Ferinject Injektionslösung 100mg/2ml 5 Durchstechflaschen 2ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Eisen als Eisencarboxymaltose.

Hilfsstoffe: Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke ad solutionem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung für i.v. Verabreichung.

1 ml Lösung enthält 50 mg Eisen als Eisencarboxymaltose.

Eine Stechampulle zu 2 ml enthält 100 mg Eisen als Eisencarboxymaltose.

Eine Stechampulle zu 10 ml enthält 500 mg Eisen als Eisencarboxymaltose.

Eine Stechampulle zu 20 ml enthält 1000 mg Eisen als Eisencarboxymaltose.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Eisenmangel bei Patienten, bei welchen eine orale Eisentherapie ungenügend wirksam, unwirksam oder nicht durchführbar ist, wie bei Unverträglichkeit oraler Eisenpräparate, bei entzündlichen Magen-Darmerkrankungen z.B. Colitis ulcerosa, die sich durch eine orale Eisentherapie verschlimmern können, oder wie bei therapierefraktären Eisenmangelzuständen mit Verdacht auf unzuverlässige Einnahme oraler Eisenpräparate. Ferinject soll nur verabreicht werden, wenn der Eisenmangel diagnostisch gesichert und durch geeignete Laboranalysen (z.B. Ferritin-Plasmaspiegel, Transferrinsättigung (TSAT), Hämoglobin, Hämatokrit, Erythrozytenzahl, MCV und MCH) bestätigt ist.

Dosierung/Anwendung

Eine Einzeldosis Ferinject sollte 1000 mg Eisen (20 ml) pro Tag bzw. 20 mg Eisen (0.4 ml) pro kg Körpergewicht nicht überschreiten. Die maximale wöchentliche Gesamtdosis beträgt 1000 mg (20 ml).

Bei Patienten mit hämodialysepflichtiger chronischer Nierenkrankheit darf eine einmal täglich injizierte Höchstdosis von 200 mg Eisen nicht überschritten werden.

Die kumulative Gesamtdosis von Ferinject (in mg Eisen) muss individuell berechnet werden und darf nicht überschritten werden. Die kumulative Gesamtdosis wird für jeden Patienten anhand der Ganzoni-Formel wie folgt berechnet:

Gesamteisendefizit [mg] = kumulative Gesamtdosis [mg] = Körpergewicht [kg] × (Soll Hb - Ist Hb) [g/dl] × 2.4 + Reserveeisen [mg]

Bei Körpergewicht unter 35 kg: Soll Hb = 13 g/dl (8.1 mmol/l) resp. Reserveeisen = 15 mg/kg.

Bei Körpergewicht 35 kg und darüber: Soll Hb = 15 g/dl (9.3 mmol/l) resp. Reserveeisen = 500 mg.

Zur Umrechnung von Hb [mM] in Hb [g/dl] wird Hb [mM] mit dem Faktor 1.61145 multipliziert.

Faktor 2.4 = 0.0034 × 0.07 × 10'000 (Eisengehalt des Hämoglobins ≈0.34%/Blutvolumen ≈7% des Körpergewichtes/Faktor 10'000 = Umrechnung von g/dl in mg/l).

Das Gesamteisendefizit (mg) und die Gesamtmenge Ferinject (ml) für Patienten mit einem Körpergewicht unter 35 kg und einem Hb Sollwert von 13 g/dl sowie für Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg und darüber und einem Hb Sollwert von 15 g/dl wurden anhand der Ganzoni-Formel berechnet und sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst.

Bei Patienten mit Übergewicht soll die Berechnung in Annahme des normalen Körpergewicht/Blutvolumen-Verhältnisses durchgeführt werden.

Bei Körpergewicht ≤66 kg soll die berechnete kumulative Gesamtdosis auf die nächsten 100 mg Eisen abgerundet werden.

Bei Körpergewicht >66 kg soll die berechnete kumulative Gesamtdosis auf die nächsten 100 mg Eisen aufgerundet werden.

Ferinject kann intravenös in einer Dosis von bis zu 1000 mg Eisen verabreicht werden. Bei Dosen über 200 und bis zu 500 mg Eisen sollte Ferinject mit einer Geschwindigkeit von 100 mg Eisen/min verabreicht werden. Bei Dosen über 500 und bis zu 1000 mg Eisen sollte Ferinject über 15 Minuten verabreicht werden.

Ferinject darf nur intravenös entweder unverdünnt als Bolusinjektion oder während einer Hämodialysesitzung unverdünnt direkt in den venösen Teil des Dialysegeräts oder als Infusion verabreicht werden. Für eine Infusion darf Ferinject nur mit steriler 0.9%iger (m/V) Kochsalzlösung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Ferinject darf nicht subkutan oder intramuskulär verabreicht werden.

Während und nach jeder Anwendung von Ferinject müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Eine entsprechende Notfallbehandlung muss gewährleistet sein (weiteres siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen mit Ferinject vor.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ferinject wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Daher wird Ferinject zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Ferinject ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• Anämie ohne gesicherten Eisenmangel;
• Nachgewiesene Eisenüberladung;
• Erstes Schwangerschaftstrimester.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Intravenöse Verabreichung von parenteralen Eisenpräparaten kann akute Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen) hervorrufen, einschliesslich anaphylaktoider Reaktionen, die möglicherweise letal sein können.

Solche Reaktionen wurden auch nach vorherigen komplikationslos vertragenen Verabreichungen parenteraler Eisenpräparate berichtet. Es gibt Berichte zu Überempfindlichkeitsreaktionen, die zum Kounis-Syndrom (akuter allergischer Spasmus der Koronararterien, der zu einem Myokardinfarkt führen kann) fortschreiten können. Die Behandlung mit Ferinject sollte nur nach sorgfältiger Indikationsstellung durch die behandelnde Ärztin/den behandelnden Arzt verordnet werden.

Ferinject sollte nur angewendet werden, falls medizinisches Fachpersonal, das anaphylaktische Reaktionen bewerten und behandeln kann, sofort verfügbar ist, sowie nur in einer Einrichtung, in der alle Vorrichtungen zur Reanimation vorhanden sind. Patienten sollten aktiv vor jeder Verabreichung von Ferinject nach früheren unerwünschten Wirkungen intravenöser Eisenpräparate befragt werden.

Typische Symptome akuter Überempfindlichkeitsreaktionen sind: Blutdruckabfall, Tachykardie (bis hin zum anaphylaktischen Schock), respiratorische Symptome (Bronchoobstruktion, Ödeme von Larynx und Pharynx, u.a.) abdominale Symptome (Bauchkrämpfe, Erbrechen, u.a.) oder Hautsymptome (Urticaria, Erythem, Pruritus, u.a.).

Patienten sollten während und über mindestens 30 Minuten nach der Verabreichung von parenteralen Eisenpräparaten auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion beobachtet werden. Sollten während der Verabreichung allergische Reaktionen oder Anzeichen einer Unverträglichkeit auftreten, muss die Behandlung sofort gestoppt werden.

Zur medikamentösen Notfallbehandlung akuter anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen wird als erstes Adrenalin, z.B. 0.3 mg-weise i.m., empfohlen. Antihistaminika und/oder Kortikosteroide (späterer Wirkungseintritt) erst danach.

In seltenen Fällen sind Fieber oder allergische Spätreaktionen (Verzögerung von mehreren Stunden bis Tagen) beobachtet worden.

Das Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen ist erhöht bei Patienten mit bekannten Allergien einschliesslich Arzneimittelunverträglichkeit, anamnetisch schwerer Asthma, Ekzem und sonstigen Atopien, sowie bei Patienten mit immunologischen oder entzündlichen Erkrankungen (z.B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis).

Eine paravenöse Verabreichung ist zu vermeiden. Sie kann eine Reizung der Haut und potentiell lang anhaltende braune Verfärbung an der Injektions-/Infusionsstelle verursachen. Falls dies eintritt, muss die Verabreichung von Ferinject unverzüglich unterbrochen werden.

Parenterales Eisen kann zu Hypophosphatämie führen, in den meisten Fällen transient und ohne klinische Symptome. In Einzelfällen wurde bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren und nach dauerhafter höherer Dosierung über behandlungsbedürftige Hypophosphatämie berichtet.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen darf parenterales Eisen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung infolge Eisenüberladung, insbesondere bei Porphyria cutanea tarda, sowie bei jeder akuten Lebererkrankung sollte eine parenterale Eisengabe vermieden werden.

Zur Vermeidung einer Eisenüberladung wird eine sorgfältige Überwachung des Eisenstatus empfohlen.

Bei akuten oder chronischen Infektionen, Asthma, Ekzemen oder atopischen Allergien sollte parenterales Eisen mit Vorsicht verabreicht werden.

