Ceftriaxon Sandoz Trockensubstanz 1g Durchstechflasche buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ceftriaxon (in Form des Dinatriumsalzes).

Ceftriaxon Sandoz enthält annähernd 83 mg (3,6 mVal) Natrium pro Gramm Ceftriaxon.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

250 mg i.m., Injektionspräparat

Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 250 mg ut C. dinatricum pro vitro.

500 mg i.v., Injektionspräparat

Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 500 mg ut C. dinatricum pro vitro.

1 g i.v./i.m., Injektionspräparat

Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 1 g ut C. dinatricum pro vitro.

2 g i.v., Infusionspräparat

Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 2 g ut C. dinatricum pro vitro.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infektionen, verursacht durch Erreger, die gegen Ceftriaxon empfindlich sind:

• Atemwegsinfektionen, insbesondere Pneumonien, sowie Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich;
• abdominale Infektionen (Peritonitis, Infektionen der Gallenwege sowie des Magen-Darm-Traktes);
• Nieren- und Harnwegsinfektionen;
• Infektionen der Genitalorgane, einschliesslich Gonorrhö;
• Sepsis;
• Infektionen der Knochen, Gelenke, Weichteile, der Haut sowie Wundinfektionen;
• Infektionen bei Patienten mit geschwächter Immunabwehr;
• Meningitis;
• disseminierte Lyme Borreliose (Stadien II und III).

Perioperative Infektionsprophylaxe bei Operationen im GI-Trakt, in den Gallenwegen, im Urogenital- und gynäkologischen Bereich, aber nur im Fall von potenzieller oder sicherer Kontamination.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Für die intramuskuläre (i.m.)-Verabreichung wird ein Lidocain-enthaltendes Lösungsmittel verwendet. Deshalb müssen vor der i.m.-Injektion von Ceftriaxon zuerst etwaige Kontraindikationen gegen Lidocain ausgeschlossen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Dosierung

Erwachsene und Kinder über zwölf Jahren

Üblicherweise 1–2 g Ceftriaxon Sandoz einmal pro Tag (alle 24 Stunden). Bei schweren Infektionen oder solchen, die durch mässig empfindliche Keime verursacht werden, lässt sich die tägliche Einzeldosis bis auf 4 g erhöhen.

Neugeborene, Kleinkinder und Kinder bis zu zwölf Jahren

Folgende Dosierungsrichtlinien werden für die tägliche Einzeldosis empfohlen:

Neugeborene (bis 14 Tage alt)

Eine tägliche Dosis von 20–50 mg pro kg Körpergewicht; sie darf 50 mg pro kg nicht übersteigen.

Ceftriaxon Sandoz ist bei Frühgeborenen bis zu einem postmenstruellen Alter von 41 Wochen (Gestationsalter + postnatales Alter) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Ceftriaxon Sandoz ist kontraindiziert bei Neugeborenen (≤28 Tage), die eine Behandlung mit intravenösen calciumhaltigen Lösungen einschliesslich calciumhaltiger Dauerinfusionen z.B. im Rahmen der parenteralen Ernährung benötigen (oder bei denen zu erwarten ist, dass sie eine solche Behandlung benötigen), weil das Risiko einer Ausfällung von Calcium-Ceftriaxon besteht (siehe «Kontraindikationen»).

Säuglinge, Kleinkinder und Kinder (von 15 Tagen bis zwölf Jahren)

Eine tägliche Dosis von 20–80 mg pro kg.

Für Kinder mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr muss die übliche Erwachsenendosierung verwendet werden.

Intravenöse Dosen von 50 mg oder mehr pro kg Körpergewicht bei Säuglingen und Kindern bis zu 12 Jahren sollten als langsame Infusion über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreicht werden. Bei Neugeborenen sollten intravenöse Dosen über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden, um das mögliche Risiko einer Bilirubinenzephalopathie zu reduzieren.

Ältere Patienten

Die für Erwachsene empfohlenen Dosierungen bedürfen im Fall von älteren Patienten keiner Anpassung, vorausgesetzt es liegt keine starke Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion vor.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Indikation und nach dem Krankheitsverlauf.

Kombinationstherapie

Zwischen Ceftriaxon Sandoz und Aminoglykosiden wurde experimentell hinsichtlich vieler gramnegativer Bakterien ein Synergismus nachgewiesen. Obwohl eine erhöhte Wirksamkeit solcher Kombinationen nicht immer voraussagbar ist, sollte bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen durch Mikroorganismen wie Pseudomonas aeruginosa eine Kombination in Betracht gezogen werden. Aufgrund der chemischen Inkompatibilität zwischen Ceftriaxon und Aminoglykosiden müssen die beiden Medikamente getrennt in der empfohlenen Dosierung verabreicht werden.

Auch bei intravenöser Verabreichung von Amsacrin, Vancomycin und Fluconazol wurde eine chemische Inkompatibilität mit Ceftriaxon beobachtet (siehe «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Meningitis

Im Falle von bakterieller Meningitis bei Kleinkindern und Kindern beginnt die Behandlung mit Dosen von 100 mg/kg (nicht über 4 g) einmal pro Tag. Sobald der Erreger identifiziert und seine Empfindlichkeit erwiesen ist, kann die Dosierung entsprechend reduziert werden. Die besten Ergebnisse wurden jeweils mit der folgenden Therapiedauer erzielt:

Lyme Borreliose

Die Dosierung bei Lyme Borreliose beträgt bei Kindern und Erwachsenen 50 mg/kg bis zu maximal 2 g, einmal täglich verabreicht während 14 Tagen.

Gonorrhö

Zur Behandlung der Gonorrhö (Penicillinaseproduzierende und nicht Penicillinaseproduzierende Stämme) wird die einmalige i.m. Verabreichung von 0,25 g Ceftriaxon Sandoz empfohlen.

Perioperative Prophylaxe

Um postoperative Infektionen bei einem kontaminierten oder potenziell kontaminierten Eingriff zu vermeiden, wird empfohlen, eine Einzeldosis von – je nach Infektionsrisiko – 1–2 g Ceftriaxon Sandoz 30–90 Minuten vor der Operation zu verabreichen. Bei kolorektalen Eingriffen hat sich die gleichzeitige Gabe von Ceftriaxon Sandoz und einem 5-Nitroimidazol, zum Beispiel Ornidazol, bewährt.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion besteht keine Notwendigkeit, die Dosierung von Ceftriaxon Sandoz herabzusetzen, sofern die Leberfunktion nicht vermindert ist. Jedoch darf in Fällen von präterminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) die Tagesdosis Ceftriaxon Sandoz 2 g nicht überschreiten.

Ceftriaxon wird durch Peritoneal- oder Hämodialyse nicht ausgeschieden. Bei dialysepflichtigen Patienten ist daher anschliessend an die Dialyse keine zusätzliche Verabreichung erforderlich. Die Tagesdosis von 2 g sollte bei Dialysepatienten nicht überschritten werden.

Bei Leberschädigung ist es nicht notwendig, die Dosierung von Ceftriaxon Sandoz zu reduzieren, sofern die Nierenfunktion nicht vermindert ist.

Patienten mit schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz

Bei gleichzeitiger schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz empfiehlt sich eine klinische Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit.

Anweisungen für die Applikation: «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit

Ceftriaxon Sandoz ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ceftriaxon, einem der sonstigen Bestandteile, oder allen anderen Cephalosporinen kontraindiziert. Bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits einmal auf Penicillin oder andere Beta-Lactam-Präparate überempfindlich reagiert haben, besteht möglicherweise ein grösseres Risiko für eine Ceftriaxon-Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Überempfindlichkeit»).

Bei der i.m.-Injektion von Ceftriaxon Sandoz, bei der Lidocain-enthaltendes Lösungsmittel verwendet wird, müssen vor der i.m.-Injektion von Ceftriaxon Sandoz zuerst etwaige Kontraindikationen gegen Lidocain ausgeschlossen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Lidocain oder anderen Lokalanästhetika des Anilidtyps.

Lidocain enthaltende Ceftriaxon-Lösungen sollten auf keinen Fall intravenös verabreicht werden.

Schwere Überleitungsstörungen.

Akute dekompensierte Herzinsuffizienz.

Frühgeborene

Ceftriaxon Sandoz ist bei Frühgeborenen bis zu einem postmenstruellen Alter von 41 Wochen (Gestationsalter + postnatales Alter) kontraindiziert.

Neugeborene mit Hyperbilirubinämie

Neugeborene mit Hyperbilirubinämie sollten wegen des Risikos einer Bilirubin-Encephalopathie infolge der Verdrängung von Bilirubin aus seiner Bindung an Serumalbumin durch Ceftriaxon nicht mit Ceftriaxon Sandoz behandelt werden.

Neugeborene und calciumhaltige intravenöse Lösungen

Ceftriaxon Sandoz ist bei Neugeborenen (≤28 Tage) kontraindiziert, welche eine parenterale Behandlung mit calciumhaltigen Präparaten benötigen (oder voraussichtlich benötigen werden), einschliesslich calciumhaltige Dauerinfusionen wie parenterale Ernährung, wegen des Risikos letaler Organschäden an Niere und Lunge infolge von Ausfällungen von Ceftriaxon-Calcium-Salzen.

Eine geringe Anzahl von Fällen mit tödlichem Ausgang, bei denen bei der Obduktion ein kristallines Material in der Lunge und in den Nieren festgestellt wurde, wurde bei Neugeborenen berichtet, die Ceftriaxon Sandoz und calciumhaltige Lösungen erhalten hatten. Bei einigen dieser Fälle war derselbe Infusionsschlauch für Ceftriaxon Sandoz und calciumhaltige Lösungen verwendet worden, und in einigen Fällen war ein Präzipitat im Infusionsschlauch gefunden worden. Mindestens ein Todesfall wurde bei einem Neugeborenen berichtet, dem Ceftriaxon Sandoz und calciumhaltige Lösungen zu verschiedenen Zeitpunkten und über verschiedene Infusionsschläuche verabreicht wurden; bei diesem Neugeborenen wurde bei der Obduktion kein kristallines Material festgestellt. Es liegen keine vergleichbaren Berichte bei anderen als neugeborenen Patienten vor (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lidocain

Sämtliche Angaben zu Lidocain in dieser Fachinformation sind allgemeiner Art und stehen nicht spezifisch im Zusammenhang mit der i.m.-Verabreichung von Ceftriaxon Sandoz.

Das Lösungsmittel für die i.m.-Injektion von Ceftriaxon enthält ein Lokalanästhetikum (Lidocain). Ärzte, welche Lokalanästhetika anwenden, müssen über eine ausreichende Erfahrung verfügen und mit Diagnose und Behandlung möglicher unerwünschter Wirkungen (einschliesslich systemischer Toxizität) bzw. Komplikationen vertraut sein. Die notwendige Ausrüstung und die erforderlichen Arzneimittel für eine Reanimation sollten in unmittelbarer Nähe sofort zur Verfügung stehen.

Überempfindlichkeit

Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika liegen Meldungen über schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen - Nach der Markteinführung»). Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit Ceftriaxon sofort zu beenden, und es sind angemessene Notfallmassnahmen einzuleiten. Vor Beginn der Behandlung ist abzuklären, ob der Patient bereits früher einmal Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Ceftriaxon, anderen Cephalosporinen oder einem anderen Beta-Lactam-Präparat entwickelt hat. Bei Verabreichung von Ceftriaxon an Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber anderen Beta-Lactam-Präparaten in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.

Überempfindlichkeitsreaktionen (bis hin zum anaphylaktischen Schock) können durch Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion) verursacht werden.

Verlängerung der Thromboplastinzeit

Ceftriaxon kann die Thromboplastinzeit verlängern. Bei Verdacht auf Vitamin-K-Mangel empfiehlt sich deshalb eine Kontrolle des Quick-Wertes.

Hämolytische Anämie

Eine immunvermittelte hämolytische Anämie wurde bei Patienten beobachtet, die Antibiotika der Cephalosporin-Klasse einschliesslich Ceftriaxon Sandoz erhalten hatten. Schwere Fälle einer hämolytischen Anämie, einschliesslich Todesfälle, unter der Behandlung wurden sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern berichtet. Wenn ein Patient unter Ceftriaxon eine Anämie entwickelt, sollte die Diagnose einer mit Cephalosporinen assoziierten Anämie in Betracht gezogen werden und Ceftriaxon bis zur Abklärung der Ursache abgesetzt werden.

