Lucrin Depot Pds Trockensubstanz 11.25mg Fertigspritze buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Leuprorelinum ut Leuprorelini acetas.

Hilfsstoffe: Mannitolum, Copolymerum ex Acidum lacticum-acidum glycolicum.

Kammer mit dem Suspensionsmittel (1 ml): Mannitolum, Natriumcarboxymethylcellulosum, Polysorbatum 80, Aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Zweikammerspritze (prefilled dual chamber syringe = PDS) enthält 11,25 mg Leuprorelinacetat. Nach der Rekonstitution entsteht eine Suspension zur subkutanen oder intramuskulären Verabreichung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prostatakarzinom: Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms. Als alternative Behandlung, wenn Orchiektomie oder Östrogengaben entweder für den Patienten nicht indiziert oder nicht zumutbar sind.

Mammakarzinom: Adjuvante Therapie des frühen operablen Mammakarzinoms und Therapie des fortgeschrittenen, metastasierenden Mammakarzinoms bei prämenopausalen Frauen mit Rezeptor-positiven Tumoren, bei denen eine Hormontherapie angezeigt ist.

Endometriose: Symptomatische, laparoskopisch gesicherte Endometriose, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist, sofern die Erkrankung nicht primär einer chirurgischen Therapie bedarf.

Zur Reduktion der Östrogenmangelsymptome (einschliesslich Osteoporose – vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wird eine add-back Therapie empfohlen (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Injektionsstelle sollte bei jeder Injektion gewechselt werden (Bauchhaut, Gesäss, Oberschenkel).

Zur Injektion wird eine Nadel von 23 Gauge (z.B. 0,6× 25 mm) empfohlen.

Prostatakarzinom

Alle 12 Wochen 1 Zweikammerspritze zu 11,25 mg subkutan.

Die Anwendung von Lucrin Depot 3 Monate beim Prostatakarzinom sollte nur unter Überwachung eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes erfolgen. Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die vorübergehende Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen. Die Behandlung mit einem GnRH-Analogon bei Patienten, die an einem Prostatakarzinom erkrankt sind, wird üblicherweise auch nach Erreichen einer Kastrationsresistenz fortgeführt. Die relevanten Leitlinien sind zu beachten.

Mammakarzinom

Alle 12 Wochen 1 Zweikammerspritze zu 11,25 mg subkutan.

Für die adjuvante Therapie des Mammakarzinoms wurden klinische Daten mit Lucrin Depot 3 Monate für eine Behandlungsdauer von bis zu 24 Monaten erhoben. Bei der Festlegung der individuellen Behandlungsdauer sollen Nutzen und Verträglichkeit der Behandlung berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf eine ungenügende hormonelle Suppression soll eine Östrogenbestimmung durchgeführt werden.

Eine Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wurde nicht untersucht.

Endometriose

Alle 12 Wochen 1 Zweikammerspritze zu 11,25 mg intramuskulär.

Die erste Injektion sollte etwa am 3. Tag der Menstruation erfolgen, um eine bestehende Schwangerschaft auszuschliessen. Im Zweifelsfall wird die Durchführung eines Schwangerschaftstests empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Dauer der Anwendung ist auf einen Zeitraum von 6 Monaten zu begrenzen. Wiederholungsbehandlungen sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Dazu gehört die Bestimmung der Knochendichte vor Beginn einer eventuellen Wiederholungstherapie.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder/Jugendliche: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lucrin Depot 3 Monate wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Eine Behandlung in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Leber- und Niereninsuffizienz: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, ähnlichen Nona- oder Dekapeptiden oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Anwendung bei Prostatakarzinom: Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Prostatakarzinoms ist Lucrin nicht indiziert.

Anwendung bei Endometriose und Mammakarzinom: Lucrin Depot 3 Monate ist kontraindiziert bei schwangeren Frauen oder Frauen, welche möglicherweise schwanger werden könnten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Leuprorelinacetat darf im Falle nicht abgeklärter irregulärer Vaginalblutungen nicht verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine intraarterielle Injektion ist unbedingt zu vermeiden.

Hypophysenapoplexie: Während der Marktüberwachung wurde nach der Verabreichung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten selten über Hypophysenapoplexie berichtet (sekundäres klinisches Syndrom eines Hypophysen-Infarktes). In den meisten dieser Fälle wurde ein Hypophysenadenom diagnostiziert. Die Mehrheit dieser Hypophysenapoplexie-Fälle traten innerhalb von 2 Wochen, einige innerhalb der ersten Stunde, nach Verabreichung der ersten Dosis auf. In diesen Fällen zeigte sich die Hypophysenapoplexie durch plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, visuelle Veränderungen, Ophthalmoplegie, einen veränderten mentalen Status und manchmal einen kardiovaskulären Kollaps. Sofortige medizinische Betreuung war erforderlich.

Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben werden.

Suizidrisiko: Patienten mit vorbestehenden Depressionen können suizidgefährdet sein.

Knochendichte/Frakturrisiko: Während eines hypo-östrogenen Zustands können Veränderungen der Knochendichte auftreten. Die Abnahme der Knochendichte kann nach Absetzen von Lucrin Depot 3 Monate reversibel sein.

Durch den Mangel an Androgenen, welcher aus der Behandlung des Prostatakarzinoms resultiert, kann das Frakturrisiko auch bei Männern erhöht sein.

Krampfanfälle: Im Rahmen der Marktüberwachung wurde, insbesondere bei Frauen und Kindern, über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet. Teilweise handelte es sich dabei um Patienten, welche andere Risikofaktoren für Krampfanfälle aufwiesen (wie z.B. Epilepsie-Anamnese, intrakranielle Tumoren, Komedikation mit Arzneimitteln, für welche ein Risiko für Krampfanfälle bekannt ist). Es liegen jedoch auch Meldungen von Patienten ohne derartige Risikofaktoren vor.

Kardiovaskuläre Risikofaktoren/Erkrankungen

Unter der Behandlung mit GnRH-Agonisten wurde über ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Insbesondere wurde in mehreren grossen epidemiologischen Studien bei Prostatakarzinom-Patienten ein um etwa 20% erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall beobachtet. Bei Patienten mit Vorliegen weiterer Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie) bzw. mit bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen sollte daher eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Leuprorelin sollten Blutdruck, Blutglucose und Lipidprofil bestimmt werden. Während der Behandlung sollten die Patienten bezüglich dieser Risikofaktoren sowie bezüglich möglicher Symptome, welche die Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung vermuten lassen, überwacht werden. Bereits bestehende Risikofaktoren (Diabetes, Hypercholesterinämie, Hypertonie) sollten adäquat, d.h. entsprechend der jeweiligen Guidelines, behandelt werden.

Effekte auf das QT-Intervall

Eine Androgendeprivation kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem Risiko für eine QT Verlängerung und bei Patienten, welche gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die eine QT Verlängerung bewirken können (siehe «Interaktionen»), sollte das Nutzen Risiko Verhältnis, inklusive der Möglichkeit eines Auftreten von Torsade de pointes abgewogen werden, bevor eine Behandlung mit Leuprorelinacetat begonnen wird.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von GnRH-Agonisten wurde darüber hinaus bei Männern über ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod berichtet.

Bei ausgeprägten lokalen Reaktionen kann die Resorption von Leuprorelin aus dem Depot beeinträchtigt sein. In einem solchen Fall sollte der Hormonspiegel bestimmt werden.

Prostatakarzinom

Während der ersten Wochen der Behandlung mit Lucrin Depot 3 Monate kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, was zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Krankheitssymptome führen kann, wie Zunahme von Knochenschmerzen (können symptomatisch behandelt werden), Muskelschwäche in den Beinen oder Lymphödeme.

In Einzelfällen wurde über Harnwegsobstruktionen und Kompressionen der Wirbelsäule berichtet, die zur Paralyse (eventuell mit fatalem Ausgang) führen können. Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen oder Harnwegsobstruktion sollten daher während der ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen.

Die anfängliche Zunahme der Beschwerden bildet sich üblicherweise spontan zurück, ohne dass Lucrin Depot 3 Monate abgesetzt werden muss. Nachfolgend kommt es zu Symptomen des Testosteronentzugs (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Um ein Escape in der 2. Hälfte des Behandlungsintervalls auszuschliessen, insbesondere wenn die erwartete klinische und biochemische Wirkung nicht erreicht scheint (z.B. bei Besserung der Kastrationsnebenwirkungen oder Hinweisen auf Tumorprogression), sind periodische Bestimmungen der Serum-Testosteronspiegel und des prostataspezifischen Antigens anzuraten.

Nach chirurgischer Kastration bewirkt Lucrin keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels.

Endometriose und Mammakarzinom

Die Behandlung der Endometriose und des Mammakarzinoms mit Lucrin Depot beruht auf einer Suppression der weiblichen Geschlechtshormone. In der Initialphase der Therapie kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumöstradiols mit nachfolgendem Abfall auf Werte, wie sie üblicherweise in der Postmenopause vorliegen. Während der Initialphase kann es daher zu einer Zunahme der klinischen Symptome kommen. Bei adäquater Dosierung klingen diese im Verlauf der weiteren Behandlung ab.

In den meisten Fällen kommt es in den ersten Wochen der Behandlung zu einer vaginalen Blutung. Bei der Therapie von submukösen uterinen Leiomyomen wurde über Fälle schwerer vaginaler Blutungen berichtet, die medikamentöse oder operative Interventionen erforderlich machten.

Eine sichere Anwendung von Leuprorelinacetat in der Schwangerschaft wurde klinisch nicht nachgewiesen. Vor dem Beginn einer Behandlung mit Lucrin Depot 3 Monate ist es empfehlenswert, die Patientin auf eine mögliche Schwangerschaft zu untersuchen. Leuprorelinacetat ist kein Kontrazeptivum. Falls eine Empfängnisverhütung erforderlich ist, sollten nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden verwendet werden. Ein späterer Eintritt einer Schwangerschaft ist aufgrund der Senkung der Sexualhormonspiegel nicht zu erwarten.

Mammakarzinom

Zu Therapiebeginn führt Leuprorelinacetat, wie andere GnRH-Analoga, zu einer kurzzeitigen Erhöhung des Se­rumöstradiols und damit zur möglichen Stimulation des Tumorwachstums. Bei einigen Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom kann es dadurch zu einer vorübergehenden Verstärkung der tumorbedingten Symptome, namentlich zur Zunahme von Schmerzen bei Skelettmetastasen (sogenanntes «tumor flare»), sowie zu einer Hyperkalzämie kommen. Entsprechend ist eine engmaschige Überwachung der Patientinnen, insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung, angezeigt.

In der adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms ist das Risiko einer Stimulierung des Tumors gross, wenn die ovarielle Suppression nicht über die ganze Behandlungsdauer aufrechterhalten bleibt. Deswegen soll bei Verdacht auf ungenügende hormonelle Suppression eine Ös­trogenbestimmung durchgeführt werden.

Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lucrin Depot 3 Monate bei Kindern wurden nicht untersucht.

Interaktionen

Bis jetzt keine bekannt.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Lucrin Depot 3 Monate durchgeführt. Der Metabolismus von Leuprore­linacetat lässt Interaktionen jedoch selten erwarten, da Leuprorelin überwiegend durch Peptidasen und nicht über das Cytochrom P 450 abgebaut wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung von ca. 46% aufweist.

Prostatakrebs

Da eine Androgen-Deprivation eine QT Verlängerung verursachen kann, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Leuprorelinacetat mit Arzneimitteln, welche eine Torsade de pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Quinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika, etc., sorgfältig abgewogen werden. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Effekte auf das QT-Intervall.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt, und es existieren keine Humanstudien.

Lucrin Depot 3 Monate ist bei Schwangeren oder Frauen, die während der Behandlung schwanger werden, kontraindiziert, da die Möglichkeit existiert, dass die Änderungen der Hormonspiegel zu einem spontanen Abort des Fötus führen.

Eine potentielle Schwangerschaft sollte vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden (siehe «Kontraindikatio­nen»).

Lucrin Depot 3 Monate sollte während der Stillzeit nicht verabreicht werden, da nicht bekannt ist, ob Leuprorelin in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lucrin kann das Reaktionsvermögen herabsetzen, so dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden könnte. Dies gilt in verstärktem Mass im Zusammenhang mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Eine Therapie mit Leuprorelinacetat führt anfangs zu einem kurzfristigen Anstieg der Serumtestosteron- bzw. Serumöstradiolspiegel. Nachfolgend kommt es zu Symptomen des Hormonentzugs.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Erwachsenen unter einer Behandlung mit Leuprorelinacetat sind Vasodilatation/Hitzewallungen, vermehrtes Schwitzen, Gewichtsveränderungen und verringerte Libido sowie bei Männern Potenzstörungen.

Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem angegeben, welche in den klinischen Studien und während der Marktbeobachtung unter Behandlung mit Leuprorelinacetat-Depotpräparaten beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1’000 bis <1/100; selten ≥1/10’000 bis <1/1’000; sehr selten <1/10’000; nicht bekannt: ausschliesslich aus Meldungen während der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden.

Allgemein

Infektionen

Häufig: Harnwegsinfekt, Pharyngitis.

Gelegentlich: Rhinitis.

Nicht bekannt: Pneumonie.

Neoplasmen

Nicht bekannt: Hautkrebs.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anämie.

Nicht bekannt: Erhöhung oder Erniedrigung der Leukozytenwerte, erniedrigte Thrombozytenzahl, verlängerte Prothrombinzeit, verlängerte partielle Thromboplastinzeit.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen.

Endokrine Störungen

Nicht bekannt: Struma, Hypophyseninfarkt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr häufig: Gewichtszunahme (bei Frauen: 80%, bei Männern 22%), gesteigerter Appetit (bei Frauen bis zu 33%), Gewichtsabnahme (bei Frauen bis zu 25%).