Bei Patienten mit Bakteriämie wird empfohlen, die Verabreichung von Ferinject abzubrechen.

Ein ml Ferinject kann bis zu 5.5 mg (0.24 mmol) Natrium enthalten. Dies ist bei Personen unter natriumkontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Interaktionen

Ferinject sollte nicht gleichzeitig mit oralen Eisenpräparaten verabreicht werden, da die Resorption von oral verabreichtem Eisen vermindert sein kann. S. auch die Rubrik «Indikationen/Anwendungs­möglichkeiten».

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen begrenzte klinischen Daten aus kontrollierten Studien zur Anwendung von Ferinject bei Schwangeren vor (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist vor Anwendung während der Schwangerschaft erforderlich, da Überempfindlichkeitsreaktionen zu einer besonderen Gefährdung von Mutter und Kind führen können (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Ferinject ist im ersten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe Kontraindikationen) und im 2. und 3. Trimester nur bei zwingender Indikation anzuwenden, wobei für die Berechnung der benötigten Eisenmenge das Körpergewicht vor dem Beginn der Schwangerschaft herangezogen werden sollte, um eine mögliche Überdosierung zu vermeiden. Bei Verabreichung während der Schwangerschaft sollte besonders auf Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen geachtet werden.

Nach parenteraler Eisengabe kann es zu fetaler Bradykardie kommen. Diese ist in der Regel vorübergehend und tritt infolge einer Überempfindlichkeitsreaktion der Mutter auf. Das ungeborene Kind sollte während einer intravenösen Verabreichung parenteraler Eisenpräparate an schwangere Frauen sorgfältig überwacht werden.

Für Daten aus tierexperimentellen Studien, siehe präklinische Daten.

Es liegt wenig klinische Erfahrung für die Anwendung während der Stillzeit vor. Eine klinische Studie hat gezeigt, dass der Übertritt von Eisen aus Ferinject in die Muttermilch vernachlässigbar ist (≤1%). Es ist daher unwahrscheinlich, dass Ferinject ein Risiko für das zu stillende Kind darstellt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es ist unwahrscheinlich, dass Ferinject eine Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen hat.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind im Rahmen von klinischen Studien, in denen 8245 Patienten Ferinject erhielten, und im Rahmen der Erfahrung nach Markteinführung aufgetreten.

Häufigkeiten der Nebenwirkungen:

Selten: <1/1000, ≥1/10'000

Gelegentlich: <1/100, ≥1/1000

Häufig: <1/10, ≥1/100

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Übelkeit, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle, Hypophosphatämie, Kopfschmerzen, Gesichtsrötung (Flush), Schwindel und Hypertonie.

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Ferinject sind gelegentliche Überempfindlichkeitsreaktionen (s. unter «Erkrankungen des Immunsystems»).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen), die möglicherweise letal sein können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Symptome anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen sind unter anderem Kreislaufkollaps, Blutdruckabfall, Tachykardie, respiratorische Symptome (Bronchoobstruktion, Ödeme von Larynx und Pharynx, u.a.), abdominale Symptome (Bauchkrämpfe, Erbrechen, u.a.) oder Hautsymptome (Urtikaria, Erythem, Pruritus, u.a.).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypophosphatämie (basierend auf Laborbefunden).

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Parästhesien, Störung des Geschmackempfindens (Dysgeusie).

Selten: Verlust des Bewusstseins.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, Gesichtsrötung (Flush).

Gelegentlich: Hypotonie.

Selten: Synkope, Präsynkope, Phlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Bronchospasmen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Konstipation, Diarrhoe.

Selten: Flatulenz.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT), Anstieg der Aspartataminotransferase (AST), Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase (γ-GT), Anstieg der Laktatdehydrogenase (LDH), Anstieg der alkalischen Phosphatase (ALP).

Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, Hautrötung (Erythem), Hautausschlag (Rash; beinhaltet die folgenden Symptome: Ausschlag erythematös, generalisiert, makulös, makulo-papulös und juckend).

Selten: Angioödem, Dermatitis, Blässe und Gesichtsödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie, Rückenschmerzen, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle (beinhaltet die folgenden Symptome: Schmerzen, Hämatome, Verfärbungen (potentiell lang anhaltend), Extravasat, Reizung, Reaktion, Phlebitis an der Injektions-/Infusionsstelle und Parästhesie an der Injektions-/Infusionsstelle).

Gelegentlich: Fieber, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, peripheres Ödem, Schüttelfrost, Schmerz.

Selten: Unwohlsein, grippeähnliche Symptome (die innerhalb weniger Stunden oder mehrerer Tage einsetzen können.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Verabreichung einer höheren als der berechneten kumulativen Gesamtdosis kann zu einer Eisenkumulation in den Eisenspeichern und möglicherweise zu Hämosiderose führen. Durch die Kontrolle von Eisen-Parametern wie Serumferritin und Transferrinsättigung kann diese erkannt und verhindert werden. Wenn es zur Eisenkumulation gekommen ist, ist diese gemäss medizinischer Standardpraxis zu behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

In Ferinject liegt Eisen in dreiwertiger Form als makromolekularer Komplex mit Carboxymaltose vor (pH 5-7).

ATC-Code: B03AC

Wirkungsmechanismus

Nach intravenöser Verabreichung wird der Eisencarboxymaltose-Komplex vorwiegend vom retikuloendothelialen System der Leber, des Knochenmarkes und der Milz aufgenommen. Das Eisen wird überwiegend zum Aufbau von Hämoglobin, aber auch von Myoglobin und eisenhaltigen Enzymen verwendet und auch als Depoteisen in der Leber gespeichert.

Pharmakodynamik

In der Ferinject Lösung liegt Eisen als stabiles dreiwertiges Eisen in Form eines Komplexes aus polynuklearem Eisen(III)-hydroxid mit einem Kohlehydratpolymer vor, welcher verwertbares Eisen für die Eisentransport- und Speicherproteine im Körper (Transferrin und Ferritin) zur Verfügung stellt.

In einer Studie mit ⁵⁹Fe und ⁵²Fe markiertem Ferinject bei sechs Patienten mit Eisenmangelanämie oder renaler Anämie konnte in den roten Blutzellen nach 24 Tagen eine Utilisation von 61 bis 99% nachgewiesen werden. Bei den Patienten mit Eisenmangelanämie war die Utilisation 91% bis 99%, bei den Patienten mit renaler Anämie 61% bis 84%.

Klinische Wirksamkeit

Nephrologie

Nicht dialysepflichtige chronische Niereninsuffizienz

Bei 250 Patienten wurde eine Vergleichsstudie Ferinject versus oral verabreichtem Eisensulfat bei nicht dialysepflichtigem chronischem Nierenversagen durchgeführt.

Der Primärendpunkt für die Wirksamkeit (Hb-Anstieg von ≥1 g/dl) wurde von 60.4% (87/144) mit Ferinject gegenüber 34.7% (35/101) mit oralem Eisen behandelten Patienten erreicht.

Ein signifikantes Ergebnis wurde nur bei weiblichen Patientinnen mit einem Ferritin Ausgangswert von <100 ng/ml gezeigt.

Dialysepflichtige chronische Niereninsuffizienz

In einer vergleichenden Studie (n=237) bei dialysepflichtigen Patienten wurde Venofer^® oder Ferinject (entsprechend 200 mg Eisen) jeweils während der Dialyse (2-3×/Woche) in den venösen Arm des Dialysegerätes bis zum Erreichen der nach der Ganzoni-Formel errechneten kumulativen Gesamtdosis verabreicht (maximal 4 Wochen). Primärendpunkt war Ansprechen mit einem Anstieg des Hämoglobins um 1 g/dl. Über 60% der Patienten waren unter Behandlung mit EPO (gleichmässig verteilt über beide Gruppen). Das Ansprechen unter Behandlung mit Ferinject lag bei 46.4% vs. 37.2% mit Venofer.

Frauengesundheit

Postpartal

Bei postpartaler/postoperativer Anämie wurden drei gegen orale Eisengabe vergleichende Studien durchgeführt, eine in Europa (n=286, 2:1 randomisiert), zwei in den USA (n=337, 1:1 randomisiert und n=289, randomisiert 1:1).

In einer US Studie erreichten bei Ferinject 88.8% der Patientinnen einen Hb-Wert von >12 g/dl und bei oraler Eisengabe 66.2% innerhalb eines Zeitraumes von 42 Tagen. In den beiden anderen Studien war die Behandlung mit Ferinject im Vergleich zur oralen Eisenverabreichung nicht unterlegen. Allerdings war sowohl ein Hb-Anstieg um 3 g/dl bei Ferinject wie auch eine Normalisierung des Hb mit gleichzeitigem Anstieg des Speichereisens (Ferritin) bei Ferinject signifikant häufiger.

