Vincristin Teva Injektionslösung 1mg/ml Durchstechflasche 1ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vincristini sulfas 1 mg, corresp. 0,89 mg Vincristinum.

Hilfsstoffe: Mannitolum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Ohne Konservierungsstoffe.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflaschen mit Injektionslösung zu 1 mg/1 ml, 2 mg/2 ml und 5 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute Leukämie.

Kombinationstherapie bei M. Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom, inklusive Sonderformen, Rhabdomyosarkom, Neuroblastom, Wilms Tumor, osteogenem Sarkom, Ewing Sarkom, malignem Melanom, kleinzelligem Lungenkarzinom, gynäkologischen Tumoren des Kindesalters, Mammakarzinom.

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (Morbus Werlhof) bei Patienten, die auf eine Splenektomie und Kurzzeitbehandlung mit Corticosteroiden nicht angesprochen haben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Vincristin-Teva sollte nur von Ärzten durchgeführt werden, die in der Tumortherapie Erfahrung haben.

Vincristin-Teva wird als intravenöse Injektion verabreicht. Angaben zur Verabreichung siehe unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Folgendes Dosierungsschema wird empfohlen. Für weitere Schemen, insbesondere in der Kombinationstherapie ist die Fachliteratur zu konsultieren.

Für Erwachsene beträgt die Dosis 1,0–1,4 mg/m² Körperoberfläche in wöchentlichen Abständen.

Bei einer Kombinationstherapie von Vincristin mit L-Asparaginase sollte Vincristin-Teva 12 bis 24 Stunden vor dem Enzym gegeben werden; durch diese Massnahme wird die hepatische Clearance von Vincristin nicht beeinträchtigt.

Bei einigen Patienten mit idiopathischer thrombozytischer Purpurea hat eine 3–4 wöchige Behandlung mit Vincristin-Teva in empfohlener wöchentlicher Dosierung zu Dauerremissionen geführt. Wenn sich nach 3–6 Dosen kein Ansprechen abzeichnet, ist ein Erfolg durch weitere Dosen auch nicht wahrscheinlich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Für Kinder und Jugendliche über 10 kg beträgt die Dosis 2 mg/m² Körperoberfläche einmal pro Woche.

Kinder, die 10 kg oder weniger wiegen, sollten 0,05 mg/kg Körpergewicht einmal pro Woche erhalten, worauf die weiteren Dosen vorsichtig erhöht werden können.

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten Anfangsdosen von 0,05 bis 1 mg/m² erhalten. Für Patienten mit einem direkten Serum-Bilirubin-Wert über 3 mg/dl wird initial eine 50%ige Dosisreduktion empfohlen. Anschliessende Dosierungen können je nach Toleranz der Initialdosis hinaufgesetzt werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Vincristin-Teva soll Patienten unter Bestrahlungstherapie nicht verabreicht werden.

Charcot-Marie-Tooth-Syndrom.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dosierung und neurologische Nebenwirkungen erfordern besondere Aufmerksamkeit, wenn Vincristin-Teva an Patienten mit vorbestehender neurologischer Erkrankung verabreicht wird, und ebenso, wenn auch andere Arzneimittel mit neurotoxischem Potential zur Anwendung kommen.

Bei Leukopenie oder infektiösen Komplikationen ist die nächste Dosis erst nach sorgfältiger Beurteilung des Falles zu verabfolgen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen mit Vorsicht behandelt werden und die Dosis ist allenfalls anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Das gleiche gilt, wenn gleichzeitig mit der Chemotherapie bestrahlt wird und das Bestrahlungsfeld die Leber einschliesst. Gegebenenfalls sollte Vincristin-Teva vorsichtshalber so lange nicht verabreicht werden, bis die Strahlentherapie beendet ist.

Akute Kurzatmigkeit (Dyspnoe) und schwerer Bronchospasmus sind nach der Verabreichung von Vinca-Alkaloiden mitgeteilt worden. Diese Reaktionen wurden am häufigsten beobachtet, wenn das Vinca-Alkaloid in Kombination mit Mitomycin-C angewendet wurde, und können eine aggressive Behandlung erfordern, vor allem im Fall einer vorbestehenden Lungenfunktionsstörung. Diese Reaktionen können Minuten bis mehrere Stunden nach der Injektion des Vinca-Alkaloids einsetzen, auch dann, wenn das Vinca-Alkaloid bis zu 2 Wochen nach Mitomycin-C verabreicht wurde. Es kann zu einer progressiven Dyspnoe kommen, die eine chronische Behandlung erfordert. Das Vinca-Alkaloid sollte nicht wieder verabreicht werden.

Vincristin-Teva kann die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen. Bei männlichen Patienten wurde Aspermie beobachtet, die bei Anwendung der Kombination Vincristin-Teva/Procarbazin/alkylierendes Mittel/Prednison – wenn überhaupt – meist erst nach 2 Jahren therapiefreier Remission reversibel war. Die bei einigen Patientinnen unter der genannten Kombinationsbehandlung aufgetretene Amenorrhö war häufig reversibel.