Häufig: Anorexie, Hyperglykämie.

Gelegentlich: Dehydratation, Hyopoglykämie.

Nicht bekannt: Hypokaliämie, Harnstofferhöhung, Kreatininerhöhung, Hypercalciämie Hyperphosphatämie, Hypoproteinämie, Hyperurikämie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: verringerte Libido (bei Männern: 47%, bei Frauen: 11%), emotionale Labilität (bei Frauen: 24%), Nervosität (bei Frauen bis zu 22%), Stimmungsschwankungen (bei Frauen bis zu 20%), Schlaflosigkeit (bei Frauen: 19%), Depression (bei Frauen: 18%).

Häufig: Schlafstörungen, Angst.

Gelegentlich: Wahnvorstellungen.

Nicht bekannt: gesteigerte Libido, Lethargie, Suizidalität.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (bei Frauen bis zu 38%), Schwindel (bei Frauen bis zu 15%).

Häufig: Schläfrigkeit, Tremor, Parästhesien, Hypästhesien, Synkope.

Gelegentlich: Geschmacksstörungen, Amnesie.

Nicht bekannt: Krampfanfälle, periphere Neuropathie, Neuromyopathie, transitorische ischämische Attacke, Apoplexie, Paralyse, Bewusstseinsverlust.

Augen

Häufig: Sehstörungen (z.B. Verschwommensehen), Amblyopie.

Nicht bekannt: trockene Augen.

Ohr

Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Nicht bekannt: beeinträchtigtes Hörvermögen.

Herz

Häufig: Tachykardie, Arrhythmien, ventrikuläre Extrasys­tolen, Angina pectoris.

Gelegentlich: Bradykardie, Herzinsuffizienz.

Nicht bekannt: Herzgeräusche, EKG-Veränderungen (z.B. Zeichen einer myokardialen Ischämie), AV-Block, Myokardinfarkt, QT-Verlängerungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gefässe

Sehr häufig: Vasodilatation (Frauen: 83%, Männer: 57%), Hitzewallungen (Frauen: 83%, Männer: 52%).

Häufig: Thrombophlebitis, Hypertonie, Lymphödem.

Nicht bekannt: Hypotonie, Thrombose, Lungenembolie.

Respirationstrakt

Häufig: Husten, Dyspnoe, Epistaxis, Hämoptysen.

Nicht bekannt: Pleurareiben, Pleuraerguss, Lungeninfiltration, Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung.

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig: Übelkeit (bei Frauen bis zu 14%).

Häufig: Mundtrockenheit, Flatulenz, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Gastritis.

Nicht bekannt: Dysphagie, gastrodudenale Ulcera, gas­trointestinale Blutung, rektale Polypen.

Leber/Galle

Sehr häufig: Erhöhung der AST (bei Männern bis zu 20%).

Häufig: Leberfunktionsstörungen (z.B. Erhöhung der ALT, Erhöhung der Gamma-GT).

Nicht bekannt: schwere Leberschädigung, Hyperbilirubinämie, Ikterus.

Haut

Häufig: trockene Haut, Hautausschlag (einschliesslich makulopapulösem Exanthem), Pruritus, Urtikaria, Haarveränderungen (insbesondere Zu- oder Abnahme der Körperbehaarung), Alopezie, Ekchymosen, Pigmentierungsstörungen.

Gelegentlich: Photosensitivitätsreaktionen.

Nicht bekannt: Dermatitis, Hautläsionen, Knötchen.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Knochenschmerzen (bei Männern bis zu 14%), Arthralgien (bei Frauen bis zu 14%), Rückenschmerzen (bei Frauen bis zu 14%), Muskelschwäche (bei Männern bis zu 11%).

Häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe, Arthropathie.

Nicht bekannt: Reduktion der Knochendichte, Knochenschwellung, Tenosynovitis, ankylosierende Spondylitis.

Bei einer Langzeittherapie (6–12 Monate) wurde darüber hinaus über eine Osteoporose berichtet.

Nieren und ableitende Harnwege

Sehr häufig: Nykturie (bei Männern bis zu 17%).

Häufig: Pollakisurie, Dysurie, Hämaturie.

Gelegentlich: Harninkontinenz.

Nicht bekannt: vermehrter Harndrang, Spasmen der Harnblase, Harnwegsobstruktion.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Indurationen an der Injektionsstelle (bei Frauen bis zu 31%), vermehrtes Schwitzen (Frauen: 78%; Männer: bis 42%), Asthenie (bei Frauen bis zu 14%), Müdigkeit (bei Männern bis zu 13%), Erythem an der Injektionsstelle (bei Männern bis zu 13%), Schmerzen an der Injektionsstelle (bei Frauen bis zu 13%), periphere Ödeme (bei Männern bis zu 12,5%).

Häufig: andere Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Juckreiz, Schwellung, Hämatom, Entzündung, Abszess), vermehrtes Durstgefühl, Unwohlsein, Schweissausbrüche, Nachtschweiss, Fieber, Schüttelfrost, Ödeme, Brustschmerzen.

Nicht bekannt: Fibrose im Beckenbereich.

Männer

In klinischen Studien oder in der PMS wurden bei Männern darüber hinaus die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Infektionen

Häufig: Bronchitis.

Gelegentlich: Candidose, Pilzinfektion auf der Haut.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Hypercalciämie, Erhöhung der AP.

Nervensystem

Gelegentlich: Gangstörung.

Herz/Gefässe

Sehr häufig: Flush (34%).

Gelegentlich: periphere Zirkulationsstörung.

Nicht bekannt: orthostatische Hypotonie, plötzlicher Herztod (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Respirationstrakt

Häufig: Asthma bronchiale, akutes Lungenödem, Lungenemphysem.

Gelegentlich: chronisch-obstruktive Lungenerkrankung.

Leber/Galle

Sehr häufig: Erhöhung der LDH im Serum (29%).

Gelegentlich: hepatozelluläre Schädigungen, cholestatische Hepatitis.

Haut

Unbekannt: Haarwuchsstörungen.

Muskelskelettsystem

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Niere und ableitende Harnwege

Gelegentlich: Miktionsstörungen, Harnretention, Polyurie.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Potenzstörungen (45%).

Häufig: Gynäkomastie, Hodenatrophie, PSA-Erhöhung.

Sehr selten: Spannungsgefühl oder Schmerzen in der Brust, Penisschwellung, Schmerzen in der Prostataregion.

Nicht bekannt: Hodenschmerz.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: trockene Schleimhäute.

Untersuchungen

Gelegentlich: Proteine im Urin, erhöhter Retikulozytenwert.

Frauen

In den meisten Fällen kommt es in den ersten Wochen der Behandlung zu einer Blutung.

In klinischen Studien oder in der PMS wurden bei Frauen über die oben genannten unerwünschten Wirkungen hinaus folgende Effekte beobachtet:

Infektionen

Häufig: vulvovaginale Candidose, Influenza.

Gelegentlich: Pyelonephritis, Furunkel.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Lymphadenopathie, Koagulopathie.

Endokrine Störungen

Häufig: Thyreoiditis.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: verminderter Appetit.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Unruhe, Feindseligkeit, Verwirrtheit, abnormales Denken.

Gelegentlich: Apathie, Euphorie, Persönlichkeitsstörung.

Nervensystem

Sehr häufig: Migräne (13%).

Häufig: Koordinationsstörungen, Hyperkinesie, lokale Krämpfe.

Gelegentlich: Ataxie.

Augen

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Augenschmerzen.

Ohr

Häufig: aurikuläre Schwellung.

Herz/Gefässe

Häufig: Palpitationen.

Bei Patientinnen, welche mit Leuprorelin behandelt wurden, wurde über Fälle von venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen (wie tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, transienter ischämischer Attacke und Apoplexie) berichtet. Häufig lagen jedoch gleichzeitig weitere Risikofaktoren für die Entstehung solcher Ereignisse vor (einschliesslich Komedikationen mit entsprechendem Risiko). Über einen möglichen Kausalzusammenhang mit der Anwendung von GnRH-Agonisten ist bisher keine Aussage möglich.

Respirationstrakt

Gelegentlich: Dysphonie, Laryngospasmus.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Gingivitis, Stomatitis, Melaena.

Gelegentlich: Zahnfleischbluten.

Leber/Galle

Gelegentlich: Druckempfindlichkeit der Leber.

Nicht bekannt: Steatose der Leber.

Haut

Sehr häufig: Akne (10%).

Häufig: Erythem, Seborrhoe, Ekzem, Hirsutismus, Nagelveränderungen.

Gelegentlich: Hautverfärbungen.

Muskelskelettsystem

Häufig: Nackenschmerzen, Nackensteifigkeit, muskulo­skelettale Steifigkeit, Osteoarthritis.

Gelegentlich: Muskelzuckungen.

Niere und ableitende Harnwege

Häufig: Schmerzen in der Nierengegend.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Vaginitis (26%), Brustschmerzen (13%).

Häufig: Vergrösserung der Brust, menopausale Symptome, Unterbauchschmerzen, Spannungsgefühl in der Brust, Atrophie der Brust, Fluor vaginalis, Dysmenorrhoe, Menorrhagie, Metrorrhagie, Galaktorrhoe, Dyspareunie.

Gelegentlich: Induration der Brust, vaginale Blutungen, Brusttumor.

Nicht bekannt: Trockenheit der Vagina, Zyklusstörungen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Hitzegefühl (72%), Verschlechterung des Allgemeinzustandes (28%).

Häufig: Reizbarkeit, generalisierte Ödeme.

Gelegentlich: Gesichtsödem.

Überdosierung

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet.

In klinischen Studien wurden bei Erwachsenen Dosen bis zu 20 mg/Tag über zwei Jahre verabreicht. Die unerwünschten Wirkungen unter dieser hohen Dosierung unterschieden sich nicht von jenen unter Applikation von 1 mg/Tag.

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient überwacht werden. Gegebenenfalls sind symptomatische und supportive Massnahmen unter ärztlicher Kontrolle angezeigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02AE02

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Der Wirkstoff Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden Gonadorelins (GnRH-Analog), das die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die testikuläre und ovarielle Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen Gonadorelin, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die Gonadorelinrezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung (Down-Regulierung). Als Folge kommt es nach zwei bis vier Wochen zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit gleichzeitigem Abfall des Testosterons auf Kastrationsniveau respektive des Östrogenspiegels auf Werte nach einer Ovarektomie oder in der Postmenopause (<30 pg/ml) und zu einem Ausbleiben der Regelblutung.

Dieser Zustand mit tiefen Testosteron- bzw. Östrogenspiegeln bleibt während der gesamten Therapiedauer erhalten. Dies führt zu einer Wachstumshemmung von hormonabhängigen Tumoren wie des Prostatakarzinoms oder des Mammakarzinoms sowie von uterinem und ektopischem Endometriumgewebes. Im Verlauf der Behandlung tritt dadurch eine Besserung der Symptomatik ein.

Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.

Nach Absetzen der empfohlenen Sechs-Monate-Therapie der Endometriose tritt die Regelblutung im Mittel nach drei Monaten wieder ein.

Klinische Wirksamkeit

Bei der Therapie des Mammakarzinoms mit GnRH-Agonisten besteht das pharmakodynamische Behandlungsziel in einer Senkung der Östradiol-Spiegel auf postmenopausale Werte (<30 pg/ml). Dies wurde in zwei klinischen Studien mit Vergleich der 1 Monats- und der 3 Monats-Depotformulierung für beide Depotformen über 24 Wochen Behandlung nachgewiesen.

In einer klinischen Phase III Studie an n= 537 prä- und perimenopausalen Patientinnen mit einem Mammakarzinom (Tumorgrösse T_1–3, mit positiven lokalen Lymphknoten (N+), jedoch ohne Fernmetastasen [M₀]) wurde die Wirksamkeit von Lucrin Depot 3 Monate zur adjuvanten Therapie mit jener von CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil) verglichen. Die Östradiolwerte unter Lucrin Depot 3 Monate über 24 Monate sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Östradiolspiegel bei Patientinnen, welche mit Leuprorelinacetat Depot 3 Monate behandelt wurden

(Per Protokoll [PP] Population)

Klinische Studien bei Endometriose

In einer doppelblinden, vierarmigen Studie an n= 201 Endometriose-Patientinnen mit mässiger bis schwerer Schmerzsymptomatik wurde über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine Monotherapie mit Leuprorelin 3,75 mg alle 4 Wochen verglichen mit einer add back-Therapie mit 5 mg Norethisteronacetat (NETA)/Tag, 5 mg NETA + 0,625 mg konjugierten equinen Östrogenen (CEE) oder 5 mg NETA + 1,25 mg CEE. Eingeschlossen wurden sowohl therapienaive Patientinnen als auch Patientinnen mit Symptompersistenz oder Rezidiv nach einer chirurgischen oder medikamentösen Therapie. Neben der Wirksamkeit (Verbesserung der Schmerzsymptomatik auf der Biberoglu & Behrman-Skala) wurden in dieser Studie auch die Knochendichte (BMD, mit der DEXA-Methode) nach 6 und 12 Monaten (sowie bis 24 Monate nach Therapieende) sowie vasomotorische Symptome untersucht. In allen vier Behandlungsarmen kam es zu einer signifikanten Verbesserung der Endometriose-Symptomatik gegenüber Baseline, wobei die Verbesserung unter add back-Therapie mit 5 mg NETA + 1,25 mg CEE etwas geringer ausgeprägt war als in den anderen Gruppen. Patientinnen unter add back-Therapie mit 5 mg NETA/Tag berichteten signifikant seltener über Hitzewallungen als Patientinnen unter Leuprorelin-Monotherapie (60% vs. 88%, p <0,05). Die BMD, welche allerdings nur als Sekundärendpunkt untersucht wurde, nahm unter der Leuprorelin-Monotherapie innerhalb von 12 Monaten um 6,3% ab, während sie in den add back-Gruppen weitgehend stabil blieb (5 mg NETA: Reduktion um 0,9%; 5 mg NETA + 0,625 mg CEE: Reduktion um 0,2%; 5 mg NETA + 1,25 mg CEE: Zunahme um 0,6%). Am Ende des 24-monatigen Follow up hatten die Patientinnen in den add back-Gruppen die Ausgangswerte wieder erreicht, während im Monotherapiearm die BMD noch um rund 1% niedriger lag als vor Therapiebeginn.

