Thyrogen Trockensubstanz 0.9mg Durchstechflasche 2 Stück buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Thyrotropin alfa.

Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumhydrogenphosphat Monohydrat, Natriumdihydrogenphosphat Heptahydrat, Natriumchlorid.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält 1,1 mg Thyrotropin alfa.

Nach dem Auflösen enthält jede Durchstechflasche Thyrogen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 1,0 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Thyrogen (Thyrotropin alfa) ist für die Anwendung bei Serum-Thyreoglobulintests (Tg) mit oder ohne Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bestimmt, die durchgeführt werden, um Schilddrüsenreste und gut differenzierte Schilddrüsenkarzinome bei solchen Patienten festzustellen, die nach einer Thyreoidektomie mittels Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST) behandelt werden.

Patienten mit niedrigem Gefährdungsgrad bei gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom, bei denen während einer THST keine Tg-Konzentrationen und kein rhTSH-stimulierter Anstieg der Tg-Konzentrationen im Serum nachweisbar sind, können im Anschluss durch Bestimmung der rhTSH-stimulierten Tg-Spiegel überwacht werden.

Thyrogen (Thyrotropin alfa) ist zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit 30 mCi (1,1 GBq) bis 100 mCi (3,7 GBq) Radiojod zur Ablation von restlichem Schilddrüsengewebe bei Patienten bestimmt, die wegen eines gut differenzierten Schilddrüsenkarzinoms einer fast totalen oder totalen Thyreoidektomie unterzogen wurden und bei denen keine Hinweise auf Fernmetastasen des Schilddrüsenkarzinoms vorliegen.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie ist von in der Schilddrüsenkrebsbehandlung erfahrenen Ärzten zu überwachen.

Als Dosierung werden zwei Dosen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 24-stündigen Abständen bei ausschliesslich intramuskulärer Verabreichung empfohlen.

Nach dem Auflösen mit Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml der Lösung (0,9 mg Thyrotropin alfa) durch intramuskuläre Injektion ins Gesäss verabreicht (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Zur Durchführung der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie oder Ablation sollte das Radiojod 24 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion verabreicht werden. Die diagnostische Szintigraphie sollte 48 bis 72 Stunden nach der Radiojod-Verabreichung durchgeführt werden, während die posttherapeutische Szintigraphie nach der Behandlung um weitere Tage hinausgezögert werden kann, damit die Hintergrundaktivität abnehmen kann.

Um für das diagnostische Follow-up einen Serum-Thyreoglobulintest (Tg) durchzuführen, sollte die Serumprobe 72 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion entnommen werden.

Wird Thyrogen zusammen mit Thyreoglobulin-Tests (Tg) zur Überwachung von Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom nach Thyreoidektomie angewendet, sollten die offiziellen Leitlinien eingehalten werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Da für die Verwendung von Thyrogen bei Kindern und Jugendlichen keine Daten vorliegen, darf Thyrogen nur in Ausnahmefällen an solche Patienten verabreicht werden.

Ältere Patienten

Die Ergebnisse aus kontrollierten Studien weisen darauf hin, dass es keine relevante Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Thyrogen zwischen erwachsenen Patienten unter 65 Jahren und Patienten über 65 Jahren gibt, wenn Thyrogen für diagnostische Zwecke verwendet wird.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Thyrotropin alfa wurde bei Patienten mit  Nierenfunktionsstörungen nicht spezifisch untersucht (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Eine Dosierungsempfehlung ist daher nicht möglich. Es gibt keine Studien zu alternativen Thyrogen-Dosen bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD), die als Richtlinie für verringerte Dosierung in dieser Population dienen können.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte die Radiojod-Dosis sorgfältig vom Facharzt für Nuklerarmedizin festgelegt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei der Verabreichung von Thyrogen an Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind keine besonderen Vorsichtsmassnahmen zu beachten.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thyrogen darf nicht intravenös verabreicht werden.

Bei der Anwendung als Alternative zu einem Absetzen von Schilddrüsenhormonen garantiert die Kombination von Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und Tg-Test nach der Thyrogen-Verabreichung die höchste Empfindlichkeit hinsichtlich eines Nachweises von Schilddrüsenresten und Karzinom. Auch unter Thyrogen kann es zu falsch-negativen Ergebnissen kommen. Liegt weiterhin ein dringender Verdacht auf Metastasierung vor, sind nach einem Absetzen der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie eine zusätzliche Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und Tg-Tests zur Bestätigung in Betracht zu ziehen.

Bei 18–40% der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom ist die Anwesenheit von Tg-Autoantikörpern (TgAb) zu erwarten. Daraus können sich falsch-negative Tg-Serum-Messwerte ergeben. Daher sind sowohl TgAb- wie Tg-Bestimmungen erforderlich.

Patienten mit Herzerkrankung

Bei Verabreichung von Thyrogen an Patienten mit erhöhtem Risiko durch eine Herzerkrankung (z.B. Herzklappenfehler, Kardiomyopathie, koronare Herzkrankheit und frühere oder derzeit bestehende Tachyarrhythmie, einschliesslich Vorhofflimmern) muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Patienten mit Schilddrüsenrestgewebe

Wenn Thyrogen Patienten mit erheblichem Schilddrüsenrestgewebe in situ verabreicht wird, verursacht es bekanntermassen einen vorübergehenden, aber bedeutenden Anstieg der Schilddrüsenhormonkonzentration im Serum. Deshalb ist bei Patienten mit erheblichem Schilddrüsenrestgewebe eine sorgfältige Bewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich.

In sehr seltenen Fällen wurde bei einer Verabreichung von 0,9 mg Thyrogen an Patienten mit teilweise oder vollständig erhaltener Schilddrüse Hyperthyreose oder Vorhofflimmern beobachtet.

Dialyseabhängige Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD)

Angaben aus Post-Marketing-Berichten und aus Publikationen legen den Schluss nahe, dass die Thyrogen-Elimination bei dialyseabhängigen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) deutlich langsamer erfolgt und die TSH-Konzentrationen daher noch mehrere Tage nach der Behandlung erhöht sind. Dies kann zu verstärktem Auftreten von Kopfschmerzen und Übelkeit führen.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Radiojod-Dosis sorgfältig von einem Radiologen/Facharzt für Nuklearmedizin festgelegt werden.

Vorsichtsmassnahmen bei der Ganzkörperszintigraphie

Die Verwendung von Thyrogen ermöglicht die Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bei Patienten, die sich im Verlauf einer Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie in einem euthyreoten Zustand befinden. Daten zur Radiojod-Kinetik weisen darauf hin, dass die Radiojod-Clearance bei eingeschränkter Nierenfunktion während des euthyreoten Zustandes ungefähr 50% grösser ist als im hypothyreoten Zustand. Daraus resultieren geringere Restmengen des Radiojods im Körper zum Zeitpunkt der Szintigraphie. Dieser Faktor muss bei der Bestimmung der Aktivität des Radiojods zur Verwendung bei einer Radiojod-Ganzkörperszintigraphie berücksichtigt werden, obwohl in der Studie mit prätherapeutischer Anwendung nur die Wirkung von 3,7 GBq ¹³¹ untersucht wurde.