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD)

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD) wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von fast allen antibakteriellen Wirkstoffen einschliesslich Ceftriaxon Sandoz berichtet und kann von milder Diarrhöe bis zu tödlicher Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Kolons, was zu übermässigem Wachstum von C. difficile führt.

C. difficile produziert Toxin A und B, die zur Entwicklung einer CDAD beitragen. Toxin-überproduzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen gegenüber antimikrobieller Therapie refraktär sein können und eine Kolektomie erforderlich machen können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine Diarrhöe im Anschluss an die Anwendung von Antibiotika auftritt. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da das Auftreten von CDAD bis zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Wirkstoffe berichtet wurde.

Wenn eine CDAD vermutet oder bestätigt wurde, muss die weitere Anwendung des nicht gegen C. difficile gerichteten Antibiotikums gegebenenfalls abgebrochen werden. Angemessene Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr, Supplementierung von Proteinen, antibiotische Behandlung von C. difficile und chirurgische Beurteilung sollten je nach klinischen Erfordernissen eingeleitet werden.

Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.

Superinfektionen

Bei langdauerndem Gebrauch von Ceftriaxon Sandoz können nicht empfindliche Erreger überhand nehmen. Eine genaue Beobachtung des Patienten ist daher wesentlich. Tritt während der Behandlung eine Superinfektion auf, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.

Calcium-Ceftriaxon-Ausfällungen

Bei Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase von Patienten unter Behandlung mit Ceftriaxon, vor allem bei Dosen von 1 g pro Tag und mehr, wurden Calcium-Ceftriaxon-Ausfällungen festgestellt. Die Wahrscheinlichkeit solcher Ausfällungen scheint bei pädiatrischen Patienten am höchsten zu sein. Die Ausfällungen verschwinden nach Absetzen der Ceftriaxon-Therapie wieder und sind selten symptomatisch. In symptomatischen Fällen wird eine konservative, nicht-chirurgische Behandlung empfohlen. Der Arzt sollte zudem, ausgehend von einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung, ein Absetzen der Ceftriaxon-Behandlung in Erwägung ziehen.

Pankreatitis

Eine möglicherweise cholestatisch bedingte Pankreatitis ist in seltenen Fällen bei Patienten gemeldet worden, die mit Ceftriaxon Sandoz behandelt wurden. Die meisten Patienten wiesen bei der Konsultation Risikofaktoren für eine Cholestase und für Gallenschlamm auf, beispielsweise eine umfangreiche Vorbehandlung, schwere Erkrankung oder vollständige parenterale Ernährung. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass von Ceftriaxon Sandoz herrührende Präzipitationen in der Gallenblase als Auslöser oder Cofaktor wirken.

Ceftriaxon kann Bilirubin aus seiner Bindung an Serumalbumin verdrängen. Daher ist die Behandlung von Neugeborenen mit einer Hyperbilirubinämie nicht angezeigt (siehe «Kontraindikationen»).

Überwachung des Blutbilds

Während einer länger dauernden Behandlung sollte in regelmässigen Abständen ein vollständiges Blutbild erstellt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bei gleichzeitiger Behandlung mit Aminoglykosiden und Diuretika.

Neugeborene, Kinder und Jugendliche

Ceftriaxon darf nicht mit calciumhaltigen Lösungen gemischt oder gleichzeitig mit solchen verabreicht werden, auch dann nicht, wenn die Lösungen über unterschiedliche Infusionsleitungen appliziert werden. Fälle mit letalen Reaktionen durch Präzipitate von Calcium-Ceftriaxon in Nieren und Lungen von Neugeborenen wurden beschrieben, und zwar auch dann, wenn für Ceftriaxon und die calciumhaltigen Lösungen unterschiedliche Infusionsleitungen und Verabreichungszeiten verwendet wurden. Deshalb dürfen bei Neugeborenen während mindestens 48 Stunden nach der letzten Gabe von Ceftriaxon Sandoz keine intravenösen calciumhaltigen Lösungen verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bei anderen Altersgruppen sind keine Fälle intravaskulärer Ceftriaxon-Calcium-Ausfällungen nach gleichzeitiger Anwendung von Ceftriaxon und intravenösen calciumhaltigen Lösungen bekannt. Trotzdem sollte bei allen Patienten auf eine gleichzeitige Verabreichung verzichtet werden.

Vorsichtsmassnahmen betreffend Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion)

In den folgenden Situationen ist das Risiko schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Lokalanästhetika wie Lidocain erhöht:

• Ältere Patienten
• Patienten in schlechtem Allgemeinzustand
• AV-Block (da Lokalanästhetika zu einer Verzögerung der Reizleitung führen können)
• Schwere Lebererkrankungen
• Schwere Niereninsuffizienz

In diesen Fällen sollte die i.m.-Injektion von Ceftriaxon Sandoz (mit Lidocain Lösungsmittel) unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron) behandelt werden, sollten überwacht und ein EKG- Monitoring in Betracht gezogen werden, da die kardialen Wirkungen additiv sein können.

Injektionen Lidocain-haltiger Lösungen im Kopf- und Nackenbereich können, falls sie versehentlich intraarteriell erfolgen, bereits bei niedriger Dosierung zentralnervöse Symptome verursachen.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung hoher Dosen von Ceftriaxon Sandoz und stark wirkenden Diuretika wie Furosemid wurde keine Störung der Nierenfunktion beobachtet.

Bezüglich einer möglichen Zunahme der Nierentoxizität von Aminoglykosiden bei Anwendung mit Cephalosporinen liegen widersprüchliche Daten vor. In solchen Fällen sollten die Empfehlungen zur Überwachung der Aminoglykosidspiegel und der Nierenfunktion in der klinischen Praxis sorgfältig eingehalten werden. Beide Präparate müssen jedoch getrennt verabreicht werden (siehe «Inkompatibilitäten»).

Eine «Disulfiram-artige» Wirkung nach Verabreichung von Ceftriaxon Sandoz und Alkoholgenuss konnte nicht nachgewiesen werden. Ceftriaxon enthält keinen N-Methylthiotetrazol-Anteil, der eine Ethanolunverträglichkeit und Blutungsprobleme zur Folge haben könnte, wie dies bei anderen Cephalosporinen der Fall ist.

Probenecid hat keinen Einfluss auf die Elimination von Ceftriaxon.

Bakteriostatika können mit der bakteriziden Wirkung von Cephalosporinen ungünstig interferieren.

In einer In-vitro-Studie von Ceftriaxon in Kombination mit Chloramphenicol konnten antagonistische Effekte beobachtet werden.

Zur Rekonstitution von Ceftriaxon Sandoz-Ampullen oder zur weiteren Verdünnung einer rekonstituierten Ampulle zur intravenösen Verabreichung dürfen keine calciumhaltigen Lösungsmittel wie Ringer- oder Hartmann-Lösung verwendet werden, weil sich Präzipitate bilden können. Calcium-Ceftriaxon-Präzipitate können sich auch bilden, wenn Ceftriaxon Sandoz mit calciumhaltigen Lösungen im selben Infusionsschlauch vermischt wird. Ceftriaxon Sandoz darf nicht gleichzeitig mit calciumhaltigen Infusionslösungen, einschliesslich calciumhaltiger Dauerinfusionen wie z.B. im Rahmen der parenteralen Ernährung über ein Y-Verbindungsstück verabreicht werden. Jedoch können mit Ausnahme von Neugeborenen bei anderen Patienten Ceftriaxon Sandoz und calciumhaltige Lösungen nacheinander verabreicht werden, wenn die Infusionsschläuche zwischen den Infusionen gründlich mit einer verträglichen Lösung gespült werden. In-vitro-Studien mit Plasma von Erwachsenen und aus dem Nabelschnurblut von Neugeborenen haben ein erhöhtes Risiko der Ausfällung von Calcium-Ceftriaxon bei Neugeborenen ergeben (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Es liegen keine Berichte vor über Interaktionen zwischen Ceftriaxon und oralen calciumhaltigen Präparaten oder zwischen intramuskulärem Ceftriaxon und calciumhaltigen Präparaten (intravenös oder oral).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ceftriaxon zusammen mit Vitamin-K-Antagonisten kann sich das Blutungsrisiko erhöhen.

Sowohl während als auch nach der Behandlung mit Ceftriaxon sollte eine regelmässige Kontrolle der Gerinnungswerte erfolgen und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen mit Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion)

Pharmakokinetische Interaktionen: Lidocain ist ein Substrat der CYP450-Enzyme CYP1A2 und CYP3A4. Der Metabolismus von Lidocain kann daher bei gleichzeitiger Gabe von CYP-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Cimetidin) gehemmt und durch gleichzeitige Gabe von Enzyminduktoren (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) verstärkt werden.

Pharmakodynamische Interaktionen: Bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, welche mit Lokalanästhetika vom Amidtyp strukturverwandt sind (z.B. Antiarrhythmika wie Mexiletin oder Tocainid), können sich die systemischen toxischen Effekte addieren. Die i.m.-Injektion von Ceftriaxon Sandoz (mit Lidocain enthaltendem Lösungsmittel) sollte daher bei Patienten, welche mit solchen Arzneimitteln behandelt werden, unter besonderer Vorsicht verabreicht werden.

Die Wirkung von Muskelrelaxantien kann durch Lidocain verstärkt werden.

Es wird empfohlen, auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel zu konsultieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ceftriaxon durchdringt die Plazentaschranke (siehe «Pharmakokinetik: Distribution»). Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Obwohl in den entsprechenden präklinischen Untersuchungen keine teratogenen Eigenschaften festgestellt wurden, soll Ceftriaxon Sandoz in der Schwangerschaft, besonders in den ersten drei Monaten, nur bei strengster Indikationsstellung angewendet werden.

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion) passiert die Plazentaschranke. Deshalb sollte eine i.m.-Injektion von Ceftriaxon während der Schwangerschaft (insbesondere in den ersten drei Monaten) nicht angewendet werden. Sofern die Anwendung von Ceftriaxon Sandoz unbedingt erforderlich ist, sollte auf eine Gabe ohne Lidocain ausgewichen werden.

Die Anwendung von Lokalanästhetika wie Lidocain während der Geburt kann unerwünschte Wirkungen bei der Mutter und/oder dem ungeborenen Kind (z.B. Bradykardien) hervorrufen.

Stillzeit

Da Ceftriaxon – wenn auch in niedrigen Konzentrationen – und auch Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion) in die Muttermilch ausgeschieden werden, soll das Präparat während der Stillzeit nicht angewendet werden. Falls eine Behandlung unbedingt erforderlich ist, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Während der Behandlung mit Ceftriaxon Sandoz können unerwünschte Wirkungen auftreten (z.B. Schwindel), welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie sich ans Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind zunächst die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, welche typisch sind für die systemische Verabreichung von Ceftriaxon, und die auch unter Ceftriaxon nach i.m.-Injektion (mit Lidocain) auftreten können. Im darauffolgenden Abschnitt sind dann die unerwünschten Wirkungen beschrieben, welche unter der Anwendung von Lidocain beobachtet wurden. Über die kombinierte Anwendung von Ceftriaxon und Lidocain liegen keine spezifischen Daten vor.

Die Daten zur Bestimmung der Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelreaktionen auf Ceftriaxon stammen aus klinischen Studien. Zur Klassifizierung der Häufigkeit werden die folgenden Kategorien benutzt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100-<1/10); gelegentlich (≥1/1000-<1/100); selten (≥1/10'000-<1/1000); sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle.

Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Reaktionen auf Ceftriaxon sind Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Diarrhöe, Ausschlag und erhöhte Leberenzymwerte.

Ceftriaxon ohne/mit Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion)

Während der Behandlung mit Ceftriaxon Sandoz wurden folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet, die entweder spontan oder nach Absetzen des Arzneimittels abklangen:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Mykose des Genitaltrakts.

Selten: Pseudomembranöse Kolitis.

Einzelfälle: Superinfektionen mit nicht empfindlichen Organismen.

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Häufig: Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Verlängerung der Thromboplastinzeit.

Gelegentlich: Granulozytopenie, Anämie, Koagulopathie, Erhöhung des Serumkreatinins.