In einer zweiten, offenen, unkontrollierten Studie an n= 136 Endometriose-Patientinnen wurde der Einfluss einer 12-monatigen GnRH-Behandlung mit add back-Therapie mit 5 mg NETA/Tag auf die Knochendichte als Primärendpunkt untersucht. Bis zum Therapieende kam es zu einer Abnahme der BMD um 1%. Am Ende des 12-monatigen Follow up waren die Ausgangswerte der BMD wieder erreicht.

Kastrationsresistentes Prostatakarzinom

In klinischen Studien konnte bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom der Nutzen einer zusätzlichen Wirkstoffgabe wie z.B. den Androgenachse-Inhibitoren Arbirateronacetat und Enzalutamid, den Taxanen Docetaxel und Cabazitaxel sowie dem Radiopharmakon Ra-223 zusätzlich zu GnRH Agonisten wie Leuprorelinacetat gezeigt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Leuprorelinacetat wird nach Injektion von Lucrin Depot 3 Monate kontinuierlich aus dem Milchsäurepolymer über einen Zeitraum von drei Monaten freigesetzt. Das Copolymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.

Die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung unterscheidet sich nicht signifikant von jener nach intramuskulärer Verabreichung.

Spitzenspiegel von 22–36 ng/ml werden innerhalb von 3–4 Stunden nach der Injektion erreicht. 7–14 Tage nach Injektion wird das Plateau erreicht. Danach nimmt der Plasmaspiegel allmählich ab und liegt 4 Wochen nach Injektion bei 0,23–0,26 ng/ml. 12 Wochen nach Injektion liegt die Plasmakonzentration bei ca. 0,17 (±0,08) ng/ml.

Leuprorelinacetat wird nach oraler Verabreichung nicht resorbiert.

Distribution

Bei gesunden Männern beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Bolusinjektion 27 l. Die Plasmaproteinbindung in vitro beträgt zwischen 43–49%.

Metabolismus

In Tierstudien wurde ¹⁴C-markiertes Leuprorelin zu folgenden kleineren, inaktiven Peptiden metabolisiert: Pentapeptid (Metabolit-I), Tripeptide (M-II und M-III), Dipeptid (M-IV). Die Peptidfragmente werden eventuell noch weiter abgebaut.

Zwei bis 6 Stunden nach Injektion von Leuprorelinacetat Depot Suspension wurden bei 5 Patienten mit Prostatakarzinom maximale Plasmakonzentrationen des Hauptmetaboliten (M-I) gemessen. Dies entspricht rund 6% der maximalen Leuprorelinacetat Konzentration. Eine Woche nach Injektion betrug die mittlere Plasmakonzentration von M-I rund 20% der mittleren Leuprorelin Konzentration.

Elimination

Nach Verabreichung von Leuprorelinacetat Depot Suspension 3,75 mg an 3 Patienten wurde über die Dauer von 27 Tagen weniger als 5% der verabreichten Dosis unverändert resp. in Form von M-I in den Urin ausgeschieden.

Die mittlere Serum-Clearance nach intravenöser Bolusinjektion von 1 mg Leuprorelin beträgt bei gesunden Männern 7,6 l/h mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von rund 3 Stunden (2-Kompartiment-Modell).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche: Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Lucrin Depot 3 Monate (11,75 mg) bei Kindern und Jugendlichen vor.

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht in relevanter Weise von jener bei jüngeren Erwachsenen.

Leber- und Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden teilweise höhere Serumspiegel an Leuprorelinacetat gemessen, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion dagegen verminderte Werte. Die klinische Signifikanz dieser Beobachtung ist unbekannt.

Präklinische Daten

Untersuchungen zur Mutagenität (an Bakterien- und Säugetierzellen) haben keine Zeichen eines mutagenen Potentials von Leuprorelin erkennen lassen.

In Karzinogenitätsstudien wurden Mäuse und Ratten während 2 Jahren mit Leuprorelin behandelt. Nach 24 Monaten konnte bei Ratten nach subkutaner Verabreichung von 0,6 bis 4 mg/kg eine dosisabhängige Zunahme von gutartigen hypophysären Hyperplasien und Adenomen beobachtet werden. Weiterhin wurde eine dosisunabhängige Zunahme von Adenomen der Pankreas-Inselzellen bei weiblichen Ratten und der Hodenzwischenzellen bei männlichen Tieren festgestellt. Bei Mäusen verursachten Dosierungen bis zu 60 mg/kg, welche ebenfalls während 2 Jahren verabreicht wurden, keine durch Leuprorelin induzierte Tumore oder Anomalien der Hypophyse.

Bei Patienten, welche subkutan mit Leuprorelin während 3 Jahren mit täglich 10 mg oder während 2 Jahren mit täglich 20 mg behandelt wurden, traten ebenfalls keine hypophysären Anomalien auf.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen mit subkutaner Verabreichung von Leuprorelin an Ratten bei Dosen bis 10 µg/kg und an Kaninchen bei Dosen bis 1 µg/kg haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden bei der Ratte bei einer Dosis von 10 µg/kg und beim Kaninchen bei Dosen über 0,1 µg/kg beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bis jetzt keine bekannt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Bei Frauen führt die Verabreichung von Leuprorelinacetat Depot zur Supression des hypophysär-gonadalen Regelkreises. Üblicherweise wird innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Leuprorelinacetat die normale Funktion wieder erhalten. Aus diesem Grund können diagnostische Testergebnisse hypophysär gonadotroper und gonadaler Funktionen während bis zu 3 Monate nach Absetzen von Leuprorelinacetat irreführend sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Bei Auftreten einer Verfärbung der Trockensubstanz und/oder Trübung des Suspensionsmittels dürfen diese nicht mehr verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Suspension

Zweikammerspritze: Zur Suspendierung darf ausschliesslich das beigefügte Suspensionsmittel verwendet werden. Durch langsames Drücken des Kolbens in den Zylinder wird das Lösungsmittel in die Kammer mit den Mikropartikeln entleert. Durch sorgfältiges Durchmischen entsteht eine homogene, milchige Suspension.

Wird die Suspension nicht unmittelbar nach der Zubereitung appliziert, muss sie verworfen werden, da Lucrin Depot 3 Monate keine Konservierungsstoffe enthält.

Zur Injektion wird eine Nadel von 23 Gauge (z.B. 0,6× 25 mm) empfohlen.

Zulassungsnummer

54231 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham

Stand der Information

Juli 2018.

Lucrin Depot Zweikammer-Spritze

Für eine korrekte Handhabung der vorgefüllten Lucrin Depot Zweikammer-Spritze, bitten wir Sie, die folgenden Anweisungen zu lesen und genau zu befolgen.

1. Schrauben Sie den weissen Kolben zur Vorbereitung der Injektion in den Endstopfen, bis dieser anfängt, sich zu drehen.

Vergessen Sie nicht, den Luer-Lock-Mechanismus zu spannen, indem Sie die Nadel im Uhrzeigersinn drehen, bis diese sich nicht mehr bewegen lässt. Überdrehen Sie diese nicht!

2. Halten Sie die Spritze senkrecht nach oben und setzen Sie das Verdünnungsmittel frei, indem Sie den Kolben langsam schieben, bis der erste Stopfen die blaue Linie in der Mitte des Zylinders erreicht hat.

3. Schwenken (nicht schütteln) Sie die Spritze, damit sich die Teilchen zu einer homogenen Suspension vermischen können. Diese Suspension hat ein milchiges Aussehen.

4. Falls die Mikrokugeln (Teilchen) am Stopfen hängen bleiben, klopfen Sie die Spritze leicht gegen Ihren Finger.

5. Nehmen Sie dann den Nadelschutz ab und schieben Sie den Kolben weiter vor, um die Luft aus der Spritze zu entfernen.

6. Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze sofort nach der Zubereitung intramuskulär oder subkutan wie bei einer normalen Injektion. Die Suspension sedimentiert sehr schnell, daher sollte die Lucrin Suspension sofort verwendet werden.

ACHTUNG: Angesaugtes Blut würde unmittelbar unter der Luer-Lock-Verbindung sichtbar werden.

7. Nach Verwendung Spritze fachgerecht entsorgen.

Composizione

Principio attivo: Leuprorelinum ut Leuprorelini acetas.

Sostanze ausiliarie: Mannitolum, Copolymerum ex Acidum lacticum-acidum glycolicum.

Camera con mezzo di sospensione (1 ml): Mannitolum, Natriumcarboxymethylcellulosum, Polysorbatum 80, Aqua ad injectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una siringa preriempita a doppia camera (prefilled dual chamber syringe = PDS) contiene 11,25 mg di leuprorelina acetato. Dopo la ricostituzione si forma una sospensione per la somministrazione sottocutanea o intramuscolare.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma della prostata: trattamento sintomatico del carcinoma della prostata ormono-dipendente avanzato. Come trattamento alternativo, se l'orchiectomia o la somministrazione di estrogeni non sono indicate per il paziente o non sono accettabili.

Carcinoma mammario: terapia adiuvante del carcinoma mammario operabile in fase precoce e terapia del carcinoma mammario metastatico in fase avanzata in donne in pre-menopausa con tumori positivi al recettore, nelle quali è indicata una terapia ormonale.

Endometriosi: endometriosi sintomatica, accertata per via laparoscopica, quando sia indicata una soppressione della produzione ormonale ovarica, ove la malattia non necessiti in via primaria di terapia chirurgica.

Per la riduzione dei sintomi da carenza estrogenica (inclusa l'osteoporosi - cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») si consiglia una terapia add-back (cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Modificare la sede di iniezione a ogni applicazione (addome, natiche, cosce).

Per l'iniezione si raccomanda un ago da 23 gauge (ad es. 0,6 x 25 mm).

Carcinoma della prostata

1 siringa preriempita a doppia camera da 11,25 mg ogni 12 settimane per via sottocutanea.

L'impiego di Lucrin Depot 3 mesi per il carcinoma della prostata deve avvenire sotto controllo di un medico esperto in terapia oncologica. Per la fase iniziale del trattamento deve essere valutata la somministrazione concomitante di un antiandrogeno appropriato al fine di mitigare le possibili conseguenze all'aumento iniziale dei livelli di testosterone e il transitorio peggioramento della sintomatologia clinica. Il trattamento con un analogo del GnRH in pazienti affetti da carcinoma della prostata viene proseguito anche dopo il raggiungimento di una resistenza alla castrazione. Si devono rispettare le linee guida pertinenti.

Carcinoma mammario

1 siringa preriempita a doppia camera da 11,25 mg ogni 12 settimane per via sottocutanea.

Per la terapia adiuvante del carcinoma mammario, i dati clinici sono stati rilevati per una durata massima di trattamento di 24 mesi con Lucrin Depot 3 mesi. Per la determinazione della durata di trattamento individuale si deve tenere conto del beneficio e della tollerabilità del trattamento. In caso di sospetto di soppressione ormonale insufficiente, eseguire una determinazione degli estrogeni.

Una durata di trattamento superiore a 2 anni non è stata esaminata.

Endometriosi

1 siringa preriempita a doppia camera da 11,25 mg ogni 12 settimane per via intramuscolare.

La prima iniezione deve essere somministrata il 3° giorno della mestruazione per escludere una gravidanza in atto. In caso di dubbio, si raccomanda di eseguire un test di gravidanza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La durata dell'uso deve essere limitata a 6 mesi. La ripetizione dei trattamenti deve essere eseguita solo dopo accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio, nella quale rientra la determinazione della densità ossea prima dell'inizio di un'eventuale ripetizione della terapia.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini/adolescenti: l'efficacia e la sicurezza di Lucrin Depot 3 mesi nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate. Si sconsiglia pertanto un trattamento in questa fascia d'età.

Pazienti anziani: non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell'età.

Insufficienza epatica e renale: non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, sotto forma di nonapeptide o decapeptide, o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Impiego nel carcinoma della prostata: Lucrin non è indicato in caso di carcinoma della prostata ormono-indipendente.

Impiego nell'endometriosi e nel carcinoma mammario: Lucrin Depot 3 mesi è controindicato nelle donne incinte o in donne che potrebbero rimanere incite (vedere «Gravidanza/allattamento»).

Leuprorelina acetato non deve essere somministrato in caso di sanguinamenti vaginali irregolari non chiari.

Avvertenze e misure precauzionali

Deve essere assolutamente evitata un'iniezione intrarteriosa.

Apoplessia ipofisaria: nell'ambito della sorveglianza post-commercializzazione, dopo somministrazione di agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) raramente sono stati riferiti casi di apoplessia ipofisaria (sindrome clinica secondaria di un infarto dell'ipofisi). Nella maggior parte di questi casi è stato diagnosticato un adenoma ipofisario. Questi casi di apoplessia ipofisaria si sono manifestati per lo più nell'arco di 2 settimane, alcuni nell'arco della prima ora, dopo somministrazione della prima dose. In tali casi, l'apoplessia ipofisaria si è manifestata con improvvisa comparsa di cefalea, vomito, disturbi visivi, oftalmoplegia, alterazione dello stato mentale e talvolta collasso cardiovascolare. È stato necessario un'immediata assistenza medica. Per questo motivo, in presenza di adenoma ipofisario noto, non si deve somministrare un agonista del GnRH.