Nach der Markteinführung wurde weltweit sehr selten vom Auftreten von Schlaganfällen bei weiblichen Patienten berichtet. Ein Zusammenhang mit der Gabe von Thyrogen ist nicht bekannt.

Auswirkung auf das Tumorwachstum und/oder die Tumorgrösse

Bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom wurden mehrere Fälle berichtet, bei denen während des Absetzens von Schilddrüsenhormonen für diagnostische Zwecke ein verstärktes Tumorwachstum festgestellt wurde, und die auf das daraus resultierende längerfristig erhöhte Niveau des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (Thyroid Stimulating Hormone, TSH) zurückgeführt wurden.

Theoretisch besteht die Möglichkeit, dass Thyrogen wie Schilddrüsenhormonentzug zu stimuliertem Tumorwachstum führen kann. Bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom mit Schilddrüsenrestgewebe oder Metastasen, insbesondere solchen in begrenzten Arealen wie dem Gehirn, dem Rückenmark oder der Augenhöhle, oder bei Infiltrationen in den Hals, kann ein lokales Ödem oder eine fokale Hämorrhagie am Situs der Metastasen auftreten und zu einer erhöhten Tumorgrösse führen. Dies kann akute Symptome hervorrufen, die von der anatomischen Lage des Gewebes abhängen, z.B. kam es bei Patienten mit Metastasen im ZNS zu Hemiplegie, Hemiparese und Sehverlust.

In klinischen Studien mit Thyrotropin alfa, das nur zu einem kurzfristigen Anstieg des TSH-Niveaus im Serum führt, wurde kein Fall von Tumorwachstum festgestellt. Es wurden nach Verabreichung von Thyrogen jedoch auch Larynxödem, eine Tracheotomie erfordernde Atemnot und Schmerzen an der Metastasenstelle berichtet. Daher wird empfohlen, bei Patienten, bei denen eine lokale Tumorexpansion lebenswichtige anatomische Strukturen beeinträchtigen kann, eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen (siehe Beschreibung der Symptome unten).

Immunogenität

Das Auftreten von Antikörpern, die eine Bestimmung des endogenen TSH im Rahmen der regelmässigen Nachsorge stören können, kann nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien mit 481 Patienten hat kein Patient, weder nach einer einmaligen noch nach mehrmaliger (bei 27 Patienten) begrenzter Verabreichung des Arzneimittels, Antikörper gegen Thyrotropin alfa gebildet. Weitergehende Studien bezüglich Antikörperbildung wurden nicht durchgeführt. Es wird nicht empfohlen, nach der Verabreichung von Thyrogen eine Bestimmung von TSH durchzuführen.

Interaktionen

Wechselwirkungen zwischen Thyrogen und anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. In klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Verabreichung keine Wechselwirkungen zwischen Thyrogen und den Schilddrüsenhormonen Trijodthyronin (T₃) und Thyroxin (T₄) festgestellt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien mit Thyrogen am Tier wurden nicht durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Thyrogen bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann.

Thyrogen in Kombination mit einer Ganzkörperszintigraphie ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Kapitel 4.3), da der Fötus einer hohen Dosis radioaktiven Materials ausgesetzt wird.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Thyrotropin alfa und seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Thyrogen darf in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Thyrogen die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Therapie mit Thyrogen wurde jedoch über Schwindel und Kopfschmerzen berichtet. Die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, können durch die Einnahme von Thyrogen beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Kopfschmerz, die bei etwa 11% bzw. 6% der Patienten auftraten.

Die in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen waren solche, die in sechs prospektiven klinischen Studien berichtet wurden (N=481) sowie Nebenwirkungen, nach der Zulassung von Thyrogen gemeldet worden sind. Da die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen in der Phase nach

Markteinführung nicht bekannt ist, wurden diese in einer separaten Spalte aufgeführt.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle nach Organsystem und Frequenz aufgeführt:

sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%-<10%), gelegentlich (≥0,1%-<1%), selten (≥0,01%-<0,1%), sehr selten (<0,01%), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Überdosierung

Ein älterer Patient erhielt 0,9 mg Thyrogen an 4 aufeinanderfolgenden Tagen und erlitt 2 Tage später Vorhofflimmern und einen tödlichen Myokardinfarkt. Bei einem Patienten wurden nach einer einmaligen intramuskulären Dosis von 3,6 mg und bei einem anderen Patienten nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 0,3 mg die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: starke Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Diaphorese.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Flüssigkeitshaushalt wiederherzustellen und eventuell ein Antiemetikum zu verabreichen.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01AB01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:

Thyrotropin alfa (rekombinantes humanes schilddrüsenstimulierendes Hormon) ist ein heterodimeres Glykoprotein, das mit rekombinanter DNS-Technologie hergestellt wurde. Es besteht aus zwei nicht-kovalent miteinander verbundenen Untereinheiten. Die cDNS kodiert für eine alpha-Untereinheit aus 92 Aminosäureresten mit zwei N-Glykosylierungsstellen und eine beta-Untereinheit aus 118 Aminosäuren mit einer N-Glykosylierungsstelle. Thyrotropin alfa hat dem natürlichen humanen Schilddrüsen-stimulierenden Hormon (TSH) vergleichbare biochemische Eigenschaften. Durch die Bindung von Thyrotropin alfa an TSH-Rezeptoren auf den Schilddrüsenepithelzellen wird die Aufnahme und die Bindung von Jod sowie die Synthese und die Freisetzung von Thyreoglobulin, Trijodthyronin (T₃) und Thyroxin (T₄) angeregt.

Bei Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom wird die Schilddrüse fast vollständig oder vollständig entfernt. Für eine optimale Diagnostik von Schilddrüsenrestgewebe oder Karzinom mit der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie oder dem Thyreoglobulintest und für die Radiojod-Therapie von Schilddrüsenrestgewebe ist ein erhöhter Serumspiegel an TSH notwendig, damit die Aufnahme von Radiojod und/oder die Sekretion von Thyreoglobulin angeregt wird. Um erhöhte TSH-Spiegel zu erhalten, wird üblicherweise die Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST) bei den Patienten abgesetzt. Normalerweise führt dies bei den Patienten zu den Anzeichen und den Symptomen einer Hypothyreose. Mit Thyrogen wird die für die Aufnahme von Radiojod und die Sekretion von Thyreoglobulin notwendige TSH-Stimulation erreicht, während die Patienten im euthyreoten Zustand unter THST verbleiben. Dadurch wird die mit der Hypothyreose verbundene Morbidität vermieden.