Einzelfälle von Agranulozytose (<500/mm³) sind beobachtet worden, die meisten davon nach Totaldosen von 20 g oder mehr.

Bei länger dauernder Behandlung sollte das Blutbild regelmässig kontrolliert werden. Über eine geringe Verlängerung der Prothrombinzeit wurde berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel.

Einzelfälle: Krämpfe.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhöe, dünner Stuhl.

Gelegentlich: Nausea, Erbrechen.

Sehr selten: Pseudomembranöse Enterokolitis.

Einzelfälle: Pankreatitis*, Stomatitis, Glossitis.

* möglicherweise verursacht durch die Obstruktion von Gallengängen. Die meisten betroffenen Patienten hatten Risikofaktoren für Gallestauung und Gallengries, z.B. einen grösseren chirurgischen Eingriff, eine schwere Krankheit oder alleinige parenterale Ernährung. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Ceftriaxon Sandoz bei der Präzipitationsbildung in der Galle eine Rolle als Auslöse- oder Kofaktor spielt.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Symptomatische Präzipitation des Kalziumsalzes von Ceftriaxon in der Gallenblase von Kindern, reversible Cholelithiasis bei Kindern. Diese Störung tritt bei Erwachsenen selten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufig: Erhöhung der Leberenzyme im Serum (ALT, AST, alkalische Phosphatase).

Selten: Kernikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Ödem.

Gelegentlich: Pruritus.

Selten: Urtikaria.

Einzelfälle: Akute generalisierte exanthemische Pustulose (AGEP), schwere Hautreaktionen (Erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrom oder Lyell's Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Oligurie, Hämaturie, Glykosurie.

Es wurden Ausfällungen von Ceftriaxon in den Harnwegen beobachtet und zwar meistens bei Kindern, die mit hohen Dosen (zum Beispiel ≥80 mg/kg/Tag oder Gesamtdosen von über 10 g) behandelt worden waren und bei denen andere Risikofaktoren (z.B. Dehydrierung, Bettlägerigkeit usw.) vorlagen. Diese Nebenerscheinung kann asymptomatisch oder symptomatisch sein und zu Harnleiterobstruktion und postrenaler akuter Niereninsuffizienz führen, ist aber in der Regel nach Absetzen von Ceftriaxon Sandoz reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Phlebitis, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fieber.

Selten: Ödem, Schüttelfrost, anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen.

Auftreten entzündlicher Reaktionen der Venenwand nach i.v.-Verabreichung. Diese können durch langsame Injektion (zwei bis vier Minuten) verringert werden.

Untersuchungen

Falsch-positiver Coombs-Test, falsch-positiver Galaktosämie-Test, falsch-positives Ergebnis bei nicht-enzymatischen Methoden zur Glukosebestimmung.

Interaktionen mit Calcium

Zur Untersuchung der Interaktion zwischen Ceftriaxon und Calcium wurden zwei In-vitro-Studien, eine mit Plasma von Erwachsenen und die andere mit Plasma aus dem Nabelschnurblut von Neugeborenen, durchgeführt. Dabei wurden Konzentrationen von Ceftriaxon bis zu 1 mM (im Konzentrationsüberschuss erreicht in vivo durch eine Infusion von 2 Gramm Ceftriaxon über 30 Minuten) in Kombination mit Konzentrationen von Calcium bis zu 12 mM (48 mg/dl) verwendet. Die Rückgewinnung von Ceftriaxon aus dem Plasma war bei Calcium-Konzentrationen von 6 mM (24 mg/dl) oder höher im Plasma von Erwachsenen bzw. 4 mM (16 mg/dl) oder höher im Plasma von Neugeborenen reduziert. Dies kann eine Ausfällung von Calcium-Ceftriaxon-Präzipitaten widerspiegeln.

Eine geringe Anzahl von Fällen mit tödlichem Ausgang, bei denen bei der Obduktion ein kristallines Material in der Lunge und in den Nieren festgestellt wurde, wurde bei Neugeborenen berichtet, die Ceftriaxon Sandoz und calciumhaltige Lösungen erhalten hatten. Bei einigen dieser Fälle war derselbe Infusionsschlauch für Ceftriaxon Sandoz und calciumhaltige Lösungen verwendet worden, und in einigen Fällen war ein Präzipitat im Infusionsschlauch gefunden worden. Mindestens ein Todesfall wurde bei einem Neugeborenen berichtet, dem Ceftriaxon Sandoz und calciumhaltige Lösungen zu verschiedenen Zeitpunkten und über verschiedene Infusionsschläuche verabreicht wurden; bei diesem Neugeborenen wurde bei der Obduktion kein kristallines Material festgestellt. Es liegen keine vergleichbaren Berichte bei anderen als neugeborenen Patienten vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Nervosität, Ängstlichkeit, Euphorie, Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Parästhesie, Schläfrigkeit, Berührungsempfindlichkeit, Tremor, Dysarthrie, Konvulsionen, Bewusstseinsverlust.

Selten: Neuropathie.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen, Doppelbilder.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Gelegentlich: Hyperakusis.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie.

Selten: Arrhythmien, kardiovaskulärer Kollaps, Herzstillstand.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Atemdepression, Atemstillstand.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt: Kutane Läsionen, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelzuckungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ödeme, Kälte- und/oder Hitzegefühl.

Überdosierung

Ceftriaxon:

Zu hohe Plasmakonzentrationen von Ceftriaxon können mittels Hämo- oder Peritonealdialyse nicht reduziert werden. Zur Behandlung von Patienten nach Überdosierung werden symptomatische Massnahmen empfohlen.

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion):

Die toxischen Reaktionen bei Überdosierung von Lidocain betreffen hauptsächlich das Zentralnervensystem und das kardiovaskuläre System. Dabei verläuft die zentralnervöse Toxizität progredient, d.h. der Schweregrad der Symptome nimmt kontinuierlich zu.

Bei versehentlicher intravaskulärer Injektion treten die nachfolgend genannten Symptome unmittelbar (d.h. innerhalb von 1-3 Minuten) auf, im Falle einer Überdosierung hingegen erst mit einer Verzögerung von 20-30 Minuten.

Frühsymptome einer Überdosierung sind: Gähnen, Parästhesien (v.a. zirkumoral), Benommenheit, Unruhe, Schwindelgefühl, Tinnitus, Hypakusis, Sehstörungen, Dysarthrie und Ataxie sowie Übelkeit und Erbrechen. Bei mittelschweren Intoxikationen können zudem Muskelzuckungen bzw. Muskelspasmen und nachfolgend generalisierte Krampfanfälle auftreten, unter Umständen gefolgt von Bewusstlosigkeit, Atemdepression und Koma.

In schwerwiegenden Fällen kommt es ausserdem (meist erst nach Auftreten zentralnervöser Symptome) zu Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System. Symptome sind Blutdruckabfall, Bradykardie und Arrhythmien. Bei sehr schweren Intoxikationen kann es zu einem kompletten AV-Block und zum Herz-Kreislauf-Stillstand kommen.

Bei Anzeichen einer akuten systemischen Toxizität sollte die Injektion sofort abgebrochen werden. Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung der Überdosierung erfolgt symptomatisch. Im Falle eines Herz-Kreislauf-Stillstandes ist eine rasche kardiopulmonale Reanimation angezeigt, einschliesslich Behandlung der Azidose.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DD04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Die bakterizide Wirksamkeit von Ceftriaxon ergibt sich aus der Hemmung der Zellwandsynthese. Ceftriaxon entfaltet in vitro ein breites Wirkungsspektrum gegen gramnegative und grampositive Mikroorganismen. Ceftriaxon ist gegen die meisten β-Lactamasen – sowohl Penicillinasen als auch Cephalosporinasen – grampositiver und gramnegativer Bakterien in hohem Masse stabil.

Ceftriaxon ist gewöhnlich in vitro und bei klinischen Infektionen gegen folgende Mikroorganismen aktiv (siehe «Indikationen»):

* MHK₅₀ = minimale Hemmkonzentration für 50% der getesteten Stämme.

** MHK₉₀ = minimale Hemmkonzentration für 90% der getesteten Stämme.

Die Empfindlichkeit gegen Ceftriaxon lässt sich im Disk-Diffusionstest oder im Dilutionstest auf Agar oder Bouillon bestimmen, wobei standardisierte Techniken für die Resistenzprüfung Anwendung finden wie diejenigen, welche vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) empfohlen werden. Das CLSI hat für Ceftriaxon die folgenden Grenzwerte zur Interpretation der Tests festgelegt.

Die Mikroorganismen sollten mit dem Ceftriaxon-Disk getestet werden, da sich bei In-vitro-Tests gezeigt hat, dass er gegen gewisse Stämme aktiv ist, die gegenüber einem Cephalosporin-Klassendisk resistent sind.

An Stelle der Empfehlungen des CLSI können auch andere genormte Richtlinien wie DIN oder ICS für die Resistenzbestimmung angewendet werden.

Resistenzen

¹ Einige Isolate dieser Spezies sind aufgrund der Dereprimierung der chromosomalen β-Lactamase gegen Ceftriaxon resistent.

² Einige Isolate von Klebsiella pneumoniae sind aufgrund der plasmid-abhängigen β-Lactamase-Produktion gegen Ceftriaxon resistent.

³ Einige Isolate von Bacteroides spp. sind gegen Ceftriaxon resistent.

Viele Stämme der β-Lactamaseproduzierenden Bacteroides spp. (namentlich B. fragilis) sind resistent.

Clostridium difficile ist resistent.

Methicillin-resistente Staphylococcus spp. sind gegen Cephalosporine einschliesslich Ceftriaxon resistent. Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium sowie Listeria monocytogenes sind im Allgemeinen resistent.

Viele Stämme der gramnegativen Aerobier, die gegen andere Antibiotika wie Amino- und Ureido-Penicilline, ältere Cephalosporine und Aminoglykoside eine Mehrfachresistenz aufweisen, sind gegen Ceftriaxon empfindlich. Treponema pallidum ist in vitro und im Tierexperiment empfindlich. Klinische Prüfungen lassen erkennen, dass primäre und sekundäre Syphilis gut auf eine Behandlung mit Ceftriaxon ansprechen.

Mit wenigen Ausnahmen sind klinische Isolate von Pseudomonas aeruginosa resistent gegen Ceftriaxon.

Lidocain:

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion) ist ein Lokalanästhetikum vom Anilid-Typ mit einem schnellen Wirkungseintritt und einer mittleren Wirkungsdauer, es blockiert reversibel die Nervenleitung nahe der Injektionsstelle. Die lokalanästhetische Wirkung setzt wenige Minuten nach einer intramuskulären Injektion von Ceftriaxon Sandoz ein und hält 45 bis 60 Minuten lang an.

Pharmakokinetik

Ceftriaxon weist eine nichtlineare Pharmakokinetik auf. Alle pharmakokinetischen Parameter, mit Ausnahme der Eliminationshalbwertzeit, sind dosisabhängig, wenn sie auf die Gesamtkonzentration (freies und proteingebundenes Ceftriaxon) bezogen werden, und steigen unterproportional mit der Dosis an. Die Nichtlinearität ist auf die Sättigung der Plasmaproteinbindung zurückzuführen und wird daher in Bezug auf das Gesamt-Ceftriaxon im Plasma, aber nicht in Bezug auf freies (ungebundenes) Ceftriaxon festgestellt.

Absorption

Nach einer i.m. Injektion von 1 g Ceftriaxon erreichte man eine maximale Plasmakonzentration von 81 mg/l nach 2–3 Stunden. Nach einer einmaligen i.v. Infusion von 1 g erhielt man nach 30 Minuten eine Konzentration von 168,1 ± 28,2 mg/l. Nach einer einmaligen i.v. Infusion von 2 g erhielt man nach 30 Minuten eine Konzentration von 256,9 ± 16,8 mg/l.

Die Flächen unter den Plasmakonzentration-Zeit-Kurven nach i.v. und i.m. Verabreichung sind identisch. Dies bedeutet, dass die Bioverfügbarkeit von i.m. verabreichtem Ceftriaxon 100% beträgt.