Schwere uterine Blutung

Bei Patientinnen mit Eisenmangelanämie infolge schwerer uteriner Blutungen wurde Ferinject im Vergleich zur oralen Verabreichung von Eisensulfat untersucht.

Primärer Endpunkt war Hb-Anstieg >2.0 g/dl. Bei Ferinject wurde dies bei 82%, bei oralem Eisen bei 61.8% erreicht.

Schwangerschaft

In einer randomisierten, zweiarmigen offenen Studie in schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimester mit Eisenmangelanämie wurden Ferinject (n = 121) in 1-3 Verabreichungen bis Woche 3 (mittlere kumulative Dosis 1,029 mg) und orales Eisensulfat (n = 115) (100 mg zweimal täglich mit einer medianen Behandlungsdauer von 65 Tagen) verglichen. Die Differenz im Anstieg des mittleren Hb-Wertes von Baseline bis Woche 3 (Primärendpunkt) betrug 0,27 g/dl zugunsten von Ferinject (p=0,274); bis Woche 6 betrug diese Differenz 0,43 g/dl (p=0,032). Die Apgar-Scores und Eisenparameter der Neugeborenen in den Behandlungsgruppen waren vergleichbar.

Gastroenterologie

Entzündliche Darmerkrankung

Bei Eisenmangelanämie im Rahmen von chronischen Darmerkrankungen (M.Crohn, Colitis ulcerosa) wurde Ferinject als Infusion 1×/Woche (bis zur kumulativen Gesamtdosis) verglichen mit oraler Eisensubstitution verabreicht. Primärendpunkt war die Änderung des Hb Wertes in Woche 12 im Vergleich zur Baseline. Ferinject war bezüglich des Primärendpunktes gegenüber der Therapie mit Eisensulfat nicht unterlegen.

Im Vergleich zu Eisensulfat konnte mit Ferinject ein schnellerer Therapieerfolg erzielt werden: in Woche 4 erreichten 34.2% Patienten in der Ferinject-Gruppe vs. 18.2% in der oralen Eisensulfat-Gruppe einen Hb-Anstieg von >2 g/dl, mit einem statistisch signifikanten Unterschied. In den Retikulozytenzahlen fand sich ein Peak bei Woche 2 in beiden Behandlungsgruppen. Bei Ferinject wurden ab Woche 2 statistisch signifikant höhere Ferritinspiegel erreicht als in der Eisensulfat-Gruppe.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Nach einer Einzeldosis Ferinject von 100 bis 1000 mg Eisen bei Patienten mit Eisenmangel wurden maximale totale Serum-Eisenwerte von 37 µg/ml bis 333 µg/ml nach 15 Minuten beziehungsweise 1.21 Stunden gemessen. Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments entspricht dem Plasmavolumen (ca. 3 Liter).

Mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wurde gezeigt, dass Eisen aus radioaktiv markiertem Ferinject aus dem Blut eliminiert, in das Knochenmark und in das retikuloendotheliale System der Leber und Milz transportiert wurde.

Metabolismus

Eisencarboxymaltose wird hauptsächlich im retikuloendothelialen System der Leber, des Knochenmarks und in geringem Masse auch in der Milz aufgenommen und zu den Komponenten Eisenhydroxid und Kohlenhydraten aufgespalten, wobei das Eisen als Ferritin gebunden wird.

Entsprechend dem Bedarf wird das Eisen via Transferrin der Erythropoese zur Verfügung gestellt. Die Kohlenhydrat-Abbauprodukte sind Maltotetraose, Maltotriose, Maltose und Glucose.

Elimination

Die Plasma-Clearance des verabreichten Eisens erfolgte rasch bei einer terminalen Halbwertzeit von 7 bis 12 Stunden und einer mittleren Verweildauer (MVD) von 11 bis 18 Stunden. Die renale Elimination des Eisens war vernachlässigbar.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es sind keine Studien mit Kindern durchgeführt worden.

Es sind keine Studien bei Leberinsuffizienz durchgeführt worden.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Präklinische Untersuchungen deuten darauf hin, dass das aus Ferinject freigesetzte Eisen die Plazentaschranke überschreitet und in begrenzten, kontrollierten Mengen in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Studien zur Fortpflanzungstoxizität an Kaninchen (ohne Eisenmangel) war Ferinject bei maternal toxischen Dosierungen mit geringfügigen Skelettanomalien beim Feten assoziiert. Diese Effekte werden als vorübergehend angesehen, da in der prä-/postnatalen Entwicklung keine Befunde verzeichnet wurden. In einer Fertilitätsstudie bei Ratten wurden keine Wirkungen auf die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Tiere festgestellt.

Die höchste nicht letale intravenös verabreichte Einzeldosis bei Nagern war 1000 mg Eisen/kg Körpergewicht. Zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Ferinject wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt.

Es gibt keine Anhaltspunkte für ein allergenes oder immunotoxisches Potenzial. Ein kontrollierter in-vivo Test zeigte keine Kreuzreaktivität von Ferinject mit Anti-Dextran-Antikörpern. Nach intravenöser Verabreichung wurden keine lokalen Reizerscheinungen oder Unverträglichkeiten beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ferinject darf nur mit steriler 0.9% m/V Kochsalzlösung gemischt werden. Es liegen keine Kompatibilitätsstudien mit Behältern aus anderen Materialien als Polyethylen oder Glas vor.

Beinflussung diagnostischer Methoden

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Haltbarkeit nach dem Öffnen der Stechampulle:

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus ist das Präparat sofort zu verwenden.

Haltbarkeit nach der Verdünnung mit steriler 0.9% Kochsalzlösung:

Die Infusionslösung soll aus mikrobiologischen Gründen nach der Zubereitung (nach der Verdünnung) sobald als möglich verabreicht werden. Es wurde gezeigt, dass die verdünnte Ferinject-Lösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur chemisch stabil ist.

Ferinject darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vorgeschriebene Lagerbedingungen: In der Originalpackung nicht über 30 °C aufbewahren. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Die Stechampullen sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Stechampullen sind vor Gebrauch auf sichtbare Partikel und Beschädigungen zu prüfen. Es dürfen nur Lösungen verabreicht werden, welche homogen und frei von sichtbaren Partikeln sind.

Aus Stabilitätsgründen sind Verdünnungen mit weniger als 2 mg Eisen/ml nicht erlaubt.

Zulassungsnummer

57851 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Vifor (International) Inc., St. Gallen.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Ferro come carbossimaltosio ferrico.

Sostanze ausiliarie

Sodio idrossido, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione destinata alla somministrazione endovenosa (e.v.).

1 ml di soluzione contiene 50 mg di ferro come carbossimaltosio ferrico.

1 flaconcino da 2 ml contiene 100 mg di ferro come carbossimaltosio ferrico.

1 flaconcino da 10 ml contiene 500 mg di ferro come carbossimaltosio ferrico.

1 flaconcino da 20 ml contiene 1000 mg di ferro come carbossimaltosio ferrico.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carenza di ferro nei pazienti in cui i preparati a base di ferro per via orale non sono sufficientemente efficaci, sono inefficaci o non possono essere usati, come nei casi di intolleranza ai sali di ferro somministrati per via orale, nelle malattie infiammatorie del tratto gastrointestinale (ad es. colite ulcerosa) che possono essere aggravate dal trattamento con ferro per via orale o negli stati di carenza di ferro refrattaria al trattamento quando si sospetta una scarsa aderenza all'assunzione per via orale dei sali di ferro. Ferinject deve essere somministrato solo quando la diagnosi di carenza di ferro è certa e confermata da appropriati test di laboratorio (ad es. ferritinemia, saturazione della transferrina (TSAT), emoglobina, ematocrito, conta degli eritrociti, MCV e MCH).

Posologia/Impiego

Una dose unitaria di Ferinject non deve superare 1000 mg di ferro (20 ml) al giorno o 20 mg di ferro (0,4 ml) per kg di peso corporeo. La dose settimanale totale massima è di 1000 mg (20 ml).

Nei pazienti con malattia renale cronica che richiedono emodialisi, una dose massima giornaliera di 200 mg di ferro non deve essere superata.

La dose cumulativa totale di Ferinject (in mg di ferro) deve essere calcolata individualmente e non deve essere superata. La dose cumulativa totale deve essere calcolata individualmente utilizzando la formula di Ganzoni come indicato di seguito:

Carenza totale di ferro [mg] = dose cumulativa totale [mg] =

Peso corporeo [kg] × (Hb target – Hb misurata) [g/dl] × 2,4 + depositi di ferro [mg]

Per un peso corporeo inferiore a 35 kg: Hb target = 13 g/dl (8,1 mmol/l) risp. depositi di ferro = 15 mg/kg.

Per un peso corporeo pari o superiore a 35 kg: Hb target = 15 g/dl (9,3 mmol/l) risp. depositi di ferro = 500 mg.