Rischio di suicidio: i pazienti con preesistente depressione possono essere a rischio di suicidio.

Densità ossea/rischio di fratture: la presenza di bassi livelli di estrogeno può alterare la densità ossea. La riduzione della densità ossea dopo sospensione della terapia con Lucrin Depot 3 mesi può essere reversibile.

Il deficit di androgeni conseguente al trattamento del carcinoma prostatico può aumentare il rischio di fratture ossee anche negli uomini.

Crisi convulsive: nell'ambito della sorveglianza post-commercializzazione sono stati segnalati casi di crisi convulsive, particolarmente nelle donne e nei bambini. In parte si è trattato di pazienti con altri fattori di rischio per crisi convulsive (come ad es., epilessia pregressa, tumori intracranici, trattamento concomitante con medicamenti con rischio noto di crisi convulsive). Tuttavia, sono stati segnalati anche casi di pazienti senza tali fattori di rischio.

Fattori di rischio cardiovascolari/Malattie cardiovascolari:

durante la terapia con agonisti del GnRH è stato riferito un aumentato rischio di diabete mellito e/o di eventi cardiovascolari. In particolare, diversi studi epidemiologici su popolazioni numerose di pazienti affetti da carcinoma della prostata hanno rilevato un aumento di circa il 20% del rischio di infarto miocardico e ictus. Nei pazienti con presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare (ad es. ipertensione, iperlipidemia) e con patologie cardiovascolari pregresse, si deve valutare con particolare attenzione il rapporto rischio-beneficio.

Prima di iniziare il trattamento con leuprorelina si deve effettuare un controllo della pressione arteriosa, dei livelli ematici di glicemia e del profilo lipidico. Durante il trattamento, i pazienti devono essere tenuti sotto sorveglianza per tali fattori di rischio e anche per l'insorgenza di possibili sintomi di sospetta malattia cardiovascolare. La presenza di fattori di rischio preesistenti (diabete, ipercolesterolemia, ipertensione) deve essere trattata adeguatamente, ossia in conformità con le rispettive linee guida.

Effetti sull'intervallo QT:

la deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti con anamnesi o fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come anche nei pazienti in terapia con medicamenti concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere «Interazioni»), prima di iniziare il trattamento con leuprorelina acetato si deve valutare il rapporto rischio-beneficio, inclusa la possibilità di insorgenza di torsioni di punta.

Nell'ambito dell'impiego di agonisti del GnRH, negli uomini è stato riferito anche un maggior rischio di morte cardiaca improvvisa.

In caso di reazioni locali marcate, l'assorbimento della leuprorelina dal depot può essere compromesso. In tal caso si deve controllare il livello dell'ormone.

Carcinoma della prostata:

nel corso delle prime settimane di trattamento con Lucrin Depot 3 mesi, si ha un incremento, di breve durata, del testosterone sierico, che può causare a sua volta un transitorio peggioramento della sintomatologia clinica, come ad esempio aumentato dolore osseo (può essere instaurato un trattamento di tipo sintomatico), debolezza muscolare agli arti inferiori o linfedema.

Sono stati riferiti singoli casi di ostruzione delle vie urinarie e compressione midollare, che possono causare paralisi (potenzialmente letale). Durante le prime settimane di trattamento, i pazienti con rischio di complicanze neurologiche, metastasi vertebrali od ostruzione delle vie urinarie devono essere pertanto monitorati costantemente, possibilmente in condizioni di ricovero.

L'iniziale peggioramento dei disturbi regredisce di solito spontaneamente senza la necessità di sospendere il trattamento con Lucrin Depot 3 mesi. Successivamente si hanno i sintomi della soppressione della secrezione testosteronica (vedere «Effetti indesiderati»).

Per escludere il fenomeno del cosiddetto «escape» nella seconda metà del periodo di trattamento, in particolare quando non si raggiunge apparentemente l'effetto clinico e biochimico atteso (ad es. miglioramento degli effetti collaterali della castrazione o segni di progressione del tumore), è consigliabile controllare periodicamente i livelli di testosterone sierico e dell'antigene prostata-specifico.

Secondariamente alla castrazione chirurgica, Lucrin non induce alcun ulteriore abbassamento della testosteronemia.

Endometriosi e carcinoma mammario:

il trattamento dell'endometriosi e del carcinoma mammario con Lucrin Depot si basa sulla soppressione degli ormoni sessuali femminili. Nella fase iniziale della terapia, si determina un innalzamento, di breve durata, dei livelli sierici di estradiolo con successiva riduzione dei valori ai livelli presenti di solito in post-menopausa. Nel corso della fase iniziale, può verificarsi pertanto un peggioramento dei sintomi clinici. Al dosaggio adeguato, tali sintomi regrediscono nel corso del trattamento.

Nella maggior parte di casi, nelle prime settimane di trattamento si verifica un sanguinamento vaginale. Nella terapia dei leiomiomi uterini sottomucosi, sono stati riferiti casi di gravi emorragie vaginali che hanno necessitato di interventi farmacologici o chirurgici.

Un impiego sicuro della leuprorelina acetato in gravidanza non è stato provato clinicamente. Si raccomanda di escludere una possibile gravidanza della paziente prima dell'inizio del trattamento con Lucrin Depot 3 mesi. La leuprorelina acetato non è un contraccettivo. Qualora sia necessaria una contraccezione, si dovranno impiegare metodi contraccettivi non ormonali. Non è atteso l'instaurarsi tardivo di una gravidanza a causa del calo dei livelli ormonali sessuali.

Carcinoma mammario:

come altri analoghi del GnRH, la leuprorelina acetato causa all'inizio un innalzamento, di breve durata, dei livelli sierici di estradiolo e pertanto una possibile stimolazione della crescita tumorale. In alcune pazienti con carcinoma mammario metastatico, ciò può causare un transitorio peggioramento della sintomatologia correlata al tumore, in particolare dei dolori in caso di metastasi ossee (il cosiddetto «tumor flare») nonché a ipercalcemia. Conseguentemente, si raccomanda un monitoraggio stretto delle pazienti, soprattutto nelle prime 4 settimane.

Nella terapia adiuvante del carcinoma mammario, il rischio di stimolazione del tumore è notevole, se non viene mantenuta la soppressione ovarica nel corso di tutta la durata del trattamento. Pertanto, in caso di sospetta soppressione ormonale insufficiente, deve essere eseguito un esame del livello di estrogeni.

Uso nei bambini:

La sicurezza e l'efficacia di Lucrin Depot 3 mesi nei bambini non sono state studiate.

Interazioni

Non sono note al momento interazioni.

Non sono stati condotti studi di interazione tra Lucrin Depot 3 mesi e altri medicamenti. Tuttavia, tenuto conto del metabolismo della leuprorelina acetato, si prevedono solo raramente interazioni, poiché la leuprorelina è degradata dalle peptidasi e non dal citocromo P 450 e mostra solo un modesto legame alle proteine plasmatiche (circa il 46%).

Carcinoma della prostata

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può indurre un prolungamento dell'intervallo QT, l'uso concomitante di leuprorelina acetato con altri medicamenti che possono indurre torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc. richiede un'attenta valutazione. Vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Effetti sull'intervallo QT.

Gravidanza/Allattamento

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati sul feto e non esistono studi condotti sugli esseri umani.

L'impiego di Lucrin Depot 3 mesi è controindicato nelle donne incinte e in donne che iniziano una gravidanza durante il trattamento poiché esiste la possibilità che le variazioni nei livelli ormonali causino un aborto spontaneo del feto.

Prima dell'inizio della terapia, occorre escludere una potenziale gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Lucrin Depot 3 mesi non deve essere somministrato durante l'allattamento poiché non è noto se la leuprorelina venga escreta nel latte materno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Lucrin può ridurre la capacità di reazione, compromettendo così la capacità di avere un ruolo attivo nella circolazione stradale o di usare macchine. Questo effetto è maggiormente accentuato in presenza di consumo concomitante di bevande alcoliche.

Effetti indesiderati

La terapia con leuprorelina acetato induce inizialmente un incremento, di breve durata, dei livelli sierici di testosterone rispettivamente di estradiolo. Ne derivano sintomi da deprivazione ormonale.

Gli effetti indesiderati più frequenti negli adulti trattati con leuprorelina acetato sono vasodilatazione/vampate di calore, aumento della sudorazione, modificazioni del peso corporeo e diminuzione della libido nonché, negli uomini, disfunzione erettile.

Si riportano di seguito gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi, che sono stati osservati negli studi clinici e durante la sorveglianza post-commercializzazione in corso di terapia con formulazioni depot contenenti leuprorelina acetato. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, fino a <1/10), non comune (≥1/1'000 fino a <1/100), raro (≥1/10'000 fino a <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

In generale:

Infezioni e infestazioni

Comune: infezioni delle vie urinarie, faringite

Non comune: rinite

Non nota: polmonite

Neoplasie

Non nota: carcinoma della cute

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: anemia

Non nota: innalzamento o diminuzione dei livelli dei leucociti, diminuzione dei livelli dei trombociti, prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità

Non nota: reazioni anafilattiche

Patologie endocrine

Non nota: struma, infarto dell'ipofisi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento ponderale (nelle donne: 80%, negli uomini: 22%), aumento dell'appetito (nelle donne fino al 33%), calo ponderale (nelle donne fino al 25%)

Comune: anoressia, iperglicemia

Non comune: disidratazione, ipoglicemia

Non nota: ipopotassiemia, aumento dell'urea, aumento della creatinina, ipercalcemia, iperfosfatemia, ipoproteinemia, iperuricemia, iperlipidemia, diabete mellito

Disturbi psichiatrici

Molto comune: diminuzione della libido (negli uomini: 47%, nelle donne: 11%), labilità emotiva (nelle donne: 24%), nervosismo (nelle donne fino al 22%), sbalzi d'umore (nelle donne fino al 20%), insonnia (nelle donne: 19%), depressione (nelle donne: 18%)

Comune: disturbi del sonno, ansia

Non comune: deliri

Non nota: aumento della libido, suicidalità

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (nelle donne fino al 38%), vertigini (nelle donne fino al 15%)

Comune: sonnolenza, tremore, parestesie, ipoestesie, sincope

Non comune: disgeusia, amnesia

Non nota: crisi convulsive, neuropatia periferica, neuromiopatia, attacchi ischemici transitori, apoplessia, paralisi, perdita di coscienza

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi visivi (ad es. visione offuscata), ambliopia

Non nota: sindrome dell'occhio secco

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito, dolore alle orecchie

Non nota: compromissione dell'udito

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, aritmie, extrasistoli ventricolari, angina pectoris

Non comune: bradicardia, insufficienza cardiaca

Non nota: rumori cardiaci, alterazioni dell'ECG (ad es. segni di ischemia miocardica), blocco AV, infarto del miocardio, prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»)

Patologie vascolari

Molto comune: vasodilatazione (donne: 83%, uomini: 57%), vampate di calore (donne: 83%, uomini: 52%)

Comune: tromboflebite, ipertensione, linfedema

Non nota: ipotensione, trombosi, embolia polmonare

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea, epistassi, emottisi

Non nota: sfregamento pleurico, versamento pleurico, infiltrato polmonare, fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (nelle donne fino al 14%)

Comune: secchezza delle fauci, flatulenza, costipazione, diarrea, vomito, gastrite

Non nota: disfagia, ulcera gastroduodenale, emorragia gastrointestinale, polipi rettali

Patologie epatobiliari

Molto comune: innalzamento dell'AST (negli uomini fino al 20%)

Comune: disturbi della funzionalità epatica (ad es. innalzamento dell'ALT, innalzamento della gamma GT).

Non comune: danno epatico grave, iperbilirubinemia, ittero

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: cute secca, eruzione cutanea (incluso esantema maculopapuloso), prurito, orticaria, modificazioni della peluria (in particolare maggiore crescita o caduta dei peli), alopecia, ecchimosi, disturbi della pigmentazione.

Non comune: reazioni di fotosensibilità

Non nota: dermatite, lesioni cutanee, noduli

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore osseo (negli uomini fino al 14%), artralgie (nelle donne fino al 14%), dolori alla schiena (nelle donne fino al 14%), debolezza muscolare (negli uomini fino all'11%)

Comune: mialgia, crampi muscolari, artropatia

Non nota: riduzione della densità ossea, gonfiore osseo, tenosinovite, spondilite anchilosante

Nel corso di una terapia a lungo termine (6-12 mesi) è stata riportato inoltre un caso d'osteoporosi.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: nicturia (negli uomini fino al 17%)

Comune: pollachiuria, disuria, ematuria

Non comune: incontinenza urinaria

Non nota: aumento della minzione, spasmi vescicali, ostruzione delle vie urinarie

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: indurimento della sede di iniezione (nelle donne fino al 31%), aumento della sudorazione (donne: 78%; uomini: fino al 42%), astenia (nelle donne fino al 14%), stanchezza (negli uomini fino al 13%), eritema nella sede di iniezione (negli uomini fino al 13%), dolore nella sede di iniezione (nelle donne fino al 13%), edemi periferici (negli uomini fino al 12,5%)

Comune: altre reazioni nella sede di iniezione (come prurito, gonfiore, ematoma, infiammazione, ascesso), aumento della sete, malessere, sudorazione, sudorazione notturna, febbre, brividi, edemi, dolori al torace

Non nota: fibrosi nella zona del bacino

Uomini:

Negli studi clinici o nel corso della sorveglianza post-commercializzazione, sono stati osservati negli uomini inoltre i seguenti effetti indesiderati:

Infezioni e infestazioni

Comune: bronchite

Non comune: candidosi, infezione micotica sulla pelle

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercalcemia, aumento dell'AP

Patologie del sistema nervoso

Non comune: disturbi della deambulazione

Patologie cardiache/vascolari

Molto comune: arrossamento (34%)

Non comune: disturbi della circolazione periferica

Non nota: ipotensione ortostatica, morte cardiaca improvvisa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: asma bronchiale, edema polmonare acuto, enfisema polmonare

Non comune: broncopneumopatia cronica ostruttiva

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dei livelli sierici di LDH (29%)

Non comune: danni epatocellulari, epatite colestatica

Patologie della cute e del sistema sottocutaneo

Non nota: disturbi della crescita della peluria

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori alle estremità

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della minzione, ritenzione urinaria, poliuria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: disturbi erettili (45%)

Comune: ginecomastia, atrofia testicolare, aumento dei livelli di PSA

Molto raro: sensazione di tensione o dolore alle mammelle, gonfiore del pene, dolori nella regione della prostata

Non nota: dolore ai testicoli

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: secchezza delle mucose

Esami diagnostici

Non comune: proteine nelle urine, aumento dei valori dei reticolociti

Donne

Nella maggior parte di casi, nelle prime settimane di trattamento si verifica un sanguinamento vaginale.