Nach intravenöser Bolusgabe von 500 mg und 1 g Ceftriaxon betragen die mittleren Höchstkonzentrationen von Ceftriaxon im Plasma ca. 120 bzw. 200 mg/l. Nach intravenöser Infusion von 500 mg, 1 g und 2 g Ceftriaxon liegt die Ceftriaxon-Konzentration im Plasma bei ca. 80, 150 bzw. 250 mg/l. Nach intramuskulärer Injektion ist die mittlere Höchstkonzentration von Ceftriaxon im Plasma etwa halb so hoch wie nach intravenöser Gabe einer entsprechenden Dosis.

Distribution

Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 7 und 12 l.

Bei intravenöser Verabreichung tritt Ceftriaxon rasch in die interstitielle Körperflüssigkeit über, wo bakterizide Konzentrationen gegen empfindliche Keime über 24 Stunden aufrechterhalten bleiben.

Nach einer Dosis von 1–2 g zeigt Ceftriaxon eine gute Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten; Konzentrationen über der minimalen Hemmkonzentration für die meisten pathogenen Keime konnten länger als 24 Stunden in über 60 Geweben bzw. Körperflüssigkeiten gemessen werden, inkl. Lunge, Herz, Gallentrakt, Leber, Mittelohr, Nasenschleimhaut, Knochen sowie Cerebrospinal-, Pleural-, Synovial- und Prostataflüssigkeit.

Ceftriaxon bindet sich reversibel an Albumin. Die Plasmaproteinbindung beträgt bei Plasmakonzentrationen unter 100 mg/l etwa 95%. Die Bindung unterliegt einer Sättigungskinetik und der gebundene Anteil verringert sich mit steigender Konzentration (auf bis zu 85% bei einer Plasmakonzentration von 300 mg/l.

Eindringen in bestimmte Gewebe

Ceftriaxon passiert die Gehirn- und Rückenmarkshäute (Meningen). Die Durchdringung ist am höchsten, wenn die Meningen entzündet sind. Die mittleren Höchstkonzentrationen von Ceftriaxon im Liquor von Patienten mit bakterieller Meningitis betragen bis zu 25% des Plasmaspiegels, verglichen mit 2% des Plasmaspiegels bei Patienten ohne Entzündung der Meningen. Die Höchstkonzentrationen von Ceftriaxon im Liquor sind etwa 4 bis 6 Stunden nach der intravenösen Injektion erreicht.

Ceftriaxon durchdringt die Plazentaschranke. Ceftriaxon wird in niedrigen Konzentrationen in der Muttermilch ausgeschieden (3–4% der mütterlichen Plasmakonzentration nach 4–6 Stunden).

Metabolismus

Ceftriaxon wird im Organismus selbst nicht metabolisiert; erst nach biliärer Ausscheidung ins Darmlumen wandelt die Darmflora den Wirkstoff zu inaktiven Metaboliten um.

Elimination

Die Plasmaclearance beträgt 10–22 ml/min.

Die renale Clearance beträgt 5–12 ml/min.

Ceftriaxon wird zu 50–60% unverändert über die Nieren und zu 40–50% unverändert mit der Galle ausgeschieden.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen etwa 8 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Die Halbwertszeit von Ceftriaxon ist bei Neugeborenen verlängert. Innerhalb der ersten 14 Tage nach der Geburt kann sich die Konzentration des freien Ceftriaxons durch Faktoren wie etwa eine reduzierte glomeruläre Filtration und eine veränderte Proteinbindung weiter erhöhen. Im Kindesalter ist die Halbwertszeit niedriger als bei Neugeborenen oder Erwachsenen.

Plasma-Clearance und Distributionsvolumen des Gesamt-Ceftriaxons sind bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern grösser als bei Erwachsenen.

Ältere Patienten

Bei Personen über 75 Jahren ist die durchschnittliche Plasmahalbwertzeit ungefähr

2–3mal so lang wie bei gesunden jungen Erwachsenen.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz oder gestörter Leberfunktion ist die Pharmakokinetik von Ceftriaxon nur leicht verändert. Die Plasmahalbwertzeit steigt geringfügig an (um weniger als das Doppelte), selbst bei Patienten mit stark gestörter Leberfunktion.

Der moderate Anstieg der Halbwertszeit bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung lässt sich durch eine kompensatorische Erhöhung der extrarenalen Clearance des Gesamt-Ceftriaxons aufgrund einer Verringerung der Proteinbindung erklären.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon nicht erhöht, weil es zu einer kompensatorischen Erhöhung der renalen Clearance kommt. Ein weiterer Faktor ist die Erhöhung der plasmafreien Fraktion von Ceftriaxon, die zu der beobachteten paradoxen Erhöhung der Gesamt-Clearance des Arzneimittels beiträgt. Entsprechend der Erhöhung der Gesamt-Clearance kommt es auch zu einer Erhöhung des Distributionsvolumens.

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion), Beschreibung der Pharmakokinetik als Einzelsubstanz

Absorption

Lidocain wird schnell resorbiert, wobei die Absorptionsrate abhängig ist von der Vaskularisierung des Injektionsortes.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Lidocain ist konzentrationsabhängig. Die Bindung vermindert sich mit steigender Konzentration. Bei Konzentrationen von 1 bis 5 µg/ml liegen 60 bis 80% des Lidocains proteingebunden vor. Das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt 91 Liter.

Lidocain passiert die Plazentaschranke. Die Gesamtkonzentrationen beim Feten sind jedoch niedriger als bei der Mutter, da die Plasmaproteinbindung beim Feten geringer ist als bei der Mutter.

Lidocain tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Metabolismus

Lidocain wird hauptsächlich in der Leber unter Beteiligung mehrerer CYP450-Enzyme (z.B. CYP3A4 und CYP1A2) metabolisiert. Die Hauptmetaboliten von Lidocain sind Monoethylglycinxylidid, Glycinexylidid, 2,6-Dimethylanilin und 4-Hydroxy-2,6-Dimethylanilin. Monoethylglycinxylidid und Glycinexylidid sind pharmakologisch aktiv, ihre Aktivität ist jedoch schwächer als jene der Muttersubstanz.

Elimination

Lidocain wird überwiegend renal eliminiert, wobei sich etwa 73% der applizierten Dosis als 4-Hydroxy-2,6-Dimethylanilin-Metabolit im Urin finden. Nur 3% des Lidocains werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die Plasma-Clearance von Lidocain nach Verabreichung einer intravenösen Bolus-Injektion beträgt 9 bis 10 ml/min/kg.

Nach intravenöser Bolus-Injektion von Lidocain betrug die Eliminationshalbwertszeit 1,5 bis 2 Stunden, jene der aktiven Metaboliten bis zu 10 Stunden. Bei längerfristiger Gabe ist eine Akkumulation von Glycinexylidid möglich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrische Population: Die Eliminationshalbwertszeit bei Neugeborenen beträgt annähernd das Doppelte (3,2 Stunden) der Eliminationszeit bei Erwachsenen.

Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen war nach intravenöser Verabreichung die Halbwertszeit von Lidocain etwa 3-fach erhöht.

Nierenfunktionsstörungen: Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörungen (Clcr 30 bis 60 ml/min) beeinträchtigen die Pharmakokinetik von Lidocain nicht, können jedoch die Akkumulation des Glycinexylidid-Metaboliten verstärken. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungen (Clcr <30 ml/min) war die Clearance von Lidocain um ca. die Hälfte reduziert und die Halbwertszeit in etwa verdoppelt.

Lidocain ist dialysierbar.

Präklinische Daten

Ceftriaxon

Reproduktionstoxizität

In Studien an Maus, Ratte und Affe konnten keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte von Ceftriaxon gefunden werden.

Lidocain (enthalten im Lösungsmittel für die i.m.-Injektion)

Mutagenität, Kanzerogenität

Lidocain zeigte in Untersuchungen zur Mutagenität kein genotoxisches Potential. Es gibt jedoch Hinweise, dass der Metabolit 2,6-Xylidin mutagene Eigenschaften und ein tumorigenes Potenzial (Tumoren vor allem in der Nasenhöhle) besitzt. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht klar. Lidocain sollte deshalb nicht über längere Zeit und in hohen Dosen verabreicht werden.

Reproduktionstoxizität

In einer Studie an männlichen und weiblichen Ratten erhielten diese täglich oral 30 mg/kg Lidocain über 8 Monate. Bis zum Abstillen der Nachkommen wurden keinerlei Hinweise auf Reproduktionstoxizität gefunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ceftriaxon Sandoz soll nicht mit calziumhaltigen Lösungen wie Hartmann- oder Ringerlösung gemischt werden.

Ceftriaxon ist inkompatibel mit Amsacrin, Vancomycin, Fluconazol und Aminoglykosiden.

Ceftriaxon Sandoz darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Unter Behandlung mit Ceftriaxon Sandoz kann der Coombs-Test falsch-positiv ausfallen. Tests auf Galaktosämie können unter Ceftriaxon Sandoz, wie bei anderen Antibiotika, ebenfalls falsch-positiv ausfallen.

Ebenso können nichtenzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung ein falsch-positives Resultat ergeben. Deshalb ist der Harnzucker unter der Therapie mit Ceftriaxon Sandoz enzymatisch zu bestimmen.

Ceftriaxon kann verursachen, dass bei gewissen Blutglukoseüberwachungssystemen die geschätzten Blutzuckerwerte fälschlicherweise zu niedrig angegeben werden. Es ist die Gebrauchsanleitung des jeweiligen Messsystems zu beachten. Gegebenenfalls sollten alternative Testmethoden angewendet werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Rekonstituierte Lösungen behalten ihre physikalische und chemische Stabilität bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (max. 25 °C) (oder bis zu 48 Stunden im Kühlschrank bei 2–8 °C).

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–30 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Die rekonstituierten Lösungen müssen unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden. Je nach Konzentration zeigen die Lösungen eine Farbe zwischen blassgelb und gelbbraun. Diese Eigenschaft des Wirkstoffs ist ohne Bedeutung für die Wirksamkeit oder Verträglichkeit des Arzneimittels.

Intramuskuläre Injektion

Zur i.m. Injektion wird Ceftriaxon Sandoz 0,25 g in 2 ml und Ceftriaxon Sandoz 1 g in 3,5 ml einprozentiger Lidocainlösung aufgelöst und mitten in eine relativ grosse Muskelmasse injiziert. Es empfiehlt sich, an einer Stelle nicht mehr als 1 g zu injizieren.

Die lidocainhaltige Lösung darf nie intravenös verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Intravenöse Injektion

Zur i.v. Injektion wird Ceftriaxon Sandoz 0,5 g in 5 ml und Ceftriaxon Sandoz 1 g in 10 ml Wasser zu Injektionszwecken gelöst und während einer Applikationsdauer von zwei bis vier Minuten intravenös injiziert.

Intravenöse Infusion

Die Infusion sollte mindestens 30 Minuten dauern. Zur i.v. Infusion werden 2 g Ceftriaxon Sandoz in 40 ml einer der folgenden kalziumfreien Infusionslösungen aufgelöst:

Natriumchlorid 0,9%, Natriumchlorid 0,45% + Glukose 2,5%, Glukose 5%, Glukose 10%, Dextran 6% in Glukose 5%, Hydroxyethylstärke 6–10%, Wasser zu Injektionszwecken.

Wegen möglicher Inkompatibilität dürfen Lösungen mit Ceftriaxon Sandoz nicht mit Lösungen, die andere Antibiotika enthalten, gemischt oder solchen angekoppelt werden. Sie dürfen auch nicht anderen als den oben erwähnten Infusionslösungen beigegeben werden.

2 g Ceftriaxon und 1 g Ornidazol sind jedoch in 250 ml physiologischer Natriumchlorid- oder Glukoselösung physikalisch und chemisch kompatibel.

Zur Rekonstitution von Ceftriaxon Sandoz-Ampullen oder zur weiteren Verdünnung einer rekonstituierten Ampulle zur intravenösen Verabreichung dürfen keine calciumhaltigen Lösungsmittel wie Ringer- oder Hartmann-Lösung verwendet werden, weil sich Präzipitate bilden können. Calcium-Ceftriaxon-Präzipitate können sich auch bilden, wenn Ceftriaxon Sandoz mit calciumhaltigen Lösungen im selben Infusionsschlauch vermischt wird. Ceftriaxon Sandoz darf nicht gleichzeitig mit calciumhaltigen Infusionslösungen, einschliesslich calciumhaltiger Dauerinfusionen wie z.B. im Rahmen der parenteralen Ernährung über ein Y-Verbindungsstück verabreicht werden. Jedoch können mit Ausnahme von Neugeborenen bei anderen Patienten Ceftriaxon Sandoz und calciumhaltige Lösungen nacheinander verabreicht werden, wenn die Infusionsschläuche zwischen den Infusionen gründlich mit einer verträglichen Lösung gespült werden (siehe «Interaktionen» mit anderen Medikamenten und andere Formen der Interaktion).

