Beriplex P/n 500 Trockensubstanz C Solv Flasche 20ml buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Konzentrat der humanen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X (PPSB) und Protein C und S.

Hilfsstoffe

Pulver: Humanes Antithrombin III, Heparin, Humanalbumin, Natriumchlorid, Natriumcitrat.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung. Beriplex P/N enthält folgende IE der unten genannten Gerinnungsfaktoren:

Der Gesamtproteingehalt der gebrauchsfertigen Lösung beträgt 6–14 mg/ml. Die spezifische Aktivität von Faktor IX beträgt 2,5 IE pro mg Gesamtprotein. Alle Aktivitäten der Faktoren und der Proteine C und S (Antigen) werden gemäss den derzeit gültigen internationalen WHO-Standards bestimmt.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Natrium bis zu 343 mg (etwa 15 mmol) pro 100 ml Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei einem erworbenen Mangel an Prothrombinkomplex-Faktoren, wie zum Beispiel ein durch die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten verursachter Mangelzustand oder eine Überdosierung von Vitamin-K-Antagonisten, wenn eine schnelle Korrektur des Mangels erforderlich ist.
• Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei einem angeborenen Mangel eines Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktors, sofern keine Einzelfaktorkonzentrate zur Verfügung stehen.

Dosierung/Anwendung

(Siehe auch «Hinweise für die Handhabung».)

Dosierung

Nachfolgend werden nur allgemeine Dosierungsrichtlinien gegeben. Die Therapie soll unter Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach der Indikation, dem Schweregrad der Gerinnungsstörung, nach Ort und Ausmass der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollen sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Die erforderlichen Dosierungsintervalle müssen an die in-vivo-Halbwertszeit der unterschiedlichen Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplex angepasst werden (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).

Grundlage der individuellen Dosierung sind die regelmässige Bestimmung der Plasmakonzentration der entsprechenden Gerinnungsfaktoren, oder globale Gerinnungstests zur Charakterisierung der Prothrombinkomplex-Plasmaspiegel (z.B. INR, Quick-Wert) sowie die kontinuierliche Überwachung des klinischen Zustandes des Patienten.

Vor allem bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue gerinnungsanalytische Überwachung (spezifischer Test auf Gerinnungsfaktoren und/oder globale Gerinnungstests der Prothrombinkomplex-Konzentration) der Substitutionstherapie unerlässlich.

Blutungen und perioperative Prophylaxe von Blutungen während der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten:

Die Dosierung hängt vom Ausgangswert der INR vor der Behandlung und der angestrebten INR ab. Um die benötigte Beriplex Dosis möglichst genau berechnen zu können, sollte die INR vor der Behandlung möglichst kurz vor Verabreichung gemessen werden. In der folgenden Tabelle sind die zu verabreichenden Mengen (ml/kg Körpergewicht des rekonstituierten Produktes bzw. IE FIX/kg KG) aufgeführt, die zur Normalisierung der INR (i.e. <1,3) bei unterschiedlichen Ausgangswerten der INR benötigt werden:

Es wird empfohlen eine maximale Einzeldosis von 5'000 IE FIX nicht zu überschreiten.

Üblicherweise wird die Korrektur der durch die Vitamin K-Antagonisten induzierten Störung der Haemostase etwa 30 Minuten nach der Injektion erreicht. Bei Patienten, die Beriplex aufgrund einer dringend notwendigen Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten erhalten, sollte die gleichzeitige Gabe von Vitamin K immer in Erwägung gezogen werden, da die Wirkung von Vitamin K normalerweise innerhalb von 4–6 Stunden einsetzt. Eine wiederholte Gabe von Beriplex bei Patienten, die eine dringend notwendige Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten benötigen, wird nicht durch klinische Daten gestützt und wird daher nicht empfohlen.

Diese Ergebnisse beruhen auf Daten aus klinischen Prüfungen mit einer begrenzten Anzahl an Probanden. Die Recovery und Dauer der Wirksamkeit können variieren, daher ist eine Überwachung der INR während der Behandlung unerlässlich.

Blutungen und perioperative Prophylaxe bei einem angeborenen Mangel eines Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktors, sofern keine Einzelfaktorkonzentrate zur Verfügung stehen:

Die Berechnung der benötigten Dosierung an Prothrombinkomplex-Konzentrat basiert auf Daten aus klinischen Prüfungen an Patienten, die mit Vitamin K Antagonisten behandelt wurden. Es ist zu erwarten, dass:

• 1 IE Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor IX-Aktivität im Plasma um 1,3% (0.013 IE/ml) der Norm,
• 1 IE Faktor VII pro kg KG die Plasma-Faktor-VII Aktivität um 1.7% (0.017 IE/ml) der Norm,
• 1 IE Faktor II pro kg KG die Plasma-Faktor II- Aktivität um 1.9% (0.019 IE/ml) der Norm und
• 1 IE Faktor X pro kg KG die Plasma-Faktor X-Aktivität um 1.8% (0.018 IE/ml) der Norm anhebt.

Die Menge des verabreichten spezifischen Gerinnungsfaktors wird in Internationalen Einheiten (IE) angegeben, die dem gegenwärtigen WHO-Standard für Gerinnungsfaktoren entsprechen. Die Aktivität der spezifischen Gerinnungsfaktoren im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf das normale Humanplasma) oder in IE (bezogen auf den internationalen Standard für spezifische Gerinnungsfaktoren) angegeben.

Eine IE eines Gerinnungsfaktors entspricht der Menge, die in 1 ml normalem Humanplasma enthalten ist.

Die Berechnung der benötigten Dosis am Beispiel von Faktor X basiert auf dem Ergebnis aus der klinischen Untersuchung, dass 1 IE Faktor X pro kg Körpergewicht die Faktor X-Aktivität im Plasma um ca. 0.018 IE/ml anhebt.

Die benötigte Dosis wird nach folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht [kg] × gewünschter Faktor X-Anstieg [IE/ml] × 56 wobei 56 (ml/kg) der reziproke Wert der geschätzten Recovery ist.

Sofern die individuelle Recovery bekannt ist, wird dieser Wert zur Berechnung verwendet.

Es stehen produktspezifische Informationen zur Verfügung, die aus klinischen Studien mit gesunden Freiwilligen (N = 15) sowie aus Studien zur Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten im Falle von starken Blutungen oder zur perioperativen Prophylaxe von Blutungen (N = 98, N = 43) gewonnen wurden (siehe «Pharmakokinetik»).