Klinische Wirksamkeit

Diagnostische Verwendung

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Thyrogen für den Einsatz bei der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie in Kombination mit dem Serum-Thyreoglobulintest, um Schilddrüsenreste und Karzinom zu diagnostizieren, wurden in zwei Studien gezeigt. In einer der beiden Studien wurden zwei Dosierungen untersucht: zweimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 24 Stunden (0,9 mg × 2), sowie dreimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 72 Stunden (0,9 mg × 3). Beide Dosierungen waren wirksam und zeigten keine statistischen Unterschiede im Vergleich zum Absetzen des Schilddrüsenhormons hinsichtlich der Aufnahme von Radiojod für die Ganzkörperszintigraphie. Beide Dosierungen verbesserten die Sensitivität, die Genauigkeit und den negativen Vorhersagewert von Thyrotropin alfa-stimulierten Thyreoglobulinspiegeln allein oder in Kombination mit der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie, was der Vergleich mit Tests zeigt, die an Patienten unter Beibehaltung der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie durchgeführt wurden.

In klinischen Studien wurde ein Thyreoglobulintest mit einer unteren Nachweisgrenze von 0,5 ng/ml zum Nachweis von Schilddrüsenresten oder Karzinom bei thyreoidektomierten Patienten verwendet. Dabei entsprachen die Thyrogen-stimulierten Thyreoglobulinspiegel von 3 ng/ml, 2 ng/ml und 1 ng/ml den Thyreoglobulinspiegeln nach dem Absetzen von Schilddrüsenhormonen von 10 ng/ml, 5 ng/ml und 2 ng/ml. In diesen Studien erwiesen sich Thyreoglobulintests unter Thyrogen als empfindlicher als Thyreoglobulintests unter THST. Insbesondere in einer Phase-III-Studie mit 164 Patienten lag die Nachweisrate für Schilddrüsengewebe nach einem Thyrogen-Thyreoglobulintest zwischen 73-87%, während dieser Wert für dieselben Grenzwerte und vergleichbaren Referenzstandards bei Thyreoglobulintests unter THST 42-62% betrug.

Durch Scans oder Lymphknotenbiopsie wurden in der Nachsorge Metastasen bei 35 Patienten nachgewiesen. Bei allen 35 Patienten lagen die Thyrogen-stimulierten Thyreoglobulin-Spiegel bei über 2 ng/ml, während Werte von über 2 ng/ml für Thyreoglobulin während einer THST bei 79% dieser Patienten ermittelt wurden.

Kontrollierte Untersuchungen mittels Thyrogen-stimulierter Tg-Spiegel im Follow-up zur Überwachung von Patienten mit niedrigem Gefährdungspotential wurden nicht durchgeführt.

Prätherapeutische Stimulierung

In einer vergleichenden Studie an 60 thyreodektomierten Patienten mit Schilddrüsenkarzinom ohne Beweis von entfernten Metastasen waren die Raten einer erfolgreichen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe mit 100 mCi/3.7GBq (±10%) Radiojod zwischen Patienten, die nach Absetzen der Schilddrüsenhormone ablatiert worden waren, und Patienten, die nach Verabreichung von Thyrogen ablatiert worden waren, vergleichbar. Bei den untersuchten Patienten handelte es sich um Erwachsene (>18 Jahre) mit neu diagnostiziertem differenziertem papillären oder follikulären Schilddrüsenkarzinom, einschliesslich der papillär-follikulären Variante, vorwiegend (54 von 60 Patienten) im Stadium T1-T2, N0-N1, M0 (TNM-Klassifikation); zwei Patienten im Stadium T4 wurden ebenfalls behandelt. Der Erfolg der Ablation von Restgewebe wurde mittels Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und dem Serum-Thyreoglobulintest 8±1 Monate nach der Behandlung beurteilt. Alle 28 Patienten (100%), die nach Absetzen der THST behandelt worden waren, und alle 32 Patienten (100%), die nach Verabreichung von Thyrogen behandelt worden waren, zeigten entweder keine sichtbare Aufnahme von Radiojod im Schilddrüsenbett oder die Aufnahme im Schilddrüsenbett lag, sofern sie sichtbar war, bei <0,1% der verabreichten Radiojod-Dosis. Der Erfolg der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe wurde auch anhand des Kriteriums des durch Thyrogen stimulierten Tg-Serumspiegels von <2 ng/ml acht Monate nach der Ablation untersucht, aber nur bei Patienten, die keine Anti-Tg-Antikörper aufwiesen. Anhand des Tg-Kriteriums konnte gezeigt werden, dass bei 18/21 Patienten (86%) in der Gruppe mit Absetzen der THST bzw. bei 23/24 Patienten (96%) in der Gruppe mit Thyrogen-Behandlung Schilddrüsenrestgewebe durch Ablation erfolgreich entfernt wurde.

Bei beiden Thyrotropin alfa-Dosierungen bei beiden Indikationen war keine Verringerung der Lebensqualität festzustellen, wie sie üblicherweise nach dem Absetzen von Schilddrüsenhormonen beobachtet wird, sondern eher eine Stabilisierung.

An Patienten, die bereits die erste Studie beendet hatten, wurde eine Verlaufskontrollstudie durchgeführt. Daten für 51 Patienten liegen vor. Hauptziel der Verlaufskontrollstudie war die Bestätigung des Status der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe durch statische Radiojod-Halsszintigraphie mit Thyrogenstimulation nach einer medianen Beobachtungszeit von 3,7 Jahren (Bereich 3,4 bis 4,4 Jahre) nach der Radiojod-Ablation. Darüber hinaus wurde ein Thyreoglobulin-Test mit Thyrogenstimulation durchgeführt.

Die Patienten waren noch erfolgreich abladiert, wenn das Szintigramm keine sichtbare Schilddrüsenbettaufnahme zeigte oder wenn eine sichtbare Aufnahme unter 0,1% lag. Bei allen Patienten, die in der ersten Studie als abladiert galten, wurde die Ablation in der Verlaufskontrollstudie bestätigt. Darüber hinaus trat bei keinem Patienten innerhalb der Beobachtungszeit von 3,7 Jahren ein definitives Rezidiv auf. Insgesamt zeigten 48 von 51 Patienten (94%) keine Hinweise auf ein Krebsrezidiv. 1 Patient hatte ein mögliches Krebsrezidiv (wobei aber unklar war, ob dieser Patient ein echtes Rezidiv hatte oder ob es sich um einen persistierenden Tumor der regionalen Erkrankung, die zu Beginn der Originalstudie festgestellt wurde, handelte). Bei 2 Patienten war keine Beurteilung möglich.