Entsorgen nicht verwendeter oder verfallener Arzneimittel

Die Freisetzung pharmazeutischer Präparate in die Umwelt ist auf ein Minimum zu reduzieren. Arzneimittel sollten nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

55682 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

August 2016.

OEMéd

Composition

Principe actif: Ceftriaxone (sous forme de sel disodique).

Ceftriaxone Sandoz contient environ 83 mg (3,6 mval) de sodium par gramme de ceftriaxone.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

250 mg i.m., préparation injectable

Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 250 mg ut C. dinatricum pro vitro.

500 mg i.v., préparation injectable

Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 500 mg ut C. dinatricum pro vitro.

1 g i.v./i.m., préparation injectable

Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 1 g ut C. dinatricum pro vitro.

2 g i.v., préparation pour perfusion

Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 2 g ut C. dinatricum pro vitro.

Indications/Possibilités d’emploi

Infections dues à des germes sensibles à la ceftriaxone, telles que:

• les infections de l'appareil respiratoire, en particulier les pneumonies, ainsi que les infections de la sphère ORL;
• les infections abdominales (péritonite, infections des voies biliaires et du tractus gastro-intestinal);
• les infections des reins et des voies urinaires;
• les infections des organes génitaux, blennorragie incluse;
• la septicémie;
• les infections des os, des articulations, des tissus mous, de la peau et des plaies;
• les infections chez les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies;
• la méningite;
• la maladie de Lyme disséminée (stades II et III).

Prophylaxie périopératoire des infections en cas d'interventions sur le tractus gastro-intestinal, les voies biliaires, l'appareil génito-urinaire, mais uniquement en cas de contamination potentielle ou certaine.

Les recommandations officielles concernant l'emploi approprié des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Pour l'administration intramusculaire (i.m.), un solvant à base de lidocaïne est utilisé. D'éventuelles contre-indications à la lidocaïne doivent par conséquent être exclues avant toute injection i.m. de ceftriaxone (voir «Contre-indications»).

Posologie

Adultes et enfants de plus de douze ans

En général, 1–2 g de Ceftriaxone Sandoz une fois par jour (toutes les 24 heures). Lors d'infections sévères ou en présence de germes moyennement sensibles, la dose quotidienne unique peut être augmentée jusqu'à 4 g.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants jusqu'à douze ans

Les schémas posologiques suivants s'appliquent à l'administration d'une dose quotidienne unique:

Nouveau-nés (jusqu'à 14 jours)

Une dose quotidienne de 20–50 mg/kg de poids corporel; ne pas dépasser 50 mg par kg.

Ceftriaxone Sandoz est contre-indiqué chez les prématurés jusqu'à un âge post-menstruel de 41 semaines (âge gestationnel + âge postnatal) (voir «Contre-indications»).

Ceftriaxone Sandoz est contre-indiqué chez les nouveau-nés (≤28 jours) qui ont besoin (ou auront probablement besoin) d'un traitement par des solutions intraveineuses contenant du calcium, y compris les perfusions continues de solutions contentant du calcium, par ex. pour la nutrition parentérale, en raison du risque de formation de précipités de calcium-ceftriaxone (voir «Contre-indications»).

Nourrissons, enfants en bas âge et enfants (de 15 jours à 12 ans)

Une dose quotidienne de 20–80 mg/kg.

Chez les enfants d'un poids corporel de 50 kg ou plus, il faut avoir recours à la posologie usuelle pour adultes.

L'administration intraveineuse de doses égales ou supérieures à 50 mg par kg de poids corporel chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 12 ans doit avoir lieu par perfusion d'une durée minimale de 30 minutes. Chez les nouveau-nés, les doses intraveineuses doivent être administrées sur une durée de 60 minutes afin de diminuer le risque potentiel d'encéphalopathie bilirubinique.

Patients âgés

Les posologies recommandées chez l'adulte ne nécessitent aucune adaptation chez les patients âgés, pour autant qu'ils ne présentent pas de troubles sévères de la fonction rénale et hépatique.

Durée du traitement

La durée du traitement est fonction de l'indication et de l'évolution de la maladie.

Traitement associé

Une synergie a été mise en évidence sur le plan expérimental entre Ceftriaxone Sandoz et des aminosides en ce qui concerne de nombreuses bactéries Gram négatives. Bien que l'efficacité accrue d'une telle association ne soit pas toujours prévisible, il convient de la prendre en considération lors d'infections sévères mettant la vie en danger, telles celles à Pseudomonas aeruginosa. Compte tenu de l'incompatibilité chimique entre Ceftriaxone Sandoz et les aminosides, les deux médicaments doivent être administrés séparément dans leur posologie recommandée respective.

Une incompatibilité chimique avec Ceftriaxone Sandoz a également été observée lors de l'administration intraveineuse d'amsacrine, de vancomycine et de fluconazole (voir «Remarques particulières, incompatibilités»).

Instructions spéciales pour la posologie

Méningite

En cas de méningite bactérienne chez l'enfant en bas âge et l'enfant, le traitement est instauré à raison de 100 mg/kg (pas plus de 4 g) une fois par jour. Dès que le germe a été identifié et que sa sensibilité a été déterminée, la posologie peut être réduite en conséquence. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec les durées de traitement suivantes:

Maladie de Lyme

La posologie en cas de maladie de Lyme est de 50 mg par kg, 2 g au maximum, chez l'enfant et l'adulte, administrés une fois par jour pendant 14 jours.

Blennorragie

Dans le traitement de la blennorragie (souches produisant ou non des pénicillinases), il est recommandé de procéder à l'administration unique de 0,25 g de Ceftriaxone Sandoz par voie i.m.

Prophylaxie périopératoire

Pour éviter des infections postopératoires lors de chirurgie contaminée ou susceptible de l'être, il est recommandé – en fonction du risque d'infection – d'administrer une dose unique de 1–2 g de Ceftriaxone Sandoz 30 à 90 minutes avant l'intervention. Lors d'interventions colorectales, l'administration simultanée de Ceftriaxone Sandoz et d'un dérivé du 5-nitroimidazole, l'ornidazole par exemple, a fait ses preuves.

Troubles des fonctions rénale et hépatique

Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie de Ceftriaxone Sandoz, à condition que la fonction hépatique ne soit pas altérée. Ce n'est que dans les cas d'insuffisance rénale préterminale (clairance de la créatinine <10 ml/min) que la dose quotidienne de Ceftriaxone Sandoz ne doit pas dépasser 2 g.

La ceftriaxone n'est pas éliminée par dialyse péritonéale ou hémodialyse. Chez les patients dialysés, aucune administration supplémentaire n'est donc nécessaire à l'issue de la dialyse. Ne pas dépasser 2 g/jour chez les dialysés.

En cas d'atteinte hépatique, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie de Ceftriaxone Sandoz à condition que la fonction rénale ne soit pas altérée.

Patients présentant une insuffisance rénale et hépatique grave

En cas de trouble concomitant grave des fonctions rénale et hépatique, une surveillance clinique de la sécurité et de l'efficacité est recommandée.

Consignes pour l'administration: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité

Ceftriaxone Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la ceftriaxone, à l'un des excipients ou à toute autre céphalosporine. Chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline ou à d'autres préparations contenant des bêta-lactamines, il peut exister un risque accru d'hypersensibilité à la ceftriaxone (voir «Mises en garde et précautions – Hypersensibilité»).

Avant de réaliser toute injection i.m. de Ceftriaxone Sandoz contenant un solvant à base de lidocaïne, il convient d'exclure au préalable toute éventuelle contre-indication à la lidocaïne (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypersensibilité connue au principe actif lidocaïne ou à d'autres anesthésiques locaux de type anilide.

Les solutions de ceftriaxone contenant de la lidocaïne ne doivent en aucun cas être administrées par voie intraveineuse.

Troubles sévères de la conduction.

Insuffisance cardiaque aiguë décompensée.

Prématurés

Ceftriaxone Sandoz est contre-indiqué chez les prématurés jusqu'à un âge post-menstruel de 41 semaines (âge gestationnel + âge postnatal).

Nouveau-nés présentant une hyperbilirubinémie

Les nouveau-nés présentant une hyperbilirubinémie ne devraient pas être traités par Ceftriaxone Sandoz en raison du risque de développer une encéphalopathie bilirubinique consécutive au délogement de la bilirubine de son site de liaison sur l'albumine sérique par la ceftriaxone.

Nouveau-nés et solutions calciques intraveineuses

Ceftriaxone Sandoz est contre-indiqué chez les nouveau-nés (≤28 jours) pour lesquels un traitement parentéral par des préparations à base de calcium est nécessaire (ou le sera vraisemblablement), y compris les perfusions continues contenant du calcium, telle que l'alimentation parentérale, en raison du risque de lésions fatales aux reins et aux poumons consécutives à la précipitation de sels calciques de ceftriaxone.

Les quelques cas ayant eu une issue fatale, dont l'autopsie a mis en évidence du matériel cristallin dans les poumons et les reins concernaient des nouveau-nés qui avaient reçu de Ceftriaxone Sandoz et des solutions contenant du calcium. Pour certains de ces cas, les mêmes tubulures avaient été utilisées pour administrer Ceftriaxone Sandoz et les solutions contenant du calcium, et dans certains cas, un précipité a été retrouvé dans la tubulure. Un cas mortel au moins a été rapporté chez un nouveau-né qui avait reçu à des moments distincts et dans des tubulures différentes de Ceftriaxone Sandoz et des solutions contenant du calcium; chez ce nouveau-né, aucun matériel cristallin n'a été retrouvé à l'autopsie. Il n'existe aucun rapport comparable concernant des patients autres que des nouveau-nés (voir aussi «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Lidocaïne

Toutes les indications relatives à la lidocaïne décrites dans cette information professionnelle sont d'ordre général et ne sont pas spécifiquement liées à l'administration i.m. de Ceftriaxone Sandoz.

Le solvant destiné à l'injection i.m. de ceftriaxone contient un anesthésique local (lidocaïne). Les médecins utilisant des anesthésiques locaux doivent disposer d'une expérience suffisante et maîtriser le diagnostic et le traitement d'éventuels effets indésirables (y compris la toxicité systémique) et complications. Le matériel et les médicaments nécessaires à une réanimation doivent se trouver immédiatement à portée de main.

Hypersensibilité

Comme pour tous les antibiotiques contenant des bêta-lactamines, des cas de réactions d'hypersensibilité graves et parfois même mortelles ont été rapportés (voir «Effets indésirables – Après la commercialisation»). En présence de réactions d'hypersensibilité graves, le traitement par la ceftriaxone doit être immédiatement interrompu et des mesures d'urgence adéquates doivent être prises. Avant d'instaurer le traitement, le médecin doit interroger le patient afin de découvrir si celui-ci présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité à la ceftriaxone, à d'autres céphalosporines ou à un autre médicament contenant des bêta-lactamines. La prudence est de mise lors de l'administration de la ceftriaxone à des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à d'autres préparations à base de bêta-lactamines.

La lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.) peut provoquer des réactions d'hypersensibilité pouvant aller jusqu'à un choc anaphylactique.

Prolongation du temps de thromboplastine

La ceftriaxone peut prolonger le temps de thromboplastine. Lors de carence supposée en vitamine K, il est donc recommandé de contrôler la valeur de Quick.

Anémie hémolytique

Une anémie immuno-hémolytique a été constatée chez des patients ayant reçu des antibiotiques de la classe des céphalosporines, y compris Ceftriaxone Sandoz. De cas graves d'anémie hémolytique, y compris ayant une issue fatale, ont été rapportés sous traitement, aussi bien chez des adultes que chez des enfants. Lorsqu'un patient développe une anémie sous ceftriaxone, le diagnostic d'anémie associée aux céphalosporines doit être pris en considération et la ceftriaxone doit être interrompue jusqu'à la clarification de son origine.

