Lucrin Depot Pds Trockensubstanz 3.75mg Fertigspritze buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Leuprorelini acetas.

Hilfsstoffe

Gelatina ex osse bovi, Mannitolum, poly(lactidum-co-glycolidum).

Kammer mit dem Suspensionsmittel: Mannitolum, Carmellosum natricum entspricht Natrium max. 0.54 mg/ml, Polysorbatum 80, acidum aceticum glaciale, Aqua ad injectabilia q.s. pro 1 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Eine Zweikammerspritze (prefilled dual chamber syringe = PDS) enthält 3,75 mg Leuprorelinacetat (entsprechend 3,57 mg Leuprorelin). Nach der Rekonstitution entsteht eine Suspension zur subkutanen oder intramuskulären Verabreichung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prostatakarzinom: Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms. Als alternative Behandlung, wenn Orchiektomie oder Östrogengaben entweder für den Patienten nicht indiziert oder nicht zumutbar sind.

Mammakarzinom: Adjuvante Therapie des frühen operablen Mammakarzinoms und Therapie des fortgeschrittenen, metastasierenden Mammakarzinoms bei prämenopausalen Frauen mit Rezeptor-positiven Tumoren, bei denen eine Hormontherapie angezeigt ist.

Endometriose: Symptomatische, laparoskopisch gesicherte Endometriose, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist, sofern die Erkrankung nicht primär einer chirurgischen Therapie bedarf.

Zur Reduktion der Östrogenmangelsymptome (einschliesslich Osteoporose – vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wird eine add-back Therapie empfohlen (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zentrale vorzeitige Pubertät (CPP):

Die Kinder sollten folgenden Kriterien entsprechen:

1. Es muss eine klinisch diagnostizierte Pubertas praecox centralis (idiopatisch oder neurogen) vorliegen, mit Einsetzen vor dem 8. Lebensjahr bei Mädchen bzw. vor dem 9. Lebensjahr bei Knaben und rascher Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale.
2. Die klinische Diagnose soll vor Therapiebeginn mittels eines positiven GnRH-Stimulationstests bestätigt werden. Sensitivität und Methodologie dieses Tests müssen verstanden sein. Ausserdem sollte bestätigt sein, dass das Knochenalter um mindestens ein Jahr weiter fortgeschritten ist als das chronologische Alter.
3. Folgende Basisparameter sollten bestimmt werden:
   • Körpergrösse und Gewicht
   • Sexualsteroidspiegel
   • Adrenale Steroidspiegel, um eine kongenitale adrenale Hyperplasie auszuschliessen
   • Spiegel des humanen Beta-Chorion-Gonadotropins, um einen Chorion-Gonadotropin sezernierenden Tumor auszuschliessen
   • Ultraschalluntersuchungen des kleinen Beckens, der Nebennierenrinde und der Hoden, um einen steroid-sezernierenden Tumor auszuschliessen
   • Computertomographische Untersuchungen des Kopfes, um einen intrakraniellen Tumor auszuschliessen.

Dosierung/Anwendung

Die Injektionsstelle ist jeden Monat zu wechseln (Bauchhaut, Gesäss, Oberschenkel).

Zur Injektion wird eine Nadel von 25 Gauge (z.B. 0,5 x 16 mm) empfohlen.

Prostatakarzinom

Alle 4 Wochen 1 Zweikammerspritze zu 3,75 mg subkutan oder intramuskulär.

Die Anwendung von Lucrin Depot sollte nur unter Überwachung eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes erfolgen. Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die vorübergehende Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen. Die Behandlung mit einem GnRH-Analogon bei Patienten, die an einem Prostatakarzinom erkrankt sind, wird üblicherweise auch nach Erreichen einer Kastrationsresistenz fortgeführt. Die relevanten Leitlinien sind zu beachten.

Mammakarzinom

Alle 4 Wochen 1 Zweikammerspritze zu 3,75 mg subkutan.

Für die adjuvante Therapie des Mammakarzinoms wurden klinische Daten mit Lucrin Depot 3 Monate für eine Behandlungsdauer von bis zu 24 Monaten erhoben. Bei der Festlegung der individuellen Behandlungsdauer sollen Nutzen und Verträglichkeit der Behandlung berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ungenügende hormonelle Suppression soll eine Östrogenbestimmung durchgeführt werden.

Eine Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wurde nicht untersucht.

Endometriose

Alle 4 Wochen 1 Zweikammerspritze zu 3,75 mg subkutan oder intramuskulär.

Die erste Injektion sollte etwa am 3. Tag der Menstruation erfolgen, um eine bestehende Schwangerschaft auszuschliessen. Im Zweifelsfall wird die Durchführung eines Schwangerschaftstests empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Dauer der Anwendung ist auf einen Zeitraum von 6 Monaten zu begrenzen. Wiederholungsbehandlungen sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Dazu gehört die Bestimmung der Knochendichte vor Beginn einer eventuellen Wiederholungstherapie.

CPP

Die Dosis soll für jedes Kind individuell angepasst werden und richtet sich nach dem Körpergewicht. Jüngere Kinder brauchen höhere Dosen.

Initialdosis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,3 mg/kg für vier Wochen (Minimum 7,5 mg):

Bemerkung: Pro Injektion sollen den Kindern maximal 2 ml der Suspension auf einmal verabreicht werden. Falls zwei Injektionen für die gewünschte Gesamtdosis benötigt werden, sollen beide zur selben Zeit verabreicht werden.

Erhaltungsdosis: Falls keine vollständige Down-Regulierung erreicht wird, sollte die Dosis in Schritten von 3,75 mg pro Monat gesteigert werden. Die Dosis muss aufwärts titriert werden, bis klinisch und laborchemisch keine Anzeichen einer CPP mehr erfasst werden können. Die erste Dosis, die eine angemessene Down-Regulierung bewirkt, kann wahrscheinlich bei den meisten Kindern während der ganzen Therapiedauer beibehalten werden.

Die Lucrin Depot Therapie sollte bei Mädchen vor dem 11. Lebensjahr und bei Jungen vor dem 12. Lebensjahr abgesetzt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, ähnlichen Nona- oder Dekapeptiden oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Anwendung bei Prostatakarzinom: Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Karzinoms ist Lucrin nicht indiziert.

Anwendung bei Endometriose, Mammakarzinom und CPP: Lucrin Depot ist kontraindiziert bei schwangeren Frauen oder Frauen, welche möglicherweise schwanger werden könnten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Leuprorelinacetat darf im Falle nicht abgeklärter irregulärer Vaginalblutungen nicht verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine intraarterielle Injektion ist unbedingt zu vermeiden.

Hypophysenapoplexie: Während der Marktüberwachung wurde nach der Verabreichung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten selten über Hypophysenapoplexie berichtet (sekundäres klinisches Syndrom eines Hypophysen-Infarktes). In den meisten dieser Fälle wurde ein Hypophysenadenom diagnostiziert. Die Mehrheit dieser Hypophysenapoplexie-Fälle traten innerhalb von 2 Wochen, einige innerhalb der ersten Stunde, nach Verabreichung der ersten Dosis auf. In diesen Fällen zeigte sich die Hypophysenapoplexie durch plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, visuelle Veränderungen, Ophthalmoplegie, einen veränderten mentalen Status und manchmal einen kardiovaskulären Kollaps. Sofortige medizinische Betreuung war erforderlich.

Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben werden.

Suizidrisiko: Patienten mit vorbestehenden Depressionen können suizidgefährdet sein.

Knochendichte/Frakturrisiko: Während eines hypo-östrogenen Zustands können Veränderungen der Knochendichte auftreten. Die Abnahme der Knochendichte kann nach Absetzen von Lucrin Depot reversibel sein.

Es liegen keine Langzeitdaten über den Verlauf der Knochenmineralisation nach Absetzen der Therapie bei Kindern vor.

Durch den Mangel an Androgenen, welcher aus der Behandlung des Prostatakarzinoms resultiert, kann das Frakturrisiko auch bei Männern erhöht sein.

Krampfanfälle: Im Rahmen der Marktüberwachung wurde insbesondere bei Frauen und Kindern, über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet. Teilweise handelte es sich dabei um Patienten, welche andere Risikofaktoren für Krampfanfälle aufwiesen (wie z.B. Epilepsie-Anamnese, intrakranielle Tumoren, Komedikation mit Arzneimitteln, für welche ein Risiko für Krampfanfälle bekannt ist). Es liegen jedoch auch Meldungen von Patienten ohne derartige Risikofaktoren vor.

Kardiovaskuläre Risikofaktoren/Erkrankungen:

Unter der Behandlung mit GnRH-Agonisten wurde über ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Insbesondere wurde in mehreren grossen epidemiologischen Studien bei Prostatakarzinom-Patienten ein um etwa 20% erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall beobachtet. Bei Patienten mit Vorliegen weiterer Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie) bzw. mit bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen sollte daher eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Leuprorelin sollten Blutdruck, Blutglucose und Lipidprofil bestimmt werden. Während der Behandlung sollten die Patienten bezüglich dieser Risikofaktoren sowie bezüglich möglicher Symptome, welche die Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung vermuten lassen, überwacht werden. Bereits bestehende Risikofaktoren (Diabetes, Hypercholesterinämie, Hypertonie) sollten adäquat, d.h. entsprechend der jeweiligen Guidelines, behandelt werden.

Effekte auf das QT-Intervall:

Eine Androgendeprivation kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem Risiko für eine QT Verlängerung und bei Patienten, welche gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die eine QT Verlängerung bewirken können (siehe unter «Interaktionen»), sollte das Nutzen Risiko Verhältnis, inklusive der Möglichkeit eines Auftreten von Torsade de pointes abgewogen werden, bevor eine Behandlung mit Leuprorelinacetat begonnen wird.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von GnRH-Agonisten wurde darüber hinaus bei Männern über ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod berichtet.

Prostatakarzinom:

Eine Therapie mit Leuprorelinacetat führt anfangs zu einem kurzfristigen Anstieg der Serumtestosteronspiegel, was mit einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome einhergehen kann (z.B. Muskelschwäche, Zunahme oder Neuauftreten von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion, Rückenmarkskompression, Ödeme). Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen oder Harnwegsobstruktion sollten daher während der ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen.

Die anfängliche Zunahme der Beschwerden bildet sich üblicherweise spontan zurück, ohne dass Lucrin Depot abgesetzt werden muss. Nachfolgend kommt es zu Symptomen des Testosteronentzugs (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Antwort auf Leuprorelinacetat soll mittels Messungen der Serum-Testosteronspiegel und des prostataspezifischen Antigens verfolgt werden.

Nach chirurgischer Kastration bewirkt Lucrin keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels.

Endometriose und Mammakarzinom:

Die Behandlung der Endometriose und des Mammakarzinoms mit Lucrin Depot beruht auf einer Suppression der weiblichen Geschlechtshormone. In der Initialphase der Therapie kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumöstradiols mit nachfolgendem Abfall auf Werte, wie sie üblicherweise in der Postmenopause vorliegen. Während der Initialphase kann es daher zu einer Zunahme der klinischen Symptome kommen. Bei adäquater Dosierung klingen diese im Verlauf der weiteren Behandlung ab.

In den meisten Fällen kommt es in den ersten Wochen der Behandlung zu einer vaginalen Blutung. Bei der Therapie von submukösen uterinen Leiomyomen wurde über Fälle schwerer vaginaler Blutungen berichtet, die medikamentöse oder operative Interventionen erforderlich machten.

Eine sichere Anwendung von Leuprorelinacetat in der Schwangerschaft wurde klinisch nicht nachgewiesen. Vor dem Beginn einer Behandlung mit Lucrin Depot ist es empfehlenswert, die Patientin auf eine mögliche Schwangerschaft zu untersuchen. Leuprorelinacetat ist kein Kontrazeptivum. Falls eine Empfängnisverhütung erforderlich ist, sollten nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden. Ein späterer Eintritt einer Schwangerschaft ist aufgrund der Senkung der Sexualhormonspiegel nicht zu erwarten.

