Bleomycin Baxter 15000 I.u. Durchstechflasche 10 Stück buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bleomycinum ut Bleomycini sulfas

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Trockensubstanz zur parenteralen Anwendung.

Durchstechflaschen zu 15'000 I.U.

1000 I.U. (Internationale Einheiten) entsprechen 1 Einheit nach USP.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

•Plattenepithel-Karzinom, besonders im Bereich von Mund, Pharynx, Nasen-Nebenhöhlen, Larynx, Ösophagus, Bronchien, Zervix, Vagina, Penis und Haut. Gut differenzierte Tumoren reagieren besser als anaplastische Formen

•Morbus Hodgkin, malignes Lymphom, Mycosis fungoides

•Hodenteratom

•Maligner Pleuraerguss

Dosierung/Anwendung

Bleomycin kann allein angewendet werden. In der Regel wird es jedoch in Kombination mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen oder einer Radiotherapie verwendet.

Bleomycin wird parenteral als intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion oder Infusion, intraarterielle Injektion oder Infusion, als subkutane oder intratumorale Injektion sowie intrapleural angewendet.

Die Injektion oder Infusion in die den Tumor versorgende Arterie scheint eine Tendenz zu höherer Wirksamkeit zu haben als andere systemische Verabreichungswege. Die toxischen Wirkungen sind identisch zu denjenigen bei intravenöser Injektion oder Infusion.

Die Dosierung ist individuell anzupassen.

Bleomycin sollte nur von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt, angewendet werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Plattenepithel-Karzinome

10 – 15 x 10³ I.U./m² Körperoberfläche/Woche als intravenöse (5 – 10 Minuten) oder intramuskuläre Injektion oder 10 – 15 x 10³ I.U /m² Körperoberfläche/Tag als intravenöse Infusion (6 – 24 Stunden) an 4 – 7 aufeinander folgenden Tagen alle 3 – 4 Wochen.

Morbus Hodgkin, maligne Lymphome und Mycosis fungoides

5 – 10 x 10³ I.U /m² Körperoberfläche als intravenöse (5 – 10 Minuten) oder intramuskuläre Injektion 1 – 2-mal wöchentlich.

Da bei Lymphompatienten kurz nach Verabreichung des Wirkstoffes anaphylaktische Reaktionen, gefolgt von Fieber, auftreten können, muss die Dosis während den ersten zwei Anwendungen niedrig, d.h. bei 1 – 2 x 10³ I.U., gehalten werden.

Bei Ausbleiben von anaphylaktischen Reaktionen kann die berechnete Dosis verabreicht werden.

Hodenteratome

15 – 30 x 10³ I.U./m² Körperoberfläche als intravenöse (5 – 10 Minuten) oder intramuskuläre Injektion 1 – 2-mal wöchentlich oder 15 – 30 x 10³ I.U./m² Körperoberfläche/Tag als intravenöse Infusion (6 – 24 Stunden) an 5 – 6 aufeinander folgenden Tagen alle 3 – 4 Wochen in Kombination mit anderen Zytostatika.

Maligne Pleuraergüsse

60 x 10³ U.I. intrapleural als einmalige Gabe; bei Bedarf Wiederholung.

Die kumulative Dosis von Bleomycin darf 400 x 10³ I.U. (entsprechend etwa 225 x 10³ I.U./m² Körperoberfläche) nur überschreiten, wenn der Lungenbefund dies erlaubt.

Bei Morbus Hodgkin und Hodenteratomen tritt eine Besserung schnell ein (innerhalb von zwei Wochen). Eine Besserung ist unwahrscheinlich, wenn sie nicht in dieser Zeit auftritt. Plattenepithel-Karzinome sprechen langsamer an. Es kann bis zu 3 Wochen dauern, bevor eine Besserung beobachtet werden kann.

Die Dosierung bei subkutaner, intraarterieller und intratumoraler Verabreichung sollte der entsprechenden Fachliteratur entnommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Da das Risiko einer interstitiellen Pneumonie bei älteren Patienten, bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion, und in Kombination mit Radiotherapie erhöht ist, soll Bleomycin bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte die Dosis bei 1-mal wöchentlicher Injektion entsprechend dem Alter reduziert werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis verringert werden.

Wenn die Kreatinin-Clearance auf

-40-50 ml/min reduziert ist, sollte nur noch 40-70% der Bleomycin-Dosis;

-30-40 ml/min reduziert ist, sollte nur noch 60% der Bleomycin-Dosis;

-20-30ml/min reduziert ist, sollte nur noch 55% der Bleomycin-Dosis;

-10-20 ml/min reduziert ist, sollte nur noch 45% der Bleomycin-Dosis;

-  5-10 ml/min reduziert ist, sollte nur noch 40% der Bleomycin-Dosis;

verabreicht werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kombinationstherapie

In Kombination mit Radiotherapie sollte die Bleomycin-Dosis reduziert werden. Bei Kombination mit anderen Zytostatika kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Kontraindikationen

Bleomycin ist kontraindiziert:

•bei Patienten mit einer reduzierten Lungenfunktion oder bei Kreislaufstörungen der Lunge (z.B. Lungenembolie, Lungenfibrose),

•bei Patienten mit akuter Lungenentzündung,

•bei Patienten, die eine Überempfindlichkeit oder idiosynkratische Reaktion auf Bleomycin gezeigt haben,

•in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten hinsichtlich Zeichen einer Funktionsstörung der Lungen beobachtet werden. Häufige Röntgenuntersuchungen der Brust (vorzugshalber wöchentlich) werden empfohlen und sollten bis zu 4 Wochen nach Ablauf der Behandlung weitergeführt werden.

Lungenreaktionen einschliesslich interstitielle Pneumonie können bei Patienten während oder nach einer Behandlung auftreten. Falls diese nicht diagnostiziert und sofort behandelt werden, kann dieser Zustand zu einer Lungenfibrose führen, manchmal mit tödlichem Verlauf (siehe Kontraindikationen). Röntgenaufnahmen der Brust (z.B. Röntgen, Computertomographie) sind zu empfehlen und sollten nach Beenden des Behandlungsintervals fortgesetzt werden.

Obwohl die pulmonale Toxizität von Bleomycin dosis- und altersabhängig ist, kann, wenn die kumulative Dosis 400 x 10³ I.U. (ungefähr 225 x 10³ I.U./m² Körperoberfläche) übersteigt, eine pulmonale Toxizität auch unter geringeren Dosen auftreten. Dies ist vor allem der Fall bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, vorbestehenden Lungenerkrankungen, vorhergehender oder gleichzeitiger Bestrahlungstherapie im Brustbereich und bei Patienten, denen Sauerstoff verabreicht werden muss und in Hypoxie resultiert (Fraktion von angeregten Sauerstoff ≥30%).