Diarrhée associée à Clostridium difficile (CDAD)

Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été rapportées dans un contexte d'utilisation de presque tous les principes actifs antibactériens y compris ceux Ceftriaxone Sandoz; elles peuvent s'étendre des diarrhées modérées à des colites mortelles. Le traitement par des substances actives antibactériennes modifie la flore colique normale, ce qui induit une prolifération excessive de C. difficile.

C. difficile produit les toxines A et B, qui contribuent au développement d'une CDAD. Les souches de C. difficile produisant ces toxines en excès sont à l'origine d'une plus haute morbidité et mortalité, puisque ces infections peuvent être réfractaires aux traitements antibactériens et potentiellement induire une colectomie. Les CDAD doivent être prises en considération chez tous les patients développant une diarrhée suite à l'utilisation d'antibiotiques. Il est nécessaire de procéder à une anamnèse soigneuse, la CDAD pouvant apparaître jusqu'à deux mois après l'utilisation de principes actifs antibactériens.

En cas de CDAD suspectée ou avérée, l'utilisation de cet antibiotique non dirigé contre C. difficile doit être le cas échéant interrompue. Les impératifs cliniques détermineront la nécessité d'un apport liquidien et électrolytique suffisant, la supplémentation protéique, le traitement antibiotique de C. difficile et l'évaluation chirurgicale.

Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.

Surinfections

Lors de traitement prolongé par Ceftriaxone Sandoz, des germes non sensibles peuvent proliférer. Une observation attentive du patient est donc essentielle. Si une surinfection survient en cours de traitement, il convient de prendre les mesures appropriées.

Précipités de calcium-ceftriaxone

Des précipités de calcium-ceftriaxone ont été mis en évidence lors d'examens échographiques de la vésicule biliaire chez des patients traités par la ceftriaxone, notamment à des doses de 1 g par jour et plus. La probabilité de développer ce type de précipités semble être la plus importante au sein de la population pédiatrique. Les précipités disparaissent après l'interruption du traitement par la ceftriaxone et n'occasionnent que rarement des symptômes. Dans les cas symptomatiques, un traitement conservateur non chirurgical est recommandé. En outre, après une évaluation individuelle des risques et des bénéfices, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement par la ceftriaxone.

Pancréatite

Une pancréatite d'origine éventuellement cholestatique a été signalée dans de rares cas chez des patients traités par Ceftriaxone Sandoz. Lors de la consultation, la plupart des patients présentaient des facteurs de risque de cholestase et de lithiase biliaire, tels que traitement préalable important, maladie grave ou alimentation exclusivement parentérale. Dans ce contexte, on ne peut exclure que des précipitations provoquées par Ceftriaxone Sandoz dans la vésicule biliaire jouent le rôle de facteur déclenchant ou de co-facteur.

La ceftriaxone peut déloger la bilirubine de sa liaison à l'albumine sérique. Le traitement n'est donc pas indiqué chez le nouveau-né atteint d'une hyperbilirubinémie (voir «Contre-indications»).

Surveillance des paramètres sanguins

En cas de traitement prolongé, des analyses de sang complètes devront être effectuées régulièrement.

Insuffisance rénale

La prudence est de rigueur chez les insuffisants rénaux traités simultanément par des aminosides ou des diurétiques.

Nouveau-nés, enfants et adolescents

La ceftriaxone ne doit être ni mélangée, ni administrée simultanément, à des solutions contenant des ions calcium, ni même lorsque les solutions sont administrées par deux tubulures de perfusion distinctes. Des cas de réactions fatales dues à la précipitation de sels calciques de ceftriaxone dans les reins et les poumons de nouveau-nés ont été décrits, y compris lorsque la ceftriaxone et les solutions calciques avaient été administrées par des tubulures séparées et à des moments différents. C'est pourquoi, on ne doit pas administrer par voie intraveineuse des solutions contenant des ions calcium à des nouveau-nés pendant au moins 48 heures suivant la dernière administration de Ceftriaxone Sandoz (voir «Contre-indications»).

Dans d'autres groupes d'âge, on n'a pas connaissance de cas de précipitations intravasculaires de sels calciques de ceftriaxone après administration simultanée de ceftriaxone et de solutions calciques intraveineuses. Néanmoins, on renoncera chez tous les patients à une administration simultanée.

Précautions relatives à la lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.)

Le risque d'effets indésirables sévères causés par des anesthésiques locaux, tels que la lidocaïne, est accru dans les situations suivantes:

• patients âgés
• patients dont l'état général de santé est déficient
• bloc AV (étant donné que les anesthésiques locaux peuvent entraîner un ralentissement la conduction nerveuse)
• affections hépatiques graves
• insuffisance rénale grave

Dans ces cas, l'injection i.m. de Ceftriaxone Sandoz (avec solvant à base de lidocaïne) doit être réalisée avec la plus grande prudence.

Les patients traités par des antiarythmiques de classe III (par ex. l'amiodarone) doivent être surveillés et un monitoring ECG doit être envisagé, car les effets cardiaques peuvent être additifs.

Les injections de solutions contenant de la lidocaïne au niveau de la tête et de la nuque ayant été effectuées accidentellement dans une artère peuvent provoquer des symptômes au niveau du système nerveux central, même avec un dosage faible.

Interactions

Jusqu'à présent, l'injection simultanée de fortes doses de Ceftriaxone Sandoz et de diurétiques puissants tels que le furosémide n'a donné lieu à aucun trouble de la fonction rénale.

Concernant une éventuelle augmentation de la toxicité rénale des aminosides lors d'une administration simultanée avec des céphalosporines, les données sont contradictoires. Dans de tels cas, les recommandations relatives à la surveillance des taux d'aminosides et de la fonction rénale doivent être scrupuleusement respectées dans le cadre de la pratique clinique. Toutefois, les deux préparations doivent être administrées séparément (voir «Incompatibilités»).

Aucun effet «de type disulfirame» n'a pu être mis en évidence après que de l'alcool a été absorbé consécutivement à l'administration de Ceftriaxone Sandoz. La ceftriaxone ne contient pas de fraction N-méthylthiotétrazol, qui pourrait entraîner une intolérance à l'éthanol ainsi que des problèmes hémorragiques, comme c'est le cas avec certaines autres céphalosporines.

Le probénécide n'a pas d'influence sur l'élimination de la ceftriaxone.

Des bactériostatiques peuvent interférer défavorablement avec l'effet bactéricide des céphalosporines.

Au cours d'une étude in vitro, des effets antagonistes ont été observés avec une association de chloramphénicol et de ceftriaxone.

Après reconstitution des ampoules de Ceftriaxone Sandoz ou pour diluer une ampoule reconstituée en vue de son administration intraveineuse, il ne faut utiliser aucune solution contenant du calcium telle que les solutions de Ringer ou de Hartmann, en raison de la formation possible de précipités. Les précipités de calcium-ceftriaxone peuvent aussi se former lorsque Ceftriaxone Sandoz est mélangé à des solutions contenant du calcium dans la même tubulure. Ceftriaxone Sandoz ne doit pas être utilisé en même temps que des solutions de perfusion contenant du calcium, y compris des perfusions continues contenant du calcium avec une tubulure en Y, comme par ex. dans le cadre de nourriture parentérale. À l'exception des nouveau-nés, Ceftriaxone Sandoz et des solutions contenant du calcium peuvent toutefois être utilisés successivement chez les autres patients, si les tubulures de perfusion sont soigneusement rincées avec une solution tolérée entre les perfusions. Dans les études in vitro réalisées sur le plasma des adultes et sur le sang du cordon ombilical de nouveau-nés, un risque élevé de précipités de calcium-ceftriaxone a été mis en évidence chez les nouveau-nés. (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Aucune interaction n'a été rapportée entre la ceftriaxone et les préparations contenant du calcium administrées par voie orale ou entre la ceftriaxone administrée par voie intramusculaire et les préparations contenant du calcium (administration par voies intraveineuse ou orale).

Lors de l'administration simultanée de la ceftriaxone avec des antagonistes de la vitamine K, le risque d'hémorragie peut être augmenté.

Durant et après le traitement par la ceftriaxone, un contrôle régulier des paramètres de la coagulation s'impose et la dose de l'anticoagulant doit être adaptée en conséquence (voir «Effets indésirables»).

Interactions avec la lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.)

Interactions pharmacocinétiques: la lidocaïne est un substrat des enzymes CYP450, CYP1A2 et CYP3A4. Par conséquent le métabolisme de la lidocaïne peut être inhibé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs des CYP (par ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole, clarithromycine, érythromycine, cimétidine) et renforcé lors de l'administration concomitante d'inducteurs enzymatiques (par ex. barbituriques, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine).

Interactions pharmacodynamiques: lors d'un traitement simultané par des principes actifs structurellement apparentés aux anesthésiques locaux de type amide (par ex. des antiarythmiques comme la mexilétine ou la tocaïnide), les effets toxiques systémiques peuvent s'additionner. L'injection i.m. de Ceftriaxone Sandoz (avec un solvant à base de lidocaïne) devrait par conséquent être effectuée avec une prudence particulière chez les patients traités par de tels médicaments.

L'effet de myorelaxants peut être renforcé par la lidocaïne.

Il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments administrés simultanément.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

La ceftriaxone passe la barrière placentaire (voir «Pharmacocinétique: Distribution»). Aucune étude contrôlée n'a été effectuée dans le cadre de la grossesse. Bien que les études précliniques n'aient permis de déceler aucune propriété mutagène ou tératogène, Ceftriaxone Sandoz ne doit être administré pendant la grossesse – particulièrement au cours des trois premiers mois – que lorsqu'il est formellement indiqué.

La lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.) passe la barrière placentaire. Par conséquent, une injection i.m. de ceftriaxone est contre-indiquée pendant la grossesse (particulièrement durant les trois premiers mois). Si un traitement par Ceftriaxone Sandoz s'avère absolument indispensable, il faut recourir à l'administration d'une préparation sans lidocaïne.

L'utilisation d'anesthésiques locaux, tels que la lidocaïne, durant l'accouchement peut provoquer des effets indésirables chez la mère et/ou l'enfant à naître (par ex. des bradycardies).

Allaitement

Étant donné que la ceftriaxone, même si ce n'est qu'en faible quantité, et la lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.) sont excrétées dans le lait maternel, la préparation ne doit pas être utilisée durant la période d'allaitement. Si un traitement s'avère absolument nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Durant le traitement par Ceftriaxone Sandoz, des effets indésirables (par ex. des vertiges) susceptibles d'influencer l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines peuvent se manifester (voir «Effets indésirables»). Les patients devraient faire preuve de prudence lorsqu'ils prennent le volant ou utilisent une machine.

Effets indésirables

Les effets indésirables typiques de l'administration systémique de la ceftriaxone et pouvant également se manifester lors de l'injection i.m. de la ceftriaxone (avec lidocaïne) sont énumérés ci-dessous en premier lieu. Le paragraphe suivant regroupe les effets indésirables observés lors de l'utilisation de la lidocaïne. Il n'existe pas de données spécifiques relatives à l'utilisation combinée de la ceftriaxone et de la lidocaïne.

Les données servant à déterminer la fréquence des effets médicamenteux indésirables liés à la ceftriaxone proviennent d'études cliniques. Les catégories suivantes sont utilisées pour classifier la fréquence de survenue de ces effets: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000) et cas isolés.

Les réactions indésirables à la ceftriaxone les plus fréquemment rapportées sont l'éosinophilie, la leucopénie, la thrombopénie, la diarrhée, l'exanthème et l'élévation des taux d'enzymes hépatiques.

Ceftriaxone sans/avec lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.)

Pendant le traitement par Ceftriaxone Sandoz, les effets indésirables suivants, qui se sont avérés réversibles soit spontanément soit après arrêt de la médication, ont été observés:

Infections et infestations

Occasionnels: mycoses du tractus génital.

Rares: colite pseudomembraneuse.

Cas isolés: surinfections par des organismes non sensibles.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: éosinophilie, leucopénie, thrombopénie, prolongation du temps de thromboplastine.

Occasionnels: granulocytopénie, anémie, coagulopathie, augmentation de la créatinine sérique.

