Myozyme Trockensubstanz 50mg Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Alglucosidase alfa, in CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary Zellen) rekombinant hergestellt.

Hilfsstoffe

Mannitol, monobasisches Natriumphosphat-Monohydrat, dibasisches Natrium-phosphat-Heptahydrat, Polysorbat 80 (wird zum Teil aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche à 50 mg.

Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 5 mg Alglucosidase alfa/ml. Nach der Verdünnung variiert die Konzentration zwischen 0,5 mg und 4 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Myozyme ist für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesichertem Morbus Pompe (Mangel an saurer α-Glucosidase) indiziert.

Bei Patienten mit später Verlaufsform ist die Datenlage zur Wirksamkeit eingeschränkt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Myozyme muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der Versorgung von Patienten mit Morbus Pompe oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen oder neuromuskulären Krankheiten verfügt.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis für Alglucosidase alfa liegt bei 20 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion.

Der Dosierungsfahrplan mit 2wöchigen Intervallen bei «late onset M. Pompe» beruht nur auf präklinischen Daten und theoretischen Überlegungen und wurde nicht anhand von klinischen Daten etabliert.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte schrittweise gesteigert werden. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 1 mg/kg/Std. betragen und alle 30 Minuten allmählich um 2 mg/kg/Stunde auf eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Std. gesteigert werden, vorausgesetzt, es treten keine infusionsbedingten Reaktionen auf. Infusionsbedingte Reaktionen werden im Abschnitt Unerwünschte Wirkungen beschrieben.

Ausgehend von einer umfassenden Beurteilung der Patientenreaktion im Hinblick auf alle klinischen Manifestationen der Krankheit sollte das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung routinemässig untersucht werden.

Pädiatrische Population und ältere Menschen

Es sind keine speziellen Dosierungsempfehlungen bei Kindern, Jugendlichen oder älteren Patienten zu beachten.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz ist nicht untersucht worden und für diese Patienten können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensitivität/anaphylaktische Reaktionen

Während der Myozyme-Infusionen wurden schwerwiegende und lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock, beobachtet. Da die Gefahr schwerer, infusionsbedingter Reaktionen besteht, sollten während der Verabreichung von Myozyme angemessene medizinische Hilfsmassnahmen, einschliesslich Ausrüstung zur kardio-pulmonalen Reanimation, bereitstehen. Bei Auftreten schwerer Hypersensitivitäts- oder anaphylaktischer Reaktionen ist ein sofortiges Abbrechen der Myozyme-Infusion notwendig und eine angemessene ärztliche Behandlung einzuleiten. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für die Notfallbehandlung anaphylaktischer Reaktionen zu befolgen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei ca. der Hälfte der in klinischen Studien mit Myozyme behandelten Patienten mit infantil onset und 28% der Patienten einer klinischen Studie mit late onset traten infusionsbedingte Reaktionen auf. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, hatten tendenziell mehr Symptome bei infusionsbedingten Reaktionen. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die hohe Antikörpertiter entwickelten, haben offensichtlich ein höheres Risiko für ein erhöhtes Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen. Bei Patienten, bei denen zum Infusionszeitpunkt eine akute Krankheit (z.B. Lungenentzündung, Sepsis) vorliegt, scheint das Risiko infusionsbedingter Reaktionen erhöht zu sein. Vor der Verabreichung von Myozyme sollte der klinische Status des Patienten sorgfältig abgewägt werden. Die Patienten sollten genauestens überwacht werden. Alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen Reaktionen sollten den regionalen Pharmakovigilanzzentren oder sanofi-aventis (schweiz) ag gemeldet werden.

Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen (insbesondere anaphylaktische Reaktionen) aufgetreten sind, müssen bei einer erneuten Anwendung von Myozyme mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Unerwünschte Wirkungen). Bei leichten oder vorübergehenden Reaktionen ist eine ärztliche Behandlung oder ein Abbrechen der Infusion nicht generell erforderlich. Durch Reduzierung der Infusionsrate, vorübergehende Unterbrechung der Infusion oder generelle Vorbehandlung mit oralen Antihistaminika, Antipyretika bzw. Corticosteroiden konnten die meisten infusionsbedingten Reaktionen wirksam behandelt werden.

Infusionsbedingte Reaktionen können zu jedem Zeitpunkt während der Myozyme-Infusion oder generell bis zu 2 Stunden nach der Infusion auftreten, wobei die Wahrscheinlichkeit des Auftretens bei höheren Infusionsraten grösser ist.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Pompe liegt möglicherweise eine Beeinträchtigung der Herz- und Atemfunktion vor. Dies kann sie anfälliger gegenüber schweren Komplikationen bei infusionsbedingten Reaktionen machen. Diese Patienten sollten daher während der Verabreichung von Myozyme enger überwacht werden.

Immunogenität

In klinischen Studien entwickelte die Mehrzahl der Patienten innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa. Bei den meisten mit Myozyme behandelten Patienten ist daher eine Serokonversion zu erwarten. Bei infantilen Patienten, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, liess sich eine Tendenz zur Bildung höherer Antikörpertiter beobachten. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen dem Eintreten infusionsbedingter Reaktionen und dem Zeitpunkt der Antikörperbildung zu geben. Bei einer kleinen Zahl von Studienteilnehmern mit positiven IgG-Antikörpern liess sich in in-vitro-Tests eine inhibierende Wirkung nachweisen.

Aufgrund der Seltenheit der Krankheit und der bislang geringen Erfahrung ist die Wirkung der Antikörperbildung im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie zurzeit noch nicht voll untersucht. Die Wahrscheinlichkeit eines reduzierten Therapieerfolgs sowie die Entwicklung von hohen und persistierenden Antikörpertitern scheint bei CRIM-negativen Patienten (kreuzreaktives immunologisches Material; Patienten, bei denen kein endogenes GAA-Protein durch die Western-Blot-Analyse festgestellt wurde und/oder aufgrund des Genotyps zu erwarten war) höher als bei CRIM-positiven Patienten (Patienten, bei denen durch die Western-Blot-Analyse endogenes GAA-Protein festgestellt wurde) zu sein.

Allerdings treten hohe und persistierende Antikörpertiter auch bei einigen CRIM-positiven Patienten auf. Als Ursache für ein schlechtes klinisches Ergebnis und für die Entwicklung von hohen und persistierenden Antikörpertitern werden mehrere Faktoren vermutet. IgG-Antikörpertiter sollten regelmässig überwacht werden.

Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten auch auf IgE-Antikörper gegen Alglucosidase alfa und auf andere Mediatoren der Anaphylaxie untersucht werden. Patienten, die IgE-Antikörper gegen Myozyme entwickeln, haben ein grösseres Risiko für das Auftreten schwerwiegender infusionsbedingter Reaktionen bei der wiederholten Verabreichung von Alglucosidase alfa (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Daher sollten diese Patienten während der Verabreichung von Myozyme enger überwacht werden. Einige IgE-positive Patienten mit schweren Reaktionen konnten nach einer erfolgreichen Hyposensibilisierung unter strenger Überwachung weiter behandelt werden. Eine derartige Desensibilisierung sollte aber nur nach vorheriger Rücksprache mit dem Risk Management Department von sanofi-aventis (schweiz) ag und nur auf einer Intensivstation vorgenommen werden.

Ein vorübergehendes nephrotisches Syndrom, das nach kurzzeitiger Unterbrechung der Enzymersatztherapie verschwand, wurde bei einem Morbus-Pompe-Patienten mit früher Verlaufsform beobachtet, der über einen längeren Zeitraum hinweg häufige Gaben von rhGAA (10 mg/kg, 5 Mal pro Woche) erhielt.

Immunvermittelte Reaktionen

Schwere kutane Reaktionen, möglicherweise immunvermittelt, einschliesslich ulzerativ nekrotisierender Hautläsionen, wurden im Zusammenhang mit Alglucosidase alfa berichtet. Bei einigen wenigen Patienten mit Morbus Pompe, die mit Alglucosidase alfa behandelt wurden und hohe Antikörpertiter (≥102'400) aufwiesen trat ein nephrotisches Syndrom auf. Bei diesen Patienten ergab eine Nierenbiopsie eine Ablagerung von Immunkomplexen. Der Zustand besserte sich nach Unterbrechung der Behandlung. Es wird daher empfohlen, bei Patienten mit hohen IgG-Antikörpertitern regelmässig Urinanalysen vorzunehmen.

Patienten sollten während der Behandlung mit Algucosidase alfa auf Anzeichen und Symptome für systemische immunvermittelte Reaktionen, von denen die Haut sowie andere Organe betroffen sein können, überwacht werden. Wenn immunvermittelte Reaktionen auftreten, ist ein Abbruch derVerabreichung von Alglucosidase alfa zu erwägen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Alglucosidase alfa nach einer immunvermittelten Reaktion sind gegeneinander abzuwägen. Bei einigen Patienten verlief eine erneute Verabreichung erfolgreich, so dass die Verabreichung von Alglucosidase alfa bei ihnen unter engmaschiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden konnte.

Anwendung von Immunsuppressiva

Immunogenitätsdaten aus klinischen Studien und veröffentlichter Fachliteratur zu infantilen CRIM-negativen Patienten (IOPD) legen nahe, dass die Anwendung von Therapieschemata zur Induktion einer Immuntoleranz (ITI) bei Alglucosidase alfa-naiven Patienten (prophylaktische ITI) dazu beitragen kann, die Entstehung von hohen persistierenden Antikörpertitern (HSAT) gegen Alglucosidase alfa wirksam zu verhindern oder zu verringern. Daten einer kleinen Anzahl von Patienten, die bereits HSAT mit oder ohne inhibierende Aktivität aufwiesen, zeigten eine eingeschränkte therapeutische Wirkung. Ein besseres Ansprechen auf die Therapie wurden bei jüngeren Patienten beobachtet, deren Erkrankung weniger fortgeschritten war und die vor dem Auftreten des HSAT prophylaktisch eine ITI erhielten. Dies deutet darauf hin, dass eine frühzeitige Einleitung einer ITI den Behandlungserfolg verbessern kann. Das Therapieschema zur ITI sollte möglicherweise an die individuellen Bedürfnisse der Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit).

Bei Patienten mit Morbus Pompe besteht ein Risiko für Atemwegsinfektionen aufgrund des progredienten Einflusses der Grunderkrankung auf die Atemmuskeln. Die Behandlung mit Immunsuppressiva bei Patienten mit Morbus Pompe könnte das Risiko für die Entwicklung schwerwiegender Infektionen erhöhen. Daher ist hier Vorsicht geboten. Bei einigen dieser Patienten wurden tödliche und lebensbedrohliche Atemwegsinfektionen beobachtet.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Da Alglucosidase alfa ein rekombinantes humanes Protein ist, sind Wechselwirkungen durch Metabolisierung am Cytochrom-P-450-System unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Alglucosidase alfa bei schwangeren Frauen vor. In Tierversuchen zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Sofern nicht absolut erforderlich, sollte Myozyme nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.