Wenn Injektionslösung in das paravenöse Gewebe gelangt, kann es zu Nekrosen kommen. Die Injektion ist in einem solchen Fall sofort abzubrechen. Um die in das paravenöse Gewebe eingedrungene Lösung schneller zu verteilen und damit die Beschwerden und das Risiko einer Gewebsreizung zu verringern, kann Hyaluronidase lokal injiziert und mässige Wärme auf die betroffene Stelle angewendet werden.

Vincristin-Teva darf nicht intrathekal verabreicht werden, da dies zu lebensbedrohenden Lähmungen führt. Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge zu verhindern (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Interaktionen

Bei gleichzeitiger oraler oder intravenöser Verabreichung von Phenytoin und antineoplastischen Chemotherapie-Kombinationen, welche Vincristin einschlossen, wurde über eine Senkung der Phenytoin-Blutspiegel und eine Erhöhung der Krampfaktivität berichtet. Die Interaktion beruht möglicherweise auf einer verminderten Resorption und/oder einer verstärkten Metabolisierung und Elimination von Phenytoin. Bei der Anwendung in Kombination mit Vincristin kann eine Anpassung der Phenytoin-Dosierung auf der Basis regelmässiger Blutspiegelkontrollen notwendig sein.

Da Vincristin über CYP3A4 metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin), Induktoren (z.B. Hypericum-Präparate) oder Substraten von CYP3A4.

Wenn Vincristin in Kombination mit L-Asparaginase angewendet wird, sollte Vincristin 12–24 Stunden vor der Verabreichung der L-Asparaginase gegeben werden, um die Toxizität zu minimieren. Verabreichung von L-Asparaginase vor Vincristin kann die hepatische Clearance von Vincristin reduzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Vinca-Alkaloide dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da diese im Tierversuch teratogene und embryoletale Wirkungen zeigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn und während der Behandlung mit Vincristin-Teva eine sichere Kontrazeption durchführen. Tritt während der Behandlung mit Vincristin-Teva dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Vincristin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Vincristin in die Muttermilch übergeht. Daher soll Vincristin-Teva während der Stillzeit nicht verabreicht werden oder es soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind im Allgemeinen reversibel und dosisabhängig. Am häufigsten wird Alopezie beobachtet, am unangenehmsten sind die neuromuskulären Störungen.

Bei Einhaltung des empfohlenen Dosierungsschemas von einer Dosis pro Woche sind im Allgemeinen Nebenwirkungen wie Leukopenie, neuritische Schmerzen, Obstipation und Gehbehinderung nur kurzdauernd (weniger als 7–10 Tage).

Manche Erscheinungen, wie Haarausfall, Parästhesien, schleppender Gang, Verlust der tiefen Sehnenreflexe und Muskelschwund, bleiben häufig während der Behandlungszeit bestehen und verschwinden im Allgemeinen innerhalb 6 Wochen nach Beendigung der Therapie. Bei einigen Patienten sind die neuromuskulären Beschwerden für längere Zeit bestehen geblieben.

Blut und Lymphsystem

Selten: Leukopenie. Vincristin hat gewöhnlich keinen wesentlichen Einfluss auf Erythrozyten und Thrombozyten.

Immunsystem

Es wurde über seltene Fälle von allergischen Reaktionen wie Anaphylaxie, Hautausschlag und Ödeme berichtet, welche in zeitlichem Zusammenhang mit einer Vincristin-Behandlung und der Gabe von anderen Chemotherapeutika auftraten.

Endokrine Störungen

Sehr seltene Störung der Sekretion des antidiuretischen Hormons mit erhöhter Natriumausscheidung und erniedrigten Blutnatriumwerten. Es bestehen dabei keine Erkrankung der Nebennieren oder der Nieren, kein erniedrigter Blutdruck, keine Dehydrierung oder Azotämie und keine klinisch manifesten Ödeme. Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme bessert die Hyponatriämie und den renalen Natriumverlust.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gewichtsverlust.

Nervensystem

Die unerwünschten neuromuskulären Wirkungen treten häufig in einer bestimmten Reihenfolge auf. Zunächst kommt es zu Sensibilitätsstörungen und Parästhesien. Bei Fortsetzung der Behandlung können dann auch neuritisartige Schmerzen und später motorische Ausfälle auftreten. Eine spezifische Behandlung dieser Beschwerden ist bis jetzt nicht bekannt.

Bei einigen Patienten wurden Krämpfe, häufig verbunden mit Hochdruck verzeichnet. Bei Kindern traten in einigen Fällen komatöse Zustände auf. Ferner wurden Verlust der tiefen Sehnenreflexe, Ataxie, Spitzfuss, Parästhesien und Taubheit der Finger- und Zehenspitzen beobachtet.

Vorbestehende neurologische Beschwerden werden durch die Gabe von Vincristin-Teva oft verschlechtert.

Hirnnervenlähmungen (extraokuläre, laryngeale Muskulatur) können auch ohne motorische Ausfälle anderer Lokalisation auftreten. Schwere Schmerzen im Bereich der Mundhöhle, des Pharynx und der Glandula parotis wurden berichtet.