Negli studi clinici o nel corso della sorveglianza post-commercializzazione, sono stati osservati nelle donne inoltre i seguenti effetti indesiderati:

Infezioni e infestazioni

Comune: candidosi vulvovaginale, influenza

Non comune: pielonefrite, foruncolosi

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: linfadenopatia, coagulopatia

Patologie endocrine

Comune: tiroidite

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: riduzione dell'appetito

Disturbi psichiatrici

Comune: irrequietezza, ostilità, confusione, alterazioni del pensiero

Non comune: apatia, euforia, disturbi della personalità

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: emicrania (13%)

Comune: disturbi della coordinazione, ipercinesia, crampi localizzati

Non comune: atassia

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite

Non comune: dolori agli occhi

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: gonfiore auricolare

Patologie cardiache/vascolari

Comune: palpitazioni

Nelle pazienti trattate con leuprorelina sono stati riferiti casi di eventi tromboembolici venosi e arteriosi (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio e apoplessia). Spesso preesistevano tuttavia ulteriori fattori di rischio per l'insorgenza di tali eventi (inclusi i trattamenti farmacologici concomitanti con rischio corrispondente). A oggi, non è possibile esprimere alcuna dichiarazione sull'eventuale nesso causale con l'impiego di GnRH-agonisti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: disfonia, laringospasmo

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, dispepsia, gengivite, stomatite, melena

Non comune: sanguinamento gengivale

Patologie epatobiliari

Non comune: sensibilità alla pressione del fegato

Non noto: steatosi epatica

Patologie della cute e del sistema sottocutaneo

Molto comune: acne (10%)

Comune: eritema, seborrea, eczema, irsutismo, alterazioni ungueali

Non comune: scolorimento cutaneo

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori al collo, rigidità del collo, rigidità muscolo-scheletrica, osteoartrite

Non comune: spasmi muscolari

Patologie renali e urinarie

Comune: dolori nella regione renale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: vaginite (26%), dolori al seno (13%)

Comune: ingrossamento del seno, sintomi della menopausa, dolori pelvici, tensione mammaria, atrofia mammaria, fluor vaginalis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, galattorrea, dispareunia

Non comune: indurimento del seno, sanguinamento vaginale, tumore mammario

Non nota: secchezza vaginale, disturbi del ciclo mestruale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: sensazione di calore (72%), peggioramento dello stato di salute generale (28%)

Comune: irritabilità, edema generalizzato

Non comune: edema del viso

Posologia eccessiva

Non sono stati finora osservati sintomi di intossicazione.

Negli studi clinici sono state somministrate a pazienti adulti dosi fino a 20 mg/die per un periodo di due anni. Gli effetti indesiderati osservati con un dosaggio così elevato non sono diversi da quelli riscontrati con la somministrazione di 1 mg/die.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato. Se necessario si raccomandano terapie sintomatiche e di supporto sotto controllo medico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L02AE02

Meccanismo d'azione e farmacodinamica

La leuprorelina acetato è un analogo sintetico dell'ormone naturale di rilascio delle gonadotropine (GnRH), che regola il rilascio degli ormoni gonadotropi LH e FSH dai lobi anteriori dell'ipofisi. Questi ormoni stimolano, a loro volta, la sintesi degli steroidi testicolari e ovarici.

A differenza del GnRH fisiologico, che viene secreto in maniera pulsatile dall'ipotalamo, la leuprorelina acetato utilizzata a lungo termine a scopo terapeutico induce il blocco continuo dei recettori del GnRH dell'ipofisi causando in questo modo loro sottoregolazione dopo un'iniziale stimolazione, di breve durata. Dopo due-quattro settimane, ciò determina una soppressione ipofisaria reversibile del rilascio degli ormoni gonadotropi con conseguente diminuzione del testosterone ai livelli di castrazione rispettivamente dell'estrogeno ai livelli di ovariectomia o di post-menopausa (<30 pg/ml) e a una soppressione delle mestruazioni.

Questa condizione di livelli bassi di testosterone risp. di estrogeno si mantiene per tutta la durata della terapia. Ciò comporta un'inibizione della crescita dei tumori ormono-dipendenti come il carcinoma della prostata o il carcinoma mammario nonché del tessuto endometriale uterino ed ectopico. Nel corso del trattamento, interviene quindi un miglioramento della sintomatologia.

Con la somministrazione ripetuta si determina un calo duraturo dei livelli di testosterone analoghi ai valori della castrazione, senza che il livello di testosterone sia soggetto a un aumento transitorio come dopo la prima iniezione.

Dopo la sospensione della terapia della durata di sei mesi consigliata per trattemento dell'emdometriosi, la mestruazione ricompare in media dopo tre mesi.

Efficacia clinica

Nella terapia del carcinoma mammario con GnRH-agonisti l'obiettivo farmacodinamico del trattamento è quello di un abbassamento dei livelli di estradiolo ai valori della post-menopausa (<30 pg/ml). Ciò è stato provato nell'ambito di due studi clinici con confronto fra la formulazione depot di 1 mese e di 3 mesi per entrambe le formulazioni depot nel trattamento per 24 settimane.

In uno studio clinico di fase III condotto su n=537 pazienti in pre e perimenopausa, affette da carcinoma mammario (dimensione del tumore T _1-3, con linfonodi locali positivi (N+), ma senza metastasi periferiche (M₀)), è stata confrontata l'efficacia di Lucrin Depot 3 mesi per la terapia adiuvante con l'efficacia della terapia a base di CMF (ciclofosfamide, metotrexato e 5-fluorouracile). I valori di estradiolo nel trattamento con Lucrin Depot 3 mesi per un periodo di 24 settimane sono illustrati nella tabella seguente.

Livelli di estradiolo in pazienti trattate con leuprorelina acetato Depot 3 mesi

(Popolazione per protocollo (PP))

Studi clinici nell'endometriosi

In uno studio in doppio cieco, a quattro bracci, condotto su n=201 pazienti affette da endometriosi con sintomatologia dolorosa da moderata a grave, una monoterapia a base di leuprorelina 3,75 mg ogni 4 settimane è stata confrontata per un periodo di 12 mesi con una terapia add back di 5 mg di noretisterone acetato (NETA)/die, 5 mg NETA + 0,625 mg di estrogeno equino coniugato (CEE) o 5 mg NETA + 1,25 mg CEE. Sono state incluse sia pazienti naïve alla terapia sia pazienti con persistenza dei sintomi o recidiva dopo terapia chirurgica o farmacologica. Oltre all'efficacia (miglioramento della sintomatologia dolorosa sulla scala di Biberoglu & Behrman), in questo studio sono state valutate anche la densità ossea (BMD, con il metodo DEXA) dopo 6 e 12 mesi (e a 24 mesi dal termine della terapia) e i sintomi vasomotori. In tutti e 4 i bracci di trattamento si è ottenuto un miglioramento significativo della sintomatologia dell'endometriosi rispetto al basale, sebbene il miglioramento con la terapia add back con 5 mg NETA + 1,25 mg CEE fosse lievemente inferiore rispetto a quello riscontrato negli altri gruppi. Le pazienti trattate con terapia add back con 5 mg NETA/die hanno riferito significativamente meno vampate di calore rispetto alle pazienti trattate con leuprorelina in monoterapia (60% rispetto a 88%, p<0,05). La BMD, valutata solo come endpoint secondario, è diminuita con leuprorelina in monoterapia per 12 mesi del 6,3%, mentre nel gruppo trattato con terapia add back è rimasta ampiamente stabile (5 mg NETA: riduzione dello 0,9%; 5 mg NETA + 0,625 mg CEE: riduzione dello 0,2%; 5 mg NETA + 1,25 mg CEE: aumento dello 0,6%). Al termine del follow-up di 24 mesi, le pazienti nei gruppi trattati con terapia add back avevano raggiunto nuovamente i valori di partenza, mentre nel braccio trattato con monoterapia la BMD era ancora circa l'1% più basso rispetto all'inizio della terapia.

In un secondo studio in aperto, non controllato, su n=136 pazienti affette da endometriosi, è stata valutata l'influenza di un trattamento a base di GnRH per 12 mesi con terapia add back a base di 5 mg di NETA/die sulla densità ossea come endpoint primario. Fino al termine della terapia si è riscontrata una diminuzione della BMD dell'1%. Al termine del follow-up a 12 mesi, si erano ripristinati i valori di partenza della BMD.

Carcinoma della prostata resistente alla castrazione

Negli studi clinici si è potuto dimostrare il beneficio della somministrazione di un principio attivo aggiuntivo come ad es. gli inibitori dell'asse androgeno abiraterone acetato ed enzalutamide, i taxani docetaxel e cabazitaxel nonché il radiofarmaco Ra-223 in aggiunta a un GnRH-agonista come leuprorelina acetato nei pazienti con carcinoma della prostata resistente alla castrazione, metastatico.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo iniezione di Lucrin Depot 3 mesi, la leuprorelina acetato viene rilasciata costantemente dal polimero dell'acido lattico per un periodo di tre mesi. Il copolimero viene assorbito come se fosse materiale di sutura.

La biodisponibilità dopo somministrazione sottocutanea non si differenzia significativamente da quella dopo somministrazione intramuscolare.

I livelli di picco di 22-36 ng/ml vengono raggiunti entro 3-4 ore dall'iniezione. 7-14 giorni dopo l'iniezione si raggiunge il plateau. Successivamente, i livelli plasmatici scendono e dopo 4 settimane dall'iniezione si collocano a 0,23-0,26 ng/ml. 12 settimane dopo l'iniezione, la concentrazione plasmatica è di circa 0,17 (+/-0,08) ng/ml.

Leuprorelina acetato non viene assorbita dopo somministrazione orale.

Distribuzione

Negli uomini sani, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo iniezione endovenosa di un bolo è di 27 l. Il legame alle proteine plasmatiche in vitro si colloca fra 43 e 49%.

Metabolismo

Negli studi sugli animali, la leuprorelina marcata con ¹⁴C è stata metabolizzata nei seguenti peptidi inattivi più piccoli: pentapeptide (metabolita-I), tripeptide (M-II e M-III), dipeptide (M-IV). I frammenti dei peptidi vengono eventualmente ulteriormente metabolizzati.

Da due a sei ore dopo l'iniezione di leuprorelina acetato Depot sospensione, sono state misurate le concentrazioni plasmatiche massime del metabolita principale (M-I) in 5 pazienti con carcinoma della prostata. Ciò corrisponde a circa il 6% della concentrazione massima di leuprorelina acetato. Una settimana dopo l'iniezione, la concentrazione plasmatica media del M-I era di circa il 20% della concentrazione media di leuprorelina.

Eliminazione

Dopo somministrazione di leuprorelina acetato depot sospensione 3,75 mg a 3 pazienti, per 27 giorni veniva escreto nelle urine meno del 5% della dose somministrata in forma immodificata risp. sotto forma di M-I.

La clearance sierica media dopo iniezione endovenosa di un bolo di 1 mg di leuprorelina a uomini sani è di 7,6 l/h con un'emivita di eliminazione terminale di circa 3 ore (modello a 2 compartimenti).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti: non sono disponibili dati relativi alle proprietà farmacocinetiche di Lucrin Depot 3 mesi (11,75 mg) in bambini e adolescenti.

Pazienti anziani: la farmacocinetica nei pazienti anziani non mostra differenze rilevanti rispetto a quella che si osserva negli adulti più giovani.

Insufficienza epatica e renale: i livelli sierici di leuprorelina acetato sono risultati in parte più elevati nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e più bassi in quelli con disturbi della funzionalità epatica. Non si conosce la significatività clinica di quest'osservazione.

Dati preclinici

Gli studi sulla mutagenicità (su cellule batteriche e di roditori) non hanno fornito alcuna prova circa il potenziale mutageno della leuprorelina.

In alcuni studi sulla cancerogenicità, topi e ratti sono stati trattati con la leuprorelina per 2 anni. Nei ratti, la somministrazione sottocutanea di 0,6-4 mg/kg per 24 mesi ha prodotto un incremento dose-dipendente di iperplasie e adenomi ipofisari benigni. Inoltre, è stato osservato un incremento dose-indipendente di adenomi delle cellule delle isole di Langerhans nei ratti femmina e delle cellule interstiziali del testicolo nei ratti maschio. Nei topi, la somministrazione di dosi fino a 60 mg/kg per un periodo di 2 anni non ha causato l'insorgenza di tumori né di anomalie dell'ipofisi riconducibili alla leuprorelina.