Die ersten Zeichen und Symptome einer bleomycinbedingten pulmonalen Toxizität mit Bleomycin sind feine Rasselgeräusche und Atemnot (siehe Unerwünschte Wirkungen). Wenn pulmonale Veränderungen bemerkt werden, sollte der Arzt das Abbrechen der Behandlung in Betracht ziehen. Das Auftreten von Gefässveränderungen in der Lunge zerstört teilweise die Elastizität der Gefässwände.

Die Empfindlichkeit auf Bleomycin steigt im Alter an. Falls Atemnot oder Lungeninfiltrationen auftreten, muss die Verabreichung von Bleomycin sofort gestoppt werden und die Patienten sollten mit Kortikosteroiden und Breitspektrum-Antibiotika behandelt werden.

Aufgrund der Möglichkeit von anaphylaktischen Reaktionen bei Lymphompatienten (bei 1% dieser Patienten berichtet) sollten diese anfänglich eine Testdosis von 1 - 2 x 10³ I.U. erhalten. Die Reaktion kann unmittelbar auftreten oder um mehrere Stunden verspätet sein und tritt normalerweise nach der ersten oder zweiten Dosis auf. Bei Ausbleiben einer akuten Reaktion kann die berechnete Dosis verabreicht werden.

Bleomycin kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit Bleomycin behandelt werden, sollten vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten werden und während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen.

Männer wie auch Frauen im gebärfähigen Alter sollten während einer Bleomycin-Therapie sich zum Risiko einer irreversiblen Unfruchtbarkeit beraten lassen.

Beim Auftreten von kutanen Nebenwirkungen bei AIDS-Patienten sollte die Bleomycin-Behandlung abgebrochen und nicht wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, kann Bleomycin ein Tumorlyse-Syndrom induzieren. Angemessene Unterstützung der Behandlung und pharmakologische Massnahmen können solche Komplikationen verhindern oder lindern.

Da es bei älteren Patienten häufiger vorkommt, dass die Funktion von Leber, Niere, Herz oder anderen Organen verringert ist und Begleiterkrankungen vorliegen oder andere medikamentöse Therapien durchgeführt werden, ist bei dieser Population eine verstärkte Überwachung auf Toxizitäten und eventuell eine Dosisanpassung erforderlich.

Interaktionen

Vor einer geplanten gleichzeitigen oder sequenziellen Anwendung von anderen Wirkstoffen oder Therapien, durch die sich die Wahrscheinlichkeit oder der Schweregrad toxischer Wirkungen (in Folge pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wechselwirkungen) erhöhen könnte, ist eine sorgfältige fallspezifische Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber den Risiken erforderlich.

Ein erhöhtes Risiko für eine pulmonale Toxizität wurde bei der gleichzeitigen Verabreichung von Carmustin, Mitomycin C, Cyclophosphamid und Methotrexat beschrieben.

Vorhergehende oder gleichzeitige Radiotherapie der Brust erhöht das Vorkommen und den Schweregrad von pulmonaler Toxizität.

Bei Patienten, welche während der Operation Sauerstoff erhalten, ist die pulmonale Toxizität von Bleomycin erhöht. Eine Reduktion der eingeatmeten Sauerstoffmenge während und nach der Operation wird deshalb empfohlen.

Bei Patienten mit Hodenkrebs, die mit einer Kombination von Bleomycin und Vinca-Alkaloiden behandelt wurden, wurde ein dem Morbus Raynaud entsprechendes Syndrom beschrieben. Die Ischämie kann zu einer Nekrotisierung von peripheren Teilen des Körpers (Finger, Zehen, Nasenspitze) führen.

Bei Patienten, die mit einer Kombinationstherapie mit Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin behandelt wurden, wurde eine positive Korrelation zwischen der glomerulären Filtrationsrate und der Lungenfunktion beobachtet. Deshalb sollte Bleomycin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur mit Vorsicht verwendet werden (siehe auch Dosierung/

Anwendung). Eine weitere Studie zeigte, dass eine Erhöhung der Cisplatin-Dosis mit einer Verminderung der Kreatinin-Clearance und der Elimination von Bleomycin verbunden war.

Nach der Verabreichung von G-CSF oder GM-CSF kann die Erhöhung der Neutrophilenzahl und die damit verbundene verstärkte Bildung von Superoxidradikalen das Risiko für Lungenschädigungen erhöhen.

Eine verminderte Absorption auf 22% und daraus resultierende verringerte Plasmaspiegel von Phenytoin wurden bei einer jüngeren Patientin gefunden, die mit einer Kombination von Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin behandelt wurde. Nach Absetzen dieses Therapieregimes stiegen die Phenytoin-Spiegel über den therapeutischen Bereich an. Der Mechanismus dieser Interaktion ist bisher nicht bekannt. Der Phenytoin-Spiegel muss bei gleichzeitiger Behandlung mit Bleomycin sorgfältig kontrolliert und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption von oral verabreichtem β-Acetyldigoxin kann durch die Behandlung mit Bleomycin vermindert sein.

Man kann davon ausgehen, dass durch die immunsuppressive Wirkung von Chemotherapie die Impfantwort reduziert wird. Bei Lebendvakzinen besteht das Risiko einer Infektion durch den Impfstoff.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bleomycin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Behandlung mit Bleoymycin kann erbgutschädigend wirken.

Frauen dürfen während der Behandlung mit Bleomycin nicht schwanger werden. Es wurden Fälle von fetalem Tod berichtet. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bleomycin in die Muttermilch übertritt. Das Stillen muss vor Beginn der Behandlung mit Bleomycin abgesetzt werden, da es schädlich für das Kind sein kann. Während der Behandlung darf daher nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die möglichen Nebenwirkungen einer Chemotherapie mit Bleomycin wie Übelkeit oder Erbrechen können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen jedoch indirekt beeinflussen.

Unerwünschte Wirkungen

Wie die meisten zytotoxisch wirksamen Substanzen kann Bleomycin unmittelbare und verspätete toxische Wirkungen zeigen. Die unmittelbarste Wirkung ist Fieber am Tage der Injektion. Appetitlosigkeit, Müdigkeit oder Brechreiz können auch auftreten.

Haut- und Schleimhautveränderungen sind die häufigsten Nebenwirkungen bei bis zu 50% der behandelten Patienten.

Pulmonale Nebenwirkungen sind die ernsthaftesten der unter einer Bleomycin-Therapie auftretenden unerwünschten Wirkungen. Sie treten bei ca. 10% der behandelten Patienten während oder gelegentlich nach der Behandlung auf.