Kopfschmerz.

Augenleiden

Atrophie des N. opticus mit Blindheit und vorübergehender kortikaler Blindheit.

Ohr und Innenohr

Über das Auftreten von teilweiser und vollständiger Taubheit vorübergehender oder permanenter Natur wurde berichtet.

Herz und Gefässe

Hyper- und Hypotension sind vorgekommen. Chemotherapie-Kombinationen mit Vincristin-Teva waren (vor allem bei Patienten mit vorheriger mediastinaler Bestrahlung) mit koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt assoziiert. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen.

Atmungsorgane

Es wurde über schweren Bronchospasmus und über akute Atemnot nach der Verabreichung von Vinca-Alkaloiden berichtet. Diese Reaktionen wurden zumeist bei einer Kombinationsbehandlung mit Mitomycin-C beobachtet, besonders bei vorbestehender Lungenfunktionsstörung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Stomatitis. Obstipation und kolikartige Bauchschmerzen, die auf einer Verstopfung im oberen Kolon beruhen, können auftreten. Es können aber auch kolikartige Schmerzen bei leerem Rektum vorliegen. Die Obstipationen sprechen auf hohe Einlaufe und Abführmittel an. Eine routinemässige Obstipationsprophylaxe von Beginn der Behandlung an wird empfohlen.

Vor allem bei kleinen Kindern und älteren Menschen kann es zu einem paralytischen Ileus kommen. Der Ileus, der ein akutes Abdomen vortäuschen kann, bildet sich zurück, wenn Vincristin-Teva vorübergehend abgesetzt und eine symptomatische Behandlung angewendet wird.

Über abdominelle Krämpfe, Erbrechen und Durchfälle, sowie über Perforationen wurde berichtet. Zur Absicherung der Diagnose ist eine Röntgenaufnahme des Abdomens zweckmässig.

Leber und Galle

In seltenen Fällen ist bei Patienten, welche Vincristin als Teil einer Kombinationschemotherapie erhielten, eine Lebervenenverschlusskrankheit mitgeteilt worden. Bei alleiniger Anwendung dieses Wirkstoffs war jedoch kein Zusammenhang mit Vincristin nachweisbar.

Haut

Haarausfall, Dermatitis.

Muskelskelettsystem

Kiefer-, Knochen-, Rücken-, Gliederschmerzen und Myalgien wurden berichtet.

Nieren und Harnwege

Polyurie, Dysurie und Harnverhalten durch Blasenatonie sind vorgekommen. Unter Vincristin kann gelegentlich eine akute Harnsäurenephropathie auftreten. Folgende vorbeugende Massnahmen sind daher zu empfehlen:

Ausreichende Flüssigkeitszufuhr, Alkalisierung des Urins, Kontrolle des Harnsäurespiegels, Verabreichung von Allopurinol.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Fieber. Nekrosen bei versehentlicher paravenöser Gabe.

Überdosierung

Die nach Anwendung von Vincristin-Teva auftretenden Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Deshalb ist zu erwarten, dass bei einer Überschreitung der empfohlenen Dosis die Nebenwirkungen besonders stark in Erscheinung treten.

Da Vincristin-Teva kaum dialysierbar ist, ist eine Hämodialyse bei Überdosierung nicht angezeigt.

Im Falle einer Überdosierung sind folgende Massnahmen zu erwägen:

Verhütung der Nebenwirkungen, die von einer Störung in der Sekretion des antidiuretischen Hormons herrühren. Dies heisst u.a.: Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme und eventuell die Anwendung eines auf die Henle-Schleife und die Funktion des distalen Tubulus wirkenden Diuretikums;

Verabreichung eines Antikonvulsivums;

Anwendung von Abführmitteln, um einem Ileus vorzubeugen;

Überwachung des Herz-Kreislaufsystems;

Tägliches Blutbild, um den Transfusionsbedarf zu erkennen und das Infektionsrisiko abzuschätzen.

Da man Labortiere mit Folinsäure vor letalen Vincristin-Dosen schützen kann, erscheint es sinnvoll, Patienten, die eine Überdosis von Vincristin-Teva erhalten haben, ebenfalls mit Folinsäure zu behandeln.

Dosierungsvorschlag: 50–100 mg Folinsäure i.v. alle 3 Stunden über 48 Stunden, dann alle 6 Stunden mindestens über weitere 48 Stunden.

Nach theoretischer Berechnung aus pharmakokinetischen Daten müssten die Gewebespiegel von Vincristin mindestens 72 Stunden lang wesentlich erhöht bleiben.

Eine Behandlung mit Folinsäure entbindet nicht von der Notwendigkeit, die oben genannten, unterstützenden Massnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CA02

Vincristin gehört zu den Vinca-Alkaloiden und ist ein onkolytischer Wirkstoff. Der Wirkungsmechanismus von Vincristin wird durch die Hemmung der Mikrotubuli-Bildung in der Mitosespindel erklärt, die zu einem Stillstand der Zellteilung im Metaphasestadium führt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vincristin ist triphasisch.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Vincristin beträgt 262 l/m². Zur Plasmaproteinbindung liegen keine Angaben vor.