Mammakarzinom:

Zu Therapiebeginn führt Leuprorelinacetat, wie andere GnRH Analoga, zu einer kurzzeitigen Erhöhung des Serumöstradiols und damit zur möglichen Stimulation des Tumorwachstums. Bei einigen Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom kann es dadurch zu einer vorübergehenden Verstärkung der tumorbedingten Symptome, namentlich zur Zunahme von Schmerzen bei Skelettmetastasen (sogenanntes «tumor flare»), sowie zu einer Hyperkalzämie kommen. Entsprechend ist eine engmaschige Überwachung der Patientinnen, insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung, angezeigt.

In der adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms ist das Risiko einer Stimulierung des Tumors gross, wenn die ovarielle Suppression nicht über die ganze Behandlungsdauer aufrechterhalten bleibt. Deswegen soll bei Verdacht auf ungenügende hormonelle Suppression eine Östrogenbestimmung durchgeführt werden.

CPP:

Aufgrund der physiologischen Wirkung von Leuprorelinacetat kommt es während der initialen Therapiephase zu einem Anstieg der Gonadotropine und Sexualsteroide. Dies kann zu einer vorübergehenden Zunahme der klinischen Symptomatik führen.

Ein bis zwei Monate nach Therapiebeginn oder nach einer Änderung der Dosierung sollen ein GnRH-Stimulationstest, eine Bestimmung der Sexualhormone sowie eine Klassierung nach Tanner (Bestimmung der Brustgrösse bei Mädchen bzw. der Hodengrösse bei Knaben, Überprüfung der Uterus- und Ovariengrösse durch Sonographie) durchgeführt werden, um die Down-Regulierung zu bestätigen. Das Knochenalter sollte alle 6 bis 12 Monate untersucht werden.

Der Sexualsteroidspiegel kann bei unzureichender Dosierung ansteigen oder sogar normale präpubertäre Werte übersteigen. Ist eine adäquate Dosierung erreicht, werden die Gonadotropin- und Sexualsteroidwerte auf ein präpubertäres Niveau gesenkt.

Wird die Lucrin Depot Behandlung nicht korrekt durchgeführt oder wird eine ungenügende Dosierung angewendet, kann eine ungenügende Kontrolle der pubertären Entwicklung die Folge sein. Die Konsequenzen sind pubertäre Zeichen wie Monatsblutung, Brust- und Testeswachstum. Die Langzeitfolgen der inadäquaten Kontrolle der gonadalen Steroidsekretion sind unbekannt, können aber eine verminderte Körpergrösse einschliessen.

Zur Dosisanpassung bei Patienten, die während der Behandlung stark an Gewicht zunehmen, liegen keine ausreichenden Daten vor. Es ist deshalb empfehlenswert, diese Kinder auf eine genügende Down-Regulierung zu überprüfen.

Während der Behandlung mit GnRH-Agonisten kann bei Kindern mit CPP die Knochenmineraldichte abnehmen. Jedoch bleibt die nachfolgende weitere Zunahme der Knochenmasse nach Beendigung der Behandlung erhalten und die Behandlung scheint keinen Einfluss auf die maximale Knochenmasse in der späten Adoleszenz zu haben.

Information für die Eltern von Kindern mit CPP

Vor Therapiebeginn mit Lucrin Depot sollten die Eltern bzw. der gesetzliche Vertreter des Kindes über die folgenden Punkte aufgeklärt werden:

• Für einen erfolgreichen Verlauf der Therapie muss die monatliche Verabreichung unbedingt eingehalten werden. Die Eltern sollten sich der Wichtigkeit einer kontinuierlichen Behandlung bewusst sein.
• Das Auftreten jeglicher Irritationen an der Injektionsstelle soll dem Arzt/der Ärztin unverzüglich mitgeteilt werden.
• Bei Mädchen können während der ersten zwei Monate der Therapie Monats- bzw. Schmierblutungen vorkommen. Falls diese auch nach dem 2. Monat andauern, sollte der Arzt/die Ärztin informiert werden.
• Der Arzt/die Ärztin sollte über alle ungewöhnlichen Symptome informiert werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Zweikammerspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Bis jetzt keine bekannt.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Lucrin Depot durchgeführt. Der Metabolismus von Leuprorelinacetat lässt Interaktionen jedoch selten erwarten, da Leuprorelin überwiegend durch Peptidasen und nicht über das Cytochrom P 450 abgebaut wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung von ca. 46% aufweist.

Prostatakrebs

Da eine Androgen-Deprivation eine QT Verlängerung verursachen kann, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Leuprorelinacetat mit Arzneimitteln, welche eine Torsade de pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Quinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika, etc., sorgfältig abgewogen werden. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Effekte auf das QT-Intervall.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt, und es existieren keine Humanstudien. Lucrin Depot darf daher nicht an Schwangere verabreicht werden.

Eine potentielle Schwangerschaft sollte vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Lucrin Depot sollte während der Stillzeit nicht verabreicht werden, da nicht bekannt ist, ob Leuprorelin in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lucrin kann das Reaktionsvermögen herabsetzen, so dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden könnte. Dies gilt in verstärktem Mass im Zusammenhang mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Eine Therapie mit Leuprorelinacetat führt anfangs zu einem kurzfristigen Anstieg der Serumtestosteron- bzw. Serumöstradiolspiegel. Nachfolgend kommt es zu Symptomen des Hormonentzugs.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Erwachsenen unter einer Behandlung mit Leuprorelinacetat sind Vasodilatation/Hitzewallungen, vermehrtes Schwitzen, Gewichtsveränderungen und verringerte Libido sowie bei Männern Potenzstörungen.

Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem angegeben, welche in den klinischen Studien und während der Marktbeobachtung unter Behandlung mit Leuprorelinacetat-Depotpräparaten beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1'000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1'000; sehr selten <1/10'000; nicht bekannt: ausschliesslich aus Meldungen während der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden.

Allgemein:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Harnwegsinfekt, Pharyngitis.

Gelegentlich: Rhinitis.

Nicht bekannt: Pneumonie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Hautkrebs.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Nicht bekannt: Erhöhung oder Erniedrigung der Leukozytenwerte, erniedrigte Thrombozytenzahl, verlängerte Prothrombinzeit, verlängerte partielle Thromboplastinzeit.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Struma, Hypophyseninfarkt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (bei Frauen: 80%, bei Männern 22%), gesteigerter Appetit (bei Frauen bis zu 33%), Gewichtsabnahme (bei Frauen bis zu 25%).

Häufig: Anorexie, Hyperglykämie.

Gelegentlich: Dehydratation, Hyopoglykämie.

Nicht bekannt: Hypokaliämie, Harnstofferhöhung, Kreatininerhöhung, Hypercalciämie, Hyperphosphatämie, Hypoproteinämie, Hyperurikämie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: verringerte Libido (bei Männern: 47%, bei Frauen: 11%), emotionale Labilität (bei Frauen: 24%), Nervosität (bei Frauen bis zu 22%), Stimmungsschwankungen (bei Frauen bis zu 20%), Schlaflosigkeit (bei Frauen 19%), Depression (bei Frauen 18%).

Häufig: Schlafstörungen, Angst.

Gelegentlich: Wahnvorstellungen.

Nicht bekannt: gesteigerte Libido, Lethargie, Suizidalität.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (bei Frauen bis zu 38%), Schwindel (bei Frauen bis zu 15%).

Häufig: Schläfrigkeit, Tremor, Parästhesien, Hypästhesien, Synkope.

Gelegentlich: Geschmacksstörungen, Amnesie.

Nicht bekannt: Krampfanfälle, periphere Neuropathie, Neuromyopathie, transitorische ischämische Attacke, Apoplexie, Paralyse, Bewusstseinsverlust.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen (z.B. Verschwommensehen), Amblyopie.

Nicht bekannt: trockene Augen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Nicht bekannt: beeinträchtigtes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Arrhythmien, ventrikuläre Extrasystolen, Angina pectoris.

Gelegentlich: Bradykardie, Herzinsuffizienz.

Nicht bekannt: Herzgeräusche, EKG-Veränderungen (z.B. Zeichen einer myokardialen Ischämie), AV-Block, Myokardinfarkt, QT-Verlängerungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Vasodilatation (Frauen: 83%, Männer: 57%), Hitzewallungen (Frauen: 83%, Männer 52%).

Häufig: Thrombophlebitis, Hypertonie, Lymphödem.

Nicht bekannt: Hypotonie, Thrombose, Lungenembolie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Dyspnoe, Epistaxis, Hämoptysen.

Nicht bekannt: Pleurareiben, Pleuraerguss, Lungeninfiltration, Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung (bei Frauen und Männern).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (bei Frauen bis zu 14%).

Häufig: Mundtrockenheit, Flatulenz, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Gastritis (bei Frauen und Männern).

Nicht bekannt: Dysphagie, gastroduodenale Ulcera, gastrointestinale Blutung, rektale Polypen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung der AST (bei Männern bis zu 20%).

Häufig: Leberfunktionsstörungen (z.B. Erhöhung der ALT, Erhöhung der Gamma GT).

Nicht bekannt: schwere Leberschädigung (bei Frauen und Männern), Hyperbilirubinämie, Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: trockene Haut, Hautausschlag (einschliesslich makulopapulösem Exanthem), Pruritus, Urtikaria, Haarveränderungen (insbesondere Zu- oder Abnahme der Körper-behaarung), Alopezie, Ekchymosen, Pigmentierungsstörungen.

Gelegentlich: Photosensitivitätsreaktionen.

Nicht bekannt: Dermatitis, Hautläsionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Knochenschmerzen (bei Männern bis zu 14%), Arthralgien (bei Frauen bis zu 14%), Rückenschmerzen (bei Frauen bis zu 14%), Muskelschwäche (bei Männern bis zu 11%).

Häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe, Arthropathie.

Nicht bekannt: Reduktion der Knochendichte, Knochenschwellung, Tenosynovitis, ankylosierende Spondylitis.

Bei einer Langzeittherapie (6-12 Monate) wurde darüber hinaus über eine Osteoporose berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nykturie (bei Männern bis zu 17%).

Häufig: Pollakisurie, Dysurie, Hämaturie.

Gelegentlich: Harninkontinenz.

Nicht bekannt: vermehrter Harndrang, Spasmen der Harnblase, Harnwegsobstruktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Indurationen an der Injektionsstelle (bei Frauen bis zu 31%), vermehrtes Schwitzen (Frauen: 78%; Männer: bis 42%), Asthenie (bei Frauen bis zu 14%), Müdigkeit (bei Männern bis zu 13%), Erythem an der Injektionsstelle (bei Männern bis zu 13%), Schmerzen an der Injektionsstelle (bei Frauen bis zu 13%), periphere Ödeme (bei Männern bis zu 12,5%).

Häufig: andere Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Juckreiz, Schwellung, Hämatom, Entzündung, Abszess), vermehrtes Durstgefühl, Unwohlsein, Schweissausbrüche, Nachtschweiss, Fieber, Schüttelfrost, Ödeme, Brustschmerzen.

Nicht bekannt: Fibrose im Beckenbereich.

Männer:

In klinischen Studien oder in der PMS wurden bei Männern darüber hinaus die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Bronchitis.

Gelegentlich: Candidose, Pilzinfektion auf der Haut.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercalciämie, Erhöhung der AP.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Gangstörung.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: plötzlicher Herztod (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Flush (34%).

Gelegentlich: periphere Zirkulationsstörungen.

Nicht bekannt: orthostatische Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Asthma bronchiale, akutes Lungenödem, Lungenemphysem.

Gelegentlich: chronisch-obstruktive Lungenerkrankung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung der LDH im Serum (29%).

Gelegentlich: hepatozelluläre Schädigung, cholestatische Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Unbekannt: Haarwuchsstörungen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Polyurie.

Selten: Miktionsstörungen, Harnretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Potenzstörungen (45%).

Häufig: Gynäkomastie, Hodenatrophie, PSA-Erhöhung.

Sehr selten: Spannungsgefühl oder Schmerzen in der Brust, Penisschwellung, Schmerzen in der Prostataregion.

Nicht bekannt: Hodenschmerz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: trockene Schleimhäute.

Untersuchungen

Gelegentlich: Proteine im Urin, erhöhter Retikulozytenwert.

Frauen:

In den meisten Fällen kommt es in den ersten Wochen der Behandlung zu einer Blutung.