Conversione di Hb [mM] in Hb [g/dl]: moltiplicare Hb [mM] per il fattore 1,61145.

Fattore 2,4 = 0,0034 × 0,07 × 10'000 (contenuto di ferro dell'emoglobina ≈0,34%/volume sanguigno ≈7% del peso corporeo/fattore 10'000 = conversione da g/dl a mg/l).

La carenza totale di ferro (mg) e la quantità totale di Ferinject (ml) in pazienti con un peso corporeo inferiore a 35 kg e una Hb target di 13 g/dl, nonché in pazienti con un peso corporeo pari o superiore a 35 kg e una Hb target di 15 g/dl sono state calcolate usando la formula di Ganzoni e sono riassunte nella tabella seguente.

Nei pazienti in sovrappeso, il calcolo deve essere effettuato ipotizzando una normale relazione tra peso corporeo e volume sanguigno.

Per un peso corporeo ≤66 kg, la dose cumulativa totale deve essere arrotondata per difetto ai 100 mg di ferro più vicini.

Per un peso corporeo >66 kg, la dose cumulativa totale deve essere arrotondata per eccesso ai 100 mg di ferro più vicini.

Ferinject può essere somministrato per via endovenosa a dosi fino a 1000 mg di ferro. Quando si usano dosi superiori a 200 mg e fino a 500 mg di ferro, Ferinject deve essere iniettato ad una velocità di 100 mg di ferro/min. Quando si usano dosi superiori a 500 mg e fino a 1000 mg di ferro, Ferinject deve essere somministrato in 15 minuti.

Ferinject deve essere somministrato solo per via endovenosa sia non diluito come iniezione in bolo oppure non diluito direttamente nella linea venosa del dializzatore durante una seduta di emodialisi oppure come infusione. Per un'infusione, Ferinject deve essere diluito unicamente in una soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% (m/V) (vedere il paragrafo «Indicazioni per la manipolazione»).

Ferinject non deve essere somministrato per via sottocutanea o intramuscolare.

Durante e dopo ogni utilizzo di Ferinject, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità. Un trattamento di emergenza adeguato deve essere disponibile (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» di seguito).

Istruzioni posologiche speciali

Nessuna esperienza con l'uso di Ferinject in caso di insufficienza epatica è disponibile.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Ferinject nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate. Di conseguenza, Ferinject non è raccomandato per bambini e adolescenti.

Controindicazioni

La somministrazione di Ferinject è controindicata nei seguenti casi:

• ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione;
• anemia non attribuibile a carenza di ferro;
• evidenza di sovraccarico di ferro;
• 1^° trimestre di gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

La somministrazione endovenosa di preparazioni a base di ferro per uso parenterale può causare reazioni acute di tipo immediato (reazioni anafilattiche/anafilattoidi) potenzialmente fatali.

Reazioni di questo tipo sono state segnalate anche dopo somministrazione parenterale di preparazioni a base di ferro già somministrate in precedenza e senza incidenti. Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità che sono progrediti fino alla sindrome di Kounis (arteriospasmo coronarico allergico acuto che può provocare infarto miocardico). Il trattamento con Ferinject deve essere prescritto solo dal medico curante, che avrà valutato accuratamente le indicazioni.

Ferinject deve essere utilizzato solo se è immediatamente disponibile personale medico qualificato in grado di valutare e di trattare eventuali reazioni anafilattiche e solo in una struttura in cui siano presenti tutti i mezzi di rianimazione. Ai pazienti devono essere poste domande approfondite prima di ogni somministrazione di Ferinject alla ricerca di effetti indesiderati correlati alla precedente somministrazione di preparazioni a base di ferro per via endovenosa.

I sintomi tipici delle reazioni acute di ipersensibilità sono: calo della pressione sanguigna, tachicardia (fino allo shock anafilattico), sintomi respiratori (ostruzione bronchiale, edema della laringe e della faringe, ecc.), sintomi addominali (crampi addominali, vomito, ecc.) o sintomi cutanei (orticaria, eritema, prurito, ecc.).

I pazienti devono essere monitorati per almeno 30 minuti dopo la somministrazione di una preparazione a base di ferro per uso parenterale per segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità. Nel caso in cui si verifichino reazioni allergiche o segni di intolleranza durante la somministrazione, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Il trattamento di emergenza principale per reazioni anafilattiche/anafilattoidi acute è l'adrenalina, ad esempio, in dosi di 0,3 mg per via intramuscolare. Quindi antistaminici e/o corticosteroidi (insorgenza dell'effetto più tardiva).

In rari casi, sono state osservate febbre o reazioni allergiche ritardate (ritardo da alcune ore a diversi giorni).

Il rischio di reazioni di ipersensibilità è maggiore nei pazienti con allergie note, tra cui intolleranza ai farmaci, anamnesi di asma grave, eczema o altre allergie atopiche, nonché nei pazienti con malattie infiammatorie o di natura immunitaria (ad esempio: lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide).

Evitare qualsiasi somministrazione paravenosa; tale somministrazione può dar luogo a irritazione della cute e a colorazione marrone potenzialmente di lunga durata della sede di iniezione/infusione. Nel caso in cui si verifichi tale situazione, la somministrazione di Ferinject deve essere immediatamente interrotta.

Il ferro parenterale può causare ipofosfatemia, generalmente transitoria e senza sintomi clinici. Casi isolati di ipofosfatemia che richiedono un trattamento sono stati riportati in pazienti con noti fattori di rischio che hanno ricevuto una dose più elevata per un periodo prolungato.

I pazienti con disturbi epatici devono essere trattati con ferro per via parenterale solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

La somministrazione di ferro per via parenterale deve essere evitata nei pazienti con disturbi epatici a causa di sovraccarico di ferro, in particolare nei casi di porfiria cutanea tarda, nonché nelle patologie epatiche acute.

Si raccomanda di tenere sotto stretto controllo il bilancio marziale al fine di evitare il sovraccarico di ferro.

Il ferro per via parenterale deve essere usato con cautela in caso di infezione acuta o cronica, asma, eczema o allergie atopiche.

Si raccomanda di interrompere il trattamento con Ferinject nei pazienti con batteriemia in corso.

1 ml di Ferinject può contenere fino a 5,5 mg (0,24 mmol) di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con apporto controllato di sodio.

Interazioni

Ferinject non deve essere somministrato contemporaneamente a preparati a base di ferro per via orale, poiché ciò può ridurre l'assorbimento del ferro somministrato per via orale. Vedi il paragrafo «Indicazioni/possibilità d'impiego».

Gravidanza/Allattamento

Esistono dati clinici limitati provenienti da studi controllati sull'uso di Ferinject in gravidanza (vedere «Efficacia clinica»). Pertanto prima dell'uso in gravidanza è necessaria un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio; infatti, eventuali reazioni di ipersensibilità possono costituire un pericolo particolare per la madre e il bambino (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ferinject è controindicato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere «Controindicazioni») e può essere usato solo durante il secondo e il terzo trimestre solo se strettamente indicato. Al fine di evitare una posologia eccessiva, la quantità di ferro necessaria deve essere calcolata a partire dal peso corporeo della donna prima dell'inizio della gravidanza. In caso di somministrazione in gravidanza, è necessario prestare particolare attenzione ai segni di reazioni di ipersensibilità.

La bradicardia fetale può verificarsi in seguito alla somministrazione di ferro parenterale. Di solito è transitoria e conseguenza di una reazione di ipersensibilità nella madre. Il feto deve essere attentamente monitorato durante la somministrazione endovenosa di ferro parenterali alle donne in gravidanza.

Per i dati sugli studi sperimentali sugli animali, consultare «Dati preclinici».

Sono disponibili dati clinici limitati riguardo all'uso del medicamento durante l'allattamento. Uno studio clinico ha dimostrato che il trasferimento di ferro da Ferinject nel latte materno è trascurabile (≤1%). È quindi improbabile che Ferinject rappresenti un rischio per il lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Ferinject non dovrebbe avere alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in studi clinici nei quali Ferinject è stato somministrato a 8.245 pazienti, nonché nell'esperienza successiva all'immissione in commercio.

Frequenza degli effetti indesiderati:

Raro: <1/1000, ≥1/10'000

Non comune: <1/100, ≥1/1000

Comune: <1/10, ≥1/100

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con questo farmaco sono: nausea, reazioni in sede di iniezione/infusione, ipofosfatemia, cefalea, arrossamento del viso (vampate), capogiri e ipertensione.

