d'immunoglobuline G est étroitement proportionnelle à celle du plasma humain natif.

Selon la Ph. Eur, le titre des isoagglutinines anti-A des produits à base d'immunoglobulines intraveineuses doit s'élever au maximum à 1:64. Le titre des isoagglutinines de Privigen pour les anticorps anti-A est de 1:8 et pour les anticorps anti-B de 1:4 (médiane mesurée de 149 charges avec le test d'agglutination direct selon la Ph. Eur.).

Efficacité clinique

La sécurité et l'efficacité de Privigen ont été évaluées dans 6 études prospectives multicentriques ouvertes, à un seul bras, menées en Europe (études sur le PTI, DIP et PIDC), aux USA (étude sur le DIP) et dans plusieurs autres pays (étude PIDC). Des données supplémentaires relatives à la sécurité et à l'efficacité ont été obtenues dans une étude d'extension prospective multicentrique ouverte, à un seul bras, menée aux USA (étude sur le DIP).

Déficits immunitaires primaires (DIP)

Dans l'étude principale, 80 patients âgés de 3 à 69 ans, souffrant de déficit immunitaire primaire ont reçu toutes les 3 à 4 semaines une perfusion de Privigen à une dose médiane de 200 à 888 mg/kg de p.c. pendant un an maximum. Des taux résiduels constants d'IgG ont ainsi pu être atteints pendant toute la durée du traitement avec des concentrations médianes de 8,84 g/l à 10,27 g/l. L'incidence des infections bactériennes sévères aiguës (IBSa) était de 0,08 par patient et par an (avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 97,5% de 0,182).

Dans l'étude d'extension sur le DIP, les mêmes doses de Privigen que dans l'étude principale ont été administrées à un total de 55 patients (45 d'entre eux ayant déjà été traités lors de l'étude principale, 10 nouvellement inclus). Les résultats de l'étude principale ont confirmé un taux résiduel moyen d'IgG de 9,31 g/l à 11,15 g/l ainsi qu'un taux d'IBSa de 0,018 par patient et par an (avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 97,5% de 0,098).

Purpura thrombopénique immunologique (PTI)

Un total de 57 patients âgés de 15 à 69 ans, souffrant de PTI chronique, a participé à l’étude sur le PTI. La numération plaquettaire initiale était de 20× 10⁹/l. Après perfusion d’une dose de Privigen de 1 g/kg de p.c. pendant deux jours consécutifs, le nombre des plaquettes a augmenté jusqu’à au moins 50× 10⁹/l chez 80,7% des patients en l’espace de 7 jours. Chez 43% des patients, cette augmentation a été atteinte après un jour seulement, avant la deuxième perfusion. Le délai moyen jusqu’à obtention de cette numération plaquettaire a été de 2,5 jours. Chez les patients répondant au traitement, la numération plaquettaire est restée à ≥50× 10⁹/l pendant 15,4 jours en moyenne.

Dans la deuxième étude ITP, un total de 57 patients âgés de 18 à 65 ans et souffrant d’une ITP (la numération plaquettaire initiale (valeur de base) était de ≤30× 10⁹/l) ont été traités avec une dose de Privigen de 1 g/kg de p.c. Le troisième jour de traitement, les patients ayant un taux de plaquettes <50× 10⁹/l au 3^ème jour, ont reçu une deuxième dose de 1 g/kg de p.c. Cette deuxième dose était obligatoire chez ces patients.

Chez 42 patients (74%) la numération plaquettaire a augmenté au moins une fois jusqu’à ≥50× 10⁹/l dans les 6 jours ayant suivi la première perfusion.

La deuxième dose chez des patients avec une numération plaquettaire ≥50× 10⁹/l après la première perfusion a apporté un bénéfice significatif en termes d’augmentation maximale de la numération plaquettaire atteinte (médiane de 261,5× 10⁹/l [limites: 130–738× 10⁹/l]) et une augmentation continue sur une plus longue durée de la numération plaquettaire (médiane de 14,0 jours [limites: 8–28 jours]) comparé à une perfusion unique (médiane de la numération plaquettaire maximale atteinte de 171,0× 10⁹/l [limites: 22–516× 10⁹/l] avec une durée médiane d’augmentation sur 13,0 jours [limites: 3–30 jours]).