Spezielle Patientengruppen

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Beriplex P/N zur Behandlung von perinatalen Blutungen aufgrund von Vitamin-K Mangel bei Neugeborenen vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beriplex P/N bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher noch nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.

Ältere Menschen

Die Dosierung, Art und Dauer der Anwendung bei älteren Menschen (>65 Jahre) entspricht den allgemeinen Empfehlungen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Rekonstitution von Beriplex P/N erfolgt wie im Kapitel «Sonstige Hinweise», unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.

Das fertig zubereitete Präparat wird intravenös verabreicht (nicht mehr als 3 IE/kg/min, max 210 IE/min, entspricht ca. 8 ml/min).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Bei Verbrauchskoagulopathie dürfen Prothrombinkomplex-Präparate nur nach Unterbrechung des Verbrauchs appliziert werden.

Anamnestisch bekannte Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Der Rat eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Spezialisten sollte eingeholt werden.

Bei Patienten mit erworbenem Mangel an Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (z.B. verursacht durch die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten) darf Beriplex P/N nur gegeben werden, wenn eine schnelle Korrektur des Prothrombinkomplex-Spiegels notwendig ist, wie zum Beispiel im Rahmen von starken Blutungen oder notfallmässigen Operationen. In anderen Fällen ist die Erniedrigung der Dosis des Vitamin-K-Antagonisten und/oder die Gabe von Vitamin-K im üblichen ausreichend.

Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten erhalten, können eine Hyperkoagulationsbereitschaft haben, die durch die Infusion von humanem Prothrombinkomplex verstärkt werden kann.

Bei einem angeborenen Mangel eines Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktors sollten - sofern verfügbar – spezifische Gerinnungsfaktorprodukte verwendet werden.

Bei Auftreten von allergoiden/anaphylaktoiden Reaktionen ist Beriplex P/N sofort abzusetzen (z.B. durch Unterbrechung der Injektion) und eine situationsgerechte Behandlung einzuleiten. Therapeutische Massnahmen richten sich nach Art und Schweregrad der Nebenwirkung. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung sind zu beachten.

Wenn Patienten mit erworbenem oder angeborenem Mangel mit Prothrombinkomplex-Konzentrat behandelt werden, muss - insbesondere bei wiederholter Gabe - mit einem erhöhten Risiko zur Thrombosebildung bzw. Verbrauchskoagulopathie gerechnet werden. Das Risiko ist besonders hoch bei der Behandlung des isolierten Faktor VII-Mangels, da die anderen Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren aufgrund ihrer längeren Halbwertszeit zu einem über den Normalwert hinausgehenden höheren Plasmaspiegel kumulieren. Patienten unter Behandlung mit Prothrombinkomplex-Konzentrat müssen engmaschig auf Anzeichen einer Thrombose und Verbrauchskoagulopathie überwacht werden.

Wegen der Gefahr thromboembolischer Komplikationen ist bei der Anwendung von Beriplex P/N eine enge Überwachung geboten bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Myokardinfarkt, Lebererkrankungen, während oder nach Operationen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit Risiko einer Thromboembolie oder Verbrauchskoagulopathie oder bei einem gleichzeitig bestehenden Mangel an Gerinnungshemmstoffen. In jedem dieser Fälle soll der mögliche Nutzen einer Therapie mit Beriplex P/N gegen das mögliche Risiko solcher Komplikationen abgewogen werden.

Zum Einsatz von Beriplex bei Verbrauchskoagulopathie gibt es keine Daten.

Die Aufhebung des gerinnungshemmenden Effektes der Vitamin-K-Antagonisten bedeutet für die Patienten, dass sie wieder dem thromboembolischen Risiko der zugrundeliegenden Krankheit ausgesetzt sind. Die Wiederaufnahme der Antikoagulation sollte daher so schnell wie möglich in Erwägung gezogen werden.

Beriplex P/N enthält Heparin. Daher kann eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT, Typ II) auftreten (Thrombozytenabfall auf weniger als 50% und/oder das Auftreten von neuen oder unerklärlichen Thrombosen/Thromboembolien). Das Einsetzen dieser Symptomatik erfolgt charakteristischer Weise während eines Zeitraums von 4 bis 14 Tagen nach Beginn einer Heparintherapie. Bei Patienten, die innerhalb der letzten 100 Tage mit Heparin behandelt worden sind, kann HIT auch innerhalb von 10 Stunden auftreten.

In Einzelfällen wurde das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern und bekannter allergischer Reaktion beobachtet.

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Beriplex P/N zur Behandlung von perinatalen Blutungen aufgrund von Vitamin-K Mangel bei Neugeborenen vor.

Beriplex P/N enthält bis zu 343 mg Natrium (etwa 15 mmol) pro 100 ml Lösung. Dies sollte bei Patienten, die eine salzarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Virale Sicherheit

Beriplex P/N wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch den Einsatz von aus Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte Viren oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene. Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) und für die nicht umhüllten Viren Hepatitis A-Virus (HAV) und Parvovirus B19.

Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma (einschliesslich Beriplex P/N ) erhalten, wird ein angemessener Hepatitis Impfschutz (Hepatitis A und Hepatitis B) empfohlen.

Es wird empfohlen bei jeder Verabreichung von Beriplex P/N an einen Patienten Name und Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Produktcharge und Patient herzustellen.

Interaktionen

Produkte aus humanem Prothrombinkomplex neutralisieren die Wirksamkeit einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Sicherheit der Anwendung von Produkten aus humanem Prothrombinkomplex in der Schwangerschaft und während der Stillzeit wurde bisher nicht geprüft. Untersuchungen am Tier sind unzureichend für die Beurteilung der Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die Entwicklung des Embryos oder Foetus, die Geburt oder nachgeburtliche Entwicklung.

Daher sollten Produkte aus humanem Prothrombinkomplex in der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach sorgfältiger Abwägung angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerer anaphylaktischer Reaktionen, wurden gelegentlich beobachtet.

Diese können sich als AngioödemHautrötung mit Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Quaddeln, Hypotension, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Erbrechen oder Stridor äussern.

Ausserdem wurden Kopfschmerzen beobachtet.

