Orencia Trockensubstanz 250mg mit Spritze Durchstechflasche [!] buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Abatacept, aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen hergestellt.

Hilfsstoffe

Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats: Maltose (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Natriumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid.

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen): Saccharose (aus gentechnisch veränderten Zuckerrüben hergestellt), Poloxamer 188, Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats: Jede Durchstechflasche enthält 250 mg Abatacept. Nach Rekonstitution enthält jeder ml 25 mg Abatacept.

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen): Jede Fertigspritze und jeder Fertigpen enthält 125 mg Abatacept in 1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis (RA)

• ORENCIA ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der vorher mit Methotrexat unbehandelten erosiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen.
• ORENCIA ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome, zur Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit und zur Reduktion der Progressionsrate struktureller Schäden bei erwachsenen Patienten mit mässiger bis schwerer rheumatoider Arthritis, die auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs disease-modifying anti-rheumatic drugs), wie Methotrexat oder Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-hemmende Substanzen, nicht ausreichend ansprechen. In dieser Indikation wird ORENCIA in Kombination mit einer DMARD-Therapie, in erster Linie mit Methotrexat, verwendet.

Die Verwendung von ORENCIA in Kombination mit TNF-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

ORENCIA ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung von mässiger bis schwerer aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren, welche auf andere DMARDs (inkl. Methotrexat) nicht ausreichend ansprachen. ORENCIA wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht.

Die Verwendung von ORENCIA in Kombination mit TNF-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit ORENCIA muss von einem spezialisierten Arzt bzw. von einer spezialisierten Ärztin mit Erfahrung in der Diagnose und Therapie der rheumatoiden Arthritis resp. der juvenilen idiopathischen Arthritis eingeleitet und überwacht werden.

ORENCIA kann als intravenöse (i.v.) Infusion oder als subkutane (s.c.) Injektion verabreicht werden.

Bei Kombination mit anderen DMARDs, Kortikosteroiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs) oder Analgetika ist keine Dosisanpassung von ORENCIA erforderlich.

Dosierung der intravenösen Infusion

ORENCIA (i.v.) ist als 30-minütige intravenöse Infusion zu verabreichen. Die Infusion ist nach 14 Tagen und 4 Wochen zu wiederholen, danach in 4-wöchigen Intervallen.

ORENCIA ist bei Erwachsenen in der in Tabelle 1 spezifizierten Dosierung zu verabreichen (ca. 10 mg/kg Körpergewicht).

Tabelle 1: Dosierung von ORENCIA intravenöse Infusion bei erwachsenen RA Patienten

Pädiatrische Patienten: siehe unten «Pädiatrische Patienten ab 6 Jahren (i.v. Verabreichung)».

Anwendung (i.v.): siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».

Dosierung der subkutanen Injektion (erwachsene Patienten)

ORENCIA (s.c.) wird unabhängig vom Körpergewicht wöchentlich in einer Dosis von 125 mg als subkutane Injektion verabreicht. Die Therapieeinleitung kann mit oder ohne Verabreichung einer Sättigungsdosis per intravenöser Infusion erfolgen. Insbesondere bei Patienten mit einem Gewicht über 100 kg ist die Verabreichung einer Sättigungsdosis empfohlen. Bei Patienten, welche eine Sättigungsdosis erhalten, soll ORENCIA mit einer einzigen intravenösen Infusion in einer Dosis entsprechend Tabelle 1 eingeleitet werden, gefolgt von der ersten subkutanen Injektion (125 mg).

Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Injektionslösung von ORENCIA wurde bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) nicht untersucht und ist daher für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.

Patienten, welche von einer Therapie mit per intravenöser Infusion verabreichtem ORENCIA auf eine subkutane Verabreichung von ORENCIA wechseln, soll die erste subkutane Dosis anstatt der nächsten geplanten intravenösen Dosis verabreicht werden.

Anwendung (s.c.): siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patienten ab 6 Jahren (i.v. Verabreichung)

Juvenile idiopathische Arthritis: Die empfohlene Dosierung für Patienten im Alter zwischen 6 und 17 Jahren mit juveniler idiopathischer Arthritis, welche weniger als 75 kg wiegen, ist 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung für pädiatrische Patienten, welche 75 kg oder mehr wiegen, soll gemäss der Dosierungsempfehlung für Erwachsene erfolgen und die maximale Dosis von 1 g nicht überschreiten (siehe auch Abschnitt «Dosierung der intravenösen Infusion» weiter oben).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ORENCIA bei Kindern im Alter von weniger als 6 Jahren wurde nicht untersucht, und darum ist die Anwendung von ORENCIA bei Kindern im Alter von weniger als 6 Jahren nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Injektionslösung von ORENCIA wurde bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) nicht untersucht und ist daher für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.

Nieren- oder Leberschaden

ORENCIA wurde in diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Schwere Infektionen, wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kombination mit TNF-Hemmern

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Verwendung von Abatacept in Kombination mit TNF-Hemmern (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). In placebo-kontrollierten klinischen Studien zeigten Patienten, die eine Kombination von TNF-Hemmern und Abatacept (i.v.) erhielten, im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Hemmern und Placebo behandelt wurden, eine Zunahme der Infektionen insgesamt sowie der schweren Infektionen (siehe Rubrik «Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit ORENCIA und einem TNF-Hemmer ist daher nicht zu empfehlen.

Bei Umstellung von einem TNF-Hemmer auf die ORENCIA Therapie sind die Patienten auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen.

Allergische Reaktionen

Allergische Reaktionen sind bei Behandlung mit jedem injizierbaren Protein zu beobachten. Über derartige Reaktionen wurde bei Abatacept-Verabreichung in klinischen Studien gelegentlich berichtet, in denen eine Vorbehandlung der Patienten zur Vermeidung von allergischen Reaktionen nicht gefordert war (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Infusionsbedingte Reaktionen»).

Anaphylaxie trat in den doppelblinden und kumulativen Phasen der klinischen Studien selten auf.

Über Überempfindlichkeitsreaktionen innerhalb 24 Stunden nach der Abatacept-Infusion, wie Hypotonie, Urtikaria und Dyspnoe, wurde gelegentlich berichtet.

Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen können schon nach der ersten Infusion auftreten und können lebensbedrohlich sein. Von einem Fall einer tödlichen Anaphylaxie nach der ersten Infusion von ORENCIA wurde seit Markteinführung berichtet.

Bei Auftreten einer schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktion muss die Verabreichung von ORENCIA (i.v. und s.c.) sofort gestoppt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. ORENCIA ist dauerhaft abzusetzen.

Wirkungen auf das Immunsystem

Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen, einschliesslich ORENCIA, können die Abwehr gegen Infektionen und Malignome sowie die Reaktion auf Impfungen beeinträchtigen. In einer kleineren Studie bei gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass ORENCIA die quantitative Immunantwort (gemessen am Antikörper-Titer auf die Impfstoffe Tetanus-Toxoid sowie Pneumokokkenantigene) reduzierte. Der Anteil von Probanden mit einem zweifachen Anstieg des Antikörpertiters gegen diese Antigene war jedoch in allen Gruppen in etwa vergleichbar (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Impfungen»).

Unter ORENCIA wurden im Vergleich zu Placebo in den grossen placebo-kontrollierten Studien geringfügige Abnahmen der Spiegel von Immunglobulinen (Ig-A, Ig-G und Ig-M) beobachtet. Über die klinische Relevanz kann beim gegenwärtigen Stand des Wissens nicht entschieden werden.

Die gemeinsame Verabreichung von ORENCIA mit biologischen Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren könnte die Wirkung von ORENCIA auf das Immunsystem verstärken. Es gibt keine ausreichenden Daten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von ORENCIA in Kombination mit anderen biologischen Arzneimitteln für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis wie Anakinra oder Rituximab, und ORENCIA wurde nicht in Kombination mit biologischen Substanzen untersucht, welche die Lymphozytenfunktion supprimieren oder die Lymphozytenzahl senken.

Infektionen

In klinischen Studien und in der Postmarketing-Phase wurde bei Patienten unter Abatacept über schwere Infektionen (inkl. Sepsis und Pneumonie) und seltene Fälle opportunistischer Infektionen (inkl. invasive und systemische Mykosen und Pneumocystis Pneumonien) berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Einige dieser Infektionen waren tödlich. Viele dieser schweren Infektionen traten bei Patienten mit einer zusätzlichen immunsuppressiven Begleittherapie auf, welche über die zu Grunde liegende Krankheit hinaus zu Infektionen prädisponieren kann. Bei Patienten mit aktiven Infektionen sollte so lange keine Behandlung mit ORENCIA eingeleitet werden, bis die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei Patienten mit einer Anamnese rezidivierender Infektionen oder mit Grunderkrankungen, die zu Infektionen disponieren, sollte der Arzt bzw. die Ärztin die Verwendung von ORENCIA nur mit Vorsicht in Erwägung ziehen. Patienten, bei denen während der Behandlung mit ORENCIA eine neue Infektion auftritt, sind sorgfältig zu überwachen. Entwickelt ein Patient eine schwere Infektion, muss ORENCIA abgesetzt werden.

In placebo-kontrollierten klinischen Studien an 2653 mit Abatacept behandelten und 1485 mit Placebo behandelten Patienten wurde über zwei Fälle von Tuberkulose berichtet, je einer in der Abatacept- und der Placebo-Gruppe. Bei Behandlung von Patienten mit immunmodulierenden Therapien ist es angebracht, eine Tuberkulose möglichst auszuschliessen, wie dies in den angeführten klinischen Studien der Fall war. ORENCIA wurde nicht bei Patienten mit positivem Tuberkulosetest geprüft, und die Sicherheit von ORENCIA bei Personen mit latenter Tuberkulose ist unbekannt. Erweisen sich Patienten im Tuberkulosescreening als positiv, sollten sie vor einer Therapie mit ORENCIA entsprechend dem medizinischen Standard behandelt werden.

Antirheumatische Therapien wurden mit der Reaktivierung von Hepatitis B in Verbindung gebracht. Daher muss vor Beginn der ORENCIA Therapie eine Untersuchung auf Virushepatitis gemäss den veröffentlichten Richtlinien durchgeführt werden.

Malignome

In den placebo-kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Malignomen in der Abatacept-Gruppe 1,2% und in der Placebo-Gruppe 0,9% (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit bekannten Malignomen wurden nicht in diese klinischen Studien aufgenommen. In Studien zur Karzinogenität bei Mäusen wurde ein Anstieg an Lymphomen und Mammatumoren beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die mögliche Rolle von Abatacept bei der Entstehung von Malignomen, einschliesslich Lymphomen, ist beim Menschen nicht bekannt. Es gibt Berichte von Nicht-Melanom Hautkrebs-Fällen bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Regelmässige Hautuntersuchungen sind für alle Patienten empfohlen, vor allem für diejenigen mit Hautkrebs-Risikofaktoren.

Impfungen

Lebendvakzine sollten während der Behandlung mit ORENCIA sowie innerhalb von 3 Monaten nach dem Absetzen nicht gegeben werden. Hinsichtlich einer Sekundärübertragung von Infektionen von Personen, die mit Lebendvakzinen geimpft wurden, auf mit ORENCIA behandelte Patienten sind keine Daten verfügbar. Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen, einschliesslich ORENCIA, können die Wirksamkeit einiger Immunisierungen abschwächen.

In einer offenen Studie mit ORENCIA behandelten RA-Patienten wurde nach Verabreichung eines 23-valenten Pneumokokken-Impfstoffs eine attenuierte Impfantwort beobachtet. 66% der Patienten ohne protektive Antikörper bei Baseline zeigten nach vier Wochen eine protektive Impfantwort (protektive Antikörperspiegel (ELISA) ≥1,6 µg/ml bei ≥3 von 5 untersuchten Antigenen). Es sind keine Daten vorhanden zum Titerverlauf über längere Zeitdauer.

ORENCIA wurde auch in einer offenen Studie bei RA-Patienten untersucht, welchen der saisonale, trivalente Influenzavirus-Impfstoff verabreicht wurde. 73 von 119 mit ORENCIA behandelte Patienten ohne protektive Antikörperspiegel bei Baseline konnten nach der Influenza-Impfung eine ausreichende Immunantwort aufbauen, in der Studie definiert als mindestens ein vierfacher Anstieg des Antikörpertiters auf mindestens zwei Antigene des trivalenten Influenzaimpfstoffes.

Aufgrund dieser Datenlage wird empfohlen, Impfungen vor Beginn einer Therapie mit ORENCIA durchzuführen. Patienten können Impfungen jedoch auch während einer ORENCIA Therapie erhalten (mit Ausnahme von Lebendimpfstoffen).

Es wird empfohlen den Impfstatus von Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis vor Beginn einer ORENCIA Therapie entsprechend den aktuellen Impfrichtlinien zu aktualisieren.

Anwendung bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)

Bei erwachsenen COPD-Patienten, welche mit ORENCIA behandelt wurden, traten häufiger unerwünschte Wirkungen (inkl. COPD-Exazerbationen, Bronchitis, Husten, Rhonchi und Dyspnoe) auf als bei den Patienten unter Placebo. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen entwickelten sich bei einem höheren Prozentsatz der mit Abatacept behandelten als bei den mit Placebo behandelten COPD-Patienten. Respiratorische Störungen waren häufiger bei den mit Abatacept behandelten Patienten als bei der Placebo-Gruppe.

Die Anwendung von ORENCIA bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis und COPD sollte mit Vorsicht erfolgen, und diese Patienten sollten hinsichtlich einer Verschlechterung des respiratorischen Zustandes überwacht werden.

Ältere Patienten

Insgesamt 404 Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber (hiervon 67 Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter) erhielten Abatacept in placebo-kontrollierten Studien. Bei diesen Patienten war die Wirksamkeit mit jener bei jüngeren Patienten vergleichbar. Die Häufigkeit von schweren Infektionen und Malignomen im Verhältnis zu Placebo war bei den mit Abatacept behandelten Patienten über 65 Jahren höher als bei jenen unter 65 Jahren. Da bei älteren Menschen die Inzidenz von Infektionen und Malignomen generell erhöht ist, ist bei Behandlung älterer Patienten Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Blutzuckerbestimmung

Arzneimittel zur parenteralen Anwendung, welche Maltose enthalten, können die Messung von Blutzucker-Messgeräten stören, welche Teststreifen mit Glukosedehydrogenase-Pyrrolochinolinchinon (GDH-PQQ) verwenden.

Die auf GDH-PQQ basierten Blutzucker-Messsysteme können mit der Maltose, welche in ORENCIA zur intravenösen Anwendung enthalten ist, reagieren und zu falsch erhöhten Blutzucker-Messwerten am Tag der Infusion führen. Patienten, welche ORENCIA als intravenöse Infusion erhalten und eine Blutzuckerüberwachung benötigen, müssen angewiesen werden, Messmethoden zu berücksichtigen, welche nicht mit Maltose interagieren, wie jene, welche auf Glukosedehydrogenase-Nicotinamidadenindinukleotid (GDH-NAD), Glukoseoxidase oder Glukosehexokinase basieren.

ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze oder Fertigpen) enthält keine Maltose, eine Änderung der Glukosemessmethode ist darum nicht nötig.

Autoimmunprozesse

Theoretisch könnte die Behandlung mit ORENCIA das Risiko von Autoimmunprozessen, z.B. Verschlechterung einer Multiplen Sklerose, erhöhen. In den placebokontrollierten klinischen Studien führte die Behandlung mit Abatacept im Vergleich zur Behandlung mit Placebo nicht zu einer erhöhten Bildung von Autoantikörpern wie antinukleären und Anti-dsDNA-Antikörpern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Für weitere Informationen bzgl. Autoimmuneffekte siehe Abschnitt «Präklinische Daten».

Patienten unter kontrollierter Natriumdiät

ORENCIA Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats enthält 1,5 mmol (oder 34,5 mg) Natrium pro Maximaldosis von 4 Durchstechflaschen (0,375 mmol oder 8,625 mg Natrium pro Durchstechflasche). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Interaktionen

Die Mehrzahl der Patienten in den placebo-kontrollierten klinischen Studien erhielten gleichzeitig DMARDs, NSARs und/oder Kortikosteroide. Die meisten Patienten nahmen Methotrexat. Zu den sonstigen, weniger häufig verwendeten, begleitenden DMARDs zählten Chloroquin/Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und Leflunomid. Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zur Sicherheit mit Abatacept in Kombination mit anderen DMARDs, wie Azathioprin, Gold und Anakinra (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten, dass Methotrexat, NSARs und Kortikosteroide die Abatacept-Clearance nicht beeinflussen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kombination mit TNF-Hemmern

Die Erfahrungen bei der Kombination von Abatacept und TNF-Hemmern sind begrenzt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Während TNF-Hemmer die Abatacept-Clearance nicht beeinflussten, traten in placebo-kontrollierten Studien bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Abatacept und TNF-Hemmern erhielten, mehr und schwerere Infektionen auf als bei Patienten, die nur mit TNF-Hemmern behandelt wurden. Eine gleichzeitige Therapie mit ORENCIA und TNF-Hemmern ist deshalb nicht zu empfehlen.

Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» hinsichtlich der Kombination mit anderen Substanzen, die das Immunsystem beeinflussen, sowie mit Impfungen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten über die Verwendung von Abatacept bei Schwangeren. In Abatacept-Studien über die embryofetale Entwicklung an Ratten und Kaninchen mit dem bis zu 29-fachen der beim Menschen verwendeten Exposition von 10 mg/kg, wurden keine relevanten unerwünschten Wirkungen auf die Nachkommenschaft beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Verwendung von ORENCIA bei Schwangeren ist nicht zu empfehlen. Bei gebärfähigen Frauen ist während der Behandlung mit ORENCIA eine wirksame Empfängnisverhütung erforderlich. In klinischen Abatacept-Studien wurde den Patientinnen empfohlen, während bis zu 10 Wochen nach der letzten Abatacept-Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Abatacept kann über die Plazenta in das Serum von Säuglingen gelangen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Abatacept behandelt wurden. Folglich besteht für diese Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisiko. Die Sicherheit der Verabreichung von Lebendvakzinen bei Säuglingen, welche in utero Abatacept ausgesetzt waren, ist nicht bekannt. Die Verabreichung von Lebendvakzinen bei Säuglingen, welche in utero Abatacept ausgesetzt waren, wird während den 10 Wochen nach der letzten Abatacept-Exposition der Mutter in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Abatacept fand sich in der Rattenmilch. Es ist nicht bekannt, ob Abatacept in die menschliche Milch abgesondert wird. Die Anwendung von ORENCIA durch stillende Frauen ist nicht zu empfehlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen bei Erwachsenen

Abatacept wurde in placebo-kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht (2653 Patienten mit Abatacept, 1485 mit Placebo). Die meisten Patienten in diesen Studien nahmen Methotrexat (67,8% mit Abatacept, 63,0% mit Placebo). Andere Begleitmedikationen waren: NSARs (79,0% mit Abatacept, 79,6% mit Placebo); systemische Kortikosteroide (51,6% mit Abatacept, 49,4% mit Placebo); nicht-biologische DMARD-Therapie, am häufigsten Hydroxychloroquin (6,0% mit Abatacept, 6,8% mit Placebo) bzw. Chloroquin (2,6% mit Abatacept, 3,0% mit Placebo), Leflunomid (5,1% mit Abatacept, 5,0% mit Placebo) und/oder Sulfasalazin (5,8% mit Abatacept, 5,3% mit Placebo); TNF-Hemmer, hauptsächlich Etanercept (6,2% mit Abatacept, 5,0% mit Placebo) und Anakinra (0,8% mit Abatacept, 0,7% mit Placebo).

In placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Abatacept wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei 49,4% der mit Abatacept behandelten Patienten und 45,8% der mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥5%) bei den mit Abatacept behandelten Patienten waren Kopfschmerzen und Nausea. Der Anteil der Patienten, welche die Therapie wegen UAW abbrachen, betrug 3,0% bei den mit Abatacept behandelten Patienten und 2,0% in der Placebogruppe.

Die Liste ist nach Systemorganklassen sowie nach der Häufigkeit geordnet. Es werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstrakts (einschliesslich Tracheitis, Nasopharyngitis und Sinusitis) (10%).

Häufig: Infektionen des unteren Respirationstrakts (einschliesslich Bronchitis), Infektionen des Harntrakts, Herpes-Infektionen (inkl. Herpes simplex, oralem Herpes und Herpes zoster), Pneumonie, Influenza.

Gelegentlich: Zahninfektionen, infizierte Hautgeschwüre, Onychomycosis, Pyelonephritis, Cystitis, Rhinitis, Ohreninfektion, Sepsis, muskuloskelettale Infektionen.

Selten: Bakteriämie, Tuberkulose, gastrointestinale Infektionen, Beckenentzündung.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Basalzellkarzinom, Papillom der Haut.

Selten: Lymphom, bösartige Lungen-Neoplasmen, Plattenepithelkarzinom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensitivität.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Angst, Schlafstörungen (inkl. Schlaflosigkeit).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.

Gelegentlich: Parästhesien, Migräne.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Verminderung der Sehschärfe, trockene Augen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, erhöhter Blutdruck.

Gelegentlich: Hypotonie, Hitzewallung, Hitzegefühl (Flush), Vaskulitis, erniedrigter Blutdruck.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Gelegentlich: Verschlimmerung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), Engegefühl im Hals, Bronchospasmen, Giemen, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie, Mundulcera, aphthöse Stomatitis, Erbrechen.

Gelegentlich: Gastritis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberfunktionstest anomal (einschliesslich erhöhter Transaminasen).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag (einschliesslich Dermatitis).

Gelegentlich: Erhöhte Neigung zur Hämatombildung, Alopezie, trockene Haut, Urtikaria, Psoriasis, Hyperhidrose, Erythem, Akne.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Amenorrhoe, Menorrhagie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ermüdung, Asthenie, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (subkutane Anwendung).

Gelegentlich: Influenzaartige Erkrankungen, Gewichtszunahme.

Infusions- und injektionsbedingte Reaktionen: siehe «Zusätzliche Informationen» weiter unten.

Zusätzliche Informationen

Infektionen:

In den placebo-kontrollierten klinischen Studien wurde bei 22,7% der mit Abatacept behandelten Patienten und 20,5% der mit Placebo behandelten Patienten über zumindest möglicherweise therapiebezogene Infektionen berichtet.

Schwerwiegende Infektionen in zumindest möglichem Zusammenhang mit der Behandlung wurden bei 1,5% der mit Abatacept behandelten Patienten und 1,1% der mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Die Art von schwerwiegenden Infektionen war ähnlich in der Abatacept Gruppe und in der Placebo Gruppe (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Inzidenzrate (95% CI) für schwerwiegende Infektionen war 3,0 (2,3; 3,8) pro 100 Patientenjahre bei den mit Abatacept behandelten Patienten und 2,3 (1,5; 3,3) pro 100 Patientenjahre bei den mit Placebo behandelten Patienten in den Doppelblindstudien.

In der kumulativen Periode der klinischen Studien bei 7044 mit Abatacept behandelten Patienten (20510 Patientenjahre) war die Inzidenzrate von schwerwiegenden Infektionen 2,4 pro 100 Patientenjahre und die aufs Jahr umgerechnete Inzidenzrate blieb stabil.

Malignome:

In placebo-kontrollierten klinischen Studien wurden Malignome bei 31 von 2653 (1,2%) mit Abatacept behandelten Patienten und in der Placebo-Gruppe bei 14 von 1485 (0,9%) Patienten berichtet. Die Inzidenzrate für Malignitäten betrug 1,3 (0,9; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten und 1,1 (0,6; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Placebo behandelten Patienten.

In der kumulativen Periode der klinischen Studien mit 7044 Patienten, welche mit Abatacept über 21011 Patientenjahre behandelt wurden (von denen über 1000 mit Abatacept mehr als 5 Jahre behandelt wurden), lag die Inzidenzrate von Malignomen bei 1,2 (95% CI: 1,1; 1,4) pro 100 Patientenjahre und die aufs Jahr umgerechnete Inzidenzrate blieb stabil. Die in den placebo-kontrollierten klinischen Studien am häufigsten berichteten Malignome waren Nichtmelanom Hautkrebsarten, 0,6 (95% CI: 0,3; 1,0) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten, 0,4 (95% CI: 0,1; 0,9) pro 100 Patientenjahre für die Patienten unter Placebo und 0,5 (95% CI: 0,4; 0,6) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode. Der am häufigsten berichtete solide Organkrebs in den placebo-kontrollierten klinischen Studien war Lungenkrebs, 0,17 (95% CI: 0,05; 0,43) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten, 0 für die Patienten unter Placebo und 0,12 (95% CI: 0,08; 0,17) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode. Das am häufigsten berichtete hämatologische Malignom war das Lymphom, 0,04 (95% CI: 0; 0,24) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten, 0 für die Patienten unter Placebo und 0,06 (95% CI: 0,03; 0,1) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode.

Infusionsbedingte Reaktionen:

Akute infusionsbedingte Ereignisse (unerwünschte Reaktionen, die innerhalb einer Stunde nach Infusionsbeginn auftraten) in sieben gepoolten Studien mit intravenöser Verabreichung (für die Studien II, III, und IV siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») waren bei den mit Abatacept behandelten Patienten häufiger als in der Placebo-Gruppe (5,2% für Abatacept, 3,7% für Placebo). Das am häufigsten berichtete Ereignis (>1%) war Benommenheit (1,5% für Abatacept, 1,0% für Placebo).

Zu den akuten infusionsbedingten Ereignissen, über die bei >0,1% und ≤1% der mit Abatacept behandelten Patienten berichtet wurde, zählten kardiopulmonäre Symptome wie Hypotonie, erniedrigter Blutdruck, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe, weitere Symptome waren unter anderem Myalgie, Übelkeit, Erythem, Hitzegefühl, Urtikaria, Überempfindlichkeit, Pruritus, Engegefühl im Hals, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Extravasat an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, infusionsbedingte Reaktionen und Ausschlag. Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig.

Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Injektionsbedingte Reaktionen:

Die Häufigkeit von Reaktionen an der Einstichstelle lag in der Studie SC-I (siehe Rubrik «Eigenschaften/ Wirkungen») bei der Gruppe mit subkutaner Verabreichung bei insgesamt 2,6% (19/736) und bei der Gruppe mit intravenöser Verabreichung bei insgesamt 2,5% (18/721). Alle Reaktionen an der Einstichstelle wurden als mild bis mässig (Hämatom, Pruritus, Erythem) beschrieben und erforderten im Allgemeinen keinen Abbruch der Therapie. Postmarketing-Berichte von systemischen Injektions-Reaktionen (z.B. Pruritus, Engegefühl im Hals und Dyspnoe) wurden nach der subkutanen Anwendung von ORENCIA erhalten.

Während der kumulativen Periode mit allen Probanden, welche in den sieben SC-Studien mit Abatacept behandelt wurden, war die Häufigkeit von Reaktionen an der Einstichstelle 4,6% (116/2538) mit einer Inzidenzrate von 1,32 pro 100 Patientenjahre.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD):

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Autoantikörper:

Die Behandlung mit Abatacept führte im Vergleich zu Placebo zu keiner erhöhten Bildung von Autoantikörpern.

Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA):

ORENCIA wurde bei 190 pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer JIA im Alter von 6 bis 17 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Nebenwirkungen (Ereignisse mit einer Häufigkeit von mindestens 5% in der 4-monatigen offenen Einführungsphase der Studie) waren in der Art ähnlich denjenigen, welche bei Erwachsenen beobachtet wurden, mit Ausnahme der bei pädiatrischen Patienten beobachteten Pyrexie.

Immunogenität:

Erwachsene Patienten:

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und einer Behandlung mit Abatacept über bis zu 8,7 Jahre wurden mittels Isotyp-unspezifischem ELISA eine Immunogenitätsanalyse durchgeführt.

Von den 3985 eingeschlossenen Probanden wurden während der Studie (inklusive 85 Tage Follow-up nach Behandlung) bei 251 Probanden (6,3%) anti-Abatacept- oder anti-CTLA4-Antikörper vom IgG-, IgA- oder IgM-Isotyp nachgewiesen, jedoch keine vom IgE-Isotyp. Antikörper wurden sowohl während als auch nach der Therapie induziert (bis 70 Tage nach letzter Abatacept-Dosis). In jeweils etwa der Hälfte der Fälle traten Antikörper passager auf oder aber persistierten über mehrere konsekutive Behandlungssitzungen. 178 von 3868 (4,6%) Probanden hatten eine positive Antikörper-Antwort auf Abatacept und 81 von 3985 (2,0%) Probanden waren positiv hinsichtlich anti-CTLA4-Antikörper.

26/55 (47%) Probanden mit anti-CTLA4-Antikörpern, die ausgewertet wurden, zeigten eine signifikante neutralisierende Aktivität.

Der Einfluss von neutralisierenden Antikörpern auf eine Neutralisierung der Abatacept-Wirkung und der Einfluss von Antikörpern auf eine Entwicklung von neuen Autoimmunerkrankungen kann nicht ausgeschlossen werden.

Insgesamt zeigte sich keine erkennbare Korrelation zwischen Antikörperbildung und klinischer Response oder unerwünschten Ereignissen. Allerdings war die Zahl der Patienten, die Antikörper bildeten, für eine definitive Beurteilung zu klein. Die potenzielle klinische Relevanz der Bildung neutralisierender Antikörper ist unbekannt.

Pädiatrische Patienten:

Von den pädiatrischen Patienten, welche nach Behandlung mit Abatacept auf Placebo randomisiert wurden und somit bis zu 6 Monate ohne Abatacept-Behandlung waren, wurden 40,7% (22/54) seropositiv. Diese Anti-Abatacept Antikörper hatten niedrige Titer. Die Anwesenheit von Antikörpern war nicht mit Nebenwirkungen, infusionsbedingten Reaktionen oder mit einer veränderten Wirksamkeit oder Abatacept Serum-Konzentration assoziiert. Keiner der 54 Patienten, welche während der doppelblinden Phase bis zu 6 Monate ohne ORENCIA Behandlung waren, zeigte eine infusionsbedingte Reaktion nach Wiederbeginn der ORENCIA Therapie.

Klinische Erfahrung bei Methotrexat (MTX)-naiven Patienten:

Studie VI war eine aktiv-kontrollierte klinische Studie bei MTX-naiven Patienten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»). Die Daten von Studie VI wurden nicht in die weiter oben in diesem Abschnitt beschriebenen Daten zur Sicherheit integriert. Die Erfahrung zur Sicherheit bei MTX-naiven Patienten ist jedoch konsistent mit derjenigen Erfahrung, welche oben beschrieben ist (betreffend Patienten, die nicht ausreichend auf DMARDs wie z.B. MTX oder TNF-Blocker ansprachen). In Studie VI war das Nebenwirkungsprofil, welches bei Patienten unter MTX alleine beobachtet wurde, wie erwartet. Das Nebenwirkungsprofil, welches bei Patienten unter Abatacept plus MTX beobachtet wurde, war ähnlich zu dem bei Patienten unter MTX alleine.

Überdosierung

Dosen bis zu 50 mg/kg wurden ohne erkennbare toxische Wirkungen intravenös verabreicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Reaktionen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA24

Abatacept ist ein lösliches Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des mit zytotoxischen T-Lymphozyten assoziierten Antigens 4 (CTLA-4) und dem modifizierten Fc-Teil (Hinge-, CH2- und CH3-Domäne) des menschlichen Immunglobulins G1 (IgG1) besteht. Abatacept wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinesischen Hamster-Ovarzellen hergestellt.

Wirkungsmechanismus

Abatacept moduliert selektiv ein wesentliches kostimulatorisches Signal für die volle Aktivierung der CD28 exprimierenden T-Lymphozyten. T-Lymphozyten finden sich im Synovium von Patienten mit rheumatoider Arthritis. Aktivierte T-Lymphozyten tragen zur Pathogenese der rheumatoiden Arthritis und anderer Autoimmunkrankheiten bei. Die volle Aktivierung von T-Lymphozyten erfordert zwei Signale der antigenpräsentierenden Zellen: Erkennung eines spezifischen Antigens durch einen T-Zell-Rezeptor (Signal 1) sowie ein zweites, kostimulatorisches Signal. Ein zentraler kostimulatorischer Signalweg beinhaltet die Bindung von CD80- und CD86-Molekülen der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen an den CD28-Rezeptor auf den T-Lymphozyten (Signal 2). Abatacept hat eine höhere Avidität für CD80 und CD86 als CD28. Durch spezifische Bindung von CD80 und CD86 hemmt Abatacept daher selektiv diesen kostimulatorischen Signalweg. Studien zeigen, dass die Reaktionen naiver T-Lymphozyten durch Abatacept stärker beeinträchtigt sind als jene der Memory-T-Lymphozyten.

Untersuchungen in vitro und in Tiermodellen zeigen, dass Abatacept die von T-Lymphozyten abhängige Antikörperbildung und die Entzündung moduliert. In vitro schwächt Abatacept die Aktivierung humaner T-Lymphozyten ab; dies zeigte sich anhand einer verminderten Proliferation und Zytokinproduktion. Abatacept vermindert die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γ und Interleukin-2 durch T-Lymphozyten. In einem Kollagen-induzierten Arthritismodell bei der Ratte unterdrückte Abatacept die Entzündung, verminderte die Bildung von Anti-Kollagen-Antikörpern und reduzierte die antigenspezifische Bildung von Interferon-γ.

Pharmakodynamik

Die klinischen Dosisfindungsstudien wurden mit Abatacept (i.v.) als Monotherapie (Placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg und 10 mg/kg) sowie in Kombination mit Methotrexat (Placebo, 2 mg/kg und 10 mg/kg) durchgeführt. In beiden Studien erhöhte sich die ACR (American College of Rheumatology)-20 Responserate bei 2 mg/kg und 10 mg/kg mit steigenden Dosen.

Eine dosisabhängige Reduktion mit Abatacept fand sich bei Serumspiegeln des löslichen Interleukin-2-Rezeptors, einem Marker der T-Lymphozyten-Aktivierung, beim Serum-Interleukin-6, einem Produkt aktivierter Synovialmakrophagen und fibroblastenähnlicher Synoviozyten bei rheumatoider Arthritis, beim Rheumafaktor, einem von Plasmazellen gebildeten Autoantikörper, sowie beim C-reaktiven Protein, einem Akutphaseprotein der Entzündung. Des weiteren waren die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinase-3 vermindert, welche Knorpeldestruktion und Gewebs-Remodelling bewirkt. Es wurden auch Verminderungen des Serum-TNFα beobachtet.

In Synovialbiopsien war die Abatacept-Behandlung von einer verminderten Expression der von T-Lymphozyten und Makrophagen stammenden prophlogistischen Zytokine begleitet.

Diese Veränderungen stehen im Einklang mit dem Wirkungsmechanismus dieses selektiven Kostimulationsmodulators.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept zur intravenösen Verabreichung wurde in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten (Alter ≥18 in den Studien I-IV und VI, 18-75 in Studie V) mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) geprüft, die entsprechend den American College of Rheumatology (ACR) -Kriterien diagnostiziert wurde. Die Studien I, II, III, V und VI bedingten Patienten mit zumindest 12 schmerzempfindlichen und 10 geschwollenen Gelenken bei der Randomisierung. Die Studie IV bedingte keine spezifische Anzahl schmerzempfindlicher oder geschwollener Gelenke.

Die Studie SC-I war eine randomisierte, doppelblinde, double-dummy, non-inferiority Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan (s.c.) mit intravenös (i.v.) verabreichtem Abatacept verglich bei RA-Patienten mit einer Methothrexat-Basistherapie (MTX), welche nicht ausreichend auf MTX ansprachen.

In Studie I, II und V wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept, verglichen mit Placebo, bei Patienten erhoben, welche ungenügend auf Methotrexat ansprachen und auf ihrer stabilen Methotrexat-Dosis blieben. Zusätzlich untersuchte Studie V die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept oder Infliximab gegenüber Placebo. In Studie III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf einen TNF-Hemmer erhoben, wobei der TNF-Hemmer vor der Randomisierung abgesetzt wurde; andere DMARDs waren erlaubt. Studie IV untersuchte primär die Sicherheit bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die trotz bestehender Therapie mit nicht-biologischen und/oder biologischen DMARDs eine zusätzliche Intervention benötigten. Alle DMARDs, welche bei der Aufnahme der Patienten in die Studie verwendet wurden, wurden weitergeführt. In Studie VI wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept bei Methotrexat (MTX)-naiven, Rheuma-Faktor (RF) und/oder anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2 (Anti-CCP2)-positiven Patienten mit einer frühen, erosiven Form der rheumatoiden Arthritis (Krankheitsdauer ≤2 Jahre) untersucht. In Studie VI wurden vorgängig MTX-naive Patienten entweder auf Abatacept plus MTX oder MTX plus Placebo randomisiert.

Die Patienten in Studie I wurden für 12 Monate auf eine von 2 Abatacept-Dosierungen (2 oder 10 mg/kg) oder Placebo randomisiert. Die Patienten der Studien II, III, IV und VI wurden auf eine Fixdosis von ungefähr 10 mg/kg KG Abatacept oder auf Placebo für 12 (Studie II, IV und VI) bzw. 6 Monate (Studie III) randomisiert. Die Abatacept-Dosis war 500 mg für Patienten mit einem Gewicht <60 kg, 750 mg für Patienten mit einem Gewicht zwischen 60 und 100 kg und 1 Gramm für Patienten mit einem Gewicht von über 100 kg. Die Patienten der Studie V wurden entweder auf dieselbe Fixdosis Abatacept oder 3 mg/kg Infliximab oder Placebo für 6 Monate randomisiert. Die Studie wurde dann mit den Abatacept- und Infliximab-Gruppen für weitere 6 Monate fortgesetzt.

In Studie SC-I wurde Abatacept subkutan nach einer intravenösen Sättigungsdosis und danach wöchentlich an Patienten verabreicht, welche in Gruppen nach Körpergewicht (<60 kg, 60 bis 100 kg, >100 kg) eingeteilt waren. Die Patienten blieben vom Tag der Randomisierung an auf ihrer aktuellen Methotrexat-Dosis.

Die Studien I, II, III, IV, V bzw. VI evaluierten 339, 638, 389, 1441, 431 bzw. 509 Patienten.

Klinische Response

ACR-Response:

Die Prozentsätze der mit Abatacept behandelten Patienten, die in den Studien II, III, VI und SC-I eine ACR20-, ACR50- oder ACR70-Response erzielten, sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Von den Personen mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (Studie II), mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Hemmer (Studie III) bzw. den Methotrexat-naiven Personen (Studie VI) hatten die mit Abatacept behandelten Patienten im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 6 Monaten höhere Responseraten bei ACR20, ACR50 und ACR70. In Studie II und VI waren die ACR20-, ACR50- und ACR70-Responseraten nach 12 Monaten bei den mit Abatacept behandelten Patienten grösser als bei der Placebo-Gruppe. Bei den mit Abatacept behandelten Patienten zeigte sich eine Besserung aller Komponenten der ACR-Response über 6 und 12 Monate. Die Ergebnisse der Studie I und V stehen im Einklang mit jenen der Studien II, III und VI.

In Studie SC-I war subkutan verabreichtes Abatacept gegenüber intravenös verabreichten Infusionen von Abatacept bzgl. der ACR20-Response nach 6 Monaten nicht unterlegen. Nach 6 Monaten erreichten die Patienten, welche mit subkutan verabreichtem Abatacept behandelt wurden, gegenüber den Patienten unter intravenöser Abatacept-Therapie auch ähnliche ACR50- und ACR70-Responses. Keine Unterschiede hinsichtlich der klinischen Response zeigten die drei Gewichtsgruppen.

Tabelle 2: ACR-Response in kontrollierten Studien

** p <0,01, Abatacept vs. Placebo.

*** p <0,001, Abatacept vs. Placebo.

^§ 95% CI: −4,2; 4,8 (basierend auf einer für non-inferiority vordefinierten Grenze von -7,5%)

^a Alle Patienten, welche die Therapie abbrachen, wurden als Non-Responder angesehen.

^b Fixdosis im Bereich von 10 mg/kg (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

^c Zu den begleitenden DMARDs zählten eine oder mehrere der folgenden Substanzen: Methotrexat, Azathioprin, Chloroquin/Hydroxychloroquin, Gold, Leflunomid, Sulfasalazin und Anakinra.

^d Nach 6 Monaten hatten die Patienten die Möglichkeit, in eine offene Studie einzutreten.

^e Gemäss Protokoll werden die Daten in Tabellenform dargestellt. Für ITT; n = 736, 721 für s.c. bzw. i.v. Abatacept.

Bei den Patienten, die in den Studien II und III Abatacept erhielten, zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede in der ACR20-Response gegenüber Placebo bereits nach der Verabreichung der ersten Dosis bei Messung am Tag 15. Diese Unterschiede blieben über die gesamte Studiendauer signifikant. In Studie VI wurde eine Verbesserung der ACR20-Responserate bei den mit Abatacept plus Methotrexat (MTX) behandelten Patienten gegenüber den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten am Tag 29 und danach während der ganzen doppelblinden Phase der Studie beobachtet. Die ACR50-Response war in den Studien II und III nach 2 bzw. 3 Monaten mit Abatacept signifikant grösser als mit Placebo, wobei sich die ACR50-Responserate in Studie II bis 12 Monate und in Studie III bis 6 Monate weiter besserte. Die ACR70-Response war in den Studien II und III nach 3 bzw. 2 Monaten mit Abatacept signifikant grösser als mit Placebo, mit einer progressiven Verbesserung der ACR70-Responserate bis 12 Monate in Studie II und bis 6 Monate in Studie III.

Eine klinische Major Response, definiert als kontinuierliche ACR70-Response, wurde über einen Zeitraum von 6 Monaten untersucht. In Studie II erzielten von den mit Abatacept behandelten Patienten 14% eine klinische Major Response, gegenüber 2% der Placebo-Patienten (p <0,001). Weiter erzielten 6% der mit Abatacept behandelten Patienten in dieser 12-monatigen Studie eine verlängerte klinische Major Response (anhaltende ACR70-Response über 9 Monate), gegenüber 0,5% der mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,002). In Studie II erhöhte sich bei den über zwei Jahre in der doppelblinden und offenen Studienperiode mit Abatacept behandelten Patienten der Prozentsatz jener, die eine klinische Major Response oder eine verlängerte klinische Major Response erzielten, auf 34,3% bzw. 24,5%.

In Studie VI wurde eine klinische Major Response bei 27% der mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten und bei 12% der mit MTX plus Placebo behandelten Patienten erzielt.

Grössere Besserungen mit Abatacept gegenüber Placebo zeigten sich auch bei anderen Parametern der Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis, die nicht in den ACR-Responsekriterien enthalten sind, wie z.B. der Morgensteifigkeit.

In den offenen Fortsetzungsstudien I, II, III und VI fanden sich beständige und anhaltende Besserungen auf ACR20-, ACR50- und ACR70-Niveau nach 48, 24, 18 bzw. 24 Monaten Abatacept-Behandlung basierend auf einer «as-observed» Analyse.

In Studie VI erzielten nach 2 Jahren 196 von 219 (90%) der Patienten eine ACR20-Response, 169 von 217 (78%) Patienten eine ACR50-Response und 124 von 216 (57%) der Patienten eine ACR70-Response.

DAS28-Response:

Die Krankheitsaktivität wurde auch mit dem Krankheits-Aktivitäts-Score 28 (Disease Activity Score 28, DAS28 ESR) bewertet. In den Studien II und III und V betrug der mittlere DAS28-Ausgangswert 6,8 bzw. 6,9 und 6,8 Einheiten, was einen hohen Aktivitätsgrad der Erkrankung darstellt. In Studie II war nach 12 Monaten die mittlere Besserung des DAS28 bei den mit Abatacept behandelten Patienten mit 2,9 signifikant besser als die mittlere Besserung von 1,5 bei den Placebo-Patienten (p <0,001). Anhand von DAS28 definierte Remissionen nach 12 Monaten erzielten 17% der mit Abatacept behandelten Patienten gegenüber 2% der mit Placebo behandelten Patienten (p <0,001).

In Studie III zeigte sich nach 6 Monaten bei den mit Abatacept behandelten Patienten eine signifikant grössere Besserung des DAS28 als bei den mit Placebo behandelten Patienten (Reduktion um 2,0 vs. 0,7 Einheiten; p <0,001). Remissionen, definiert nach DAS28, wurden nach 6 Monaten bei 10% der mit Abatacept behandelten Patienten, gegenüber 1% der mit Placebo behandelten Patienten, erreicht (p = 0,007).

In Studie VI war die DAS28-CRP-Remissionsrate nach 12 Monaten bei den mit Abatacept plus Methotrexat (MTX) behandelten Patienten höher als bei den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten (Abatacept 41%, Placebo 23%; p <0,001).

Studie V: Abatacept oder Infliximab verglichen mit Placebo, in Kombination mit Methotrexat:

Eine randomisierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept oder Infliximab gegenüber Placebo bei Patienten, welche ungenügend auf Methotrexat ansprachen, zu bewerten (Studie V).

Der primäre Endpunkt war die mittlere Änderung der Krankheitsaktivität bei mit Abatacept behandelten Patienten verglichen mit Placebo-Patienten nach 6 Monaten mit einer nachfolgenden doppelblinden Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept und Infliximab nach 12 Monaten.

Die Anzahl randomisierter Patienten war für Abatacept 156, für Infliximab 165 und für Placebo 110. Die mittlere DAS28-Änderung zum Ausgangswert nach 6 und 12 Monaten und der Prozentsatz der Patienten, welche eine gemäss DAS28-Definition «low disease activity» bzw. Remission erreichten, ist in Tabelle 3 ersichtlich.

Im placebo-kontrollierten Teil der Studie wurde nach 6 Monaten eine grössere Verbesserung (p <0.001) bzgl. DAS28 mit Abatacept und mit Infliximab verglichen mit Placebo beobachtet. Die Resultate der Abatacept- und Infliximab-Gruppen waren ähnlich. Eine weitere Verbesserung nach 12 Monaten wurde mit Abatacept beobachtet. Die ACR-Responses in der Studie V waren konsistent mit dem DAS28 Score.

Tabelle 3: Disease Activity Score 28 (DAS28 ESR) Resultate in Studie V

Hinweis: Die Überprüfung der Hypothesen erfolgte nur bzgl. dem primären Endpunkt von DAS28 mittlere Veränderung nach 6 Monaten.

*** p <0,001 verglichen mit Placebo.

^a Placebo nur in den ersten 6 Monaten verabreicht.

Nach 6 Monaten lag der Prozentsatz von allen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden, bei 1,9% (3 Patienten) in der Abatacept-Gruppe, 4,8% (8) in der Infliximab-Gruppe und 2,7% (3) in der Placebo-Gruppe. Die Häufigkeit von ernsthaften Infektionen lag bei 1,3% (2) in der Abatacept-Gruppe, 2,4% (4) in der Infliximab-Gruppe und 0,9% (1) in der Placebo-Gruppe. Die Häufigkeit von akuten infusionsbedingten unerwünschten Wirkungen lag bei 5,1% (8) in der Abatacept-Gruppe, 18,2% (30) in der Infliximab-Gruppe und 10,0% (11) in der Placebo-Gruppe. Nach 12 Monaten lag der Prozentsatz von allen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden, bei 3,2% (5) in der Abatacept-Gruppe und 8,5% (14) in der Infliximab-Gruppe. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen lag bei 1,3% (2) in der Abatacept-Gruppe und 6,1% (10) in der Infliximab-Gruppe, wobei sich 5 schwerwiegende opportunistische Infektionen in der Infliximab-Gruppe und keine in der Abatacept-Gruppe ereigneten. Hinsichtlich abnormer Labor-Werte entwickelten sich nach 6 Monaten antinukleare Antikörper mit einer Häufigkeit von 1,7% (2) in der Abatacept-Gruppe, 32,2% (38) in der Infliximab-Gruppe und 4,9% (4) in der Placebo-Gruppe.

Radiologische Response:

Strukturelle Gelenksschäden wurden in Studie II über einen Zeitraum von 2 Jahren radiologisch bewertet. Die Bewertung erfolgte nach dem Genant-modifizierten Sharp-Gesamtscore und seinen Komponenten, dem Erosions-Score und dem Gelenkspaltverschmälerungs-Score (joint space narrowing [JSN]-score). Im ersten Jahr erhielten die Patienten Abatacept oder Placebo im Doppelblindversuch. Zu Studienbeginn (Baseline) bestand bei mehr als 99% der Patienten eine erosive Erkrankung, und die radiologischen Scores waren bei den Behandlungsgruppen ähnlich. Die Ergebnisse des ersten Jahres sind in Tabelle 4 wiedergegeben. Abatacept verminderte die Progression struktureller Schäden signifikant im Vergleich zu Placebo. Im zweiten Jahr erhielten alle Personen, einschliesslich jener, die ursprünglich der Placebo-Gruppe zugeteilt waren, unverblindet Abatacept. Bei den ursprünglich auf Abatacept randomisierten Patienten, die in die offene Periode eintraten und damit Abatacept sowohl im Jahr 1 als auch im Jahr 2 erhielten, betrug nach 24 Monaten die mittlere Änderung des Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert 1,6 Einheiten. Bei den ursprünglich auf Placebo randomisierten Patienten, die in die offene Periode eintraten und Abatacept nur im Jahr 2 erhielten, betrug nach 24 Monaten die mittlere Änderung des Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert 3,2. Patienten, die Abatacept über 2 Jahre erhalten hatten, zeigten eine signifikant niedrigere Progression struktureller Schäden als die mit Placebo behandelten Patienten, die Abatacept nur 1 Jahr in der offenen Periode erhalten hatten (p = 0,003). Diese Verminderung der Progression struktureller Schäden mit Abatacept zeigte sich unabhängig von der Dauer der Erkrankung (weniger als 2 Jahre, 2 bis 5 Jahre, 5 bis 10 Jahre, und länger als 10 Jahre).

Tabelle 4: Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in Studie II

^a Nicht-parametrische Analyse.

In Studie VI war die mittlere Änderung des Sharp Gesamtscores nach 12 Monaten bei den mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten signifikant tiefer im Vergleich zu den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten.

Unter den Patienten, welche in die offene 12-monatige Studienphase eintraten, war die Progression struktureller Schäden geringer bei denjenigen Patienten, welche kontinuierlich mit Abatacept plus MTX behandelt wurden (für 24 Monate), verglichen mit den Patienten, welche initial mit MTX plus Placebo (für 12 Monate) und danach mit Abatacept plus MTX für die folgenden 12 Monate behandelt wurden. Von diesen Patienten hatten 57% (121/213), welche eine kontinuierliche Behandlung mit Abatacept plus MTX erhielten und 44% (84/192), welche initial MTX plus Placebo und danach Abatacept plus MTX erhielten, keine Progression (Änderung vom Ausgangs-Sharp Gesamtscore ≤0).

Response der körperlichen Funktionsfähigkeit:

Die Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit wurde in den Studien II, III, IV, V und VI gemäss Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ermittelt, in Studie I mit dem modifizierten HAQ-DI. Die Resultate der Studien II und III sind ersichtlich in Tabelle 5. In den Studien I bis V zeigte Abatacept gegenüber dem Ausgangswert eine signifikant grössere Besserung des HAQ-DI als Placebo, und ein signifikant grösserer Anteil der Abatacept- als der Placebo-Gruppe erzielte eine klinisch erhebliche Besserung (Reduktion des HAQ-DI von ≥0,3 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert). In Studie VI wurde bei den mit Abatacept plus Methotrexat (MTX) behandelten Patienten eine signifikant grössere Besserung des HAQ-DI vom Ausgangswert beobachtet als bei Patienten unter MTX plus Placebo, und signifikant mehr Patienten in der Abatacept plus MTX Gruppe erreichten im Vergleich zur MTX plus Placebo Gruppe eine klinisch bedeutsame Besserung nach 12 Monaten. In Studie SC-I war die Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (ermittelt mit HAQ-DI nach 6 Monaten und im Verlauf der Zeit) ähnlich zwischen subkutaner und intravenöser Verabreichung. Bei den HAQ-Respondern nach 12 Monaten in Studie II blieb die Response bei 88% auch nach 18 Monaten und bei 85% auch noch nach 24 Monaten erhalten. In der offenen Periode der Studien I, II und III blieb die Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bis 48 bzw. 24 bzw. 18 Monate erhalten.