Zusammenfassend war Thyrogen in der Pivotalstudie und in der Verlaufskontrollstudie dem Absetzen von Schilddrüsenhormon bei der Erhöhung der TSH-Spiegel zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit Radiojod zur postoperativen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe nicht unterlegen.

In zwei grossen prospektiven, randomisierten Studien (HiLo-Studie (Mallick et al. 2012) und ESTIMABL1-Studie [Schlumberger et al. 2012]) wurden Methoden zur Ablation von Schilddrüsenrestgewebe bei thyreoidektomierten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom verglichen. In beiden Studien wurden die Patienten in eine der vier Behandlungsgruppen randomisiert: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, Absetzen der Schilddrüsenhormone + 30 mCi 131-I oder Absetzen der Schilddrüsenhormone + 100 mCi 131-I. Die Patienten wurden ca. 8 Monate später beurteilt. Für die HiLo-Studie wurden 438 Patienten (Tumorstadien T1-T3, Nx, N0 und N1, M0) in 29 Zentren randomisiert. Die Beurteilung durch Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und stimulierte Tg-Spiegel (n = 421) ergab Raten einer erfolgreichen Ablation von ca. 86% in allen vier Behandlungsgruppen. Alle 95%-Konfidenzintervalle der Unterschiede lagen innerhalb ±10%, was auf die Nicht-Unterlegenheit der niedrigen zur hohen Radiojodaktivität hinweist. Untersuchungen von T3- und N1-Patienten zeigten, dass die Rate einer erfolgreichen Ablation in diesen Untergruppen gleichermassen gut ist wie bei Patienten mit geringerem Risiko. Für die ESTIMABL1-Studie wurden 752 Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom mit geringem Gefährdungsgrad (Tumorstadien pT1<1 cm und N1 oder Nx, pT1>1-2 cm und alle N-Stadien oder pT2 N0, alle M0-Patienten) in 24 Zentren randomisiert. Basierend auf 684 auswertbaren Patienten betrug die durch Halsultraschall und stimulierte Tg-Spiegel ermittelte Rate einer erfolgreichen Ablation 92%, ohne statistische Unterschiede zwischen den vier Gruppen. In den beiden oben genannten Studien wurde auch die Rezidivrate untersucht. In der Studie ESTIMABL1 (Schlumberger et al. 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 5,4 Jahre (Bereich: 0,5 bis 9,2 Jahre), in der HiLo-Studie (Dehbi et al. 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 6,5 Jahre (Bereich: 4,5 bis 7,6 Jahre). Die Langzeit-Beobachtungsdaten der beiden Studien deuten darauf hin, dass das Rezidivrisiko unabhängig davon ist, ob zur Steigerung der Radiojodaufnahme im Schilddrüsenrestgewebe Thyrotropin alfa verwendet oder die Substitution mit Schilddrüsenhormon vorübergehend abgesetzt wird.

Zusammenfassend deuten diese Studien darauf hin, dass Thyrotropin alfa eine wirksame Behandlung darstellt und Thyrogen dem Absetzen von Schilddrüsenhormonen zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit Radiojod zur postoperativen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe nicht unterlegen ist.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Thyrogen wurden an Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 0,9 mg untersucht.

Absorption und Distribution

Nach der Injektion betrug der durchschnittliche Höchstwert (C_max) 116 ± 38 mU/l und trat ungefähr 13 ± 8 Stunden nach der Verabreichung ein.

Metabolismus

Die Halbwertszeit war 22 ± 9 Stunden.

Elimination

Es wird angenommen, dass Thyrotropin alfa hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und in geringem Masse über die Leber eliminiert wird.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz: Die Pharmakinetik von Thyrotropin alfa wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Angaben aus Post-Marketing-Berichten und aus Publikationen legen den Schluss nahe, dass die Elimination von Thyrotropin alfa bei dialyseabhängigen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) deutlich langsamer erfolgt und die TSH-Konzentrationen daher noch mehrere Tage nach der Behandlung erhöht sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Pharmakokinetik von Thyrotropin alfa bei Kindern und Jugendlichen, älteren Patienten sowie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Präklinische Daten sind limitiert, deuten aber auf kein spezielles Gefährdungspotential für den Menschen durch die Verabreichung von Thyrogen hin.

Untersuchungen zur Langzeittoxizität nach wiederholter Verabreichung, zur Reproduktionstoxizität sowie zur Kanzerogenität von Thyrogen am Tier wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Es wird empfohlen, die Thyrogen-Lösung innerhalb von drei Stunden zu injizieren.

Die rekonstituierte Lösung kann bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 °C und 8 °C, vor Licht geschützt, aufbewahrt werden. Dabei ist eine mikrobielle Kontamination zu vermeiden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Thyrogen wird in 5-ml-Durchstechflaschen aus klarem Glas geliefert. Der Verschluss besteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Flip-off-Sicherheitskappe. Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält 1,1 mg Thyrotropin alfa. Nach der Rekonstitution mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml Lösung (entsprechend 0,9 mg Thyrogen) entnommen und dem Patienten verabreicht.

Um genügend Volumen für eine genaue Entnahme zur Verfügung zu stellen, enthält jede Durchstechflasche ein Mehrvolumen von 0,2 ml.

Jede Durchstechflasche Thyrogen ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden. Pro Injektion wird nur eine Durchstechflasche Thyrogen benötigt.

Aseptische Technik anwenden

Der Inhalt jeder Durchstechflasche Thyrogen wird mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Den Inhalt der Durchstechflasche vorsichtig mischen, bis er vollständig aufgelöst ist, dabei ist starkes Schütteln der Lösung zu vermeiden. Wenn das Pulver aufgelöst ist, beträgt das Lösungsvolumen in der Durchstechflasche 1,2 ml. Der pH-Wert der Thyrogen-Lösung liegt bei etwa 7,0.

Die Thyrogen-Lösung in der Durchstechflasche visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung prüfen. Die Thyrogen-Lösung soll eine klare, farblose Lösung sein. Durchstechflaschen, die Fremdpartikel enthalten, getrübt oder verfärbt sind, dürfen nicht verwendet werden.

Es werden 1,0 ml der Thyrogen-Lösung aus der Durchstechflasche entnommen. Dies entspricht 0,9 mg Thyrotropin alfa zur Verabreichung.

Die gebrauchsfertige Thyrogen-Lösung ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2–8 °C stabil. Da Thyrogen kein Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen spätestens innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Nicht verbrauchte Lösungen müssen sofort entsorgt werden.

Zulassungsnummer

57687 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sanofi-Aventis (Schweiz) AG, 1214 Vernier.

Stand der Information

Januar 2020.

Composition

Principe actif: Thyrotropine alpha.