In klinischen Studien oder in der PMS wurden bei Frauen über die oben genannten unerwünschten Wirkungen hinaus folgende Effekte beobachtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: vulvovaginale Candidose, Influenza.

Gelegentlich: Pyelonephritis, Furunkel.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Lymphadenopathie, Koagulopathie.

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Thyreoditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Unruhe, Feindseligkeit, Verwirrtheit, abnormales Denken.

Gelegentlich: Apathie, Euphorie, Persönlichkeitsstörung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Migräne (13%).

Häufig: Koordinationsstörungen, Hyperkinesie, lokale Krämpfe.

Gelegentlich: Ataxie.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Augenschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Bei Patientinnen, welche mit Leuprorelin behandelt wurden, wurde über Fälle von venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen (wie tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, transienter ischämischer Attacke und Apoplexie) berichtet. Häufig lagen jedoch gleichzeitig weitere Risikofaktoren für die Entstehung solcher Ereignisse vor (einschliesslich Komedikationen mit entsprechendem Risiko). Über einen möglichen Kausalzusammenhang mit der Anwendung von GnRH-Agonisten ist bisher keine Aussage möglich.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dysphonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Ober- und Unterbauchschmerzen, Dyspepsie, Gingivitis, Stomatitis, Melaena.

Gelegentlich: Zahnfleischbluten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Druckempfindlichkeit der Leber.

Nicht bekannt: Steatose der Leber.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Akne (10%).

Häufig: Erythem, Seborrhoe, Ekzem, Hirsutismus, Nagelveränderungen.

Gelegentlich: Hautverfärbungen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Nackenschmerzen, Nackensteifigkeit, muskuloskelettale Steifigkeit, Periarthritis.

Gelegentlich: Muskelzuckungen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Schmerzen in der Nierengegend.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Vaginitis (26%), Brustschmerzen (13%).

Häufig: Vergrösserung der Brust, menopausale Symptome, Unterbauchschmerzen, Spannungsgefühl in der Brust, Atrophie der Brust, Fluor vaginalis, Dysmenorrhoe, Menorrhagie, Metrorrhagie, Galaktorrhoe, Dyspareunie.

Gelegentlich: Induration der Brust, vaginale Blutungen, Brusttumor.

Nicht bekannt: Trockenheit der Vagina, Zyklusstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Hitzegefühl (72%), Verschlechterung des Allgemeinzustandes (28%).

Häufig: Reizbarkeit, generalisierte Ödeme.

Gelegentlich: Gesichtsödem.

Kinder:

Bei Kindern zeigten sich im Wesentlichen dieselben unerwünschten Wirkungen wie bei Erwachsenen. Während der ersten zwei Behandlungsmonate können Monats- bzw. Schmierblutungen auftreten. Zusätzlich wurden bei Kindern die folgenden Effekte beobachtet:

Psychiatrische Ereignisse

Bei Patienten, welche mit GnRH-Agonisten, einschliesslich Lucrin, behandelt wurden, wurden Fälle von psychiatrischen Ereignissen berichtet. Post-Marketingbeobachtungen dieser Medikamentenklasse umfassen Symptome von emotionaler Labilität wie Weinen, Reizbarkeit, Ungeduld, Wut und Aggression. Während der Behandlung mit Leuprorelinacetat sind die Patienten bezüglich der Entwicklung oder Verschlechterung von psychiatrischen Symptomen zu überwachen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Sinusitis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Zervixneoplasien.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: antinukleäre Antikörper erhöht.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hyperproteinämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: emotionale Labilität.

Sehr selten: Persönlichkeitsstörungen.

Einzelfälle: Weinen, Reizbarkeit, Ungeduld, Wut, Aggression.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Hyperkinesie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Asthma.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Gingivitis, Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Akne, Körpergeruch.

Gelegentlich: Hirsutismus, Nagelveränderungen, Striae, Leukodermie, Hypertrophie der Haut, Purpura.

Sehr selten: Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myopathie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: vaginale Blutungen, Zervixveränderungen, Feminisierung bei Knaben.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: allgemeine Schmerzen, verzögertes Wachstum.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet.

In klinischen Studien wurden bei Erwachsenen Dosen bis zu 20 mg/Tag über zwei Jahre verabreicht. Die unerwünschten Wirkungen unter dieser hohen Dosierung unterschieden sich nicht von jenen unter Applikation von 1 mg/Tag.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02AE02

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Der Wirkstoff Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden Gonadorelins (GnRH-Analog), das die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die testikuläre und ovarielle Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen Gonadorelin, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die Gonadorelinrezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung (Down-Regulierung). Bei Erwachsenen kommt es als Folge nach zwei bis vier Wochen zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit gleichzeitigem Abfall des Testosterons auf Kastrationsniveau respektive des Östrogenspiegels auf Werte nach einer Ovarektomie oder in der Postmenopause (<30 pg/ml) und zu einem Ausbleiben der Regelblutung.

Dieser Zustand mit tiefen Testosteron- bzw. Östrogenspiegeln bleibt während der gesamten Therapiedauer erhalten. Dies führt zu einer Wachstumshemmung von hormonabhängigen Tumoren wie des Prostatakarzinoms oder des Mammakarzinoms sowie von uterinem und Endometriumgewebes. Im Verlauf der Behandlung tritt dadurch eine Besserung der Symptomatik ein.

Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.

Nach Absetzen der empfohlenen Sechs-Monate-Therapie der Endometriose tritt die Regelblutung im Mittel nach drei Monaten wieder ein.

Klinische Wirksamkeit

Bei der Therapie des Mammakarzinoms mit GnRH-Analoga besteht das pharmakodynamische Behandlungsziel in einer Senkung der Östradiol-Spiegel auf postmenopausale Werte (<30 pg/ml). Dies wurde in zwei klinischen Studien mit Vergleich der 1 Monats- und der 3 Monats-Depotformulierung für beide Depotformen über 24 Wochen Behandlung nachgewiesen.

In einer klinischen Phase III Studie an n=537 prä- und perimenopausalen Patientinnen mit einem Mammakarzinom (Tumorgrösse T_1-3, mit positiven lokalen Lymphknoten (N+), jedoch ohne Fernmetastasen (M₀)) wurde die Wirksamkeit von Lucrin Depot 3 Monate zur adjuvanten Therapie mit jener von CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil) verglichen. Die Östradiolwerte unter Lucrin Depot über 24 Monate sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Bei Kindern mit zentraler vorzeitiger Pubertät werden sowohl die basalen als auch die stimulierten Gonadotropine auf ein präpubertäres Niveau gesenkt und in der Folge die Testosteron- resp. die Östradiolspiegel ebenfalls auf präpubertäre Werte reduziert. Diese Gonadotropinreduktion erlaubt ein normales physiologisches Wachstum und eine normale Entwicklung. Der natürliche Reifeprozess wird nach Absetzen von Leuprorelinacetat fortgesetzt, sobald die Gonadotropine wieder pubertäre Spiegel erreicht haben.

Die folgenden physiologischen Effekte wurden bei diesen Kindern unter Daueranwendung von Leuprorelinacetat beobachtet:

1. Skelett-Wachstum: Eine messbare Zunahme der Endkörpergrösse kann registriert werden, da der vorzeitige Verschluss der Epiphysenfugen verhindert wird.
2. Organ-Wachstum: Die Fortpflanzungsorgane erreichen wieder einen präpubertären Stand.
3. Regelblutung: Die Monatsblutung, falls vorhanden, setzt aus.

Klinische Studien bei Endometriose

In einer doppelblinden, vierarmigen Studie an n=201 Endometriose-Patientinnen mit mässiger bis schwerer Schmerzsymptomatik wurde über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine Monotherapie mit Leuprorelin 3,75 mg alle 4 Wochen verglichen mit einer add back-Therapie mit 5 mg Norethisteronacetat (NETA)/Tag, 5 mg NETA + 0,625 mg konjugierten equinen Östrogenen (CEE) oder 5 mg NETA + 1,25 mg CEE. Eingeschlossen wurden sowohl therapienaive Patientinnen als auch Patientinnen mit Symptompersistenz oder Rezidiv nach einer chirurgischen oder medikamentösen Therapie. Neben der Wirksamkeit (Verbesserung der Schmerzsymptomatik auf der Biberoglu & Behrman-Skala) wurden in dieser Studie auch die Knochendichte (BMD, mit der DEXA-Methode) nach 6 und 12 Monaten (sowie bis 24 Monate nach Therapieende) sowie vasomotorische Symptome untersucht. In allen vier Behandlungsarmen kam es zu einer signifikanten Verbesserung der Endometriose-Symptomatik gegenüber Baseline, wobei die Verbesserung unter add back-Therapie mit 5 mg NETA + 1,25 mg CEE etwas geringer ausgeprägt war als in den anderen Gruppen. Patientinnen unter add back-Therapie mit 5 mg NETA/Tag berichteten signifikant seltener über Hitzewallungen als Patientinnen unter Leuprorelin-Monotherapie (60% vs. 88%, p<0,05). Die BMD, welche allerdings nur als Sekundärendpunkt untersucht wurde, nahm unter der Leuprorelin-Monotherapie innerhalb von 12 Monaten um 6,3% ab, wähend sie in den add back-Gruppen weitgehend stabil blieb (5 mg NETA: Reduktion um 0,9%; 5 mg NETA + 0,625 mg CEE: Reduktion um 0,2%; 5 mg NETA + 1,25 mg CEE: Zunahme um 0,6%). Am Ende des 24-monatigen Follow up hatten die Patientinnen in den add back-Gruppen die Ausgangswerte wieder erreicht, während im Monotherapiearm die BMD noch um rund 1% niedriger lag als vor Therapiebeginn.

In einer zweiten, offenen, unkontrollierten Studie an n=136 Endometriose-Patientinnen wurde der Einfluss einer 12-monatigen GnRH-Behandlung mit add back-Therapie mit 5 mg NETA/Tag auf die Knochendichte als Primärendpunkt untersucht. Bis zum Therapieende kam es zu einer Abnahme der BMD um 1%. Am Ende des 12-monatigen Follow up waren die Ausgangswerte der BMD wieder erreicht.

Kastrationsresistentes Prostatakarzinom

In klinischen Studien konnte bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom der Nutzen einer zusätzlichen Wirkstoffgabe wie z.B. den Androgenachse-Inhibitoren Arbirateronacetat und Enzalutamid, den Taxanen Docetaxel und Cabazitaxel sowie dem Radiopharmakon Ra-223 zusätzlich zu GnRH Agonisten wie Leuprorelinacetat gezeigt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Leuprorelinacetat wird nach Injektion von Lucrin Depot kontinuierlich aus dem Copolymer, bestehend aus Glykolsäure und Milchsäure im Verhältnis 1:3, über den Zeitraum von einem Monat freigesetzt. Das Copolymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.

Die Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen beträgt bei Männern 98%, bei Frauen ca. 75%. Sie unterscheidet sich nicht signifikant bei subkutaner oder intramuskulärer Applikation. Leuprorelinacetat wird nach oraler Verabreichung nicht resorbiert.

Innerhalb einer Stunde nach Injektion werden bei Erwachsenen Serumspiegel von 13 ng/ml gemessen. Nachweisbare Spiegel im Serum liegen bis 35 Tage nach der letzten Applikation vor.

Bei 11 prämenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom wurden nach Applikation von Lucrin Depot 3,75 mg die Serum-Spiegel von Leuprorelinacetat über 12 Wochen gemessen. Die mittleren Leuprorelinacetat Spiegel waren nach vier Wochen über 0,1 ng/ml und blieben auch nach erneuten Injektionen (nach 8 bzw. 12 Wochen) stabil. Es konnte keine Tendenz zur Wirkstoffakkumulation festgestellt werden.

Distribution

Bei gesunden Männern beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Bolusinjektion 27 l. Die Plasmaproteinbindung in vitro beträgt zwischen 43 - 49%.

Metabolismus

In Tierstudien wurde ¹⁴C-markiertes Leuprorelin zu folgenden kleineren, inaktiven Peptiden metabolisiert: Pentapeptid (Metabolit-I), Tripeptide (M-II und M-III), Dipeptid (M-IV). Die Peptidfragmente werden eventuell noch weiter abgebaut.