Des cas isolés d'agranulocytose (<500/mm³) ont été signalés, la majorité d'entre eux après l'administration de doses totales de 20 g ou plus.

La formule sanguine doit être régulièrement contrôlée lors d'un traitement prolongé. Il a été fait état d'un léger allongement du temps de prothrombine.

Affections du système nerveux

Occasionnels: céphalées, vertiges.

Cas isolés: convulsions.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, selles molles.

Occasionnels: nausées, vomissements.

Très rares: entérocolite pseudomembraneuse.

Cas isolés: pancréatite*, stomatite, glossite.

* éventuellement causée par une obstruction des voies biliaires. La plupart des patients concernés présentaient des facteurs de risque de cholestase et de microlithiase biliaire comme p.ex. une intervention chirurgicale majeure, une maladie sévère ou une alimentation exclusivement parentérale. Il n'est pas exclu que Ceftriaxone Sandoz puisse jouer un rôle dans la formation de précipités biliaires en tant que facteur déclenchant ou comme co-facteur.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: précipitation symptomatique du sel calcique de ceftriaxone dans la vésicule biliaire de l'enfant, cholélithiase réversible chez l'enfant. Cette perturbation ne survient que très rarement chez l'adulte (voir «Mises en garde et précautions».

Fréquents: élévation des enzymes hépatiques dans le sérum (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline).

Rares: ictère nucléaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: exanthème, oedème.

Occasionnels: prurit.

Rares: urticaire

Cas isolés: pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), graves réactions cutanées (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell/épidermolyse nécrosante suraiguë).

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: oligurie, hématurie, glycosurie.

Des précipités de ceftriaxone ont été observés au niveau des voies urinaires, principalement chez des enfants traités par des doses élevées (par exemple ≥80 mg/kg/jour ou doses totales de plus de 10 g) et présentant d'autres facteurs de risque (par ex. déshydratation, alitement, etc.). Cette manifestation collatérale peut être symptomatique ou asymptomatique et entraîner une obstruction de l'uretère ainsi qu'une insuffisance post-rénale aiguë, mais elle est généralement réversible après l'arrêt du traitement par Ceftriaxone Sandoz.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: phlébite, douleurs au niveau du site d'injection, fièvre.

Rares: œdème, frissons, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.

Apparition de réactions inflammatoires de la paroi veineuse après administration i.v. Une injection lente (deux à quatre minutes) permet d'en réduire l'importance.

Investigations

Test de Coombs avec faux positif, test de galactosémie avec faux positif, résultat avec faux positif pour les méthodes non enzymatiques de mesure de la glycémie.

Interactions avec le calcium

Deux études in vitro ont été effectuées afin d'examiner les interactions entre la ceftriaxone et le calcium, l'une utilisant le plasma d'adultes et l'autre le plasma issu du sang du cordon ombilical de nouveau-nés. Des concentrations de ceftriaxone allant jusqu'à 1 mM (l'excès de concentration in vivo étant atteint par une perfusion de 2 grammes de ceftriaxone sur 30 minutes) en association à des concentrations de calcium allant jusqu'à 12 mM (48 mg/dl) ont été utilisées. La récupération de la ceftriaxone dans le plasma était réduite à des concentrations de calcium égales ou supérieures à 6 mM (24 mg/dl) dans le plasma des adultes, et à des concentration supérieures ou égales à 4 mM (16 mg/dl) dans le plasma des nouveau-nés. Ceci peut refléter la formation de précipités de calcium-ceftriaxone.

Les quelques cas ayant eu une issue fatale, dont l'autopsie a mis en évidence du matériel cristallin dans les poumons et les reins concernaient des nouveau-nés qui avaient reçu Ceftriaxone Sandoz et des solutions contenant du calcium. Pour certains de ces cas, les mêmes tubulures avaient été utilisées pour administrer Ceftriaxone Sandoz et les solutions contenant du calcium, et dans certains cas, un précipité a été retrouvé dans la tubulure. Un cas mortel au moins a été rapporté chez un nouveau-né qui avait reçu à des moments distincts et dans des tubulures différentes Ceftriaxone Sandoz et des solutions contenant du calcium; chez ce nouveau-né, aucun matériel cristallin n'a été retrouvé à l'autopsie. Il n'existe aucun rapport comparable concernant des patients autres que des nouveau-nés (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.)

Affections du système immunitaire

Rares: réactions anaphylactiques.

Affections psychiatriques

Fréquents: nervosité, anxiété, euphorie, confusion.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges, paresthésie, somnolence, sensibilité au toucher, tremblements, dysarthrie, convulsions, perte de connaissance.

Rares: neuropathie.

Affections oculaires

Fréquents: vision floue, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphènes.

Occasionnels: hyperacousie.

Affections cardiaques

Fréquents: bradycardie, hypotension, hypertension.

Rares: arythmies, collapsus cardiovasculaire, arrêt cardiaque.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dépression respiratoire, arrêt respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence inconnue: lésions cutanées, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: tressaillements musculaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: œdèmes, sensation de froid et/ou de chaleur.

Surdosage

Ceftriaxone

Des concentrations plasmatiques trop élevées de ceftriaxone ne peuvent pas être réduites par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Des mesures symptomatiques sont recommandées pour le traitement des patients en cas de surdosage.

Lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.):

Les réactions toxiques lors d'un surdosage de lidocaïne touchent principalement le système nerveux central et le système cardiovasculaire. La toxicité nerveuse centrale se manifeste progressivement, c'est-à-dire que la gravité des symptômes augmente continuellement.

Lors d'une injection intravasculaire accidentelle, les symptômes décrits ci-après se font ressentir immédiatement (soit en l'espace de 1 à 3 minutes), alors qu'en cas de surdosage, ils ne se manifestent qu'après un délai de 20 à 30 minutes.

Les symptômes précoces d'un surdosage sont les suivants: bâillements, paresthésies (surtout péribuccales), obnubilation, agitation, sensation de vertige, acouphènes, hyperacousie, troubles de la vision, dysarthrie et ataxie, de même que nausées et vomissements. En cas d'intoxications de sévérité moyenne, des tressaillements ou des spasmes musculaires, puis des crises d'épilepsie généralisées, peuvent survenir, éventuellement suivies d'une perte de conscience, d'une dépression respiratoire et d'un coma.

Dans les cas sévères, des effets sur le système cardiovasculaire peuvent en outre être observés (généralement uniquement après l'apparition de symptômes du système nerveux central). Chute de la tension artérielle, bradycardie et arythmies en sont les symptômes. Les intoxications très graves peuvent entraîner un bloc AV complet et un arrêt cardiovasculaire.

Dès l'apparition de signes de toxicité systémique aiguë, l'injection doit être interrompue immédiatement. Il n'existe pas d'antidote spécifique, le traitement du surdosage est symptomatique. En cas d'arrêt cardiovasculaire, une réanimation cardio-pulmonaire rapide est indiquée, avec traitement de l'acidose.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DD04

Mécanisme d'action et pharmacodynamie

L'efficacité bactéricide de la ceftriaxone résulte de l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire de la bactérie. La ceftriaxone possède in vitro un large spectre d'action à l'égard de micro-organismes Gram négatifs et Gram positifs. La ceftriaxone reste stable dans une très large mesure à l'égard de la plupart des β-lactamases – tant les pénicillinases que les céphalosporinases – produites par des bactéries Gram positives et Gram négatives.

La ceftriaxone est généralement active à l'égard des micro-organismes suivants, tant in vitro qu'en clinique lors d'infections (voir sous «Indications/Possibilités d'emploi»):

* CMI₅₀ = concentration minimale inhibitrice à l'égard de 50% des souches testées.

** CMI₉₀ = concentration minimale inhibitrice à l'égard de 90% des souches testées.

La sensibilité à la ceftriaxone peut être déterminée par le test de diffusion (avec disque) ou par le test de dilution (gélose ou bouillon), des techniques standardisées étant utilisées pour la détermination de la résistance, telles celles recommandées par le Clinical and Laboratory Standards (CLSI). En ce qui concerne la ceftriaxone, le CLSI a fixé les valeurs limites suivantes pour l'interprétation des tests:

Il conviendrait de tester les micro-organismes avec des disques à la ceftriaxone, étant donné que des tests in vitro ont montré qu'ils sont actifs à l'égard de certaines souches elles-mêmes résistantes à un disque contenant des antibiotiques de la classe des céphalosporines.

Au lieu des recommandations du CLSI, d'autres normes standardisées, DIN ou ICS par exemple, peuvent être utilisées pour la détermination de la résistance.

Résistances

¹ Quelques isolats de ces espèces sont résistants à la ceftriaxone par suite d'une dérépression des β-lactamases chromosomiques.

² Quelques isolats de Klebsiella pneumoniae sont résistants à la ceftriaxone par suite de la production de β-lactamases, d'origine plasmidique.

³ Quelques isolats de Bacteroides spp. sont résistants à la ceftriaxone.

De nombreuses souches de Bacteroides (notamment B. fragilis) productrices de β-lactamases sont résistantes à la ceftriaxone.

Clostridium difficile est résistant.

Certaines espèces de Staphylococcus résistantes à la méticilline sont résistantes aux céphalosporines, y compris à la ceftriaxone. En général, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium et Listeria monocytogenes sont résistants.

De nombreuses souches des germes aérobies Gram négatifs présentant une résistance multiple à d'autres antibiotiques tels que les aminopénicillines et les uréidopénicillines, d'anciennes céphalosporines et des aminosides sont sensibles à la ceftriaxone. Treponema pallidum est sensible in vitro et chez l'animal. Des études cliniques font apparaître que la syphilis primaire et secondaire répond bien à un traitement par la ceftriaxone.

À peu d'exceptions près, les isolats cliniques de Pseudomonas aeruginosa sont résistants à la ceftriaxone.

Lidocaïne:

La lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.) est un anesthésique local de type anilide, doté d'une entrée en action rapide et d'une durée d'action moyenne. Elle provoque un blocage réversible de la conduction nerveuse à proximité du site de l'injection. L'effet anesthésique local se produit quelques minutes après une injection intramusculaire de Ceftriaxone Sandoz et dure de 45 à 60 minutes.

Pharmacocinétique

La ceftriaxone témoigne d'une cinétique non linéaire. Tous les paramètres pharmacocinétiques, à l'exception de la demi-vie d'élimination, sont dose-dépendants lorsque l'on considère la concentration totale (ceftriaxone libre et ceftriaxone liée aux protéines), et augmentent de manière proportionnellement inférieure à la dose. La non-linéarité s'explique par la saturation de la liaison aux protéines plasmatiques et est de ce fait déterminée en fonction de la ceftriaxone plasmatique totale, et non de la ceftriaxone libre (non liée).

Absorption

Lors de l'injection i.m. de 1 g de ceftriaxone, une concentration plasmatique maximale de 81 mg/l a été atteinte après 2 à 3 heures. Lors de la perfusion i.v. d'une dose unique de 1 g, on a obtenu après 30 minutes une concentration de 168,1 ± 28,2 mg/l. Lors de la perfusion i.v. d'une dose unique de 2 g, la concentration obtenue après 30 minutes était de 256,9 ± 16,8 mg/l.

Les aires sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps après administration i.v. et administration i.m. sont identiques. Cela signifie que la biodisponibilité de la ceftriaxone administrée par voie i.m. est de 100%.

Après l'administration intraveineuse d'un bolus de 500 mg et de 1 g de ceftriaxone, les concentrations maximales moyennes de ceftriaxone dans le plasma s'élèvent à env. 120 et 200 mg/l, respectivement. Après une perfusion intraveineuse de 500 mg, 1 g et 2 g de ceftriaxone, la concentration plasmatique de ceftriaxone s'élève à env. 80, 150 et 250 mg/l, respectivement. Après une injection intramusculaire, la concentration maximale moyenne de ceftriaxone dans le plasma correspond à environ la moitié d'une dose équivalente administrée par voie intraveineuse.

Distribution

Le volume de distribution se situe entre 7 et 12 l.

Lors d'administration intraveineuse, la ceftriaxone diffuse rapidement dans le liquide interstitiel, où des concentrations bactéricides à l'égard des germes sensibles persistent pendant plus de 24 heures.