Tabelle 5: Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in placebo-kontrollierten Studien

*** p <0,001, Abatacept vs. Placebo.

^a Fixdosis im Bereich von 10 mg/kg (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

^b Zu den begleitenden DMARDs zählten eine oder mehrere der folgenden Substanzen: Methotrexat, Azathioprin, Chloroquin/Hydroxychloroquin, Gold, Leflunomid, Sulfasalazin und Anakinra.

^c Health Assessment Questionnaire; 0 = am besten, 3 = am schlechtesten; 20 Fragen, 8 Kategorien: Anziehen und Körperpflege, Aufrichten, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Greifen und Aktivitäten.

^d Reduktion des HAQ-DI um ≥0,3 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert (Baseline).

^e Nach 6 Monaten hatten die Patienten die Möglichkeit, in eine offene Studie einzutreten.

Gesundheitsbezogene Resultate und Lebensqualität:

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde nach 6 Monaten in den Studien I, II und III, sowie nach 12 Monaten in den Studien I und II mit dem SF-36-Fragebogen erhoben. In diesen Studien zeigte sich in der Abatacept-Gruppe gegenüber Placebo eine klinisch erhebliche und statistisch signifikante Verbesserung in allen 8 Subskalen des SF-36 (4 körperliche Bereiche: körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenerfüllung, körperlicher Schmerz, allgemeiner Gesundheitszustand; sowie 4 mentale Bereiche: Vitalität, soziale Funktion, emotionale Rollenerfüllung, mentaler Gesundheitszustand), ebenso wie im Physical Component Summary (PCS) und dem Mental Component Summary (MCS).

In Studie VI wurde nach 12 Monaten bei der Abatacept plus Methotrexat (MTX) Gruppe gegenüber der MTX plus Placebo Gruppe eine Verbesserung sowohl des PCS als auch des MCS beobachtet und während 24 Monaten beibehalten.

In den Studien II und III wurde die erhöhte Ermüdbarkeit (Fatigue) anhand einer validierten Fatigue Visual Analogue Scale erhoben, Schlafprobleme wurden mit dem Sleep Problems Index (SPI) des Medical Outcomes Study Sleep Module bestimmt. Nach 12 Monaten in Studie II und 6 Monaten in Studie III zeigten sich bei den mit Abatacept behandelten Patienten gegenüber der Placebo-Gruppe statistisch signifikante Verminderungen der Ermüdungs- und Schlafprobleme. In Studie VI zeigte sich nach 6 und nach 12 Monaten bei den mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten eine grössere Reduktion des Fatigue Scores als bei den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten. In der offenen Therapie mit Abatacept blieben die Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Resultate und der Lebensqualität bis zu 4 Jahre aufrecht.

Pädiatrische Population:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ORENCIA wurde in einer 3-phasigen Studie untersucht, welche 190 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit einer mässigen bis schweren aktiven JIA und einem ungenügenden Ansprechen oder Intoleranz auf mindestens ein DMARD einschloss. Die drei Phasen der Studie bestanden aus einer offenen Einführungsphase (Phase A), einer doppelblinden, randomisierten Absetzphase (Phase B) und einer offenen Fortsetzungsphase (Phase C).

Die Patienten waren durchschnittlich 12,4 Jahre alt. Die durchschnittliche Krankheitsdauer lag bei 4,4 Jahren. Die durchschnittliche Anzahl der betroffenen Gelenke betrug 16. Die JIA Subtypen bei Krankheitsbeginn waren oligoartikulär (16%), polyartikulär (64%; 20% waren Rheumafaktor positiv) und systemisch (20%).

Alle Patienten wurden mit DMARD vorbehandelt (zu 74% mit Methotrexat).

In der Phase A erhielten alle Patienten 10 mg/kg Abatacept an den Tagen 1, 15, 29, 57 und 85 und wurden am Tag 113 beurteilt. 65% der Patienten waren ACR Pedi 30 Responder am Ende der Phase A und 122 wurden in die doppelblinde Phase randomisiert. Sie erhielten entweder ORENCIA oder Placebo während 6 Monaten oder bis zur Verschlechterung der Symptome.

Unter Placebo verschlechterten sich 53% der Patienten, unter Abatacept 20%. Das Risiko eines Aufflammens der Erkrankung war bei Patienten, welche die Abatacept-Behandlung fortführten, signifikant niedriger während der 6 Monate (Hazard Ratio 0,31; 95% CI 0,16, 0,59, p = 0,0002).

In der offenen Phase C der Studie wurden 153 Patienten behandelt (36 Nonresponder aus Phase A, 117 Patienten aus Phase B), die mediane Behandlungsdauer betrug 898 Tage.

Tabelle 6: Anteil (%) der polyartikulären JIA Patienten mit ACR-Response oder inaktiver Erkrankung

^a Tag 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) für Patienten behandelt in Phase C.

In der Placebo-Gruppe der Phase B wurden bei 40,7% der Patienten Antikörper beobachtet. 10/25 hatten die anti-CTLA4 Aktivität neutralisierenden Antikörper. Der Impact dieser Antikörper auf die Wirkung ist nicht klar. Auch Patienten mit Antikörpern in Phase B hatten ein erneutes Ansprechen in Phase C.

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in diesen Patienten nicht beobachtet.

Studie SC-I: Fertigpen-Substudie

Die Patienten in der Substudie der offenen Verlängerung der SC-I Studie erhielten eine wöchentliche, subkutane Verabreichung von 125 mg Abatacept via Fertigspritze für mindestens 4 Monate. Danach wurden sie umgestellt auf eine wöchentliche, subkutane Verabreichung von 125 mg Abatacept via Fertigpen für 12 Wochen. Die angepassten geometrischen Mittelwerte der minimalen Konzentrationen im Steady-State (C_minss) waren 25,3 µg/ml für den Fertigpen und 27,8 µg/ml für die Fertigspritze (Verhältnis 0,91 [90% CI: 0,83-1,00]). Während der 12-wöchigen Behandlungsphase mit dem Fertigpen hatten 1,7% (2/117) der Patienten, welche den Fertigpen verwendeten, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle.

Pharmakokinetik

Erwachsene Patienten mit RA - Intravenöse Verabreichung

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg/kg Abatacept bei gesunden Erwachsenen betrug die terminale Halbwertszeit 16,7 Tage, mit einem Bereich von 12 bis 23 Tagen. Die systemische Clearance von Abatacept war circa 0,23 ml/h/kg. Das Verteilungsvolumen (Vss) bewegte sich zwischen 0,06 und 0,13 l/kg. Die maximale Serumkonzentration (C_max) von Abatacept nach dieser Dosis war circa 290 μg/ml.

Nach multiplen intravenösen Infusionen (Tage 1, 15, 30, und danach alle 4 Wochen) zeigte die Pharmakokinetik von Abatacept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis über den Dosisbereich von 2 mg/kg bis 10 mg/kg proportionale Anstiege von C_max und der AUC. Bei 10 mg/kg betrug die mittlere terminale Halbwertszeit 13,1 Tage, mit einem Bereich von 8 bis 25 Tagen. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) war 0,07 l/kg und bewegte sich zwischen 0,02 und 0,13 l/kg. Die systemische Clearance betrug circa 0,22 ml/h/kg. Der mittlere Trough-Spiegel im Steady State betrug circa 25 μg/ml, und die mittlere C_max-Konzentration war circa 290 μg/ml. Bei mehrfach wiederholter Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis mit 10 mg/ml in monatlichen Intervallen fand sich keine systemische Akkumulation von Abatacept. Die Pharmakokinetik von Abatacept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und gesunden Probanden erwies sich als vergleichbar.

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben einen Trend zur höherer Abatacept-Clearance bei steigendem Körpergewicht. Die klinische Response war allerdings vom Körpergewicht nicht beeinträchtigt, da die Dosierung auf dem Gewichtsbereich beruhte. Es fanden sich keine Trends hinsichtlich Alter oder Nierenfunktion. Nach Korrektur hinsichtlich des Körpergewichts zeigte sich kein Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Abatacept. Methotrexat, NSARs, Kortikosteroide und TNF-Hemmer liessen keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance erkennen.

Erwachsene Patienten mit RA - Subkutane Verabreichung

Die Pharmakokinetik von Abatacept nach subkutaner Verabreichung mit der Fertigspritze wurde in der doppelblinden Phase der Studie SC-I untersucht: Nach subkutaner Verabreichung war der Durchschnitt (Bereich) von C_min und C_max im Steady State 32,5 µg/ml (6,6-113,8 µg/ml) bzw. 48,1 µg/ml (9,8-132,4 µg/ml). Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Abatacept ist 78,6%.

Die Patienten in der Substudie (N = 117) der offenen Verlängerung der SC-I Studie erhielten eine wöchentliche, subkutane Verabreichung von 125 mg Abatacept via Fertigspritze für mindestens 4 Monate. Danach wurden sie umgestellt auf eine wöchentliche, subkutane Verabreichung von 125 mg Abatacept via Fertigpen für 12 Wochen. Die angepassten geometrischen Mittelwerte der minimalen Konzentrationen im Steady-State (C_minss) waren 25,3 µg/ml für den Fertigpen und 27,8 µg/ml für die Fertigspritze (Verhältnis 0,91 [90% CI: 0,83-1,00]).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es gibt keine Studien zur Überprüfung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberschäden auf die Pharmakokinetik von Abatacept.

Pädiatrische Population (i.v. Verabreichung)

Die Clearance von Abatacept war (nach Normierung auf das Körpergewicht) bei JIA- Patienten höher (0,44 ml/h/kg) als bei erwachsenen Patienten und die systemische Exposition von Abatacept tiefer als bei Erwachsenen. Die beobachteten durchschnittlichen Peak- und Trough-Konzentrationen lagen bei 217 (Bereich: 57 bis 700) bzw. 11,9 (Bereich: 0,15 bis 44,6) µg/ml. Die durchschnittlichen Werte für das Distributionsvolumen und die Eliminations-Halbwertszeit waren 0,12 l/kg bzw. 11,2 Tage. Eine Begleitmedikation wie z.B. Methotrexat, Kortikosteroide oder NSARs hatte keinen Einfluss auf die Clearance von Abatacept bei JIA-Patienten.

Präklinische Daten

In einer Serie von in vitro-Studien mit Abatacept fand sich keine Mutagenität oder Klastogenität. In einer Karzinogenitäts-Studie an Mäusen fand sich eine Zunahme der Inzidenz von malignen Lymphomen und Mammatumoren (bei Weibchen). Die bei den mit Abatacept behandelten Mäusen beobachtete erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Mammatumoren könnte mit einer verminderten Kontrolle des murinen Leukämievirus bzw. Mammatumorvirus im Rahmen der Langzeit-Immunmodulation zusammenhängen. In einer einjährigen Toxizitätsstudie an Javaaffen war Abatacept mit keiner signifikanten Toxizität assoziiert. Reversible pharmakologische Wirkungen fanden sich in Form von minimalen, vorübergehenden Abnahmen des Serum-IgGs und minimalen bis schweren lymphatischen Depletionen der Keimzentren in Milz und/oder Lymphknoten. Bei Ratten hatte Abatacept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit. Es fanden sich keine Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen, trotz der Gegenwart eines Virus, eines Lymphocryptovirus, das bekanntermassen bei immunsupprimierten Affen im zeitlichen Rahmen dieser Studie derartige Läsionen erzeugt. Die Relevanz dieser Befunde für die klinische Anwendung von ORENCIA ist nicht bekannt.

In embryo-fetalen Entwicklungsstudien mit Abatacept an Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosierungen bis zum 20- bis 30-fachen der menschlichen 10 mg/kg-Dosis fanden sich keine unerwünschten Wirkungen auf die Nachkommenschaft. Basierend auf der AUC war die Abatacept-Exposition bei Ratten und Kaninchen bis zu 29 Mal höher als die menschliche 10 mg/kg-Exposition. Abatacept passiert die Plazentaschranke. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Abatacept an Ratten fanden sich bei den Jungen von Müttern, die Abatacept-Dosen von bis zu 45 mg/kg erhalten hatten, dem Dreifachen einer menschlichen 10 mg/kg-Exposition gemäss der AUC, keine unerwünschten Wirkungen. Bei einer Dosis von 200 mg/kg, dem 11-fachen einer menschlichen 10 mg/kg-Exposition gemäss der AUC, zeigten sich begrenzte Änderungen der Immunfunktion (ein 9-facher Anstieg der mittleren T-Zell-abhängigen Antikörper-Response bei weiblichen Jungen sowie eine Entzündung der Thyreoidea bei einem weiblichen Jungen von einer Gesamtzahl von 10 männlichen und 10 weiblichen Jungen, die mit dieser Dosis evaluiert wurden).

In einer 6-Monate Mausstudie wurden ab einer Dosis von 65 mg/kg multifokale chronische Entzündungen, lymphozytäre Infiltrate und Tubulusdegenerationen in den Nieren beobachtet. Die Ursache der Effekte und deren Relevanz für den Menschen ist unklar.

Präklinische Versuche mit Abatacept in Kombination mit Methotrexat oder DMARD wurden nicht durchgeführt.

Für die pädiatrische Population relevante präklinische Studien

Studien mit Ratten, welchen Abatacept verabreicht wurde, zeigten Anomalien des Immunsystems einschliesslich einer erhöhten Inzidenz von letalen Infektionen (juvenile Ratten) und nicht reversible Entzündungen von Schilddrüse und Pankreas (juvenile und adulte Ratten), assoziiert mit einer Reduktion der regulatorischen T-Zellen (T_reg). Studien mit erwachsenen Mäusen und Affen zeigten keine vergleichbaren Befunde (T_reg wurde nicht evaluiert). Die erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen, welche bei juvenilen Ratten beobachtet wurde, ist wahrscheinlich assoziiert mit der Abatacept-Exposition vor der Entwicklung des Immungedächtnisses (memory response). Die Relevanz dieser Resultate für Menschen im Alter von über 6 Jahren, bei denen das Immungedächtnis mehr Zeit hat sich zu entwickeln, ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die hergestellte Infusionslösung sollte nicht mit anderen Substanzen gemeinsam über dieselbe intravenöse Zufuhr verabreicht werden. Es wurden keine physikalischen oder chemischen Kompatibilitätsstudien zur Evaluierung der gemeinsamen Verabreichung von ORENCIA mit anderen Substanzen durchgeführt.

Die hergestellte Infusionslösung darf NICHT mit silikonisierten Spritzen verwendet werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).

Haltbarkeit

Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats:

Ungeöffnete Durchstechflasche: Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Lösung vor der Verdünnung: Es konnte eine chemische und physikalische Verwendungs-Stabilität bei 2-8 °C über 24 Stunden nachgewiesen werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden.

Verdünnte Infusionslösung: Für die sofort verdünnte rekonstituierte Lösung konnte eine chemische und physikalische Verwendungs-Stabilität der verdünnten Infusionslösung bei 2-8 °C über 24 Stunden nachgewiesen werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Die Aufbewahrungszeit sollte bei 2-8 °C jedoch nicht mehr als 24 Stunden betragen.

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze oder Fertigpen):

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren.

ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen) darf nicht gefroren werden. Wenn diese gefrieren sollte, darf sie nicht mehr verwendet werden.

Für Lagerhinweise für das rekonstituierte Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats:

Vor der Rekonstitution erscheint das Abatacept-Lyophilisat als weisser oder cremefarbener einheitlicher oder fragmentierter Klumpen.

1. Bestimmen Sie die Dosis und die Zahl der erforderlichen ORENCIA Durchstechflaschen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

2. Rekonstitution:

Lösen Sie den Inhalt jeder ORENCIA Durchstechflasche unter aseptischen Bedingungen in 10 ml sterilem Wasser ad injectionem. Verwenden Sie dazu die SILIKONFREIE EINWEGSPRITZE, DIE MIT JEDER DURCHSTECHFLASCHE MITGELIEFERT WIRD (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Inkompatibilitäten»), und eine G18 - G21-Nadel. Entfernen Sie die Abdeckung der Durchstechflasche und wischen Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab. Stechen Sie die Nadel der Spritze durch das Zentrum des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein und richten Sie den sterilen Wasserstrahl auf die Glaswand der Durchstechflasche. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn sie kein Vakuum aufweist. Entfernen Sie die Spritze, wenn 10 ml steriles Wasser ad injectionem in die Durchstechflasche injiziert wurden. Um die Schaumbildung in den ORENCIA Lösungen zu minimieren, sollte durch Schwenken der Durchstechflasche der Inhalt vorsichtig aufgewirbelt werden, bis er sich vollständig gelöst hat. NICHT SCHÜTTELN. Vermeiden Sie längeres oder heftiges Schwenken. Nach vollständiger Lösung des Lyophilisates sollte die Durchstechflasche mit einer Nadel belüftet werden, damit eventuell vorhandener Schaum zerfällt. Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar und farblos bis blassgelb sein. Verwenden Sie den Inhalt nicht, wenn trübe Partikel, Verfärbungen oder sonstige Fremdpartikel vorhanden sind.

3. Herstellung der Infusionslösung:

Sofort nach Rekonstitution muss das Produkt mit 0,9-prozentiger (9 mg/ml) Kochsalzlösung ad injectionem auf 100 ml weiter verdünnt werden. Entnehmen Sie einem 100 ml Infusionsbeutel oder einer 100 ml Infusionsflasche ein Volumen 0,9-prozentiger (9 mg/ml) Kochsalzlösung ad injectionem, das dem Volumen der rekonstituierten ORENCIA Lösung entspricht, welches zum Erreichen der berechneten Dosis benötigt wird. Fügen Sie langsam das benötigte Volumen der rekonstituierten ORENCIA Lösungen aus allen Durchstechflaschen dem verbliebenen Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche zu, wobei Sie DIESELBEN, MIT JEDER DURCHSTECHFLASCHE MITGELIEFERTEN SILIKONFREIEN EINWEGSPRITZEN VERWENDEN. Vorsichtig mischen. Die Abatacept Endkonzentration im Infusionsbeutel bzw. in der Infusionsflasche ist abhängig von der hinzugefügten Menge von ORENCIA, beträgt jedoch höchstens 10 mg/ml.

Im Unterschied zur Dosierung für Erwachsene, kann es sein, dass für die Dosierung von pädiatrischen Patienten möglicherweise nur ein Teil der ORENCIA Menge einer Durchstechflasche benötigt wird. Dies sollte bei der Zubereitung der Infusionslösung berücksichtigt werden.

Jede nicht verwendete Menge in den Durchstechflaschen ist sofort zu entsorgen.

4. Verabreichung der Infusionslösung:

Vor der Verabreichung sollte die ORENCIA Lösung visuell auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden. Verwerfen Sie die Lösung, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen feststellen. Die gesamte, vollständig verdünnte ORENCIA Lösung sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten mit einem Infusionsset und einem sterilen, nicht-pyrogenen, gering proteinbindenden Filter (Porengrösse: 0,2 bis 1,2 µm) verabreicht werden. Bewahren Sie keine nicht verwendeten Portionen der Infusionslösung zur Wiederverwendung auf.

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze oder Fertigpen):

ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung ist eine klare, farblos bis schwach gelbliche, gebrauchsfertige Lösung, frei von Konservierungsmitteln. Alle Teile der Fertigspritze und des Fertigpens sind latexfrei.

ORENCIA Injektionslösung, 125 mg pro Spritze/Pen ist nicht zur intravenösen Verabreichung bestimmt.

Die Anwendung von ORENCIA Injektionslösung soll unter der Anleitung eines Arztes bzw. einer Ärztin oder einer anderen medizinischen Fachperson erfolgen. Nach einer sachgemässen Schulung in der Technik der subkutanen Injektion kann ein Patient ORENCIA selbst injizieren, wenn ein Arzt oder eine Ärztin bzw. eine andere medizinische Fachperson dies als geeignet erachtet.

Patienten sollten instruiert werden, die Anleitungen der medizinischen Fachperson betreffend zusätzlichen Details zur Arzneimittel-Verabreichung zu befolgen.

Arzneimittel zur parenteralen Anwendung sollten vor Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden, falls Behälter bzw. Lösung dies zulassen. Wenn die ORENCIA Injektionslösung (in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen) Partikel oder eine Verfärbung aufweisen sollte, darf diese nicht verwendet werden. Die ORENCIA Injektionslösung sollte klar und farblos bis schwach gelb sein. Allfällige Reste, welche in der Fertigspritze bzw. im Fertigpen zurückbleiben, sollten nicht mehr verwendet werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, entsprechend der Anleitung in der Patienteninformation und/oder der Gebrauchsanleitung, die ganze Menge in der Spritze bzw. im Pen (1 ml) zu injizieren, d.h. 125 mg Abatacept. Die Injektionsstellen sollten gewechselt werden und es sollte nicht an Orten injiziert werden, wo die Haut empfindlich, verletzt, rot oder hart ist.

Detaillierte Hinweise zur Vorbereitung und Verabreichung einer ORENCIA Injektion mit einer Fertigspritze sind auch der Patienteninformation von ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze) zu entnehmen.

Detaillierte Hinweise zur Vorbereitung und Verabreichung einer ORENCIA-Injektion mit einem Fertigpen sind auch der Patienteninformation und den wichtigen Gebrauchshinweisen in der Gebrauchsanleitung der ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigpen) zu entnehmen.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57769, 62141, 65833 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

November 2017.

AMZV

Composizione

Principi attivi: abatacept, prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (CHO o Chinese Hamster Ovary) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie:

Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione: maltosio (prodotto da mais geneticamente modificato), sodio diidrogeno fosfato, sodio cloruro.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita o penna preriempita): saccarosio (prodotto da barbabietola da zucchero geneticamente modificata), polossamero 188, sodio diidrogeno fosfato, sodio monoidrogeno fosfato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione: ogni flaconcino contiene 250 mg di abatacept. Dopo ricostituzione, ogni ml contiene 25 mg di abatacept.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita o penna preriempita): ogni siringa preriempita/penna preriempita contiene 125 mg di abatacept in 1 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Artrite reumatoide (AR)

• ORENCIA, in associazione con metotrexato, è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide erosiva non precedentemente trattata con metotrexato nei pazienti adulti.
• ORENCIA è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi, per il miglioramento della funzionalità fisica e per la riduzione del tasso di progressione dei danni strutturali nei pazienti adulti con artrite reumatoide da moderata a grave che hanno avuto una risposta insufficiente agli antireumatici modificanti la malattia (DMARD o disease-modifying anti-rheumatic drugs), incluso il metotrexato o un inibitore del Fattore di Necrosi Tumorale (TNF). In questa indicazione, ORENCIA viene utilizzato in associazione a una terapia con DMARD, in primo luogo con metotrexato.

Si sconsiglia l'utilizzo di ORENCIA in associazione a inibitori del TNF (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

ORENCIA in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA) attiva da moderata a grave in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni che hanno avuto una risposta insufficiente ad altri DMARD (incluso il metotrexato). ORENCIA non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni.

Si sconsiglia l'utilizzo di ORENCIA in associazione a inibitori del TNF (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con ORENCIA deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nella terapia dell'artrite reumatoide e o dell'artrite idiopatica giovanile.

ORENCIA può essere somministrato per infusione endovenosa (e.v.) o per iniezione sottocutanea (s.c.).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ORENCIA in caso di associazione ad altri DMARD, corticosteroidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o analgesici.

Posologia dell'infusione endovenosa

ORENCIA (e.v.) deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Dopo la somministrazione iniziale, ORENCIA deve essere somministrato 2 e 4 settimane dopo la prima infusione, e successivamente ogni 4 settimane.

Negli adulti, ORENCIA deve essere somministrato alla dose specificata nella Tabella 1 (ca. 10 mg/kg di peso corporeo).

Tabella 1: Dosaggio di ORENCIA per infusione endovenosa nei pazienti adulti con AR

Pazienti pediatrici: vedere «Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni (somministrazione per via endovenosa)».

Somministrazione (per via endovenosa): vedere la rubrica «Altre indicazioni: indicazioni per la manipolazione».

Posologia dell'iniezione sottocutanea (pazienti adulti)

ORENCIA (s.c.) viene somministrato per iniezione sottocutanea a una dose di 125 mg a settimana, indipendentemente dal peso corporeo. L'inizio della terapia può avere luogo con o senza somministrazione di una dose di carico per infusione endovenosa. In particolare, si consiglia la somministrazione di una dose di carico nei pazienti con un peso superiore a 100 kg. Nei pazienti che ricevono una dose di carico, il trattamento con ORENCIA deve essere iniziato con una singola dose per infusione endovenosa conformemente alla Tabella 1, seguita dalla prima iniezione sottocutanea (125 mg).

La sicurezza e l'efficacia di ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo non sono state studiate nei pazienti pediatrici (di età <18 anni); ciò rende ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo inadatto alla somministrazione in bambini e adolescenti.

Ai pazienti che passano da una terapia con ORENCIA somministrato per infusione endovenosa a una terapia con ORENCIA somministrato per via sottocutanea, la prima dose sottocutanea deve essere somministrata al posto della successiva dose per via endovenosa programmata.

Somministrazione (per via sottocutanea): vedere «Altre indicazioni: indicazioni per la manipolazione».

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni (somministrazione per via endovenosa)

Artrite idiopatica giovanile: la dose consigliata per i pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite idiopatica giovanile e un peso inferiore a 75 kg è di 10 mg/kg di peso corporeo. Il dosaggio per i pazienti pediatrici con un peso pari o superiore a 75 kg deve seguire lo schema di dosaggio per pazienti adulti e non superare la dose massima di 1 g. (Vedere anche il paragrafo «Posologia dell'infusione endovenosa», sopra citato).

La sicurezza e l'efficacia di ORENCIA nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state esaminate e, pertanto, l'utilizzo di ORENCIA nei bambini di età inferiore a 6 anni non è raccomandato. La sicurezza e l'efficacia di ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo non sono state studiate nei pazienti pediatrici (di età <18 anni); ciò rende ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo inadatto alla somministrazione in bambini e adolescenti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

ORENCIA non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla dose.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (secondo composizione).

Infezioni gravi come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Associazione con inibitori del TNF

Ci sono solo esperienze limitate riguardo l'uso di abatacept in associazione con inibitori del TNF (vedere «Proprietà/effetti»). In studi clinici controllati con placebo, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF e placebo, i pazienti che hanno ricevuto abatacept (per via endovenosa) in associazione con inibitori del TNF hanno presentato un incremento delle infezioni totali e delle infezioni gravi (vedere «Interazioni»). Pertanto, l'uso di ORENCIA non è raccomandato in associazione con inibitori del TNF.