I principali effetti indesiderati gravi legati alla somministrazione di Ferinject sono delle reazioni di ipersensibilità non comuni (vedere il paragrafo «Disturbi del sistema immunitario»).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità immediata (reazioni anafilattiche/anafilattoidi) che possono essere fatali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). I sintomi delle reazioni anafilattiche/anafilattoidi sonodi norma: collasso circolatorio, calo della pressione sanguigna, tachicardia, sintomi respiratori (ostruzione bronchiale, edema della laringe e della faringe, ecc.), sintomi addominali (crampi addominali, vomito, ecc.) o sintomi cutanei (orticaria, eritema, prurito, ecc.).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipofosfatemia (sulla base dei risultati di laboratorio).

Disturbi psichiatrici

Raro: ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiri.

Non comune: parestesia, alterazione del gusto (disgeusia).

Raro: perdita di coscienza.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, arrossamento del viso (vampate).

Non comune: ipotensione.

Raro: sincope, presincope, flebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Raro: broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: vomito, dispepsia, dolore addominale, costipazione, diarrea.

Raro: flatulenza.

Patologie epatobiliari

Non comune: Aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento della gamma glutamil transferasi (γ-GT), aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi (LDH) e aumento della fosfatasi alcalina (ALP) ematica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, orticaria, arrossamento della pelle (eritema), eruzione cutanea (comprendente i seguenti sintomi: esantema eritematoso, generalizzato, maculare, maculo-papulare e pruriginoso).

Raro: angioedema, dermatite, pallore ed edema del viso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia, lombalgia, artralgia, crampi muscolari, dolori articolari.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni nella sede di iniezione/infusione (inclusi i seguenti sintomi: dolore, ematoma, alterazione del colore (potenzialmente persistente), stravaso, irritazione, reazione, flebite e parestesia in sede di iniezione/infusione).

Non comune: febbre, affaticamento, dolore toracico, edema periferico, brividi, dolore.

Raro: malessere, sintomi simil-influenzali (con insorgenza da alcune ore a diversi giorni).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La somministrazione di una dose superiore a quella necessaria per correggere la carenza di ferro può provocare un accumulo di ferro nei siti di deposito, generando infine emosiderosi. Il monitoraggio dei parametri marziali, quali ferritina sierica e saturazione della transferrina, può essere utile nel rilevamento dell'accumulo di ferro e nell'evitarlo. Se si verifica un accumulo di ferro, trattare in base alla pratica medica standard.

Proprietà/Effetti

Ferinject contiene ferro trivalente come complesso macromolecolare associato a carbossimaltosio (pH 5‑7).

Codice ATC

B03AC

Meccanismo d'azione

Dopo la somministrazione endovenosa, il complesso di carbossimaltosio ferrico viene assorbito principalmente dal sistema reticoloendoteliale del fegato, del midollo osseo e della milza. Il ferro viene utilizzato principalmente per la sintesi di emoglobina, ma anche di mioglobina ed enzimi contenenti ferro; è anche immagazzinato sotto forma di depositi di ferro nel fegato.

Farmacodinamica

Nella soluzione Ferinject, il ferro si trova in una forma ferrica stabile di un complesso di idrossido di ferro polinucleare (III) con un polimero di carboidrati, che mette a disposizione ferro utilizzabile per le proteine di trasporto e di deposito del ferro nel corpo (transferrina e ferritina).

In uno studio realizzato con Ferinject marcato a ⁵⁹Fe e ⁵²Fe in sei pazienti con anemia da carenza di ferro o anemia renale, è stato dimostrato un utilizzo da parte di globuli rossi dopo 24 giorni dal 61% al 99%. Nei pazienti con anemia da carenza di ferro, l'utilizzo era compreso tra il 91% e il 99% e tra il 61% e l'84% nei pazienti con anemia renale.

Efficacia clinica

Nefrologia

Insufficienza renale cronica non dipendente da dialisi

È stato eseguito uno studio comparativo di Ferinject rispetto a solfato ferroso somministrato per via orale in 250 pazienti con insufficienza renale cronica non dipendenti da dialisi.

Il criterio di efficacia primaria (aumento di Hb ≥1 g/dl) è stato soddisfatto dal 60,4% (87/144) dei pazienti trattati con Ferinject rispetto al 34,7% (35/101) di coloro che hanno ricevuto ferro per via orale.

Un risultato significativo è stato mostrato solo in pazienti il cui livello iniziale di ferritina era <100 ng/ml.

Insufficienza renale cronica dipendente da dialisi

In uno studio comparativo (n=237) su pazienti in dialisi, Venofer^® o Ferinject (corrispondente a 200 mg di ferro) sono stati somministrati durante la dialisi (2‑3 volte a settimana) nella linea venosa del dializzatore fino a raggiungere la dose cumulativa totale calcolata secondo la formula di Ganzoni (massimo 4 settimane). L'endpoint primario era la risposta al trattamento con un aumento dell'emoglobina di 1 g/dl. Oltre il 60% dei pazienti riceveva EPO (equamente divisi nei due gruppi). La percentuale di risposta durante il trattamento con Ferinject è stato del 46,4% rispetto al 37,2% con Venofer^®.

Salute delle donne

Post-partum

Sono stati realizzati tre studi per confrontare la somministrazione di ferro per via orale con Ferinject nell'anemia post-partum/post-operatoria. Uno studio è stato condotto in Europa (n=286, randomizzazione 2:1) e due negli Stati Uniti (n=337, randomizzazione 1:1 e n=289, randomizzazione 1:1).

In uno degli studi svolti negli Stati Uniti, l'88,8% dei pazienti trattati con Ferinject ha raggiunto un livello di Hb >12 g/dl rispetto al 66,2% nella somministrazione di ferro per via orale nell'arco di 42 giorni. Negli altri due studi, il trattamento con Ferinject non è risultato inferiore alla somministrazione di ferro per via orale. Tuttavia, l'aumento di Hb di 3 g/dl e la normalizzazione del livello di Hb con aumento simultaneo dei depositi di ferro (ferritina) sono risultati significativamente più frequenti con Ferinject.

Grave emorragia uterina

Abbiamo confrontato Ferinject con la somministrazione di solfato ferroso per via orale in pazienti con anemia da carenza di ferro in seguito a grave emorragia uterina.

L'endpoint primario era un aumento del livello di Hb >2,0 g/dl. Questo criterio è stato soddisfatto nell'82% dei pazienti che assumevano Ferinject rispetto al 61,8% di quelli che assumevano ferro per via orale.

Gravidanza

In uno studio aperto, randomizzato, a due bracci su donne al secondo e terzo trimestre di gravidanza con anemia da carenza di ferro, è stata confrontata la somministrazione di 1‑3 dosi di Ferinject (n=121) nell'arco di tre settimane (dose media cumulativa 1029 mg) con la somministrazione per via orale di solfato ferroso (n=115) (100 mg due volte al giorno con una durata mediana del trattamento di 65 giorni). La differenza nell'aumento dei livelli medio di Hb nella 3^a settimana rispetto al valore iniziale (endpoint primario) è stato di 0,27 g/dl a favore di Ferinject (p=0,274); questa differenza ha raggiunto 0,43 g/dl (p=0,032) alla 6^a settimana. I punteggi di Apgar dei neonati nonché i parametri del ferro neonatali erano simili tra i gruppi di trattamento.

Gastroenterologia

Malattia infiammatoria gastrointestinale

Nell'anemia da carenza di ferro legata a malattie gastrointestinali croniche (morbo di Crohn, colite ulcerosa), Ferinject in infusione 1 volta/settimana (fino alla dose cumulativa totale) è stato confrontato con una integrazione orale di ferro. L'endpoint primario era la variazione del livello di Hb alla 12^a settimana rispetto al valore iniziale. Ferinject non è risultato inferiore al trattamento con solfato ferroso rispetto all'endpoint primario.

Rispetto al solfato ferroso, Ferinject ha permesso di raggiungere più rapidamente l'obiettivo terapeutico: alla 4^a settimana, il 34,2% dei pazienti nel gruppo Ferinject rispetto al 18,2% di quelli del gruppo solfato ferroso per via orale ha ottenuto un aumento di Hb >2 g/dl, che rappresenta una differenza statisticamente significativa. Alla 2^a settimana, è stato osservato un picco nel numero di reticolociti in entrambi i gruppi di trattamento. Dalla 2^a settimana di livelli di ferritina raggiunti con Ferinject sono risultati statisticamente significativamente superiori a quelli del gruppo in trattamento con solfato ferroso.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Dopo una singola dose di Ferinject da 100 a 1000 mg di ferro in pazienti con carenza di ferro, sono state misurate concentrazioni sieriche massime di ferro comprese tra 37 µg/ml e 333 µg/ml rispettivamente dopo 15 minuti e 1,21 ore. Il volume di distribuzione del compartimento centrale corrisponde al volume plasmatico (circa 3 l).

Utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET) è stato dimostrato che il ferro rimosso dal sangue, derivato da Ferinject marcato radioattivamente, è stato trasportato nel midollo osseo e nel sistema reticoloendoteliale del fegato e della milza.