Nei pazienti, trattati per 3 anni per via sottocutanea con 10 mg/die o per 2 anni con 20 mg/die di leuprorelina non si sono osservate anomalie ipofisarie.

Tossicità per la riproduzione

Nel corso di studi con somministrazione sottocutanea di leuprorelina nei ratti fino a 10 µg/kg e nei conigli con dosi fino a 1 µg/kg non è stata dimostrata alcuna prova con riferimento al potenziale teratogeno. Effetti embriotossici/embrioletali sono stati osservati nei ratti con una dose di 10 µg/kg e nei conigli con dosi superiori a 0,1 µg/kg.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono note al momento incompatibilità.

Influenza su metodi diagnostici

Nelle donne, la somministrazione di leuprorelina acetato depot causa la soppressione del circolo ipofisario-gonadico. Di solito, 3 mesi dopo la sospensione di leuprorelina acetato, si ripristina la normale funzionalità. Pertanto, i risultati dei test diagnostici delle funzionalità gonadotrope e gonadiche possono essere alterati nei tre mesi successivi alla sospensione di leuprorelina acetato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Non utilizzare se si notano alterazioni di colore della sostanza secca e/o intorbidimento della preparazione per la sospensione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della sospensione

Siringa a doppia camera: per la sospensione deve essere utilizzata esclusivamente la preparazione per sospensione inclusa. Mediante pressione lenta dello stantuffo nel cilindro, il solvente viene svuotato nella camera contenente le microparticelle. Mescolando accuratamente si ottiene una sospensione lattiginosa omogenea.

Se la sospensione non viene somministrata immediatamente dopo la preparazione, deve essere gettata poiché Lucrin Depot 3 mesi non contiene conservanti.

Per l'iniezione si raccomanda un ago da 23 gauge (ad es. 0,6 x 25 mm).

Numero dell'omologazione

54231 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham

Stato dell'informazione

Luglio 2018.

Lucrin Depot siringa preriempita a doppia camera

Per una corretta manipolazione della siringa preriempita a doppia camera di Lucrin Depot, la preghiamo di leggere e seguire esattamente le seguenti istruzioni.

	Per la preparazione dell'iniezione, avvitare lo stantuffo bianco nel tappo terminale finché comincia a girare. Non dimenticare di bloccare il meccanismo Luer-Lock, girando l'ago in senso orario fino a quando non si muove più. Non stringere eccessivamente!
	Tenere la siringa in posizione verticale, rivolta verso l'alto, e rilasciare la preparazione per sospensione spingendo lentamente lo stantuffo fino a che il primo tappo arriva alla linea blu al centro del cilindro.
	Oscillare (non agitare) la siringa per consentire alle particelle di miscelarsi in una sospensione omogenea. Questa sospensione ha un aspetto lattiginoso. Qualora restassero delle microsfere (particelle) sul tappo, picchiettare delicatamente la siringa contro il dito.
	Rimuovere il cappuccio dell'ago e spingere lo stantuffo ancora avanti per espellere l'aria dalla siringa.
	Iniettare tutto il contenuto della siringa immediatamente dopo la preparazione per via intramuscolare o sottocutanea come per una normale iniezione. La sospensione sedimenta molto rapidamente, pertanto la sospensione di Lucrin deve essere utilizzata subito.
	ATTENZIONE: l'eventuale sangue aspirato è visibile direttamente sotto il connettore Luer-Lock. Dopo l'uso, smaltire la siringa correttamente.

Composition

Principe actif: Leuprorelinum ut Leuprorelini acetas.

Excipients: Mannitolum, Copolymerum ex Acidum lacticum-acidum glycolicum.

Compartiment avec l’agent de suspension (1 ml): Mannitolum, Natriumcarboxymethylcellulosum, Polysorbatum 80, Aqua ad injectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Une seringue à double compartiment (prefilled dual chamber syringe = PDS) contient 11,25 mg d’acétate de leuproréline. Après reconstitution, on obtient une suspension pour administration sous-cutanée ou intramusculaire.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer de la prostate: Traitement symptomatique du carcinome de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé. Comme traitement alternatif lorsqu’une orchidectomie ou l’administration d’œstrogènes n’est pas indiquée ou difficile à imposer au patient.

Carcinome du sein: Traitement adjuvant du carcinome du sein précoce opérable et traitement du carcinome du sein avancé métastasique chez les femmes préménopausiques présentant des tumeurs avec récepteurs positifs et pour lesquelles un traitement hormonal est indiqué.

Endométriose: Endométriose symptomatique confirmée par laparoscopie, en cas d’inhibition de la sécrétion des hormones ovariennes, à condition que la maladie n’exige pas de traitement chirurgical.

Pour la réduction des symptômes de carence en œstrogènes (y compris l’ostéoporose – cf. «Mises en garde et précautions»), il est recommandé d’administrer un traitement substitutif (cf. «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Changer le site d’injection chaque mois (plis abdominaux, fesses, cuisses).

Une aiguille de 23 gauges (p.ex. 0,6× 25 mm) est recommandée pour l’injection.

Cancer de la prostate

1 seringue à double compartiment de 11,25 mg chaque 12 semaines par voie sous-cutanée.

L’administration de Lucrin Dépôt 3 mois en cas de cancer de la prostate ne doit s’effectuer que sous la surveillance d’un médecin expérimenté en oncologie. En phase initiale du traitement, l’administration complémentaire d’un antiandrogène approprié est recommandée afin d’atténuer les conséquences éventuelles de l’élévation initiale de la testostérone et l’aggravation des symptômes cliniques. Le traitement par un analogue de la GnRH chez les patients présentant un cancer de la prostate est normalement poursuivi même après apparition d'une résistance à la castration. Il convient de respecter les directives pertinentes.

Carcinome mammaire

1 seringue à double compartiment de 11,25 mg chaque 12 semaines par voie sous-cutanée.

Pour le traitement adjuvant du carcinome mammaire, on dispose de données cliniques avec Lucrin Dépôt 3 mois pour une durée de traitement allant jusqu’à 24 mois. Pour la détermination de la durée de traitement individuel, il faut tenir compte des bénéfices et de la tolérance du traitement. En cas de suspicion de suppression hormonale insuffisante, un dosage des œstrogènes doit être effectué.

Une durée de traitement de plus de 2 ans n’a pas été évaluée.

Endométriose

1 seringue à double compartiment de 11,25 mg chaque 12 semaines par voie intramusculaire.

La première injection doit être effectuée au troisième jour environ de la menstruation afin d’exclure le risque d’une grossesse déjà présente. En cas de doute, il est recommandé d’effectuer un test de grossesse (cf. «Mises en garde et précautions»).

La durée de l’utilisation doit être limitée à 6 mois. Les traitements répétés ne doivent être effectués qu’après évaluation soigneuse du bénéfice/risque. À cet égard, la détermination de la densité osseuse doit être réalisée avant le début d’un éventuel traitement répété.

Recommandations posologiques spéciales

Enfants/adolescents: L’efficacité et la sécurité d’emploi de Lucrin Dépôt 3 mois n’ont pas été évaluées chez l’enfant et l’adolescent. Il n’y a aucune indication à l’administration du produit dans ce groupe d’âge.

Patients âgés: Une adaptation de la dose en fonction de l’âge n’est pas nécessaire.

Insuffisance hépatique et rénale: Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux nonapeptides ou décapeptides similaires ou à l’un des excipients indiqués dans la composition.

Utilisation dans le cancer de la prostate: Lucrin n’est pas indiqué si le carcinome s’avère non hormono-dépendant.

Utilisation dans l’endométriose et le carcinome mammaire: Lucrin Dépôt 3 mois est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou chez les femmes qui pourraient potentiellement le devenir (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).

L’acétate de leuproréline ne doit pas être administré dans le cas où des hémorragies vaginales irrégulières n’ont pas fait l’objet d’un bilan diagnostique.

Mises en garde et précautions

Il faut impérativement éviter toute injection intra-artérielle.

Apoplexie hypophysaire: Dans le cadre de la pharmacovigilance (surveillance post-commercialisation), de rares cas d’apoplexie hypophysaire (un syndrome clinique secondaire à un infarctus de l’hypophyse) ont été rapportés à la suite de l’administration d’agonistes de la gonadoréline (GnRH). Un adénome hypophysaire a été diagnostiqué dans la plupart de ces cas. La majorité de ces cas d’apoplexie hypophysaire se sont produits en l’espace de 2 semaines – et certains même en l’espace d’une heure – après l’administration de la première dose. Chez ces patients, l’apoplexie hypophysaire s’est manifestée par des céphalées brutales, des vomissements, des anomalies visuelles, une ophtalmoplégie, un état mental altéré et parfois un collapsus cardio-vasculaire. Un traitement médical immédiat était nécessaire.

Par conséquent, les patients souffrant d’un adénome hypophysaire connu ne doivent pas être traités par un agoniste de la GnRH.

Risque de suicide: Les patients avec des dépressions préexistantes peuvent présenter un risque suicidaire.

Densité osseuse/risque de fracture: Des modifications de la densité osseuse peuvent survenir pendant un état de déficit en œstrogènes. La diminution de la densité osseuse peut être réversible après l’arrêt de Lucrin Dépôt 3 mois.

Le risque de fracture peut être accru chez l’homme, également en raison du déficit en androgènes résultant du traitement du carcinome de la prostate.

Convulsions: Dans le cadre de la pharmacovigilance, on a rapporté la survenue de convulsions en particulier chez la femme et l’enfant. Il s’agissait à cet égard en partie de patients qui présentaient d’autres facteurs de risque de convulsions (comme par exemple, anamnèse d’épilepsie, tumeur intracrânienne, comédication avec des médicaments pour lesquels un risque de convulsions est connu). Toutefois, il existe également des rapports de patients qui ne présentent pas ces facteurs de risque.

Facteurs de risque cardio-vasculaire/maladies cardio-vasculaires

Sous traitement par agonistes de la GnRH, on a rapporté un risque accru de diabète sucré et/ou d’événements cardio-vasculaires. En particulier, dans plusieurs études épidémiologiques importantes chez des patients présentant un cancer de la prostate, on a observé un risque accru de 20% environ d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral. Chez les patients chez lesquels d’autres facteurs de risque cardio-vasculaire (par exemple, hypertension artérielle, hyperlipidémie) existent ou qui présentent des maladies cardio-vasculaires préexistantes, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée.

Avant l’instauration d’un traitement par la leuproréline, la pression artérielle, la glycémie et le profil lipidique doivent être déterminés. Pendant le traitement, une surveillance s’impose chez les patients pour lesquels ces facteurs de risque ainsi que les symptômes pouvant y être liés laissent présumer du développement d’une maladie cardio-vasculaire. Des facteurs de risque déjà présents (diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertension artérielle) doivent être traités de façon appropriée, c’est-à-dire selon chacune des directives correspondantes.

Effet sur l’intervalle QT

La privation androgénique peut prolonger l'intervalle QT. Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques de l’allongement de l’intervalle QT ainsi que chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT (voir «Interactions»), il faut évaluer le rapport bénéfice-risque en tenant compte du risque potentiel de torsades de pointe avant d'initier un traitement par acétate de leuproréline.

De plus, en relation avec l’utilisation d’agonistes de la GnRH, on a rapporté chez l’homme un risque accru de mort subite d’origine cardiaque. En cas de réaction locale prononcée, la résorption de la leuproréline à partir du dépôt peut être diminuée. Dans ce cas, le taux de testostérone doit être déterminé.

Cancer de la prostate

Un traitement par Lucrin Dépôt 3 mois entraîne pendant les premières semaines de traitement une augmentation de courte durée du taux sérique de testostérone, qui peut être accompagnée par une intensification passagère de certains symptômes de la maladie, comme par exemple des douleurs osseuses (qui peuvent être traitées de façon symptomatique), une faiblesse musculaire dans les membres inférieurs ou un lymphœdème.

Dans des cas isolés, on a rapporté la survenue d’une obstruction des voies urinaires et d’une compression de la colonne vertébrale pouvant entraîner une paralysie, accompagnée éventuellement d’une issue fatale. Les patients qui présentent un risque de complications neurologiques, des métastases vertébrales ou une obstruction des voies urinaires doivent de ce fait, autant que possible, rester sous observation constante à l’hôpital pendant les premières semaines du traitement.

L’augmentation initiale des douleurs rétrocède spontanément généralement sans arrêt du traitement par Lucrin Dépôt 3 mois. Par la suite, surviennent des symptômes liés au sevrage de la testostérone (cf. «Effets indésirables»).

Des évaluations périodiques du taux sérique de testostérone et de l’antigène prostatique spécifique sont conseillées pour exclure un échappement dans la deuxième moitié de l’intervalle de traitement, en particulier lorsque l’effet clinique et l’effet biochimique attendus ne semblent pas être atteints (par exemple en cas d’amélioration des effets indésirables de la castration ou signes d’une progression tumorale).

Après castration chirurgicale, Lucrin ne provoque pas de diminution supplémentaire du taux de testostérone.

Endométriose et carcinome mammaire

Le traitement de l’endométriose et du carcinome mammaire par Lucrin Dépôt repose sur une suppression des hormones sexuelles féminines. À la phase initiale du traitement se produit une augmentation de courte durée de l’œstradiol sérique avec par la suite une chute à une valeur similaire à celle observée en cas de ménopause avérée. Pendant la phase initiale, une augmentation des symptômes cliniques peut être notée. Cette augmentation symptomatologique diminue lors de la continuation du traitement après adaptation posologique.

Dans la plupart des cas, on observe une hémorragie vaginale au cours des premières semaines du traitement. Lors du traitement de léiomyomes utérins sous-muqueux, des cas d’hémorragies vaginales graves ont été rapportés rendant nécessaire un traitement médicamenteux ou une intervention chirurgicale.