Im Rahmen der Substitutionstherapie kann es zur Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen einen oder mehrere Faktoren des Prothrombinkomplexes kommen. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zur Unterstützung hinzuzuziehen. Bei Patienten mit Antikörpern gegen Faktoren, die in Beriplex enthalten sind, wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet.

Es besteht das Risiko von thromboembolischen Ereignissen in Folge der Gabe von humanem Prothrombinkomplex (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Anstieg der Körpertemperatur wurde häufig beobachtet.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Nebenwirkungen von Beriplex

Die im folgenden genannten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien, Analysen von Post-Marketing-Daten sowie der wissenschaftlichen Literatur. Die folgenden Standard-Kategorien von Häufigkeiten werden verwendet: Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 und <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100; selten: ≥1/10'000 und <1/1'000; sehr selten: <1/10'000.

* Einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang.

Informationen zur Virussicherheit siehe «Warnhinweise und Vorsichsmassnahmen».

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zu der Anwendung von Beriplex bei Kindern und Jugendlichen vor.

Überdosierung

Zur Vermeidung von Überdosierungen sind regelmässige Kontrollen der Gerinnung während der Therapie angezeigt, da nach Anwendung hoher Dosen Prothrombinkomplex-Konzentrat (Überdosierung) Fälle von Myokardinfarkt, Verbrauchskoagulopathie, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet wurden. Im Falle einer Überdosierung besteht bei Risiko-Patienten ein erhöhtes Risiko thromboembolischer Komplikationen oder einer Verbrauchskoagulopathie.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor II, VII, IX und X in Kombination

ATC-Code: B02BD01

Beriplex P/N wird aus gepooltem, humanem Plasma gesunder Spender gewonnen. Der Herstellungsprozess von Beriplex P/N beinhaltet verschiedene Schritte, die zur Eliminierung/Inaktivierung von Viren beitragen. Dazu gehören die Hitzebehandlung des Präparates in wässriger Lösung bei 60 °C über 10 Stunden und ein spezieller Virus-Filtrationsschritt (Nanometerfiltration).

Die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X, die Vitamin-K abhängig in der Leber synthetisiert werden, werden im allgemeinen als Prothrombinkomplex bezeichnet. Zusätzlich zu den Gerinnungsfaktoren sind in Beriplex P/N die Vitamin-K abhängigen Gerinnungsinhibitoren Protein C und Protein S enthalten.

Wirkungsmechanismus

Faktor VII ist das Zymogen der aktiven Serinprotease Faktor VIIa, welche die extrinsischen Abläufe der Blutgerinnung initiiert. Der Komplex aus Gewebsthromboplastin und Faktor VIIa aktiviert die Gerinnungsfaktoren X und IX zu Xa und IXa. Im weiteren Verlauf der Gerinnungskaskade wird Prothrombin (Faktor II) zu Thrombin gespalten. Durch Thrombin wird aus Fibrinogen Fibrin gebildet, das zu einem Gerinnsel vernetzt wird. Die physiologische Bildung von Thrombin hat eine vitale Bedeutung für die Plättchenfunktion als Teil der primären Haemostase.

Der isolierte schwere Mangel an Faktor VII führt aufgrund einer gestörten primären Hämostase mit einer reduzierten Thrombin- und Fibrinbildung zu Blutungsneigungen. Der isolierte Mangel an Faktor IX ist eine der klassischen Hämophilien (Hämophilie B). Der isolierte Mangel an Faktor II oder Faktor X ist sehr selten, kann aber in schweren Fällen Blutungen wie bei klassischen Hämophilien verursachen.

Die weiteren Bestandteile, die Gerinnungsinhibitoren Protein C und Protein S, werden ebenfalls in der Leber synthetisiert. Die biologische Aktivität von Protein C wird durch den Cofaktor Protein S verstärkt.

Aktiviertes Protein C hemmt die Gerinnung durch Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren Va und VIIa. Protein S ist als Cofaktor von Protein C an der Hemmung der Gerinnung beteiligt. Protein-C-Mangel kann mit einem Thromboserisiko einhergehen.

Der erworbene Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren tritt im Rahmen der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten auf. Bei einem schwerwiegenden Mangel kommt es zu einer starken Blutungstendenz, die eher durch retroperitoneale, zerebrale Blutungen als durch Muskel- und Gelenksblutungen charakterisiert ist. Eine schwere Leberinsuffizienz führt ebenfalls zu einer deutlichen Reduzierung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und einer meist komplexen Blutungsneigung, aufgrund einer gleichzeitig reduzierten intravasalen Gerinnung, einer erniedrigten Thrombozytenzahl, einer Reduzierung der Gerinnungsinhibitoren sowie einer verminderten Fibrinolyse.

Die Verabreichung von humanem Prothrombinkomplex-Konzentrat führt zu einem Anstieg der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren im Plasma und kann, bei Patienten die unter einem Mangel an einem oder mehreren Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren leiden, die Gerinnungsstörung vorübergehend korrigieren.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische und in-vivo Recovery Daten wurden in einer Studie mit gesunden Freiwilligen (N = 15) sowie in zwei Studien zur Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten bei starken Blutungen oder zur perioperativen Prophylaxe von Blutungen (N = 98, N = 43) erhoben.

Studie mit gesunden Freiwilligen:

15 gesunden Freiwilligen wurden 50 IE/kg Beriplex verabreicht. Die IVR ist der Anstieg der messbaren Plasmakonzentration an Gerinnungsfaktoren (IE/ml), der nach einer Infusion dieser Gerinnungsfaktoren (IE/kg) in Form einer Dosis Beriplex erwartet wird. Die inkrementellen IVRs der Faktoren II, VII, IX, X sowie der Proteine C und S wurden gemessen. Alle Maximalspiegel der Komponenten traten innerhalb eines 3-Stunden Intervalls auf. Die Mittelwerte der inkrementellen IVRs lagen zwischen 0.016 IE/ml für Faktor IX und 0.028 IE/ml für Protein C. Die folgende Tabelle zeigt den Median der Plasmahalbwertszeiten und die inkrementellen IVRs:

^† Konfidenzintervall.

* Terminale Halbwertszeit; Zwei-Kompartiment-Modell.

Beriplex P/N verhält sich bei der Verteilung im Organismus wie die körpereigenen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X und wird wie diese abgebaut.

Das Präparat wird intravenös appliziert und ist sofort in der der Dosierung entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar.