Nel passaggio da una terapia con inibitori del TNF a una terapia con ORENCIA, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di infezione.

Reazioni allergiche

Come per qualsiasi trattamento con proteine iniettabili, è opportuno osservare l'eventuale insorgenza di reazioni allergiche. Reazioni di questo tipo sono state riportate occasionalmente in seguito alla somministrazione di abatacept in studi clinici in cui non veniva richiesto che i pazienti fossero pretrattati per prevenire reazioni allergiche (vedere «Effetti indesiderati: reazioni correlate all'infusione»).

Casi di anafilassi si sono verificati raramente nelle fasi in doppio cieco e cumulative degli studi clinici.

Reazioni da ipersensibilità, quali ipotensione, orticaria e dispnea, rilevate entro 24 ore dall'infusione di abatacept, sono state riportate occasionalmente.

Anafilassi o reazioni anafilattoidi possono verificarsi gia dopo la prima infusione e possono essere pericolose per la vita. Nel periodo successivo alla commercializzazione è stato riportato un caso di anafilassi fatale dopo la prima infusione di ORENCIA.

Se si verifica una reazione allergica grave o anafilattica, la somministrazione di ORENCIA (per via endovenosa o sottocutanea) deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'uso di ORENCIA deve essere interrotto definitivamente.

Effetti sul sistema immunitario

I medicamenti che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono compromettere i meccanismi di difesa dell'organismo contro le infezioni e le neoplasie e compromettere le risposte alle vaccinazioni. Un piccolo studio su soggetti sani ha dimostrato che ORENCIA riduce la risposta immunitaria quantitativa (misurata sulla risposta anticorpale ai vaccini con tossoide tetanico e antigeni pneumococcici). Tuttavia, la percentuale di soggetti sottoposti a test con un incremento del titolo anticorpale di almeno due volte contro questi antigeni è stata riscontrata approssimativamente in tutti i gruppi (vedere anche il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali: vaccini»).

Nei maggiori studi clinici controllati con placebo, con ORENCIA sono state osservate riduzioni insignificanti del tasso di immunoglobuline (Ig-A, Ig-G e Ig-M) rispetto al placebo. Allo stato attuale delle conoscenze, la rilevanza clinica non può essere stabilita.

La co-somministrazione di ORENCIA con agenti biologici immunosoppressori o immunomodulatori potrebbe potenziare gli effetti di ORENCIA sul sistema immunitario. Non ci sono dati sufficienti per valutare la sicurezza e l'efficacia di ORENCIA in associazione ad altri farmaci biologici per il trattamento dell'artrite reumatoide, come anakinra e rituximab, e ORENCIA non è stato esaminato in associazione ad agenti biologici che sopprimono la funzione dei linfociti o riducono la conta dei linfociti.

Infezioni

Negli studi clinici e nella fase successiva all'introduzione sul mercato, sono state riportate infezioni gravi (incluse sepsi e polmonite) e rari casi di infezioni opportunistiche (incluse micosi invasive e sistemiche e polmonite da Pneumocystis) in pazienti che assumevano abatacept (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale. Molte delle infezioni gravi si sono verificate in pazienti in concomitante trattamento immunosoppressivo che, in aggiunta alla malattia di base, ha potuto ulteriormente predisporli alle infezioni. Il trattamento con ORENCIA non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive fino a quando le infezioni non sono sotto controllo. I medici devono prestare attenzione quando valutano l'uso di ORENCIA in pazienti con un'anamnesi di infezioni recidive o con condizioni di base della malattia che possono predisporre i pazienti alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con ORENCIA devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un'infezione grave, la somministrazione di ORENCIA deve essere interrotta.

In studi clinici controllati con placebo, su 2653 pazienti trattati con abatacept e 1485 pazienti trattati con placebo, sono stati riportati due casi di tubercolosi, uno nel gruppo abatacept e uno nel gruppo placebo. Per il trattamento di pazienti con terapie immunomodulanti, è consigliabile escludere il più possibile la tubercolosi, come è avvenuto negli studi clinici menzionati. ORENCIA non è stato esaminato in pazienti positivi al test per la tubercolosi e la sicurezza di ORENCIA in soggetti con tubercolosi latente non è nota. I pazienti che risultano positivi allo screening per la tubercolosi devono essere trattati conformemente agli standard medici prima di iniziare una terapia con ORENCIA.

Le terapie antireumatiche sono state associate con la riattivazione dell'epatite B. Pertanto, lo screening per l'epatite virale deve essere effettuato prima di iniziare il trattamento con ORENCIA in accordo con le linee guida pubblicate.

Neoplasie

In studi clinici controllati con placebo l'incidenza di neoplasie nel gruppo trattato con abatacept e in quello trattato con placebo è stata rispettivamente dell'1,2% e dello 0,9% (vedere «Effetti indesiderati»). Pazienti con neoplasie note non sono stati inclusi in questi studi clinici. In studi sulla cancerogenicità nei topi è stato osservato un aumento di linfomi e tumori mammari. La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota (vedere il paragrafo «Dati preclinici»). Il ruolo potenziale di abatacept nello sviluppo di neoplasie nell'uomo, incluso il linfoma, non è noto. Sono stati riportati casi di tumore cutaneo non-melanoma in pazienti trattati con ORENCIA (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Un esame periodico della cute è raccomandato per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per il tumore cutaneo.

Vaccini

I vaccini vivi non devono essere somministrati durante il trattamento con ORENCIA né entro 3 mesi dalla sua interruzione. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezioni da soggetti che hanno ricevuto vaccini vivi a pazienti trattati con ORENCIA. I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono attenuare l'efficacia di alcune immunizzazioni.

In uno studio in aperto con pazienti affetti da AR trattati con ORENCIA, dopo la somministrazione di un vaccino pneumococcico 23-valente è stata osservata una risposta immunitaria attenuata. Il 66% dei pazienti privi di anticorpi protettivi al basale hanno mostrato dopo quattro settimane una risposta immunitaria protettiva (livelli di anticorpi protettivi (ELISA) ≥1,6 µg/ml per ≥3 di 5 antigeni esaminati). Non ci sono dati disponibili sull'andamento del titolo in un periodo di tempo più lungo.

ORENCIA è stato valutato anche in uno studio in aperto in pazienti affetti da AR ai quali è stato somministrato il vaccino trivalente per il virus dell'influenza stagionale. Dopo la vaccinazione antinfluenzale, 73 dei 119 pazienti in trattamento con ORENCIA privi di livelli di anticorpi protettivi al basale sono stati in grado di sviluppare una risposta immunitaria adeguata, definita nello studio come un incremento di almeno quattro volte dei titoli anticorpali di almeno due antigeni del vaccino antinfluenzale trivalente.

Sulla base di questi dati, si raccomanda di effettuare le vaccinazioni prima di iniziare la terapia con ORENCIA. Tuttavia, i pazienti in trattamento con ORENCIA possono ricevere vaccinazioni concomitanti (ad eccezione dei vaccini vivi).

Si raccomanda di aggiornare lo stato di vaccinazione dei pazienti con artrite idiopatica giovanile prima di iniziare la terapia con ORENCIA conformemente alle attuali linee guida sulla vaccinazione.

Utilizzo in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Nei pazienti adulti con BPCO trattati con ORENCIA, gli effetti indesiderati (incluse esacerbazioni della BPCO, bronchite, tosse, ronchi e dispnea) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ai pazienti trattati con placebo. Gravi effetti indesiderati si sono sviluppati in una percentuale più elevata di pazienti con BPCO trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo. Disturbi respiratori si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con abatacept rispetto al gruppo trattato con placebo.

ORENCIA deve essere usato con cautela nei pazienti con artrite reumatoide e BPCO e, tali pazienti devono essere monitorati relativamente a un eventuale peggioramento delle condizioni respiratorie.

Pazienti anziani

Un totale di 404 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (inclusi 67 pazienti di età pari o superiore a 75 anni) ha ricevuto abatacept in studi clinici controllati con placebo. In questi pazienti, l'efficacia è stata comparabile a quella osservata in pazienti più giovani. L'incidenza di infezioni gravi e di neoplasie è stata, rispetto al placebo, maggiore tra i pazienti trattati con abatacept di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni. Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni e neoplasie negli anziani in generale, deve essere usata cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere «Effetti indesiderati»).

Determinazione della glicemia

Medicinali parenterali che contengono maltosio possono interferire con la lettura dei dispositivi di misurazione della glicemia che usano strisce reattive con glucosio deidrogenasi pirrolochinolinchinone (GDH-PQQ).

I sistemi di misurazione della glicemia basati su GDH-PQQ possono reagire con il maltosio presente in ORENCIA per infusione endovenosa, riportando valori di misurazione della glicemia erroneamente più elevati il giorno dell'infusione. I pazienti che ricevono ORENCIA per infusione endovenosa e che necessitano di un monitoraggio del tasso glicemico devono essere avvisati di utilizzare metodi di misurazione che non interagiscano con il maltosio, come quelli basati su glucosio deidrogenasi nicotinammide adenina dinucleotide (GDH-NAD), glucosio ossidasi o glucosio esochinasi.

ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita o penna preriempita) non contiene maltosio, pertanto non si rende necessaria alcuna modifica del metodo di misurazione del glucosio.

Processi autoimmuni

Teoricamente il trattamento con ORENCIA potrebbe aumentare il rischio di processi autoimmuni, come per esempio il peggioramento di una sclerosi multipla. In studi clinici controllati con placebo, il trattamento con abatacept non ha portato a un aumento della formazione di autoanticorpi, come gli anticorpi antinucleari e gli anticorpi anti-dsDNA, se confrontato al trattamento con placebo (vedere «Effetti indesiderati»). Per maggiori informazioni sugli effetti autoimmuni vedere la rubrica «Dati preclinici».

Pazienti sottoposti a un regime dietetico a contenuto di sodio controllato

ORENCIA polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione contiene 1,5 mmol (oppure 34,5 mg) di sodio per una dose massima di 4 flaconcini (0,375 mmol oppure 8,625 mg di sodio per flaconcino). Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si trattano pazienti a dieta controllata di sodio (a basso contenuto di sodio/di sale).

Interazioni

La maggior parte dei pazienti negli studi clinici controllati con placebo ha ricevuto contemporaneamente DMARD, FANS e/o corticosteroidi. La maggior parte dei pazienti ha assunto metotrexato. Altri DMARD concomitanti utilizzati meno frequentemente includevano clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina e leflunomide. Ci sono solo esperienze limitate per valutare la sicurezza con abatacept in associazione ad altri DMARD come azatioprina, sali d'oro e anakinra (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno rilevato alcun effetto di metotrexato, FANS e corticosteroidi sulla clearance di abatacept (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Associazione a inibitori del TNF

Vi è esperienza limitata sull'uso di abatacept in associazione con inibitori del TNF (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»). Mentre l'uso di inibitori del TNF non influenzava la clearance di abatacept, in studi clinici controllati con placebo i pazienti che ricevevano un trattamento concomitante con abatacept e gli inibitori del TNF presentavano più infezioni e infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati solo con inibitori del TNF. Pertanto, una terapia concomitante di ORENCIA con gli inibitori del TNF non è raccomandata.

Vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per ciò che concerne l'associazione ad altre sostanze che possono influenzare il sistema immunitario, nonché ai vaccini.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'utilizzo di abatacept nelle donne in gravidanza. In studi relativi ad abatacept sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli non sono stati osservati effetti indesiderati rilevanti nella prole a dosi fino a 29 volte maggiori rispetto alla dose utilizzata nell'uomo di 10 mg/kg (vedere «Dati preclinici»). L'utilizzo di ORENCIA nelle donne in gravidanza non è raccomandato. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ORENCIA. In studi clinici relativi ad abatacept, è stato raccomandato alle pazienti di evitare una gravidanza fino a 10 settimane dopo l'ultimo trattamento con abatacept.

Attraverso la placenta, abatacept può raggiungere il siero dei lattanti la cui madre è stata trattata con abatacept durante la gravidanza. Conseguentemente, ciò incrementa il rischio di infezione per questi lattanti. La sicurezza della somministrazione di vaccini vivi in lattanti esposti ad abatacept in utero non è nota. La somministrazione di vaccini vivi a lattanti esposti ad abatacept in utero viene sconsigliata per le 10 settimane successive all'ultima esposizione della madre ad abatacept durante la gravidanza.

Allattamento

Abatacept era presente nel latte dei ratti. Non è noto se abatacept sia escreto nel latte umano. L'utilizzo di ORENCIA durante l'allattamento non è raccomandato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Effetti indesiderati nei pazienti adulti

Abatacept è stato studiato in pazienti con artrite reumatoide attiva in studi clinici controllati con placebo (2653 pazienti con abatacept, 1485 con placebo). La maggior parte dei pazienti in questi studi assumeva metotrexato (67,8% con abatacept, 63,0% con placebo). Altri farmaci concomitanti erano: FANS (79,0% con abatacept, 79,6% con placebo); corticosteroidi sistemici (51,6% con abatacept, 49,4% con placebo); terapia con DMARD non biologici, il più delle volte idrossiclorochina (6,0% con abatacept, 6,8% con placebo) o clorochina (2,6% con abatacept, 3,0% con placebo), leflunomide (5,1% con abatacept, 5,0% con placebo) e/o sulfasalazina (5,8% con abatacept, 5,3% con placebo); inibitori del TNF, principalmente etanercept (6,2% con abatacept, 5,0% con placebo) e anakinra (0,8% con abatacept, 0,7% con placebo).

Negli studi clinici controllati con placebo condotti con abatacept, sono stati riportati effetti indesiderati nel 49,4% dei pazienti trattati con abatacept e nel 45,8% dei pazienti trattati con placebo. Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (≥5%) tra i pazienti trattati con abatacept sono stati cefalea e nausea. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 3,0% nei pazienti trattati con abatacept e del 2,0% nei pazienti del gruppo placebo.

L'elenco è organizzato secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. Vengono utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie respiratorie superiori (incluse tracheite, nasofaringite e sinusite) (10%).

Comune: infezioni delle vie respiratorie inferiori (inclusa bronchite), infezioni del tratto urinario, infezioni erpetiche (inclusi herpes simplex, herpes orale e herpes zoster), polmonite, influenza.

Non comune: infezioni dentarie, ulcere cutanee infette, onicomicosi, pielonefrite, cistite, rinite, infezione auricolare, sepsi, infezioni muscoloscheletriche.

Raro: batteriemia, tubercolosi, infezioni gastrointestinali, malattia infiammatoria pelvica.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Non comune: carcinoma basocellulare, papilloma della pelle.

Raro: linfoma, neoplasie polmonari maligne, carcinoma a cellule squamose.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: trombocitopenia, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, ansia, disturbi del sonno (inclusa insonnia).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiro.

Non comune: parestesia, emicrania.

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite, acuità visiva ridotta, occhio secco.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, bradicardia, palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, aumento della pressione arteriosa.

Non comune: ipotensione, vampate di calore, rossore (flush), vasculite, diminuzione della pressione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Non comune: peggioramento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), sensazione di costrizione alla gola, broncospasmo, respiro sibilante, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, dispepsia, ulcera della bocca, stomatite aftosa, vomito.

Non comune: gastrite.

Patologie epatobiliari

Comune: alterazione dei test di funzionalità epatica (incluso aumento delle transaminasi).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (inclusa dermatite).

Non comune: aumento della tendenza alla formazione di ematomi, alopecia, cute secca, orticaria, psoriasi, iperidrosi, eritema, acne.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, dolore alle estremità.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: amenorrea, menorragia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, astenia, reazioni locali nella sede di iniezione (somministrazione per via sottocutanea).

Non comune: malattie simil-influenzali, aumento di peso.

Per reazioni correlate all'infusione e all'iniezione: vedere «Informazioni aggiuntive» di seguito.

Informazioni aggiuntive

Infezioni:

Negli studi clinici controllati con placebo, infezioni almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate nel 22,7% dei pazienti trattati con abatacept e nel 20,5% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni gravi almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate nell'1,5% dei pazienti trattati con abatacept e nell'1,1% dei pazienti trattati con placebo. Il tipo di infezioni gravi è stato simile tra i gruppi di trattamento con abatacept e con placebo (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

I tassi di incidenza (IC 95%) per le infezioni gravi sono stati 3,0 (2,3; 3,8) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con abatacept e 2,3 (1,5; 3,3) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con placebo negli studi in doppio cieco.

Nel periodo cumulativo degli studi clinici, in 7044 pazienti trattati con abatacept (20510 anni paziente) il tasso di incidenza di infezioni gravi è stato di 2,4 per 100 anni paziente e il tasso di incidenza su base annua è rimasto stabile.

Neoplasie:

In studi clinici controllati con placebo, le neoplasie sono state riportate in 31 dei 2653 pazienti trattati con abatacept (1,2%) e in 14 dei 1485 pazienti del gruppo placebo (0,9%). Il tasso di incidenza per le neoplasie era 1,3 (0,9; 1,9) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con abatacept e 1,1 (0,6; 1,9) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con placebo.

Nel periodo cumulativo degli studi clinici con 7044 pazienti trattati con abatacept in 21011 anni paziente (dei quali più di 1000 sono stati trattati con abatacept per più di 5 anni), il tasso di incidenza delle neoplasie era 1,2 (IC 95%: 1,1; 1,4) per 100 anni paziente e i tassi di incidenza su base annua sono rimasti stabili. Le neoplasie riportate più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo sono state i tumori cutanei non-melanoma, 0,6 (IC 95%: 0,3; 1,0) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con abatacept, 0,4 (IC 95%: 0,1; 0,9) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con placebo e 0,5 (IC 95%: 0,4; 0,6) per 100 anni paziente nel periodo cumulativo. Il tumore d'organo solido riportato più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo è stato il tumore del polmone, 0,17 (IC 95%: 0,05; 0,43) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con abatacept, 0 per i pazienti trattati con placebo e 0,12 (IC 95%: 0,08; 0,17) per 100 anni paziente nel periodo cumulativo. Il tumore ematologico riportato più frequentemente è stato il linfoma, 0,04 (IC 95%: 0; 0,24) per 100 anni paziente per i pazienti trattati con abatacept, 0 per i pazienti trattati con placebo e 0,06 (IC 95%: 0,03; 0,1) per 100 anni paziente nel periodo cumulativo.

Reazioni correlate all'infusione:

Eventi acuti correlati all'infusione (reazioni indesiderate che si verificavano entro un'ora dall'inizio dell'infusione) in sette studi aggregati con somministrazione per via endovenosa (per gli Studi II, III e IV vedere la rubrica «Proprietà/effetti») si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli del gruppo placebo (5,2% per abatacept, 3,7% per placebo). L'evento riportato con maggiore frequenza (>1%) è stato il capogiro (1,5% per abatacept, 1,0% per placebo).

Eventi acuti correlati all'infusione riportati in una percentuale >0,1% e ≤1% dei pazienti trattati con abatacept includevano sintomi cardiopolmonari quali ipotensione, diminuzione della pressione arteriosa, tachicardia, broncospasmo e dispnea; altri sintomi includevano mialgia, nausea, eritema, rossore, orticaria, ipersensibilità, prurito, sensazione di costrizione alla gola, fastidio al torace, brividi, stravaso in sito di infusione, dolore in sede di infusione, tumefazione in sede di infusione, reazioni correlate all'infusione ed eruzione cutanea. La maggior parte di queste reazioni è stata da lieve a moderata.

Vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Reazioni correlate all'iniezione:

L'incidenza di reazioni nel sito di iniezione nello Studio SC-I (vedere la rubrica «Proprietà/effetti») è stata in totale del 2,6% (19/736) nel gruppo con somministrazione sottocutanea e in totale del 2,5% (18/721) nel gruppo con somministrazione per via endovenosa. Tutte le reazioni nel sito di iniezione sono state descritte come da lievi a moderate (ematoma, prurito, eritema) e generalmente non hanno richiesto l'interruzione della terapia. Dopo l'uso sottocutaneo di ORENCIA, sono state ricevute segnalazioni post-marketing di reazioni sistemiche all'iniezione (ad es. prurito, sensazione di costrizione alla gola e dispnea).

Durante il periodo cumulativo con tutti i soggetti trattati con abatacept nei sette studi SC, l'incidenza di reazioni nel sito di iniezione è stata del 4,6% (116/2538) con un tasso di incidenza di 1,32 per 100 anni paziente.

Effetti indesiderati da farmaci in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO):

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Autoanticorpi:

Rispetto al placebo, il trattamento con abatacept non ha portato a un aumento della formazione di autoanticorpi.

Effetti indesiderati in pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA):

ORENCIA è stato studiato in 190 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, affetti da pJIA (vedere «Proprietà/effetti»). Gli effetti indesiderati (eventi che si sono verificati con un'incidenza di almeno il 5% durante i 4 mesi della fase introduttiva in aperto dello studio) sono stati simili come tipologia a quelli osservati nei pazienti adulti, ad eccezione della piressia osservata nei pazienti pediatrici.

Immunogenicità:

Pazienti adulti:

Nei pazienti affetti da artrite reumatoide e trattati con abatacept per e fino a 8,7 anni, l'analisi dell'immunogenicità è stata eseguita tramite ELISA non specifico dell'isotipo.

Durante lo studio (inclusi 85 giorni di follow-up dopo il trattamento), in 251 soggetti (6,3%) su 3985 sono stati rilevati anticorpi anti-abatacept o anti-CTLA4 dell'isotipo IgG, IgA o IgM (ma nessuno dell'isotipo IgE). Gli anticorpi sono stati indotti sia durante che dopo la terapia (fino a 70 giorni dopo l'ultima dose di abatacept). In circa la metà dei casi gli anticorpi erano transitori e nell'altra metà persistevano per più sedute di trattamento consecutive.178 soggetti su 3868 (4,6%) hanno avuto una risposta anticorpale positiva ad abatacept e 81 su 3985 (2,0%) erano positivi per gli anticorpi anti-CTLA4.

26 (47%) dei 55 soggetti con anticorpi anti-CTLA4 valutati hanno mostrato una significativa attività neutralizzante.

Non è possibile escludere l'influenza degli anticorpi neutralizzanti sulla neutralizzazione dell'efficacia di abatacept e l'influenza degli anticorpi sullo sviluppo di nuove malattie autoimmuni.

Nel complesso, non c'era alcuna apparente correlazione tra la formazione di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi indesiderati. Tuttavia, il numero dei pazienti che ha sviluppato anticorpi era troppo basso per poter fare una valutazione definitiva. La potenziale rilevanza clinica della formazione di anticorpi neutralizzanti non è nota.

Pazienti pediatrici:

Nei pazienti pediatrici randomizzati a placebo dopo il trattamento con abatacept e quindi usciti dal trattamento con abatacept per un periodo fino a 6 mesi, il tasso di sieropositività è stato del 40,7% (22/54). Questi anticorpi anti-abatacept avevano un titolo basso. La presenza di anticorpi non è stata associata a effetti indesiderati, reazioni correlate all'infusione o variazioni dell'efficacia o delle concentrazioni sieriche di abatacept. Dei 54 pazienti che non erano in trattamento con ORENCIA per un periodo fino a 6 mesi durante la fase in doppio cieco, nessuno, alla ripresa della terapia con ORENCIA, ha avuto una reazione correlata all'infusione.

Esperienza clinica nei pazienti mai trattati con metotrexato (MTX):

Lo Studio VI è stato uno studio clinico controllato attivamente su pazienti mai trattati con MTX (vedere la rubrica «Proprietà/effetti: efficacia clinica»). I dati dello Studio VI non sono stati integrati nei dati sulla sicurezza precedentemente descritti in questa rubrica. Tuttavia, l'esperienza relativa alla sicurezza in pazienti mai trattati con MTX è coerente con l'esperienza sopra descritta (concernente i pazienti che non avevano risposto in maniera sufficiente ai DMARD, come ad es. MTX o bloccanti del TNF). Nello Studio VI, il profilo degli effetti indesiderati osservato nei pazienti trattati con MTX da solo è stato come previsto. Il profilo degli effetti indesiderati osservato nei pazienti trattati con abatacept più MTX è stato simile a quello dei pazienti trattati con MTX da solo.

Posologia eccessiva

Dosi fino a 50 mg/kg sono state somministrate per via endovenosa senza effetti tossici apparenti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio del paziente per segni e sintomi di effetti indesiderati e l'avvio di un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AA24

Abatacept è una proteina di fusione solubile costituita dal dominio extracellulare dell'antigene 4 associato a linfociti T citotossici (CTLA-4) e dalla porzione Fc modificata (domini hinge, CH2 e CH3) dell'immunoglobulina G1 umana (IgG1). Abatacept viene prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Meccanismo d'azione

Abatacept modula selettivamente un segnale chiave di co-stimolazione per la piena attivazione dei linfociti T che esprimono il CD28. I linfociti T si trovano nel sinovio dei pazienti con artrite reumatoide. I linfociti T attivati contribuiscono alla patogenesi dell'artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni. La piena attivazione dei linfociti T richiede due segnali delle cellule presentanti l'antigene: il riconoscimento di un antigene specifico da parte di un recettore T cellulare (segnale 1) e un secondo segnale di co-stimolazione. Una delle maggiori vie del segnale di co-stimolazione coinvolge il legame delle molecole CD80 e CD86 sulla superficie delle cellule presentanti l'antigene al recettore CD28 sui linfociti T (segnale 2). Abatacept ha una maggiore avidità per CD80 e CD86 rispetto a CD28. Abatacept inibisce selettivamente questa via del segnale di co-stimolazione attraverso il legame specifico di CD80 e CD86. Studi indicano che le reazioni dei linfociti T naïve sono maggiormente influenzate da abatacept rispetto alle reazioni dei linfociti T della memoria.

Studi in vitro e in modelli animali dimostrano che abatacept modula la formazione di anticorpi dipendente dai linfociti T e l'infiammazione. In vitro, abatacept attenua l'attivazione dei linfociti T umani, come indicato dalla diminuzione della proliferazione e dalla diminuzione della produzione di citochine. Abatacept riduce la produzione antigene-specifica di TNFα, interferone-γ e interleuchina-2 tramite i linfociti T. In un modello di artrite indotta da collagene nei ratti, abatacept ha soppresso l'infiammazione, ha ridotto la formazione di anticorpi anti-collagene e la formazione antigene-specifica di interferone- γ.