Zwei bis 6 Stunden nach Injektion von Leuprorelinacetat Depot Suspension wurden bei 5 Patienten mit Prostatakarzinom maximale Plasmakonzentrationen des Hauptmetaboliten (M-I), gemessen. Dies entspricht rund 6% der maximalen Leuprorelinacetat Konzentration. Eine Woche nach Injektion betrug die mittlere Plasmakonzentration von M-I rund 20% der mittleren Leuprorelin Konzentration.

Elimination

Nach Verabreichung von Leuprorelinacetat Depot Suspension 3,75 mg an 3 Patienten wurde über die Dauer von 27 Tagen weniger als 5% der verabreichten Dosis unverändert resp. in Form von M-I in den Urin ausgeschieden.

Die mittlere Serum-Clearance nach intravenöser Bolusinjektion von 1 mg Leuprorelin beträgt bei gesunden Männern 7,6 l/h mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von rund 3 Stunden (2-Kompartiment-Modell).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden teilweise höhere Serumspiegel an Leuprorelinacetat gemessen, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion dagegen verminderte Werte. Die klinische Signifikanz dieser Beobachtungen ist unbekannt.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht in relevanter Weise von jener bei jüngeren Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche

Kindern mit CPP (n=55) wurden Leuprorelin-Dosen i.m. alle 4 Wochen gemäss Gewichtskategorie verabreicht. Plasmatalspiegel wurden bei 22 Kindern wie folgt bestimmt:

Präklinische Daten

Mutagenität

Untersuchungen zur Mutagenität (an Bakterien- und Säugetierzellen) haben keine Zeichen eines mutagenen Potentials von Leuprorelin erkennen lassen.

Karzinogenität

In Karzinogenitätsstudien wurden Mäuse und Ratten während 2 Jahren mit Leuprorelin behandelt. Nach 24 Monaten konnte bei Ratten nach subkutaner Verabreichung von 0,6 bis 4 mg/kg eine dosisabhängige Zunahme von gutartigen hypophysären Hyperplasien und Adenomen beobachtet werden. Weiterhin wurde eine dosisunabhängige Zunahme von Adenomen der Pankreas-Inselzellen bei weiblichen Ratten und der Hodenzwischenzellen bei männlichen Tieren festgestellt. Bei Mäusen verursachten Dosierungen bis zu 60 mg/kg, welche ebenfalls während 2 Jahren verabreicht wurden, keine durch Leuprorelin induzierte Tumore oder Anomalien der Hypophyse.

Bei Patienten, welche subkutan mit Leuprorelin während 3 Jahren mit täglich 10 mg oder während 2 Jahren mit täglich 20 mg behandelt wurden, traten ebenfalls keine hypophysären Anomalien auf.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen mit subkutaner Verabreichung von Leuprorelin an Ratten bei Dosen bis 10 µg/kg und an Kaninchen bei Dosen bis 1 µg/kg haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden bei der Ratte bei einer Dosis von 10 µg/kg und beim Kaninchen bei Dosen über 0,1 µg/kg beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bis jetzt keine bekannt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Bei Frauen führt die Verabreichung von Leuprorelinacetat Depot zur Supression des hypophysär-gonadalen Regelkreises. Üblicherweise wird innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Leuprorelinacetat die normale Funktion wieder erhalten. Aus diesem Grund können diagnostische Testergebnisse hypophysär gonadotroper und gonadaler Funktionen während und bis zu 3 Monate nach Absetzen von Leuprorelinacetat irreführend sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Bei Auftreten einer Verfärbung der Trockensubstanz und/oder Trübung des Suspensionsmittels dürfen diese nicht mehr verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Suspension:

Zweikammerspritze: Zur Suspendierung darf ausschliesslich das beigefügte Suspensionsmittel verwendet werden. Durch langsames Drücken des Kolbens in den Zylinder wird das Lösungsmittel in die Kammer mit den Mikropartikeln entleert. Durch sorgfältiges Durchmischen entsteht eine homogene, milchige Suspension.

Wird die Suspension nicht unmittelbar nach der Zubereitung appliziert, muss sie verworfen werden, da Lucrin Depot keine Konservierungsstoffe enthält.

Zur Injektion wird eine Nadel von 25 Gauge (z.B. 0,5 x 16 mm) empfohlen.

Zulassungsnummer

51903 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham.

Stand der Information

Juni 2020.

Lucrin Depot Zweikammer-Spritze

Für eine korrekte Handhabung der vorgefüllten Lucrin Depot Zweikammer-Spritze, bitten wir Sie, die folgenden Anweisungen zu lesen und genau zu befolgen.

Composizione

Principi attivi

Leuprorelini acetas.

Sostanze ausiliarie

Gelatina ex osse bovi, mannitolum, poly(lactidum-co-glycolidum).

Camera con mezzo di sospensione Mannitolum, carmellosum natricum corrisponde a sodio max. 0,54 mg/ml, polysorbatum 80, acidum aceticum glaciale, aqua ad injectabilia q.s. per 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una sospensione iniettabile a rilascio prolungato in una siringa preriempita.

Una siringa a doppia camera (prefilled dual chamber syringe = PDS) contiene 3,75 mg di leuprorelina acetato (corrispondenti a 3,57 mg di leuprorelina). Dopo la ricostituzione, viene ottenuta una sospensione per somministrazione sottocutanea o intramuscolare.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma della prostata: trattamento sintomatico del carcinoma della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato. Come trattamento alternativo nel caso in cui l'orchiectomia o la somministrazione di estrogeni non siano indicate o tollerabili per il paziente.

Carcinoma della mammella: terapia adiuvante del carcinoma della mammella precocemente operabile e terapia del carcinoma della mammella metastatico in stato avanzato in donne in premenopausa con tumori con recettori positivi e per i quali è indicata una terapia ormonale.

Endometriosi: endometriosi sintomatica, confermata tramite laparoscopia, se è indicata la soppressione della produzione di ormoni ovarici, a meno che la malattia non richieda principalmente una terapia chirurgica.

Si raccomanda una terapia add-back (cfr. «Proprietà/effetti») al fine di ridurre i sintomi della carenza di estrogeni (compresa l'osteoporosi, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pubertà precoce centrale (CPP):

I bambini devono soddisfare i seguenti criteri:

1. Deve essere stata stabilita una diagnosi clinica di pubertas praecox centralis (idiopatica o neurogenica), con insorgenza prima degli 8 anni di età nelle ragazze e prima dei 9 anni di età nei ragazzi; deve inoltre essere presente un rapido sviluppo di caratteristiche sessuali secondarie.

2. La diagnosi clinica deve essere confermata prima dell'inizio della terapia con un test di stimolazione GnRH positivo. La sensibilità e la metodologia di questo test devono essere comprese. Occorre inoltre confermare che l'età delle ossa sia superiore di almeno un anno rispetto all'età cronologica.
3. È necessario determinare i seguenti parametri di base:

• Altezza e peso
• Livello degli steroidi sessuali
• Livello degli steroidi surrenali per escludere l'iperplasia surrenale congenita
• Livello di gonadotropina beta-corionica umana per escludere i tumori secernenti gonadotropina corionica
• Esami ecografici del bacino, della corteccia surrenale e dei testicoli per escludere i tumori secernenti steroidi
• Esame tomografico computerizzato della testa per escludere i tumori intracranici.

Posologia/Impiego

Il sito di iniezione deve essere cambiato ogni mese (pelle addominale, glutei, cosce).

Si consiglia un ago da 25 gauge (ad es. 0,5 x 16 mm) per l'iniezione.

Carcinoma della prostata:

1 siringa a doppia camera da 3,75 mg per via sottocutanea o intramuscolare ogni 4 settimane.

Lucrin Depot deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di un medico esperto in terapia dei tumori. È opportuno prendere in considerazione la somministrazione supplementare di un antiandrogeno adatto nella fase iniziale del trattamento, al fine di alleviare le possibili conseguenze dell'aumento iniziale del testosterone e del peggioramento temporaneo dei sintomi clinici. Il trattamento con un analogo dello GnRH nei pazienti affetti da un carcinoma della prostata viene di solito fatto proseguire anche dopo aver raggiunto la resistenza alla castrazione. Devono essere rispettate le linee guida pertinenti.

Carcinoma della mammella:

1 siringa a doppia camera da 3,75 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane.

Per la terapia adiuvante del carcinoma della mammella, sono stati raccolti dati clinici con Lucrin Depot 3 mesi per un periodo di trattamento fino a 24 mesi. Nel determinare la durata del trattamento individuale, occorre tener conto del beneficio e della tollerabilità del trattamento. In caso di sospetto di una soppressione ormonale insufficiente, occorre determinare il livello degli estrogeni della paziente.

Non è stata studiata una durata di trattamento superiore ai 2 anni.

Endometriosi

1 siringa a doppia camera da 3,75 mg per via sottocutanea o intramuscolare ogni 4 settimane.

La prima iniezione deve avvenire intorno al 3° giorno delle mestruazioni al fine di escludere l'eventualità di una gravidanza già in atto. In caso di dubbio, si raccomanda un test di gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La durata dell'utilizzo non deve superare un periodo di 6 mesi. I trattamenti ripetuti devono essere effettuati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Ciò include la determinazione della densità ossea prima di iniziare una qualsiasi terapia ripetuta.

CPP

La dose deve essere adattata individualmente per ogni bambino e dipende dal peso corporeo. I bambini più piccoli hanno bisogno di dosi più elevate.

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 0,3 mg/kg per quattro settimane (minimo 7,5 mg):

Nota: Ai bambini occorre somministrare un massimo di 2 ml di sospensione in una sola volta per iniezione. Se sono necessarie due iniezioni per ottenere la dose totale desiderata, queste devono essere somministrate contemporaneamente.

Dose di mantenimento: In caso di mancata regolazione negativa completa, la dose deve essere aumentata secondo un incremento di 3,75 mg al mese. La dose deve essere titolata verso l'alto fino a quando, clinicamente e sulla base dei parametri chimici di laboratorio, non sia più possibile rilevare segni di CPP. La prima dose con cui venga ottenuta un'adeguata regolazione negativa può probabilmente essere mantenuta per tutta la durata della terapia nella maggior parte dei bambini.

La terapia con Lucrin Depot deve essere interrotta prima dell'età di 11 anni nelle ragazze e di 12 anni nei ragazzi.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai nonapeptidi o decapeptidi simili o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.

Utilizzo in caso di carcinoma della prostata: Lucrin non è indicato se il carcinoma risulta essere indipendente dagli ormoni.

Utilizzo in caso di endometriosi, carcinoma della mammella e CPP: Lucrin Depot è controindicato nelle donne in gravidanza o nelle donne che potrebbero rimanere incinte (cfr. «Gravidanza/allattamento»).

La leuprorelina acetato non deve essere somministrata in caso di sanguinamento vaginale irregolare di cui non sia stata chiarita l'origine.

Avvertenze e misure precauzionali

Deve essere assolutamente evitata l'iniezione intra-arteriosa.

Apoplessia dell'ipofisi: Nell'ambito della sorveglianza post-marketing, è stata raramente segnalata apoplessia dell'ipofisi (sindrome clinica secondaria dell'infarto ipofisario) dopo la somministrazione di agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Nella maggior parte dei casi è stato diagnosticato un adenoma dell'ipofisi. La maggior parte di tali casi di apoplessia dell'ipofisi si è verificata entro 2 settimane, di cui alcuni casi entro la prima ora dopo la somministrazione della prima dose. In tali casi, l'apoplessia dell'ipofisi si è manifestata con cefalea improvvisa, vomito, alterazioni visive, oftalmoplegia, stato mentale alterato e talvolta collasso cardiovascolare. Si è resa necessaria un'assistenza medica immediata.

Per questo motivo, gli agonisti GnRH non devono essere somministrati a pazienti con adenoma dell'ipofisi noto.

Rischio di suicidio: I pazienti con depressioni preesistenti possono presentare un rischio suicidario.

Densità ossea/rischio di fratture: Durante uno stato ipo-estrogenico, possono verificarsi cambiamenti nella densità ossea. La diminuzione della densità ossea può essere reversibile dopo l'interruzione di Lucrin Depot.