Excipients: Mannitol, phosphate de sodium monobasique monohydrate, phosphate de sodium dibasique heptahydrate, chlorure de sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution injectable. Chaque flacon de Thyrogen contient 1,1 mg de thyrotropine alpha.

Après reconstitution, chaque flacon de Thyrogen contient 0,9 mg de thyrotropine alpha dans 1,0 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Thyrogen (thyrotropine alpha) est indiqué pour la préparation à la réalisation d'un dosage de la thyroglobuline (Tg) sérique, associé ou non à la scintigraphie à l'iode radioactif, pour la détection de tissu thyroïdien résiduel et de cancer bien différencié de la thyroïde chez les patients thyroïdectomisés et maintenus sous traitement freinateur (suppresseur) par les hormones thyroïdiennes (TFHT).

Les patients à faible risque atteints d'un cancer bien différencié de la thyroïde et qui présentent une concentration de Tg sérique non détectable sous TFHT et aucune augmentation de la concentration de Tg après stimulation par la TSH humaine recombinante peuvent être surveillés grâce au dosage de la concentration de Tg après stimulation par la TSH humaine recombinante.

Thyrogen (thyrotropine alpha) est indiqué pour la stimulation pré-thérapeutique, en association avec 30 mCi (1,1 GBq) à 100 mCi (3,7 GBq) d'iode radioactif en vue de l'ablation de reliquats de tissus thyroïdiens chez les patients ayant subi une thyroïdectomie quasi-totale ou totale en raison d'un cancer de la thyroïde bien différencié et qui ne présentent aucun signe de métastases à distance du carcinome de la thyroïde.

Posologie/Mode d’emploi

La thérapie par Thyrogen doit se dérouler sous la surveillance de médecins expérimentés dans le traitement du cancer de la thyroïde.

La posologie recommandée est de deux injections exclusivement intramusculaires de 0,9 mg de thyrotropine alpha à 24 heures d'intervalle.

Après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables, 1,0 ml de solution (0,9 mg de thyrotropine alpha) est administré par injection intramusculaire dans la fesse (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Pour la scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif ou l'ablation, l'iode radioactif doit être administré 24 heures après la dernière injection de Thyrogen. La scintigraphie diagnostique doit avoir lieu 48 à 72 heures après l'administration de l'iode radioactif, alors que la scintigraphie post-ablation peut être retardée de quelques jours pour permettre à l'activité de fond de diminuer.

Pour le dosage de la thyroglobuline sérique (Tg) dans le cadre du suivi diagnostique, l'échantillon de sérum doit être prélevé 72 heures après la dernière injection de Thyrogen.

Dans le cadre du suivi post-thyroïdectomie de patients atteints de cancer de la thyroïde bien différencié, l'utilisation de Thyrogen pour le dosage de la thyroglobuline (Tg) à des fins diagnostiques doit être effectuée d'après les recommandations officielles.

Instructions spéciales pour la posologie

Population pédiatrique

Etant donné l'absence de données relatives à l'administration de Thyrogen chez les patients pédiatriques, Thyrogen ne doit être utilisé chez ces patients que dans des situations exceptionnelles.

Patients âgés

Les résultats des études contrôlées ne montrent aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité de Thyrogen entre les patients adultes de moins de 65 ans et ceux de plus de 65 ans lorsque Thyrogen est utilisé à des fins diagnostiques.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La thyrotropine alfa n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir également section «Pharmacocinétique», section «Cinétique des groupes de patients spéciaux»). Une recommandation posologique n'est donc pas possible. Il n'existe aucune étude portant sur d'autres schémas posologiques de Thyrogen chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) pour recommander une diminution de dose réduite dans cette population.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose d'iode radioactif administrée doit être évaluée avec soin par le spécialiste en médecine nucléaire (voir section «Mises en garde et précautions»).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'administration de Thyrogen à des patients atteints d'insuffisance hépatique ne nécessite pas de précautions particulières.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• Grossesse.

Mises en garde et précautions

Thyrogen ne doit pas être administré par voie intraveineuse.

Lorsque Thyrogen est utilisé comme alternative au sevrage en hormones thyroïdiennes, la sensibilité la plus élevée pour la détection de reliquats thyroïdiens ou de cancer est obtenue par l'association d'une scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif et du dosage de Tg. Des résultats faux négatifs peuvent aussi se produire après stimulation par Thyrogen. S'il subsiste un doute important quant à la présence de métastases, il faut envisager une scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif et un dosage de la thyroglobuline à des fins de confirmation après l'arrêt du traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes.

La présence d'auto-anticorps antithyroglobuline (Ac anti-Tg) est attendue chez 18 à 40% des patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde. Ces anticorps peuvent induire un résultat faux négatif lors du dosage de la Tg sérique. Par conséquent, la recherche d'anticorps antithyroglobuline doit être effectuée en parallèle au dosage de la Tg.

Patients atteints de pathologie cardiaque

En cas d'administration de Thyrogen à des patients à haut risque atteints d'une cardiopathie (par ex. cardiopathie valvulaire, cardiomyopathie, maladie coronarienne et antécédents de tachyarythmie ou tachyarythmie en cours, y compris fibrillation auriculaire), une évaluation consciencieuse du rapport bénéfice/risque doit être réalisée.

Patients avec tissu thyroïdien résiduel

Lorsqu'il est administré à des patients présentant encore des tissus thyroïdiens résiduels in situ en quantité importante, Thyrogen est connu pour provoquer une augmentation transitoire mais significative de la concentration sérique en hormones thyroïdiennes. C'est la raison pour laquelle il est nécessaire d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque chez les patients présentant d'importantes quantités de tissus thyroïdiens résiduels.

De très rares cas d'hyperthyroïdie ou de fibrillation auriculaire ont été observés lors de l'administration de 0,9 mg de Thyrogen à des patients avec une glande thyroïde partielle ou totale.

Patients dialysés en insuffisance rénale chronique terminale (IRCT)

Les informations issues de la surveillance après commercialisation et les informations publiées laissent penser que l'élimination de Thyrogen est significativement plus lente chez les patients dialysés en insuffisance rénale chronique terminale (IRCT), ce qui entraîne une augmentation des taux de TSH pendant plusieurs jours après le traitement. Cela pourrait entraîner une augmentation des risques de céphalées et de nausées.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave, la dose d'iode radioactif administrée doit être évaluée avec soin par un radiologue/spécialiste en médecine nucléaire.

Précautions chez la scintigraphie du corps entier

L'utilisation de Thyrogen permet de réaliser une scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif alors que les patients sont euthyroïdiens suite au traitement freinateur par hormones thyroïdiennes. Les données relatives à la cinétique de l'iode radioactif indiquent que lorsque la fonction rénale est réduite, la clairance de l'iode radioactif est d'environ 50% plus importante en euthyroïdie qu'en hypothyroïdie, ce qui entraîne une rétention diminuée d'iode radioactif dans le corps au moment de la scintigraphie. Même si seule la dose de 3,7 GBq d'iode¹³¹ a été évaluée lors de l'essai clinique avec stimulation pré-thérapeutique, il faut tenir compte de ce facteur lorsqu'on détermine l'activité de l'iode radioactif à administrer pour la scintigraphie.