Metabolismo

Il carbossimaltosio ferrico è assorbito principalmente dal sistema reticoloendoteliale del fegato, del midollo osseo e, in misura minore, della milza; viene quindi suddiviso nei suoi componenti di idrossido ferrico e carboidrati e il ferro si lega alla ferritina.

A seconda delle esigenze, il ferro viene reso disponibile per l'eritropoiesi tramite la transferrina. I prodotti di decomposizione dei carboidrati sono maltotetraosio, maltotriosio, maltosio e glucosio.

Eliminazione

La clearance plasmatica del ferro somministrato è rapida con un'emivita terminale da 7 a 12 ore e un tempo medio di residenza da 11 a 18 ore. L'eliminazione del ferro per via renale è trascurabile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi nei bambini.

Non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza epatica.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo pre- e postnatale non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Gli studi preclinici indicano che il ferro rilasciato da Ferinject attraversa la barriera placentare e viene escreto nel latte materno in quantità limitate e controllate. In studi di tossicità riproduttiva su conigli (che non presentavano una carenza di ferro), Ferinject, somministrato in dosi tossiche per la madre, è stato associato ad una maggiore incidenza di anomalie scheletriche minori nel feto. Questi effetti sono stati considerati transitori, poiché non sono state fatte osservazioni durante lo sviluppo pre- e postnatale. In uno studio sulla fertilità nei ratti, non sono stati registrati effetti sulla fertilità, né nei maschi, né nelle femmine.

La dose singola non letale più alta somministrata per via e.v. a roditori è stata di 1000 mg di ferro/kg di peso corporeo. Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno del medicamento.

Non è stata osservata evidenza di potenziale allergico o immunotossico. Un test in vivo controllato ha dimostrato l'assenza di reattività crociata di Ferinject con anticorpi anti-destrano. Non è stata osservata irritazione locale o intolleranza dopo la somministrazione endovenosa di Ferinject.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Ferinject deve essere miscelato solo con una soluzione sterile di cloruro di sodio isotonico allo 0,9% m/V. Non sono disponibili studi di compatibilità con contenitori diversi da polietilene e vetro.

Influenza su metodi diagnostici

Non noto.

Stabilità

Conservazione dopo l'apertura dei flaconcini:

Dal punto di vista microbiologico, i flaconcini aperti devono essere utilizzati immediatamente.

Conservazione dopo diluizione con soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9%:

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata il più rapidamente possibile dopo il completamento della preparazione (dopo la diluizione). È stato dimostrato che la soluzione diluita di Ferinject è chimicamente stabile per 12 ore a temperatura ambiente.

Ferinject non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Condizioni di conservazione raccomandate: Conservare nella confezione originale e ad una temperatura non superiore a 30°C. Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

I flaconcini sono monouso.

I flaconcini devono essere ispezionati prima dell'uso per rilevare l'eventuale presenza di sedimenti o danneggiamento. Usare solo i flaconcini che contengono una soluzione omogenea e priva di sedimenti.

Per ragioni di stabilità, non sono consentite diluizioni a concentrazioni inferiori a 2 mg di ferro/ml.

Numero dell'omologazione

57851 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Vifor (International) Inc., St. Gallen.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principe actif: Fer sous forme de carboxymaltose ferrique.

Excipients: Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution destinée à l'administration intraveineuse (i.v.).

1 ml de solution contient 50 mg de fer sous forme de carboxymaltose ferrique.

1 flacon de 2 ml contient 100 mg de fer sous forme de carboxymaltose ferrique.

1 flacon de 10 ml contient 500 mg de fer sous forme de carboxymaltose ferrique.

1 flacon de 20 ml contient 1000 mg de fer sous forme de carboxymaltose ferrique.

Indications/Possibilités d’emploi

Carence martiale chez les patients lorsque le traitement par fer oral n'est pas suffisamment efficace, inefficace ou impossible, comme dans les cas d'intolérance aux sels de fer administrés per os, dans les maladies gastro-intestinales inflammatoires (par ex.: la colite ulcéreuse) pouvant être aggravées par le traitement oral à base de fer, ou dans les états de carence martiale réfractaires au traitement lorsqu'on suspecte une mauvaise observance de la prise orale des sels de fer. Ferinject ne doit être administré qu'une fois le diagnostic de carence martiale certain et confirmé par des analyses de laboratoire appropriées (par ex. ferritinémie, saturation de la transferrine (TSAT), hémoglobine, hématocrite, numération érythrocytaire, VGM et TCMH).

Posologie/Mode d’emploi

Une dose unitaire de Ferinject ne devrait pas dépasser 1000 mg de fer (20 ml) par jour ou 20 mg de fer (0,4 ml) par kg de poids corporel. La dose hebdomadaire totale maximale est de 1000 mg (20 ml).

Chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique nécessitant un recours à l'hémodialyse, il convient de ne pas dépasser une dose journalière maximale de 200 mg de fer.

La dose totale cumulée de Ferinject (en mg de fer) doit être calculée individuellement et ne doit pas être dépassée. La dose totale cumulée doit être calculée individuellement à l'aide de la formule de Ganzoni comme suit:

Déficit en fer total [mg] = dose totale cumulée [mg] = Poids corporel [kg] × (Hb cible – Hb mesurée) [g/dl] × 2,4 + réserves en fer [mg]

Pour un poids corporel de moins de 35 kg: Hb cible = 13 g/dl (8,1 mmol/l) resp. réserves en fer = 15 mg/kg.

Pour un poids corporel égal ou supérieur à 35 kg: Hb cible = 15 g/dl (9,3 mmol/l) resp. réserves en fer = 500 mg.

Conversion de Hb [mM] en Hb [g/dl]: multiplier Hb [mM] par le facteur 1,61145.

Facteur 2,4 = 0,0034 × 0,07 × 10'000 (teneur en fer de l'hémoglobine ≈0,34%/volume sanguin ≈7% du poids corporel/facteur 10'000 = conversion des g/dl en mg/l).

Le déficit en fer total (mg) et la quantité totale de Ferinject (ml) chez les patients ayant un poids corporel inférieur à 35 kg et une Hb cible de 13 g/dl ainsi que chez les patients ayant un poids corporel égal ou supérieur à 35 kg et une Hb cible de 15 g/dl ont été calculés au moyen de la formule de Ganzoni et sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Chez les patients en surpoids, le calcul doit être effectué en supposant un rapport normal entre poids corporel et volume sanguin.

Pour un poids corporel ≤66 kg, la dose totale cumulée doit être arrondie aux 100 mg de fer précédents.

Pour un poids corporel >66 kg, la dose totale cumulée doit être arrondie aux 100 mg de fer suivants.

Ferinject peut être administré par voie intraveineuse à une dose allant jusqu'à 1000 mg de fer. Lors de l'utilisation de doses supérieures à 200 et jusqu'à 500 mg de fer, Ferinject devrait être injecté à une vitesse de 100 mg de fer/min. Lors de l'utilisation de doses supérieures à 500 et jusqu'à 1000 mg de fer, Ferinject devrait être administré en 15 minutes.

Ferinject doit être administré uniquement par voie intraveineuse soit non dilué en injection bolus, soit non dilué directement dans la ligne veineuse du dialyseur au cours d'une séance d'hémodialyse, soit en perfusion. Pour une perfusion, Ferinject doit être dilué uniquement dans une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9% (m/V) (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).

Ferinject ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Pendant et après chaque utilisation de Ferinject, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes ou de symptômes de réactions d'hypersensibilité. Un traitement d'urgence approprié doit être disponible (voir plus loin «Mises en garde et précautions»).

Instructions spéciales pour le dosage

On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Ferinject en cas d'insuffisance hépatique.

Enfants et adolescents

L'efficacité et la sécurité de Ferinject chez les enfants et les adolescents n'ont pas été examinées. En conséquence, Ferinject n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent.

Contre-indications

L'administration de Ferinject est contre-indiquée dans les cas suivants:

• hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition;
• anémie sans origine ferriprive confirmée;
• surcharge en fer avérée;
• 1^er trimestre de la grossesse.

Mises en garde et précautions

L'administration intraveineuse de préparations parentérales de fer peut provoquer des réactions aiguës de type immédiat (réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes) potentiellement létales. Des réactions de ce type ont été également rapportées après l'administration parentérale de préparations à base de fer qui n'avait pas donné lieu à des complications. Des réactions d'hypersensibilité susceptibles d'évoluer vers un syndrome de Kounis (artériospasme coronaire allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde) ont été rapportées.

Le traitement par Ferinject ne doit être prescrit que par le médecin traitant qui aura posé soigneusement l'indication.