Studie zur Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten bei starken Blutungen:

Der Mittelwert der in-vivo Recovery (IVR) wurde in 98 Probanden, die Beriplex zur Behandlung von Blutungen während einer Vitamin-K-Antagonist Behandlung erhalten haben, berechnet. Die inkrementelle IVR betrug zwischen 0,016 IE/ml für Faktor VII und 0,019 IE/ml für Protein C.

Studie zur Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten bei starken Blutungen oder zur perioperative Prophylaxe von Blutungen:

Der Mittelwert der in-vivo Recovery (IVR) wurde in 43 Probanden, die Beriplex zur Behandlung von Blutungen oder zur perioperative Prophylaxe von Blutungen im Zuge einer Vitamin-K-Antagonist Behandlung erhalten haben, berechnet. Die intravenöse Gabe von 1 IE/kg Beriplex erhöhte die Plasmaspiegel der Vitamin-K abhängigen Gerinnungsfaktoren von 0,013 bis 0,023 IE/ml.

Präklinische Daten

Die in Beriplex P/N enthaltenen arzneilich wirkenden Bestandteile sind die Faktoren des Prothrombinkomplexes (Faktoren II, VII, IX und X). Sie werden aus humanem Plasma gewonnen und verhalten sich wie die körpereigenen Plasmabestandteile.

Toxizitätsstudien mit dem pasteurisierten aber nicht nanofiltrierten Vorgängerprodukt an Mäusen mit einer Einzeldosis von 200 IE/kg (die höchst getestete Dosis) zeigten moderate Toxizität. Eine einzelne intravenöse Dosis des pasteurisierten und nanofiltrierten Produkts von bis zu 100 IE/kg wurde in Ratten toleriert. Präklinische Studien mit wiederholten Dosisgaben (chronische Toxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxizität) können in herkömmlichen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden, da aufgrund der Verabreichung heterologer humaner Proteine Antikörper gebildet werden.

Die lokale Verträglichkeit nach intravenöser Gabe von Beriplex P/N wurde an Kaninchen gezeigt. Eine Neoantigenitätsstudie an Kaninchen ergab keinen Hinweis auf die Bildung eines Neoepitops durch den Pasteurisierungsprozess.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Beriplex P/N darf nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vermischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Bei der Durchführung von Heparin-sensitiven Gerinnungstests bei Patienten, die hohe Dosen Beriplex P/N erhalten, ist die in Prothrombinkomplex enthaltene Menge Heparin zu berücksichtigen.

Haltbarkeit

Beriplex P/N darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Flasche in der geschlossenen Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen! Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren! Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Hinweise für die Handhabung

Allgemeine Hinweise:

• Zubereitung und Entnahme müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Rekonstituiertes Produkt sollte nach der Filtration/dem Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden.
• Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen (Niederschlägen/Partikeln) sind nicht zu verwenden.
• Es ist darauf zu achten, dass kein Blut in die gefüllte Spritze gelangt, da die Gefahr besteht, dass es dort gerinnt und dadurch dem Patienten Fibringerinnsel verabreicht werden.
• Wenn mehr als ein Fläschchen Beriplex für eine einmalige Infusionsapplikation benötigt wird, kann man die Inhalte mehrerer Fläschchen in einem handelsüblichen Infusionszubehör zusammenführen.
• Die Beriplex Lösung darf grundsätzlich nicht verdünnt werden.
• Die Lösung soll über einen separaten Zugang verabreicht werden.

Zubereitung:

Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Transferset-Packung («Mix2Vial™») die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen entfernen und die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung behandeln und anschliessend trocknen lassen.

	1. Entfernen Sie das Deckpapier von der «Mix2Vial» Packung. Das «Mix2Vial» nicht aus dem Blister nehmen!
	2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Fläche stellen und festhalten. Das «Mix2Vial» Set mit dem Blister greifen und den Dorn des blauen Adapters senkrecht in den Stopfen der Lösungsmittelflasche einstechen.
	3. Vorsichtig die Verpackung vom «Mix2Vial» Set entfernen, indem man den Blister am Siegelrand fasst und ihn senkrecht nach oben abzieht. Dabei ist darauf zu achten, dass nur der Blister und nicht das «Mix2Vial» entfernt wird.
	4. Die Produktflasche auf eine feste Unterlage stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten «Mix2Vial» Set herumdrehen und den Dorn des transparenten Adapters senkrecht in den Stopfen der Produktflasche einstechen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
	5. Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des «Mix2Vial» greifen und das Set vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn auseinander schrauben. Entsorgen Sie die Lösungsmittelflasche mit dem blauen «Mix2Vial» Adapter.
	6. Die Produktflasche mit dem transparenten Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln.
	7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die Produktflasche aufrecht halten, die Spritze mit dem Luer Lock Anschluss des «Mix2Vial» Set verbinden, indem man sie im Uhrzeigersinn aufschraubt und die Luft in die Produktflasche injiziert.
Aufziehen der Lösung in die Spritze und Anwendung
	8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und das Produkt durch langsames Zurückziehen der Kolbenstange in die Spritze aufziehen.
	9. Nachdem das Produkt vollständig in die Spritze überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange in ihrer Position halten) und die Spritze vom transparenten «Mix2Vial» Adapter gegen den Uhrzeigersinn abdrehen.

Art der Anwendung

Nach Rekonstitution ist die physiko-chemische Stabilität für 24 Stunden bei Raumtemperatur (max. +25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht und da Beriplex P/N kein Konservierungsmittel enthält, sollte das gelöste Produkt sofort verbraucht werden.

Zulassungsnummer

00665 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern.

Stand der Information

Juli 2015.

OEMéd

Composition

Principes actifs: Concentré de facteurs humains de coagulation II, VII, IX, X (PPSB) et protéines C et S.

Excipients

Poudre: Antithrombine III humaine, héparine, albumine humaine, chlorure de sodium, citrate de sodium.

Solvant: eau pour injection.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour la préparation d'une solution pour injection i.v. Beriplex P/N contient les UI suivantes pour les facteurs de coagulation selon la liste ci-dessous.

La teneur en protéines totales dans la solution prête à l'emploi est de 6 à 14 mg/ml. L'activité spécifique du facteur de coagulation IX est de 2,5 UI par mg de protéines totales.

Les activités des facteurs et des protéines C et S (antigènes) sont déterminées selon les standards internationaux de l'OMS actuellement valables.