Depuis la mise sur le marché, de très rares cas d'accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés, dans le monde entier, chez des patients de sexe féminin. Une relation avec l'administration de Thyrogen n'est pas établie.

Effet sur la croissance et/ou la taille tumorale

Chez les patients atteints de cancer de la thyroïde, plusieurs cas de stimulation de la croissance tumorale pendant le sevrage en hormones thyroïdiennes pour des procédures diagnostiques ont été attribués à l'élévation prolongée de la concentration circulante de thyréostimuline (TSH) qui en résulte.

Il est théoriquement possible que Thyrogen puisse entraîner une stimulation de la croissance tumorale, tout comme l'élévation de la TSH endogène consécutive à l'arrêt du traitement hormonal substitutif thyroïdien. Les patients souffrant d'un cancer de la thyroïde avec des tissus thyroïdiens résiduels ou des métastases, en particulier lorsque ces dernières sont situées dans des espaces restreints tels que le cerveau, la moelle épinière ou l'orbite ou lorsque la maladie infiltre le cou, peuvent présenter un œdème local ou une hémorragie focale au site des métastases provoquant une augmentation de la taille tumorale. Ceci peut entraîner des symptômes aigus en fonction de la localisation anatomique du tissu. Par exemple, des cas d'hémiplégie, d'hémiparésie ou de perte de la vision ont été signalés chez les patients atteints de métastases du SNC.

Lors d'essais cliniques avec la thyrotropine alpha, qui produit une augmentation de courte durée de la concentration sérique de TSH, aucun cas de croissance tumorale n'a été signalé. Cependant, des cas d'œdème laryngé, de détresse respiratoire nécessitant une trachéotomie et de douleurs au niveau des foyers de métastases ont également été rapportés après l'administration de Thyrogen. Pour cette raison, il est recommandé d'envisager un traitement préalable par des corticostéroïdes chez les patients dont le développement local de la tumeur peut compromettre les structures anatomiques vitales (voir la description des symptômes ci-dessus).

L'apparition d'anticorps susceptibles d'interférer avec le dosage de la TSH endogène réalisé lors des suivis réguliers ne peut pas être exclue. Pendant les essais cliniques, qui portaient sur 481 patients, aucun patient n'a développé d'anticorps contre la thyrotropine alpha après une seule administration du médicament ou une administration répétée limitée (27 patients). Aucune étude approfondie n'a cependant été conduite en ce qui concerne la formation d'anticorps. Il n'est pas recommandé de réaliser un dosage de la TSH après l'administration de Thyrogen.

Interactions

Aucune étude d'interactions entre Thyrogen et d'autres médicaments n'a été conduite. Lors des essais cliniques, aucune interaction n'a été observée entre Thyrogen et les hormones thyroïdiennes triiodothyronine (T₃) et thyroxine (T₄) administrées concomitamment.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Thyrogen n'a fait l'objet d'aucune étude de la reproduction chez l'animal.

On ignore si Thyrogen est dangereux pour le fœtus en cas d'administration à la femme enceinte, ou s'il peut altérer les fonctions de reproduction.

Thyrogen en association avec une scintigraphie du corps entier est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3) en raison de l'exposition du fœtus à des doses élevées d'iode radioactif.

Allaitement

On ignore si la thyrotropine alfa et ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Thyrogen ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fécondité

On ignore si Thyrogen peut affecter la fécondité chez l'homme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, des vertiges et des maux de tête ont été rapportés sous traitement avec Thyrogen. L'aptitude à conduire ou à utiliser des machines peut être réduite par la prise de Thyrogen.

Effets indésirables

Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés étaient des nausées et des céphalées se produisant approximativement chez 11% et 6% des patients respectivement.

Les effets secondaires mentionnés dans le tableau ci-dessous sont survenus lors de six études cliniques prospectives (N = 481) ou ont été signalés après l'autorisation de mise sur le marché de Thyrogen. Etant donné que la fréquence des effets secondaires rapportés lors de la phase faisant suite à la mise sur le marché n'est pas connue, ceux-ci sont présentés dans une colonne séparée.

Les effets indésirables sont répertoriés dans le tableau suivant par système d'organes et fréquence: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1%-<10%), occasionnels (≥0,1%-<1%), rares (≥0,01%-<0,1%), très rares (<0,01%), fréquence inconnue (basé principalement sur des annonces spontanées reçues dans le cadre de la surveillance du marché et dont la fréquence ne peut être estimée avec précision).

Surdosage

Un patient âgé ayant reçu 0,9 mg de Thyrogen pendant 4 jours consécutifs a été victime d'une fibrillation auriculaire et d'un infarctus du myocarde fatal 2 jours plus tard. Un patient ayant reçu une dose intramusculaire unique de 3,6 mg et un autre une dose intraveineuse unique de 0,3 mg ont présenté les effets secondaires suivants: nausées intenses, vomissements, diarrhée et diaphorèse.

En cas de surdosage, il est recommandé de rétablir l'équilibre hydrique et éventuellement d'administrer un antiémétique.

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Propriétés/Effets

Code ATC: H01AB01

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

La thyrotropine alpha (thyréostimuline humaine recombinante) est une glycoprotéine hétérodimère produite par la technologie de l'ADN recombinant. Elle est constituée de deux sous-unités liées de manière non covalente. Les ADNc codent pour une sous-unité alpha de 92 résidus d'acides aminés comportant deux sites de N-glycosylation et une sous-unité bêta de 118 résidus d'acides aminés comportant un site de N-glycosylation. La thyrotropine alpha possède des propriétés biochimiques comparables à celles de la thyréostimuline humaine naturelle (TSH). La liaison de la thyrotropine alpha aux récepteurs de la TSH sur les cellules épithéliales thyroïdiennes stimule la captation et la fixation de l'iode, ainsi que la synthèse et la libération de thyroglobuline, de triiodothyronine (T3) et de thyroxine (T4).

Chez les patients atteints de cancer de la thyroïde bien différencié, une thyroïdectomie quasi-totale ou totale est pratiquée. La détection optimale de reliquats thyroïdiens ou de cancer par scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif ou par dosage de la thyroglobuline, ainsi que le traitement des reliquats thyroïdiens par iode radioactif, nécessitent une concentration sérique élevée de TSH afin de stimuler l'incorporation de l'iode radioactif et/ou la sécrétion de thyroglobuline. La procédure standard pour augmenter la concentration sérique de TSH consiste à interrompre le traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes (TFHT), ce qui se manifeste généralement chez les patients par des signes et des symptômes d'hypothyroïdie. Avec l'utilisation de Thyrogen, la stimulation de TSH nécessaire pour la captation de l'iode radioactif et la production de thyroglobuline est effectuée alors que les patients sont en état d'euthyroïdie sous TFHT, ce qui permet d'éviter la morbidité associée à l'hypothyroïdie.