Non sono disponibili dati a lungo termine sul decorso della mineralizzazione ossea dopo l'interruzione della terapia nei bambini.

A causa del deficit di androgeni risultante dal trattamento del carcinoma della prostata, il rischio di fratture può divenire maggiore anche negli uomini.

Crisi convulsive: Nell'ambito della sorveglianza post-marketing, è stata segnalata in particolare l'insorgenza di crisi convulsive in donne e bambini. Alcuni di questi erano pazienti con altri fattori di rischio di crisi convulsive (come ad es. anamnesi di epilessia, tumori intracranici, comedicazione con medicamenti con un rischio noto di crisi convulsive). Tuttavia, vi sono state anche segnalazioni da parte di pazienti che non presentavano tali fattori di rischio.

Fattori di rischio/malattie cardiovascolari:

Durante il trattamento con agonisti GnRH, è stato segnalato un maggior rischio di diabete mellito e/o eventi cardiovascolari. In particolare, diversi grandi studi epidemiologici hanno rilevato un aumento del rischio di infarto miocardico e di ictus del 20% circa nei pazienti affetti da carcinoma della prostata. I pazienti con altri fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia) o con malattie cardiovascolari preesistenti devono essere quindi sottoposti a una valutazione particolarmente attenta del rapporto rischio/beneficio.

Prima di iniziare il trattamento con la leuprorelina, è necessario determinare la pressione sanguigna, la glicemia e il profilo lipidico. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per questi fattori di rischio, così come per i possibili sintomi che suggeriscono lo sviluppo di malattie cardiovascolari. I fattori di rischio già esistenti (diabete, ipercolesterolemia, ipertensione) devono essere trattati adeguatamente, ovvero secondo le pertinenti linee guida.

Effetti sull'intervallo QT:

La privazione di androgeni può causare il prolungamento dell'intervallo QT. Nei pazienti con un'anamnesi di prolungamento del QT o che presentano un rischio di prolungamento del QT, così come nei pazienti che ricevono in concomitanza medicamenti che possono causare il prolungamento del QT (cfr. «Interazioni»), è necessario prendere in considerazione il rapporto rischio/beneficio, inclusa la possibile insorgenza di torsioni di punta, prima di iniziare il trattamento con leuprorelina acetato.

In relazione all'utilizzo degli agonisti GnRH, è stato segnalato anche un aumento del rischio di morte cardiaca improvvisa negli uomini.

Carcinoma della prostata:

La terapia con leuprorelina acetato porta inizialmente ad un aumento a breve termine dei livelli sierici di testosterone, che può essere accompagnato da un temporaneo peggioramento di alcuni sintomi della malattia (ad es. debolezza muscolare, peggioramento o nuova insorgenza di dolori ossei, ostruzione del tratto urinario, compressione del midollo spinale, edema). Pertanto, i pazienti con possibili complicanze neurologiche, metastasi spinali od ostruzione del tratto urinario, devono essere monitorati in modo continuo durante le prime settimane di trattamento, se possibile in regime stazionario.

Il peggioramento iniziale dei sintomi si risolve solitamente in modo spontaneo, senza la necessità di interrompere Lucrin Depot. Successivamente si manifestano sintomi di astinenza da testosterone (cfr. «Effetti indesiderati»).

La risposta alla leuprorelina acetato deve essere monitorata tramite la misurazione dei livelli sierici di testosterone e dell'antigene prostatico specifico.

Lucrin non causa un'ulteriore riduzione dei livelli di testosterone in seguito a castrazione chirurgica.

Endometriosi e carcinoma della mammella:

Il trattamento con Lucrin Depot dell'endometriosi e del carcinoma della mammella è fondato sulla soppressione degli ormoni sessuali femminili. Nella fase iniziale della terapia vi è un aumento dell'estradiolo sierico a breve termine, seguito da un calo a livelli di solito riscontrabili in postmenopausa. Durante la fase iniziale è quindi possibile un peggioramento dei sintomi clinici. Con un dosaggio adeguato, tali sintomi si attenuano nel corso di un ulteriore trattamento.

Nella maggior parte dei casi, il sanguinamento vaginale si verifica durante le prime settimane di trattamento. Nell'ambito del trattamento di leiomiomi sottomucosi dell'utero, sono stati segnalati casi di grave emorragia vaginale che hanno richiesto un intervento chirurgico o medicamentoso.

L'utilizzo sicuro di leuprorelina acetato in gravidanza non è stato clinicamente provato. Si raccomanda di esaminare la paziente per un'eventuale gravidanza prima di iniziare il trattamento con Lucrin Depot. La leuprorelina acetato non è un contraccettivo. Qualora sia necessario adottare una contraccezione, occorre usare metodi contraccettivi non ormonali. Non è prevedibile l'ulteriore inizio di una gravidanza a causa della diminuzione del livello degli ormoni sessuali.

Carcinoma della mammella:

All'inizio della terapia, leuprorelina acetato, come altri analoghi dello GnRH, porta ad un aumento a breve termine dell'estradiolo sierico e quindi ad una possibile stimolazione della crescita tumorale. In alcune pazienti con carcinoma mammario metastatico, ciò può causare l'aggravamento temporaneo dei sintomi correlati al tumore, in particolare un peggioramento del dolore dovuto alle metastasi scheletriche (il cosiddetto «tumor flare»), così come l'ipercalcemia. È pertanto indicato un attento monitoraggio dei pazienti, soprattutto nelle prime 4 settimane di trattamento.

Nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella, il rischio di stimolare il tumore è elevato se non viene mantenuta la soppressione ovarica per tutto il periodo di trattamento. In caso di sospetto di una soppressione ormonale insufficiente, occorre quindi determinare il livello degli estrogeni della paziente.

CPP:

A causa dell'effetto fisiologico della leuprorelina acetato, durante la fase iniziale della terapia si verifica un aumento delle gonadotropine e degli steroidi sessuali. Ciò può portare ad un temporaneo peggioramento dei sintomi clinici.

Da uno a due mesi dopo l'inizio della terapia o dopo una modifica della posologia, occorre effettuare un test di stimolazione GnRH, una valutazione degli ormoni sessuali e una classificazione secondo Tanner (determinazione della dimensione del seno nelle ragazze e della dimensione dei testicoli nei ragazzi, esame della dimensione dell'utero e delle ovaie mediante ecografia) per confermare la regolazione negativa. L'età ossea deve essere esaminata ogni 6-12 mesi.

Qualora la posologia sia insufficiente, i livelli degli steroidi sessuali possono aumentare o addirittura superare i normali livelli prepubertari. Una volta raggiunta un'adeguata posologia, i livelli delle gonadotropine e degli steroidi sessuali si riducono a livelli prepuberali.

Se il trattamento con Lucrin Depot non viene eseguito correttamente o se non vengono utilizzate dosi sufficienti, il controllo dello sviluppo puberale può risultare inadeguato. Le conseguenze sono segni puberali come sanguinamento mensile, crescita del seno e dei testicoli. Non sono note le conseguenze a lungo termine di un inadeguato controllo della secrezione di steroidi gonadici, ma tra esse può esservi la riduzione delle dimensioni del corpo del paziente.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'aggiustamento della dose nei pazienti che aumentano di peso in modo significativo durante il trattamento. Si raccomanda pertanto di controllare che questi bambini siano sufficientemente regolati.

Durante il trattamento con agonisti GnRH, la densità minerale ossea può diminuire nei bambini affetti da CPP. Tuttavia, il successivo ulteriore aumento della massa ossea viene mantenuto dopo la fine del trattamento e il trattamento non sembra avere alcun effetto sulla massa ossea massima nella tarda adolescenza.

Informazioni per i genitori di bambini affetti da CPP

Prima di iniziare la terapia con Lucrin Depot, è necessario informare i genitori o il rappresentante legale del bambino sui seguenti punti:

• È assolutamente necessario attenersi alla somministrazione mensile per il buon esito della terapia. I genitori devono essere consci dell'importanza di un trattamento continuo.
• L'insorgenza di un'irritazione nel punto di iniezione deve essere segnalata al medico immediatamente.
• Nelle ragazze è possibile che si verifichino sanguinamenti mensili o spotting durante i primi due mesi di terapia. Qualora questi ultimi persistano dopo il 2° mese, è necessario informare il medico.
• È necessario informare il medico di ogni eventuale sintomo insolito.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per siringa a doppia camera, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Nessuna nota finora.

Non sono stati condotti studi di interazione con Lucrin Depot. Tuttavia, il metabolismo della leuprorelina acetato lascia prevedere raramente interazioni, poiché la leuprorelina viene prevalentemente degradata tramite i peptidi e non attraverso il citocromo P 450, e ha solo un basso legame proteico plasmatico di circa il 46%.

Cancro della prostata

Poiché la privazione di androgeni può causare il prolungamento del QT, la somministrazione di leuprorelina acetato in concomitanza con medicamenti che possono causare torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), il metadone, la moxifloxacina, gli antipsicotici, ecc., deve essere ponderata attentamente. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Effetti sull'intervallo QT.

Gravidanza/Allattamento

Studi sugli animali hanno mostrato effetti negativi sul feto, mentre non esistono studi sull'uomo. Pertanto, Lucrin Depot non deve essere somministrato a donne in gravidanza.

Deve essere esclusa una potenziale gravidanza prima di iniziare la terapia (cfr. «Controindicazioni»).

Lucrin Depot non deve essere somministrato durante l'allattamento poiché non è noto se la leuprorelina venga escreta nel latte materno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Lucrin può ridurre la capacità di reazione. Per tale ragione, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine può essere compromessa. Ciò vale in misura maggiore in caso di uso concomitante di alcool.

Effetti indesiderati

La terapia con leuprorelina acetato porta inizialmente ad un aumento a breve termine dei livelli sierici di testosterone o di estradiolo. Successivamente si manifestano sintomi dell'astinenza ormonale.

Gli effetti indesiderati più comuni negli adulti in trattamento con leuprorelina acetato sono vasodilatazione/vampate di calore, sudorazione aumentata, cambiamenti di peso e calo della libido, nonché disturbi della potenza maschile.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati, per classi di sistemi e organi, osservati negli studi clinici e nell'esperienza post marketing in caso di trattamento con preparati a base di leuprorelina acetato a lento rilascio. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1000, <1/100; raro ≥1/10'000, <1/1'000; molto raro <1/10'000; non noto: frequenza basata esclusivamente sulle segnalazioni avvenute durante la sorveglianza post-marketing, non è possibile indicare la frequenza esatta.

Generale:

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione delle vie urinarie, faringite.

Non comune: rinite.

Non noto: polmonite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non noto: cancro della cute.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non noto: aumento o diminuzione dei valori dei leucociti, diminuzione del numero di piastrine, prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazione da ipersensibilità.

Non noto: reazione anafilattica.

Patologie endocrine

Non noto: gozzo, infarto ipofisario (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento ponderale (nelle donne: 80%, negli uomini: 22%), aumento dell'appetito (fino al 33% nelle donne), calo ponderale (fino al 25% nelle donne).

Comune: anoressia, iperglicemia.

Non comune: disidratazione, ipoglicemia.

Non noto: ipopotassiemia, aumento dell'urea, aumento della creatinina, ipercalemia, iperfosfatemia, ipoproteinemia, iperuricemia, iperlipidemia, diabete mellito.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: calo della libido (negli uomini: 47%, nelle donne: 11%), instabilità emotiva (nelle donne: 24%), nervosismo (fino al 22% nelle donne), sbalzi di umore (fino al 20% nelle donne), insonnia (19% nelle donne), depressione (18% nelle donne).

Comune: disturbi del sonno, ansia.

Non comune: idee deliranti.

Non nota: aumento della libido, letargia, tendenze suicide.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (fino al 38% nelle donne), capogiro (fino al 15% nelle donne).

Comune: sonnolenza, tremore, parestesia, ipestesia, sincope.

Non comune: disturbi del gusto, amnesia.

Non noto: crisi convulsive, neuropatia periferica, neuromiopatia, attacco ischemico transitorio, apoplessia, paralisi, perdita di coscienza.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della vista (ad es. visione offuscata), ambliopia.

Non noto: occhi secchi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito, dolore alle orecchie.

Non noto: ipoacusia

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, aritmia, extrasistole ventricolari, angina pectoris.