Farmacodinamica

Gli studi clinici per l'individuazione della dose sono stati eseguiti con abatacept (e.v.) in monoterapia (placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg e 10 mg/kg) e in associazione a metotrexato (placebo, 2 mg/kg e 10 mg/kg). In entrambi gli studi, il tasso di risposta ACR (American College of Rheumatology) 20 è aumentato alle dosi di 2 mg/kg e di 10 mg/kg con un incremento delle dosi.

Una riduzione dose-dipendente è stata osservata con abatacept per i livelli sierici del recettore solubile dell'interleuchina-2, un marker dell'attivazione del linfocita T; per l'interleuchina-6 sierica, un prodotto dei macrofagi sinoviali attivati e dei sinoviociti fibroblasto-simili nell'artrite reumatoide; per il fattore reumatoide, un autoanticorpo prodotto dalle plasmacellule; nonché per la proteina C reattiva, una proteina di fase acuta dell'infiammazione. Inoltre, i livelli sierici della metalloproteinasi-3 della matrice, che determina la distruzione cartilaginea e il rimodellamento tissutale, erano diminuiti. Sono state osservate anche delle riduzioni del TNFα nel siero.

Nelle biopsie sinoviali, il trattamento con abatacept è stato accompagnato da una ridotta espressione delle citochine proflogistiche derivanti da linfociti T e macrofagi.

Questi cambiamenti sono in linea con il meccanismo d'azione di questo modulatore di co-stimolazione selettivo.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di abatacept somministrato per via endovenosa sono state valutate in studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati in pazienti adulti (età ≥18 negli Studi I - IV e VI, 18 - 75 nello Studio V) con artrite reumatoide (AR) attiva diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumathology (ACR). Gli Studi I, II, III, V e VI prevedevano pazienti con almeno 12 articolazioni dolorabili e 10 articolazioni tumefatte alla randomizzazione. Lo Studio IV non ha richiesto nessun numero specifico di articolazioni dolorabili o tumefatte.

Lo Studio SC-I era uno studio randomizzato, in doppio cieco, doppio falso, di non inferiorità che comparava l'efficacia e la sicurezza di abatacept somministrato per via sottocutanea (s.c.) ed endovenosa (e.v.) in pazienti con AR, che ricevevano metotrexato (MTX) come terapia di fondo e che mostravano una risposta insufficiente al MTX.

Negli Studi I, II e V l'efficacia e la sicurezza di abatacept confrontato con placebo sono state valutate in pazienti con una risposta insufficiente al metotrexato e che continuavano la loro dose stabile di metotrexato. Inoltre, nello Studio V l'efficacia e la sicurezza di abatacept o infliximab sono state valutate rispetto al placebo. Nello Studio III l'efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti con una risposta insufficiente a un inibitore del TNF e che avevano interrotto l'inibitore del TNF prima della randomizzazione; altri DMARD erano permessi. Nello Studio IV è stata valutata principalmente la sicurezza in pazienti con artrite reumatoide attiva che avevano bisogno di un ulteriore trattamento nonostante fossero in terapia con DMARD biologici e/o non biologici. Tutti i DMARD utilizzati al momento dell'arruolamento dei pazienti nello studio sono stati continuati. Nello Studio VI, l'efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti mai trattati con metotrexato (MTX), con positività del fattore reumatoide (RF) e/o degli anti-peptide citrullinato ciclico 2 (anti-CCP2) e con artrite reumatoide precoce erosiva (durata di malattia ≤2 anni). Nello Studio VI, pazienti che in precedenza non erano mai stati trattati con MTX sono stati randomizzati a ricevere abatacept più MTX o MTX più placebo.

Nello Studio I, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere uno dei 2 dosaggi di abatacept (2 o 10 mg/kg) o placebo per 12 mesi. Negli Studi II, III, IV e VI, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose fissa approssimativamente di 10 mg/kg di abatacept o placebo per 12 mesi (Studi II, IV e VI) o per 6 mesi (Studio III). La dose di abatacept era di 500 mg nei pazienti con un peso corporeo <60 kg, 750 mg nei pazienti con un peso corporeo compreso tra 60 e 100 kg, e 1 grammo nei pazienti con un peso corporeo superiore a 100 kg. Nello Studio V, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere questa stessa dose fissa di abatacept oppure infliximab 3 mg/kg oppure placebo per 6 mesi. Lo studio è proseguito per altri 6 mesi con i gruppi in terapia con abatacept o infliximab.

Nello Studio SC-I, abatacept è stato somministrato ai pazienti per via sottocutanea dopo una dose di carico per via endovenosa e successivamente ogni settimana; i pazienti erano stati divisi in gruppi in base al peso corporeo (<60 kg, da 60 fino a 100 kg, >100 kg). I pazienti hanno continuato ad assumere la loro dose corrente di metotrexato dal giorno della randomizzazione.

Gli Studi I, II, III, IV, V e VI hanno valutato rispettivamente 339, 638, 389, 1441, 431 e 509 pazienti.

Risposta clinica

Risposta ACR:

Le percentuali di pazienti trattati con abatacept che hanno ottenuto risposte ACR 20, ACR 50 o ACR 70 negli Studi II, III, VI e SC-I sono riportate nella Tabella 2. Delle persone con risposta insufficiente al metotrexato (Studio II), con risposta insufficiente agli inibitori del TNF (Studio III) o che non erano mai state trattate con metotrexato (Studio VI), i pazienti trattati con abatacept avevano dopo 6 mesi dei tassi di risposta ACR 20, ACR 50 e ACR 70 più elevati rispetto al gruppo placebo. Negli Studi II e VI, i tassi di risposta ACR 20, ACR 50 e ACR 70 erano maggiori dopo 12 mesi nei pazienti trattati con abatacept rispetto al gruppo placebo. Nei pazienti trattati con abatacept, tutti i componenti della risposta ACR hanno mostrato un miglioramento nell'arco di 6 e 12 mesi. I risultati degli Studi I e V sono in linea con quelli degli Studi II, III e VI.

Nello Studio SC-I, abatacept somministrato per via sottocutanea non era inferiore rispetto alle infusioni endovenose di abatacept per ciò che concerne la risposta ACR 20 dopo 6 mesi. Dopo 6 mesi, i pazienti trattati con abatacept somministrato per via sottocutanea hanno ottenuto anche risposte ACR 50 e ACR 70 simili a quelle dei pazienti trattati con abatacept per via endovenosa. I tre gruppi di peso non hanno mostrato differenze a livello di risposta clinica.

Tabella 2: Risposta ACR in studi controllati

** p <0,01, abatacept vs. placebo.

*** p <0,001, abatacept vs. placebo.

^§ 95% IC: −4,2; 4,8 (basato su un margine di non inferiorità predefinito di -7,5%)

^a Tutti i pazienti che hanno interrotto la terapia sono stati considerati non-responder.

^b Dose fissa di approssimativamente 10 mg/kg (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

^c DMARD concomitanti includevano una o più delle seguenti sostanze: metotrexato, azatioprina, clorochina/idrossiclorochina, sali d'oro, leflunomide, sulfasalazina e anakinra.

^d Dopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l'opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.

^e Nella tabella sono presentati i dati per protocol. Per ITT; n = 736, 721 per abatacept s.c. ed e.v.

Negli Studi II e III, in occasione della misurazione al giorno 15, nei pazienti trattati con abatacept è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella risposta ACR 20 rispetto al placebo già dopo la somministrazione della prima dose. Questa differenza è rimasta significativa per l'intera durata degli studi. Nello Studio VI, al giorno 29 è stato osservato un miglioramento del tasso di risposta ACR 20 nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato (MTX) rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo, miglioramento sostenuto per tutta la fase in doppio cieco dello studio. La risposta ACR 50 è stata significativamente maggiore negli Studi II e III dopo rispettivamente 2 e 3 mesi con abatacept rispetto al placebo. Il tasso di risposta ACR 50 ha continuato a migliorare in un periodo di tempo fino a 12 mesi nello Studio II e in un periodo di tempo fino a 6 mesi nello Studio III. La risposta ACR 70 negli Studi II e III è stata significativamente maggiore dopo rispettivamente 3 e 2 mesi con abatacept rispetto al placebo, con un progressivo miglioramento del tasso di risposta ACR 70 in un periodo di tempo fino a 12 mesi nello Studio II e fino a 6 mesi nello Studio III.

Una Risposta Clinica Maggiore - definita come una risposta ACR 70 continua - è stata esaminata per un periodo di 6 mesi. Nello Studio II, il 14% dei pazienti trattati con abatacept ha ottenuto una Risposta Clinica Maggiore rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo (p <0,001). Inoltre, in questo studio di 12 mesi, il 6% dei pazienti trattati con abatacept ha ottenuto una Risposta Clinica Maggiore prolungata (risposta ACR 70 sostenuta per 9 mesi), rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,002). Nello Studio II, la percentuale di coloro che hanno ottenuto una Risposta Clinica Maggiore o una Risposta Clinica Maggiore prolungata è salita rispettivamente al 34,3% e al 24,5% nei pazienti trattati con abatacept per due anni nel periodo di studio in doppio cieco e aperto.

Nello Studio VI, una Risposta Clinica Maggiore è stata raggiunta dal 27% dei pazienti trattati con abatacept più MTX e dal 12% dei pazienti trattati con MTX più placebo.

Maggiori miglioramenti con abatacept rispetto al placebo sono stati osservati anche in altri parametri dell'attività di malattia dell'artrite reumatoide che non sono inclusi nei criteri di risposta ACR, come ad esempio la rigidità mattutina.

Negli Studi di estensione in aperto I, II, III e VI, sono stati riscontrati miglioramenti costanti e sostenuti a livello di ACR 20, ACR 50 e ACR 70 dopo rispettivamente 48, 24, 18 e 24 mesi di trattamento con abatacept sulla base di un'analisi «as-observed».

Nello Studio VI, dopo 2 anni, 196 pazienti su 219 (90%) hanno ottenuto una risposta ACR 20, 169 su 217 (78%) una risposta ACR 50 e 124 su 216 (57%) una risposta ACR 70.

Risposta DAS28:

L'attività di malattia è stata anche valutata usando il punteggio per l'attività di malattia 28 (Disease Activity Score 28, DAS28 ESR). Negli Studi II, III e V, il valore medio del DAS28 al basale era rispettivamente 6,8, 6,9 e 6,8 unità; ciò che rappresenta un grado di attività della malattia elevato. Nello Studio II, il miglioramento medio del DAS28 dopo 12 mesi nei pazienti trattati con abatacept era, con 2,9, significativamente migliore rispetto al miglioramento medio di 1,5 nei pazienti trattati con placebo (p <0,001). Una remissione definita in base al DAS28 è stata raggiunta, dopo 12 mesi, dal 17% dei pazienti trattati con abatacept rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo (p <0,001).

Nello Studio III, dopo 6 mesi, i pazienti trattati con abatacept hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore del DAS28 rispetto ai pazienti trattati con placebo (riduzione di 2,0 vs. 0,7 unità; p <0,001). Una remissione definita in base al DAS28, è stata raggiunta dopo 6 mesi nel 10% dei pazienti trattati con abatacept, rispetto all'1% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,007).

Nello Studio VI, il tasso di remissione del DAS28-CRP dopo 12 mesi era più alto nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato (MTX) rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo (abatacept 41%, placebo 23%; p <0,001).

Studio V: abatacept o infliximab versus placebo, in associazione a metotrexato:

Uno studio randomizzato in doppio cieco è stato condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia di abatacept o infliximab rispetto al placebo in pazienti con risposta insufficiente al metotrexato (Studio V).

L'endpoint primario era la variazione media dell'attività di malattia dopo 6 mesi nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo, con una successiva valutazione in doppio cieco della sicurezza e dell'efficacia di abatacept e infliximab dopo 12 mesi.

Il numero di pazienti randomizzati era 156 per abatacept, 165 per infliximab e 110 per placebo. La variazione media del DAS28 rispetto al basale dopo 6 e 12 mesi e la percentuale di pazienti che ha raggiunto una «bassa attività di malattia» o remissione secondo la definizione del DAS28 sono riportate nella Tabella 3.

Un miglioramento maggiore (p <0,001) nel DAS28 è stato osservato con abatacept e con infliximab rispetto al placebo a sei mesi nella parte controllata con placebo dello studio clinico. I risultati tra i gruppi abatacept e infliximab erano simili. Con abatacept è stato osservato un ulteriore miglioramento dopo 12 mesi. Le risposte ACR nello Studio V erano coerenti con il punteggio del DAS28.

Tabella 3: Disease Activity Score 28 (DAS28 ESR) risultati nello Studio V

Nota: le ipotesi sono state verificate solo per quanto riguarda l'endpoint primario della variazione media del DAS28 dopo 6 mesi.

*** p <0,001 confrontato con placebo.

^a Placebo somministrato solo nei primi 6 mesi.

Dopo 6 mesi, la percentuale di tutti gli effetti indesiderati gravi associati al trattamento è stata dell'1,9% (3 pazienti) nel gruppo abatacept, del 4,8% (8) nel gruppo infliximab e del 2,7% (3) nel gruppo placebo. L'incidenza di infezioni gravi è stata dell'1,3% (2) nel gruppo abatacept, del 2,4% (4) nel gruppo infliximab e dello 0,9% (1) nel gruppo placebo. L'incidenza degli effetti indesiderati acuti correlati all'infusione è stata del 5,1% (8) nel gruppo abatacept, del 18,2% (30) nel gruppo infliximab e del 10,0% (11) nel gruppo placebo. Dopo 12 mesi, la percentuale di tutti gli effetti indesiderati gravi associati al trattamento è stata del 3,2% (5) nel gruppo abatacept e dell'8,5% (14) nel gruppo infliximab. L'incidenza di infezioni gravi è stata dell'1,3% (2) nel gruppo abatacept e del 6,1% (10) nel gruppo infliximab, con 5 infezioni opportunistiche gravi nel gruppo infliximab e nessuna nel gruppo abatacept. Per quanto riguarda i valori di laboratorio anormali, gli anticorpi antinucleari si sono sviluppati dopo 6 mesi con un'incidenza dell'1,7% (2) nel gruppo abatacept, del 32,2% (38) nel gruppo infliximab e del 4,9% (4) nel gruppo placebo.

Risposta radiologica:

Danni strutturali articolari sono stati valutati radiologicamente per un periodo di 2 anni nello Studio II. La valutazione ha avuto luogo utilizzando il punteggio totale Sharp modificato secondo Genant e i suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di riduzione della rima articolare (punteggio joint space narrowing o JSN). Nel primo anno, i pazienti hanno ricevuto abatacept o placebo in doppio cieco. All'inizio dello studio (basale), oltre il 99% dei pazienti aveva una malattia erosiva e i punteggi radiologici erano simili tra i gruppi di trattamento. I risultati del primo anno sono riportati nella Tabella 4. Abatacept ha ridotto significativamente la progressione dei danni strutturali rispetto al placebo. Nel secondo anno, tutti i soggetti, compresi quelli originariamente assegnati al gruppo placebo, hanno ricevuto abatacept in aperto. Nei pazienti originariamente randomizzati ad abatacept che sono entrati nel periodo in aperto e hanno quindi ricevuto abatacept sia nell'anno 1 che nell'anno 2, la variazione media del punteggio totale dopo 24 mesi è stata di 1,6 unità rispetto al basale. Nei pazienti originariamente randomizzati al placebo che sono entrati nel periodo in aperto e hanno ricevuto abatacept solo nell'anno 2, la variazione media del punteggio totale dopo 24 mesi è stata di 3,2 rispetto al basale. I pazienti che hanno ricevuto abatacept per 2 anni hanno mostrato una progressione significativamente più bassa dei danni strutturali rispetto ai pazienti trattati con placebo che hanno ricevuto abatacept solo per 1 anno nel periodo in aperto (p = 0,003). Questa riduzione della progressione dei danni strutturali con abatacept è stata evidente indipendentemente dalla durata della malattia (meno di 2 anni, da 2 a 5 anni, da 5 a 10 anni e più di 10 anni).

Tabella 4: Variazioni radiologiche medie per 12 mesi nello Studio II

^a Analisi non-parametrica.

Nello Studio VI, la variazione media del punteggio totale Sharp dopo 12 mesi nei pazienti trattati con abatacept più MTX è stata significativamente più bassa rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo.

Tra i pazienti che sono entrati nella fase di studio in aperto della durata di 12 mesi, la progressione dei danni strutturali è stata inferiore nei pazienti che hanno ricevuto in modo continuativo il trattamento con abatacept più MTX (per 24 mesi) rispetto ai pazienti che sono stati inizialmente trattati con MTX più placebo (per 12 mesi) e poi sono passati ad abatacept più MTX per i successivi 12 mesi. Di questi pazienti, il 57% (121/213) che ha ricevuto in modo continuativo il trattamento con abatacept più MTX e il 44% (84/192) che ha ricevuto inizialmente MTX più placebo e poi abatacept più MTX non hanno avuto alcuna progressione (variazione del punteggio totale Sharp dal basale ≤0).

Risposta della funzionalità fisica:

Il miglioramento della funzionalità fisica è stato accertato negli Studi II, III, IV, V e VI secondo l'Indice di Disabilità Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), mentre nello Studio I con HAQ-DI modificato. I risultati degli Studi II e III sono riportati nella Tabella 5. Negli Studi da I a V, abatacept ha mostrato rispetto al basale un miglioramento significativamente maggiore dell'HAQ-DI rispetto al placebo e una percentuale significativamente maggiore del gruppo abatacept rispetto al gruppo placebo ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo (riduzione dell'HAQ-DI ≥0,3 unità rispetto al basale). Nello Studio VI, è stato osservato un miglioramento significativamente maggiore dell'HAQ-DI rispetto al basale nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato (MTX) rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo e, dopo 12 mesi, un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo abatacept più MTX ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo. Nello Studio SC-I, il miglioramento rispetto al basale (accertato con l'HAQ-DI a 6 mesi e nel corso del tempo) è stato simile in caso di somministrazione sottocutanea ed endovenosa. Nello Studio II, dei pazienti con una risposta HAQ dopo 12 mesi, l'88% ha conservato la risposta anche dopo 18 mesi, mentre l'85% anche dopo 24 mesi. Nei periodi in aperto degli Studi I, II e III, il miglioramento della funzionalità fisica è stato mantenuto, rispettivamente, fino a 48, 24 e 18 mesi.

Tabella 5: Miglioramento della funzionalità fisica in studi controllati con placebo

*** p <0,001, abatacept vs. placebo.

^a Dose fissa di approssimativamente 10 mg/kg (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

^b DMARD concomitanti includevano una o più delle seguenti sostanze: metotrexato, azatioprina, clorochina/idrossiclorochina, sali d'oro, leflunomide, sulfasalazina e anakinra.

^c Health Assessment Questionnaire; 0 = migliore, 3 = peggiore; 20 domande, 8 categorie: lavarsi e vestirsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, raggiungere oggetti, afferrare e altre attività.

^d Riduzione dell'HAQ-DI ≥0,3 unità rispetto al basale.

^e Dopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l'opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.

Risultati correlati alla salute e qualità di vita:

La qualità di vita correlata alla salute è stata valutata a 6 mesi attraverso il questionario SF-36 negli Studi I, II e III e a 12 mesi negli Studi I e II. In questi studi, è stato osservato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nel gruppo abatacept rispetto al gruppo placebo in tutti e 8 i domini dell'SF-36 (4 domini fisici: funzionalità fisica, ruolo fisico, dolore fisico, salute generale; 4 domini mentali: vitalità, funzione sociale, ruolo emozionale, salute mentale), così come nella Sintesi della Componente Fisica (SCF) e nella Sintesi della Componente Mentale (SCM).

Nello Studio VI, a 12 mesi è stato osservato un miglioramento nel gruppo abatacept più metotrexato (MTX) rispetto al gruppo MTX più placebo sia nella SCF che nella SCM; tale miglioramento è stato mantenuto per 24 mesi.

Negli Studi II e III, la maggiore affaticabilità (Fatigue) è stata determinata utilizzando una scala Fatigue Visual Analogue Scale convalidata, mentre i disturbi del sonno sono stati determinati con l'indice Sleep Problems Index (SPI) del Medical Outcomes Study Sleep Module. Dopo 12 mesi nello Studio II e 6 mesi nello Studio III, i pazienti trattati con abatacept hanno mostrato riduzioni statisticamente significative del senso di affaticamento e dei disturbi del sonno rispetto al gruppo placebo. Lo Studio VI ha mostrato una maggiore riduzione del punteggio di affaticamento (Fatigue Score) dopo 6 e 12 mesi nei pazienti trattati con abatacept più MTX rispetto ai pazienti trattati con MTX più placebo. Nella terapia in aperto con abatacept, i miglioramenti nei risultati correlati alla salute e nella qualità della vita sono stati mantenuti fino a 4 anni.

Popolazione pediatrica:

La sicurezza e l'efficacia di ORENCIA sono state valutate in uno studio in 3 fasi, che includeva 190 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con pJIA attiva da moderata a grave e risposta insufficiente o intolleranza ad almeno un DMARD. Le tre fasi dello studio consistevano in una fase introduttiva in aperto (Fase A), una fase di sospensione randomizzata in doppio cieco (Fase B) e una fase di estensione in aperto (Fase C).

I pazienti avevano in media 12,4 anni. La durata media di malattia era di 4,4 anni. Il numero medio di articolazioni interessate era di 16. I sottotipi di JIA all'esordio della malattia erano oligoarticolare (16%), poliarticolare (64%; il 20% erano positivi al fattore reumatoide) e sistemico (20%).

Tutti i pazienti erano stati precedentemente trattati con DMARD (74% con metotrexato).

Nella Fase A, tutti i pazienti hanno ricevuto 10 mg/kg di abatacept nei giorni 1, 15, 29, 57 e 85 e sono stati valutati il giorno 113. Alla fine della Fase A, il 65% dei pazienti ha ottenuto una risposta ACR Pedi 30 e 122 pazienti sono stati randomizzati nella fase in doppio cieco. Questi pazienti hanno ricevuto ORENCIA o placebo per 6 mesi o fino a un peggioramento dei sintomi.

Il 53% dei pazienti ha avuto un peggioramento con placebo e il 20% con abatacept. Durante i 6 mesi, il rischio di una riacutizzazione della malattia è stato significativamente più basso nei pazienti che hanno continuato il trattamento con abatacept (Hazard Ratio 0,31; IC 95% 0,16, 0,59, p = 0,0002).

Nella Fase C in aperto dello studio, sono stati trattati 153 pazienti (36 non-responder provenienti dalla Fase A, 117 pazienti dalla Fase B), la durata mediana del trattamento è stata di 898 giorni.

Tabella 6: Percentuale (%) di pazienti affetti da JIA poliarticolare con risposta ACR o malattia inattiva

^a Giorno 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) per i pazienti trattati nella Fase C.

Nel gruppo placebo della Fase B sono stati osservati anticorpi nel 40,7% pazienti. 10 pazienti su 25 avevano anticorpi neutralizzanti l'attività anti-CTLA4. L'impatto di questi anticorpi sull'efficacia non è chiaro. Anche i pazienti con anticorpi nella Fase B hanno ottenuto nuovamente una risposta nella Fase C.

In questi pazienti non sono state osservate reazioni da ipersensibilità.

Studio SC-I: sottostudio con la penna preriempita

I pazienti nel sottostudio di estensione in aperto dello Studio SC-I hanno ricevuto 125 mg di abatacept per via sottocutanea, somministrati mediante siringa preriempita una volta a settimana per almeno 4 mesi. Successivamente, sono passati al trattamento con 125 mg di abatacept per via sottocutanea, somministrati mediante penna preriempita una volta a settimana per 12 settimane. I valori medi geometrici aggiustati della concentrazione minima allo stato stazionario (C_minss) erano pari a 25,3 µg/ml per la penna preriempita e 27,8 µg/ml per la siringa preriempita (rapporto di 0,91 [IC 90%: 0,83 - 1,00]). Durante la fase di trattamento con la penna preriempita della durata di 12 settimane, una percentuale di pazienti pari all'1,7% (2/117) che ha utilizzato la penna preriempita ha avuto reazioni locali nel sito di iniezione.

Farmacocinetica

Pazienti adulti con AR - somministrazione per via endovenosa

Dopo una singola dose per via endovenosa di 10 mg/kg di abatacept, nei pazienti adulti sani l'emivita terminale era di 16,7 giorni, con un intervallo da 12 a 23 giorni. La clearance sistemica di abatacept era approssimativamente 0,23 ml/h/kg. Il volume di distribuzione (V_ss) era compreso tra 0,06 e 0,13 l/kg. La massima concentrazione sierica (C_max) di abatacept dopo questa dose era approssimativamente di 290 μg/ml.

Dopo infusioni endovenose multiple (giorni 1, 15, 30 e successivamente ogni 4 settimane), la farmacocinetica di abatacept in pazienti con artrite reumatoide ha mostrato incrementi proporzionali di C_max e AUC per un intervallo di dose compreso tra 2 mg/kg e 10 mg/kg. A 10 mg/kg, l'emivita terminale media era di 13,1 giorni, con un intervallo da 8 a 25 giorni. Il volume di distribuzione medio (Vss) era di 0,07 l/kg ed era compreso in un intervallo tra 0,02 e 0,13 l/kg. La clearance sistemica era approssimativamente 0,22 ml/h/kg. La concentrazione minima media allo stato stazionario era approssimativamente di 25 μg/ml, e la concentrazione di C_max media era approssimativamente di 290 μg/ml. Non si è verificato alcun accumulo sistemico di abatacept dopo un trattamento ripetuto più volte con 10 mg/kg a intervalli mensili nei pazienti affetti da artrite reumatoide. La farmacocinetica di abatacept nei pazienti con artrite reumatoide è risultata comparabile con quella dei volontari sani.

Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rilevato una tendenza verso una clearance più alta di abatacept con l'aumento del peso corporeo. Tuttavia, la risposta clinica non è stata influenzata dal peso corporeo, poiché il dosaggio era basato sull'intervallo di peso. Non sono state rilevate tendenze in relazione a età o funzionalità renale. Dopo correzione per il peso corporeo, non è stata rilevata alcuna influenza del sesso sulla farmacocinetica di abatacept. Non è stata rilevata alcuna influenza di metotrexato, FANS, corticosteroidi e inibitori del TNF sulla clearance di abatacept.