Après administration d'une dose de 1−2 g, la ceftriaxone témoigne d'une bonne pénétration dans les tissus et les liquides biologiques; des concentrations supérieures aux concentrations minimales inhibitrices requises à l'égard de la plupart des germes pathogènes ont été mesurées pendant plus de 24 heures dans plus de 60 tissus et liquides biologiques, dont les poumons, le coeur, les voies biliaires, le foie, l'oreille moyenne, la muqueuse nasale, les os, les liquides céphalorachidien, pleural et prostatique ainsi que la synovie.

La ceftriaxone se lie de manière réversible à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 95% environ pour des concentrations plasmatiques inférieures à 100 mg/l. La liaison est soumise à une cinétique de saturation et la fraction liée diminue au fur et à mesure que la concentration augmente (jusqu'à 85% pour une concentration plasmatique de 300 mg/l).

Pénétration dans certains tissus

La ceftriaxone traverse les membranes du cerveau et de la moelle épinière (méninges). La pénétration est maximale lorsque les méninges sont enflammées. Les concentrations maximales moyennes de ceftriaxone dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de méningite bactérienne atteignent jusqu'à 25% de la concentration plasmatique, contre 2% de la concentration plasmatique chez des sujets sans inflammation des méninges. Les concentrations maximales de ceftriaxone dans le liquide céphalo-rachidien sont atteintes environ 4 à 6 heures après l'injection intraveineuse.

La ceftriaxone passe la barrière placentaire. La ceftriaxone est excrétée en faible quantité dans le lait maternel (3–4% de la concentration plasmatique chez la mère après 4–6 heures).

Métabolisme

La ceftriaxone n'est pas métabolisée par l'organisme proprement dit; ce n'est qu'après avoir été excrétée avec la bile dans la lumière intestinale qu'elle est transformée en métabolites inactifs par la flore intestinale.

Élimination

La clairance plasmatique est de 10–22 ml/min.

La clairance rénale est de 5–12 ml/min.

La ceftriaxone est éliminée sous forme inchangée à raison de 50–60% par les reins et de 40–50% par la bile.

La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de 8 heures environ.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants

La demi-vie de la ceftriaxone est prolongée chez le nouveau-né. Dans les 14 premiers jours suivant la naissance, la concentration de la ceftriaxone libre peut continuer à augmenter sous l'influence de facteurs tels qu'une diminution de la filtration glomérulaire et une modification de la liaison aux protéines. Chez les enfants, la demi-vie est moins élevée que chez le nouveau-né ou chez l'adulte.

La clairance plasmatique et le volume de distribution de la ceftriaxone totale sont plus élevés chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants que chez les adultes.

Patients âgés

Chez les personnes de plus de 75 ans, la demi-vie plasmatique moyenne est environ 2–3 fois plus longue que chez le jeune adulte en bonne santé.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou un trouble de la fonction hépatique d'intensité faible à modérée, la pharmacocinétique de la ceftriaxone n'est que peu modifiée. La demi-vie plasmatique augmente légèrement (moins du double), même chez les patients dont la fonction hépatique est fortement altérée.

L'augmentation modérée de la demi-vie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale s'explique par une augmentation compensatoire de la clairance extrarénale de la ceftriaxone totale due à une diminution de la liaison aux protéines.

Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, la demi-vie d'élimination de la ceftriaxone n'est pas prolongée, car il se produit une augmentation compensatoire de la clairance rénale. L'augmentation de la fraction plasmatique libre de la ceftriaxone constitue un autre facteur contribuant à l'augmentation paradoxale observée de la clairance totale du médicament. L'augmentation de la clairance totale entraîne également une augmentation du volume de distribution.

Lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.), description de la pharmacocinétique à titre de substance unique

Absorption

La lidocaïne est absorbée rapidement, cependant le taux d'absorption dépend de la vascularisation du site d'injection.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la lidocaïne dépend de la concentration. La liaison diminue au fur et à mesure que la concentration augmente. Pour une concentration de 1 à 5 µg/ml, la liaison de la lidocaïne aux protéines est de 60 à 80%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 91 litres.

La lidocaïne traverse la barrière placentaire. Chez le fœtus, les concentrations totales sont toutefois plus faibles que chez la mère, car la liaison aux protéines plasmatiques chez le fœtus est inférieure à celle de la mère.

La lidocaïne passe en petites quantités dans le lait maternel.

Métabolisme

La lidocaïne est principalement métabolisée dans le foie à l'aide de plusieurs enzymes CYP450 (par ex. CYP3A4 et CYP1A2). Les principaux métabolites de la lidocaïne sont le mono-éthyl-glycine-xylidide, le glycine-xylidide, la 2,6-diméthylaniline et la 4-hydroxy-2,6-diméthylaniline. Le mono-éthyl-glycine-xylidide et le glycine-xylidide possèdent une activité pharmacologique, celle-ci est toutefois plus faible que celle de la substance mère.

Élimination

L'élimination de la lidocaïne se fait principalement par voie rénale, et environ 73% de la dose administrée se retrouve dans les urines sous la forme du métabolite 4-hydroxy-2,6-diméthylaniline. Seuls 3% de la lidocaïne sont éliminés par les reins sous forme inchangée.

La clairance plasmatique de la lidocaïne après l'injection d'un bolus intraveineux est de 9 à 10 ml/min/kg.

Après l'injection d'un bolus intraveineux de lidocaïne, la demi-vie d'élimination était de 1,5 à 2 heures, celle des métabolites actifs pouvait atteindre 10 heures. Lors d'une administration à plus long terme, il peut se produire une accumulation de glycine-xylidide.

Cinétique pour certains groupes de patients

Population pédiatrique: la demi-vie d'élimination chez les nouveau-nés atteint environ le double (3,2 heures) de celle observée chez les adultes.

Troubles de la fonction hépatique: chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique, la demi-vie de la lidocaïne était prolongée d'un facteur trois environ après une administration intraveineuse.

Troubles de la fonction rénale: des troubles de la fonction rénale d'intensité légère à modérée (Clcr 30 à 60 ml/min) n'affectent pas la pharmacocinétique de la lidocaïne, mais ils peuvent renforcer l'accumulation du métabolite glycine-xylidide. Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr <30 ml/min), la clairance de la lidocaïne était réduite environ de moitié et la demi-vie était augmentée à peu près d'un facteur deux.

La lidocaïne est dialysable.

Données précliniques

Ceftriaxone

Toxicité pour la reproduction

Dans le cadre d'études réalisées sur des souris, des rats et des singes, aucun effet embryotoxique ou tératogène n'a pu être mis en évidence.

Lidocaïne (contenue dans le solvant pour l'injection i.m.)

Mutagénicité, cancérogénicité

La lidocaïne n'a pas montré de potentiel génotoxique dans le cadre d'études portant sur la mutagénicité. Certains éléments indiquent toutefois que le métabolite 2,6-xylidine possède des propriétés mutagènes et a un potentiel tumorigène (tumeurs situées principalement dans la cavité nasale). La pertinence de ces observations pour l'être humain n'est pas élucidée. Par conséquent, la lidocaïne ne devrait pas être administrée à long terme à des doses élevées.

Toxicité pour la reproduction

Dans le cadre d'une étude menée sur des rats mâles et femelles, ceux-ci ont reçu quotidiennement 30 mg/kg de lidocaïne par voie orale durant 8 mois. Jusqu'au sevrage des petits, aucun élément indiquant une toxicité pour la reproduction n'a été mis en évidence.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ceftriaxone Sandoz ne doit pas être ajouté à des solutions contenant du calcium, telles les solutions de Hartmann et de Ringer.

La ceftriaxone est incompatible avec l'amsacrine, la vancomycine et le fluconazole, ainsi qu'avec les aminosides.

Ceftriaxone Sandoz ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Influence sur les méthodes de diagnostic

Chez des patients traités par Ceftriaxone Sandoz, le test de Coombs peut donner des résultats faussement positifs. Comme d'autres antibiotiques, Ceftriaxone Sandoz peut conduire à des résultats faussement positifs lors des tests de galactosémie.

De même, les méthodes non enzymatiques de détermination du glucose dans l'urine peuvent donner des résultats faussement positifs. C'est pourquoi toute détermination de la glycosurie effectuée pendant le traitement par Ceftriaxone Sandoz doit l'être selon une méthode enzymatique.

Sous l'effet de la ceftriaxone, certains systèmes de mesure de la glycémie peuvent indiquer à tort une valeur trop basse de la glycémie. Le mode d'emploi du système de mesure concerné doit être pris en compte. Le cas échéant, des méthodes de mesure alternatives doivent être employées.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Les solutions reconstituées conservent leur stabilité physique et chimique jusqu'à 24 heures à température ambiante (max. 25 °C) (ou jusqu'à 48 heures au réfrigérateur à 2–8 °C).

Remarques concernant le stockage

Conserver dans son emballage d’origine, à température ambiante (15–30 °C) et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement après leur préparation. En fonction de la concentration, les solutions présentent une coloration allant du jaune pâle à l'ambre. Cette propriété du principe actif est sans importance du point de vue de l'efficacité ou de la tolérance.

Injection intramusculaire

Pour l'injection i.m., dissoudre Ceftriaxone Sandoz à raison de 0,25 g dans 2 ml et Ceftriaxon Sandoz 1 g dans 3,5 ml d'une solution de lidocaïne à 1% et l'injecter profondément dans une zone musculaire relativement étendue. Il est recommandé de ne pas injecter plus de 1 g au même endroit.

La solution contenant de la lidocaïne ne doit jamais être injectée par voie intraveineuse (voir «Contre-indications»).

Injection intraveineuse

Pour l'injection i.v., dissoudre Ceftriaxone Sandoz à raison de 0,5 g dans 5 ml, ou encore à raison de 1 g dans 10 ml d'eau pour préparations injectables. L'injection intraveineuse doit être effectuée en l'espace de deux à quatre minutes.

Perfusion intraveineuse

La perfusion doit durer au moins 30 minutes. Pour la perfusion i.v., dissoudre 2 g de Ceftriaxone Sandoz dans 40 ml de l'un des solutés pour perfusion suivants (sans calcium):

chlorure de sodium à 0,9%, chlorure de sodium à 0,45% + glucose à 2,5%, glucose à 5%, glucose à 10%, dextran à 6% dans du glucose 5%, solution d'hydroxyéthylamidon à 6–10%, eau pour préparations injectables.

Par suite d'incompatibilités éventuelles, les solutions contenant de Ceftriaxone Sandoz ne doivent pas être mélangées ou associées à des solutions contenant d'autres antibiotiques, ni être diluées dans des solutés autres que ceux mentionnés précédemment.

Toutefois, 2 g de ceftriaxone et 1 g d'ornidazole sont physiquement et chimiquement compatibles dans 250 ml de soluté physiologique de chlorure de sodium ou de soluté glucosé.

Après reconstitution des ampoules de Ceftriaxone Sandoz ou pour diluer une ampoule reconstituée en vue de son administration intraveineuse, il ne faut utiliser aucune solution contenant du calcium telle que les solutions de Ringer ou de Hartmann, en raison de la formation possible de précipités. Les précipités de calcium-ceftriaxone peuvent aussi se former lorsque Ceftriaxone Sandoz est mélangé à des solutions contenant du calcium dans la même tubulure. Ceftriaxone Sandoz ne doit pas être utilisé en même temps que des solutions de perfusion contenant du calcium, y compris des perfusions continues contenant du calcium avec une tubulure en Y, comme par ex. dans le cadre de nourriture parentérale. À l'exception des nouveau-nés, chez les autres patients Ceftriaxone Sandoz et des solutions contenant du calcium peuvent toutefois être utilisés successivement chez les autres patients, si les tubulures de perfusion sont soigneusement rincées avec une solution tolérée entre les perfusions (voir «Interactions» avec les autres médicaments et autres formes d'interactions).

Élimination des médicaments non utilisés ou périmés

Le rejet des préparations pharmaceutiques dans l'environnement est à réduire au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées et il faut éviter de les éliminer avec les déchets ménagers. À la fin du traitement, ou lorsque les médicaments sont périmés, les médicaments non utilisés doivent être rapportés dans leur emballage original au lieu de dépôt (médecin ou pharmacien); ils pourront ainsi être éliminés selon les règles.

Numéro d’autorisation

55682 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Août 2016.