Über Schmerzen an der Einstichstelle oder in der Tumorregion wird gelegentlich berichtet. Andere unerwünschte Wirkungen, die nicht häufig auftreten, sind Hypotonie und lokale Thrombophlebitis nach intravenöser Verabreichung.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in der Post-Marketing-Phase berichtet.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten: Tumorschmerzen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Neutropenisches Fieber, Neutropenie, Leukozytopenie, thrombotische Mikroangiopathie, Hämolytisch-Urämisches Syndrom

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Anaphylaxie, Anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktion:

Eine idiosynkratische Reaktion, klinisch ähnlich einer Anaphylaxie mit Hypotonie, Verwirrtheit, Fieber, Schüttelfrost und Keuchen ist aufgetreten. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Tumorlyse-Syndrom, verminderter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Konfusion

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Zerebraler Infarkt, Apoplexie mit tödlichem Ausgang, Schwindel

Herzerkrankungen

Sehr selten: Herzinfarkt mit tödlichem Ausgang, ein zerebrovaskuläres Ereignis, thrombotische Mikroangiopathie, zerebrale Arteriitis, Perikarditis.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Raynaud's Phänomen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig (2-10%): interstitielle Lungenerkrankung, organisierende Pneumonie, Pneumonitis

Häufig: Lungenfibrose mit tödlichem Ausgang, respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Syndrom

Selten: Lungenembolie, Diffuser Alveolarschaden, Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit oder Erbrechen werden häufig bei Behandlung mit hohen Dosen beobachtet. Hier können Antiemetika eingesetzt werden. Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust sind häufig und können bis lange nach Beendigung der Behandlung anhalten. Eine Mukositis tritt ebenfalls häufig auf.

Häufigkeit unbekannt: Durchfall

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig (50%): toxischer Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, Erytheme, Erythema Multiforme, Urtikaria, Dermatitis, Flagellanten-Dermatitis, Pruritus, Rash, Striae, Bläschenbildung, Hyperpigmentation sowie Empfindlichkeit und Anschwellen der Fingerspitzen.

Krankhafte Verhärtungen, Ödeme, Hyperkeratose, Nagelveränderungen sowie Blasenbildung an Druckpunkten wie Ellbogen, Alopezie, Sklerodermie und Stomatitis können auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Systemische Sklerose, Sklerodermie, Myalgie und Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber

Häufigkeit unbekannt: Phlebitis, Brustschmerzen, Schüttelfrost, peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, Unwohlsein, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Überdosierung

Die akute Reaktion auf eine Überdosis Bleomycin würde wahrscheinlich in Senkung des Blutdrucks, Fieber, schnellem Puls und allgemeinen Schocksymptomen zu erkennen sein. Es gibt kein spezifisches Antidot. Notfallprozeduren sollten geeignete korrigierende und unterstützende Massnahmen beeinhalten. Beobachtungen zeigen, dass Bleomycin mittels Dialyse kaum schneller eliminiert wird. Die Behandlung ist rein symptomatisch. Im Falle von Atemproblemen sollte der Patient mit Kortikosteroiden und einem Breitspektrum-Antibiotikum behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01DC01

Bleomycin ist eine Mischung aus basischen, wasserlöslichen Glykopeptiden mit zytostatischer Wirkung. Bleomycin bindet in Form eines Eisenkomplexes an Guanin-Cytosin-reiche Regionen der DNA (Desoxyribonukleinsäure) und verursacht über die Bildung von hochreaktiven Sauerstoffradikalen Brüche von Einzelstrang-DNA und in geringerem Ausmass von Doppelstrang-DNA. Dadurch wird die Zellteilung (in der G₂-Phase) und das Tumorwachstum gehemmt. Zu einem geringen Grad beeinflusst Bleomycin die RNA (Ribonukleinsäure) und die Proteinsynthese.

Als Hauptmechanismus der Bleomycin-Resistenz wurde eine metabolische Inaktivierung von Bleomycin über intrazelluläre Hydrolasen beschrieben. Die Verteilung der Hydrolasen ist gewebespezifisch und erklärt teilweise die Gewebeselektivität der Wirkung und Nebenwirkungen von Bleomycin. Epithelzellen der Haut und der Lunge haben eine geringe Bleomycin-Hydrolaseaktivität; Leber, Knochenmark und Dünndarmepithelzellen eine hohe Aktivität.

Bleomycin wirkt pyrogen.

Bleomycin wirkt nicht immunsuppressiv und nicht beziehungsweise minimal myelosuppressiv.

Pharmakokinetik

Absorption / Distribution

Bleomycin wird parenteral verabreicht. Nach intramuskulären Injektionen von 15 x 10³ I.U. werden Spitzenkonzentrationen von 1 I.U./ml in ungefähr 30 Minuten erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 75 und 100%. Die Absorption nach subkutaner Injektion erfolgt nur langsam, die Bioverfügbarkeit ist mit einer intravenösen Gabe vergleichbar. Bei intrapleuraler Verabreichung werden etwa 45% der Dosis systemisch aufgenommen. Nach einer intravenösen Bolusverabreichung von 15 x 10³ I.U./m² Körperoberfläche werden Spitzenkonzentrationen von 1 – 10 I.U./ml im Plasma erreicht. Kontinuierliche intravenöse Bleomycin-Infusionen von 30 x 10³ I.U. täglich während 4 – 5 Tagen resultieren in einer durchschnittlichen «steady-state»-Plasmakonzentration («trough level») von 0,1 – 0,3 I.U./ml.

Bleomycin ist nur zu einem geringen Teil an Plasmaproteine gebunden. Bleomycin wird rasch in das Gewebe verteilt, mit höchsten Konzentrationen in Haut, Lunge, Peritoneum und im lymphatischen System. Niedrigere Konzentrationen finden sich im Knochenmark.

Bleomycin überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Bleomycin scheint die Plazentabarriere zu passieren.

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,27 ± 0,09 l/kg.

Metabolismus

Die Biotransformation ist nicht vollständig bekannt. Eine teilweise Inaktivierung erfolgt durch enzymatischen Abbau durch die Bleomycin-Hydrolase vor allem im Plasma, der Leber und anderen Organen, zu einem geringen Ausmass in der Haut und den Lungen.

Elimination

Die systemische Clearance ist schnell und verläuft über 2 Phasen. Wenn Bleomycin in Form einer intravenösen Bolusinjektion von 15 x 10³ I.U./m² Körperoberfläche verabreicht wird, beträgt die initiale respektive terminale Halbwertszeit 0,5 respektive 4 Stunden. Wenn Bleomycin in Form einer intravenösen Infusion verabreicht wird, in einer täglichen Dosierung von 30 x 10³ I.U. während 4 – 5 Tagen, betragen die initiale respektive terminale Halbwertszeit 1,3 respektive 9 Stunden.