Pazienti adulti con AR - somministrazione per via sottocutanea

La farmacocinetica di abatacept dopo somministrazione per via sottocutanea con la siringa preriempita è stata studiata nella fase in doppio cieco dello Studio SC-I: dopo somministrazione per via sottocutanea, la media (intervallo) di C_min e C_max allo stato stazionario era, rispettivamente, di 32,5 µg/ml (6,6 - 113,8 µg/ml) e 48,1 µg/ml (9,8 - 132,4 µg/ml). La biodisponibilità assoluta di abatacept somministrato per via sottocutanea è del 78,6%.

I pazienti nel sottostudio di estensione in aperto dello Studio SC-I (n = 117) hanno ricevuto una somministrazione per via sottocutanea settimanale di 125 mg di abatacept tramite siringa preriempita per almeno 4 mesi. Successivamente, sono passati al trattamento con 125 mg di abatacept per via sottocutanea, somministrati mediante penna preriempita una volta a settimana per 12 settimane. I valori medi geometrici aggiustati della concentrazione minima allo stato stazionario (C_minss) erano pari a 25,3 µg/ml per la penna preriempita e 27,8 µg/ml per la siringa preriempita (rapporto di 0,91 [IC 90%: 0,83 - 1,00]).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti dei disturbi renali o epatici sulla farmacocinetica di abatacept.

Popolazione pediatrica - somministrazione per via endovenosa

La clearance di abatacept (dopo la normalizzazione per il peso corporeo) era più elevata nei pazienti con pJIA (0,44 ml/h/kg) rispetto ai pazienti adulti e l'esposizione sistemica di abatacept era inferiore rispetto agli adulti. La concentrazione di picco media e la concentrazione minima media osservate sono state, rispettivamente, 217 (intervallo: da 57 a 700) e 11,9 (intervallo: da 0,15 a 44,6) µg/ml. I valori medi per il volume di distribuzione e l'emivita di eliminazione sono stati, rispettivamente, 0,12 l/kg e 11,2 giorni. Farmaci concomitanti come metotrexato, corticosteroidi o FANS non hanno avuto alcuna influenza sulla clearance di abatacept nei pazienti con pJIA.

Dati preclinici

Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata con abatacept in una serie di studi in vitro. In uno studio sulla carcinogenicità nei topi, si sono verificati incrementi dell'incidenza di linfomi maligni e di tumori della ghiandola mammaria (nelle femmine). L'aumentata incidenza di linfomi e di tumori mammari osservata nei topi trattati con abatacept può essere associata al controllo ridotto, rispettivamente, del virus della leucemia murina e del virus del tumore mammario nel topo nell'ambito di una immunomodulazione a lungo termine. In uno studio della durata di un anno sulla tossicità, condotto su delle scimmie di Java, abatacept non è stato associato ad alcuna tossicità significativa. Effetti farmacologici reversibili consistevano in minimi decrementi transitori delle IgG sieriche e in deplezioni linfoidi da minime a gravi nei centri germinativi a livello della milza e/o dei linfonodi. Nei ratti, abatacept non ha avuto alcun effetto indesiderato sulla fertilità maschile o femminile. Nessuna evidenza di linfoma o di modificazioni morfologiche preneoplastiche è stata osservata, nonostante la presenza di un virus, il linfocriptovirus, che è noto causare le suddette lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questo studio. La rilevanza di questi risultati per l'uso clinico di ORENCIA non è nota.

Studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti con abatacept in topi, ratti e conigli a dosi fino a 20-30 volte superiori alla dose umana di 10 mg/kg, e nessun effetto indesiderato è stato osservato nella prole. Nei ratti e nei conigli, l'esposizione ad abatacept è stata fino a 29 volte superiore rispetto all'esposizione umana di 10 mg/kg in base all'AUC. È stato dimostrato che abatacept attraversa la placenta. In uno studio con abatacept sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, non sono stati osservati effetti indesiderati nella prole di madri che avevano ricevuto abatacept a dosi fino a 45 mg/kg, ciò che, in base all'AUC, corrisponde a tre volte l'esposizione umana alla dose di 10 mg/kg. Alla dose di 200 mg/kg, che rappresenta 11 volte l'esposizione umana a 10 mg/kg secondo l'AUC, sono state osservate modifiche limitate della funzione immunitaria (un incremento di 9 volte della risposta anticorpale media dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e un'infiammazione della tiroide in 1 cucciolo femmina su 10 maschi e 10 femmine valutati complessivamente con questa dose).

In uno studio di 6 mesi sui topi, a partire da una dose di 65 mg/kg sono state osservate infiammazioni croniche multifocali, infiltrati linfocitari e degenerazioni dei tubuli renali. La causa di tali effetti e la loro rilevanza per l'uomo non sono chiare.

Non sono state effettuate sperimentazioni precliniche con abatacept in associazione a metotrexato o DMARD.

Studi preclinici rilevanti per la popolazione pediatrica

Studi condotti su ratti trattati con abatacept hanno mostrato anomalie del sistema immunitario, tra cui una maggiore incidenza di infezioni letali (ratti giovani), e infiammazioni non reversibili della tiroide e del pancreas (ratti giovani e adulti) associate a una riduzione delle cellule T regolatorie (T_reg). Studi condotti su topi e scimmie adulti non hanno mostrato simili risultati (le T_reg non sono state valutate). È probabile che l'aumentata suscettibilità alle infezioni opportunistiche osservata nei ratti giovani sia associata all'esposizione ad abatacept prima dello sviluppo della memoria immunitaria (memory responses). La rilevanza di questi risultati nell'uomo, in soggetti di età superiore ai 6 anni, nei quali la memoria immunitaria ha più tempo per svilupparsi, non è nota.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

La soluzione per infusione preparata non deve essere somministrata nella stessa linea endovenosa insieme ad altre sostanze. Non sono stati effettuati studi di compatibilità fisica o chimica per valutare la co-somministrazione di ORENCIA con altre sostanze.

La soluzione per infusione preparata NON deve essere usata con siringhe contenenti silicone (vedere la sezione «Altre indicazioni: indicazioni per la manipolazione»).

Stabilità

Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione:

Flaconcino chiuso: il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Soluzione ricostituita prima della diluizione: la stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente.

Soluzione diluita per infusione: per la soluzione ricostituita e immediatamente diluita, la stabilità chimico-fisica in uso della soluzione diluita per infusione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita o penna preriempita):

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare il prodotto nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.

ORENCIA, soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (contenuta in una siringa preriempita o in una penna preriempita) non deve essere congelata. In caso di congelamento, il prodotto non può più essere utilizzato.

Per le indicazioni di conservazione relative alla polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione ricostituita, vedere «Altre indicazioni: stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione:

Prima della ricostituzione, la polvere liofilizzata abatacept è un panetto intero o frammentato da bianco a quasi bianco.

1. Determinare la dose e il numero di flaconcini di ORENCIA necessari (vedere la sezione «Posologia/impiego»).

2. Ricostituzione:

In condizioni asettiche, sciogliere il contenuto di ogni flaconcino di ORENCIA in 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. A tal fine, utilizzare la SIRINGA MONOUSO PRIVA DI SILICONE FORNITA CON OGNI FLACONCINO (vedere la sezione «Altre indicazioni: incompatibilità») e un ago di calibro 18-21 gauge. Togliere la copertura dal flaconcino e pulire il tappo in gomma con un tampone imbevuto di alcool. Inserire l'ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo in gomma e dirigere il flusso di acqua sterile verso la parete di vetro del flaconcino. Non usare il flaconcino se non è sottovuoto. Rimuovere la siringa dopo aver iniettato nel flaconcino 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Per minimizzare la formazione di schiuma nella soluzione di ORENCIA, far ruotare delicatamente il flaconcino fino a quando il contenuto non risulta completamente disciolto. NON SCUOTERE. Non agitare energicamente o per lungo tempo. In seguito alla dissoluzione completa della polvere liofilizzata, il flaconcino deve essere ventilato con un ago per dissolvere la schiuma eventualmente presente. Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere limpida, da incolore a giallo pallido. Non usare il contenuto se sono presenti particelle opache, cambiamenti di colore o altri corpi estranei.

3. Preparazione della soluzione per infusione:

Immediatamente dopo la ricostituzione, diluire ulteriormente il prodotto fino a 100 ml con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml). Da una sacca per infusione da 100 ml o da un flacone per infusione da 100 ml, prelevare un volume di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml), pari al volume della soluzione ricostituita di ORENCIA, necessario per il raggiungimento della dose calcolata. Aggiungere lentamente il volume necessario delle soluzioni di ORENCIA ricostituite da ogni flaconcino al contenuto rimanente della sacca o del flacone per infusione USANDO LA STESSA SIRINGA MONOUSO PRIVA DI SILICONE FORNITA CON OGNI FLACONCINO. Mescolare delicatamente. La concentrazione finale di abatacept nella sacca o nel flacone per infusione dipenderà dalla quantità di ORENCIA aggiunta, ma non sarà superiore ai 10 mg/ml.

A differenza della dose per adulti, i pazienti pediatrici potrebbero necessitare solo di una parte della quantità di ORENCIA contenuta in un flaconcino. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si prepara la soluzione per infusione.

Qualsiasi quantità inutilizzata nei flaconcini deve essere smaltita immediatamente.

4. Somministrazione della soluzione per infusione:

Prima della somministrazione, la soluzione di ORENCIA deve essere controllata visivamente per accertarsi dell'assenza di particelle o di cambiamenti di colore. Non utilizzare la soluzione se si osservano particelle o cambiamenti di colore. L'intera soluzione, completamente diluita, di ORENCIA deve essere somministrata in un arco di tempo di 30 minuti con un set per infusione e un filtro sterile, non pirogenico e a basso legame con le proteine (diametro dei pori: da 0,2 a 1,2 μm). Non conservare le porzioni inutilizzate di soluzione per infusione per un successivo utilizzo.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita o penna preriempita):

ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo è una soluzione limpida, da incolore a giallo pallido, pronta per l'uso e priva di conservanti. Tutte le parti della siringa preriempita e della penna preriempita sono prive di lattice.

La soluzione iniettabile di ORENCIA da 125 mg per siringa/penna non è destinata alla somministrazione per via endovenosa.

La soluzione iniettabile di ORENCIA deve essere somministrata sotto la guida di un medico o di un altro professionista sanitario. Dopo un'adeguata formazione nella tecnica di iniezione sottocutanea, un paziente può autoiniettarsi ORENCIA se il medico o un altro professionista sanitario determina che ciò sia appropriato.

I pazienti devono essere istruiti a seguire le istruzioni del professionista sanitario relative a ulteriori dettagli sulla somministrazione del farmaco.

I farmaci per via parenterale devono essere controllati visivamente prima dell'uso per escludere la presenza di particelle e cambiamenti di colore, se il contenitore o la soluzione lo consentono. In presenza di particelle o cambiamenti di colore nella soluzione iniettabile di ORENCIA (in una siringa preriempita o in una penna preriempita), non utilizzare la soluzione. La soluzione iniettabile di ORENCIA deve avere un aspetto limpido, da incolore a giallo pallido. Eventuali residui nella siringa preriempita o nella penna preriempita non devono più essere utilizzati.

I pazienti devono essere istruiti a iniettare l'intera quantità della siringa o della penna (1 ml), ovvero 125 mg di abatacept, conformemente alle istruzioni contenute nell'Informazione destinata ai pazienti e/o nella guida per l'uso. I siti di iniezione devono essere modificati e le iniezioni non devono essere mai effettuate in aree in cui la pelle è sensibile, lesa, arrossata o indurita.

Informazioni dettagliate sulla preparazione e la somministrazione di un'iniezione di ORENCIA con una siringa preriempita sono disponibili anche nell'Informazione destinata ai pazienti di ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (siringa preriempita).

Informazioni dettagliate sulla preparazione e la somministrazione di un'iniezione di ORENCIA con una penna preriempita sono disponibili anche nell'Informazione destinata ai pazienti e nelle importanti indicazioni per l'uso nella guida per l'uso di ORENCIA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (penna preriempita).

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità agli standard nazionali.

Numero dell'omologazione

57769, 62141, 65833 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stato dell'informazione

Novembre 2017

OEMéd

Composition

Principe actif: abatacept, produit à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.

Excipients

Poudre pour solution à diluer pour perfusion: maltose (obtenu à partir de maïs génétiquement modifié), dihydrogénophosphate de sodium, chlorure de sodium.

Solution pour injection sous-cutanée (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli): saccharose (produit à partir de betterave sucrière génétiquement modifiée), poloxamer 188, dihydrogénophosphate de sodium, monohydrogène phosphate de sodium, eau pour solution injectable.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion: chaque flacon-ampoule contient 250 mg d'abatacept. Après reconstitution, chaque ml contient 25 mg d'abatacept.

Solution pour injection sous-cutanée (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli): chaque seringue pré-remplie et chaque stylo pré-rempli contient 125 mg d'abatacept dans 1 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

• ORENCIA est indiqué chez l'adulte en association avec le méthotrexate pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde érosive non traitée précédemment par méthotrexate.
• ORENCIA est indiqué pour la réduction des signes et symptômes, l'amélioration des capacités fonctionnelles et la réduction de la progression des lésions structurelles chez les patients adultes souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde modérée à grave ayant présenté une réponse insuffisante aux antirhumatismaux de fond (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) tels que le méthotrexate ou les inhibiteurs du TNF (facteur de nécrose tumorale). Dans cette indication, ORENCIA est utilisé en association avec un traitement par DMARD, à savoir avec le méthotrexate en première intention.

L'utilisation d'ORENCIA en association avec un inhibiteur du TNF n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

ORENCIA est indiqué en association avec le méthotrexate dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire active, modérée à grave, chez les patients pédiatriques à partir de 6 ans ne répondant pas suffisamment à d'autres DMARD (dont le méthotrexate). ORENCIA n'a pas été évalué chez les enfants de moins de 6 ans.

L'utilisation d'ORENCIA en association avec des inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par ORENCIA doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de l'arthrite juvénile idiopathique.

ORENCIA peut être administré en perfusion intraveineuse (IV) ou en injection sous-cutanée (SC).

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire quand ORENCIA est utilisé en association avec d'autres traitements de fond (DMARD), des corticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des antalgiques.

Posologie pour une perfusion intraveineuse

ORENCIA (IV) doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Après la première perfusion, ORENCIA doit être administré aux semaines 2 et 4, puis toutes les 4 semaines.

ORENCIA doit être administré chez les adultes à la dose indiquée dans le Tableau 1 (env. 10 mg/kg de poids corporel).

Tableau 1: Dose d'ORENCIA en perfusion intraveineuse chez les patients adultes souffrant de PR

Patients pédiatriques: voir ci-dessous «Patients pédiatriques à partir de 6 ans (administration IV)».

Administration (IV): voir rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».

Posologie pour l'injection sous-cutanée (patients adultes)

ORENCIA (SC) est administré en injection sous-cutanée hebdomadaire d'une dose de 125 mg, indépendamment du poids corporel. Le traitement peut être débuté ou non par l'administration d'une dose de charge en perfusion intraveineuse. L'administration d'une dose de charge est particulièrement recommandée chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 100 kg. Chez les patients recevant une dose de charge, le traitement par ORENCIA doit débuter par la perfusion intraveineuse d'une dose unique conforme au Tableau 1, suivie de la première injection sous-cutanée (125 mg).

L’innocuité et l’efficacité de la solution pour injection sous-cutanée d’ORENCIA n’ayant pas été étudiées chez les patients pédiatriques (<18 ans), ce médicament n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

En cas de passage de l'administration intraveineuse d'ORENCIA à l'administration sous-cutanée, la première dose sous-cutanée d'ORENCIA doit être administrée à la place de la prochaine dose intraveineuse prévue.

Administration (SC): voir rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.

Patients pédiatriques à partir de 6 ans (administration IV)

Arthrite juvénile idiopathique: La dose recommandée pour les patients entre 6 et 17 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique et pesant moins de 75 kg est de 10 mg/kg de poids corporel. Pour les patients pédiatriques pesant 75 kg ou plus, il faut utiliser la posologie recommandée pour les adultes sans dépasser la dose maximale de 1 g (voir également le paragraphe «Posologie pour une perfusion intraveineuse» ci-dessus).

L’innocuité et l’efficacité d’ORENCIA chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été évaluées; par conséquent, l’utilisation d’ORENCIA n’est pas recommandée avant l’âge de 6 ans. L’innocuité et l’efficacité d’ORENCIA, solution pour injection sous-cutanée n’ayant pas été étudiées chez les patients pédiatriques (<18 ans), ce médicament n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Insuffisants rénaux et hépatiques

ORENCIA n'a pas été étudié dans ces populations. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la composition.

Infections graves, telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Association avec les inhibiteurs du TNF

L'expérience sur l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Dans des études cliniques contrôlées versus placebo, les patients ayant reçu une association d'inhibiteurs du TNF et d'abatacept (IV) ont présenté plus d'infections en général, et d'infections graves en particulier que les patients traités par inhibiteurs du TNF et placebo (voir rubrique «Interactions»). L'utilisation d'ORENCIA en association avec un inhibiteur du TNF n'est donc pas recommandée.

Lors du passage d'un traitement par inhibiteur du TNF à un traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance du risque infectieux.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées au traitement sont observées pour toutes les protéines injectables. Ces réactions ont été observées occasionnellement suite à l'administration d'abatacept dans le cadre d'études cliniques au cours desquelles un prétraitement des patients afin de prévenir des réactions allergiques n'était pas requis (voir rubrique «Effets indésirables: Réactions liées à la perfusion»).

La survenue d’anaphylaxie est restée rare pendant les périodes en double-aveugles et cumulatives des études cliniques.

Des réactions d'hypersensibilité, se manifestant dans les 24 heures suivant la perfusion d'abatacept, telles que hypotension, urticaire et dyspnée, ont été rapportées occasionnellement.

Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent apparaître dès la première perfusion et menacer le pronostic vital. Au cours de la surveillance post-commercialisation, un cas d'anaphylaxie fatale a été rapporté après la première perfusion d'ORENCIA.

En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, le traitement par ORENCIA (IV et SC) doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié mis en place. L'utilisation d'ORENCIA doit être définitivement arrêtée.

Effets sur le système immunitaire

Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent altérer les défenses de l'organisme contre les infections et les tumeurs malignes et influer sur les réponses aux vaccinations. Au cours d'une petite étude chez des volontaires sains, ORENCIA a réduit la réponse immunologique quantitative (évaluée sur la base du titre des anticorps contre les vaccins contenant le toxoïde du tétanos ou des antigènes pneumococciques). Cependant, la proportion des sujets avec une augmentation double du titre des anticorps contre ces antigènes a été plus ou moins comparable dans tous les groupes (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions: Vaccinations»).

Sous le traitement par ORENCIA, on a observé dans les grandes études contrôlées contre placebo, des diminutions minimes des taux d'immunoglobulines (IgA, IgG et IgM). En l'état actuel des connaissances, la signifiance clinique ne peut pas être évaluée.

L'administration concomitante d'ORENCIA avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets d'ORENCIA sur le système immunitaire. Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'ORENCIA en association avec d'autres médicaments biologiques pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, tels que l'anakinra ou le rituximab, et ORENCIA n'a pas été étudié en association avec des agents biologiques qui réduisent le nombre de lymphocytes ou exercent des effets suppresseurs sur la fonction lymphocytaire.

Infections

Au cours d'études cliniques et dans le cadre de la phase post-marketing, on a observé chez les patients sous traitement par abatacept des cas d'infections graves (y compris sepsis et pneumonie) et de rares cas d'infections opportunistes, y compris des mycoses invasives et systémiques et des pneumonies à Pneumocystis (voir rubrique «Effets indésirables»); quelques-unes de ces infections ont eu une évolution fatale. Beaucoup de ces infections graves ont été observées chez des patients recevant une thérapie immunosuppressive concomitante additionnelle pouvant prédisposer aux infections, en plus de la maladie sous-jacente. Le traitement par ORENCIA ne doit pas être instauré chez des patients atteints d'infections actives tant que celles-ci ne sont pas contrôlées. Les médecins doivent envisager avec prudence l'utilisation d'ORENCIA chez les patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou une maladie sous-jacente qui prédispose aux infections. En cas de survenue d'une infection pendant le traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Si un patient développe une infection grave, l'administration d'ORENCIA doit être arrêtée.

Dans des études cliniques contrôlées contre placebo menées chez 2653 patients sous abatacept et 1485 patients sous placebo, deux cas de tuberculose ont été rapportés: un sous abatacept et un sous placebo. Pour le traitement de patients par immunomodulateurs, il convient d'exclure si possible une tuberculose, comme dans les études cliniques mentionnées. ORENCIA n'a pas été étudié chez des patients présentant un test tuberculinique positif et l'innocuité d'emploi d'ORENCIA chez les personnes avec une tuberculose latente est inconnue. Les patients présentant des résultats positifs aux tests de dépistage de la tuberculose doivent être traités conformément à la pratique médicale standard avant de commencer un traitement par ORENCIA.

Les traitements antirhumatismaux ont été associés à une réactivation de l'hépatite B. Avant le traitement par ORENCIA, il est donc nécessaire d'effectuer un test de dépistage du virus de l'hépatite, selon les recommandations publiées.

Tumeurs malignes

Dans des études cliniques contrôlées versus placebo, la fréquence des tumeurs malignes a été de 1,2% chez les patients traités par abatacept et de 0,9% chez les patients sous placebo (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients ayant des tumeurs malignes préexistantes n'ont pas été inclus dans ces études cliniques. Des études de cancérogénicité chez la souris ont montré une augmentation des lymphomes et des tumeurs mammaires. La signification clinique de cette observation n’est pas connue (voir la rubrique «Données précliniques»). Le rôle éventuel d'abatacept dans l'apparition de tumeurs malignes, y compris de lymphome, n'est pas connu chez l'homme. Des cas de cancer de la peau autre qu’un mélanome ont été rapportés chez des patients traités par ORENCIA (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des examens réguliers de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier pour ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer de la peau.

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par ORENCIA ou dans les 3 mois suivant son arrêt. On ne dispose pas de données sur la transmission secondaire d'infections entre les personnes ayant reçu des vaccins vivants et des patients sous ORENCIA. Les médicaments affectant le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations.

Dans une étude en ouvert menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par ORENCIA, on a observé une réponse immunitaire atténuée après l'administration d'un vaccin antipneumococcique 23-valent. Soixante-six pour cent des patients sans anticorps protecteurs à l'inclusion ont développé une réponse immunitaire protectrice (taux d'anticorps protecteurs [ELISA] ≥1,6 µg/ml contre ≥3 des 5 antigènes examinés) après 4 semaines. Il n'existe pas de données sur l'évolution des titres à long terme.

ORENCIA a été évalué lors d'une étude menée en ouvert sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu le vaccin trivalent contre le virus de la grippe saisonnière. 73 des 119 patients traités par ORENCIA sans titres d'anticorps protecteurs au début de l'étude ont pu, après la vaccination contre la grippe, développer une réponse immunitaire suffisante, définie dans l'étude comme au moins une quadruple augmentation du titre d'anticorps d'au moins deux antigènes du vaccin trivalent contre la grippe.

Il est donc recommandé de faire des vaccinations avant d'instaurer un traitement par ORENCIA. Cependant, les patients peuvent également être vaccinés durant le traitement par ORENCIA (sauf par vaccins vivants).

Avant le traitement par ORENCIA, il est recommandé aux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique d'actualiser leur statut vaccinal conformément aux directives actuelles en matière de vaccinations.

Utilisation chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Des effets indésirables (incluant exacerbations de la BPCO, bronchite, toux, ronchus et dyspnée) sont survenus plus fréquemment chez les patients adultes atteints de BPCO et traités par ORENCIA que chez les patients sous placebo. Parmi les patients atteints de BCPO, un pourcentage plus élevé de patients sous abatacept que de patients sous placebo a développé des effets indésirables graves. Des troubles respiratoires sont survenus plus fréquemment chez les patients sous abatacept que chez les patients sous placebo.

Il faut être prudent lors de l'utilisation d'ORENCIA chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de BPCO, et la fonction respiratoire de ces patients devrait être surveillée pour détecter une détérioration potentielle.

Patients âgés

Un total de 404 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 67 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de l'abatacept dans le cadre d'études cliniques contrôlées versus placebo. L'efficacité chez ces patients a été similaire à celle observée chez des patients plus jeunes. Parmi les patients traités par abatacept, la fréquence d'infections graves et de tumeurs malignes a été plus élevée chez ceux de plus de 65 ans que chez ceux de moins de 65 ans par rapport au placebo. L'incidence des infections et des tumeurs malignes étant généralement plus élevée chez les sujets âgés, cette population doit être traitée avec précaution (voir rubrique «Effets indésirables»).

Mesure de la glycémie

Les médicaments administrés par voie parentérale qui contiennent du maltose peuvent interférer avec la mesure de la glycémie avec des lecteurs de glycémie utilisant des bandelettes à la glucose-déshydrogénase pyrroloquinoléine quinone (GDH PQQ).

Les lecteurs de glycémie basés sur la GDH PQQ peuvent réagir avec le maltose présent dans ORENCIA pour utilisation intraveineuse et donner de valeurs de glycémie faussement accrues le jour de la perfusion. Les patients recevant ORENCIA en perfusion intraveineuse et requérant une surveillance de la glycémie doivent être invités à utiliser des méthodes de mesure ne réagissant pas avec le maltose, telles que celles utilisant la glucose-déshydrogénase avec nicotinamide adénine dinucléotide (GDH-NAD), la glucose oxydase ou la glucose hexokinase.

ORENCIA, solution pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie ou stylo pré-rempli) ne contient pas de maltose; un changement de méthode de mesure de la glycémie n'est donc pas nécessaire.

Processus auto-immuns

Le traitement par ORENCIA pourrait augmenter, en théorie, le risque de processus auto-immuns, par exemple l'aggravation d'une sclérose en plaques. Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, le traitement par l'abatacept, par rapport au placebo, n'a pas conduit à une augmentation de la formation d'auto-anticorps, tels que des anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADNdb (voir rubrique «Effets indésirables»). Pour de plus amples informations concernant les effets auto-immuns, consulter la rubrique «Données précliniques».