Autres composants ayant un mode d'action connu:

Sodium à 343 mg (environ 15 mmol) par 100 ml de solution.

Indications/Possibilités d’emploi

• Prophylaxie périopératoire et thérapie des hémorragies lors d'un déficit acquis en facteurs du complexe prothrombinique, par ex. lors d'un déficit acquis après un traitement avec des antagonistes de la vitamine K ou à la suite d'un surdosage d'antagonistes de la vitamine K quand une correction rapide du déficit est requise.
• Prophylaxie périopératoire et thérapie des hémorragies lors de déficit congénital en facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K, dans la mesure où aucun concentré de facteurs isolés n'est disponible.

Posologie/Mode d’emploi

(Voir aussi sous «Remarques concernant la manipulation».)

Posologie

Les recommandations suivantes pour les posologies servent exclusivement de guide général. Le traitement doit être effectué sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.

La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de l'indication, du degré de sévérité du trouble de la coagulation, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.

La posologie et la fréquence du traitement doivent toujours être adaptées au cas particulier, en fonction de l'efficacité clinique observée.

Les intervalles requis des doses doivent être adaptés en fonction de la demi-vie in vivo des différents facteurs de coagulation complexe prothrombinique (voir chapitre «Pharmacocinétique»).

Les principes d'une posologie individuelle sont la détermination régulière de la concentration plasmatique des facteurs de coagulation correspondants, ou les tests globaux des facteurs de coagulation afin de déterminer la concentration en complexe prothrombinique (comme par ex. le temps de Quick/INR), ainsi que la surveillance continue de l'état clinique du patient.

Une surveillance rigoureuse de l'hémostase et de la coagulation est indispensable, surtout en cas d'intervention chirurgicale majeure (tests spécifiques pour les facteurs de coagulation et/ou tests de la concentration du complexe prothrombinique).

Hémorragies et prophylaxie périopératoire d'hémorragies pendant le traitement avec des antagonistes de la vitamine K:

La posologie dépend de la valeur INR initiale d'avant le traitement et de la valeur souhaitée du INR. Pour pouvoir calculer le plus précisément possible la dose nécessaire de Beriplex, l'INR avant le traitement sera mesuré si possible juste avant l'administration. Le tableau ci-dessous donne les quantités nécessaires à administrer (ml/kg de poids corporel du produit reconstitué, resp. UI FIX/kg de poids corporel) pour arriver à la normalisation du INR (i.e. <1,3) lors de taux initiaux d'INR différents:

Il est recommandé de ne pas dépasser un dosage unique de 5000 UI FIX.

La correction du trouble de l'hémostase induit par l'antagoniste de la vitamine K est usuellement obtenue environ 30 minutes après l'injection. Chez les patients qui reçoivent le Beriplex en raison d'une inversion urgente nécessaire de l'effet inhibiteur de la coagulation des antagonistes de la vitamine K, l'administration simultanée de vitamine K sera envisagée, car l'effet de la vitamine K débute normalement dans les 4-6 heures. Une administration répétée de Beriplex à des patients qui nécessitent une inversion urgente nécessaire de l'effet inhibiteur de la coagulation d'antagonistes de la vitamine K n'est pas étayée par des données cliniques et n'est donc pas recommandée.

Ces résultats se basent sur les données issues d'expériences cliniques avec un nombre limité de sujets. Un contrôle du taux INR est indispensable pendant le traitement, car le taux de récupération et la durée de l'efficacité peuvent varier.

Hémorragies et prophylaxie périopératoire lors de déficit héréditaire d'un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K, lorsqu'un concentré du facteur spécifique de coagulation n'est pas disponible:

Le calcul de la dose nécessaire du concentré du complexe prothrombinique repose sur des données d'études cliniques sur des patients qui étaient traités par des antagonistes de la vitamine K. Une élévation des activités suivantes par rapport à l'activité normale peut être espérée comme suit:

• 1 UI de facteur IX par kg de poids corporel élève l'activité plasmatique du facteur IX de 1,3% (0.013 UI/ml) par rapport à la norme;
• 1 UI de facteur VII par kg de poids corporel élève l'activité plasmatique du facteur VII de 1,7% (0.017 UI/ml) par rapport à la norme;
• 1 UI de facteur II par kg de poids corporel élève l'activité plasmatique du facteur II de 1,9% (0.019 UI/ml) par rapport à la norme;
• 1 UI de facteur X par kg de poids corporel élève l'activité plasmatique du facteur X de 1,8% (0.018 UI/ml) par rapport à la norme.

La quantité du facteur spécifique à administrer est exprimée en Unités Internationales (UI), ramenées aux standards actuels de l'OMS pour les facteurs de coagulation. L'activité des facteurs de coagulations spécifiques dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en UI (par rapport aux standards internationaux des facteurs de coagulations).

1 UI d'activité de facteur de coagulation correspond à la quantité de facteur de coagulation contenue dans 1 ml de plasma humain normal.

Le calcul de la dose nécessaire, par exemple pour le facteur X, se base sur le résultat d'études cliniques selon lequel 1 UI de facteur X par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur X d'environ 0.018 UI/ml.

La dose nécessaire est déterminée selon la formule suivante:

unités nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur X (UI/ml) × 56, dont 56 (ml/kg) est la valeur estimée réciproque de la récupération.

Cette valeur individuelle n'est néanmoins utilisée pour le calcul que si elle est connue.

On dispose d'informations spécifiques de produit, qui ont été obtenues à partir d'études cliniques avec des volontaires sains (N = 15) ainsi que d'études relatives à l'inversion de l'effet inhibiteur de la coagulation d'antagonistes de la vitamine K dans le cas d'hémorragies importantes ou pour la prophylaxie périopératoire d'hémorragies (N = 98, N = 43 (cf. «Pharmacocinétique»).

Groupes de patients spéciaux

On ne dispose d'aucunes données sur l'utilisation de Beriplex P/N pour le traitement d'hémorragies périnatales chez les nouveau-nés avec un déficit en vitamine K.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Beriplex P/N chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été démontrée lors d'études cliniques contrôlées.

Personnes âgées

Le schéma posologique et le mode d'emploi chez les personnes âgées (>65 ans) correspondent aux recommandations générales.

Mode et durée d'emploi

La reconstitution de Beriplex P/N sera effectuée comme décrit sous chapitre «Remarques particulières - remarques concernant la manipulation».