Die Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit scheint gering zu sein.

Metabolismus

Vincristin-Teva wird grösstenteils in der Leber metabolisiert. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Vincristin beträgt 85 Stunden (Bereich 19–155 Stunden). Die Elimination erfolgt zu etwa 80% mit den Faeces und zu 10–20% mit dem Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen sowie Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Untersuchungen zu Vinca-Alkaloiden haben in akuten und chronischen Tierversuchen dosisabhängige Mylotoxizität gezeigt. Gleichzeitig kann eine Atrophie der Lymph- und Milzfollikel auftreten. Bei hohen Dosierungen kann ein Anstieg der Leberenzyme als Anzeichen einer Hepatotoxizität gewertet werden.

Zur kardiovaskulären Verträglichkeit der Vinca-Alkaloide sind aus der Literatur mit niedriger Inzidenz Ereignisse wie Angina pectoris und Myokardinfarkt bekannt.

Die Interaktion von Vincristin mit dem Spindelapparat während der Zellteilung kann zu einer Fehlverteilung der Chromosomen führen, und die Substanz kann deshalb mutagene Effekte erzeugen. Es ist davon auszugehen, dass Vincristin auch beim Menschen mutagene Wirkungen auslösen kann. Karzinogenitätsstudien liegen keine vor.

Vinca-Alkaloide haben sich im Tierversuch teratogen und embryotoxisch gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Vincristin-Teva darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Vincristin-Teva darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Vincristin-Teva Injektionslösung ist nicht konserviert. Daher sind allfällige Reste nach Anbruch der Durchstechflasche zu verwerfen.

Die in 0,9% NaCl oder 5% Glukose verdünnte Vincristin-Lösung ist in einer Konzentration von 0,01–0,1 mg/ml während 48 Std. im Kühlschrank (2–8°C) oder während 24 Std. bei Raumtemperatur (15–25°C) chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung aber sofort nach dem Verdünnen verwendet werden. Falls sie nicht sofort gebraucht wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 24 Std. bei 2–8°C betragen ausser die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Besondere Lagerungshinweise

Vincristin-Teva muss im Kühlschrank (2–8°C) und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahrt werden.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis

Bei der Handhabung, Verabreichung und Entsorgung der Injektionslösung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Verabreichung der Injektionslösung

Vincristin-Teva muss streng intravenös verabreicht werden; Paravasate können zu Nekrosen führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Injektion erfolgt entweder direkt intravenös oder in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion (Natriumchlorid 0,9% oder Glucose 5%) und sollte in etwa einer Minute abgeschlossen sein.

Vincristin-Teva darf nicht intrathekal verabreicht werden, da dies zu lebensbedrohlichen Lähmungen führt. Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge zu verhindern.

Bei einer sehr kleinen Anzahl Patienten wurden eine lebensbedrohliche Lähmung und anschliessender Tod verhindert. Es kam allerdings zu schwerwiegenden neurologischen Folgeerscheinungen und nur begrenzter späterer Erholung.

Aufgrund der veröffentlichten Behandlung dieser überlebenden Fälle sollte nach einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Vincristin-Teva sofort mit der folgenden Behandlung begonnen werden:

1. Über einen lumbalen Zugang soviel Rückenmarksflüssigkeit wie risikolos möglich entfernen.
2. Einbringen eines Epiduralketheters in den Subarachnoidalraum über den Intervertebralraum oberhalb des initialen lumbalen Zugangs und Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit mit Ringer-Laktat-Lösung. Frischplasma (Fresh frozen plasma) sollte angefordert werden. Sobald es zur Verfügung steht, sollte die Ringer-Laktat-Lösung mit 25 ml Frischplasma (Fresh frozen plasma) pro Liter versetzt werden.
3. Einbringen eines intraventrikulären Drains oder Katheters durch einen Neurochirurgen und Fortsetzung der Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit, wobei Flüssigkeit durch den lumbalen Zugang entfernt wird, der mit einem geschlossenen Drainage-System verbunden ist. Ringer-Laktat-Lösung wird kontinuierlich infundiert, 150 ml/Stunde bzw. 75 ml/Stunde, nachdem Frischplasma hinzugefügt wurde.

Die Geschwindigkeit der Infusion sollte so angepasst werden, dass die Protein-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 150 mg/dl beträgt.

Folgende Massnahmen wurden zusätzlich angewandt, ohne dass ihr Nutzen unmittelbar bewiesen ist:

Eine Infusion von 10 g Glutaminsäure über 24 Stunden, gefolgt von einer täglichen oralen Gabe von 3× 500 mg Glutaminsäure für die Dauer von 1 Monat.

100 mg Folinsäure als Bolus-Injektion, gefolgt von einer 24stündigen Infusion von 25 mg Folinsäure/Stunde, anschliessend 4× 25 mg Folinsäure i.v./Tag für eine Woche.

50 mg Pyridoxin wurden alle 8 Stunden über 30 Minuten intravenös infundiert.