Chez les patients avec une numération plaquettaire de <50× 10⁹/l après la première dose, 30% ont présenté une réponse plaquettaire de ≥50× 10⁹/l après la deuxième dose obligatoire.

Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)

Dans la première étude sur la PIDC de l'étude multicentrique ouverte PRIMA (étude Privigen impact on mobility and autonomy, impact du Privigen sur la mobilité et l'autonomie), 28 patients atteints de PIDC (13 patients ayant préalablement reçu une IgIV et 15 patients n'ayant pas préalablement reçu une IgIV avec un nouveau diagnostic de PIDC depuis au moins 2 mois ou dont le traitement par immunoglobuline intraveineuse a été arrêté pendant au moins 1 an et dont la maladie a fortement progressé au cours des 2 mois avant l'inclusion dans l'étude) ont reçu Privigen à la dose initiale de 2 g/kg de p.c. sur 2 à 5 jours suivie de 6 doses d'entretien de 1 g/kg de p.c. sur 1 à 2 jours toutes les 3 semaines.

Chez les patients précédemment traités avec des IgIV, le traitement a été interrompu jusqu'à ce qu'une détérioration soit confirmée sur l'échelle INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, cause et traitement des neuropathies inflammatoires), avant de commencer le traitement avec Privigen. Sur cette échelle INCAT à 10 points, on a observé chez 17/28 patients (60,7%, intervalle de confiance à 95%: 42,41, 76,4) une amélioration cliniquement pertinente d'au moins 1 point entre la valeur initiale et la valeur mesurée à la 25^e semaine de traitement. Le taux de répondeurs était de neuf patients après avoir reçu la dose d'induction initiale à la semaine 4 et 16 patients à la semaine 10.

Dans le cadre de la seconde étude prospective multicentrique randomisée, contrôlée contre placebo (étude PATH), 207 patients atteints de PIDC ont été traités par Privigen lors de la phase de pré-randomisation de l'étude. À cet égard, une dépendance à l'IgIV avait été préalablement confirmée par une détérioration clinique évidente des symptômes lors d'une phase d'interruption de l'IgIV allant jusqu'à 12 semaines chez tous les 207 patients ayant préalablement reçu une IgIV pendant au moins 8 semaines avant la sélection.

Ensuite, tous les patients ont été traités par Privigen à la dose de charge de 2 g/kg de p.c. suivie de 4 doses d'entretien de Privigen de 1 g/kg de p.c. toutes les trois semaines pendant 13 semaines.

Une amélioration clinique des symptômes de la PIDC a été observée chez 91% des patients (188 patients) jusqu'à la semaine 13 sur au moins l'un des critères suivants: une diminution d'au moins 1 point du score INCAT ajusté, une augmentation du score I-RODS (Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale) d'au moins 4 points, une augmentation moyenne de la force de préhension d'au moins 8 kPa, ou une augmentation du score MRC (Medical Research Council) total d'au moins 3 points. En résumé, 91% des patients (188 patients) ont montré une amélioration sur au moins l'un des critères précités à la 13^ème semaine.

En ajustant le score INCAT, le taux de réponse à la 13^ème semaine était de 72,9% (151 sur 207 patients), avec 149 patients répondant dès la 10^ème semaine au traitement par Privigen. Un total de 43 patients sur 207 atteint un meilleur score PIDC, évalué sur la base d'un score INCAT ajusté, par rapport à leur score PIDC au début de l'étude.

Les profils d'efficacité et de sécurité dans l'étude PRIMA et dans l'étude PATH chez les patients atteints de PIDC étaient globalement comparables. L'amélioration moyenne évaluée sur la base d'un score INCAT ajusté à la fin de la période de traitement comparée à la visite de référence était de 1,4 point sur l'échelle INCAT ajustée dans l'étude PRIMA (1,8 chez les patients prétraités par une IgIV) et de 1,2 point dans l'étude PATH. Les critères secondaires (I-Rods, force de préhension et scores MRC) corroborent les résultats de la mesure de l'efficacité primaire.