Stillzeit

Alglucosidase alfa könnte in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten vorliegen, welche Wirkung über die Muttermilch aufgenommene Alglucosidase alfa auf Neugeborene hat, wird empfohlen, während der Anwendung von Myozyme nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform

Die meisten unerwünschten Ereignisse bei 39 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform (siehe Tabelle 1) waren auf die Morbus-Pompe-Erkrankung zurückzuführen und standen in keinem Zusammenhang mit der Verabreichung von Myozyme. Die meisten UAWs verliefen leicht bis mittelschwer und nahezu alle traten während der Infusion oder innerhalb von 2 Stunden im Anschluss an die Infusion (infusionsbedingte Reaktionen) auf. Von schweren infusionsbedingten Reaktionen, u.a. Nesselsucht, Rasselgeräusche, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Bronchospasmus, Tachypnoe, periorbitales Ödem und Hypertonie, wurde berichtet.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle geordnet nach Organklassen (MedDRA) und absteigender Häufigkeit aufgeführt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 - <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 - <1/100), «selten» (≥1>/10'000 - <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Tabelle 1: nach System-Organklassen beobachtet bei 39 Patienten mit infantiler Verlaufsform

Morbus Pompe in später Verlaufsform

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate) wurden 90 Patienten im Alter von 10-70 Jahren mit Morbus Pompe in später Verlaufsform mit 20 mg/kg Myozyme bzw. mit Placebo (randomisiert im Verhältnis 2:1) alle 2 Wochen behandelt. In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Verlauf der Studie während der Behandlung bei mindestens 5% der Patienten auftraten.

Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen mit Myozyme, die als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, waren ein angioneurotisches Ödem und zwei anaphylaktische Reaktionen (Thoraxschmerz, Halsenge, nicht-kardiale Brustschmerzen). Eine weitere schwerwiegende unerwünschte Wirkung, die nicht als infusionsbedingte Reaktion gemeldet wurde, war ein Ereignis von supraventrikulärer Tachykardie bei einem Patienten.

Die häufigsten in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen. Diese infusionsbedingten Reaktionen traten bei 28% der mit Myozyme behandelten Patienten auf, in der Placebo-Gruppe bei 23%. Der überwiegende Teil dieser Reaktionen war von milder bis mässiger Intensität und bildete sich spontan zurück.

Zu den infusionsbedingten Reaktionen, die von ≥5% der mit Myozme behandelten Patienten gemeldet wurden, gehörten Nausea, Kopfschmerzen, Urtikaria, Angioödem, Schwindel, Thoraxschmerzen, Hyperhidrose, Erröten, erhöhter Blutdruck und Erbrechen.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen nach System-Organklassen bei mindestens 5% der Patienten in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie

Bei 2 von 9 an adultem Morbus Pompe leidenden Patienten, die bis zu 1 Jahr lang in 3 nicht-kontrollierten, unterschiedlichen Studien mit Myozyme behandelt wurden, traten u.a. erhöhter Pulsschlag, Hypertonie, Kopfschmerzen, Kälte der Gliedmassen, Parästhesie, Gesichtsröte, Schmerzen an der Infusionsstelle und Schwindel auf. Die beiden Patienten mit adultem Morbus Pompe zeigten unterschiedliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Die UAW waren leichter Art und wurden als infusionsbedingte Reaktion gewertet.

Bei den im Rahmen nicht-kontrollierter klinischer Studien und Expanded-Access-Programmen mit Myozyme behandelten Patienten mit infantiler und später Verlaufsform traten bei mehr als 1 Patienten nachfolgende infusionsbedingte Reaktionen auf, wie Hautausschlag, Erröten, Urtikaria, Pyrexie, Husten, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Erbrechen, Tachypnoe, Erregung, Hypertonie, Zyanose, Reizbarkeit, Blässe, Pruritus, Würgen, Schüttelfrost, Tremor, Hypotonie, Bronchospasmus, Erythem, Gesichtsödem, Hitzegefühl, Kopfschmerzen, Hyperhidrose, vermehrter Tränenfluss, Livedo reticularis, Übelkeit, periorbitales Ödem, Unruhe und Atemnot. Infusionsbedingte Reaktionen, die bei mehr als 1 Patient in schwerer Verlaufsform gemeldet wurden, waren Pyrexie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie, Zyanose und Hypotonie. Es wurde ein Fall eines angioneurotisches Ödems schwerer Verlaufsform gemeldet. Bei einer kleinen Zahl von Patienten (<1%) kam es unter Studienmedikation und Myozyme während der Infusion zum anaphylaktischen Schock und/oder Herzstillstand, was lebenserhaltende Massnahmen erforderlich machte. Die Reaktionen traten allgemein kurz nach Beginn der Infusion auf. Die Patienten wiesen eine bestimmte Konstellation von Anzeichen und Symptomen auf, die vorwiegend respiratorischer, kardiovaskulärer, ödematöser und/oder kutaner Art waren (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Patienten mit mittelschweren bis schweren oder wiederholt aufgetretenen infusionsbedingten Reaktionen wurden auf Myozyme-spezifische IgE-Antikörper untersucht; einige Patienten wiesen ein positives Testergebnis auf, einschliesslich eines Patienten, bei dem eine anaphylaktische Reaktion aufgetreten war.

Einige Stunden oder Tage nach der Infusion und für gewöhnlich für ein paar Tage andauernd wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit Alglucosidase alfa wiederkehrende Reaktionen beobachtet, bestehend aus grippeähnlicher Symptomatik oder der Kombination verschiedener Ereignisse, wie z.B. Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen oder Müdigkeit. Bei der Mehrheit der Patienten konnte Alglucosidase alfa nach Dossisenkung und/oder einer Vorbehandlung mit Antiphlogistika und/oder Corticosteroiden erneut erfolgreich verabreicht und die Behandlung unter sorgfältiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden.

Post-Marketing Daten: Unbekannte Häufigkeit (kann auf Grund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Bekanntgeworden sind weitere infusionsbedingte Reaktionen: Konjunktivitis, Abdominalschmerz, Arthralgie, Vasokonstriktion, Stridor, Proteinurie, Apnoe und Atemstillstand.

In mehreren Fällen wurde über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms sowie schwerer kutaner und möglicherweise immunvermittelter Reaktionen auf Alglucosidase alfa, einschliesslich ulzerativ-nekrotisierender Hautläsionen berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden Fälle von Ödemen, Induration und Extravasation an der Infusionsstelle beobachtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A16AB07

Wirkungsmechanismus

Es wird angenommen, dass Myozyme die Aktivität der lysosomalen GAA wiederherstellt, was zu einer Stabilisierung oder Wiederherstellung der Funktion der Herz- und Skelettmuskulatur führt (einschliesslich der Atemmuskulatur). Aufgrund der Blut-Hirnschranke und der Grösse des Enzyms ist eine Aufnahme von Alglucosidase alfa in das Zentralnervensystem unwahrscheinlich.

Pharmakodynamik

Morbus Pompe

Morbus Pompe ist eine seltene, progressive und tödlich verlaufende muskuläre Stoffwechselerkrankung, deren Häufigkeit auf 1 pro 40'000 Geburten geschätzt wird. Andere Namen für Morbus Pompe sind Glycogenspeicherkrankheit Typ II (engl. Abkürzung GSD-II), Myopathie bei Mangel an saurer Maltase (engl. Abkürzung AMD) und Glycogenose Typ II. Morbus Pompe zählt zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Sie wird verursacht durch einen Mangel an saurer α-Glucosidase (GAA), einer natürlich vorkommenden lysosomalen Hydrolase, die für den Umbau von lysosomalem Glykogen in Glukose zuständig ist. Ein Mangel an diesem Enzym führt zur Ansammlung von Glykogen in verschiedenen Geweben, insbesondere im Herzmuskel, der Atem- und der Skelettmuskulatur. Die Folge ist eine hypertrophe Kardiomyopathie und fortschreitende Muskelschwäche, einschliesslich einer Beeinträchtigung der Atemfunktion.

Die klinische Symptomatik von Morbus Pompe kann als Krankheitsspektrum beschrieben werden, das von einer schnell fortschreitenden infantilen Verlaufsform (Symptome treten normalerweise im ersten Lebensjahr auf, niedrige Lebenserwartung) bis hin zu einer weniger schnell verlaufenden späteren Verlaufsform reicht.

Die infantile Verlaufsform von Morbus Pompe zeichnet sich durch eine starke Ablagerung von Glykogen in der Herz- und Skelettmuskulatur aus, was zu einer rasch fortschreitenden Kardiomyopathie, generalisierter Muskelschwäche und Muskelhypotonie führt. Die motorische Entwicklung kommt häufig völlig zum Stillstand. Werden Meilensteine in der motorischen Entwicklung erreicht, so gehen diese später wieder verloren. Der Tod tritt normalerweise durch Herz- oder Atemversagen vor Erreichen des ersten Lebensjahres ein.

In einer retrospektiven Studie aus dem natürlichen Krankheitsverlauf von Patienten mit infantilem Morbus Pompe (n=168) traten die Symptome im Durchschnitt im Alter von 2,0 Monaten auf, das mittlere Todesalter betrug 9,0 Monate. Die Überlebensraten nach Kaplan-Meier im Alter von 12, 24 und 36 Monaten betrugen 26%, 9% und 7%.

Es wurde eine untypische, langsamer fortschreitende Form von infantilem Morbus Pompe beschrieben, die durch eine weniger schwere Kardiomyopathie und somit eine längere Überlebensdauer gekennzeichnet ist.

Morbus Pompe in später Verlaufsform tritt im Kindes-, Jugendlichen- oder auch im Erwachsenenalter auf und hat einen sehr viel langsameren Verlauf als die infantile Verlaufsform. Normalerweise ist in der späten Verlaufsform eine ausreichende GAA-Restaktivität vorhanden, um das Entstehen einer Kardiomyopathie zu verhindern, wobei jedoch bei bis zu ca. 4% der Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform eine gewisse Beteiligung des Herzens beobachtet wurde.

Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform werden normalerweise mit einer progressiven Myopathie vorstellig, hauptsächlich der proximalen Muskeln im Becken- und Schultergürtel, und einer unterschiedlich starken Beteiligung der Atemfunktion. Dies führt letztendlich zu schwerer körperlicher Behinderung und/oder der Notwendigkeit einer unterstützenden Beatmung. Der zeitliche Verlauf der Krankheitsprogression kann stark variieren und ist nicht vorhersagbar. Bei manchen Patienten tritt ein rascher Funktionsverlust der Skelett- und Atemmuskulatur ein, was zu Gehunfähigkeit und Atemversagen führt. Bei anderen verläuft die Krankheit weniger schnell fortschreitend. Bei wieder anderen verläuft die Progression der Skelett- und Atemmuskulatur losgelöst voneinander.

Klinische Wirksamkeit

Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform

In einer randomisierten, historisch kontrollierten offenen Hauptstudie an 18 nicht beatmeten Patienten mit infantiler Verlaufsform wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme untersucht. Die Patienten waren zu Beginn der Behandlung 6 Monate alt oder jünger. Die unbehandelte historische Vergleichsgruppe wurde aus einer retrospektiven Studie über den natürlichen Krankheitsverlauf (n=42) bei Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform gewonnen und an die Population der Hauptstudie angepasst. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen entweder 20 mg/kg oder 40 mg/kg Myozyme. Nach frühestens 52 Wochen wurden 16 dieser 18 Patienten in eine Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie mit der gleichen Dosis wie zuvor über einen Zeitraum von insgesamt bis zu drei Jahren (150 Wochen) weiterbehandelt wurden.

Primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten ohne Ereignis (Tod oder invasive Beatmung). Die Überlebensdauer ohne invasive Beatmung wurde jedoch in der unbehandelten historischen Kohorte nicht aufgezeichnet, weshalb ein Vergleich dieses Endpunkts nicht möglich ist. Nach 52-wöchiger Behandlung waren alle 18 mit Myozyme behandelten Patienten am Leben und 15 dieser 18 Patienten kamen ohne Beatmung aus. Demgegenüber war in der unbehandelten historischen Kohorte 1 von 42 Patienten mit 18 Monaten noch am Leben. Nach 104 Wochen Behandlung waren alle 16 Patienten, die in die Erweiterungsstudie aufgenommen worden waren, am Leben und 10 von diesen 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Am Ende der Studie (mit einer individuellen Behandlungsdauer zwischen 60 und 150 Wochen; im Mittel 119 Wochen) waren 14 der 16 Patienten am Leben und 9 dieser 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Nach dem Ende der Studie verstarben ein weiterer Patient und ein anderer nach dem Ausscheiden aus der Studie.

Ein Vergleich der Überlebenskurven vom Zeitpunkt der Diagnose zur unbehandelten historischen Kohorte wurde mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazard-Regression-Analyse vorgenommen. Die mit Myozyme behandelten Patienten (N=18) zeigten eine längere Überlebensdauer im Vergleich zur Überlebensdauer der nicht behandelten historischen Kohorte (N=42) (Risk Ratio 0.05 (KI 95% 0.015, 0.147); p<0.0001).

Es fand sich eine echokardiographische Verbesserung der Kardiomyopathie, gemessen als Verringerung der linksventrikulären Herzmasse (LVM). Nach 52 Wochen der Behandlung zeigten alle 14 Patienten mit erhebbaren Daten im Vergleich zur Eingangsmessung einen Rückgang der LVM; bei 3 von 14 Patienten im grenzwertigen Normbereich. Nach dem ersten Jahr (64 bis zu 130 Wochen) der Behandlung ging die LVM bei 8 Patienten weiter zurück. Nach 104 Wochen der Behandlung lagen Messergebnisse der LVM bei insgesamt 8 Patienten vor, bei 5 Patienten wurden Normwerte erreicht.

Sieben der 18 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion, gemessen als altersentsprechende motorische Leistung nach dem Alberta Infant Motor Scale (AIMS), und konnten nach der letzten Studienuntersuchung selbstständig gehen. Weitere 4 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion und konnten bis zu der letzten Studienuntersuchung selbstständig sitzen. Bei diesen Patienten war keine funktionale Nutzung der Beine festzustellen. Die übrigen 7 Patienten zeigten keine klinisch signifikante andauernde Verbesserung der motorischen Funktion.

Nach 52 Wochen der Behandlung erreichten 14 der 18 Patienten (77,8%) stabile oder verbesserte altersentsprechende Perzentile für das Gewicht (oberhalb des 3. Perzentils), 14 der 15 Patienten (93,3%) lagen oberhalb des 3. Perzentils für die Körpergrösse und 12 der 15 Patienten (80,0%) oberhalb des 3. Perzentils für den Kopfumfang. Im zweiten Jahr der Behandlung haben sich bei 15 von 17 Patienten die altersentsprechenden Perzentile für das Gewicht, bei 10 von 16 Patienten für die Körpergrösse und bei 11 von 15 Patienten für den Kopfumfang weiter verbessert. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 13 Patienten im Gewicht, 12 Patienten in Körpergrösse und im Kopfumfang oberhalb des 3. Perzentils.

Wirksamkeitsanalysen zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen, was die Überlebensdauer, Überlebensdauer ohne invasive Beatmung, Überleben ohne jede Art künstlicher Beatmung, Abnahme der LVM, Verbesserung der Wachstumsparameter und Erreichung von Meilensteinen in der motoroischen Entwicklung anbelangte. Basierend auf diesen Ergebnissen wird eine Dosis von 20 mg/kg jede zweite Woche empfohlen.

Eine zweite offene Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme bei 21 Morbus-Pompe-Patienten im Alter zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahre, mit einer vorwiegend atypischen Ausprägung der infantilen Verlaufsform. Die Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 52 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht, ausgenommen 8 Patienten, die 40 mg/kg nach frühestens 26 Behandlungswochen erhielten. Nach 52 Wochen setzten alle Patienten die Behandlung über 121 Wochen median fort.

Primärer Endpunkt der Zentralstudie war der Anteil von Patienten, die nach Ablauf der Studiendauer am Leben waren. Nach 52 Wochen der Behandlung waren 16 der 21 mit Myozyme behandelten Patienten (76,2%) am Leben. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 14 der 21 Patienten (66,7%) am Leben und 1 Patient war am Leben, aber aus der Studie ausgeschieden. Dieses Verhältnis konnte bis zum Ende der Studie aufrechterhalten werden (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 1 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 109 Wochen). ln der unbehandelten historischen Kohorte waren 5 der 47 Patienten (10,6%) mit vorhandenen Daten im Alter von 30 Monaten (2,5 Jahren) am Leben.

Die Überlebensdauer der behandelten Patienten (N=21) wurde mit der Überlebensdauer einer ähnlichen historischen Kohorte unbehandelter Patienten (N=48) mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazards-Regresssion-Analyse verglichen (RR 0.301 (KI 95% 0.11, 0.81 ); p=0.018).

Zusätzliche Wirksamkeitsdaten zeigten, dass von den 16 Patienten, die zu Therapiebeginn nicht invasiv beatmet waren, 7 auch nach 104 Behandlungswochen keine invasive Beatmung benötigten. Von den übrigen 9 Patienten verstarben 5 Patienten und 4 waren auf eine invasive Beatmung angewiesen. Alle 5 Patienten, die am Anfang invasiv beatmet wurden, bedurften während der gesamten Studie weiterhin künstlicher Beatmung (vier Patienten überlebten bis zur Erhebung in Woche 104, ein Patient starb vorher).

Nach 52 Wochen der Behandlung wiesen alle 12 Patienten mit erhebbaren Messergebnissen eine Abnahme der LVM gegenüber dem Ausgangswert auf, und bei 6 von 12 Patienten zeigten sich Werte im Normbereich. Nach dem ersten Jahr (58 bis zu 168 Wochen) der Behandlung ging die LVM bei 9 der 12 Patienten mit vorhandenen Daten weiter zurück. Nach 104 Wochen der Behandlungen lagen LVM-Messungen für 10 Patienten vor, bei 9 Patienten konnten Normwerte des LVM erreicht werden.

52 Wochen nach der Behandlung zeigten 3 der 8 Patienten, von denen Daten verfügbar waren, eine Zunahme der motorischen Funktion im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen als Ausgangsdaten und altersentsprechende Werte nach dem AIMS Test. Sechs der 11 Patienten mit vorhandenen Daten erreichten nach Woche 52 eine weitere Zunahme der motorischen Funktion (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 58 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 121 Wochen), darunter 3 Patienten, die bei der letzten Studienvisite gehen konnten, und 3 Patienten, die beim letzten Studienbesuch lediglich sitzen konnten. Bei den übrigen 5 Patienten war nach Woche 52 keine signifikante Veränderung der motorischen Funktion zu beobachten (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 104 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 140 Wochen), darunter 4 Patienten ohne signifikante motorische Funktion in einer der zu bewertenden Positionen und 1 Patient, der bei der letzten Studienvisite lediglich sitzen konnte.

Die grosse Mehrzahl der mit Myozyme behandelten Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform zeigte eine Verbesserung der Atem- und Herzfunktion sowie eine Stabilisierung oder Verbesserung der Wachstumsparameter. Die Wirkung der Behandlung auf die motorische Funktion und Atmung fiel jedoch unterschiedlich aus. Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform, die motorische Fortschritte zeigten, hatten auch in der Eingangsuntersuchung bessere erhaltene motorische Funktionen und niedrigere Glykogenwerte im Quadrizeps. Beachtenswert ist, dass Patienten mit besseren motorischen Ergebnissen auch einen höheren Prozentsatz in der Stabilität oder Verbesserung der Wachstumsparameter (Gewicht) zeigten, während die grosse Mehrheit der Patienten - unabhängig von ihrer motorischen Entwicklung und ihren Ausgangswerten - einen Rückgang der Kardiomyopathie zeigte, gemessen als Veränderung des LVM-Z-Score.

Die Gesamtheit der Daten legt nahe, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung im frühen Krankheitsstadium äusserst wichtig ist, um die bestmöglichen Ergebnisse bei Patienten mit infantiler Verlaufsform zu erzielen.

Morbus Pompe in später Verlaufsform

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Myozyme wurden In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 90 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform untersucht, die bei Behandlungsbeginn zwischen 10-70 Jahre alt waren und zuvor noch keine Enzymersatztherapie erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 20 mg/kg Myozyme (n=60) oder Placebo (n=30) einmal alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate).

Die Kritereien zur Beurteilung der co-primären Zielparameter der Wirksamkeit bestanden in der zurückgelegten Distanz (Meter) in 6 Minuten (6-Minute Walk Test, 6MWT) und der vorhergesagten FVC in % in sitzender Position. Nach 78 Wochen wiesen die mit Myozyme behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine Verbesserung bei der zurückgelegten Entfernung (gemessen durch 6MWT) und eine Stabilisierung der Lungenfunktion (gemessen durch die vorhergesagte FVC in %) auf. Die geschätzte mittlere Entfernung, die in 6 Minuten zurückgelegt wurde, erhöhte sich bei den mit Myozyme behandelten Patienten um 25.13 Meter und verringerte sich bei den mit Placebo behandelten Patienten um 2.99 Meter, was auf einen statistisch signifikanten Unterschied von Myozyme im Vergleich zu Placebo von +28.12 Metern (p=0.0347) hinweist. Die geschätzte, mittlere vorhergesagte FVC (%) stieg um 1.20% bei den Myozyme-Patienten, und nahm bei den Placebo-Patienten um 2.20% ab, was einen statistisch signifikanten Unterschied von 3.40% (p=0.0055) darstellt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Placebo-kontrollierten Studie

* Schätzwerte basierend auf ANCOVA Adjustierung für Randomisierungs-Strata und Baseline-Beobachtung

Morbus Pompe, späte Verlaufsform; weitere klinische Studien und Analysen

Drei unabhängige, offene, einarmige, Investigator-initiierte Studien mit Myozyme wurden durchgeführt:

• In eine Studie in Italien wurden 74 Patienten mit der späten Verlaufsform eingeschlossen und bis zu 48 Monate nachbeobachtet
• In eine Studie in Deutschland wurden 38 Patienten mit der späten Verlaufsform aufgenommen und 36 Monate nachbeobachtet
• In eine Studie in den Niederlanden wurden 69 Patienten mit der späten Verlaufsform aufgenommen mit einermedianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten

Diese drei Studien mit Alglucosidase alfa (mit einer Nachbeobachtung von mindestens 3 Jahren in zwei Studien und einer medianen Nachbeobachtung von 23 Monaten in der dritten Studie) zeigen, dass sich einige Patienten in ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion leicht verbessern oder stabilisieren, und andere Patienten hinsichtlich ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion keine Response aufwiesen.