Welche Rolle diese Substanzen bei der Verminderung der Neurotoxizität spielten, ist unklar.

Zulassungsnummer

48000 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

August 2010.

Interne Versionsnummer: 3.1

Composition

Principe actif: 1 mg de vincristine sous forme de sulfate, ce qui correspond à 0,89 mg de vincristine

Excipients: Mannitol, eau pour préparations injectables qsp 1 ml de solution.

Sans conservateurs.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacons de 1 mg/1 ml, 2 mg/2 ml et 5 mg/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Leucémie aiguë.

En association avec d'autres médicaments, maladie de Hodgkin, lymphome non hodgkinien, y compris les formes particulières, rhabdomyosarcome, neuroblastome, tumeur de Wilms, sarcome ostéogène, sarcome d'Ewing, mélanome malin, cancer du poumon à petites cellules, tumeurs gynécologiques de l'enfant, cancer du sein.

Purpura thrombopénique idiopathique (maladie de Werlhof) chez les patients qui n'ont pas répondu à une splénectomie et à une corticothérapie de courte durée.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Vincristin-Teva doit uniquement être utilisé par des médecins expérimentés dans le traitement des tumeurs.

Vincristin-Teva est administrée en injection intraveineuse. Pour plus de précisions sur l'administration, voir «Autres informations/Instructions pour la manipulation». Le schéma posologique recommandé est décrit ci-dessous. Pour les autres schémas, en particulier en association avec d'autres médicaments, se référer à la littérature spécialisée.

Chez l'adulte, la dose est 1,0–1,4 mg/m² de surface corporelle, une fois par semaine.

Quand la vincristine est associée à la L-asparaginase, il faut administrer Vincristin-Teva 12 à 24 heures avant l'enzyme, afin d'éviter une perturbation de la clairance hépatique de la vincristine.

Chez quelques patients souffrant de purpura thrombopénique idiopathique, un traitement de 3 à 4 semaines par Vincristin-Teva à la posologie hebdomadaire recommandée a entraîné des rémissions durables. Si le traitement reste sans effet après 3 à 6 doses, il est peu probable que des doses supplémentaires soient efficaces.

Posologies particulières

Pour les enfants et adolescents de plus de 10 kg, la dose est de 2 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine.

Les enfants pesant 10 kg ou moins doivent recevoir une dose de 0,05 mg/kg de poids une fois par semaine, après quoi la dose peut être augmentée prudemment.

En cas de perturbation sévère de la fonction hépatique, il faut utiliser initialement 0,05 à 1 mg/m². Si le taux sérique de bilirubine directe dépasse 3 mg/dl, il est recommandé de réduire la dose initiale de 50%. On peut augmenter les doses suivantes selon la tolérance de la dose initiale.

En cas de perturbation de la fonction rénale, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Ne pas administrer Vincristin-Teva à des patients sous radiothérapie.

Maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Il faut être particulièrement prudent en ce qui concerne la dose et très attentif aux effets indésirables neurologiques quand Vincristin-Teva est administrée à des patients atteints d'une maladie neurologique préexistante et en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments neurotoxiques.

En cas de leucopénie ou de complication infectieuse, il ne faut administrer la dose suivante qu'après une évaluation soigneuse de la situation.

En cas d'insuffisance hépatique, il faut être prudent et éventuellement ajuster la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il en va de même pour les patients qui reçoivent une radiothérapie en même temps que la chimiothérapie, si le foie fait partie du champ d'irradiation. Le cas échéant, par mesure de prudence il faut attendre la fin de la radiothérapie pour administrer Vincristin-Teva.

Un essoufflement aigu (dyspnée) et un bronchospasme sévère ont été signalés après l'administration d'alcaloïdes de la vinca. Ces réactions ont le plus souvent été observées lors de l'administration de l'alcaloïde de la vinca avec de la mitomycine-C. Elles peuvent exiger un traitement intensif, surtout en cas de perturbation préexistante de la fonction respiratoire. Elles peuvent survenir quelques minutes à plusieurs heures après l'injection de l'alcaloïde de la vinca, même quand ce dernier a été administré jusqu'à deux semaines après la mitomycine C. On peut noter une dyspnée progressive qui exige un traitement chronique. Dans un tel cas, il ne faut plus administrer l'alcaloïde de la vinca.

Vincristin-Teva peut perturber la fertilité. Chez des hommes, on a observé une aspermie qui n'a généralement été réversible – quand elle l'a été – que deux ans après une rémission sans traitement, quand le traitement associait Vincristin-Teva/procarbazine/alcoylant/prednisone. L'aménorrhée survenue chez quelques patientes sous traitement par l'association susmentionnée a souvent été réversible.

Si la solution injectable parvient dans les tissus paraveineux, elle peut provoquer des nécroses. Dans un tel cas, il faut immédiatement arrêter l'injection. Pour répartir plus rapidement la solution qui a pénétré dans le tissu paraveineux et ainsi diminuer les symptômes et le risque d'irritation tissulaire, on peut injecter de la hyaluronidase localement et appliquer une chaleur modérée sur la région concernée.