Efficacité clinique

Utilisation diagnostique

Deux études ont indiqué l'efficacité et la sécurité de Thyrogen utilisé pour permettre la scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif couplée au dosage de la thyroglobuline sérique pour la mise en évidence de tissu tumoral ou résiduel. L'une des études a évalué deux injections intramusculaires de 0,9 mg à 24 heures d'intervalle (2× 0,9 mg) et trois injections intramusculaires de 0,9 mg à 72 heures d'intervalle (3× 0,9 mg). Les deux posologies se sont révélées efficaces et les résultats des scintigraphies du corps entier à l'iode radioactif ne différaient pas significativement de ceux obtenus après sevrage en hormones thyroïdiennes. Seules ou en association à une scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif, les deux posologies ont amélioré la sensibilité, l'exactitude et la valeur prédictive négative du dosage sérique de la thyroglobuline après stimulation par la thyrotropine alpha par rapport au dosage effectué chez des patients sous traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes.

Lors des essais cliniques pour la mise en évidence de tissu résiduel ou de récidive de cancer chez les patients thyroïdectomisés, une limite inférieure de positivité de 0,5 ng/ml pour le dosage de thyroglobuline a été choisie. Des concentrations sériques de thyroglobuline de 3 ng/ml, 2 ng/ml et 1 ng/ml obtenues après stimulation par Thyrogen ont la même signification que respectivement 10 ng/ml, 5 ng/ml et 2 ng/ml obtenues après arrêt du traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes. Dans ces études, le dosage sérique de la thyroglobuline sous Thyrogen s'est avéré plus sensible que le dosage réalisé sous TFHT. Un essai de phase III portant sur 164 patients a montré que le taux de détection du tissu d'origine thyroïdienne grâce au dosage sérique de thyroglobuline pratiqué après administration de Thyrogen se situait entre 73 et 87%, contre 42 à 62% sous TFHT pour les mêmes valeurs limites et des standards de référence comparables.

Au cours du suivi, des métastases ont été détectées chez 35 patients soit par scintigraphie, soit par biopsie ganglionnaire. La concentration de thyroglobuline après stimulation par Thyrogen a été supérieure à 2 ng/ml chez tous les patients, tandis que des valeurs supérieures à 2 ng/ml ont été observées chez 79% de ces patients sous TFHT.

Des études contrôlées à l'aide d'une stimulation des taux de Tg par Thyrogen au cours du suivi des patients à faible risque n'ont pas été effectuées.

Stimulation pré-thérapeutique

Une étude comparative portant sur 60 patients thyroïdectomisés présentant un cancer de la thyroïde sans preuve de métastases à distance a montré que le taux de réussite de l'ablation des reliquats thyroïdiens par 100 mCi/3,7 GBq (±10%) d'iode radioactif était comparable chez les patients traités après arrêt des hormones thyroïdiennes et chez ceux traités après administration de Thyrogen. Les patients étudiés étaient des adultes âgés de plus de 18 ans, atteints d'un cancer différencié de la thyroïde, papillaire ou folliculaire (variante papillaire-folliculaire incluse), récemment diagnostiqué et principalement (54 patients sur 60) au stade T1-T2, N0-N1, M0 (classification TNM); deux patients au stade T4 ont également été traités. La réussite de l'ablation des reliquats a été évaluée par scintigraphie du corps entier à l'iode radioactif et dosage sérique de la thyroglobuline 8 ± 1 mois après le traitement. Les 28 patients (100%) traités après arrêt du TFHT et les 32 patients (100%) traités après administration de Thyrogen ne présentaient pas de captation visible de l'iode radioactif dans le lit thyroïdien ou, si elle était visible, elle était inférieure à 0,1% de la dose d'iode radioactif administrée. Le critère du dosage de la concentration de la Tg sérique après stimulation par Thyrogen <2 ng/ml huit mois après l'ablation a également servi à évaluer la réussite de l'ablation des reliquats thyroïdiens, mais seulement chez les patients ne présentant pas d'anticorps anti-Tg. L'utilisation de ce critère a montré que l'ablation des reliquats thyroïdiens a été une réussite chez 18/21 patients (86%) du groupe dont le TFHT avait été arrêté et chez 23/24 patients (96%) du groupe traité par Thyrogen.

Après utilisation des deux posologies de thyrotropine alpha dans les deux indications, on n'observe pas d'altération de la qualité de vie habituellement observée après sevrage en hormones thyroïdiennes mais plutôt une stabilisation.

Une étude de suivi a été menée chez des patients ayant terminé l'étude initiale. Des données sont disponibles pour 51 patients. L'objectif principal de cette étude de suivi était de confirmer, par une scintigraphie statique du cou à l'iode radioactif avec stimulation par Thyrogen, le résultat de l'ablation des reliquats thyroïdiens, après un suivi médian de 3,7 ans (fourchette: 3,4-4,4 ans) après ablation par l'iode radioactif. Par ailleurs, un dosage de la thyroglobuline après stimulation par Thyrogen a également été effectué.

L'ablation était considérée comme réussie si aucune fixation au niveau de la loge thyroïdienne n'était visible à l'imagerie ou, en cas de fixation visible, si elle était inférieure à 0,1%. La réussite de l'ablation a été constatée lors de l'étude de suivi chez tous les patients dont l'ablation était jugée réussie dans l'étude initiale. Par ailleurs, aucun patient n'a montré de récidive certaine au cours des 3,7 ans de suivi. Au total, 48/51 patients (94%) n'ont montré aucun signe de récidive du cancer. Un patient a montré une récidive possible (bien qu'il n'ait pas été possible de déterminer avec certitude s'il s'agissait d'une véritable récidive ou d'une persistance tumorale régionale observée au début de l'étude d'origine). Deux patients n'ont pas pu être évalués.

En résumé, durant l'étude pivot et de l'étude de suivi, Thyrogen était non inférieur à l'arrêt de l'hormone thyroïdienne en termes d'élévation des taux de TSH pour la stimulation pré-thérapeutique associée à de l'iode radioactif en vue de l'ablation postopératoire de reliquats thyroïdiens.