Non comune: bradicardia, insufficienza cardiaca.

Non noto: soffi cardiaci, alterazioni dell'ECG (ad es. segni di ischemia miocardica), blocco AV, infarto miocardico, prolungamento del QT (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Patologie vascolari

Molto comune: vasodilatazione (donne: 83%, uomini: 57%), vampate di calore (donne: 83%, uomini: 52%).

Comune: tromboflebite, ipertensione, linfedema.

Non noto: ipotensione, trombosi, embolia polmonare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea, epistassi, emottisi.

Non noto: sfregamento pleurico, versamento pleurico, infiltrazione polmonare, fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale (in donne e uomini).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (fino al 14% nelle donne).

Comune: bocca secca, flatulenza, costipazione, diarrea, vomito, gastrite (in donne e uomini).

Non noto: disfagia, ulcere gastroduodenali, emorragie gastrointestinali, polipi rettali.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dell'AST (fino al 20% negli uomini).

Comune: disturbi epatici (ad es. aumento dell'ALT, aumento della gamma GT).

Non noto: danni epatici gravi (in donne e uomini), iperbilirubinemia, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: cute secca, eruzione cutanea (incluso esantema maculopapuloso), prurito, orticaria, alterazioni della peluria (specialmente aumento o diminuzione della peluria del corpo), alopecia, ecchimosi, disturbi della pigmentazione.

Non comune: reazioni di fotosensibilità.

Non noto: dermatite, lesioni cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolori ossei (fino al 14% negli uomini), artralgia (fino al 14% nelle donne), mal di schiena (fino al 14% nelle donne), debolezza muscolare (fino all'11% negli uomini).

Comune: mialgia, spasmi muscolari, artropatia.

Non noto: riduzione della densità ossea, gonfiore osseo, tenosinovite, spondilite anchilosante.

È stata inoltre segnalata osteoporosi in caso di terapia a lungo termine (6-12 mesi).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: nicturia (fino al 17% negli uomini).

Comune: pollachiuria, disuria, ematuria.

Non comune: incontinenza urinaria.

Non noto: aumento della minzione urgente, spasmi della vescica, ostruzione del tratto urinario.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: indurimento nel sito di iniezione (fino al 31% nelle donne), aumento della sudorazione (donne: 78%; uomini: fino al 42%), astenia (fino al 14% nelle donne), stanchezza (fino al 13% negli uomini), eritema nel punto di iniezione (fino al 13% negli uomini), dolore nel punto di iniezione (fino al 13% nelle donne), edema periferico (fino al 12,5% negli uomini).

Comune: altre reazioni nel sito di iniezione (come prurito, gonfiore, ematoma, infiammazione, ascesso), aumento della sete, malessere, attacchi di sudorazione, sudorazione notturna, febbre, brividi, edema, dolore toracico.

Non noto: fibrosi nella zona pelvica.

Uomini:

Negli studi clinici o nella sorveglianza post-marketing sono stati inoltre osservati i seguenti effetti indesiderati negli uomini:

Infezioni ed infestazioni

Comune: bronchite.

Non comune: candidosi, infezione fungina sulla cute.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercalcemia, aumento dell'AP.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: disturbo dell'andatura.

Patologie cardiache

Non noto: morte cardiaca improvvisa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto comune: Rossore (34%).

Non comune: disturbi circolatori periferici.

Non noto: ipotensione ortostatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: asma bronchiale, edema polmonare acuto, enfisema.

Non comune: malattia polmonare ostruttiva cronica.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento di LDH nel siero (29%).

Non comune: danno epatocellulare, epatite colestatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non noto: disturbi della crescita dei capelli.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore agli arti.

Patologie renali e urinarie

Non comune: poliuria.

Raro: disturbi della minzione, ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: disturbi della potenza maschile (45%).

Comune: ginecomastia, atrofia testicolare, aumento del PSA.

Molto raro: sensazione di tensione o dolore al petto, tumefazione del pene, dolore nell'area della prostata.

Non noto: dolore testicolare.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: secchezza delle mucose.

Esami diagnostici

Non comune: proteine nelle urine, aumento del valore dei reticolociti.

Donne:

Nella maggior parte dei casi, si verifica un sanguinamento durante le prime settimane di trattamento.

Negli studi clinici o nella sorveglianza post-marketing, oltre ai summenzionati effetti indesiderati, sono stati osservati i seguenti effetti nelle donne:

Infezioni ed infestazioni

Comune: candidosi vulvovaginale, influenza.

Non comune: pielonefrite, foruncoli.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: linfoadenopatia, coagulopatia.

Patologie endocrine

Non noto: tiroidite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: calo dell'appetito.

Disturbi psichiatrici

Comune: inquietudine, ostilità, confusione, pensiero anormale.

Non comune: apatia, euforia, disturbo della personalità.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: emicrania (13%).

Comune: disturbi della coordinazione, ipercinesia, crampi locali.

Non comune: atassia.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Non comune: dolore oculare.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Nelle pazienti trattate con leuprorelina sono stati segnalati casi di eventi tromboembolici venosi e arteriosi (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio e apoplessia). Spesso, tuttavia, erano presenti in concomitanza altri fattori di rischio per lo sviluppo di tali eventi (comprese comedicazioni con un rischio corrispondente). Non è ancora possibile formulare alcuna dichiarazione rispetto a un possibile nesso causale con l'uso di agonisti GnRH.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: disfonia.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale superiore e inferiore, dispepsia, gengivite, stomatite, melena.

Non comune: sanguinamento gengivale.

Patologie epatobiliari

Non comune: dolorabilità epatica.

Non noto: steatosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: acne (10%).

Comune: eritema, seborrea, eczema, irsutismo, alterazioni delle unghie.

Non comune: disturbi della pigmentazione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore al collo, rigidità del collo, rigidità muscoloscheletrica, periartrite.

Non comune: contrazione muscolare.

Patologie renali e urinarie

Comune: dolore nell'area renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: vaginite (26%), dolore al seno (13%).

Comune: aumento delle dimensioni del seno, sintomi menopausali, dolore al basso addome, sensazione di tensione al seno, atrofia del seno, fluoro vaginale, dismenorrea, menorragia, metrorragia, galattorrea, dispareunia.

Non comune: indurimento del seno, emorragia vaginale, tumore al seno.

Non noto: secchezza vaginale, disturbi del ciclo mestruale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: sensazione di calore (72%), deterioramento delle condizioni di salute generali (28%).

Comune: irritabilità, edema generalizzato.

Non comune: edema facciale.

Bambini:

I bambini hanno essenzialmente manifestato gli stessi effetti indesiderati degli adulti. Durante i primi due mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti mensili o spotting. Inoltre, nei bambini sono stati osservati i seguenti effetti:

Eventi psichiatrici:

Sono stati riportati casi di eventi psichiatrici in pazienti trattati con agonisti GnRH, tra cui Lucrin. Le osservazioni post-marketing di questa classe di medicamenti includono sintomi di labilità emotiva, come pianto, irritabilità, impazienza, rabbia e aggressività. Durante il trattamento con leuprorelina acetato, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento di sintomi psichiatrici.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: sinusite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: neoplasie cervicali.

Disturbi del sistema immunitario

Non noto: aumento degli anticorpi antinucleari.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non noto: iperproteinemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: labilità emotiva.

Molto raro: disturbi della personalità.

Singoli casi: pianto, irritabilità, impazienza, rabbia, aggressività.

Patologie del sistema nervoso

Raro: ipercinesia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: asma.

Patologie gastrointestinali

Raro: gengivite, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne, odori corporei.

Non comune: irsutismo, alterazioni delle unghie, strie, leucoderma, ipertrofia della cute, porpora.

Molto raro: eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: miopatia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: sanguinamenti vaginali, alterazioni cervicali, femminilizzazione nei ragazzi.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore generale, crescita ritardata.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati osservati finora sintomi di intossicazione.

Negli studi clinici, agli adulti sono state somministrate dosi fino a 20 mg/die per due anni. Gli effetti indesiderati con questo dosaggio elevato non differiscono da quelli osservati con somministrazione di 1 mg/die.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02AE02

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Il principio attivo leuprorelina acetato è un analogo sintetico della gonadorelina naturale (analogo GnRH), che controlla il rilascio degli ormoni gonadotropici LH e FSH dalla ghiandola pituitaria anteriore. Questi ormoni a loro volta stimolano la sintesi di steroidi testicolari e ovarici.

Al contrario della gonadorelina fisiologica, che viene rilasciata pulsatile dall'ipotalamo, la leuprorelina acetato blocca in modo continuo i recettori della gonadorelina della ghiandola pituitaria durante l'uso terapeutico a lungo termine e ne provoca la desensibilizzazione (regolazione negativa) dopo un'iniziale stimolazione a breve termine. Negli adulti ciò si traduce, dopo due o quattro settimane, in una soppressione pituitaria reversibile del rilascio di gonadotropina, a cui si aggiungono un calo concomitante del testosterone a valori riscontrabili dopo una castrazione o dei livelli di estrogeni ai valori riscontrabili dopo ovarectomia o in post-menopausa (<30 pg/ml), e l'assenza di mestruazioni.

Tale abbassamento dei livelli di testosterone e degli estrogeni viene mantenuto per tutta la durata della terapia. Ciò porta all'inibizione della crescita dei tumori ormono-dipendenti, quali il carcinoma della prostata o della mammella, così come anche del tessuto uterino ed endometriale. Nel corso del trattamento, ciò porta ad un miglioramento della sintomatologia.

La somministrazione ripetuta si traduce in un sostenuto abbassamento del livello di testosterone a valori riscontrabili dopo una castrazione, senza che insorga un aumento temporaneo del livello di testosterone come dopo la prima iniezione.

Dopo l'interruzione della terapia raccomandata di sei mesi per l'endometriosi, le mestruazioni riprendono in media dopo tre mesi.

Efficacia clinica

Nella terapia del carcinoma della mammella con analoghi GnRH, l'obiettivo del trattamento farmacodinamico è quello di ridurre i livelli di estradiolo a valori post-menopausali (<30 pg/ml). Ciò è stato dimostrato in due studi clinici che hanno confrontato la formulazione a lento rilascio di 1 mese e quella di 3 mesi per entrambe le forme a lento rilascio nell'arco di 24 settimane di trattamento.

In uno studio clinico di fase III con n=537 pazienti in pre- e perimenopausa affette da carcinoma della mammella (tumore di dimensioni T_1-3, con linfonodi locali positivi (N+) ma senza metastasi a distanza (M₀)), l'efficacia della terapia adiuvante Lucrin Depot 3 mesi è stata confrontata con quella di CMF (ciclofosfamide, metotrexato e 5-fluorouracile). I livelli di estradiolo osservati durante il trattamento con Lucrin Depot nell'arco di 24 mesi sono riportati nella tabella seguente.

Nei bambini affetti da pubertà precoce centrale, sia le gonadotropine basali che quelle stimolate si sono ridotte a livelli prepubertali; analogamente, anche i livelli di testosterone e di estradiolo si sono successivamente ridotti a livelli prepubertali. Tale riduzione delle gonadotropine consente una crescita e uno sviluppo fisiologico normale. Dopo l'interruzione della leuprorelina acetato, il processo di maturazione naturale prosegue non appena le gonadotropine raggiungono nuovamente i livelli puberali.

In tali bambini, con l'utilizzo continuo di leuprorelina acetato sono stati osservati i seguenti effetti fisiologici:

1. Crescita scheletrica: È possibile registrare un aumento misurabile delle dimensioni finali del corpo, poiché viene evitata la chiusura prematura delle articolazioni epifisarie.
2. Crescita organica: Gli organi riproduttivi raggiungono nuovamente uno stadio prepuberale.
3. Mestruazioni: Le mestruazioni, se presenti, si arrestano.