Il ne faut jamais administrer Vincristin-Teva par voie intrathécale, car cela provoque des paralysies potentiellement mortelles. Après une administration intrathécale accidentelle, il faut une intervention neurochirurgicale immédiate pour éviter une paralysie ascendante mortelle (voir «Autres informations/Instructions pour la manipulation»).

Interactions

Lors de l'administration orale ou intraveineuse concomitante de phénytoïne et d'associations chimiothérapiques antinéoplasiques comportant de la vincristine, on a signalé une diminution des taux sanguins de phénytoïne et une augmentation de l'activité convulsive. Cette interaction repose peut-être sur une réduction de la résorption et/ou sur une accentuation de la transformation métabolique et de l'élimination de la phénytoïne. Lors de l'utilisation concomitante de phénytoïne et de vincristine, un ajustement de la dose de phénytoïne peut être nécessaire, au vu des contrôles réguliers des taux sanguins.

Comme la vincristine est métabolisée par l'iso-enzyme CYP3A4, il faut être prudent lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, érythromycine), d'inducteurs de la CYP3A4 (par exemple préparations de millepertuis) ou de substrats de la CYP3A4.

Quand la vincristine est utilisée avec de la L-asparaginase, il faut administrer la vincristine 12–24 heures avant la L-asparaginase, afin de réduire la toxicité. L'administration de L-asparaginase avant la vincristine peut réduire la clairance hépatique de la vincristine.

Grossesse/Allaitement

Il ne faut pas utiliser les alcaloïdes de la vinca pendant la grossesse car ils ont des effets tératogènes et embryolétaux chez l'animal. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable avant et pendant le traitement par Vincristin-Teva. Si une grossesse survient néanmoins pendant le traitement par Vincristin-Teva, il faut demander l'avis d'un généticien. Comme la vincristine est génotoxique, une consultation génétique est également recommandée en cas de désir d'enfant après le traitement.

On ignore si la vincristine passe dans le lait maternel. C'est pourquoi il ne faut pas administrer Vincristin-Teva pendant l'allaitement, ou bien il faut arrêter l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a pas été étudié.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont généralement réversibles et dose-dépendants. Le plus fréquent est l'alopécie, les plus désagréables sont les troubles neuromusculaires.

Si le schéma posologique recommandé (une dose par semaine) est respecté, les effets indésirables tels que leucopénie, douleurs névritiques, constipation et difficultés pour marcher ne sont généralement que de courte durée (moins de 7–10 jours).

Certains phénomènes tels que chute des cheveux, paresthésies, démarche traînante, abolition des réflexes tendineux profonds et fonte musculaire persistent souvent pendant la durée du traitement et disparaissent généralement dans les 6 semaines suivant la fin du traitement. Chez quelques patients, les troubles neuromusculaires ont persisté plus longtemps.

Anomalies sanguines et lymphoïdes

Rarement, leucopénie. La vincristine n'a généralement pas d'influence importante sur les globules rouges et les plaquettes.

Réactions immunitaires

On a signalé de rares cas de réactions allergiques telles qu'anaphylaxie, éruption cutanée et oedèmes, à l'occasion d'un traitement par la vincristine et de l'administration d'autres chimiothérapies.

Troubles endocriniens

Très rarement, perturbation de la sécrétion de l'hormone antidiurétique, avec augmentation de l'excrétion de sodium et diminution de la natrémie, sans maladies surrénalienne ou rénale, sans hypotension, sans déshydratation, sans hyperazotémie et sans oedèmes cliniquement patents. La restriction de l'apport liquidien améliore l'hyponatrémie et la déperdition rénale de sodium.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Perte de poids.

Troubles nerveux

Les effets indésirables neuromusculaires surviennent souvent selon une séquence déterminée. Il apparaît d'abord des troubles de la sensibilité et des paresthésies. Si le traitement est poursuivi, on peut ensuite aussi noter des douleurs névritiques et, plus tard, des déficits moteurs. A ce jour, on ne connaît pas de traitement spécifique de ces troubles.

Chez quelques patients, on a signalé des convulsions, souvent associées à une hypertension artérielle. Quelques cas d'état comateux ont été rapportés chez des enfants. On a aussi observé une abolition des réflexes tendineux profonds, une ataxie, un pied équin, des paresthésies et un engourdissement des extrémités des doigts et des orteils.

L'administration de Vincristin-Teva aggrave souvent les anomalies neurologiques préexistantes.

Des paralysies des nerfs crâniens (musculature extra-oculaire et laryngée) sont possibles, même sans déficit moteur d'autre localisation. On a signalé de vives douleurs dans la cavité buccale, le pharynx et les parotides.

Céphalée.

Troubles oculaires

Atrophie du nerf optique avec cécité et cécité corticale temporaire.

Anomalies de l'oreille et du labyrinthe

On a signalé une surdité partielle et totale, transitoire ou définitive.

Troubles cardio-vasculaires

Une hypertension et une hypotension ont été notées. Une cardiopathie coronaire et des infarctus du myocarde sont survenus à l'occasion d'un traitement par des associations chimiothérapiques comportant Vincristin-Teva (surtout en cas d'irradiation précédente du médiastin). Le lien de causalité n'est pas démontré.