In der oben genannten Studie mit 69 Patienten der späten Verlaufsform in den Niederlanden zeigte Alglucosidase alfa eine Verbesserung der Muskelkraft. Jedoch konnte die Muskelkraft nur bei rollstuhlunabhängigen Patienten und bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten Muskelschwäche verbessert werden.

In zwei weiteren klinischen Open-Label-Studien mit Alglucosidase alfa mit einer Nachbeobachtung von 24 Monaten zeigten zehn Patienten mit schwerem Morbus Pompe der späten Verlaufsform (mittelschwere bis schwere motorische Beeinträchtigung und künstliche Beatmung) ein unterschiedliches Ansprechen der gemessenen motorischen und der Atemfunktion, hauptsächlich in Form von mässigen Verbesserungen (AGLU03105, AGLU04107).

Eine offene Studie an 5 Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform im Alter zwischen 5 und 15 Jahren untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme. Die Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Alle Patienten konnten zu Beginn der Studie ohne fremde Hilfe gehen und alle bis auf einen Patienten benötigten keinerlei künstliche Beatmung (1 Patient wurde nachts nicht-invasiv beatmet). Zwei der 3 Patienten mit erheblicher Lungenbeteiligung zu Studienbeginn (Bandbreite der forcierten Vitalkapazität in sitzender Position von 58-67%) zeigten in Woche 26 eine deutliche klinische Verbesserung der FVC in sitzender Position (+11,5% und +16%). Die Auswertung der motorischen Funktion ergab unterschiedliche Ergebnisse.

Zehn Patienten im Alter von 9-54 Jahren mit fortgeschrittenem Morbus Pompe in später Verlaufsform (10/10 rollstuhlabhängig, 9/10 auf Beatmung angewiesen) wurden in Expanded-Access-Programmen mit Alglucosidase alfa 20-40 mg/kg einmal alle 2 Wochen unterschiedlich lange zwischen 6 Monaten und 2,5 Jahren behandelt. Die bei den Patienten beobachtete positive Wirkung auf die Lungenfunktion beinhaltete eine klinisch bedeutsame Verbesserung der FVC von 35% bei einem Patienten und eine erhebliche Reduzierung der Beatmungsstunden bei zwei Patienten. Bei manchen Patienten wurde eine positive Wirkung auf die motorische Funktion beobachtet, darunter die Wiedererlangung verloren gegangener motorischer Fähigkeiten. Nur ein Patient konnte ganz auf den Rollstuhl verzichten. In dieser Patientengruppe wurde ein unterschiedliches Ansprechen bezüglich der motorischen Funktion beobachtet.

Die Induktion einer Immuntoleranz und die Anwendung von Alglucosidase alfa wurde im Rahmen einer klinischen Studie und einer retrospektiven Datenüberprüfung von Patienten untersucht, die sich zu Beginn der Behandlung noch nie einer Enzymersatztherapie (ERT) unterzogen hatten, sowie in einer klinischen Studie mit Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung der ERT bereits Alglucosidase alfa erhielten.

In einer retrospektive Datenanalyse am Duke Center konnten 21 CRIM-negative IOPD-Patienten identifiziert werden, von denen 19 bis zum Zeitpunkt der Einleitung der ITI keine ERT erhalten hatten. Von den 21 Patienten waren 16 zum Studienende am Leben, wobei die Zeitspanne vom Beginn der ERT bis zur letzten Untersuchung im Median 44,6 Monate (Intervall: 5,7 bis 105,47 Monate) betrug. Fünf Patienten, die alle bis zu Beginn der ERT und der ITI-Behandlung keine Enzymersatztherapie erhalten hatten, verstarben infolge von Atemversagen und Krankheitsprogression.

Jüngere Patienten mit frühzeitiger Diagnose und frühem Behandlungsbeginn, die bei Einleitung der Enzymersatztherapie gleichzeitig eine ITI erhielten, zeigten tendenziell bessere Überlebensraten als ältere Patienten mit ähnlichem Therapieschema. Die Studiendaten zeigten, dass die prophylaktische ITI das Auftreten von Antikörpern gegen Alglucosidase alfa während des Behandlungsverlaufs verhindern oder verringern kann, wodurch der Behandlungserfolg der ERT unterstützt und das Überleben von CRIM-negativen IOPD-Patienten verbessert werden kann.

Pharmakokinetik

Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform

In einer an 18 Patienten durchgeführten Hauptstudie wurde die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa an 15 Patienten mit infantilem Morbus Pompe untersucht. Alle Patienten waren zu Behandlungsbeginn weniger als 6 Monate alt. Die Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg bzw. 40 mg/kg Körpergewicht als 4 bzw. 6,5-stündige Infusion.

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Nach der ersten und sechsten Infusion von Myozyme reichten die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von 178,2 bis 263,7 µg/ml; diese Werte galten für die 20 mg/kg bzw. die 40 mg/kg-Gruppe. Der Mittelbereich der Plasmakonzentrationskurve (AUC_∞) reichte bei der 20 mg/kg-Gruppe bzw. der 40 mg/kg-Gruppe von 977,5 bis 1.872,5 µg•hr/mL. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) betrug 66.2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15% bzw. 11% zwischen einzelnen Patienten auftraten.

Metabolismus

Nicht zutreffend.

Elimination

Die mittlere Plasmaclearance (CL) betrug 21,9 ml/hr/kg bei den Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15% bzw. 11% zwischen einzelnen Patienten auftraten. Die Eliminationshalbwertzeit (t_½) betrug 2,75 Stunden in beiden Dosierungsgruppen.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik war proportional zur Dosis und blieb über die gesamte Zeit hinweg unverändert.

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde zusätzlich in einer separaten Studie an 21 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform untersucht. Alle waren zu Behandlungsbeginn zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren alt. Alle Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Bei 12 Patienten mit verfügbaren Daten entsprachen die AUC_∞- und C_max-Werte vergleichbar den Werten, die in der Hauptstudie bei der Patientengruppe mit 20 mg/kg-Körpergewicht beobachtet wurde. Die Halbwertszeit t_½ von ca. 2-3 Stunden war bei dieser Patientengruppe ebenfalls ähnlich.

Morbus Pompe in später Verlaufsform

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde ferner in einer Studie an 5 Patienten mit Morbus Pompe mit später Verlaufsform beobachtet. Die Patienten waren zwischen 6-15 Jahren alt und erhielten Alglucosidase alfa einmal alle 2 Wochen in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Das pharmakokinetische Profil von Alglucosidase alfa bei diesen juvenilen Patienten mit später Verlaufsform unterschied sich nicht vom pharmakokinetischen Profil bei Patienten mit früher Verlaufsform.

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde in einer Populations-Analyse von 32 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform aus der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Patienten waren 21 bis 70 Jahre alt und erhielten Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. AUC und C_max waren ähnlich zu den Visiten in Woche 0, 12 und 52, was darauf hindeutet, dass die Pharmakokinetik von Aglucosidase alfa nicht zeitabhängig war (Tabelle 4).

Distribution und Elimination

Es gab keinen Beleg dafür, dass IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa einen Einfluss auf die Pharmakokinetik hatten. Eine höhere mittlere Clearance, ein niedrigeres mittleres AUC und ein niedrigeres C_max wurde bei 5 Patienten beobachtet, die positiv auf die Inhibierung der Aufnahme des Enzyms in die Zelle getestet wurden. Es gab jedoch keine offensichtliche Verbindung zwischen der Inhibierung der Aufnahme und den co-primären Zielparametern für die Wirksamkeit.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosierungen zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen. ln einer embryofötalen Studie an der Maus und Kaninchen wurden keine signifikanten unerwünschten Wirkungen auf die embryofötale Entwicklung beobachtet. Ausserdem wurden in einer Studie zur Fortpflanzung und frühen Embryonalentwicklung bei der Maus keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei der embryofötalen Entwicklungsstudie an Kaninchen trat bei der Anwendung von Myozyme (10-40 mg/kg/Tag) bei gleichzeitiger Gabe von Diphenhydramin eine behandlungsabhängige Erhöhung der lnzidenz von Fehl- und Frühgeburten auf. Dieser Effekt war zum Teil der maternalen Toxizität zuzuschreiben, da ein signifikanter Rückgang der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts beobachtet wurde.

Mutagenität

Es wurden keine Studien zur Mutagenität durchgeführt.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Karzionogenität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Weisses bis cremefarbiges Pulver.

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht in einer Infusion mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Bei lichtgeschützter Lagerung und einer Lagertemperatur von 2 bis 8 °C konnte eine chemische und physikalische Gebrauchsstabilität von 24 Stunden nachgewiesen werden.

Da Myozyme kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiellen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sein denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2–8 °C lagern (im Kühlschrank).

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Anwendung aseptischer Technik:

Myozyme muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke zubereitet, mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid Infusionslösung verdünnt und anschliessend durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Rekonstitution und Verdünnung sollten unter Beachtung ordnungsgemässer Arbeitstechniken, insbesondere im Hinblick auf Sterilität, durchgeführt werden.

Aufgrund der Protein-Eigenschaften des Präparats kann es in der rekonstituierten Lösung und im fertigen Infusionsbeutel zur Partikelbildung kommen. Aus diesem Grunde sollte die Verabreichung über einen Leitungsfilter mit geringer Proteinbindung der Porengrösse von 0,2 Mikrometer erfolgen. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Verwendung eines 0,2 Mikrometer-Leitungsfilters sichtbare Partikel festhält und zu keinen ersichtlichen Protein- oder Wirkverlusten führt.

Die für die Rekonstitution nötige Anzahl an Durchstechflaschen ist auf Grundlage der für den Patienten zu verwendenden Dosierung (mg/kg) zu berechnen und die entsprechende Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank zu entnehmen und auf Raumtemperatur zu bringen. Da Myozyme keine Konservierungsmittel enthält, ist jede Durchstechflasche Myozyme nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Rekonstitution:

Den Inhalt jeder 50 mg-Flasche Myozyme mit 10,3 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren. Das Wasser für Injektionszwecke langsam über die Fläschchenwand eintropfen und nicht direkt auf die gefriergetrocknete Masse geben. Jedes Fläschchen vorsichtig zur Seite neigen und rollen. Das Fläschchen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln. Die rekonstituierte Lösung hat ein Volumen von 10,5 ml, enthält 5 mg/ml Enzym und ist eine klare, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit, die Partikel in Form weisser Stränge oder durchscheinender Fäden enthalten kann. Inspizieren Sie die rekonstituierten Fläschchen unverzüglich auf Feststoffe und Verfärbung. Sind bei der unmittelbar im Anschluss an die Rekonstitution durchgeführten Inspektion andere als die oben beschriebenen Fremdstoffe oder Verfärbungen sichtbar, sollten Sie die Lösung nicht verwenden. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt bei ca. 6,2.

Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiter zu verdünnen.

Verdünnung:

Bei obiger Vorgehensweise enthält die rekonstituierte Lösung 5 mg Alglucosidase alfa pro ml. Das rekonstituierte Volumen erlaubt die exakte Entnahme von 10,0 ml (entsprechend 50 mg) pro Durchstechflasche. Diese werden wie folgt weiterverdünnt: Ziehen Sie langsam so viel der rekonstituierten Lösung aus den Durchstechflaschen auf, bis das für die Dosierung des Patienten erforderliche Volumen erreicht ist. Die empfohlene Endkonzentration von Alglucosidase alfa im Infusionsbeutel reicht von 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml. Drücken Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel heraus. Entnehmen Sie ausserdem diejenige Volumenmenge an 0,9%iger Natriumchloridlösung aus dem Beutel, die durch das rekonstituierte Myozyme ersetzt wird. Spritzen Sie das rekonstituierte Myozyme direkt in die Lösung mit 0,9%igem Natriumchlorid. Den Infusionsbeutel vorsichtig drehen oder massieren, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Den Infusionsbeutel nicht schütteln oder übermässig hin- und herbewegen.