Die Elimination erfolgt hauptsächlich über den Urin. 45 – 62% der verabreichten Menge werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden (glomeruläre Filtration). Nach intrapleuraler Verabreichung ist die Elimination nur langsam und die Recovery im Urin ist reduziert (auf 17% der Dosis).

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz

Die Exkretionsrate ist stark abhängig von der Nierenfunktion. Die Plasmakonzentrationen sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stark erhöht. Bei Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min ist die Elimination verringert. Nach einer intravenösen Bolusinjektion beträgt die Eliminationshalbwertszeit bei einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min 5,7 Stunden und bei einer Kreatinin-Clearance von 10 ml/min und darunter 21 Stunden. Beobachtungen zeigten, dass Bleomycin mittels Dialyse kaum schneller eliminiert wird.

Leberinsuffizienz

Bei Leberinsuffizienz ist keine Änderung der Pharmakokinetik zu erwarten.

Präklinische Daten

Tierversuche haben gezeigt, dass Bleomycin teratogen und karzinogen wirken kann. Bleomycin induzierte sowohl in vitro wie in vivo genotoxische Effekte.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bleomycin-Lösungen sollten nicht gemischt werden mit Lösungen von anderen Medikamenten in einer Infusionslösung oder in einer Spritze, die essentielle Aminosäuren, Aminophyllin, Ascorbinsäure, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Cefalotin, Cefazolin, Dexamethason, Diazepam, Glucose, Wasserstoffperoxid, Hydrocortison-Natriumsuccinat, Methotrexat, Mitomycin, Nafcillin, Riboflavin, Terbutalin oder Thiole (wie z.B. Glutathion) enthalten.

Haltbarkeit / Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Bleomycin in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bleomycin darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Hinweis betreffend Zytostatika

Bei der Zubereitung der Bleomycin-Lösung sind die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika einzuhalten: Arbeiten in speziell dafür vorgesehenem Raum, wenn möglich im Laminar-Flow, Tragen von Schutzhandschuhen, –brille und –maske etc. Bei Haut- oder Schleimhautkontakt gründlich mit viel Wasser spülen.

Zur Handhabung von Urin, der bis 72 Stunden nach der Verabreichung von Bleomycin ausgeschieden wird, sollte Schutzkleidung getragen werden.

Nicht verwendete Lösungen, leere Durchstechflaschen sowie Abfallmaterial sind sachgemäss zu entsorgen.

Art der Anwendung und Zubereitung der Lösung

Zur Herstellung der Lösung wird der gesamte Inhalt einer Durchstechflasche (15 x 10³ I.U.) in der entsprechenden Menge 0,9% NaCl-Lösung gelöst (siehe unten bei den einzelnen Applikationen). Von dieser Lösung wird ein Anteil, der den benötigten Einheiten entspricht, entnommen.

Beispiel: Benötigte Dosis = 8,5 x 10³ I.U. (5 x 10³ I.U./m² x 1,7 m²)

Der Inhalt einer Durchstechflasche (15 x 10³ I.U.) wird in 5 ml 0,9% NaCl-Lösung gelöst; davon werden so präzise wie möglich 2,83 ml (8,5 x 10³ I.U.) zur Applikation entnommen.

Intramuskuläre Injektion

Den Inhalt einer Durchstechflasche Bleomycin in 1 – 5 ml 0,9% NaCl-Lösung lösen. Da wiederholte intramuskuläre Injektionen an derselben Stelle örtliches Unbehagen verursachen können, empfiehlt es sich, die Injektionsstelle zu wechseln. Falls nötig, kann ein Lokalanästhetikum, z.B. 1,5 – 2 ml 1% Lidocain-Hydrochlorid, der Lösung beigefügt werden.

Intravenöse Injektion

Den Inhalt einer Durchstechflasche Bleomycin in 5 – 10 ml 0,9% NaCl-Lösung lösen und langsam, innerhalb von 5 – 10 Minuten injizieren. Eine rasche Bolusinjektion muss vermieden werden, da es zu einer hohen Konzentration im Lungenkreislauf führt, welche das Risiko der Lungenschädigung erhöht.

Intravenöse Infusion

Bleomycin in 5 – 10 ml 0,9% NaCl-Lösung lösen und mit 200 – 1000 ml derselben Lösung verdünnen. Die Infusion erfolgt über 6 – 24 Stunden.

Intraarterielle Injektion

Der Inhalt einer Durchstechflasche Bleomycin wird in 5 ml 0,9% NaCl-Lösung gelöst und über einen Zeitraum von 5 – 10 Minuten verabreicht.

Intraarterielle Infusion

Bleomycin in 5 – 10 ml 0,9% NaCl-Lösung lösen und mit 200 – 1000 ml derselben Lösung verdünnen. Die Infusion kann über einen Zeitraum von einigen Stunden bis zu mehreren Tagen verabreicht werden. Um eine Thrombose an der Einstichstelle zu vermeiden, kann, vor allem wenn die Infusion über eine lange Zeit gegeben wird, Heparin verabreicht werden.

Subkutane Injektion

Der Inhalt einer Durchstechflasche Bleomycin wird in 2 ml 0,9% NaCl-Lösung gelöst und über einen Zeitraum von 5 – 10 Minuten verabreicht. Eine intradermale Injektion ist zu vermeiden.

Intratumorale Injektion

Bleomycin in einer Konzentration von 1 – 3 x 10³ I.U./ml in 0,9% NaCl-Lösung lösen und in den Tumor sowie dessen umliegendes Gewebe injizieren. Diese Art der Verabreichung wird nur selten angewendet.

Intrapleurale Verabreichung

Im Anschluss an eine Aspiration der Pleurahöhle wird in 100 ml 0,9% NaCl-Lösung gelöstes Bleomycin durch die Nadel oder den Katheter instilliert, welcher für die Aspiration des malignen Ergusses verwendet wurde. Die Nadel oder der Katheter werden daraufhin entfernt. Um eine einheitliche Verteilung von Bleomycin innerhalb der serösen Pleurahöhle sicherzustellen, sollte die Position des Patienten während 20 Minuten alle 5 Minuten gewechselt werden.

Die extravasale Verabreichung von Bleomycin erfordert normalerweise keine besonderen Vorsichtsmassnahmen. In Zweifelsfällen (konzentrierte Lösung, sklerotisches Gewebe etc.) kann eine Spülung mit 0,9% NaCl-Lösung durchgeführt werden.

Bei Rekonstitution in 5 ml 0,9% NaCl-Lösung wurde eine chemische und physikalische Stabilität für die lichtgeschützte Lösung für 7 Tage bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) nachgewiesen. Bleomycin enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die rekonstituierte Bleomycin-Lösung sofort nach der Herstellung verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Haltbarkeit und die Aufbewahrungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten in der Regel 24 Stunden bei 2 – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verdünnte Bleomycin-Lösungen sind sofort nach der Herstellung zu verwenden. Die Infusionsdauer soll 24 Stunden nicht überschreiten.