Troubles respiratoires

On a signalé un bronchospasme sévère et une dyspnée aiguë après l'administration d'alcaloïdes de la vinca. Ces réactions ont généralement été observées lors d'un traitement en association avec la mitomycine C, surtout en cas de perturbation préexistante de la fonction respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles gastro-intestinaux

Stomatite. Une constipation et des douleurs abdominales à type de coliques, résultant d'une stase dans le haut du côlon, sont possibles, mais on peut aussi observer des douleurs à type de coliques alors que le rectum est vide. La constipation cède après des lavements hauts et l'utilisation de laxatifs. Un traitement préventif systématique de la constipation est recommandé à partir du début du traitement.

Un iléus paralytique est possible, surtout chez les petits enfants et patients âgés. Cet iléus, qui peut être confondu avec un abdomen aigu, disparaît après la suspension temporaire de Vincristin-Teva et l'utilisation d'un traitement symptomatique.

On a signalé des crampes abdominales, des vomissements et une diarrhée, ainsi que des perforations. Pour confirmer le diagnostic, une radiographie de l'abdomen s'impose.

Troubles hépatiques et biliaires

Dans de rares cas, on a signalé une maladie oblitérante des veines hépatiques chez des patients qui avaient reçu de la vincristine dans le cadre d'une chimiothérapie en association. Cependant, après l'utilisation de vincristine en monothérapie, aucun lien de causalité avec le médicament n'était décelable.

Anomalies cutanées

Alopécie, dermatite.

Troubles musculo-squelettiques

Des douleurs dans les mâchoires, les os, le dos et les membres ainsi que des myalgies ont été signalées.

Troubles rénaux et urinaires

On a noté une polyurie, une dysurie et une rétention d'urines, par suite d'une atonie vésicale. Une néphropathie aiguë provoquée par l'acide urique peut parfois se développer sous traitement par la vincristine. Il est donc recommandé de prendre les mesures préventives suivantes:

apport suffisant de liquide, alcalinisation des urines, contrôle de l'uricémie et administration d'allopurinol.

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fièvre. Nécroses après administration paraveineuse accidentelle.

Surdosage

Les effets indésirables de Vincristin-Teva sont dose-dépendants. On peut donc prévoir que les effets secondaires seront particulièrement marqués après l'utilisation d'une dose dépassant la dose recommandée.

Comme Vincristin-Teva n'est pratiquement pas dialysable, l'hémodialyse n'est pas indiquée en cas de surdosage.

En cas de surdosage, il faut envisager les mesures suivantes:

Eviter les effets indésirables résultant d'une perturbation de la sécrétion d'hormone antidiurétique, en restreignant l'apport liquidien et éventuellement en utilisant un diurétique agissant sur l'anse de Henlé et sur la fonction du tubule distal.

Administrer un anticonvulsivant.

Utiliser des laxatifs pour éviter un iléus.

Surveiller le système cardio-vasculaire.

Contrôler quotidiennement la numération-formule sanguine pour identifier le besoin en transfusions et évaluer le risque infectieux.

Etant donné que l'acide folinique permet de protéger les animaux de laboratoire contre les doses létales de vincristine, il semble cohérent de traiter également par l'acide folinique les patients qui ont reçu une dose excessive de Vincristin-Teva.

Posologie recommandée: 50–100 mg d'acide folinique par voie intraveineuse toutes les 3 heures pendant 48 heures, puis toutes les 6 heures pendant au moins encore 48 heures.

D'après des calculs théoriques effectués à partir de données pharmacocinétiques, les taux tissulaires de vincristine devraient rester fortement augmentés pendant au moins 72 heures.

Un traitement par l'acide folinique ne supprime pas la nécessité de prendre les mesures de soutien susmentionnées.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CA02

La vincristine fait partie du groupe des alcaloïdes de la vinca. Il s'agit d'un oncolytique. Le mécanisme d'action de la vincristine est imputé à une inhibition de la formation des microtubules dans le fuseau mitotique, ce qui provoque un arrêt de la division cellulaire au stade de la métaphase.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la vincristine est triphasique.

Distribution

Le volume de distribution de la vincristine est de 262 l/m². Il n'existe pas de données concernant la liaison aux protéines plasmatiques.

La pénétration dans le liquide céphalo-rachidien semble faible.

Métabolisme

Vincristin-Teva est essentiellement métabolisée dans le foie. L'iso-enzyme CYP3A4 intervient dans le métabolisme.

Elimination

La demi-vie terminale de la vincristine est de 85 heures (entre 19 et 155 heures). L'élimination se fait à hauteur d'environ 80% dans les selles et de 10–20% dans les urines.

Cinétique dans des cas particuliers

Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les patients âgés, les enfants, les adolescents et les patients souffrant d'insuffisance hépatique et rénale.