Anwendung:

Die fertige Infusionslösung sollte möglichst rasch im Anschluss an die Zubereitung verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterialien sind zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58038 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

April 2020.

Composition

Principes actifs

Alpha alglucosidase, produite de manière recombinante à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO).

Excipients

Mannitol, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté, polysorbate 80 (produit en partie à partir de maïs génétiquement modifié).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat pour solution à diluer pour perfusion.

Un flacon à 50 mg.

Après la reconstitution, la solution contient 5 mg d'alpha alglucosidase/ml. Après dilution, la concentration varie entre 0,5 mg et 4 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Myozyme est indiqué dans le traitement enzymatique substitutif (TES) à long terme chez les patients ayant un diagnostic confirmé de maladie de Pompe (déficit en α-glucosidase acide).

Chez les patients atteints de la forme tardive de la maladie, les données concernant l'efficacité sont limitées.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Myozyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de la maladie de Pompe ou d'autres maladies métaboliques héréditaires ou neuromusculaires.

Posologie usuelle

La posologie recommandée pour l'alpha alglucosidase est de 20 mg/kg de poids corporel administrés toutes les 2 semaines sous forme de perfusion intraveineuse.

Le schéma posologique à intervalles de 2 semaines dans la forme d'apparition tardive de la maladie de Pompe (late onset M. Pompe) ne repose que sur les données précliniques et des considérations théoriques et n'a pas été établi sur la base de données cliniques.

La vitesse de perfusion doit être augmentée de façon progressive. Il est recommandé de débuter la perfusion à un débit maximal de 1 mg/kg/h, puis d'augmenter graduellement de 2 mg/kg/h toutes les 30 minutes en l'absence de réaction associée à la perfusion, jusqu'à un débit maximal de 7 mg/kg/h. Les réactions associées à la perfusion sont décrites dans la rubrique Effets indésirables.

La réponse au traitement des patients doit être suivie de manière régulière sur la base d'une évaluation globale des manifestations cliniques de la maladie.

Population pédiatrique et patients âgés

Il n'y a aucune recommandation posologique particulière à observer chez les enfants, les adolescents et les patients âgés.

Insuffisance rénale et hépatique

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique et aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour ces patients.

Pour des informations sur la reconstitution et la dilution de la préparation, voir la rubrique «Remarques particulières».

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Hypersensibilité (réaction anaphylactique) au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité/Réactions anaphylactiques

Des réactions anaphylactiques graves avec menace du pronostic vital, dont un choc anaphylactique, ont été observées pendant les perfusions. En raison de réactions potentielles sévères associées à la perfusion, des mesures médicales d'urgence appropriées, incluant un dispositif de réanimation cardio-respiratoire, doivent être immédiatement disponibles lorsque Myozyme est administré. Si des réactions anaphylactiques ou d'hypersensibilité sévères se produisent, un arrêt immédiat de la perfusion de Myozyme s'impose et un traitement médical adéquat doit être initié. Les normes médicales actuelles pour le traitement d'urgence des réactions anaphylactiques doivent être observées.

Réactions associées à la perfusion

Environ la moitié des patients traités par Myozyme dans le cadre des essais cliniques portant sur la forme infantile de la maladie, ainsi que 28% des patients traités par Myozyme dans le cadre d'une étude clinique sur la forme tardive de la maladie, ont présenté des réactions associées à la perfusion. Il a été observé que les patients atteints de la forme infantile de la maladie et recevant une dose plus élevée (40 mg/kg) ont tendance à manifester un nombre plus élevé de symptômes lorsqu'ils développent des réactions associées à la perfusion. Les patients atteints d'une forme infantile de la maladie de Pompe qui développent des titres élevés d'anticorps semblent présenter un risque accru de développer des réactions associées à la perfusion plus fréquemment. Les patients atteints d'une pathologie aiguë (par exemple pneumonie, sepsis) au moment de la perfusion semblent présenter un risque supérieur de réactions associées à la perfusion. Une attention particulière doit être accordée à l'état clinique du patient avant l'administration de Myozyme. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance très étroite. Tous les cas de réactions associées à la perfusion, de réactions tardives et de réactions immunologiques potentielles doivent être signalés aux centres régionaux de pharmacovigilance ou à sanofi-aventis (suisse) sa.

Les patients qui ont présenté des réactions associées à la perfusion (en particulier des réactions anaphylactiques) doivent être traités avec une prudence particulière lors d'une nouvelle administration de Myozyme (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables). Des effets légers et transitoires peuvent ne pas nécessiter de traitement médical ni d'interruption de la perfusion. Une réduction du débit de la perfusion, une interruption temporaire de la perfusion ou un traitement préalable, généralement sous forme d'antihistaminiques et/ou d'antipyrétiques oraux et/ou de corticostéroïdes, ont permis de gérer efficacement la plupart de ces réactions.

Les réactions associées à la perfusion peuvent survenir à tout moment pendant la perfusion de Myozyme ou généralement jusqu'à 2 heures après, et sont plus probables en cas de débits plus élevés.

Les patients atteints d'une maladie de Pompe avancée peuvent présenter des fonctions cardiaque et respiratoire affaiblies, ce qui peut les prédisposer à un risque accru de complications sévères résultant des réactions associées à la perfusion. Ces patients doivent donc être encore plus étroitement surveillés pendant l'administration de Myozyme.

Immunogénicité

Dans les études cliniques, la majorité des patients a développé des anticorps IgG anti-alpha alglucosidase généralement dans les 3 premiers mois de traitement. Ainsi une séroconversion est attendue chez la plupart des patients traités par Myozyme. On a observé que les patients atteints de la forme infantile recevant une dose plus élevée (40 mg/kg) ont eu tendance à avoir un titre d'anticorps IgG plus élevé. Il ne semble pas y avoir de corrélation entre la survenue des réactions associées à la perfusion et le délai d'apparition des anticorps IgG. Les IgG d'un nombre limité de patients testés positifs ont montré un effet inhibiteur de l'activité enzymatique lors d'un test in vitro.

En raison de la rareté de la pathologie et de l'expérience limitée à ce jour, l'effet de l'apparition d'anticorps IgG sur la tolérance et l'efficacité n'est actuellement pas entièrement établi. La probabilité d'obtenir une réponse insuffisante au traitement et de développer des titres d'anticorps IgG élevés persistants s'avère plus forte chez les patients CRIM-négatifs (Cross Reactive Immunologic Material; patients chez qui aucune protéine GAA endogène n'a été détectée par l'analyse du western blot et/ou prédite à partir du génotype) que chez les patients CRIM-positifs (patients chez qui la protéine GAA endogène a été détectée par l'analyse du western blot).

Toutefois, certains patients CRIM-positifs peuvent également présenter des titres d'anticorps IgG élevés persistants. L'origine d'une réponse clinique insuffisante et du développement de titres d'anticorps IgG élevés persistants semble être multifactorielle. Le titre des anticorps IgG doit être régulièrement surveillé.

Chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité, la présence éventuelle d'anticorps IgE anti-alpha alglucosidase et d'autres médiateurs de l'anaphylaxie devrait également être recherchée. Il apparaît que les patients développant des anticorps IgE à Myozyme présentent un risque accru de survenue de réactions sévères associées à la perfusion en cas d'administration répétée d'alpha alglucosidase (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, ces patients devront faire l'objet d'une surveillance plus étroite durant l'administration de Myozyme. Chez certains patients positifs aux anticorps IgE ayant présenté des réactions sévères, la reprise du traitement par Myozyme a été possible après un traitement réussi de désensibilisation et sous étroite surveillance médicale. Toutefois, un tel traitement de désensibilisation ne doit être mis en œuvre qu'après consultation du département de gestion des risques de sanofi-aventis (suisse) sa et uniquement dans une unité de soins intensifs.

Un syndrome néphrotique transitoire ayant disparu après une brève interruption de la thérapie a été observé chez un patient atteint d'une maladie de Pompe de forme précoce et traité sur une longue période par de fréquentes doses de rhGAA (10 mg/kg, 5 fois par semaine).

Réactions à médiation immunitaire

Des réactions cutanées sévères, probablement à médiation immunitaire, ont été rapportées avec l'alpha alglucosidase, y compris des lésions cutanées ulcéreuses et nécrosantes. Un syndrome néphrotique a été observé chez quelques patients atteints de maladie de Pompe traités par alpha alglucosidase et présentant un titre d'anticorps IgG élevé (≥102'400). Chez ces patients, une biopsie rénale a mis en évidence un dépôt de complexes immuns. L'état des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement. Il est donc recommandé d'effectuer un examen des urines régulièrement chez les patients présentant un titre d'anticorps IgG élevé.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de réactions systémiques à médiation immunitaire impliquant la peau et d'autres organes pendant le traitement par alpha alglucosidase. En présence de telles réactions, l'interruption du traitement par alpha alglucosidase doit être envisagée, ainsi que la mise en place d'un traitement médical approprié. Les risques et bénéfices d'une nouvelle administration d'alpha alglucosidase à la suite d'une réaction à médiation immunitaire doivent être soigneusement pesés. L'alpha alglucosidase a été réintroduite avec succès chez certains patients qui ont continué à être traités sous stricte surveillance médicale.

Utilisation d'immunosuppresseurs

Les données d'immunogénicité tirées d'essais cliniques et de la documentation publiée concernant les patients infantiles négatifs au CRIM (IOPD) suggèrent que l'administration d'un traitement d'induction de la tolérance immunitaire (ITI) aux patients naïfs à l'alglucosidase alpha (ITI prophylactique) pourrait prévenir ou réduire efficacement le développement du titre à anticorps hautement soutenu (HSAT) de l'alglucosidase alpha. Les données d'un petit nombre de patients ayant déjà été traités par HSAT, avec ou sans activité inhibitrice, ont montré un effet thérapeutique limité. De meilleures réponses thérapeutiques ont été observées chez des patients plus jeunes atteints d'une maladie moins avancée ayant reçu une ITI prophylactique avant l'apparition du HSAT, ce qui suggère que l'initiation précoce de l'ITI peut entraîner une amélioration des résultats cliniques. Les régimes d'ITI peuvent devoir être adaptés aux besoins individuels des patients. (voir la section Efficacité clinique).

Les patients atteints de la maladie de Pompe sont exposés à un risque d'infections des voies respiratoires en raison de l'influence progressive de la maladie sous-jacente sur les muscles respiratoires. Les patients atteints de la maladie de la Pompe, traités avec des agents immunosuppresseurs peuvent présenter un risque accru d'infections graves et la vigilance est recommandée. Chez certains de ces patients, des infections des voies respiratoires mortelles ou menaçant le pronostic vital ont été observées.

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée.

L'alpha alglucosidase étant une protéine recombinante humaine, elle est peu susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses par la voie du cytochrome P-450.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'alpha alglucosidase chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité lors de la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.

Myozyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une absolue nécessité.

Allaitement

L'alpha alglucosidase peut passer dans le lait maternel. En raison de l'absence de données sur les effets chez les nouveau-nés exposés à l'alpha alglucosidase via le lait maternel, il est recommandé d'arrêter l'allaitement lorsque Myozyme est utilisé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Forme infantile de la maladie de Pompe

La plupart des effets indésirables rapportés chez 39 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe (voir tableau 1) ont été attribués à cette dernière et étaient sans rapport avec Myozyme. La plupart des EI étaient d'intensité légère à modérée et sont presque toujours survenus pendant la perfusion ou pendant les 2 heures qui ont suivi la perfusion (réactions associées à la perfusion). Des réactions sévères à la perfusion ont été observées, incluant notamment une urticaire, des râles, une tachycardie, une baisse de la saturation en oxygène, un bronchospasme, une tachypnée, un œdème périorbitaire et une hypertension.

Les effets indésirables du médicament figurent dans le tableau suivant par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence en ordre décroissant: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 - <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 - <1/100), «rares» (≥1/10'000 - <1/1000), «très rares» (<1/10'000).

Tableau 1: Effets indésirables par classes de systèmes d'organes observés chez 39 patients atteints de la forme infantile

Forme tardive de la maladie de Pompe

Dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée pendant 78 semaines (18 mois), 90 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe, âgés de 10 à 70 ans et randomisés selon un ratio 2:1 ont été traités par Myozyme 20 mg/kg ou par placebo toutes les 2 semaines. Les effets indésirables survenus chez au moins 5% des patients au cours du traitement de l'étude sont présentés dans le tableau 2.

Les effets indésirables graves sous Myozyme, annoncés comme des réactions associées à la perfusion, étaient un angio-œdème et deux réactions anaphylactiques (douleur thoracique, sensation de gorge serrée, douleur dans la poitrine d'origine non cardiaque). Un autre effet indésirable grave qui n'a pas été annoncé comme une réaction associée à la perfusion était un épisode de tachycardie supraventriculaire chez un patient.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours de l'essai étaient des réactions associées à la perfusion. Ces réactions sont survenues chez 28% des patients traités par Myozyme et chez 23% des patients du groupe placebo. La majorité de ces réactions étaient d'intensité légère à modérée et se sont résorbées spontanément.

Parmi les réactions associées à la perfusion rapportées chez ≥5% des patients traités par Myozyme, il y avait des nausées, des céphalées, une urticaire, un angio-œdème, des vertiges, des douleurs thoraciques, une hyperhidrose, des rougeurs, une augmentation de la tension artérielle et des vomissements.

Tableau 2: Effets indésirables par classes de systèmes d'organes observés chez au moins 5% des patients dans le cadre d'un essai clinique en double aveugle contrôlé par placebo

Les EI rapportés chez 2 des 9 patients à forme tardive ayant reçu jusqu'à 1 an de traitement par Myozyme dans 3 études différentes non contrôlées, ont inclus: augmentation de la fréquence cardiaque, hypertension, céphalées, refroidissement des extrémités, paresthésie, rougeurs de la face, douleur au site de perfusion et vertiges. Ces 2 patients atteints de la forme tardive de la maladie n'ont pas présenté les mêmes EI. Les EI ont été d'intensité légère et évalués comme étant des réactions associées à la perfusion.

Chez les patients atteints de la forme infantile ou tardive traités avec Myozyme lors d'études cliniques non contrôlées et de programmes d'accès étendu, les réactions associées à la perfusion signalées chez plus d'un patient ont compris: éruptions cutanées, rougeurs, urticaire, pyrexie, toux, tachycardie, réduction de la saturation en oxygène, vomissements, tachypnée, agitation, hypertension, cyanose, irritabilité, pâleur, prurit, haut-le-coeur, frissons, tremblements, hypotension, bronchospasme, érythème, œdème facial, bouffées de chaleur, céphalées, hyperhidrose, larmoiements accrus, livedo reticularis, nausées, œdème périorbitaire, hyperactivité et respiration sifflante. Les réactions associées à la perfusion rapportées comme sévères chez plus d'un patient ont compris: pyrexie, réduction de la saturation en oxygène, tachycardie, cyanose et hypotension. Un angio-œdème d'évolution sévère a été rapporté. Un petit nombre de patients (<1%) a présenté sous le médicament de l'étude et Myozyme un choc anaphylactique et/ou un arrêt cardiaque pendant la perfusion, nécessitant des mesures de réanimation. Ces réactions se sont généralement produites peu de temps après le début de la perfusion. Les patients concernés présentaient un cortège de signes et symptômes, essentiellement de nature respiratoire, cardiovasculaire, œdémateuse et/ou cutanée (voir rubrique Mises en garde et précautions). Chez les patients présentant des réactions associées à la perfusion modérées à sévères ou récurrentes, les anticorps IgE spécifiques à Myozyme ont été évalués; plusieurs patients ont été testés positifs dont un a présenté une réaction anaphylactique.

Quelques heures ou quelques jours après la perfusion, des réactions récurrentes persistant généralement pendant quelques jours ont été observées chez certains patients traités par l'alpha alglucosidase. Il s'agissait de symptômes d'allure grippale ou d'une combinaison de différents événements, p.ex. fièvre, frissons, myalgie, arthralgie, douleurs ou fatigue. Chez la majorité des patients, une réduction de la posologie et/ou un traitement préalable par anti-inflammatoires et/ou corticostéroïdes a permis de réintroduire l'alpha alglucosidase avec succès et de poursuivre le traitement sous une surveillance clinique étroite.

Effets indésirables après commercialisation

Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

D'autres réactions associées à la perfusion ont été signalées, telles que: conjonctivite, douleurs abdominales, arthralgie, vasoconstriction, stridor, protéinurie, apnée et arrêt respiratoire.

Dans plusieurs cas, l'apparition d'un syndrome néphrotique, ainsi que de réactions cutanées sévères, probablement à médiation immunitaire, ont été rapportées avec l'alpha alglucosidase, parmi lesquelles des lésions cutanées ulcéro-nécrosantes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Des cas d'œdèmes au site de perfusion, d'induration au site de perfusion et d'extravasation au site de perfusion ont été rapportés.

Description de certains effets indésirables

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. Des doses allant jusqu'à 40 mg/kg de poids corporel ont été administrées dans le cadre des études cliniques.

Propriétés/Effets

Code ATC

A16AB07

Mécanisme d'action

L'hypothèse est que Myozyme restaure l'activité de lα-glucosidase acide lysosomale pour stabiliser ou restaurer les fonctions musculaires cardiaques et squelettiques (y compris les muscles respiratoires). En raison de l'effet de la barrière hémato-méningée et de la taille de l'enzyme, le passage de l'alpha alglucosidase dans le système nerveux central est peu probable.

Pharmacodynamique

Maladie de Pompe

La maladie de Pompe est une myopathie d'origine métabolique rare, évolutive et fatale dont l'incidence globale est estimée à 1 pour 40'000 naissances. La maladie de Pompe est aussi appelée maladie de surcharge du glycogène de type II (abréviation anglaise GSD-II), myopathie sur déficit en maltase acide (abréviation anglaise AMD) et glycogénose de type II. La maladie de Pompe fait partie des maladies de surcharge lysosomale puisqu'elle est provoquée par le déficit d'une hydrolase lysosomale naturelle, l'α-glucosidase acide (GAA), qui dégrade le glycogène lysosomal en glucose. Un déficit de cet enzyme entraîne une accumulation du glycogène dans différents tissus, en particulier dans le muscle cardiaque, ainsi que les musculatures respiratoire et squelettique, ayant pour conséquence une cardiomyopathie hypertrophique et une faiblesse musculaire progressive avec altération de la fonction respiratoire.

La présentation clinique de la maladie de Pompe peut être décrite comme un spectre morbide allant de la forme infantile à progression rapide (symptômes de la maladie de Pompe survenant généralement dès la première année de la vie avec espérance de vie très courte) à la forme tardive d'évolution moins rapide.

La forme d'apparition infantile de la maladie de Pompe est caractérisée par un dépôt massif de glycogène dans le cœur et les muscles squelettiques, se traduisant par une cardiomyopathie à progression rapide, une faiblesse musculaire généralisée et une hypotonie. Le développement moteur est souvent totalement arrêté, ou si des progrès moteurs sont accomplis, ils sont ultérieurement perdus. Le décès intervient généralement en raison d'un arrêt cardiaque et/ou d'une insuffisance respiratoire dans la première année.

Une étude rétrospective de l'histoire naturelle de la maladie de Pompe chez des patients souffrant d'une forme infantile (n = 168) a montré que l'âge médian de survenue des symptômes était de 2,0 mois et que l'âge médian au moment du décès était de 9,0 mois. Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont montré des taux de survie à l'âge de 12, 24 et 36 mois de respectivement 26%, 9% et 7%.

Une forme atypique de la forme infantile de la maladie de Pompe, de progression plus lente, a été décrite. Elle est caractérisée par une cardiomyopathie moins sévère et par conséquent par une survie plus longue.

La forme tardive de la maladie de Pompe se manifeste pendant la petite enfance, l'enfance, l'adolescence ou même à l'âge adulte et progresse beaucoup plus lentement que la forme infantile. En général, elle se caractérise par la présence d'une activité GAA résiduelle suffisante pour prévenir le développement d'une cardiomyopathie, cependant certaines atteintes cardiaques ont été signalées chez jusqu'à 4% environ des patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe.

Les patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe présentent en général une myopathie progressive, essentiellement des muscles proximaux des ceintures pelvienne et scapulaire, avec une atteinte respiratoire de degré variable, le stade ultime étant un handicap majeur et/ou la nécessité d'une assistance respiratoire. Le délai d'évolution de la maladie est extrêmement variable et imprévisible, certains patients connaissant une rapide détérioration des fonctions musculaires squelettiques et respiratoires entraînant une perte de la marche et une insuffisance respiratoire, d'autres évoluant moins rapidement et d'autres encore présentant une dissociation dans la progression des atteintes des muscles squelettiques et respiratoires.

Mécanisme d'action

L'hypothèse est que Myozyme restaure l'activité de la GAA lysosomale pour stabiliser ou restaurer les fonctions musculaires cardiaques et squelettiques (y compris les muscles respiratoires). En raison de l'effet de la barrière hémato-méningée et de la taille de l'enzyme, le passage de l'alpha alglucosidase dans le système nerveux central est peu probable.

Efficacité clinique

Forme infantile de la maladie de Pompe

La tolérance et l'efficacité de Myozyme ont été évaluées dans un essai clinique pivot randomisé, en ouvert, versus contrôles historiques, de 18 patients non ventilés ayant une forme infantile de la maladie, âgés de 6 mois ou moins au début du traitement. La cohorte historique non traitée a été appariée à la population de l'étude pivot et provient d'une étude rétrospective de l'histoire naturelle de la maladie chez des patients (n = 42) atteints d'une forme infantile de la maladie de Pompe. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 20 mg/kg, soit 40 mg/kg de Myozyme une fois toutes les deux semaines pendant 52 semaines. Après un minimum de 52 semaines, 16 de ces 18 patients ont été inclus dans une étude d'extension afin de recevoir un traitement continu à la même dose pendant une période maximale allant jusqu'à trois ans (150 semaines).