La solution reconstituée, donc prête à l'emploi, est administrée par voie intraveineuse (pas plus de 3 UI/kg/min, max 210 UI/min, ce qui correspond à environ 8 ml/min).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un ou à plusieurs composants.

Lors de coagulopathie de consommation, les préparations de complexes prothrombiniques doivent être administrées après interruption de la consommation. Thrombocytopénie induite à l'héparine (TIH) connue par anamnèse.

Mises en garde et précautions

Il est conseillé de demander l'avis d'un spécialiste expérimenté dans le traitement des troubles de la coagulation.

Beriplex P/N ne doit être utilisé chez les patients qui présentent un déficit acquis en facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K (par ex. provoqué par un traitement par antagonistes de la vitamine K) uniquement si une augmentation rapide de la concentration en complexe prothrombinique est nécessaire, comme par exemple en cas d'hémorragie grave ou en cas d'intervention chirurgicale urgente. Dans les autres cas, administrer de la vitamine K et/ou du plasma et/ou réduire la dose de l'antagoniste de la vitamine K sont des mesures souvent suffisantes.

Les patients recevant des antagonistes de la vitamine K peuvent présenter une disposition à l'hypercoagulation qui peut être accentuée par la perfusion d'un concentré de complexe prothrombinique.

En cas de déficit congénital en un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K, on devra de préférence utiliser un concentré de facteur spécifique individuel, si celui-ci est disponible.

Si des réactions allergiques ou anaphylactiques se présentent, cesser immédiatement l'apport de Beriplex P/N (par exemple par interruption de l'injection) et instaurer un traitement adéquat. Les mesures thérapeutiques seront orientées en fonction de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable. Suivre les directives médicales actuelles édictées pour le traitement du choc.

Il existe un risque accru de thromboses ou de coagulopathie de consommation lorsque les patients souffrant d'un déficit acquis ou congénital sont traités avec un concentré de complexe prothrombinique – surtout en cas de répétition des doses.

Le risque peut être particulièrement élevé lors de traitement du déficit en facteur VII isolé, car les autres facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K peuvent, du fait de leur demi-vie plus longue, s'accumuler avec un taux plasmatique considérablement plus élevé qu'à la normale.

Les patients traités par un concentré de complexe prothrombinique doivent être surveillés de près, afin de détecter tout signe annonciateur de thrombose ou de coagulopathie de consommation.

Vu le risque potentiel de complications thromboemboliques, une étroite surveillance s'impose lors d'utilisation de Beriplex P/N chez les patients atteints de cardiopathie coronarienne, d'infarctus du myocarde, d'affections hépatiques, en phase opératoire ou postopératoire, chez les nouveau-nés ou chez les patients présentant un risque de thrombose ou de coagulopathie de consommation, ou lors de carence existante simultanée d'inhibiteurs de la coagulation. Dans tous ces cas, il convient de mettre en balance le bénéfice potentiel d'un traitement avec Beriplex P/N et le risque de telles complications Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de Beriplex dans le cas d'une coagulopathie de consommation.

La suppression de l'effet inhibiteur de la coagulation des antagonistes de la vitamine K signifie pour les patients qu'ils sont de nouveau soumis au risque thromboembolique de la maladie sous-jacente. La reprise d'anticoagulants doit par conséquent être envisagée le plus rapidement possible.

Beriplex P/N contient de l'héparine. Par conséquent, une thrombocytopénie de type II (TIH type II), induite par l'héparine peut apparaître (chute du taux de thrombocytes à moins de 50% et/ou apparition de nouvelles thromboses/thromboembolies non expliquées). La manifestation des symptômes a lieu de façon très typique dans un laps de temps allant de 4 à 14 jours après le début du traitement par héparine. La TIH peut aussi apparaître dans les 10 heures chez les patients traités à l'héparine durant les 100 derniers jours.

Dans des cas isolés, l'apparition d'un syndrome néphrotique (après tentative d'induction d'une immunotolérance chez les hémophiles B porteurs d'inhibiteurs du facteur IX et ayant des antécédents de réactions allergiques) a été observée.

On ne dispose d'aucune donnée relative à l'administration de Beriplex P/N pour la thérapie d'hémorragies périnatales à la suite d'un déficit en vitamine K chez les nouveau-nés.

Beriplex P/N contient jusqu'à 343 mg de sodium (environ 15 mmol) par 100 ml de solution. A prendre en considération pour les patients qui doivent suivre un régime pauvre en sel.

Sécurité virale

Beriplex P/N est produit à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.

Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le VIH, le VHB, le VHC ainsi que les virus non enveloppés tels que le VHA et parvovirus B19.

Il est impératif de recommander la vaccination contre l'hépatite A et B aux patients recevant régulièrement des produits sanguins (Beriplex P/N inclus) ou plasmatiques d'origine humaine.

Il est recommandé d'enregistrer le nom de la préparation et le numéro du lot lors de chaque administration de Beriplex P/N à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro du lot de la préparation

Interactions

Les produits de concentré de complexe prothrombinique humain neutralisent l'efficacité d'un traitement avec des antagonistes de la vitamine K. Aucune interaction avec d'autres médicaments n'est connue.

Grossesse/Allaitement

A ce jour, aucune étude n'a été menée quant à la sécurité de l'administration de facteurs du complexe prothrombinique humain pendant la grossesse ou l'allaitement. Les examens effectués chez l'animal sont insuffisants pour juger des effets sur le cours de la grossesse, sur le développement de l'embryon ou du foetus, et sur l'accouchement ou le développement postnatal.

C'est pourquoi il convient de bien évaluer le bénéfice et le risque potentiel d'une administration de facteurs du complexe prothrombinique humain pendant la grossesse et l'allaitement.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée relative à la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée quant à l'influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des réactions d'hypersensibilité, comprenant des réactions anaphylactiques lourdes, sont observées occasionnellement. Celles-ci peuvent se manifester par un angioœdème, des rougeurs de la peau avec bouffées de chaleur, de l'urticaire généralisée, des papules, de l'hypotension, des nausées, de la nervosité, de la tachycardie, des vomissements ou un stridor.

En outre, des céphalées ont été observées.

Dans le cadre de la thérapie de substitution, un développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre un ou plusieurs facteurs du complexe prothrombinique peut survenir. L'apparition d'inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie pour avis. Chez les patients présentant des anticorps contre les facteurs qui sont contenus dans le Beriplex, des réactions anaphylactiques ont été observées.