Données précliniques

Les études animales concernant la toxicité aiguë et chronique des alcaloïdes de la vinca ont montré une myélotoxicité dose-dépendante. Parallèlement, une atrophie des follicules lymphoïdes et spléniques peut survenir. En cas d'utilisation de doses fortes, on peut noter une augmentation du taux des enzymes hépatiques qui peut être interprétée comme un signe d'hépatotoxicité.

Pour ce qui est de la tolérance cardio-vasculaire des alcaloïdes de la vinca, la littérature mentionne, à une faible incidence, des événements tels qu'angine de poitrine et infarctus du myocarde.

L'interaction de la vincristine avec l'appareil du fuseau pendant la division cellulaire peut conduire à une mauvaise distribution des chromosomes, si bien que la substance peut avoir des effets mutagènes. Il faut considérer que la vincristine peut aussi avoir des effets mutagènes chez l'homme. Il n'y a pas d'études de cancérogénicité.

Chez l'animal, les alcaloïdes de la vinca sont tératogènes et embryotoxiques.

Remarques particulières

Incompatibilités

Vincristin-Teva ne doit être mélangée qu'avec les médicaments mentionnés au paragraphe «Instructions pour la manipulation».

Conservation

Ne pas utiliser Vincristin-Teva au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

La solution injectable de Vincristin-Teva ne contient pas de conservateurs. C'est pourquoi les restes éventuels après ouverture du flacon doivent être jetés.

A une concentration comprise entre 0,01 et 0,1 mg/ml, la solution de vincristine diluée dans du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% est chimiquement et physiquement stable pendant 48 heures au réfrigérateur (2–8°C) ou pendant 24 heures à température ambiante (15–25°C).

Cependant, pour des raisons d'ordre microbiologique, il faut utiliser la solution immédiatement après la dilution. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, c'est l'utilisateur qui est responsable de la durée et des conditions de conservation et il ne doit pas conserver la solution pendant plus de 24 heures à 2–8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Modalités de conservation

Il faut conserver Vincristin-Teva au réfrigérateur (2–8°C) et à l'abri de la lumière, dans son emballage d'origine.

Tenir hors de portée des enfants.

Instructions pour la manipulation

Remarque concernant les cytostatiques

Lors de la manipulation, de l'administration et de l'élimination de la solution injectable, il faut respecter les directives concernant les cytostatiques.

Administration de la solution injectable

Vincristin-Teva doit être administrée en intraveineuse stricte; les injections paravasculaires peuvent provoquer des nécroses (voir «Mises en garde et précautions»).

Injecter le produit soit en intraveineuse directe, soit dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse en cours (chlorure de sodium à 0,9% ou glucose à 5%). L'injection doit être achevée en l'espace d'environ 1 minute.

Il ne faut jamais administrer Vincristin-Teva par voie intrathécale car cela provoque des paralysies potentiellement mortelles. Après l'administration intrathécale accidentelle, il faut une intervention neurochirurgicale immédiate pour éviter une paralysie ascendante mortelle.

Dans un tout petit nombre de cas, on a pu prévenir une paralysie engageant le pronostic vital ainsi que l'évolution mortelle. Cependant, ces patients ont présenté de graves séquelles neurologiques et n'ont que partiellement récupéré ultérieurement.

D'après la publication du traitement de ces patients qui ont survécu, après une administration intrathécale accidentelle de Vincristin-Teva il faut immédiatement entreprendre le traitement suivant:

1. Retirer le volume maximum de liquide médullaire qu'il est possible d'extraire sans risque, en passant par un abord lombaire.
2. Introduire un cathéter épidural dans l'espace sous-arachnoïdien en passant par l'espace intervertébral situé au dessus de l'abord lombaire initial et rincer le liquide céphalorachidien avec une solution de Ringer-lactate. Commander du plasma frais congelé. Dès que celui-ci est disponible, mélanger 25 ml de plasma frais congelé par litre à la solution de Ringer-lactate.
3. Faire introduire par un neurochirurgien un drain ou cathéter intraventriculaire et poursuivre le drainage du liquide céphalorachidien en retirant le liquide par la voie d'abord lombaire reliée à un système de drainage fermé. Perfuser en continu de la solution de Ringer-lactate, à raison de 150 ml/heure ou de 75 ml/heure, après adjonction de plasma frais.

Ajuster le débit de la perfusion de façon à ce que la concentration de protéines dans le liquide céphalorachidien soit de 150 mg/dl.

On a aussi utilisé les mesures suivantes, sans que leur effet bénéfique soit parfaitement démontré:

Perfusion de 10 g d'acide glutamique pendant 24 heures, suivie de l'administration orale quotidienne de 500 mg d'acide glutamique trois fois par jour pendant un mois.

100 mg d'acide folinique en injection en bolus, puis perfusion de 25 mg d'acide folinique/heure pendant 24 heures et ensuite 25 mg d'acide folinique 4 fois par jour par voie intraveineuse pendant une semaine.

On a administré 50 mg de pyridoxine toutes les 8 heures, en perfusion intraveineuse de 30 minutes.

On ignore le rôle de ces substances dans la diminution de la neurotoxicité.

Numéro d’autorisation

48000 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Août 2010.

Numéro de version interne: 3.1