Deux grandes études prospectives randomisées, l'étude HiLo (Mallick et al. 2012) et l'étude ESTIMABL1 (Schlumberger et al. 2012), ont comparé des méthodes d'ablation des reliquats de tissus thyroïdiens chez des patients atteints de cancer de la thyroïde bien différencié ayant subi une thyroïdectomie. Dans les deux études, les patients ont été répartis de manière aléatoire dans l'un des 4 groupes de traitement (Thyrogen + 30 mCi ¹³¹-I, Thyrogen + 100 mCi ¹³¹-I, arrêt de l'hormone thyroïdienne + 30 mCi ¹³¹-I, ou arrêt de l'hormone thyroïdienne + 100 mCi ¹³¹-I) et évalués environ 8 mois plus tard. L'étude HiLo a randomisé 438 patients (stades tumoraux T1-T3, Nx, N0 et N1, M0) dans 29 centres. Comme évalué par la scintigraphie et les concentrations de Tg stimulées (n = 421), le taux de réussite de l'ablation était d'environ 86% dans les quatre groupes de traitement. Tous les intervalles de confiance à 95% des différences étaient de ± 10%, démontrant la non-infériorité de la faible dose d'iode radioactif par rapport à la dose la plus élevée. L'analyse des patients T3 et N1 a démontré que ces sous-groupes présentaient des taux de réussite de l'ablation aussi élevés que les patients à plus faible risque. L'étude ESTIMABL1 a randomisé 752 patients atteints d'un cancer de la thyroïde à faible risque (stades tumoraux pT1<1 cm et N1 ou Nx, pT1>1-2 cm et tout stade N, ou pT2N0, tous les patients M0) dans 24 centres. Sur base de 684 patients évaluables, le taux de réussite global de l'ablation évalué par une échographie thyroïdienne et des concentrations de Tg stimulées était de 92%, sans différence statistiquement significative entre les quatre groupes. Dans les deux études mentionnées ci-dessus, le taux de récidive a également été étudié. Dans l'étude ESTIMABL1 (Schlumberger et al. 2018) le suivi médian était de 5.4 années (0.5 à 9.2 années), dans l'étude HiLo (Dehbi et al. 2018) le suivi médian était de 6.5 années (4.5 à 7.6 années). Les données de suivi à long terme des deux études suggèrent que le risque de récidive est indépendant du fait que la thyrotropine alfa soit utilisée pour augmenter l'absorption d'iode radioactif dans les tissus thyroïdiens résiduels ou que la substitution par l'hormone thyroïdienne soit temporairement interrompue.

En résumé, ces études indiquent que la thyrotropine alpha constitue un traitement efficace et que Thyrogen est non inférieur à l'arrêt de l'hormone thyroïdienne pour la stimulation pré-thérapeutique associée à de l'iode radioactif en vue de l'ablation postopératoire des reliquats de tissus thyroïdiens.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Thyrogen a été étudiée chez des patients atteints de cancer bien différencié de la thyroïde après une injection intramusculaire unique de 0,9 mg.

Absorption et Distribution

Après l'injection, le pic moyen (C_max) s'élevait à 116 ± 38 mU/l et a été atteint environ 13 ± 8 heures après l'administration.

Métabolisme

La demi-vie était de 22 ± 9 heures.

Elimination

On suppose que la voie d'élimination principale de la thyrotropine alpha est rénale et, dans une moindre mesure, hépatique.

Cinétique des groupes de patients spéciaux

Insuffisance rénale: la pharmacocinétique de la thyrotropine alfa n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les informations issues de la surveillance après commercialisation, ainsi que les informations publiées, laissent penser que l'élimination de thyrotropine alpha est significativement plus lente chez les patients dialysés en insuffisance rénale chronique terminale (IRCT), ce qui entraîne une augmentation des taux de thyréostimuline (TSH) pendant plusieurs jours après le traitement (voir section «Mises en garde et précautions»).

Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique de la thyrotropine alfa chez les patients pédiatriques, les patients gériatriques ou les patients présentant une insuffisance hépatique.

Données précliniques

Les données précliniques concernant l'utilisation de Thyrogen sont limitées, mais elles ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme.

Aucune étude chez l'animal n'a été effectuée quant à la toxicité à long terme après administration répétée, la toxicité sur la reproduction et la carcinogénicité de Thyrogen.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Flacons non ouverts: 3 ans.

Stabilité après reconstitution

Il est recommandé d'injecter la solution de Thyrogen dans les trois heures suivant sa reconstitution.

Si nécessaire, la solution reconstituée peut être conservée pendant une durée maximale de 24 heures à une température entre +2 °C et +8 °C, à l'abri de la lumière et en évitant toute contamination microbienne.

Remarques concernant le stockage

Conserver à 2-8 °C (au réfrigérateur).

Conserver le récipient dans l'emballage d'origine.

Remarques concernant la manipulation

Thyrogen est conditionné en flacons de 5 ml en verre transparent. La fermeture est assurée par un bouchon en butyle siliconé, muni d'une capsule de sécurité détachable. Chaque flacon de Thyrogen contient 1,1 mg de thyrotropine alpha. Après reconstitution avec 1,2 ml d'eau pour préparations injectables, 1,0 ml de solution (soit 0,9 mg de Thyrogen) est prélevé et administré au patient.

Un excès de volume (0,2 ml) est ajouté à chaque flacon afin de permettre le prélèvement d'un volume suffisant pour garantir une administration exacte de Thyrogen.

Chaque flacon de Thyrogen est à usage unique.

La poudre pour solution injectable doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables. Un seul flacon de Thyrogen est requis pour chaque injection.

Respecter les règles d'asepsie

Ajouter 1,2 ml d'eau pour préparations injectables dans le flacon contenant la poudre de Thyrogen. Mélanger doucement le contenu du flacon jusqu'à dissolution complète. Ne pas agiter fortement la solution. La solution de Thyrogen reconstituée a un volume de 1,2 ml et son pH est d'environ 7,0.

Vérifier visuellement l'absence de particules étrangères ou d'une coloration anormale de la solution reconstituée. La solution de Thyrogen doit former une solution limpide et incolore. Ne pas utiliser les flacons contenant des particules étrangères ou présentant une turbidité ou une couleur anormale.

Prélever 1,0 ml de solution de Thyrogen du flacon. Cela correspond à 0,9 mg de thyrotropine alpha à injecter.

La stabilité physico-chimique de la solution de Thyrogen prête à l'emploi est assurée pendant 24 heures à une température de 2-8 °C. Néanmoins, pour des raisons microbiologiques et du fait que Thyrogen ne contient pas d'agent conservateur, la solution reconstituée devrait être utilisée dans un délai de 3 heures suivant sa préparation, à moins que la reconstitution n'ait été effectuée dans des conditions aseptiques strictement contrôlées et validées.

Les solutions non utilisées doivent être jetées sans délai.

Numéro d’autorisation

57687 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sanofi-Aventis (Suisse) SA, 1214 Vernier.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.