Une utilisation en toute sécurité de l’acétate de leuproréline au cours de la grossesse n’a pas été cliniquement documentée. Avant le début d’un traitement par Lucrin Dépôt 3 mois, il est recommandé de rechercher une éventuelle grossesse chez la patiente. L’acétate de leuproréline n’est pas un contraceptif. Si une contraception est nécessaire, des méthodes de contraception non-hormonales doivent être utilisées. La mise en œuvre ultérieure d’une grossesse n’est pas attendue en raison de la diminution du taux des hormones sexuelles.

Carcinome mammaire

En début de traitement, l’acétate de leuproréline entraîne, comme d’autres analogues de la GnRH, une augmentation de courte durée de l’œstradiol du sérum et de ce fait une stimulation possible de la croissance tumorale. Chez un petit nombre de patientes présentant un carcinome mammaire métastastatique, cela peut entraîner une augmentation passagère des symptômes liés à la tumeur, «tumor flare» (flambée tumorale), principalement des douleurs provenant des métastases squelettiques ainsi qu’une hypercalcémie. Une surveillance étroite des patientes est donc indiquée en particulier au cours des 4 premières semaines de traitement.

Dans le traitement adjuvant du carcinome mammaire, le risque de stimulation de la tumeur est important si la suppression ovarienne n’est pas maintenue pendant toute la durée du traitement. C’est la raison pour laquelle en cas de suspicion de suppression hormonale insuffisante, une détermination des œstrogènes est indiqué.

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Lucrin Dépôt 3 mois n’ont pas été évaluées chez l’enfant et l’adolescent.

Interactions

Aucune interaction connue à ce jour.

On n’a pas étudié les interactions possibles avec Lucrin Dépôt 3 mois. Toutefois, compte tenu du métabolisme de l’acétate de leuropréline, on peut penser que les interactions sont rares, étant donné que la leuproréline est essentiellement métabolisée par des peptidases et non par le cytochrome P 450 et que son taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible, env. 46%.

Cancer de la prostate

Puisqu'une privation androgénique peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT, il faut soigneusement évaluer le risque d'une administration concomitante d'acétate de leuproréline et de médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes comme les antiarythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. Voir «Mises en garde et précautions», Effets sur l'intervalle QT.

Grossesse/Allaitement

Les expérimentations animales ont montré des effets néfastes pour les fœtus et il n’existe pas d’études menées chez la femme.

L’usage de Lucrin Dépôt 3 mois est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez celles qui le deviennent sous traitement car les modifications hormonales peuvent provoquer un avortement spontané.

Avant d’instaurer le traitement, il faut exclure une éventuelle grossesse (voir aussi «Contre-indications»).

Lucrin Dépôt 3 mois ne doit pas être administré pendant l’allaitement car on ignore si la leuproréline est excrétée dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme Lucrin peut diminuer la capacité de réaction, le traitement peut entraver l’aptitude à la conduite automobile ou la manipulation de machines. Ce risque est accru en cas de consommation concomitante d’alcool.

Effets indésirables

En début de traitement par acétate de leuproréline, on observe une augmentation passagère du taux sérique de testostérone ou d’œstradiol. Par la suite se manifestent les symptômes du sevrage hormonal.

Les effets indésirables les plus fréquents observés chez l’adulte sous traitement par acétate de leuproréline sont vasodilatation/bouffées de chaleur, augmentation des sueurs, modifications pondérales, baisse de la libido et dysfonction sexuelle (impuissance) chez l’homme.

Dans ce qui suit figurent les effets indésirables observés sous traitement par des préparations dépôt d’acétate de leuproréline en fonction des systèmes d’organes pendant les études cliniques et l’observation du marché, la pharmacovigilance. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (de ≥1/100 à <1/10); occasionnel (de ≥1/1’000 à <1/100), rare (de ≥1/10’000 à <1/1’000); très rare (<1/10’000); non connu: à l’exclusion de rapports pendant la surveillance du marché, la fréquence précise ne peut être donnée.

Général

Infections

Fréquent: infection urinaire, pharyngite.

Occasionnel: rhinite.

Non connu: pneumonie.

Cancer

Non connu: cancer de la peau.

Sang et système lymphatique

Fréquent: anémie.

Non connu: augmentation ou diminution du nombre de leucocytes, diminution du nombre de thrombocytes, augmentation du temps de prothrombine, allongement du temps partiel de thromboplastine.

Troubles du système immunitaire

Occasionnel: réactions d’hypersensibilité.

Non connu: réactions anaphylactiques.

Troubles endocriniens

Non connu: goître, infarctus de l’hypophyse (cf. «Mises en garde et précautions»).

Métabolisme et nutrition

Très fréquent: prise de poids (femmes: 80%, hommes: 22%), augmentation de l’appétit (femmes jusqu’à 33%), perte de poids (femmes jusqu’à 25%).

Fréquent: anorexie, hyperglycémie.

Occasionnel: déshydratation, hypoglycémie.

Non connu: hypokaliémie, augmentation du taux d’urée, augmentation de la créatinine, hypercalcémie, hyperphosphatémie, hypoprotéinémie, hyperuricémie, hyperlipidémie, diabète sucré.

Troubles psychiatriques

Très fréquent: baisse de la libido (hommes: 47%, femmes: 11%), labilité émotionnelle (femmes: 24%), nervosité (femmes jusqu’à 22%), variations de l’humeur (femmes jusqu’à 20%), insomnie (femmes: 19%), dépression (femmes: 18%).

Fréquent: troubles du sommeil, angoisse.

Occasionnel: hallucinations.

Non connu: augmentation de la libido, léthargie, suicidalité.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: céphalées (femmes jusqu’à 38%), vertiges (femmes jusqu’à 15%).

Fréquent: somnolence, tremblement, paresthésies, hypoesthésies, syncope.

Occasionnel: troubles du goût, amnésie.

Non connu: crise convulsive, neuropathie périphérique, neuromyopathie, attaque ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, paralysie, perte de conscience.

Troubles oculaires

Fréquent: trouble visuel (par exemple, vision brouillée), amblyopie.

Non connu: sécheresse oculaire.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent: acouphènes, douleurs de l’oreille.

Non connu: hypoacousie.

Troubles cardiaques

Fréquent: tachycardie, arythmie, extrasystoles ventriculaires, angor.

Occasionnel: bradycardie, insuffisance cardiaque.

Non connu: souffle cardiaque, modifications de l’ECG (par exemple, signes d’ischémie myocardique), bloc auriculo-ventriculaire, infarctus du myocarde, prolongation de l’intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Affections vasculaires

Très fréquent: vasodilatation (femmes: 83%, hommes: 57%), bouffées de chaleur (femmes: 83%, hommes: 52%).

Fréquent: thrombophlébite, hypertension artérielle, lymphœdème.

Non connu: hypotension artérielle, thrombose, embolie pulmonaire.

Troubles respiratoires

Fréquent: toux, dyspnée, épistaxis, hémoptysie.

Non connu: frottement pleural, épanchement pleural, infiltration pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées (femmes jusqu’à 14%).

Fréquent: sécheresse buccale, flatulences, constipation, diarrhées, vomissements, gastrite.

Non connu: dysphagie, ulcère gastroduodénal, saignement gastroduodénal, polypes rectaux.

Troubles hépatobiliaires

Très fréquent: augmentation des AST (hommes jusqu’à 20%).

Fréquent: troubles de la fonction hépatique (par exemple, augmentation des ALT, augmentation des gamma-GT).

Non connu: lésion hépatique grave, hyperbilirubinémie, ictère.

Peau

Fréquent: sécheresse cutanée, éruption cutanée (y compris exanthème maculopapuleux), prurit, urticaires, modifications de la pilosité (en particulier, augmentation ou diminution de la pilosité corporelle), alopécie, ecchymoses, troubles de la pigmentation.

Occasionnel: réactions de photosensibilité.

Non connu: dermatite, lésions cutanées, indurations cutanées.

Troubles musculosquelettiques

Très fréquent: douleurs osseuses (hommes jusqu’à 14%), arthralgies (femmes jusqu’à 14%), douleurs dorsales (femmes jusqu’à 14%), faiblesse musculaire (hommes jusqu’à 11%).

Fréquent: myalgies, crampes musculaires, arthropathie.

Non connu: réduction de la densité osseuse, gonflement osseux, ténosynovite, spondylite ankylosante.

De plus, une ostéoporose a été rapportée au cours d’un traitement prolongé (6–12 mois).

Troubles rénaux et urinaires

Très fréquent: nycturie (hommes jusqu’à 17%).

Fréquent: pollakiurie, dysurie, hématurie.

Occasionnel: incontinence urinaire.

Non connu: envies d’uriner pressantes accrues, spasmes de la vessie, obstruction des voies urinaires.

Troubles généraux et réactions au site d’administration

Très fréquent: induration au site injection (femmes jusqu’à 31%), accroissement des sueurs (femmes: 78%; hommes: jusqu’à 42%), asthénie (femmes jusqu’à 14%), fatigue (hommes jusqu’à 13%), érythème au site d’injection (hommes jusqu’à 13%), douleurs au site d’injection (femmes jusqu’à 13%), œdème périphérique (hommes jusqu’à 12,5%).

Fréquent: autre réaction au site d’injection (comme prurit, gonflement, hématome, inflammation, abcès), augmentation de la sensation de soif, malaise, bouffées de sueur, sueurs nocturnes, fièvre, frissons, œdème, douleurs thoraciques.

Non connu: fibrose du petit bassin.

Hommes

Au cours des études cliniques ou au cours de la pharmacovigilance, on a observé en outre chez les hommes les effets indésirables suivants:

Infections

Fréquent: bronchite.

Occasionnel: candidose, mycose cutanée.

Métabolisme et nutrition

Fréquent: hypercalcémie, augmentation de AP.

Troubles du système nerveux

Occasionnel: troubles de la marche.

Troubles cardiaques

Très fréquent: flush (34%).

Occasionnel: trouble de la circulation périphérique.

Non connu: hypotension orthostatique, mort subite (cf. «Mises en garde et précautions»).

Troubles respiratoires

Fréquent: asthme, œdème pulmonaire aigu, emphysème pulmonaire.

Occasionnel: maladie pulmonaire chronique obstructive.

Troubles hépatobiliaires

Très fréquent: augmentation des LDH dans le sérum (29%).

Occasionnel: lésions hépatocellulaires, hépatite cholestatique.

Peau

Non connu: troubles de la croissance des cheveux/poils.

Troubles musculosquelettiques

Fréquent: douleurs des extrémités.

Troubles rénaux et urinaires

Rare: troubles mictionnels, rétention urinaire, polyurie.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Très fréquent: impuissance (45%).

Fréquent: gynécomastie, atrophie testiculaire, augmentation du PSA.

Très rare: sensation de tension ou douleur des seins, gonflement du pénis, douleurs dans la région prostatique.

Non connu: douleurs testiculaires.

Troubles généraux et réactions au site d’administration

Occasionnel: sécheresse des muqueuses.

Investigations

Occasionnel: protéines dans les urines, taux élevé de réticulocytes.

Femmes

Dans la plupart des cas, on observe un saignement au cours des premières semaines de traitement.

Au cours des études cliniques ou au cours de la pharmacovigilance, on a observé en outre chez les femmes les effets indésirables suivants:

Infections

Fréquent: candidose vulvo-vaginale, grippe.

Occasionnel: pyélonéphrite, furoncle.

Sang et système lymphatique

Occasionnel: adénopathie, coagulopathie.

Troubles endocriniens

Fréquent: thyroïdite.

Métabolisme et nutrition

Fréquent: diminution de l’appétit.

Troubles psychiatriques

Fréquent: agitation, agressivité, confusion, pensées anormales.

Occasionnel: apathie, euphorie, troubles de la personnalité.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: migraine (13%).

Fréquent: troubles de la coordination, hyperkinésie, crampes locales.

Occasionnel: ataxie.

Troubles oculaires

Fréquent: conjonctivite.

Occasionnel: douleurs oculaires.

Troubles du conduit auditif et du labyrinthe

Fréquent: gonflement auriculaire.

Troubles cardiaques/vasculaires

Fréquent: palpitations.

On a rapporté chez des patientes traitées par leuproréline des cas d’événements thrombo-emboliques veineux et artériels (comme par exemple thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, attaque ischémique transitoire et accident vasculaire cérébrale). Toutefois, il existait fréquemment simultanément d’autres facteurs de risque pour la survenue de ce type d’événement (y compris la prise de comédications avec le risque correspondant). À ce jour, une relation causale possible avec l’utilisation d’agonistes de la GnRH n’est pas avérée.

Troubles respiratoires

Occasionnel: dysphonie, laryngospasme.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: douleur abdominale, dyspepsie, gingivite, stomatite, méléna.

Occasionnel: hémorragie gingivale.

Troubles hépatobiliaires

Occasionnel: hypersensibilité à la pression du foie.

Non connu: stéatose hépatique.

Peau

Très fréquent: acné (10%).

Fréquent: érythème, séborrhée, eczéma, hirsutisme, modification des ongles.

Occasionnel: coloration cutanée.

Troubles musculosquelettiques

Fréquent: douleurs de la nuque, raideur de la nuque, raideur musculo-squelettique, ostéoarthrite.

Occasionnel: tressaillements musculaires.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: douleurs dans la région des reins.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Très fréquent: vaginite (26%), douleurs thoraciques (13%).

Fréquent: augmentation de la taille des seins, symptôme de ménopause, douleurs du bas-ventre, sensation de tension des seins, atrophie des seins, hypersécrétion vaginale, dysménorrhée, ménorragie, métrorragie, galactorrhée, dyspareunie.