Pharmacocinétique

Absorption

L'immunoglobuline humaine normale est immédiatement et complètement biodisponible dans la circulation du receveur après l'administration intraveineuse.

Distribution

Elle se répartit relativement rapidement entre le plasma et le liquide extravasculaire et un équilibre entre les compartiments intra- et extravasculaires est atteint en 3 à 5 jours environ.

Élimination

L'IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial. La durée de demi-vie peut varier d'un patient à l'autre.

Les paramètres pharmacocinétiques de Privigen ont été déterminés lors de deux études cliniques portant sur des patients présentant un déficit immunitaire primaire (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). 25 patients (âgés de 13 à 69 ans) dans l'étude principale et 13 patients (âgés de 9 à 59 ans) dans l'étude d'extension ont participé aux évaluations pharmacocinétiques (voir tableau ci-dessous).

Paramètres pharmacocinétiques de Privigen chez les patients atteints d'un déficit immunitaire primaire

La demi-vie médiane chez les patients atteints d'un déficit immunitaire primaire était de 36,6 jours dans l'étude principale et 31,1 jours dans l'étude d'extension.

Données précliniques

La sécurité de Privigen a été étudiée au cours de plusieurs études précliniques, en portant une attention particulière sur l'excipient L-proline. La L-proline est un acide aminé physiologique non essentiel. Des études sur des rats recevant des doses journalières de L-proline de 1 450 mg/kg de p.c. n'ont pas mis en évidence de tératogénicité ou d'embryotoxicité. Les études de génotoxicité sur la L-proline n'ont pas livré de résultats pathologiques.

Certaines études publiées portant sur l'hyperprolinémie ont démontré que des doses élevées de L-proline administrées à long terme pourraient affecter le développement du cerveau chez les très jeunes rats. Aucun effet de ce genre n'a toutefois été observé dans des études comparatives sur l'utilisation clinique de Privigen. Des études de pharmaco -sécurité supplémentaires sur la L-proline chez des rats adultes et juvéniles n'ont pas révélé de troubles comportementaux.

Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain. Chez les animaux, l'analyse de la toxicité aiguë et chronique ainsi que de la toxicité embryonnaire et fœtale des immunoglobulines n'est pas probant à cause des interactions entre immunoglobulines provenant d'espèces hétérogènes et de l'induction d'anticorps dirigés contre les protéines hétérologues. Dans des études de tolérance locale chez les lapins, l'administration intraveineuse, para-veineuse, intra-artérielle et sous-cutanée de Privigen a été bien tolérée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, ni à une solution saline physiologique. Cependant la dilution dans une solution de glucose à 5% est autorisée.

Influence sur les méthodes diagnostiques

Après la perfusion d'immunoglobulines, l'élévation transitoire des différents anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut entraîner des résultats de tests sérologiques faussement positifs.

La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D, peut interférer avec certains tests sérologiques de recherche d'allo-anticorps contre les globules rouges (p.ex. test de Coombs), la numération des réticulocytes et le test de l'haptoglobine.

Pour les interactions avec les vaccins à virus vivant atténué, voir la rubrique «Interactions».

Durée de conservation (stabilité)

La date limite de conservation de Privigen est indiquée sur l'étiquette et l'emballage extérieur sous «EXP». Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Stabilité après ouverture:

Privigen est à usage unique. Comme la solution ne contient pas d'agents de conservation, Privigen doit être utilisé/perfusé immédiatement après ouverture du flacon-ampoule perforable.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver à plus de 25 °C. Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage original à l'abri de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Privigen est une solution prête à l'emploi. Le produit doit être à température ambiante ou à la température du corps avant l'utilisation. Utiliser une trousse de perfusion courante avec filtre intégré pour l'administration. Toujours percer le bouchon au centre dans la zone marquée. Si nécessaire, Privigen peut être dilué avec une solution de glucose à 5% dans des conditions aseptiques. Privigen ne doit pas être mélangé à une solution saline physiologique. Par contre, le rinçage du tuyau de perfusion avec une solution saline physiologique est autorisé.

La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solution trouble ou chargée de particules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

58314 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.