Zulassungsnummer

35'856 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Baxter AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Dezember 2016

OEMéd

Composition

Principe actif: Bleomycinum ut Bleomycini sulfas

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Substance sèche pour administration parentérale

Flacons à 15'000 I.U.

1000 I.U. (Unité internationale) correspondent à 1 unité selon USP.

Indications/Possibilités d’emploi

•Carcinome à épithélium pavimenteux, notamment au niveau de la bouche, du pharynx, des sinus nasaux, du larynx, de l'œsophage, des bronches, du col cervical, du vagin, du pénis et de la peau. Les tumeurs bien différenciées réagissent mieux que les formes anaplastiques.

•Maladie de Hodgkin, lymphome malin, mycosis fongoïde.

•Tératome testiculaire.

•Epanchement pleural malin.

Posologie/Mode d’emploi

Bléomycine peut être utilisée seule. Toutefois, elle est cependant employée, en règle générale, en association avec d'autres principes actifs cytotoxiques ou avec une radiothérapie.

Bléomycine est administrée par voie parentérale, en injection intramusculaire, en injection ou perfusion intraveineuse, en injection ou perfusion intra-artérielle, en injection sous-cutanée ou intratumorale, ainsi que par voie intrapleurale.

L'injection ou la perfusion dans l'artère fournissant la tumeur semble avoir une tendance à une efficacité plus élevée  que les autres chemins d'administration systémiques. Les effets toxiques sont identiques à ceux avec l'injection ou la perfusion intraveineuse.

La posologie doit être adaptée individuellement.

Bléomycine ne doit être utilisée que par un médecin qualifié, expérimenté dans le traitement des tumeurs.

Posologie usuelle

Adultes

Carcinomes à épithélium pavimenteux

10 – 15 x 10³ I.U./m² de surface corporelle/semaine en injection intraveineuse (5 – 10 minutes) ou intramusculaire, ou 10 –  15 x 10³ I.U./m² de surface corporelle/jour en perfusion intraveineuse (6 – 24 heures) pendant 4 à 7 jours successifs toutes les 3 à 4 semaines.

Maladie de Hodgkin, lymphomes malins et mycosis fongoïde

5 – 10 x 10³ I.U./m² de surface corporelle en injection intraveineuse (5 – 10 minutes) ou intramusculaire 1 à 2 fois par semaine.

Etant donné que des réactions anaphylactiques suivies de fièvre peuvent survenir juste après l'administration du principe actif chez les patients atteints d'un lymphome, il faut utiliser une dose faible, c.-à-d. de l'ordre de 1 à 2 x 10³ I.U., pendant les deux premières applications.

En l'absence de réactions anaphylactiques, la dose calculée peut être administrée.

Tératomes testiculaires

15 – 30 x 10³ I.U./m² de surface corporelle en injection intraveineuse (5 – 10 minutes) ou intramusculaire 1 à 2 fois par semaine ou 15 – 30 x 10³ I.U./m² de surface corporelle/jour en perfusion intraveineuse (6 – 24 heures) pendant 5 à 6 jours successifs toutes les 3 à 4 semaines, en association avec d'autres cytostatiques.

Epanchements pleuraux malins

60 x 10³ I.U. par voie intrapleurale en administration unique; à répéter au besoin.

La dose cumulative de Bléomycine ne doit dépasser 400 x 10³ I.U. (correspondant à environ 225 x 10³ I.U./m² de surface corporelle) que si les résultats des examens pulmonaires l'autorisent.

Dans la maladie de Hodgkin et les tératomes testiculaires, l'amélioration survient rapidement (en l'espace de deux semaines). Une amélioration est peu probable si elle ne survient pas dans ce délai. Les carcinomes à épithélium pavimenteux répondent plus lentement. Il peut s'écouler jusqu'à 3 semaines avant qu'une une amélioration soit observée.

Se référer à la littérature spécialisée appropriée pour la posologie à appliquer lors d'une administration sous-cutanée, intra-artérielle et intratumorale.

Instructions spéciales pour le dosage

Etant donné que le risque de pneumonie interstitielle est accru chez les patients âgés, chez les patients présentant une insuffisance rénale et en association à une radiothérapie, Bléomycine sera utilisée avec précautions chez ces patients (voir Mises en garde et précautions).

Patients âgés

Chez les patients âgés recevant 1 injection hebdomadaire, la dose doit être réduite en fonction de l'âge.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été mises en évidence chez l'enfant et l'adolescent.

Patients insuffisants rénaux

La dose doit être diminuée chez les patients insuffisants rénaux.

Lorsque la clairance de la créatinine est

-réduite à 40-50 ml/min, seulement 40-70% de la dose de Bléomycine

-réduite à 30-40 ml/min, seulement 60% de la dose de Bléomycine

-réduite à 20-30 ml/min, seulement 55% de la dose de Bléomycine

-réduite à 10-20 ml/min, seulement 45% de la dose de Bléomycine

-réduite à 5-10 ml/min, seulement 40% de la dose de Bléomycine

doivent être administrés.

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Thérapie de combinaison

En combinaison avec une radiothérapie, la dose de Bléomycine devrait être réduite. En combinaison avec d'autres cytostatiques, une réduction de la dose peut être nécessaire.

Contre-indications

Bléomycine est contre-indiquée

•chez les patients présentant une fonction pulmonaire réduite ou des troubles circulatoires pulmonaires (par ex. embolie pulmonaire, fibrose pulmonaire),

•chez les patients souffrant d'une pneumonie aiguë,

•chez les patients ayant présenté une hypersensibilité ou une réaction idiosyncrasique à la bléomycine,

•pendant la grossesse et l'allaitement.

Mises en garde et précautions

La surveillance des patients doit inclure la recherche de signes d'un trouble de la fonction pulmonaire. Il est recommandé de réaliser des radiographies fréquentes du thorax (de préférence hebdomadaires) et ce, jusqu'à 4 semaines après la fin du traitement.

Des réactions pulmonaires, y compris une pneumonie interstitielle, peuvent survenir pendant ou après le traitement. Si celles-ci ne sont pas diagnostiquées et traitées immédiatement, cet état peut entraîner une fibrose pulmonaire à issue fatale dans certains cas (voir Contre-indications). Les radiographies de la poitrine (par ex. radiographie aux rayons X, tomographie assistée par ordinateur) sont à recommander et devraient être poursuivies à la fin de l'intervalle de traitement.