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients sans événement (décès ou assistance respiratoire invasive). Toutefois, la survie sans assistance respiratoire invasive n'a pas été enregistrée pour la cohorte historique non traitée et une comparaison de ce critère d'évaluation n'a donc pas été possible. Après 52 semaines de traitement, les 18 patients traités avec Myozyme étaient en vie et 15 d'entre eux l'étaient sans assistance respiratoire invasive alors qu'un seul des 42 patients de la cohorte historique non traitée restait en vie à l'âge de 18 mois. Après 104 semaines de traitement, les 16 patients inclus dans l'étude de prolongation étaient en vie et 10 d'entre eux n'avaient pas besoin d'assistance respiratoire invasive. A la fin de l'étude (durée de traitement allant de 60 à 150 semaines selon les patients; période de suivi de 119 semaines en moyenne), 14 patients sur 16 étaient en vie et 9 patients sur 16 ne nécessitaient pas d'assistance respiratoire invasive. Un patient de plus est décédé à l'issue de l'étude et un autre après son retrait de l'étude.

La comparaison des courbes de survie à la suite du diagnostic avec une cohorte historique non traitée a été réalisée au moyen d'un modèle de régression de Cox. Les patients traités par Myozyme (n=18) ont bénéficié d'un allongement de la survie en comparaison avec ceux de la cohorte historique non traitée (n=42) (rapport de risque 0,05 (IC 95% 0,015, 0,147); p<0,0001).

Les indices échocardiographiques de l'amélioration de la cardiomyopathie ont été mesurés par la diminution de la masse ventriculaire gauche (MVG). Après 52 semaines de traitement, la MVG avait diminué par rapport à sa valeur initiale chez les 14 patients dont les données étaient disponibles; elle se situait dans les limites normales chez 3 des 14 patients. Après la première année de traitement (de 64 à 130 semaines maximum), la MVG avait encore diminué chez 8 patients. Après 104 semaines de traitement, les mesures de la MVG étaient disponibles pour 8 patients; chez 5 d'entre eux, la MVG se situait dans les limites normales.

Les scores de performance motrice à âge équivalent de l'AIMS (Alberta Infant Motor Scale) faisaient apparaître une amélioration de la fonction motrice au cours de l'étude chez 7 patients sur 18, qui pouvaient marcher de manière autonome lors de la dernière évaluation de l'étude. La fonction motrice de 4 autres patients s'est améliorée au cours de l'étude, ces patients pouvant s'asseoir de manière autonome lors de la dernière évaluation de l'étude. Ces patients n'avaient néanmoins pas l'usage fonctionnel de leurs jambes. Les 7 patients restants n'ont montré aucune amélioration durable cliniquement significative de leur fonction motrice.

Après 52 semaines de traitement, 14 patients sur 18 (77,8%) avaient maintenu ou amélioré leur poids par rapport à l'âge (au-dessus du 3^e percentile); 14 patients sur 15 (93,3%) étaient au-dessus du 3^e percentile pour la taille et 12 sur 15 (80,0%) étaient au-dessus du 3^e percentile pour le périmètre crânien. Au cours de la deuxième année de traitement, 15 patients sur 17 avaient encore amélioré leurs poids par rapport à l'âge; 10 patients sur 16 avaient encore amélioré leur taille par rapport à l'âge et 11 patients sur 15 avaient encore amélioré leur périmètre crânien par rapport à l'âge. Après 104 semaines de traitement, 13 patients étaient au-dessus du 3^e percentile pour le poids et 12 patients étaient au-dessus du 3^e percentile pour la taille et le périmètre crânien.

Les analyses d'efficacité n'ont pas révélé de différences notables entre les 2 groupes posologiques pour ce qui est de la survie, de la survie sans assistance respiratoire invasive, de la survie sans une quelconque assistance respiratoire, de la réduction de la MVG, des améliorations des paramètres de croissance et de l'acquisition des étapes du développement moteur. Sur la base de ces résultats, la dose de 20 mg/kg une fois toutes les 2 semaines est recommandée.

Un deuxième essai clinique ouvert a aussi évalué la tolérance et l'efficacité de Myozyme chez 21 patients essentiellement atteints d'une forme infantile atypique de la maladie de Pompe dont l'âge était compris entre 6 mois et 3,5 ans au début du traitement. Les patients ont reçu 20 mg/kg de Myozyme une fois toutes les deux semaines pendant 52 semaines, à l'exception de 8 patients ayant reçu 40 mg/kg au plus tôt après 26 semaines de traitement. Après 52 semaines, tous les patients ont continué le traitement pendant une durée médiane de 121 semaines.

Le critère d'évaluation principal de l'essai pivot était la proportion de patients en vie à la fin de l'étude. Après 52 semaines de traitement, 16 patients sur 21 (76,2%) traités par Myozyme étaient en vie. Après 104 semaines de traitement, 14 patients sur 21 (66,7%) étaient en vie et 1 patient était en vie mais s'était retiré de l'étude. Ces proportions ont été maintenues jusqu'à la fin de l'étude (la durée du traitement allant de 1 à 168 semaines suivant les patients; période de suivi de 109 semaines en moyenne). Dans la cohorte historique non traitée, 5 patients sur 47 (10,6%) dont les données étaient disponibles étaient en vie à l'âge de 30 mois (2,5 ans).

La survie chez les patients traités (n=21) a été comparée à celle d'une cohorte historique semblable de sujets non traités (n=48) au moyen d'un modèle de régression Cox (RR 0,301 (IC 95% 0,11, 0,81); p=0,018).

Des données supplémentaires d'efficacité ont montré que sur 16 patients qui n'avaient initialement pas d'assistance respiratoire invasive, 7 sont restés dans ce cas après 104 semaines de traitement. Les 9 autres patients sont soit décédés (5 patients), soit ont dû être placés sous assistance respiratoire invasive (4 patients). Les 5 patients initialement sous assistance respiratoire invasive ont continué à nécessiter une ventilation tout au long de l'étude (quatre patients ont survécu au-delà de la semaine 104 et un patient est décédé avant).

Après 52 semaines de traitement, la MVG avait diminué par rapport à sa valeur initiale chez les 12 patients dont les données étaient disponibles; chez 6 d'entre eux, elle se situait dans les limites normales. Après la première année de traitement (de 58 à 168 semaines), la MVG avait encore diminué chez 9 des 12 patients dont les données étaient disponibles. Après 104 semaines de traitement, les données sur la MVG étaient disponibles pour 10 patients; chez 9 d'entre eux, la MVG se situait dans les limites normales.

Après 52 semaines de traitement, les scores bruts et les scores de performance motrice à âge équivalent de l'AIMS faisaient apparaître que la fonction motrice de 3 des 8 patients dont les données étaient disponibles s'était améliorée par rapport à sa valeur initiale. La fonction motrice de six des onze patients dont les données étaient disponibles a continué à s'améliorer au-delà de la 52^e semaine (la durée du traitement allant de 58 à 168 semaines suivant les patients; période de suivi de 121 semaines en moyenne); lors de la dernière visite de l'étude, 3 de ces 6 patients pouvaient marcher, les 3 autres pouvant uniquement s'asseoir. Les 5 autres patients n'ont montré aucune amélioration significative de leur fonction motrice au-delà de la 52^e semaine (la durée du traitement allant de 104 à 168 semaines suivant les patients; période de suivi de 140 semaines en moyenne); lors de la dernière visite, 4 d'entre eux ne montraient aucune aptitude motrice quelle que soit la position évaluée; le dernier patient pouvait quant à lui uniquement s'asseoir.

L'immense majorité des patients ayant une forme infantile de la maladie de Pompe traités par Myozyme ont montré une amélioration des fonctions cardiaque et respiratoire, ainsi qu'une stabilisation ou des améliorations des paramètres de croissance. En revanche, les réponses des fonctions motrices et respiratoires au traitement ont été plus variables. Les patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe qui ont connu des améliorations motrices, avaient initialement une meilleure conservation de la fonction motrice et une plus faible concentration initiale de glycogène dans le quadriceps. Il convient de noter qu'une plus grande proportion de patients ayant de meilleurs résultats moteurs présente une stabilisation ou une amélioration des paramètres de croissance (poids), alors que la grande majorité des patients, quels que soient leurs résultats moteurs ou les valeurs initiales, présente une inversion de la cardiomyopathie, mesurée par des variations du score Z de la MVG.

L'ensemble des données suggère qu'un diagnostic et un traitement à un stade précoce de la maladie peuvent être essentiels pour l'obtention de meilleurs résultats chez les patients ayant eu une forme d'apparition infantile de la maladie.

Forme d'apparition tardive de la maladie de Pompe

La sécurité et l'efficacité de Myozyme ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 90 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe et âgés de 10 à 70 ans au début du traitement; tous étaient naïfs au traitement de substitution enzymatique. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 et ont reçu 20 mg/kg de Myozyme (n=60) ou du placebo (n=30) une fois toutes les deux semaines pendant 78 semaines (18 mois).

Les évaluations des critères co-primaires d'efficacité étaient la distance parcourue (en mètres) en 6 minutes (Test de marche de 6 minutes, 6MWT) et la CVF (Capacité Vitale Forcée) en position assise exprimée en pourcentage de la valeur théorique (%). Après 78 semaines, les patients traités par Myozyme ont présenté une amélioration de la distance parcourue (mesurée par le 6MWT) et une stabilisation de la fonction pulmonaire, telle que mesurée par la CVF (% de la valeur théorique) par rapport aux patients traités par placebo. La distance parcourue en 6 minutes a augmenté de 25,13 mètres chez les patients traités par Myozyme et diminué de 2,99 mètres chez les patients traités par placebo, indiquant une différence statistiquement significative entre le traitement par Myozyme et le placebo de +28,12 mètres (p=0,0347). La CVF moyenne estimée (% de la valeur théorique) a augmenté de 1,20% chez les patients traités par Myozyme et diminué de 2,20% chez les patients traités par placebo, indiquant une différence statistiquement significative de 3,40% (p=0,0055). Les résultats sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Changements intervenus par rapport aux valeurs initiales: résultats d'efficacité dans le cadre de l'étude contrôlée par placebo

* Valeurs estimées sur la base de l'ajustement par ANCOVA pour les strates de randomisation et l'observation des valeurs initiales.

Forme d'apparition tardive de la maladie de Pompe: autres études cliniques et analyses

Trois études initiées par un investigateur, indépendantes, en protocole ouvert et à bras unique portant sur Myozyme ont été réalisées:

• Au cours d'une étude réalisée en Italie, 74 patients atteints de la forme tardive de la maladie ont été inclus et suivis pendant une période maximale de 48 mois.
• Au cours d'une étude réalisée en Allemagne, 38 patients présentant la forme tardive de la maladie ont été recrutés et suivis sur une période de 36 mois.
• Au cours d'une étude réalisée aux Pays-Bas, 69 patients atteints d'une forme tardive de la maladie ont été recrutés et suivis sur une période médiane de 23 mois.

Ces trois études sur l'alpha alglucosidase (avec un suivi d'au moins 3 ans dans deux études et un suivi médian de 23 mois dans la troisième étude) révèlent une légère amélioration ou une stabilisation de la fonction motrice et de la fonction pulmonaire chez certains patients, d'autres patients ne présentant toutefois aucune réponse concernant leurs fonctions motrice et pulmonaire.