Studi clinici in pazienti affette da endometriosi

In uno studio in doppio cieco, a quattro braccia, in pazienti affette da endometriosi n=201 con sintomi dolorosi da moderati a gravi, sono state messe a confronto una monoterapia con 3,75 mg di leuprorelina ogni 4 settimane per un periodo di trattamento di 12 mesi e una terapia add back con 5 mg di noretisterone acetato (NETA)/die, 5 mg NETA + 0,625 mg di estrogeni coniugati equini (CEE) o 5 mg NETA + 1,25 mg CEE. Lo studio includeva sia pazienti che erano naïve alle terapie, sia pazienti con sintomi persistenti o recidivanti dopo un intervento chirurgico o una terapia medicamentosa. Oltre all'efficacia (miglioramento dei sintomi del dolore secondo la scala Biberoglu & Behrman), tale studio ha esaminato anche la densità ossea (BMD, tramite metodo DEXA) dopo 6 e 12 mesi (e fino a 24 mesi dopo la fine della terapia) e i sintomi vasomotori. In tutti e quattro i bracci di trattamento, c'è stato un significativo miglioramento dei sintomi dell'endometriosi rispetto al basale, sebbene il miglioramento ottenuto con terapia add back di 5 mg NETA + 1,25 mg CEE sia stato leggermente meno marcato rispetto agli altri gruppi. Le pazienti sottoposte a terapia add back con 5 mg NETA/die hanno riportato vampate di calore in modo significativamente inferiore rispetto alle pazienti sottoposte a monoterapia con leuprorelina (60% vs. 88%, p<0,05). La BMD, esaminata solo come endpoint secondario, è diminuita del 6,3% in 12 mesi con la monoterapia con leuprorelina, mentre è rimasta ampiamente stabile nei gruppi trattati con terapia add back (5 mg NETA: riduzione dello 0,9%; 5 mg NETA + 0,625 mg CEE: riduzione dello 0,2%; 5 mg NETA + 1,25 mg CEE: aumento dello 0,6%). Al termine del periodo di follow-up di 24 mesi, le pazienti dei gruppi trattati con terapia add back avevano riacquistato i loro valori iniziali, mentre nel braccio trattato con monoterapia la BMD era ancora inferiore dell'1% circa rispetto a prima dell'inizio della terapia.

In un secondo studio condotto in aperto e non controllato su n=136 pazienti affette da endometriosi, è stato studiato come endpoint primario l'effetto di un trattamento con GnRH della durata di 12 mesi con terapia add back di 5 mg NETA/die sulla densità ossea. Al termine della terapia, la BMD era diminuita dell'1%. Al termine del periodo di follow-up di 12 mesi, le pazienti erano tornate nuovamente ai loro valori di BMD iniziali.

Carcinoma della prostata resistente alla castrazione

Studi clinici hanno dimostrato il beneficio della somministrazione di un principio attivo supplementare, come ad es. gli inibitori dell'asse androgeno arbiraterone acetato ed enzalutamide, i taxani docetaxel e cabazitaxel e il radiofarmaco Ra-223, oltre agli agonisti GnRH come leuprorelina acetato, in pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo l'iniezione di Lucrin Depot, la leuprorelina acetato viene rilasciata in modo continuo dal copolimero costituito da acido glicolico e acido lattico in un rapporto 1:3 per un periodo di un mese. Il copolimero viene riassorbito in modo analogo al materiale impiegato per le suture chirurgiche.

La biodisponibilità negli adulti è del 98% per gli uomini e di circa il 75% nelle donne. Non vi è alcuna differenza significativa tra l'applicazione sottocutanea e quella intramuscolare. La leuprorelina acetato non viene riassorbita dopo somministrazione orale.

Negli adulti, entro un'ora dall'iniezione si misurano livelli sierici pari a 13 ng/ml. I livelli sierici sono rilevabili fino a 35 giorni dopo l'ultima applicazione.

In 11 pazienti in premenopausa affette da carcinoma della mammella, i livelli sierici di leuprorelina acetato dopo l'applicazione di Lucrin Depot 3,75 mg sono stati misurati per un periodo di 12 settimane. Dopo quattro settimane, i livelli medi di leuprorelina acetato erano superiori a 0,1 ng/ml e sono rimasti stabili anche dopo le nuove iniezioni (dopo 8 e 12 settimane). Non è stata osservata alcuna tendenza all'accumulo di principio attivo.

Distribuzione

Negli uominisani, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo iniezione endovenosa in bolo è di 27 l. Il legame delle proteine plasmatiche in vitro è compreso tra il 43 e il 49%.

Metabolismo

Negli studi sugli animali la leuprorelina con etichetta ¹⁴C è stata metabolizzata nei seguenti peptidi più piccoli e inattivi: pentapeptide (metabolite-I), tripeptide (M-II e M-III), dipeptide (M-IV). I frammenti peptidici possono essere ulteriormente degradati.

Da due a sei ore dopo l'iniezione della sospensione di leuprorelina acetato a lento rilascio, in 5 pazienti affetti da carcinoma della prostata sono state misurate le concentrazioni plasmatiche massime del metabolita principale (M-I). Ciò corrisponde a circa il 6% della concentrazione massima di leuprorelina acetato. Una settimana dopo l'iniezione, la concentrazione plasmatica media di M-I era circa il 20% della concentrazione media di leuprorelina.

Eliminazione

In seguito a somministrazione a 3 pazienti di 3,75 mg di sospensione di leuprorelina acetato a lento rilascio per un periodo di 27 giorni, meno del 5% della dose somministrata è stata escreta nelle urine in forma invariata o sotto forma di M-I.

Negli uomini sani, la clearance sierica media dopo iniezione endovenosa di 1 mg di leuprorelina in bolo è di 7,6 l/h, con un'emivita di eliminazione terminale di circa 3 ore (modello a 2 comparti).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica e renale

In pazienti con compromissione della funzione renale sono stati talvolta rilevati livelli sierici più elevati di leuprorelina acetato, mentre è stato rilevato un calo di tali livelli in pazienti con compromissione della funzione epatica. Non è nota la rilevanza clinica di tali osservazioni.

Pazienti anziani

La farmacocinetica nei pazienti più anziani non differisce in modo rilevante da quella dei giovani adulti.

Bambini e adolescenti

Ai bambini affetti da CPP (n=55) sono state somministrate dosi di leuprorelina i.m. ogni 4 settimane secondo la categoria di peso. I livelli di plasmatologia sono stati determinati in 22 bambini come segue:

Dati preclinici

Mutagenicità

Gli studi sulla mutagenicità (su cellule batteriche e di mammiferi) non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno della leuprorelina.

Cancerogenicità

Topi e ratti sono stati trattati con leuprorelina per 2 anni nell'ambito di studi sulla cancerogenicità. In seguito a somministrazione sottocutanea di 0,6 fino a 4 mg/kg, nei ratti è stato osservato un aumento dose-dipendente di iperplasie pituitarie benigne e adenomi dopo 24 mesi. Inoltre, è stato osservato un aumento dose-indipendente di adenomi delle cellule dell'isolotto pancreatico nelle femmine di ratto e delle cellule testicolari interstiziali nei maschi. Nei topi, dosi fino a 60 mg/kg, somministrate anche per un periodo di 2 anni, non hanno causato tumori indotti da leuprorelina o anomalie dell'ipofisi.

I pazienti trattati per via sottocutanea con 10 mg/die di leuprorelina per 3 anni o 20 mg/die per 2 anni non hanno evidenziato anomalie dell'ipofisi.

Tossicità per la riproduzione

Studi condotti in regime di somministrazione sottocutanea di leuprorelina nei ratti a dosi fino a 10 µg/kg e nei conigli a dosi fino a 1 µg/kg non hanno evidenziato alcun potenziale teratogeno. Sono stati osservati effetti embriotossici/embrioletali nel ratto a dosi di 10 µg/kg e nel coniglio a dosi superiori a 0,1 µg/kg.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Nessuna nota finora.

Influenza su metodi diagnostici

Nelle donne, la somministrazione di leuprorelina acetato a lento rilascio porta alla soppressione del circuito di controllo pituitario-gonadiale. Solitamente, ne viene ripristinato il normale funzionamento entro 3 mesi dalla sospensione di leuprorelina acetato. Pertanto, è possibile che i risultati dei test diagnostici della funzione pituitaria, gonadotropica e gonadica durante e fino a 3 mesi dopo l'interruzione dell'assunzione di leuprorelina acetato siano fuorvianti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non utilizzare il prodotto in caso di colorazione della sostanza secca e/o di intorbidamento dell'agente sospendente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15 -25 °C). Non congelare. Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della sospensione:

Siringa a doppia camera: Per la sospensione, può essere utilizzato solo l'agente sospendente dato in dotazione. Premendo lentamente il pistone nel cilindro, il mezzo/l'agente di suspensione viene rilasciato nella camera con le microparticelle. Con una miscelazione accurata viene prodotta una sospensione omogenea e lattiginosa.

La sospensione deve essere gettata se non viene applicata subito dopo la preparazione, poiché Lucrin Depot non contiene conservanti.

Si consiglia un ago da 25 gauge (ad es. 0,5 x 16 mm) per l'iniezione.

Numero dell'omologazione

51903 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham

Stato dell'informazione

Giugno 2020

Lucrin Depot siringa a doppia camera

Per una corretta manipolazione della siringa a doppia camera preriempita Lucrin Depot, le chiediamo di leggere e di attenersi correttamente alle seguenti istruzioni.

Composition

Principes actifs

Leuprorelini acetas.

Excipients

Gelatina ex osse bovi, Mannitolum, poly(lactidum-co-glycolidum).

Compartiment avec l'agent de suspension: Mannitolum, Carmellosum natricum corresp. sodium max. 0.54 mg/ml, Polysorbatum 80, acidum aceticum glaciale, Aqua ad injectabilia q.s. par 1 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée en seringue préremplie.

Une seringue à double compartiment (prefilled dual chamber syringe = PDS) contient 3,75 mg d'acétate de leuproréline (correspondant à 3,57 mg de leuproréline). Après reconstitution, on obtient une suspension pour administration sous-cutanée ou intramusculaire.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer de la prostate: Traitement symptomatique du carcinome de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé. Comme traitement alternatif lorsqu'une castration ou l'administration d'œstrogènes ne sont pas indiquées ou sont difficiles à imposer au patient.

Carcinome du sein: Traitement adjuvant du carcinome du sein précoce opérable et traitement du carcinome du sein avancé métastatique chez les femmes préménopausiques présentant des tumeurs avec récepteurs positifs et pour lesquelles un traitement hormonal est indiqué.

Endométriose: Endométriose symptomatique, confirmée par laparoscopie, si une inhibition de la sécrétion hormonale ovarienne est indiquée si l'endométriose ne nécessite pas d'emblée un traitement chirurgical.

Pour la réduction des symptômes de carence en œstrogènes (y compris l'ostéoporose – cf. «Mises en garde et précautions»), il est recommandé d'administrer un traitement substitutif (cf. «Propriétés/Effets»).

Puberté précoce centrale (PPC):

Les enfants doivent remplir les critères suivants:

1. Il doit s’agir d’une puberté précoce centrale idiopathique ou neurogène avec instauration du traitement avant l’âge de 8 ans chez les filles et avant l’âge de 9 ans chez les garçons et ayant le développement rapide des caractéristiques sexuelles secondaires.
2. Avant le début du traitement, le diagnostic clinique doit être confirmé à l’aide d’un test de stimulation positif GnRH. La sensibilité et la méthodologie de ce test doivent être comprises. Par ailleurs, il faut confirmer que l’âge osseux est en avance d’au moins un an par rapport à l’âge chronologique.
3. Il faut initialement déterminer les paramètres suivants:
   • Taille et poids
   • Taux des stéroïdes sexuels
   • Taux des stéroïdes surrénaliens, pour exclure une hyperplasie congénitale des surrénales
   • Taux de gonadotrophine chorionique humaine bêta, pour exclure une tumeur sécrétant de la gonadotrophine chorionique
   • Échographie du petit bassin, des corticosurrénales et des testicules, pour exclure une tumeur sécrétant des stéroïdes
   • Tomographie de la tête assistée par ordinateur pour exclure une tumeur intracrânienne.

Posologie/Mode d’emploi

Changer le site d'injection chaque mois (plis abdominaux, fesses, cuisses).

Une aiguille de 25 gauges (p.ex. 0,5 x 16 mm) est recommandée pour l'injection.