Le risque d'événements thromboemboliques à la suite de l'administration du complexe de prothrombine humain existe (voir «Mises en garde et précautions»).

Une augmentation de la température corporelle est fréquemment observée.

Tableau des effets secondaires indésirables du Beriplex

Les effets indésirables suivants sont basés sur des données d'études cliniques, des analyses de données de l'expérience post-marketing et la littérature scientifique. Pour la fréquence, les définitions standards suivantes ont été adoptées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000) et très rares (<1/10'000).

* Comprenant des cas avec une issue mortelle.

Informations relatives à la sécurité virale: cf. chapitre «Mises en garde et précautions».

Enfants et adolescents

On ne dispose pas de données relatives à l'utilisation de Beriplex chez les enfants et les adolescents.

Surdosage

Pour éviter un surdosage, il est vivement recommandé de contrôler régulièrement la coagulation pendant le traitement, car l'apport de fortes doses de concentré de complexe prothrombinique (surdosage) a été mis en rapport avec des cas d'infarctus du myocarde, de coagulopathie de consommation, de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire.

En cas de surdosage, le risque de développement d'un événement thromboembolique ou d'une coagulopathie de consommation est accru chez les patients à risque.

Propriétés/Effets

Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragique, facteur de coagulation du sang II, VII, IX et X en combinaison

Code ATC: B02BD01

Beriplex P/N est produit à partir de lots de pools de plasma humain provenant de donneurs sains. Le procédé de fabrication de Beriplex P/N comporte plusieurs étapes contribuant à l'élimination/l'inactivation des virus. Parmi celles-ci, on compte un traitement thermique de la préparation en solution aqueuse, pendant 10 heures à 60 °C, ainsi qu'une étape de filtration spécifique de virus (nanofiltration).

Les facteurs de coagulation II, VII, IX et X sont synthétisés dans le foie sous la dépendance de la vitamine K et sont en général désignés par le nom de complexe prothrombinique.

En plus des facteurs de la coagulation, Beriplex P/N contient les inhibiteurs de la coagulation protéine C et protéine S dépendant de la vitamine K.

Mécanisme d'action

Le facteur VII est le zymogène du facteur VIIa (sérine protéase active) qui initie les voies extrinsèques de la coagulation. Le complexe formé par la thromboplastine tissulaire et le facteur VIIa active les facteurs de coagulation X et IX en facteurs Xa et IXa. Au cours de l'évolution de la cascade de la coagulation, la prothrombine (facteur II) est transformée en thrombine. Sous l'action de la thrombine, la fibrine se constitue à partir du fibrinogène, ce qui entraîne la formation d'un caillot.

La formation physiologique de la thrombine est également importante pour la fonction plaquettaire, notamment dans le cadre de l'hémostase primaire.

Le déficit isolé grave en facteur VII provoque des tendances hémorragiques en raison d'une altération de l'hémostase primaire accompagnée d'une réduction de la formation de thrombine et de fibrine. Le déficit isolé en facteur IX est une des formes classiques de l'hémophilie (hémophilie B). Le déficit isolé en facteur II ou en facteur X spécifiques est très rare, mais peut toutefois, dans les cas graves, être à l'origine d'hémorragies comme celles rencontrées dans les hémophilies classiques.

Les autres composantes, les inhibiteurs de la coagulation protéine C et protéine S sont également produites dans le foie. L'activité biologique de la protéine C est amplifiée par le co-facteur protéine S.

La protéine C activée inhibe la coagulation en inactivant les facteurs de coagulation Va et VIIa. La protéine S participe en tant que cofacteur de la protéine C à l'inhibition de la coagulation. Un déficit en protéine C peut être associé à un risque de thrombose.

Un déficit acquis touchant les facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K se manifeste dans le cadre d'un traitement par antagoniste de la vitamine K. Les phénomènes déficitaires graves entraînent des hémorragies importantes, caractérisées plutôt par des hémorragies rétropéritonéales ou cérébrales que par des saignements musculaires et articulaires. Une insuffisance hépatique grave entraîne une nette diminution en facteurs de coagulation vitamine K-dépendants, ainsi qu'une tendance à des hémorragies complexes due à une coagulation intravasculaire simultanée réduite, une diminution des inhibiteurs de la coagulation et une baisse de la fibrinolyse.

L'administration d'un concentré de complexe prothrombinique humain entraîne une augmentation des facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants dans le plasma et peut corriger de façon transitoire le trouble de coagulation chez les patients qui souffrent d'un déficit touchant un ou plusieurs de ces facteurs.

Pharmacocinétique

Les données pharmacocinétiques et de récupération in vivo ont été obtenues au cours d'une étude avec des volontaires sains (N = 15) ainsi qu'au cours de deux études relatives à l'inversion de l'effet inhibiteur de la coagulation d'antagonistes de vitamine K dans le cas d'hémorragies importantes ou à la prophylaxie périopératoire d'hémorragies (N = 98, N = 43).

Étude sur des volontaires sains:

15 volontaires sains ont reçu 50 UI/kg de Beriplex. L'IVR est l'augmentation de la concentration plasmatique mesurable en facteurs de coagulation (UI/ml), qui est attendue après une perfusion de ces facteurs de coagulation (UI/kg) sous forme d'une dose de Beriplex. Les IVR incrémentielles des facteurs II, VII, IX, X ainsi que des protéines C et S ont été mesurées. Tous les niveaux maximums des composants sont apparus dans un intervalle de 3 heures. Les valeurs moyennes des IVR incrémentielles étaient situées entre 0,016 UI/ml pour le facteur IX et 0,028 UI/ml pour la protéine C. Le tableau suivant montre la médiane des demi-vies plasmatiques et les IVR incrémentielles.

⁺ Intervalle de confiance.

* Demi-vie terminale, modèle à deux compartiments.

Beriplex P/N se comporte comme les facteurs de coagulation II, VII, IX et X endogènes en ce qui concerne la distribution et la métabolisation dans l'organisme. Le produit est administré par voie intraveineuse. Il est immédiatement disponible à la concentration plasmatique correspondant à la posologie.