Patients sous régime hyposodé

ORENCIA, poudre pour solution à diluer pour perfusion, contient 1,5 mmol (ou 34,5 mg) de sodium pour une dose maximale de 4 flacons-ampoules (0,375 mmol ou 8,625 mg de sodium par flacon-ampoule). Ceci est à prendre en considération lors du traitement de patients sous régime hyposodé/pauvre en sel.

Interactions

La majorité des patients inclus dans les études cliniques contrôlées contre placebo ont reçu en concomitance des DMARD, des AINS et/ou des corticoïdes. La plupart des patients ont reçu du méthotrexate. Parmi les autres DMARD concomitants moins souvent utilisés figurent la chloroquine/l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine et le léflunomide. On ne dispose que d'une expérience limitée en ce qui concerne l'innocuité de l'abatacept en association avec d'autres DMARD tels que l'azathioprine, l'or et l'anakinra (voir rubrique «Effets indésirables»). Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que le méthotrexate, les AINS et les corticoïdes ne modifient pas la clairance de l'abatacept (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Association avec les inhibiteurs du TNF

L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, bien que les inhibiteurs du TNF n'aient pas affecté la clairance de l'abatacept, les patients sous traitement associant l'abatacept à un inhibiteur du TNF ont développé plus d'infections et des infections plus graves que les patients ayant reçu des inhibiteurs du TNF seuls. Par conséquent, l'utilisation d'ORENCIA en association avec des inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée.

Voir rubrique «Mises en garde et précautions» concernant l'association avec d'autres médicaments affectant le système immunitaire et les vaccinations.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'abatacept chez la femme enceinte. Dans les études du développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, aucun effet indésirable significatif sur la progéniture n'a été observé à des doses atteignant jusqu'à 29 fois celle de 10 mg/kg administrée chez l'homme (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation d'ORENCIA chez la femme enceinte n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ORENCIA. Dans les études cliniques sur l'abatacept, on a recommandé aux patientes d'éviter une grossesse jusqu'à 10 semaines après la dernière administration d'abatacept.

L’abatacept peut pénétrer à travers le placenta dans le sérum des nourrissons dont les mères ont été traitées par abatacept pendant la grossesse. Par conséquent, il existe un risque infectieux accru pour ces nourrissons. L’innocuité de l’administration de vaccins vivants à des nourrissons qui ont été exposés à l’abatacept in utero n’est pas connue. L’administration de vaccins vivants à des nourrissons qui ont été exposés à l’abatacept in utero n’est pas recommandée pendant 10 semaines après la dernière exposition de la mère à l’abatacept pendant la grossesse.

Allaitement

Chez le rat, il a été démontré que l'abatacept se retrouvait dans le lait. On ignore si l'abatacept est excrété dans le lait humain. Un traitement par ORENCIA n'est pas recommandé chez la femme qui allaite.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet.

Effets indésirables

Effets indésirables chez l'adulte

L’abatacept a fait l’objet d’études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (2653 patients sous abatacept, 1485 sous placebo). La plupart des patients inclus dans ces essais ont également reçu du méthotrexate (67,8% en plus de l’abatacept, 63,0% en plus d’un placebo). Les autres médicaments concomitants ont été: AINS (79,0% avec l’abatacept, 79,6% avec le placebo); corticoïdes systémiques (51,6% avec l’abatacept, 49,4% avec le placebo); antirhumatismaux de fond (DMARD) non biologiques, le plus souvent hydroxychloroquine (6,0% avec l’abatacept, 6,8% avec le placebo) ou chloroquine (2,6% avec l’abatacept, 3,0% avec le placebo), léflunomide (5,1% avec l’abatacept, 5,0% avec le placebo) et/ou sulfasalazine (5,8% avec l’abatacept, 5,3% avec le placebo); inhibiteurs du TNF, principalement l’étanercept (6,2% avec l’abatacept, 5,0% avec le placebo); et l’anakinra (0,8% avec l’abatacept, 0,7% avec le placebo).

Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, des effets indésirables (EI) ont été rapportés chez 49,4% des patients traités par l’abatacept et chez 45,8% des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5%) chez les patients traités par abatacept ont été des céphalées et des nausées. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables a été de 3,0% pour les patients traités par abatacept et de 2,0% pour les patients du groupe placebo.

La liste est présentée par classes de systèmes d'organes et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10000 à <1/1000); très rares (<1/10000).

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (incluant trachéite, rhinopharyngite et sinusite) (10%).

Fréquents: infections des voies respiratoires inférieures (incluant bronchites), infections des voies urinaires, infections par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex, herpès buccal et zona), pneumonie, grippe.

Occasionnels: infections dentaires, ulcères cutanés infectés, onychomycoses, pyélonéphrite, cystite, rhinite, infection de l’oreille, sepsis, infections musculosquelettiques.

Rares: bactériémie tuberculose, infections gastro-intestinales, maladie inflammatoire pelvienne.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Occasionnels: carcinome basocellulaire, papillome cutané.

Rares: lymphome, tumeur maligne du poumon, carcinome épidermoïde.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Occasionnels: dépression, anxiété, trouble du sommeil (incluant insomnie).

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, étourdissements.

Occasionnels: paresthésies, migraines.

Affections oculaires

Occasionnels: conjonctivite, diminution de l'acuité visuelle, sécheresse oculaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges.

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardie, bradycardie, palpitations.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension, augmentation de la pression artérielle.

Occasionnels: hypotension, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices (flush), vasculite, diminution de la pression artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux.

Occasionnels: exacerbation de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), sensation de gorge serrée, bronchospasmes, respiration sifflante, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, dyspepsie, ulcères buccaux, stomatite aphteuse, vomissements.

Occasionnels: gastrite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: anomalies des tests de la fonction hépatique (incluant une augmentation des transaminases).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruptions cutanées, incluant les dermatites.

Occasionnels: tendance accrue à la formation d'hématomes, alopécie, sécheresse cutanée, urticaire, psoriasis, hyperhidrose, érythème, acné.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: arthralgies, douleurs des extrémités.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: aménorrhée, ménorragie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fatigue, asthénie, réactions locales au site d’injection (administration sous-cutanée).

Occasionnels: syndrome grippal, prise de poids.

Réactions liées à la perfusion et à l'injection: voir «Informations complémentaires» ci-dessous.

Informations complémentaires

Infections:

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des infections avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 22,7% des patients sous abatacept et chez 20,5% des patients sous placebo.

Des infections graves avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 1,5% des patients sous abatacept et chez 1,1% des patients sous placebo. La nature des infections graves était similaire entre les groupes de traitement abatacept et placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les taux d’incidence (IC à 95%) pour les infections graves étaient de 3,0 (2,3; 3,8) pour 100 patients-années pour les patients traités par l’abatacept et de 2,3 (1,5; 3,3) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo dans les études en double aveugle.

En période cumulée dans les études cliniques chez 7044 patients traités par l’abatacept (20510 patients-années), le taux d’incidence des infections graves était de 2,4 pour 100 patients-années et le taux d’incidence annuel est resté stable.

Tumeurs malignes:

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 31 des 2653 (1,2%) patients traités par abatacept et chez 14 des 1485 (0,9%) patients traités par placebo. Les taux d’incidence des tumeurs malignes étaient de 1,3 (0,9; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par l’abatacept et 1,1 (0,6; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo.

En période cumulée dans les études cliniques chez 7044 patients traités par abatacept, exposés pendant 21011 patients-années (dont plus de 1000 patients traités par abatacept pendant plus de 5 ans), le taux d’incidence de tumeurs malignes était de 1,2 (IC à 95%: 1,1; 1,4) pour 100 patients-années, et le taux d’incidence annuel est resté stable. La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les études cliniques contrôlés par placebo était le cancer de la peau non-mélanomateux, 0,6 (IC à 95%: 0,3; 1,0) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et 0,4 (IC à 95%: 0,1; 0,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,5 (IC à 95%: 0,4; 0,6) pour 100 patients-années dans la période cumulée. La tumeur solide la plus fréquemment rapportée dans les études cliniques contrôlées par placebo était le cancer du poumon, 0,17 (IC à 95%: 0,05; 0,43) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0 pour les patients traités par placebo et 0,12 (IC à 95%: 0,08; 0,17) pour 100 patients-années dans la période cumulée. La tumeur maligne hématologique la plus fréquemment rapportée était le lymphome, 0,04 (IC à 95%: 0; 0,24) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0 pour les patients traités par placebo et 0,06 (IC à 95%: 0,03; 0,1) pour 100 patients-années dans la période cumulée.

Réactions liées à la perfusion:

Les événements aigus liés à la perfusion (effets indésirables survenus dans l’heure suivant le début de la perfusion) dans sept études avec administration par voie intraveineuse groupées (pour les études II, III et IV voir rubrique «Propriétés/Effets») ont été plus fréquents chez les patients sous abatacept que chez les patients sous placebo (5,2% sous abatacept, 3,7% sous placebo). Les événements les plus fréquemment rapportés sous abatacept (>1%) ont été des étourdissements (1,5% pour l’abatacept, 1,0% pour le placebo).

Les événements aigus liés à la perfusion qui ont été rapportés chez > 0,1% et ≤ 1% de patients traités par l’abatacept comprenaient des symptômes cardio-pulmonaires tels que: hypotension, baisse de la pression artérielle, tachycardie, bronchospasme et dyspnée; les autres symptômes incluaient myalgie, nausées, érythème, sensation de chaleur, urticaire, hypersensibilité, prurit, sensation de gorge serrée, oppression thoracique, frissons, extravasation au site de perfusion, douleur au site de perfusion, gonflement au site de perfusion, réaction à la perfusion et éruption cutanée. La plupart de ces réactions étaient légères à modérées.

Voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions».

Réactions liées à l'injection:

Dans l'étude SC-I (voir rubrique «Propriétés/Effets»), la fréquence des réactions au point d'injection était au total de 2,6% (19/736) dans le groupe recevant une injection sous-cutanée et de 2,5% (18/721) dans le groupe recevant une perfusion intraveineuse. Toutes les réactions au site d'injection ont été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit, érythème) et n'ont généralement pas entraîné d'interruption de la thérapie. Des rapports en post-marketing concernant des réactions systémiques liées aux injections (par ex. prurit, sensation d'étroitesse dans la gorge et dyspnée) ont été obtenus après l'administration sous-cutanée d'ORENCIA.

Au cours de la période cumulée, incluant tous les sujets traités par abatacept dans les 7 études SC, la fréquence des réactions au site d’injection était de 4,6% (116/2538) avec un taux d’incidence de 1,32 pour 100 patients-années.

Effets indésirables chez des patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO):

Voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Auto-anticorps:

Comparé au placebo, le traitement par abatacept n'a pas augmenté le taux d'auto-anticorps.

Effets indésirables chez les patients pédiatriques souffrant d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire:

ORENCIA a été évalué chez 190 patients pédiatriques, âgés de 6 à 17 ans, souffrant d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (voir «Propriétés/Effets»). Les effets secondaires (événements d'une fréquence d'au moins 5% durant les 4 mois de la phase d'induction en ouvert de l'étude) ont été similaires en nature à ceux observés chez les adultes, hormis la pyrexie observée chez les patients pédiatriques.

Immunogénicité:

Patients adultes:

Une analyse de l'immunogénicité a été effectuée au moyen d'un test ELISA non spécifique aux isotypes chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités jusqu'à 8,7 ans par l'abatacept.

251 (6,3%) des 3985 sujets inclus ont présenté, durant l'étude (incluant un suivi de 85 jours après le traitement), des anticorps anti-abatacept ou des anticorps anti-CTLA4 de l'isotype IgG, IgA ou IgM, mais pas d'anticorps de l'isotype IgE. Des anticorps ont été induits durant et après le traitement (jusqu'à 70 jours après la dernière administration d'abatacept). Dans environ la moitié des cas, des anticorps ont été passagers et dans l'autre moitié, ceux-ci ont persisté sur plusieurs séances de traitement consécutives. 178 (4,6%) des 3868 sujets ont présenté une réponse positive aux anticorps à l'abatacept et 81 (2,0%) des 3985 sujets ont été positifs concernant les anticorps anti-CTLA4. 26 (47%) des 55 sujets évalués présentant des anticorps anti-CTLA4 ont montré une activité neutralisante significative.

L'influence des anticorps neutralisants sur la neutralisation de l'effet de l'abatacept et l'influence des anticorps sur le développement de nouvelles maladies auto-immunes ne peuvent pas être exclues.

Dans l'ensemble, aucune corrélation n'a été identifiée entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'événements indésirables. Toutefois, le nombre de patients ayant développé des anticorps est trop limité pour en tirer des conclusions définitives. L'importance du rôle clinique potentiel de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas connue.

Patients pédiatriques:

Parmi les patients pédiatriques qui, après un traitement par abatacept, ont été randomisés dans le groupe placebo et n'ont ainsi plus pris d'abatacept pendant une période allant jusqu'à 6 mois, 40,7% (22/54) ont présenté une séropositivité. La concentration des anticorps anti-abatacept a été basse. La présence d'anticorps n'a pas été associée à des effets secondaires, à des réactions liées à la perfusion ou à une modification de l'efficacité ou de la concentration sérique en abatacept. Aucun des 54 patients sans traitement par ORENCIA pendant la phase en double-aveugle pour une durée de jusqu'à 6 mois, n'a montré de réaction liée à la perfusion lors de la reprise du traitement par ORENCIA.

Expérience clinique chez les patients naïfs de méthotrexate (MTX):

L'étude VI était une étude clinique active contrôlée chez des patients naïfs de MTX (voir rubrique «Propriétés/Effets: Efficacité clinique»). Les données de l'étude VI n'ont pas été intégrées aux données sur l'innocuité décrites ci-dessus dans cette rubrique. Les données sur l'innocuité chez des patients naïfs de MTX sont cependant cohérentes avec les données décrites ci-dessus (concernant les patients qui n'ont pas suffisamment répondu aux antirhumatismaux de fond comme le MTX ou les inhibiteurs du TNF). Dans l'étude VI, le profil d'effets secondaires observé chez les patients sous MTX seul a correspondu à ce qui était attendu. Le profil d'effets secondaires observé chez les patients sous abatacept associé au MTX a été similaire à celui observé chez les patients sous MTX seul.

Surdosage

Des doses allant jusqu'à 50 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse sans effet toxique apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition de signes et symptômes d'effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA24

L'abatacept est une protéine de fusion soluble, composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et de la partie Fc modifiée (charnière, CH2 et CH3) de l'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept est produit au moyen de la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois.

Mécanisme d'action

L'abatacept module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à l'activation complète des lymphocytes T exprimant le CD28. Les lymphocytes T sont présents dans la synoviale des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Les lymphocytes T activés contribuent à la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes. L'activation complète des lymphocytes T nécessite deux signaux transmis par les cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène spécifique par un récepteur du lymphocyte T (1^er signal) et un second signal de co-stimulation. L'une des principales voies de co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28 exprimé sur les lymphocytes T (2^e signal). L'abatacept présente une plus grande avidité aux CD80 et CD86 que CD28. Il inhibe donc sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant spécifiquement aux molécules CD80 et CD86. Les études montrent que les réponses médiées par les lymphocytes T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des lymphocytes T mémoires.

Des études menées in vitro et sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la production d'anticorps (réponse humorale) lymphocyte T-dépendante, ainsi que l'inflammation. In vitro, l'abatacept atténue l'activation des lymphocytes T humains mesurée par la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la production de cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du TNFα, de l'interféron γ et de l'interleukine 2 par les lymphocytes T. Dans un modèle d'arthrite induite par collagène chez le rat, l'abatacept a inhibé l'inflammation, réduit la production d'anticorps dirigés contre le collagène et réduit la production d'interféron γ spécifique à l'antigène.

Pharmacodynamique

Des études cliniques de recherche de dose ont été conduites avec l'abatacept (IV) en monothérapie (placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg et 10 mg/kg) et avec l'abatacept associé au méthotrexate (placebo, 2 mg/kg et 10 mg/kg). Dans les deux études, le taux de répondeurs ACR20 (American College of Rheumatology) a augmenté aux doses de 2 mg/kg et de 10 mg/kg avec l'augmentation de la dose.

Des réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les taux sériques du récepteur soluble de l'interleukine 2 (marqueur de l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit par les macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like» dans la polyarthrite rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps produit par les plasmocytes) et de la protéine C-réactive (marqueur en phase aiguë de l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle 3 (MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage tissulaire, ont également diminué. Des baisses du TNFα sérique ont également été observées.

Dans les biopsies synoviales, le traitement par abatacept s'est accompagné d'une expression réduite des cytokines pro-inflammatoires provenant de lymphocytes T et de macrophages.

Ces modifications sont en accord avec le mécanisme d'action de ce modulateur sélectif de la co-stimulation.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de l'abatacept en administration intraveineuse ont été évaluées dans des études cliniques randomisées, contrôlées, effectuées en double aveugle chez des patients adultes (≥18 ans dans les études I à IV et VI, 18-75 ans dans l'étude V) souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde (PR) active diagnostiquée conformément aux critères de l'ACR (American College of Rheumatology). Dans les études I, II, III, V et VI, les patients devaient présenter à l'inclusion au moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de nombre précis d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV.

L'étude SC-I était une étude de non infériorité, randomisée, en double aveugle («double dummy») comparant l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept administré par voie sous-cutanée (SC) ou intraveineuse (IV) chez des patients souffrant de PR recevant une thérapie de fond par méthotrexate (MTX) et ne répondant pas suffisamment à MTX.

Les études I, II et V ont comparé l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept par rapport à un placebo chez des patients ayant présenté une réponse insuffisante au méthotrexate. Ces patients ont continué à recevoir leur dose stable de méthotrexate. L'étude V a examiné également l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept et de l'infliximab versus placebo. L'étude III a examiné l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept chez des patients ayant présenté une réponse insuffisante à un inhibiteur du TNF. Chez ces patients, l'inhibiteur du TNF a été arrêté avant la randomisation; d'autres antirhumatismaux de fond étaient autorisés. L'étude IV a évalué principalement l'innocuité de l'abatacept chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, nécessitant une intervention supplémentaire malgré un traitement en cours par des antirhumatismaux de fond biologiques et/ou non biologiques. Tous les traitements de fond en cours à l'inclusion ont été poursuivis. Dans l'étude VI, on a évalué l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept chez des patients atteints d'une forme précoce et érosive de polyarthrite rhumatoïde (durée de la maladie ≤2 ans), naïfs de méthotrexate (MTX) et positifs pour le facteur rhumatoïde et/ou pour les anticorps anti-peptides cycliques citrullinés 2 (anti-CCP2). Dans cette étude, les patients naïfs de MTX ont été randomisés soit dans un groupe abatacept plus MTX, soit dans un groupe MTX plus placebo.

Les patients de l'étude I ont reçu de façon randomisée l'abatacept à la dose de 2 ou 10 mg/kg ou un placebo pendant 12 mois. Les patients des études II, III, IV et VI ont reçu de façon randomisée une dose fixe d'environ 10 mg/kg d'abatacept ou de placebo pendant 12 (études II, IV et VI) ou 6 mois (étude III). La dose d'abatacept était de 500 mg pour les patients de moins de 60 kg, de 750 mg pour les patients de 60 à 100 kg et de 1 gramme pour les patients de plus de 100 kg. Les patients de l'étude V ont reçu de façon randomisée cette même dose fixe d'abatacept ou 3 mg/kg d'infliximab ou un placebo pendant 6 mois. L'étude a ensuite été poursuivie encore 6 mois de plus avec les seuls groupes traités par abatacept et par infliximab.

Dans l'étude SC-I, l'abatacept était administré toutes les semaines par voie sous-cutanée après une dose de charge par voie intraveineuse aux patients répartis dans des groupes en fonction de leur poids (<60 kg, 60 à 100 kg, >100 kg). A partir de la randomisation, les patients continuaient d'utiliser leur dose actuelle de méthotrexate.

Dans les études I, II, III, IV, V et VI, respectivement 339, 638, 389, 1441, 431 et 509 patients ont été évalués.

Réponse clinique

Réponse ACR:

Le Tableau 2 donne le pourcentage des patients traités par abatacept qui ont atteint des réponses ACR20, ACR50 ou ACR70 dans les études II, III,VI et SC-I. Parmi les patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate (étude II), à des inhibiteurs du TNF (étude III) ou les patients naïfs de méthotrexate (étude VI), les groupes traités par abatacept ont atteint à 6 mois des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 supérieurs en comparaison avec le groupe sous placebo. Dans les études II et VI, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 à 12 mois ont été plus élevés chez les patients sous abatacept que dans le groupe sous placebo. Chez les patients traités par abatacept, une amélioration de toutes les composantes de la réponse ACR a été constatée à 6 et 12 mois. Les résultats des études I et V sont en accord avec ceux des études II, III et VI.

Dans l'étude SC-I, l'abatacept administré par voie sous-cutanée n'a pas été inférieur à l'administration intraveineuse en termes de réponse ACR20 à 6 mois. Sur une période correspondante, les patients traités par abatacept par voie sous-cutanée ont présenté des réponses ACR50 et ACR70 similaires à celles des patients traités par abatacept intraveineux. Aucune différence de réponse clinique entre les trois groupes de poids n'a été observée.

Tableau 2: Réponses ACR dans les études contrôlées

** p <0,01, abatacept versus placebo.

*** p <0,001, abatacept versus placebo.

^§ IC à 95%: -4,2; 4,8 (basé sur une limite pré-définie de non-infériorité de -7,5%)

^a Tous les patients ayant abandonné le traitement prématurément ont été considérés comme des non-répondeurs.

^b Dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)

^c Les antirhumatismaux de fond (DMARD) associés ont inclus un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate, azathioprine, chloroquine/hydroxychloroquine, or, léflunomide, sulfasalazine et anakinra.

^d Après 6 mois, il a été proposé aux patients de poursuivre l'étude clinique en ouvert.

^e Selon le protocole, les données sont présentées sous forme tabulaire. Pour ITT, n=736 pour l'abatacept SC, n=721 pour l'abatacept IV.

Chez les patients ayant reçu de l'abatacept dans les études II et III, des différences statistiquement significatives du taux de réponse ACR20 versus placebo sont apparues dès l'administration de la première dose (jour 15). Ces différences sont restées significatives pendant toute la durée des études. Dans l'étude VI, on a observé une amélioration du taux de réponse ACR20 chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate (MTX) par rapport aux patients traités par MTX plus placebo au 29^e jour, puis pendant toute la durée de la phase en double aveugle. Dans les études II et III, la réponse ACR50 à 2 ou 3 mois a été significativement plus importante sous abatacept que sous placebo, avec poursuite de l'amélioration du taux de réponse ACR50 jusqu'à 12 mois dans l'étude II et jusqu'à 6 mois dans l'étude III. Dans les études II et III, la réponse ACR70 à 3 ou 2 mois a été significativement plus importante sous abatacept que sous placebo, avec amélioration progressive du taux de réponse ACR70 jusqu'à 12 mois dans l'étude II et jusqu'à 6 mois dans l'étude III.

Une réponse clinique majeure, définie comme le maintien d'une réponse ACR70, a été examinée pendant une période de 6 mois. Dans l'étude II, parmi les patients traités par abatacept, 14% ont atteint une réponse clinique majeure versus 2% des patients sous placebo (p <0,001). En outre, 6% des patients sous abatacept de cette étude de 12 mois ont atteint une réponse clinique majeure prolongée (réponse ACR70 persistant sur 9 mois), par rapport à 0,5% des patients sous placebo (p = 0,002). Dans l'étude II, le pourcentage des patients sous abatacept atteignant une réponse clinique majeure ou une réponse clinique majeure prolongée a augmenté à 34,3% et 24,5% respectivement au cours des deux ans d'étude (phase en double aveugle et phase en ouvert).

Dans l'étude VI, 27% des patients traités par abatacept plus MTX et 12% des patients traités par MTX plus placebo ont atteint une réponse clinique majeure.

De plus grandes améliorations ont été observées sous abatacept que sous placebo également pour les autres paramètres de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde (hors critères de réponse ACR, par exemple raideur matinale).

Dans les études d'extension en ouvert I, II, III et VI, les réponses ACR20, ACR50 et ACR70 ont été durables et se sont maintenues sur des périodes de 48, 24, 18 et 24 mois respectivement, chez les patients traités par abatacept, en se basant sur une analyse des cas observés.

Dans l'étude VI, 196 des 219 patients (90%) ont atteint après 2 ans une réponse ACR20, 169 des 217 patients (78%) une réponse ACR50 et 124 des 216 patients (57%) une réponse ACR70.

Réponse DAS28:

L'activité de la maladie a également été évaluée en utilisant le score d'activité de la maladie DAS28 (DAS28 ESR). Dans les études II, III et V, le score DAS28 initial moyen a été de 6,8, 6,9 et 6,8 unités respectivement, ce qui correspond à un degré élevé d'activité de la maladie. Dans l'étude II, l'amélioration moyenne du DAS28 à 12 mois a été significativement supérieure chez les patients sous abatacept (score de 2,9) par rapport aux patients sous placebo (score de 1,5) (p <0,001). Une rémission telle que définie sur la base du DAS28 a été atteinte à 12 mois par 17% des patients sous abatacept versus 2% des patients sous placebo (p <0,001).

Dans l'étude III, les patients sous abatacept ont présenté à 6 mois une amélioration significativement supérieure du DAS28 en comparaison avec les patients sous placebo (réduction de 2,0 vs 0,7 unités; p <0,001). Une rémission telle que définie sur la base du DAS28 a été atteinte à 6 mois chez 10% des patients sous abatacept versus 1% des patients sous placebo (p = 0,007).

Dans l'étude VI, le taux de rémission DAS28-CRP à 12 mois a été plus élevé chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate (MTX) que chez les patients traités par MTX plus placebo (abatacept 41%, placebo 23%, p <0,001).

Étude V: abatacept ou infliximab versus placebo, en association avec le méthotrexate:

Une étude randomisée, en double aveugle, a été conduite afin d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'abatacept ou de l'infliximab versus placebo chez des patients présentant une réponse insuffisante au méthotrexate (étude V).

Le critère d'évaluation principal était la variation moyenne de l'activité de la maladie à 6 mois chez les patients traités par abatacept par rapport aux patients sous placebo, complété d'une évaluation en double aveugle à 12 mois de la sécurité et de l'efficacité de l'abatacept et de l'infliximab.