Bien que la toxicité pulmonaire de Bléomycine soit dépendante de la dose et de l'âge, une toxicité pulmonaire peut, lorsque la dose cumulative dépasse 400 x 10³ UI (environ 225 x 10³ UI/m² de surface corporelle), également survenir à des doses plus faibles. C'est particulièrement le cas chez les patients âgés, chez les patients présentant une insuffisance rénale, des affections pulmonaires préexistantes, chez les patients ayant subi une radiothérapie antérieure ou concomitante de la poitrine et chez les patients auxquels de l'oxygène doit être administré et ayant pour résultat une hypoxie (fraction d'oxygène excité ≥30%).

Les premiers signes et symptômes d'une toxicité pulmonaire sous Bléomycine sont de petits râles crépitants et une détresse respiratoire (voir Effets indésirables). Lorsque des altérations pulmonaires sont constatées, le médecin doit envisager l'arrêt du traitement. La survenue d'altérations vasculaires dans les poumons détruit partiellement l'élasticité des parois vasculaires.

La sensibilité à Bléomycine augmente avec l'âge. En cas d'apparition d'une détresse respiratoire ou d'infiltrations pulmonaires, l'administration de Bléomycine doit être stoppée immédiatement et les patients traités par des corticostéroïdes et des antibiotiques à large spectre.

Etant donné la possibilité de réactions anaphylactiques chez les patients atteints de lymphome (rapportées chez 1% de ces patients) ceux-ci doivent recevoir une dose-test initiale de 1 - 2 x 10³ I.U. La réaction peut survenir immédiatement ou plusieurs heures après et survient normalement après la première ou la seconde dose. En l'absence de réaction aiguë, la dose calculée peut être administrée.

Bléomycine peut endommager le patrimoine génétique. Il faut conseiller aux hommes traités par Bléomycine de faire conserver leur sperme avant le début du traitement et de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après celui-ci.

Pendant un traitement par Bléomycine, les hommes ainsi que les femmes en âge de procréer doivent se faire conseiller en ce qui concerne le risque d'une infertilité irréversible.

En cas de survenue d'effets secondaires cutanés chez des patients atteints de SIDA, il faut arrêter le traitement par Bléomycine et ne pas le reprendre.

Chez les patients atteints de tumeurs à croissance rapide, Bléomycine peut induire un syndrome de lyse tumorale. Un soutien adéquat du traitement et des mesures pharmacologiques peuvent prévenir ou soulager de telles complications.

Etant donné que, chez les patients âgés, on observe plus fréquemment une insuffisance hépatique, rénale, cardiaque ou une insuffisance d'autres organes et que des affections associées existent ou que d'autres traitements médicamenteux sont suivis par ces patients, une surveillance accrue à la recherche de toxicités est nécessaire dans cette population et un ajustement de la dose est éventuellement nécessaire.

Interactions

Avant une utilisation prévue simultanée ou séquentielle des autres principes actifs ou des autres traitements, qui pourrait augmenter la probabilité ou le degré de sévérité des effets toxiques (suite à des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques), un examen soigneux de l'avantage escompté par rapport aux risques est nécessaire en fonction de chaque cas.

Un risque accru de toxicité pulmonaire a été décrit lors de l'administration simultanée de carmustine, de mitomycine C, de cyclophosphamide et de méthotrexate.

Une radiothérapie thoracique, antérieure ou simultanée, augmente la fréquence et le degré de sévérité d'une toxicité pulmonaire.

La toxicité pulmonaire de Bléomycine est accrue chez les patients recevant de l'oxygène pendant l'opération. Une réduction de la quantité d'oxygène inhalée est donc recommandée pendant et après l'opération.

Un syndrome analogue à une maladie de Raynaud a été décrit chez des patients souffrant d'un cancer du testicule et ayant été traités par une association de Bléomycine et d'alcaloïdes de la pervenche. L'ischémie peut entraîner une nécrose des parties périphériques du corps (doigts, orteils, bout du nez).

Une corrélation positive a été retrouvée entre le taux de filtration glomérulaire et la fonction pulmonaire, chez les patients ayant été traités par une association de cisplatine, de vinblastine et de bléomycine. Bléomycine ne devra donc être utilisée qu'avec prudence chez les patients ayant d'un trouble sévère de la fonction rénale (cf. Posologie / Mode d'emplo“). Une autre étude a montré l'existence d'une relation entre une élévation de la dose de cisplatine et une diminution de la clearance de la créatinine et de l'élimination de la bléomycine.

Après l'administration de G-CSF ou de GM-CSF, l'élévation du nombre des neutrophiles et l'accentuation de la formation des radicaux superoxyde qui y est reliée, peuvent augmenter le risque de lésions pulmonaires.

Une diminution à 22% de l'absorption ainsi qu'une diminution du taux plasmatique de phénytoïne en résultant, ont été observées chez une jeune patiente qui avait été traitée par une association de cisplatine, de vinblastine et de bléomycine. A l'arrêt de ce traitement, les concentrations de phénytoïne se sont élevées au-dessus de la fourchette thérapeutique. Le mécanisme de cette interaction est inconnu à ce jour. La concentration de phénytoïne doit être soigneusement contrôlée en cas de traitement simultané par la bléomycine et, le cas échéant, la dose doit être ajustée.

Le traitement par Bléomycine peut diminuer la vitesse et l'importance de l'absorption de la β-acétyldigoxine, administrée par voie orale.

Il est à supposer que la réponse aux vaccins est réduite par l'effet immunosuppresseur de la chimiothérapie. Dans le cas de vaccins vivants, il existe un risque d'infection causé par le vaccin.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Bléomycine est contre-indiquée pendant la grossesse. Le traitement par Bléomycine peut endommager le patrimoine génétique.

Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par Bléomycine. Des cas  de mort fœtale ont été rapportés. Dans des études expérimentales menées chez l'animal, une toxicité sur la reproduction a été constatée (voir Données précliniques).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après celui-ci (voir Mises en garde et précautions). Si une grossesse survient néanmoins pendant le traitement, il faut avoir recours à un conseil génétique.

Allaitement

On ignore si Bléomycine passe dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu avant l'instauration du traitement par Bléomycine, étant donné que celui-ci peut être nocif pour l'enfant. Par conséquent, il ne faut pas allaiter pendant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets de Bléomycine sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les effets secondaires éventuels d'une chimiothérapie par Bléomycine, comme les nausées et les vomissements, peuvent cependant avoir une influence indirecte sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Comme la plupart des substances actives cytotoxiques, Bléomycine peut présenter des effets toxiques immédiats ou retardés. L'effet le plus immédiat est une fièvre le jour de l'injection. Une perte d'appétit, une fatigue et des nausées peuvent aussi survenir.

Des altérations de la peau et des muqueuses constituent les effets secondaires les plus fréquents chez jusqu'à 50% des patients traités.

Les effets secondaires pulmonaires sont les effets indésirables les plus graves survenant lors du traitement par Bléomycine. Ils surviennent chez env. 10% des patients traités pendant le traitement ou occasionnellement après le traitement.