Occasionnel: induration des seins, hémorragie vaginale, tumeur mammaire.

Non connu: sécheresse vaginale, troubles du cycle.

Troubles généraux et réactions au site d’administration

Très fréquent: sensation de chaleur (72%), aggravation de l’état général (28%).

Fréquent: irritabilité, œdème généralisé.

Occasionnel: œdème du visage.

Surdosage

On n’a pas observé à ce jour de signes d’intoxication.

Dans les études cliniques, des doses allant jusqu’à 20 mg/jour pendant 2 ans ont été administrées. Les effets indésirables de ces doses ne sont pas différents de ceux notés lors d’une administration de 1 mg/jour.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé. Le cas échéant, des mesures thérapeutiques symptomatiques et de soutien sont indiquées sous contrôle médical.

Propriétés/Effets

Code ATC: L02AE02

Mécanisme d’action et pharmacodynamique

L’acétate de leuproréline, le principe actif, est un analogue de synthèse de la gonadoréline naturelle (analogue de la GnRH) qui contrôle la libération de la LH et de la FSH, hormones gonadotropes, du lobe antérieur de l’hypophyse. Ces hormones stimulent à leur tour la synthèse ovarienne des stéroïdes.

A l’opposé de la gonadoréline physiologique, libérée de façon pulsatile par l’hypothalamus, l’acétate de leuproréline, utilisé en thérapeutique de façon continue, bloque en permanence les récepteurs hypophysaires de la gonadoréline et provoque, après une stimulation initiale brève, une désensibilisation des récepteurs (régulation négative). Il en résulte en deux à trois semaines une inhibition réversible de la libération des gonadotrophines dans l’hypophyse avec une baisse simultanée du taux de testostérone ou d’œstrogènes à des valeurs comparables à celles observées après une castration ou après la ménopause (<30 pg/ml) et une disparition des règles.

Cette diminution des taux de testostérone ou d’œstrogènes persiste de façon fiable pendant toute la durée du traitement. Il en résulte une inhibition du développement des tumeurs hormono-dépendantes telles que le cancer de la prostate ainsi que les tumeurs provenant du tissu utérin et de l’endomètre. En conséquence, les symptômes s’améliorent sous traitement.

En cas d’administration répétée, on observe une diminution soutenue du taux de testostérone à des valeurs comparables à celles observées après une castration, sans que le taux de testostérone ne montre une augmentation passagère comme après une première injection.

En cas d’endométriose, la durée de traitement recommandée est de 6 mois. Les règles réapparaissent en moyenne 3 mois après l’arrêt du traitement.

Efficacité clinique

Au cours du traitement du carcinome mammaire par des analogues de la GnRH, l’objectif thérapeutique pharmacodynamique est une diminution du taux d’œstradiol à des valeurs obtenues lors d’une ménopause avérée (<30 pg/ml). Cet objectif a été démontré dans deux études cliniques comparant la formulation dépôt 1 mois et 3 mois pour les deux formes de dépôt pendant une durée de traitement de 24 semaines.

Dans une étude clinique de phase III comportant n= 537 patientes en préménopause et périménopause, atteintes d’un carcinome mammaire (taille de la tumeur T _1–3, avec ganglions locaux positifs [N+], toutefois sans métastases à distance [M₀]), l’efficacité de Lucrin Dépôt 3 mois en traitement adjuvant a été comparée à celle du protocole CMF (cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluorouracil). Les taux d’œstradiol sous Lucrin Dépôt pendant une durée de 24 mois figurent dans le tableau suivant.

Taux d’œstradiol chez des patientes traitées par acétate de leuproréline dépôt 3 mois

(population per protocole (PP))

Études cliniques dans l’endométriose

Dans une étude en double aveugle à 4 bras réalisée chez n= 201 patientes atteints d’endométriose présentant une symptomatologie douloureuse modérée à sévère, on a comparé une durée de traitement de 12 mois de leuproréline 3,75 mg en monothérapie toutes les 4 semaines avec un traitement substitutif («add back») avec soit 5 mg d’acétate denoréthistérone (NETA)/jour, 5 mg NETA + 0,625 mg d’œstrogènes équins conjugués (EEC) ou bien 5 mg NETA + 1,25 mg d’EEC. Les patientes incluses étaient aussi bien des patientes qui n’avaient jamais reçu de traitement («patientes naïves») que des patientes présentant des symptômes persistants ou une récidive après un traitement chirurgical ou médicamenteux. Outre l’efficacité (amélioration de la symptomatologie douloureuse évaluée sur l’échelle de Biberoglu et Behrman), cette étude a permis de mesurer aussi la densité osseuse (BMD, par la méthode DEXA) au bout de 6 et 12 mois (et aussi 24 mois après la fin du traitement) ainsi que les symptômes vasomoteurs. Dans tous les 4 bras de traitement, on a relevé une amélioration significative de la symptomatologie de l’endométriose comparativement à l’état initial; l’amélioration sous traitement substitutif de 5 mg NETA + 1,25 mg EEC étant un peu moins prononcé que dans les autres groupes. Les patientes sous traitement substitutif de 5 mg NETA/jour ont rapporté des bouffées de chaleur de façon significativement plus rare que les patientes sous monothérapie de leuproréline (60% vs 88%, p <0,05). La BMD, qui n’a toutefois été étudiée que comme critère de jugement secondaire, a diminué dans un délai de 12 mois de 6,3% sous monothérapie par leuproréline, mais est restée stable en grande partie dans les groupes de traitement substitutif (5 mg NETA: réduction de 0,9%; 5 mg NETA + 0,625 mg EEC: réduction de 0,2%; 5 mg NETA + 1,25 mg EEC: augmentation de 0,6%). À la fin des 24 mois de suivi, la valeur initiale était atteinte à nouveau chez les patientes des groupes de traitement substitutif, tandis que dans le bras en monothérapie, la BMD était encore environ 1% plus faible qu’avant le début du traitement.

Dans une deuxième étude en ouvert, non contrôlée, réalisée chez n= 136 patientes présentant une endométriose, le critère de jugement principal était représenté par l’influence sur la densité osseuse d’un traitement de 12 mois par GnRH associé à un traitement substitutif de 5 mg NETA/jour. Jusqu’à la fin du traitement, une diminution de la BMD de 1% a été notée. À la fin des 12 mois de suivi, les valeurs initiales de la BMD étaient à nouveau atteintes.

Cancer de la prostate résistant à la castration

Dans les études cliniques, les bénéfices de l'administration d'un principe actif supplémentaire comme l'acétate d'arbiratérone et l'enzalutamide, inhibiteurs de l'axe androgène, les taxanes docétaxel et cabazitaxel ainsi que le radiopharmaceutique Ra-223 en complément des agonistes de la GnRH comme l'acétate de leuproréline ont pu être démontrés chez les patients présentant un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration.

Pharmacocinétique

Absorption

Après injection de Lucrin Dépôt 3 mois, l’acétate de leuproréline est libéré de façon continue du polymère d’acide lactique, sur une durée de trois mois. Le copolymère est résorbé comme un matériel de suture chirurgical.

La biodisponibilité après administration sous-cutanée n’est pas significativement différente de celle relevée après administration intramusculaire.

Un pic de 22–36 ng/ml est atteint 3–4 heures après injection. Le plateau est atteint 7–14 jours après l’injection. Ensuite, le taux plasmatique diminue progressivement et 4 semaines après l’injection, il est de 0,23–0,26 ng/ml. 12 semaines après injection, la concentration plasmatique est environ de 0,17 (±0,08) ng/ml.

L’acétate de leuproréline n’est pas résorbé après administration orale.

Distribution

Chez l’homme sain, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre après injection intraveineuse en bolus est de 27 l. La liaison aux protéines plasmatique in vitro est comprise entre 43% et 49%.

Métabolisme

Au cours d’études réalisées chez l’animal, la leuproréline marquée au ¹⁴C a été métabolisée en petits peptides inactifs comme suit: pentapeptide (métabolite-I), tripeptide (M-­II et M-III), dipeptide (M-IV). Les fragments de peptides peuvent encore être dégradés.

Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal (M-I) ont été mesurées deux à six heures après injection de la suspension d’acétate de leuproréline dépôt chez 5 patients atteints de carcinome de la prostate. Cette valeur correspond à environ 6% de la concentration maximale d’acétate de leuproréline. Une semaine après l’injection, la concentration plasmatique moyenne de M-I était d’environ 20% de la concentration moyenne de leuproréline.

Élimination

Après administration de la suspension d’acétate de leuproréline dépôt 3,75 mg à 3 patients, pendant une période de 27 jours, moins de 5% de la dose administrée ont été éliminés dans l’urine sous forme intacte ou sous forme du métabolite M-I.

La clairance sérique moyenne après injection intraveineuse en bolus de 1 mg de leuproréline chez l’homme sain atteint 7,6 l/h avec une demi-vie d’élimination terminale de 3 heures environ (modèle à deux compartiments).

Cinétique dans des groupes spéciaux de patients

Enfants et adolescents: On ne dispose d’aucune donnée sur la pharmacocinétique de Lucrin Dépôt 3 mois (11,75 mg) dans ce groupe d’âge.

Patients âgés: La pharmacocinétique des patients âgés n’est pas significativement différente de celle d’adultes jeunes.

Insuffisance hépatique et rénale: Chez les patients présentant une insuffisance rénale, des taux en partie plus élevés d’acétate de leuproréline ont été mesurés et en revanche des valeurs diminuées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La signification clinique de ces observations n’est pas connue.

Données précliniques

Les essais de mutagénicité (sur bactéries et sur cellules de mammifères) n’ont mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène de la leuproréline.

Des souris et des rats ont été traités par la leuproréline pendant deux ans au cours d’essais de carcinogénicité. Au bout de 24 mois, on a pu observer, chez les rats ayant reçu par voie sous-cutanée 0,6 à 4 mg/kg de leuproréline, une augmentation dose-dépendante d’hyperplasies hypophysaires bénignes et d’adénomes. De plus, une augmentation indépendante de la dose d’adénomes des cellules des îlots pancréatiques chez des rats femelles et des cellules testiculaires interstitielles chez des rats mâles a été constatée. Chez les souris, des doses de leuproréline allant jusqu’à 60 mg/kg, également administrées pendant deux ans, n’ont entraîné aucune tumeur ni anomalie hypophysaire.

Chez les patients traités par administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de leuproréline pendant 3 ans ou de 20 mg de leuproréline pendant 2 ans, aucune anomalie hypophysaire n’est survenue.

Toxicité pour la reproduction

Des études portant sur l’administration sous-cutanée de doses de leuproréline allant jusqu’à 10 µg/kg à des rates et allant jusqu’à 1 µg/kg à des lapines n’ont pas mis en évidence de signes d’un potentiel tératogène. Des effets embryotoxiques/embryolétaux ont été observés chez les rates à une dose de 10 µg/kg et chez les lapines à des doses supérieures à 0,1 µg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité connue à ce jour.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Chez la femme, l’administration d’acétate de leuproréline dépôt entraîne l’inhibition du système de régulation hypophyso-gonadique. Habituellement, sa fonction normale est rétablie dans les trois mois suivant l’arrêt du traitement par acétate de leuproréline. C’est pourquoi les tests diagnostiques des fonctions hypophysaire, gonadotropique et gonadique peuvent être erronés pendant le traitement et jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement par acétate de leuproréline.

Stabilité

N’utiliser le médicament que jusqu’à la date de péremption figurant sur la boîte sous la mention «Exp».

Ne plus utiliser le produit si une coloration de la substance sèche et/ou un trouble du solvant apparaissent.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15–25 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la suspension

Seringue à double compartiment: la mise en suspension se fait uniquement avec l’agent de suspension joint. Le solvant est vidé dans le compartiment contenant les microparticules par une pression lente du piston dans le cylindre. Une suspension homogène d’apparence laiteuse se forme lorsque l’on mélange soigneusement.

La suspension doit être jetée si elle n’est pas administrée juste après sa reconstitution, étant donné que Lucrin Dépôt 3 mois ne contient aucun agent conservateur.

Une aiguille de 23 gauges (p.ex. 0,6× 25 mm) est recommandée pour l’injection.

Numéro d’autorisation

54231 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.

Lucrin Dépôt seringue à double compartiment

Pour une manipulation correcte de la seringue pré-remplie à double compartiment de Lucrin Dépôt, nous vous prions de lire les instructions suivantes et de les suivre scrupuleusement.

1. Pour préparer l’injection, visser le piston blanc dans le butoir d’extrémité jusqu’à ce que le butoir commence à tourner.

Ne pas oublier de resserrer le mécanisme Luer-Lock en faisant tourner l’aiguille dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’il ne bouge plus. Ne pas trop serrer!

2. Tenir la seringue en position verticale et libérer le diluant en enfonçant lentement le piston jusqu’à ce que le premier butoir se trouve au niveau de la ligne bleue, au milieu du cylindre.

3. Tourner la seringue pour mélanger parfaitement les particules afin d’obtenir une suspension uniforme. La suspension doit avoir une apparence laiteuse.

4. Si les microsphères (particules) adhèrent au butoir, tapoter la seringue contre un doigt.

5. Retirer ensuite la garde de l’aiguille et enfoncer le piston pour expulser l’air contenu dans la seringue.

6. Injecter la totalité du contenu de la seringue immédiatement après la préparation par voie intramusculaire ou sous-cutanée comme pour une injection normale. La suspension sédimente très rapidement. Pour cette raison, la suspension de Lucrin doit être utilisée immédiatement.

ATTENTION: Une aspiration de sang serait identifiable par l'apparition de sang juste en dessous du raccord Luer-Lock.

7. Jeter la seringue après utilisation selon les règles d’hygiène habituelles.