Étude relative à l'inversion de l'effet inhibiteur de la coagulation d'antagonistes de la vitamine K lors d'hémorragies sévères:

La valeur moyenne de la récupération in vivo (IVR) a été calculée chez 98 sujets, qui avaient reçu du Beriplex pour le traitement d'hémorragies pendant une thérapie par un antagoniste de la vitamine K. L'IVR incrémentielle se situait entre 0,016 UI/ml pour le facteur VII et 0,019 UI/ml pour la protéine C.

Étude relative à l'inversion de l'effet inhibiteur de la coagulation d'antagonistes de la vitamine K lors d'hémorragies importantes ou à la prophylaxie périopératoire d'hémorragies:

La valeur moyenne de la récupération in vivo (IVR) a été calculée chez 43 sujets, qui avaient reçu du Beriplex pour le traitement d'hémorragies ou pour la prophylaxie périopératoire d'hémorragies au cours d'une thérapie par un antagoniste de la vitamine K. L'administration intraveineuse de 1 UI/kg de Beriplex augmentait le niveau plasmatique des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K de 0,013 à 0,023 UI/ml.

Données précliniques

Les composants actifs contenus dans Beriplex P/N sont les facteurs du complexe prothrombinique (facteurs II, VII, IX et X). Ils sont produits à partir de plasma humain et se comportent comme les composants plasmatiques endogènes.

Des études de toxicité comprenant une injection d'une dose unique de 200 UI/kg à des souris du produit prédécesseur, pasteurisé mais toutefois pas nanofiltré, (dose maximale testée) a montré une toxicité modérée. Une dose intraveineuse unique d'un maximum de 100 UI/kg du produit pasteurisé et nanofiltré était tolérée chez les rats.

Des études précliniques avec des doses répétées (toxicité chronique, effet carcinogène, effet toxique sur la reproduction) ne peuvent pas être réalisées de façon raisonnable dans le modèle animal traditionnel, parce que l'apport de protéines hétérologues humaines conduit au développement d'anticorps.

La tolérance locale après un apport intraveineux de Beriplex P/N a été démontrée chez le lapin.

Chez le lapin également, une étude sur l'apparition de néoantigènes n'a fourni aucun indice sur la formation de neoépitope par le procédé de pasteurisation.

Remarques particulières

Incompatibilités

Beriplex P/N ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, solutions ou solvants.

Influence sur les méthodes de diagnostic

L'héparine contenue dans le complexe prothrombinique doit être prise en considération en cas de réalisation d'analyses de la coagulation sensibles à l'héparine chez les patients ayant reçu de fortes doses de Beriplex P/N.

Stabilité

Beriplex P/N ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage et désignée par «EXP».

Remarques concernant le stockage

Conserver à une température ne dépassant pas les 25 °C. Ne pas surgeler. Tenir le flacon dans l'emballage original fermé afin de protéger son contenu de la lumière! Tenir les médicaments hors de portée des enfants! Les préparations non utilisées ou les déchets à détruire doivent être jetés d'une manière appropriée.

Remarques concernant la manipulation

Indications générales

• La préparation et le prélèvement doivent être faits sous conditions aseptiques.
• La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Vérifier si le produit reconstitué contient des particules et présente un changement de couleur après la filtration/aspiration de la solution dans la seringue (voir ci-dessous) et avant son utilisation.
• Ne pas utiliser des solutions troubles ou des solutions contenant un résidu (précipitas/particules).
• Faire très attention à ce qu'aucun sang ne parvienne dans la seringue remplie, car on risquerait sa coagulation à l'intérieur de celle-ci et une administration de caillots de fibrine au patient.
• Lorsque plus d'un flacon de Beriplex est nécessaire pour une administration par perfusion unique, on peut rassembler les contenus de plusieurs flacons dans un accessoire de perfusion usuel du commerce.
• La solution de Beriplex ne peut fondamentalement pas être diluée.
• La solution doit être administrée par un accès séparé.

Préparation

Amener le solvant à la température ambiante. Retirer les capuchons protecteurs des flacons puis traiter les bouchons à l'aide d'une solution antiseptique; laisser sécher avant l'ouverture du dispositif de transfert («Mix2Vial™»).

	1. Retirer l'opercule du dispositif de transfert «Mix2Vial» de son emballage. Ne pas sortir le dispositif de l'emballage sous blister.
	2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane propre et le maintenir fermement. En tenant le dispositif «Mix2Vial» à travers son blister, piquer l'extrémité bleue de l'adaptateur verticalement dans le bouchon du flacon de solvant.
	3. Retirer avec précaution l'emballage en saisissant le sceau du blister et en le retirant verticalement vers le haut. Bien s'assurer que seul le blister est retiré, et que le dispositif «Mix2Vial» reste bien en place.
	4. Après avoir posé le flacon de poudre sur un plan rigide, retourner l'ensemble flacon -dispositif «Mix2Vial» et de façon analogue piquer l'extrémité transparente verticalement dans le bouchon du flacon du produit. Le solvant est transféré automatiquement dans le flacon du produit.
	5. En maintenant la partie produit reconstitué d'un côté et la partie solvant (vide) de l'autre, séparer prudemment les flacons en dévissant le dispositif «Mix2Vial» dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. Eliminer le flacon du solvant avec l'adaptateur bleu «Mix2Vial».
	6. Mélanger doucement le flacon du produit avec l'adaptateur transparent jusqu'à ce que le produit soit complètement dissous. Ne pas secouer.
	7. Aspirer d'air une seringue stérile, vide. Tout en maintenant le flacon du produit reconstitué verticalement, visser la seringue sur le dispositif «Mix2Vial» avec raccordement Luer Lock en vissant dans le sens des aiguilles d'une montre. Injecter l'air dans le flacon.
Aspiration de la solution dans la seringue et utilisation
	8. Tenir fermement le piston de la seringue. Tourner tout le système et aspirer le produit dans la seringue en retirant lentement le piston.
	9. Une fois la seringue remplie, tenir fermement le cylindre de la seringue (tenir le piston en position) et dévisser la seringue de l'adaptateur transparent «Mix2Vial» dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

Remarques concernant la manipulation

Une stabilité physico-chimique de 24 heures est justifiée après une reconstitution à température ambiante (au maximum +25 °C).Du point de vue microbiologique et parce que Beriplex P/N ne contient aucuns agents conservateurs, il est impératif d'utiliser immédiatement le produit mis en solution.

Numéro d’autorisation

00665 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Bern.

Mise à jour de l’information

Juillet 2015.