Des douleurs au point d'injection ou dans la région tumorale sont occasionnellement rapportées. Les autres effets indésirables peu fréquente sont une hypotension artérielle et une thrombophlébite locale après administration intraveineuse.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés durant la phase de post-marketing.

La fréquence de survenue des effets indésirables est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Très rares: douleurs tumorales.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: fièvre neutropénique, neutropénie, leucocytopénie, microangiopathie thrombotique, syndrome urémique et hémolytique

Affections du système immunitaire

Occasionnels: anaphylaxie, réaction anaphylactoïde, réaction d'hypersensibilité:

une réaction idiosyncrasique, cliniquement semblable à l'anaphylaxie accompagnée d'hypotension, de confusion, de fièvre, de frissons et d'halètement est survenue. Des cas à l'issue létale ont été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: syndrome de lyse tumorale, diminution de l'appétit

Affections psychiatriques

Très rares: confusion

Affections du système nerveux

Très rares: infarctus cérébral, apoplexie à l'issue létale, vertiges

Affections cardiaques

Très rares: infarctus du myocarde à l'issue létale, un événement cérébovasculaire, microangiopathie thrombotique, artérite cérébrale, péricardite.

Affections vasculaires

Très rares: thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, hypotension, phénomène de Raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents (2-10%): affection pulmonaire interstitielle, pneumonie organisée, pneumonite

Fréquents: fibrose pulmonaire à l'issue fatale, insuffisance respiratoire, syndrome respiratoire aigu

Rares: embolie pulmonaire, lésion alvéolaire diffuse, dyspnée

Affections gastro-intestinales

Des troubles gastro-intestinaux, tels que nausées ou vomissements, sont fréquemment observés lors d'un traitement à fortes doses. Des antiémétiques peuvent être utilisés ici. Une perte d'appétit et un amaigrissement sont fréquents et peuvent persister longtemps après la fin du traitement. Une inflammation des muqueuses est également fréquente.

Fréquence non connue: diarrhée

Affections hépatobiliaires

Très rares: hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents (50%): éruption cutanée toxique, exanthème médicamenteux,

érythèmes, érythème multiforme, urticaire, dermatite, dermatite flagellaire, prurit, rash, vergetures, vésicules, hyperpigmentation, ainsi que sensibilité et gonflement du bout des doigts.

Des indurations pathologiques, des œdèmes, une hyperkératose, des modifications des ongles, la formation de bulles au niveau des points de pression tels que les coudes, une alopécie, une sclérodermie et une stomatite peuvent survenir.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: sclérose systémique, sclérodermie, myalgie et arthralgie

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fréquents: fièvre

Fréquence non connue: phlébite, douleurs dans la poitrine, frissons, œdème périphérique, œdème généralisé, malaise, douleurs au site d'injection.

Surdosage

Une réaction aiguë à un surdosage de Bléomycine se traduirait vraisemblablement par une baisse de la tension artérielle, de la fièvre, un pouls rapide et des symptômes généraux de choc. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Les procédures d'urgence doivent contenir des mesures correctives et de soutiens adéquates. Des observations montrent que Bléomycine n'est pas éliminée plus rapidement lors d'une dialyse. Le traitement est purement symptomatique. En cas de problèmes respiratoires, le patient devra être traité par des corticostéroïdes et un antibiotique à large spectre.

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Propriétés/Effets

Code ATC: L01DC01

Bléomycine est un mélange de glycopeptides basiques, hydrosolubles, à action cytostatique. Bléomycine se lie sous forme de complexe ferreux aux régions riches en guanine-cytosine de l'ADN (acide désoxyribonucléique) et provoque des cassures monocaténaires de l'ADN et dans une moindre mesure des cassures bicaténaires de l'ADN, en formant des radicaux oxydants fortement réactifs. Elle inhibe ainsi la division cellulaire (dans la phase G₂) et la croissance tumorale. Bléomycine influence à un faible degré l'ARN (acide ribonucléique) et la synthèse des protéines.

Le principal mécanisme de la résistance à la bléomycine, ayant été observé, est une inactivation métabolique de la bléomycine par des hydrolases intracellulaires. La distribution des hydrolases est spécifique du tissu et explique en partie la sélectivité tissulaire de l'action et des effets secondaires de la bléomycine. Les cellules épithéliales de la peau et des poumons ont une faible activité bléomycine hydrolase, tandis que le foie, la moelle osseuse et les cellules épithéliales de l'intestin grêle ont une forte activité.

Bléomycine a une action pyrogène.

Bléomycine n'a pas d'effet immunosuppresseur et un effet myélosuppresseur minime ou inexistant.

Pharmacocinétique

Absorption/Distribution

Bléomycine est administrée par voie parentérale. Après des injections intramusculaires de 15 x 10³ I.U., des concentrations plasmatiques maximales de 1 I.U./ml sont atteintes en 30 minutes environ. La biodisponibilité est comprise entre 75 et 100%. Après une injection sous-cutanée, l'absorption ne se fait que lentement et la biodisponibilité est comparable à celle après une administration intraveineuse. Lors d'une administration intrapleurale, environ 45% de la dose sont absorbés par voie systémique. Après l'administration intraveineuse d'un bolus de 15 x 10³ I.U./m² de surface corporelle, des concentrations plasmatiques maximales de 1 – 10 I.U./ml sont atteintes. Des perfusions intraveineuses continues de 30 x 10³ I.U. de bléomycine par jour, pendant 4 à 5 jours, entraînent une concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre (steady-state) («trough level») de 0,1 – 0,3 I.U./ml.

Bléomycine ne se lie que faiblement aux protéines plasmatiques. Bléomycine se distribue rapidement dans le tissu, avec des concentrations maximales dans la peau, les poumons, le péritoine et le système lymphatique. Les concentrations sont plus faibles dans la moelle osseuse.

Bléomycine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Bléomycine semble traverser la barrière placentaire.

Le volume de distribution est de 0,27 ± 0,09 l/kg.

Métabolisme

La biotransformation n'est pas complètement élucidée. Une dégradation enzymatique induite par la bléomycine hydrolase entraîne une inactivation partielle, surtout dans le plasma, le foie et d'autres organes et dans une moindre mesure dans la peau et les poumons.

Elimination

La clearance systémique est rapide et se fait en 2 phases. Lorsque Bléomycine est administrée sous forme d'une injection intraveineuse d'un bolus de 15 x 10³ I.U./m² de surface corporelle, la demi-vie initiale est de 0,5 heure et la demi-vie terminale de 4 heures. Lorsque Bléomycine est administrée sous forme de perfusion intraveineuse, à une posologie quotidienne de 30 x 10³ I.U., pendant 4 à 5 jours, la demi-vie initiale est de 1,3 heure et la demi-vie terminale de 9 heures.