Ferinject ne doit être utilisé que si un personnel médical qualifié est immédiatement disponible, en mesure d'évaluer des réactions anaphylactiques et pouvant les traiter et ceci uniquement dans une structure dans laquelle tous les moyens de réanimation sont présents. Les patients doivent être interrogés de façon approfondie avant chaque administration de Ferinject à la recherche d'effets indésirables liés à l'administration préalable de préparations intraveineuses à base de fer.

Les symptômes typiques de réactions d'hypersensibilité aiguë sont les suivants: chute de la pression artérielle, tachycardie (allant jusqu'au choc anaphylactique), symptômes respiratoires (obstruction bronchique, œdème du larynx et du pharynx, etc.), symptômes abdominaux (crampes abdominales, vomissements, etc.) ou symptômes cutanés (urticaire, érythème, prurit, etc.).

Les patients doivent être surveillés pendant au moins 30 minutes après l'administration d'une préparation à base de fer par voie parentérale à la recherche de signes et de symptômes d'une réaction d'hypersensibilité. Dans le cas où pendant l'administration des réactions allergiques ou des signes d'intolérance surviennent, le traitement doit immédiatement être arrêté.

Le traitement médicamenteux d'urgence de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes aiguës est en premier lieu l'adrénaline, par exemple, par doses de 0,3 mg en intramusculaire. Ensuite, antihistaminiques et/ou corticostéroïdes (début de l'effet plus tardif).

Dans de rares cas, de la fièvre ou des réactions allergiques retardées (retard de plusieurs heures à plusieurs jours) ont été observées.

Le risque de réactions d'hypersensibilité est accru chez les patients qui présentent des allergies connues, y compris une intolérance aux médicaments, un asthme grave dans l'anamnèse, de l'eczéma ou autre atopie, ainsi que chez les patients porteurs de maladies immunologiques ou inflammatoires (par exemple: lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).

Éviter toute administration paraveineuse; une telle administration peut provoquer une irritation de la peau ainsi qu'une coloration brune potentiellement tenace au site d'injection/de perfusion. Si un tel cas se présentait malgré tout, l'administration de Ferinject doit être immédiatement interrompue.

Le fer parentéral peut entraîner une hypophosphatémie, généralement transitoire et sans symptôme clinique. Des cas isolés d'hypophosphatémie nécessitant un traitement ont été rapportés chez des patients présentant des facteurs de risque connus et ayant reçu une dose plus élevée pendant une période prolongée.

Les patients présentant des troubles hépatiques ne doivent être traités par fer parentéral qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.L'administration de fer par voie parentérale doit être évitée chez les patients présentant des troubles hépatiques suite à une surcharge martiale, en particulier en cas de porphyrie cutanée tardive, ainsi que dans les affections hépatiques aiguës.

Pour éviter une surcharge en fer, une surveillance soigneuse du bilan martial est recommandée.

L'administration par voie parentérale de fer doit être prudente en cas d'infection aiguë ou chronique, d'asthme, d'eczéma ou d'allergie atopique.

Il est recommandé d'arrêter l'administration de Ferinject chez les patients qui présentent une bactériémie.

Un ml de Ferinject peut contenir jusqu'à 5,5 mg (0,24 mmol) de sodium. Il convient d'en tenir compte chez les personnes suivant un régime à teneur contrôlée en sodium.

Interactions

Ferinject ne doit pas être administré simultanément avec des préparations orales à base de fer, car cela pourrait diminuer l'absorption du fer administré par voie orale. Voir la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi».

Grossesse/Allaitement

On dispose de données cliniques limitées provenant d'études contrôlées sur l'utilisation de Ferinject au cours de la grossesse (voir «Efficacité clinique»). Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant toute utilisation pendant la grossesse; en effet, des réactions d'hypersensibilité peuvent constituer un danger particulier pour la mère et l'enfant (voir «Mises en garde et précautions»).

Ferinject est contre-indiqué pendant le premier trimestre de la grossesse (voir «Contre-indications») et ne peut être utilisé au cours du deuxième et troisième trimestre qu'en cas d'indication stricte. Le calcul de la quantité de fer nécessaire doit être effectué à partir du poids corporel de la femme avant le début de la grossesse, afin d'éviter un éventuel surdosage. Lors de l'administration pendant la grossesse, il faut faire attention particulièrement aux signes de réactions d'hypersensibilité.

Une bradycardie foetale peut survenir après l'administration de préparations parentérales à base de fer. Elle est généralement transitoire et consécutive à une réaction d'hypersensibilité chez la mère. Le foetus doit faire l'objet d'un suivi attentif pendant l'administration intraveineuse de préparations parentérales à base de fer à une femme enceinte.

Pour les données concernant les études expérimentales effectuées chez l'animal, voir «Données précliniques».

L'expérience clinique est limitée concernant l'utilisation du médicament pendant l'allaitement. Une étude clinique a montré que le passage du fer de Ferinject dans le lait maternel est négligeable (≤1%). Il est donc improbable que Ferinject constitue un risque pour l'enfant allaité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Ferinject n'a probablement aucun effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'études cliniques au cours desquelles Ferinject a été administré à 8245 patients, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation.

Fréquence des effets indésirables:

Rare: <1/1000, ≥1/10'000

Occasionnel: <1/100, ≥1/1000

Fréquent: <1/10, ≥1/100

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour ce médicament sont les suivants: nausées, réactions au site d'injection/de perfusion, hypophosphatémie, maux de tête, rougeur du visage (flush), vertiges et hypertension.

Les principaux effets indésirables graves liés à l'administration de Ferinject sont des réactions occasionnelles d'hypersensibilité (voir rubrique «Affections du système immunitaire»).

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité de type immédiat (réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes) pouvant être létales (voir «Mises en garde et précautions»). Les symptômes de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont notamment: collapsus circulatoire, chute de la tension artérielle, tachycardie, symptômes respiratoires (obstruction bronchique, œdème du larynx et du pharynx, etc.), symptômes abdominaux (crampes abdominales, vomissements, etc.) ou symptômes cutanés (urticaire, érythème, prurit, etc.).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hypophosphatémie (sur la base de résultats de laboratoire).

Affections psychiatriques

Rare: anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, vertiges.

Occasionnel: paresthésies, altération du goût (dysgueusie).

Rare: perte de connaissance.

Affections cardiaques

Occasionnel: tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquent: hypertension, rougeur du visage (flush).

Occasionnel: hypotension.

Rare: syncope, présyncope, phlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: dyspnée.

Rare: bronchospasmes.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées.

Occasionnel: vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales, constipation, diarrhée.

Rare: flatulences.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), élévation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), de gamma-glutamyltransférase (γ-GT), de lactate déshydrogénase (LDH) et de phosphatase alcaline (PAL).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: prurit, urticaire, rougeur cutanée (érythème), éruption cutanée (rash comprenant les symptômes suivants: éruption cutanée érythémateuse généralisée, maculeuse, maculo-papuleuse et provoquant des démangeaisons).

Rare: angio-œdème, dermatite, pâleur et œdème du visage.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: myalgies, mal de dos, arthralgies, crampes musculaires, douleurs articulaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: réactions au site d'injection/de perfusion (comprenant les symptômes suivants:douleur, hématome, colorations (potentiellement persistantes), extravasation, irritation, réaction, phlébite et paresthésie au site d'injection/de perfusion).

Occasionnel: fièvre, fatigue, douleurs thoraciques, œdème périphérique, frissons, douleur.

Rare: malaise, épisodes de type grippal (qui peut apparaître quelques heures à plusieurs jours après l'injection).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'administration d'une dose supérieure à la dose totale cumulée calculée peut entraîner une accumulation de fer dans les réserves et éventuellement à une hémosidérose. Le contrôle des paramètres du fer, comme la ferritine sérique et la saturation de la transferrine, permet de reconnaître la surcharge et de l'éviter. En cas d'accumulation de fer, celle-ci doit être traitée conformément à la pratique médicale standard.

Propriétés/Effets

Ferinject contient du fer à l'état trivalent sous forme de complexe macromoléculaire associé à du carboxymaltose (pH 5–7).

Code ATC: B03AC

Mécanisme d'action

Après administration intraveineuse, le complexe de carboxymaltose ferrique est essentiellement absorbé par le système réticulo-endothélial du foie, de la moelle osseuse et de la rate. Le fer est principalement utilisé pour la synthèse de l'hémoglobine, mais également de la myoglobine et des enzymes contenant du fer; il est également stocké sous forme de dépôts de fer dans le foie.

Pharmacodynamique

Dans la solution de Ferinject, le fer est sous une forme ferrique stable d'un complexe d'hydroxyde polynucléaire de fer (III) avec un polymère d'hydrates de carbone, qui met à disposition du fer utilisable pour les protéines de transport et de réserve du fer dans le corps (transferrine et ferritine).