Le nombre de patients randomisés a été de 156 pour l'abatacept, de 165 pour l'infliximab et de 110 pour le placebo. Les variations moyennes du DAS28 à 6 et 12 mois par rapport aux valeurs initiales, ainsi que les pourcentages de patients ayant atteint une faible activité de la maladie («low disease activity») ou une rémission selon le DAS28 sont présentés dans le Tableau 3.

Dans la partie de l'étude contrôlée contre placebo, une amélioration plus importante (p <0,001) du DAS28 a été constatée à 6 mois sous abatacept et sous infliximab que sous placebo. Les résultats ont été similaires dans les groupes sous abatacept et sous infliximab. A 12 mois, une amélioration supplémentaire a été observée sous abatacept. Les réponses ACR observées dans l'étude V sont cohérentes avec celles du DAS28.

Tableau 3: Résultats du DAS28 (score d'activité de la maladie) dans l'étude V

Remarque: la vérification des hypothèses n'a été faite que pour le critère d'évaluation principal, c'est-à-dire pour la variation moyenne du DAS28 à 6 mois.

*** p <0,001 versus placebo.

^a Le placebo n'a été administré que pendant les 6 premiers mois.

À 6 mois, le pourcentage de tous les effets indésirables graves liés au traitement a été de 1,9% (3 patients) sous abatacept, 4,8% (8) sous infliximab et 2,7% (3) sous placebo. La fréquence des infections graves a été de 1,3% (2), 2,4% (4) et 0,9% (1) dans les groupes abatacept, infliximab et placebo respectivement. La fréquence des effets indésirables aigus liés à la perfusion a été de 5,1% (8), 18,2% (30) et 10,0% (11) dans les groupes abatacept, infliximab et placebo respectivement. A 12 mois, le pourcentage de tous les effets indésirables graves liés au traitement a été de 3,2% (5) sous abatacept et de 8,5% (14) sous infliximab. La fréquence des infections graves a été de 1,3% (2) et 6,1% (10) dans les groupes abatacept et infliximab respectivement, avec 5 infections opportunistes graves sous infliximab (aucune sous abatacept). En ce qui concerne les valeurs de laboratoire anormales, on a observé à 6 mois des anticorps antinucléaires chez 1,7% (2) des patients sous abatacept, 32,2% (38) des patients sous infliximab et 4,9% (4) des patients sous placebo.

Réponse radiologique:

Les lésions structurelles articulaires ont été évaluées radiologiquement sur une période de 2 ans dans l'étude II. Les résultats ont été évalués en utilisant le score total de Sharp modifié par Genant et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement articulaire (joint space narrowing [JSN]-score). Pendant la première année, les patients ont reçu de l'abatacept ou un placebo en double aveugle. Au début de l'étude (valeurs initiales), plus de 99% des patients présentaient une maladie érosive et les scores radiologiques étaient similaires dans tous les groupes de traitement. Les résultats à 1 an sont indiqués dans le Tableau 4. L'abatacept a significativement réduit la progression des lésions structurelles en comparaison avec le placebo. Pendant la deuxième année, tous les patients – y compris ceux traités initialement par placebo – ont reçu de l'abatacept en ouvert. Chez les patients initialement randomisés pour recevoir le traitement par abatacept, puis inclus à la période de traitement en ouvert, c'est-à-dire chez les patients ayant reçu de l'abatacept aussi bien pendant la première que pendant la deuxième année, la variation moyenne du score total à 24 mois par rapport aux valeurs initiales a été de 1,6 unité. Chez les patients initialement randomisés pour recevoir le placebo, puis inclus à la période de traitement en ouvert, c'est-à-dire chez les patients n'ayant reçu de l'abatacept que pendant la deuxième année, la variation moyenne du score total par rapport aux valeurs initiales a été de 3,2 unités. Les patients ayant reçu de l'abatacept pendant 2 ans ont présenté une progression significativement plus faible des lésions structurelles que les patients traités initialement par placebo et n'ayant donc reçu de l'abatacept que pendant 1 an dans la phase en ouvert (p = 0,003). Cette réduction de la progression des lésions structurelles sous abatacept a été constatée indépendamment de la durée de la maladie (moins de 2 ans, 2 à 5 ans, 5 à 10 ans, plus de 10 ans).

Tableau 4: Changements radiologiques moyens sur 12 mois dans l'étude II

^a Analyses non paramétriques.

Dans l'étude VI, le changement moyen du score total de Sharp après 12 mois a été significativement plus bas chez les patients traités par abatacept plus MTX que chez les patients traités par MTX plus placebo.

Parmi les patients inclus dans la phase ouverte de 12 mois, la progression des lésions structurelles a été inférieure chez les patients traités en continu par abatacept plus MTX (pendant 24 mois) par rapport aux patients traités initialement par MTX plus placebo (pendant 12 mois), puis par abatacept plus MTX au cours des 12 mois suivants. Parmi ces patients, 57% (121/213) de ceux qui avaient reçu un traitement continu par abatacept plus MTX et 44% (84/192) de ceux qui avaient reçu un traitement initial par MTX plus placebo, puis abatacept plus MTX, n'ont présenté aucune progression (changement du score total de Sharp ≤0).

Amélioration des capacités fonctionnelles:

Dans les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles a été mesurée par le HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé dans l'étude I. Les résultats des études II et III sont présentés dans le Tableau 5. Dans les études I à V, l'abatacept a permis une amélioration significativement supérieure du HAQ-DI par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo, et une proportion significativement plus importante du groupe sous abatacept que du groupe sous placebo a atteint une amélioration cliniquement importante (réduction du HAQ-DI ≥0,3 unité par rapport aux valeurs initiales). Dans l'étude VI, les patients traités par abatacept plus méthotrexate (MTX) ont présenté une amélioration significativement supérieure du HAQ-DI par rapport aux patients traités par MTX plus placebo (comparé aux valeurs initiales); et un nombre significativement plus important de patients du groupe abatacept plus MTX ont présenté une amélioration cliniquement significative après 12 mois par rapport aux patients du groupe MTX plus placebo. Dans l'étude SC-I, l'amélioration par rapport à la valeur initiale (déterminée par HAQ-DI après 6 mois et au fil du temps) a été similaire en administration sous-cutanée et en administration intraveineuse. Dans l'étude II, parmi les patients répondeurs à 12 mois au HAQ, respectivement 88% et 85% des patients ont conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les périodes en ouvert des études I, II et III, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue sur 48, 24 et 18 mois respectivement.

Tableau 5: Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des études cliniques contrôlées versus placebo

*** p <0,001, abatacept versus placebo.

^a Dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

^b Les antirhumatismaux de fond (DMARD) associés ont inclus un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate, azathioprine, chloroquine/hydroxychloroquine, or, léflunomide, sulfasalazine, et anakinra.

^c Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties en 8 catégories: habillement, soins corporels, se lever, manger, marche à pied, hygiène, atteindre, faculté de saisir et activités.

^d Réduction du HAQ-DI ≥0,3 unité par rapport aux valeurs initiales.

^e Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'étude clinique en ouvert.

Résultats relatifs à la santé et qualité de vie:

La qualité de vie en fonction de la santé a été évaluée au moyen du questionnaire SF-36 à 6 mois dans les études I, II et III ainsi qu'à 12 mois dans les études I et II. Dans ces études, une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative ont été observées dans le groupe sous abatacept comparé au groupe sous placebo dans toutes les 8 sous-échelles du SF-36 (4 domaines physiques: capacités fonctionnelles, rôle physique, douleur corporelle, état général; 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), aussi bien que dans le Physical Component Summary (PCS) et dans le Mental Component Summary (MCS).

Dans l'étude VI, une amélioration aussi bien du PCS que du MCS a été observée après 12 mois et s'est maintenue pendant 24 mois dans le groupe abatacept plus méthotrexate (MTX) par rapport au groupe MTX plus placebo.

Dans les études II et III, la fatigabilité accrue a été mesurée au moyen d'une échelle visuelle analogique validée (Fatigue Visual Analogue Scale), et les troubles du sommeil ont été mesurés au moyen de l'échelle d'évaluation des problèmes du sommeil Sleep Problems Index (SPI) du Medical Outcomes Study Sleep Module. A 12 mois dans l'étude II et à 6 mois dans l'étude III, il est apparu que les patients sous abatacept ont présenté une réduction statistiquement significative des problèmes de fatigue et des troubles du sommeil par rapport aux patients sous placebo. Dans l'étude VI, les patients traités par abatacept plus MTX ont présenté après 6 et 12 mois une réduction plus importante du score de fatigue que les patients traités par MTX plus placebo. Dans le traitement en ouvert par abatacept, les améliorations des résultats relatifs à la santé et de la qualité de vie se sont maintenues sur une période allant jusqu'à 4 ans.

Population pédiatrique:

L'innocuité et l'efficacité d'ORENCIA ont été évaluées dans une étude en 3 phases portant sur 190 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une AJI active modérée à grave avec une réponse insuffisante ou une intolérance à un DMARD au moins. L'étude comprenait 3 phases: une phase d'induction en ouvert (phase A), une phase de retrait randomisée, en double aveugle (phase B) et une phase d'extension en ouvert (phase C).

La moyenne d'âge des patients était de 12,4 ans. La durée moyenne de la maladie était de 4,4 ans. Le nombre moyen d'articulations touchées s'élevait à 16. Les sous-types de l'AJI au début de la maladie étaient oligo-articulaire (16%), polyarticulaire (64% dont 20% positifs pour le facteur rhumatoïde) et systémique (20%).

Tous les patients avaient reçu un traitement préalable par DMARD (74% par méthotrexate).

Pendant la phase A, tous les patients recevaient 10 mg/kg d'abatacept aux jours 1, 15, 29, 57 et 85 et étaient examinés au jour 113. A la fin de la phase A, 65% des patients étaient répondeurs selon les critères ACR Pedi 30, et 122 ont été randomisés pour la phase en double aveugle. Ils ont alors reçu soit ORENCIA, soit un placebo pendant 6 mois ou jusqu'à l'aggravation des symptômes.

53% des patients sous placebo et 20% des patients sous abatacept ont présenté une aggravation. Le risque de poussée de la maladie durant les 6 mois a été significativement inférieur chez les patients poursuivant le traitement par abatacept (risque relatif de 0,31, IC à 95% de 0,16, 0,59, p = 0,0002).

Dans la phase C en ouvert de l'étude, 153 patients ont été traités (36 non-répondeurs de la phase A et 117 patients de la phase B). La durée médiane de traitement était de 898 jours.

Tableau 6: Proportion (%) de patients atteints d'AJI polyarticulaire présentant une réponse ACR ou une maladie inactive

^a jour 169, dernière observation reportée (Last Observation Carried Forward, LOCF) pour les patients traités en phase C.

En phase B, des anticorps ont été observés chez 40,7% des patients du groupe placebo. 10 patients sur 25 présentaient des anticorps neutralisant l'activité anti-CTLA4. L'impact de ces anticorps sur l'efficacité n'est pas clair. Même les patients qui présentaient des anticorps en phase B ont répondu de nouveau en phase C.

Des réactions d'hypersensibilité n'ont pas été observées chez ces patients.

Etude SC-I: Sous-étude avec le stylo pré-rempli

Dans la sous-étude de l'extension en ouvert de l'étude SC-I, les patients ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept par voie sous-cutanée (SC) par le biais d'une seringue pré-remplie pendant au moins 4 mois. Ensuite, ils ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept SC par le biais d'un stylo pré-rempli pendant 12 semaines. Les moyennes géométriques ajustées des concentrations minimales d'abatacept à l'état d'équilibre (C_{min ss}) étaient de 25,3 µg/ml pour le stylo pré-rempli et de 27,8 µg/ml pour la seringue pré-remplie (avec un ratio de 0,91 [IC à 90%: 0,83, 1,00]). Durant les 12 semaines de la période de traitement avec le stylo pré-rempli, 1,7% (2/117) des patients utilisant le stylo pré-rempli ont présenté des réactions locales au site d'injection.

Pharmacocinétique

Patients adultes atteints de PR – administration intraveineuse

Après administration d'abatacept en dose unique de 10 mg/kg chez l'adulte sain, la demi-vie terminale a été de 16,7 jours (fourchette: 12 à 23 jours). La clairance systémique de l'abatacept a été d'environ 0,23 ml/h/kg. Le volume de distribution (Vss) s'est situé entre 0,06 et 0,13 l/kg. La concentration sérique maximale (C_max) d'abatacept après cette dose a été d'environ 290 μg/ml.

Après une succession de perfusions intraveineuses (jours 1, 15, 30 et toutes les 4 semaines par la suite), la pharmacocinétique de l'abatacept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré des augmentations de la C_max et de l'ASC proportionnelles à la dose pour des doses allant de 2 mg/kg à 10 mg/kg. A 10 mg/kg, la demi-vie terminale moyenne a été de 13,1 jours (fourchette: 8 à 25 jours). Le volume de distribution moyen (Vss) a été de 0,07 l/kg, variant de 0,02 à 0,13 l/kg. La clairance systémique de l'abatacept a été d'environ 0,22 ml/h/kg. La concentration C_min à l'état d'équilibre a été d'environ 25 μg/ml et la concentration C_max moyenne a été d'environ 290 μg/ml. Aucune accumulation systémique de l'abatacept n'a été observée après un traitement continu à des doses mensuelles de 10 mg/kg chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La pharmacocinétique de l'abatacept s'est avérée comparable chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et les sujets sains.

Des analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que la clairance de l'abatacept a tendance à augmenter en fonction du poids corporel. La réponse clinique n'a toutefois pas été affectée par le poids corporel étant donné que la dose a été définie en fonction du poids. Aucune tendance n'a été constatée en ce qui concerne l'âge des patients ou leur fonction rénale. Après ajustement en fonction du poids corporel, aucune influence du sexe n'a été constatée sur la pharmacocinétique de l'abatacept. Le méthotrexate, les AINS, les corticoïdes et les inhibiteurs du TNF n'ont montré aucune influence sur la clairance de l'abatacept.

Patients adultes atteints de PR – administration sous-cutanée

La pharmacocinétique de l'abatacept, après administration sous-cutanée par le biais d'une seringue pré-remplie, a été évaluée dans la phase en double-aveugle de l'étude SC-I: Après administration sous-cutanée, la moyenne (fourchette) de C_min et C_max à l'état d'équilibre a été de 32,5 μg/ml (6,6 à 113,8 μg/ml) ou de 48,1 μg/ml (9,8 à 132,4 μg/ml). La biodisponibilité absolue de l'abatacept administré par voie sous-cutanée est de 78,6%.

Les patients (N = 117) inclus dans la sous-étude de l'extension en ouvert de l'étude SC-I ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept par voie sous-cutanée (SC) par le biais d'une seringue pré-remplie pendant au moins 4 mois. Ensuite, ils ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept SC par le biais d'un stylo pré-rempli pendant 12 semaines. Les moyennes géométriques ajustées des concentrations minimales d'abatacept à l'état d'équilibre (C_{min ss}) étaient de 25,3 µg/ml pour le stylo pré-rempli et de 27,8 µg/ml pour la seringue pré-remplie (avec un ratio de 0,91 [IC à 90%: 0,83, 1,00]).

Cinétique chez des groupes de patients particuliers

Aucune étude n'a été conduite pour examiner les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de l'abatacept.

Population pédiatrique (administration IV)

La clairance de l'abatacept a été (après normalisation sur le poids corporel) plus élevée chez les patients atteints d'AJI (0,44 ml/h/kg) que chez les patients adultes, et l'exposition systémique à l'abatacept a été plus basse que chez les adultes. Les concentrations moyennes observées au pic et au nadir se situaient autour de 217 (fourchette entre 57 et 700) ou autour de 11,9 (fourchette entre 0,15 et 44,6) µg/ml. Les valeurs moyennes des volumes de distribution et la demi-vie d'élimination ont été respectivement de 0,12 l/kg et 11,2 jours. Un traitement associé (comme le méthotrexate, les corticoïdes ou les AINS) n'a pas eu d'influence sur la clairance de l'abatacept chez les patients atteints d'AJI.

Données précliniques

Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été observée dans une série d'études in vitro menées sur l'abatacept. Dans une étude de carcinogénicité chez la souris, des augmentations de l'incidence des lymphomes et des tumeurs des glandes mammaires (chez les femelles) ont été observées. L'augmentation de l'incidence des lymphomes et des tumeurs mammaires observées chez des souris traitées par abatacept pourrait être associée à un contrôle réduit du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire de la souris dans le cadre d'une immunomodulation prolongée. Dans une étude de toxicité d'un an chez des singes Cynomolgus, l'abatacept n'a été associé à aucune toxicité significative. Les effets pharmacologiques réversibles allaient de légères diminutions passagères des IgG sériques à une déplétion lymphoïde minime à sévère des centres germinaux dans la rate et/ou dans les ganglions lymphatiques. Chez le rat, l'abatacept n'a provoqué aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine. Aucun signe de lymphome ou de changement morphologique prénéoplasique n'a été observé malgré la présence du lymphocryptovirus, connu pour causer de telles lésions chez les singes immunodéprimés sur une période correspondant à la durée de cette étude. La signification de ces résultats pour l'utilisation clinique d'ORENCIA est inconnue.

Des études sur le développement embryo-fœtal ont été menées avec l'abatacept chez des souris, des rats et des lapins à des doses 20 à 30 fois supérieures à la dose de 10 mg/kg administrée chez l'homme, sans que l'on ait constaté d'effets indésirables sur la progéniture. Chez les rats et les lapins, l'exposition à l'abatacept, basée sur l'ASC, a été jusqu'à 29 fois supérieure à l'exposition de l'homme à la dose de 10 mg/kg. L'abatacept traverse la barrière placentaire. Dans une étude de développement pré- et postnatale menée avec l'abatacept chez des rats, aucun effet indésirable n'a été observé chez les jeunes des femelles ayant reçu l'abatacept à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg, correspondant (sur la base de l'ASC) à 3 fois l'exposition de l'homme à la dose de 10 mg/kg. A une dose de 200 mg/kg correspondant, sur la base de l'ASC, à 11 fois l'exposition humaine à la dose de 10 mg/kg, des modifications limitées de la fonction immunitaire (réponse humorale dépendante des lymphocytes T multipliée par 9 chez les jeunes femelles et inflammation de la thyroïde chez une jeune femelle sur une population de 10 jeunes mâles et 10 jeunes femelles étudiés à cette dose) ont été observées.

Dans une étude de 6 mois sur la souris, des inflammations multifocales chroniques, des infiltrats lymphocytaires et des dégénérescences tubulaires ont été observés au niveau des reins à des doses supérieures ou égales à 65 mg/kg. Les causes de ces effets et leur signification pour l'homme n'ont pas été établies.

Aucune étude préclinique n'a été faite sur l'abatacept en association avec le méthotrexate ou un autre antirhumatismal de fond (DMARD).

Études précliniques pertinentes pour la population pédiatrique

Les études chez les rats exposés à l'abatacept ont montré des anomalies du système immunitaire comprenant une incidence plus élevée d'infections létales (rats jeunes), ainsi que des inflammations irréversibles de la thyroïde et du pancréas (rats jeunes et adultes), associées à une réduction des cellules régulatrices T (T_reg). Des études menées chez les souris et les singes adultes n'ont pas révélé de résultats similaires (les T_reg n'ont pas été évaluées). La réceptivité accrue aux infections opportunistes observée chez les jeunes rats est probablement liée à l'exposition à l'abatacept avant le développement de la mémoire immunitaire (memory response). La pertinence de ces résultats chez l'être humain âgé de plus de 6 ans, lorsque la mémoire immunitaire a plus de temps pour se développer, n'est pas connue.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

La solution pour perfusion ne doit pas être administrée avec d'autres substances par la même ligne intraveineuse. Aucune étude n'a été effectuée sur la compatibilité physico-chimique d'ORENCIA avec d'autres substances en vue d'une administration simultanée.

La solution pour perfusion NE DOIT PAS être utilisée avec des seringues siliconées (voir la rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»).

Conservation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Flacon-ampoule non ouvert: le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».

Solution reconstituée avant la dilution: La stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation a été démontrée sur 24 heures entre 2 et 8 °C. En raison des risques microbiologiques, la solution reconstituée devrait être diluée immédiatement.

Solution de perfusion diluée: Pour la solution reconstituée diluée immédiatement, la stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution diluée pour perfusion a été démontrée sur 24 heures entre 2 et 8 °C. En raison des risques microbiologiques, le produit devrait être utilisé immédiatement. La durée de conservation ne devrait cependant pas dépasser 24 heures à des températures entre 2 et 8 °C.

Solution pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie ou stylo pré-rempli):

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».

Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).

Pour protéger de la lumière, conserver dans l'emballage d'origine.

ORENCIA, solution pour injection sous-cutanée (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli) ne doit pas être congelé. Si la solution a été congelée, elle ne doit plus être utilisée.

Pour les conditions de conservation de la poudre pour solution à diluer pour perfusion (solution reconstituée et diluée), voir rubrique «Remarques particulières: Conservation».

Remarques concernant la manipulation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Avant la reconstitution, le lyophilisat d'abatacept apparaît sous forme de masse unitaire ou fragmentée de couleur blanche ou crème.

1. Déterminer la dose et le nombre de flacons-ampoules d'ORENCIA nécessaires (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

2. Reconstitution:

Dans des conditions aseptiques, reconstituer chaque flacon-ampoule d'ORENCIA avec 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables en utilisant la SERINGUE JETABLE DÉPOURVUE DE SILICONE FOURNIE AVEC CHAQUE FLACON-AMPOULE (voir rubrique «Remarques particulières: Incompatibilités») et une aiguille de 18 à 21 G. Retirer l'opercule du flacon-ampoule et essuyer le bouchon en caoutchouc à l'aide d'un tampon imbibé d'alcool. Insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre du bouchon en caoutchouc et diriger le flux d'eau stérile pour préparations injectables contre la paroi de verre du flacon-ampoule. Ne pas utiliser le flacon-ampoule s'il n'y a pas de vide. Retirer la seringue et l'aiguille après que les 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables ont été injectés dans le flacon-ampoule. Pour minimiser la formation de mousse dans les solutions d'ORENCIA, agiter doucement le flacon jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. NE PAS SECOUER. Eviter l'agitation prolongée ou vigoureuse. Après dissolution complète de la poudre, faire une prise d'air dans le flacon-ampoule avec une aiguille pour dissiper la mousse éventuellement présente. Après reconstitution, la solution doit être limpide et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si des particules troubles, une coloration ou des particules étrangers sont présents.

3. Préparation de la solution pour perfusion:

Immédiatement après la reconstitution, le produit doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) jusqu'à un volume total de 100 ml. Retirer de la poche ou du flacon pour perfusion de 100 ml un volume de solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) équivalent au volume total de solution d'ORENCIA reconstituée nécessaire pour obtenir la dose calculée. Transférer lentement le volume nécessaire de solutions d'ORENCIA reconstituées de chaque flacon-ampoule dans la poche ou le flacon pour perfusion en utilisant LES MÊMES SERINGUES JETABLES DÉPOURVUES DE SILICONE FOURNIES AVEC CHAQUE FLACON-AMPOULE. Mélanger doucement. La concentration finale d'abatacept dans la poche ou le flacon pour perfusion dépend de la quantité d'ORENCIA ajoutée, mais ne dépasse pas 10 mg/ml.

Contrairement à la dose pour adultes, il se peut que la dose applicable aux patients pédiatriques nécessite une partie seulement de la quantité d'ORENCIA contenue dans un flacon-ampoule. Il convient d'en tenir compte lors de la préparation de la solution à perfuser.

Toute fraction inutilisée dans les flacons-ampoules doit être immédiatement éliminée.

4. Administration de la solution pour perfusion:

Avant l'administration, la solution d'ORENCIA doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules ou une coloration. Jeter la solution si des particules ou une coloration sont observées. La solution diluée d'ORENCIA doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes en utilisant un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 à 1,2 µm). Ne pas conserver de solution inutilisée en vue d'une réutilisation.

Solution pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie ou stylo pré-rempli):

La solution d'ORENCIA pour injection sous-cutanée est une solution limpide, incolore à jaune pâle, prête à l'emploi, sans agents conservateurs. Aucun des éléments de la seringue pré-remplie ou du stylo pré-rempli ne contient de latex.

ORENCIA, solution injectable de 125 mg en seringue/stylo, n'est pas destiné à l'injection intraveineuse.

La solution injectable d'ORENCIA ne doit être utilisée que sous contrôle d'un médecin ou d'un autre professionnel de santé. Après une formation adéquate à la technique de l'auto-injection sous-cutanée, le patient peut injecter ORENCIA lui-même lorsqu'un médecin ou un autre professionnel de santé l'estime indiqué.

Les patients doivent être avisés de suivre les instructions du professionnel de santé pour les détails complémentaires concernant l'administration du médicament.

L'absence de coloration et de particules dans les médicaments à usage parentéral doit être contrôlée visuellement si le contenant et la solution le permettent. Si la solution injectable d'ORENCIA (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli) présente des particules ou une coloration, elle ne doit pas être utilisée. La solution injectable d'ORENCIA doit être limpide et incolore à jaune pâle. Tout résidu de solution dans la seringue pré-remplie ou dans le stylo pré-rempli ne doit pas être utilisé.

Les patients doivent être avisés d'injecter la totalité de la solution de la seringue ou du stylo (1 ml), c'est-à-dire 125 mg d'abatacept, conformément au mode d'emploi de l'information destinée aux patients et/ou du guide d’utilisation. Il faut varier le site d'injection et ne pas injecter sur une peau sensible, lésée, rouge ou durcie (induration).

Un mode d'emploi détaillé pour la préparation et l'administration d'ORENCIA par voie d'injection par le biais d’une seringue pré-remplie est contenu dans l'information destinée aux patients de la solution d'ORENCIA pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie).

Un mode d’emploi détaillé pour la préparation et l’administration d’ORENCIA par voie d'injection par le biais d’un stylo pré-rempli est contenu dans l’information destinée aux patients et dans le guide d’utilisation avec les instructions importantes d’utilisation de la solution d’ORENCIA pour injection sous-cutanée (stylo pré-rempli). 

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

57769, 62141, 65833 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.