L'élimination se fait essentiellement par les urines. 45 à 62% de la quantité administrée sont éliminés dans les urines sous forme inchangée (filtration glomérulaire). Après une administration intrapleurale, l'élimination est seulement lente et le taux de récupération dans les urines est réduit (à 17% de la dose).

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale

Le taux d'excrétion dépend fortement de la fonction rénale. Les concentrations plasmatiques sont fortement augmentées chez les patients insuffisants rénaux. L'élimination est diminuée lors d'une insuffisance rénale comportant une clearance de la créatinine <35 ml/min. Après l'injection intraveineuse d'un bolus, la demi-vie d'élimination est de 5,7 heures en cas de clearance de la créatinine de 20 ml/min et de 21 heures en cas de clearance de la créatinine inférieure ou égale à 10 ml/min. Des observations ont montré que l'élimination de Bléomycine est à peine plus rapide avec une dialyse.

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas lieu de s'attendre à une modification de la pharmacocinétique lors d'une insuffisance hépatique.

Données précliniques

Des expérimentations animales ont montré que Bléomycine peut avoir des effets tératogènes et carcinogènes. Bléomycine a induit des effets génotoxiques aussi bien in vitro qu'in vivo.

Remarques particulières

Incompatibilités

Il ne faut pas mélanger des solutions de Bléomycine avec des solutions d'autres médicaments dans une solution injectable ou dans une seringue contenant des acides aminés essentiels, de l'aminophylline, de l'acide ascorbique, de la benzylpénicilline, de la carbénicilline, de la céfalotine, de la céfazoline, de la dexaméthasone, du diazépam, du glucose, du peroxyde d'hydrogène, du succinate sodique d'hydrocortisone, du méthotrexate, de la mitomycine, de la nafciline, de la riboflavine, de la terbutaline ou des thiolés (comme par ex. le glutathion).

Stabilité/Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (à 2 – 8 °C).

Conserver Bléomycine dans l'emballage original à l'abri de la lumière.

Bléomycine ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur le récipient.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Remarque concernant les cytostatiques

Respecter les directives sur la manipulation des cytostatiques, lors de la préparation de la solution de Bléomycine: travail dans une pièce spécialement prévue à cet effet, si possible sous flux laminaire, port de gants, lunettes et masque de protection etc. Rincer soigneusement à grande eau, en cas de contact avec la peau ou les muqueuses.

Il faut porter des vêtements protecteurs pour manipuler les urines éliminées dans les 72 heures suivant l'administration de la bléomycine.

Eliminer dans les règles de l'art, les solutions non utilisées, les flacons vides, ainsi que les déchets.

Mode d'utilisation et préparation de la solution

Pour fabriquer la solution, dissoudre la totalité du contenu d'un flacon (15 x 10³ I.U.) dans la quantité correspondante de solution de NaCl à 0,9% (voir ci-dessous pour les différentes applications). Prélever de cette solution, la fraction correspondant aux unités requises.

Exemple: Dose nécessaire = 8,5 x 10³ I.U. (5 x 10³ I.U./m² x 1,7 m²)

Dissoudre le contenu d'un flacon (15 x 10³ I.U.) dans 5 ml de solution de NaCl à 0,9%; en prélever aussi précisément que possible 2,83 ml (8,5 x 10³ I.U.) pour l'application.

Injection intramusculaire

Dissoudre le contenu d'un flacon de Bléomycine dans 1 – 5 ml de solution de NaCl à 0,9%. Des injections intramusculaires répétées au même endroit pouvant occasionner une gêne locale, il est recommandé de changer de site d'injection. Si nécessaire, on peut ajouter à la solution un anesthésique local, par ex. 1,5 – 2 ml d'hydrochlorure de lidocaïne à 1%.

Injection intraveineuse

Dissoudre le contenu d'un flacon de Bléomycine dans 5 – 10 ml de solution de NaCl à 0,9% et l'injecter lentement en 5 à 10 minutes. Il faut éviter l'injection rapide d'un bolus car cela entraîne une forte concentration dans la circulation pulmonaire, ce qui augmente le risque de lésion pulmonaire.

Perfusion intraveineuse

Dissoudre Bléomycine dans 5 – 10 ml de solution de NaCl à 0,9% et le diluer avec 200 –1000 ml de la même solution. La perfusion se fait pendant 6 – 24 heures.

Injection intra-artérielle

Dissoudre le contenu d'un flacon de Bléomycine dans 5 ml de solution de NaCl à 0,9% et l'administrer en 5 à 10 minutes.

Perfusion intra-artérielle

Dissoudre Bléomycine dans 5 – 10 ml de solution de NaCl à 0,9% et le diluer dans 200 –1000 ml de la même solution. La perfusion peut être administrée pendant une période allant de quelques heures à plusieurs jours. Pour éviter une thrombose au niveau du point d'injection, on peut administrer de l'héparine, surtout si la perfusion est faite sur une longue période.

Injection sous-cutanée

Dissoudre le contenu d'un flacon de Bléomycine dans 2 ml de solution de NaCl à 0,9% et l'administrer en 5 à 10 minutes. Eviter une injection intradermique.

Injection intratumorale

Dissoudre Bléomycine à une concentration de 1 – 3 x 10³ I.U./ml dans une solution de NaCl à 0,9% et l'injecter dans la tumeur et les tissus environnants. Ce mode d'administration est rarement utilisé.

Administration intrapleurale

Après avoir fait une aspiration de la cavité pleurale, instiller Bléomycine dissous dans 100 ml de solution de NaCl à 0,9%, à travers l'aiguille ou le cathéter ayant été utilisé pour l'aspiration de l'épanchement malin. Oter ensuite l'aiguille ou le cathéter. Pour assurer une répartition homogène de la bléomycine au sein de la cavité pleurale séreuse, faire changer le patient de position toutes les 5 minutes pendant 20 minutes.

Normalement, l'extravasation de la bléomycine n'exige pas de mesures de précaution particulières. En cas de doute (solution concentrée, tissu sclérotique etc.), on peut effectuer un rinçage avec une solution de NaCl à 0,9%.

Lors d'une reconstitution dans 5 ml de solution de NaCl à 0,9%, une stabilité chimique et physique a été mise en évidence pendant 7 jours à température ambiante (15 – 25 °C), pour la solution protégée de la lumière. Bléomycine ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, il faut utiliser la solution de Bléomycine reconstituée, immédiatement après sa fabrication. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la stabilité et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent en général pas dépasser 24 heures à 2 – 8 °C, sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Les solutions diluées de Bléomycine doivent être utilisées immédiatement après leur fabrication. Ne pas dépasser une durée de perfusion de 24 heures.

Numéro d’autorisation

35'856 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Baxter AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Décembre 2016