Dans une étude réalisée avec Ferinject marqué au ⁵⁹Fe et ⁵²Fe chez six patients présentant une anémie ferriprive ou une anémie rénale, une utilisation de 61% à 99% a été démontrée dans les érythrocytes après 24 jours. Chez les patients présentant une anémie ferriprive, l'utilisation était de 91% à 99%, et de 61% à 84% chez les patients présentant une anémie rénale.

Efficacité clinique

Néphrologie

Insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas de recours à la dialyse

Une étude comparative Ferinject versus sulfate de fer administré par voie orale a été réalisée chez 250 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas de recours à la dialyse.

Le critère d'efficacité primaire (augmentation de l'Hb ≥1 g/dl) a été atteint par 60,4% (87/144) des patients traités par Ferinject comparativement à 34,7% (35/101) de ceux qui recevaient du fer par voie orale.

Un résultat significatif n'a été montré que chez des patientes dont le taux initial de ferritine était <100 ng/ml.

Insuffisance rénale chronique nécessitant un recours à la dialyse

Dans une étude comparative (n = 237) menée chez des patients dialysés, Venofer^® ou Ferinject (correspondant à 200 mg de fer) ont été administrés lors de la dialyse (2–3 fois/semaine) dans la ligne veineuse du dialyseur jusqu'à atteinte de la dose totale cumulée calculée d'après la formule de Ganzoni (4 semaines maximum). Le point final primaire était la réponse au traitement avec une augmentation de l'hémoglobine de 1 g/dl. Plus de 60% des patients recevaient de l'EPO (également répartis dans les deux groupes). Le taux de réponse sous traitement par Ferinject était de 46,4% contre 37,2% sous Venofer.

Santé des femmes

Postpartum

Trois études comparant l'administration orale de fer à Ferinject ont été réalisées dans l'anémie du post-partum/postopératoire. Une étude a été effectuée en Europe (n = 286, randomisation 2:1) et deux aux États-Unis (n = 337, randomisation 1:1 et n = 289, randomisation 1:1).

Dans l'une des études réalisées aux États-Unis, 88,8% des patientes recevant Ferinject ont atteint un taux d'Hb >12 g/dl comparativement à 66,2% pour l'administration orale de fer dans un délai de 42 jours. Dans les deux autres études, le traitement par Ferinject n'a pas été inférieur à l'administration orale de fer. Toutefois, l'augmentation de l'Hb de 3 g/dl et la normalisation du taux d'Hb avec augmentation simultanée des réserves de fer (ferritine) ont été significativement plus fréquentes sous Ferinject.

Hémorragie utérine grave

On a comparé Ferinject à l'administration orale de sulfate de fer chez des patientes présentant une anémie ferriprive suite à une hémorragie utérine grave.

Le point final primaire était une augmentation du taux d'Hb >2,0 g/dl. Ce critère a été atteint chez 82% des patientes sous Ferinject comparativement à 61,8% de celles sous fer par voie orale.

Grossesse

Dans une étude ouverte randomisée, à deux bras, chez des femmes enceintes au deuxième et au troisième trimestre de grossesse présentant une anémie ferriprive, on a comparé l'administration de 1 à 3 doses de Ferinject (n = 121) sur trois semaines (dose cumulative moyenne 1,029 mg) à l'administration orale de sulfate de fer (n = 115) (100 mg deux fois par jour avec une durée médiane de traitement de 65 jours). La différence d'augmentation du taux moyen de l'Hb à la 3^e semaine par rapport à la valeur initiale (point final primaire) était de 0,27 g/dl en faveur de Ferinject (p = 0,274); cette différence atteignait 0,43 g/dl (p=0,032) à la 6^e semaine. Les scores d'Apgar et les valeurs du fer des nouveau-nés dans les groupes de traitement étaient similaires.

Gastroentérologie

Maladie inflammatoire gastro-intestinale

Lors d'anémie ferriprive liée à des maladies gastro-intestinales chroniques (maladie de Crohn, colite ulcéreuse), Ferinject sous forme de perfusion 1 fois/semaine (jusqu'à la dose totale cumulée) a été comparé à une substitution orale de fer. Le point final primaire était la modification du taux d'Hb à la 12^e semaine par rapport à la valeur initiale. Ferinject n'a pas été inférieur au traitement par le sulfate de fer en ce qui concernait le point final primaire.

Comparé au sulfate de fer, Ferinject a permis d'atteindre plus rapidement l'objectif thérapeutique: à la 4^e semaine, 34,2% des patients du groupe Ferinject contre 18,2% de ceux du groupe sulfate de fer oral étaient parvenus à une augmentation de l'Hb >2 g/dl, ce qui représente une différence statistiquement significative. A la 2^e semaine, un pic du nombre de réticulocytes a été observé dans les deux groupes de traitement. Dès la 2^e semaine, les taux de ferritine atteints sous Ferinject étaient statistiquement significativement supérieurs à ceux du groupe sous sulfate de fer.

Pharmacocinétique

Absorption

Sans objet.

Distribution

Après une dose unique de Ferinject de 100 à 1000 mg de fer chez des patients avec carence en fer, des concentrations sériques maximales de fer comprises entre 37 µg/ml et 333 µg/ml ont été mesurées respectivement après 15 minutes et 1,21 heure. Le volume de distribution du compartiment central correspond au volume plasmatique (3 l environ).

A l'aide d'une tomographie par émission de positron (PET), on a montré que le fer éliminé du sang, provenant de Ferinject marqué radioactivement, était transporté dans la moelle osseuse et dans le système réticulo-endothélial du foie et de la rate.

Métabolisme

Le carboxymaltose ferrique est capté essentiellement par le système réticulo-endothélial du foie, de la moelle osseuse et, dans une moindre mesure, de la rate; il est ensuite scindé en ses composants hydroxyde ferrique et hydrates de carbone, le fer se liant à la ferritine.

En fonction des besoins, le fer est mis à disposition pour l'érythropoïèse via la transferrine. Les produits de dégradation des hydrates de carbone sont le maltotétraose, le maltotriose, le maltose et le glucose.

Élimination

La clairance plasmatique du fer administré est rapide avec une demi-vie terminale de 7 à 12 heures et une durée moyenne de résidence de 11 à 18 heures. L'élimination rénale du fer est négligeable.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune étude n'a été réalisée chez les enfants.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance hépatique.

Données précliniques

Les données précliniques comprenant les études classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées et de génotoxicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme. Des études précliniques indiquent que le fer libéré de Ferinject traverse la barrière placentaire et qu'il est excrété en quantité limitée, contrôlée, dans le lait maternel. Dans des études de toxicité sur la reproduction chez le lapin (sans carence martiale), Ferinject, administré à des doses toxiques pour la mère, a été associé à une incidence accrue d'anomalies minimes du squelette chez le fœtus. Ces effets ont été considérés comme passagers, puisque aucune constatation n'a été faite au cours du développement pré- et postnatal. Dans une étude de fertilité chez le rat, aucun effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles n'a été constatée.

La dose unique non létale la plus haute administrée par voie i.v. à des rongeurs a été de 1000 mg de fer/kg de poids corporel. Aucune étude de longue durée chez des animaux n'a été réalisée pour évaluer la carcinogénicité du médicament.

Il n'existe aucun indice de propriétés allergisantes ou immunotoxiques. Lors d'un test in vivo contrôlé, aucune réaction croisée n'a été constatée entre Ferinject et des anticorps anti-dextran. L'administration intraveineuse de Ferinject n'a pas occasionné d'intolérances ou d'irritations locales

Remarques particulières

Incompatibilités

Ferinject ne doit être mélangé qu'à une solution de chlorure de sodium isotonique stérile à 0,9% m/V. On ne dispose d'aucune étude de compatibilité avec des récipients à base de matériaux autres que le polyéthylène ou le verre.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune connue.

Stabilité

Conservation après ouverture des flacons:

Pour des raisons microbiologiques, les flacons ouverts doivent être utilisés immédiatement.

Conservation après dilution avec de la solution de chlorure de sodium stérile à 0,9%:

Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion doit être administrée aussi rapidement que possible une fois la préparation terminée (après dilution). Il a été montré que la solution diluée de Ferinject est chimiquement stable pendant 12 heures à température ambiante.

Ferinject ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conditions de conservation recommandées: Conserver dans l'emballage d'origine et à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

Les flacons sont à usage unique.

Les flacons doivent être examinés avant leur utilisation pour détecter la présence de particules visibles et de signes de détérioration. Seules des solutions homogènes et exemptes de particules visibles peuvent être administrées.

Pour des raisons de stabilité, des dilutions contenant moins de 2 mg de fer/ml ne sont pas autorisées.

Numéro d’autorisation

57851 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Vifor (International) Inc., Saint-Gall.

Mise à jour de l’information

Août 2020.