Dans l'étude susmentionnée, réalisée aux Pays-Bas auprès de 69 patients atteints de la forme tardive de la maladie, l'alpha alglucosidase a entraîné une amélioration de la force musculaire. Cependant, la force musculaire n'a pu être améliorée que chez des patients en fauteuil roulant et chez des patients présentant une faiblesse musculaire moins prononcée.

Au cours de deux autres études cliniques en ouvert portant sur l'alpha alglucosidase, avec un suivi de 24 mois, dix patients atteints d'une forme tardive sévère de la maladie de Pompe (atteinte de la fonction motrice modérée à sévère et respiration artificielle) ont présenté une réponse variable des fonctions motrice et respiratoire mesurées, principalement sous forme d'améliorations modérées (AGLU03105, AGLU04107).

Un essai clinique en protocole ouvert a évalué la sécurité et l'efficacité de Myozyme chez 5 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe dont l'âge était compris en début de traitement entre 5 et 15 ans. Les patients ont reçu 20 mg/kg de Myozyme une fois toutes les deux semaines pendant 26 semaines. Tous les patients se déplaçaient sans assistance et tous sauf un n'ont pas eu besoin d'une forme quelconque de ventilation assistée (1 patient a nécessité une assistance respiratoire nocturne non invasive). Parmi les trois patients dont l'atteinte pulmonaire initiale était significative (pourcentage de capacité vitale forcée (CVF) en position assise compris entre 58 et 67%), deux ont montré des améliorations cliniquement significatives de la CVF en position assise (entre +11,5 et +16%) à la semaine 26. L'évaluation de la fonction motrice a donné des résultats disparates.

Dix patients atteints d'une forme tardive de la maladie de Pompe à un stade avancé (c'est-à-dire 10/10 en fauteuil roulant et 9/10 sous respirateur) âgés de 9 à 54 ans ont été traités dans le cadre de programmes d'accès étendu au traitement avec 20-40 mg/kg d'alpha alglucosidase une fois toutes les 2 semaines selon des durées variables comprises entre 6 mois et 2,5 ans. Les bénéfices respiratoires observés chez les patients ont inclus une amélioration cliniquement significative de la CVF de 35% chez un patient et des réductions significatives du nombre d'heures de ventilation assistée nécessaires chez deux patients. Des bénéfices du traitement sur la fonction motrice, y compris une récupération d'aptitudes motrices perdues, ont été observés chez certains patients. Un seul patient a pu s'affranchir du fauteuil roulant. Dans ce groupe de patients, la réponse motrice observée a également été variable.

L'utilisation de l'ITI et de l'alglucosidase alfa a été évaluée dans le cadre d'un essai clinique et d'un examen rétrospectif des dossiers de patients n'ayant jamais eu recours à la thérapie enzymatique substitutive (ERT) au début du traitement et d'un essai clinique de patients recevant déjà l'alglucosidase alfa au moment de l'instauration de l'ERT.

Un examen rétrospectif des dossiers au Duke Center a permis d'identifier 21 patients IOPD négatifs au CRIM, dont 19 étaient naïfs au moment de l'instauration de l'ITI. Sur les 21 patients, 16 ont survécu jusqu'à la fin de l'étude, avec un délai médian de 44,6 mois entre le début de l'ERT et la dernière évaluation (intervalle: 5,7 à 105,47); 5 patients sont morts d'insuffisance respiratoire et de progression de la maladie, tous étant naïfs au début du traitement ERT+ITI.

Les patients plus jeunes diagnostiqués et traités précocement et qui ont reçu l'ITI en même temps que l'instauration de l'hormonothérapie substitutive d'urgence avaient tendance à avoir un meilleur taux de survie que les patients traités avec un régime similaire à un âge plus avancé. Les données de l'étude ont démontré que l'ITI prophylactique prévient ou réduit l'apparition d'anticorps contre l'alglucosidase alfa au fil du temps, ce qui peut maintenir les avantages cliniques de l'ERT et améliorer la survie des patients dont l'IOPD est négatif au CRIM.

Pharmacocinétique

Forme infantile de la maladie de Pompe

Dans un essai pivot incluant 18 patients, la pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase a été évaluée chez 15 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe et tous âgés de moins de 6 mois au début du traitement, qui ont reçu des doses de 20 mg/kg ou de 40 mg/kg d'alpha alglucosidase en perfusion de respectivement 4 à 6,5 heures.

Absorption

Non applicable.

Distribution

Après la première et la sixième perfusion de Myozyme, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) ont atteint 178,2 à 263,7 µg/ml pour les deux posologies, resp. de 20 mg/kg et de 40 mg/kg. L'aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps (AUC_∞) a été comprise entre 977,5 et 1872,5 µg•h/ml pour les posologies de 20 mg/kg et de 40 mg/kg. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) a été de 66,2 ml/kg pour les deux posologies avec une faible variabilité entre sujets, resp. 15% et 11%.

Métabolisme

Non applicable.

Élimination

La clairance plasmatique moyenne (CL) a été de 21,9 ml/h/kg pour les deux posologies avec une faible variabilité entre sujets, resp. 15% et 11%. La demi-vie d'élimination (t_½) a été de 2,75 heures dans les deux groupes posologiques.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique était proportionnelle à la dose et est restée inchangée sur la totalité de la durée.

La pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase a aussi été évaluée dans un essai distinct sur 21 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe. Tous étaient âgés de 6 mois à 3,5 ans au début du traitement et ont reçu des doses de 20 mg/kg d'alpha alglucosidase. Chez 12 patients dont les données sont disponibles, les valeurs AUC_∞ et C_max ont été environ équivalentes à celles observées pour le groupe posologique à 20 mg/kg de l'essai pivot. La demi-vie t_½ d'approximativement 2 à 3 heures a aussi été similaire dans ce groupe de patients.

Forme tardive de la maladie de Pompe

La pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase a d'autre part été évaluée dans un essai chez 5 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe. Les patients étaient âgés de 6 à 15 ans et recevaient l'alpha alglucosidase une fois toutes les deux semaines à raison de 20 mg/kg de poids corporel. Il n'y a pas eu de différence dans le profil pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase chez ces patients jeunes atteints de la forme tardive de la maladie comparé à celui de patients atteints de la forme infantile de la maladie.

La pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase a été étudiée dans le cadre d'une analyse de population de 32 patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe, âgés de 21 à 70 ans, participant à l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, et ayant reçu 20 mg/kg de Myozyme une fois toutes les deux semaines. L'AUC et la C_max étaient similaires aux visites des semaines 0, 12 et 52, ce qui suggère que la pharmacocinétique de l'alpha alglucosidase n'était pas temps-dépendante (tableau 4).

Distribution et élimination

Rien ne permet d'affirmer que les anticorps IgG anti-alpha alglucosidase ont affecté la pharmacocinétique. Une clairance moyenne supérieure, une AUC moyenne inférieure et une C_max inférieure ont été observées chez 5 patients testés positifs à l'inhibition de l'absorption cellulaire de l'enzyme. Toutefois, il n'existe aucun rapport apparent entre l'inhibition de l'absorption et les critères co-primaires d'efficacité.

Données précliniques

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études de sécurité pharmacologique et d'études de toxicité à doses uniques ou répétées. Aucun effet indésirable significatif sur le développement embryo-fœtal n'a été observée au cours d'une étude embryo-fœtale chez la souris et le lapin et aucun effet indésirable significatif n'a été observé au cours d'une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez la souris. Dans l'étude de développement embryo-fœtal chez le lapin, après l'administration de Myozyme (10-40 mg/kg/jour) associée à l'administration de diphenhydramine, une augmentation liée au traitement a été observée dans l'incidence d'avortements et d'accouchements prématurés. Ces effets étaient attribuables en partie à la toxicité maternelle, dans la mesure où une diminution significative de la prise alimentaire et une baisse du poids corporel ont été observées.

Mutagénicité

Aucune étude sur la mutagénicité n'a été effectuée.

Carcinogénicité

Aucune étude sur la carcinogénicité n'a été effectuée.

Remarques particulières

Poudre blanche à blanchâtre.

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans une perfusion.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Conservée à l'abri de la lumière et à une température comprise entre 2 et 8 °C, la solution s'est avérée être stable chimiquement et physiquement au cours de son utilisation pendant 24 heures.

Etant donné que Myozyme ne contient pas d'agent conservateur antimicrobien, la solution prête à l'emploi doit être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après la dilution, à moins que celle-ci ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Utiliser une technique aseptique:

Myozyme doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables, puis dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) et administré par perfusion intraveineuse. La reconstitution et la dilution doivent être réalisées conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne l'asepsie.

En raison de la nature protéique du produit, la formation de particules peut se produire dans la solution reconstituée et dans les poches de perfusion finales. En conséquence, un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 micron doit être utilisé pour l'administration. Il a été démontré que l'emploi d'un filtre en ligne de 0,2 micron retient les particules visibles sans entraîner de perte apparente de protéine ni d'activité.

Déterminer le nombre de flacons à reconstituer en fonction de la posologie (mg/kg) de chaque patient et sortir les flacons nécessaires du réfrigérateur afin de leur permettre d'atteindre la température ambiante. Comme Myozyme ne contient aucun agent de conservation, chaque flacon de Myozyme est exclusivement à usage unique.

Reconstitution:

Reconstituer chaque flacon de 50 mg de Myozyme avec 10,3 ml d'eau pour préparations injectables. Ajouter lentement l'eau pour préparations injectables goutte à goutte sur la paroi du flacon et non directement sur le lyophilisat. Incliner et rouler doucement chaque flacon. Ne pas inverser, retourner, ni secouer le flacon. Le volume reconstitué est de 10,5 ml contenant 5 mg/ml d'enzyme et apparaît comme une solution transparente incolore à jaune pâle qui peut contenir des particules sous forme de brins fins ou de filaments translucides. Vérifier immédiatement l'absence de particules étrangères et de coloration anormale dans les flacons reconstitués. Si à l'examen immédiat des particules étrangères autres que celles décrites ci-dessus sont observées ou si la solution présente une coloration anormale, ne pas l'utiliser. Le pH de la solution reconstituée est d'environ 6,2.

Après reconstitution, il est recommandé de diluer rapidement le contenu des flacons.

Dilution:

Une fois reconstituée comme décrit ci-dessus, la solution du flacon contient 5 mg d'alpha alglucosidase par ml. Le volume reconstitué permet le prélèvement précis de 10,0 ml (équivalent à 50 mg) de chaque flacon. Celui-ci doit alors être encore dilué comme suit: prélever lentement la solution reconstituée de chaque flacon jusqu'à obtenir le volume pour la dose du patient. La concentration finale recommandée d'alpha alglucosidase dans les poches de perfusion est comprise entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml. Retirer l'air à l'intérieur de la poche de perfusion. Retirer aussi le volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) qui sera remplacé par un volume équivalent de Myozyme reconstitué. Injecter lentement le Myozyme reconstitué directement dans la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Retourner doucement ou masser la poche de perfusion pour mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter excessivement la poche de perfusion.

Utilisation:

La solution de perfusion finale doit être administrée aussi tôt que possible après la préparation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé.

Numéro d’autorisation

58038 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.