Cancer de la prostate

1 seringue à double compartiment à 3,75 mg toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

L'administration de Lucrin Dépôt ne doit s'effectuer que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en oncologie. Pour le traitement de la phase initiale, l'administration supplémentaire d'un antiandrogène approprié doit être considérée de façon à diminuer les événements indésirables possibles liés à l'augmentation initiale du taux de testostérone et l'aggravation passagère de la symptomatologie clinique. Le traitement par un analogue de la GnRH chez les patients présentant un cancer de la prostate est normalement poursuivi même après apparition d'une résistance à la castration. Il convient de respecter les directives pertinentes.

Carcinome mammaire

1 seringue à double compartiment à 3,75 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.

Pour le traitement adjuvant du carcinome mammaire, on dispose de données cliniques avec Lucrin Dépôt 3 mois pour une durée de traitement allant jusqu'à 24 mois. Pour la détermination de la durée de traitement individuel, il faut tenir compte des bénéfices et de la tolérance du traitement. En cas de suspicion de suppression hormonale insuffisante, un dosage des œstrogènes doit être effectué.

Une durée de traitement de plus de 2 ans n'a pas été évaluée.

Endométriose

1 seringue à double compartiment à 3,75 mg par voie sous-cutanée ou intramusculaire toutes les 4 semaines.

La première injection doit être effectuée au troisième jour environ de la menstruation afin d'exclure le risque d'une grossesse déjà présente. En cas de doute, il est recommandé d'effectuer un test de grossesse (cf. «Mises en garde et précautions»).

La durée de l'utilisation doit être limitée à 6 mois. Les traitements répétés ne doivent être effectués qu'après évaluation soigneuse du bénéfice/risque. À cet égard, la détermination de la densité osseuse doit être réalisée avant le début d'un éventuel traitement répété.

PPC

La dose doit être adaptée à chaque enfant et dépend du poids corporel. Les enfants plus jeunes nécessitent des doses plus élevées.

Dose initiale

La dose initiale recommandée est de 0,3 mg/kg pour 4 semaines (minimum 7,5 mg):

Remarque: Un enfant doit au maximum recevoir par injection 2 ml de la suspension en une fois. Dans le cas où deux injections seraient nécessaires pour obtenir la dose totale souhaitée, celles-ci doivent être administrées en même temps.

Dose d'entretien: En cas d'absence de régulation négative complète, la dose doit être augmentée par paliers de 3,75 mg par mois. La dose doit être titrée vers le haut jusqu'à ce que cliniquement, et au vu des paramètres de chimie de laboratoire, aucun signe de PPC ne puisse plus être enregistré. La première dose qui exerce une régulation négative convenable peut vraisemblablement être conservée pendant la totalité de la durée du traitement chez la majeure partie des enfants.

Le traitement par Lucrin Dépôt doit être arrêté chez les filles avant l'âge de 11 ans et chez les garçons avant l'âge de 12 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux analogues nonapeptides ou décapeptides similaires ou à l'un des excipients indiqués dans la composition.

Application en cas de cancer de la prostate: Lucrin n'est pas indiqué si le carcinome s'avère non hormono-dépendant.

Utilisation en cas d'endométriose, de carcinome du sein et de PPC: Lucrin Dépôt est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou chez les femmes qui pourraient potentiellement le devenir (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).

L'acétate de leuproréline ne doit pas être administré dans le cas où des hémorragies vaginales irrégulières n'ont pas fait l'objet d'un bilan diagnostique.

Mises en garde et précautions

Il faut impérativement éviter toute injection intra-artérielle.

Apoplexie hypophysaire: Dans le cadre de la surveillance post-marketing, de rares cas d'apoplexie hypophysaire (un syndrome clinique secondaire à un infarctus de l'hypophyse) ont été rapportés à la suite de l'administration d'analogues de la gonadoréline (GnRH). Un adénome hypophysaire a été diagnostiqué dans la plupart de ces cas. La majorité de ces cas d'apoplexie hypophysaire se sont produits en l'espace de 2 semaines – et certains même en l'espace d'une heure – après l'administration de la première dose. Chez ces patients, l'apoplexie hypophysaire s'est manifestée par des céphalées soudaines, des vomissements, des anomalies visuelles, une ophtalmoplégie, un état mental altéré et parfois un collapsus cardio-vasculaire. Un traitement médical immédiat était nécessaire.

Par conséquent, les patients souffrant d'un adénome hypophysaire connu ne doivent pas être traités par un agoniste de la GnRH.

Risque de suicide: Les patients avec des dépressions préexistantes peuvent présenter un risque suicidaire.

Densité osseuse/risque de fracture: Des modifications de la densité osseuse peuvent apparaître lors d'une situation hypo-œstrogénique. La baisse de la densité osseuse peut être réversible après l'arrêt de Lucrin Dépôt.

On ne dispose pas de données au long cours quant à l'évolution de la minéralisation osseuse après arrêt du traitement chez l'enfant.

Le risque de fracture peut être accru chez l'homme, également en raison du déficit en androgène résultant du traitement du carcinome de la prostate.

Convulsions: Dans le cadre de la pharmacovigilance, on a rapporté la survenue de convulsions en particulier chez la femme et l'enfant. Il s'agissait à cet égard en partie de patients qui présentaient d'autres facteurs de risque de convulsions (comme par exemple, anamnèse d'épilepsie, tumeur intracrânienne, comédication avec des médicaments pour lesquels un risque de convulsions est connu). Toutefois, il existe également des rapports de patients qui ne présentent pas ces facteurs de risque.

Facteurs de risque cardio-vasculaire/maladies cardio-vasculaires:

Sous traitement par agonistes de la GnRH, on a rapporté un risque accru de diabète sucré et/ou d'événements cardio-vasculaires. En particulier, dans plusieurs études épidémiologiques importantes chez des patients présentant un cancer de la prostate, on a observé un risque accru de 20% environ d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral. Chez les patients chez lesquels d'autres facteurs de risque cardio-vasculaire (par exemple, hypertension artérielle, hyperlipidémie) existent ou qui présentent des maladies cardio-vasculaires préexistantes, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée.

Avant l'instauration d'un traitement par la leuproréline, la pression artérielle, la glycémie et le profil lipidique doivent être déterminés. Pendant le traitement, une surveillance s'impose chez les patients pour lesquels ces facteurs de risque ainsi que les symptômes pouvant y être liés laissent présumer du développement d'une maladie cardio-vasculaire. Des facteurs de risque déjà présents (diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertension artérielle) doivent être traités de façon appropriée, c'est-à-dire selon chacune des directives.

Effet sur l'intervalle QT:

La privation androgénique peut prolonger l'intervalle QT. Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques de l'allongement de l'intervalle QT ainsi que chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir «Interactions»), il faut évaluer le rapport bénéfice-risque en tenant compte du risque potentiel de torsades de pointe avant d'initier un traitement par acétate de leuproréline.

De plus, en relation avec l'utilisation d'agonistes de la GnRH, on a rapporté chez l'homme un risque accru de mort subite d'origine cardiaque.

Cancer de la prostate:

Un traitement par acétate de leuproréline entraîne initialement une augmentation de courte durée du taux sérique de testostérone, qui peut être accompagnée par une intensification passagère de certains symptômes de la maladie (par exemple faiblesse musculaire, augmentation ou apparition de douleurs osseuses, obstruction des voies urinaires, compression médullaire, œdème). Les patients qui présentent un risque de complications neurologiques, des métastases vertébrales ou une obstruction des voies urinaires doivent de ce fait, autant que possible, rester sous observation constante à l'hôpital pendant les premières semaines du traitement.

L'augmentation initiale des douleurs rétrocède spontanément, généralement sans arrêt du traitement par Lucrin Dépôt. Par la suite, surviennent des symptômes liés au sevrage de la testostérone (cf. «Effets indésirables»).

La réponse à l'acétate de leuproréline doit être vérifiée à l'aide de mesures du taux sérique de testostérone et de l'antigène prostate spécifique.

Après castration chirurgicale, Lucrin n'entraîne aucune diminution supplémentaire du taux de testostérone.

Endométriose et carcinome mammaire:

Le traitement de l'endométriose et du carcinome mammaire par Lucrin Dépôt repose sur une suppression des hormones sexuelles féminines. À la phase initiale du traitement se produit une augmentation de courte durée de l'œstradiol sérique avec par la suite une chute à une valeur similaire à celle observée en cas de ménopause avérée. Pendant la phase initiale, une augmentation des symptômes cliniques peut être notée. Cette augmentation symptomatologique diminue lors de la continuation du traitement après adaptation posologique.

Dans la plupart des cas, on observe une hémorragie vaginale au cours des premières semaines du traitement. Lors du traitement de léiomyomes utérins sous-muqueux, des cas d'hémorragies vaginales graves ont été rapportés, rendant nécessaire un traitement médicamenteux ou une intervention chirurgicale.

Une utilisation en toute sécurité de l'acétate de leuproréline au cours de la grossesse n'a pas été cliniquement documentée. Avant le début d'un traitement par Lucrin Dépôt, il est recommandé de rechercher une éventuelle grossesse chez la patiente. L'acétate de leuproréline n'est pas un contraceptif. Si une contraception est nécessaire, des méthodes de contraception non-hormonales doivent être utilisées. La mise en œuvre ultérieure d'une grossesse n'est pas attendue en raison de la diminution du taux des hormones sexuelles.

Carcinome mammaire:

En début de traitement, l'acétate de leuproréline entraîne, comme d'autres analogues de la GnRH, une augmentation de courte durée de l'œstradiol du sérum et de ce fait une stimulation possible de la croissance tumorale. Chez un petit nombre de patientes présentant un carcinome mammaire métastatique, cela peut entraîner une augmentation passagère des symptômes liés à la tumeur, «tumor flare» (flambée tumorale), principalement des douleurs provenant des métastases squelettiques ainsi qu'une hypercalcémie. Une surveillance étroite des patientes est donc indiquée en particulier au cours des 4 premières semaines de traitement.

Dans le traitement adjuvant du carcinome mammaire, le risque de stimulation de la tumeur est important si la suppression ovarienne n'est pas maintenue pendant toute la durée du traitement. C'est la raison pour laquelle en cas de suspicion de suppression hormonale insuffisante, une détermination des œstrogènes est indiqué.

PPC:

En raison de l'effet physiologique de l'acétate de leuproréline, il se produit à la face initiale du traitement une augmentation des gonadotrophines et des stéroïdes sexuels, pouvant entraîner une augmentation passagère de la symptomatologie clinique.

Un à deux mois après le début du traitement ou après modification de la posologie, des examens doivent être effectués pour confirmer la régulation négative: test de stimulation GnRH, dosage des hormones sexuelles et classification selon Tanner (de la taille des seins chez la fillette et de la taille des testicules chez le garçon, évaluation de la taille des ovaires et de l'utérus par échographie). L'âge osseux doit être évalué tous les 6 à 12 mois.

Le taux de stéroïdes sexuels peut augmenter en cas de posologie insuffisante, voire même dépasser les valeurs prépubertaires normales. Si une posologie adéquate est obtenue, les taux de gonadotrophines et des stéroïdes sexuels diminuent à un niveau prépubertaire.

Dans le cas où le traitement par Lucrin Dépôt n'est pas effectué correctement ou si une posologie insuffisante et utilisée, il peut en résulter un contrôle insuffisant du développement pubertaire. Les conséquences sont l'apparition de signes pubertaires comme: règles, croissance des seins et des testicules. Les conséquences à long terme d'un contrôle inadéquat de la sécrétion des stéroïdes gonadiques sont inconnues mais peuvent comprendre une diminution de la taille corporelle du sujet.

On ne dispose d'aucune donnée satisfaisante permettant d'adapter la dose chez les patients qui prennent beaucoup de poids au cours du traitement. C'est la raison pour laquelle il est recommandé de vérifier que la régulation négative est suffisante chez ces enfants.

Pendant le traitement par les agonistes de la GnRH, la densité minérale osseuse peut diminuer chez les enfants atteints de PPC. Cependant, l'augmentation ultérieure nouvelle de la masse osseuse se maintient après la fin du traitement et le traitement ne semble pas avoir d'effet sur la masse osseuse maximale à la fin de l'adolescence.

Information pour les parents d'enfants atteints de PPC

Avant le début de traitement par Lucrin Dépôt, les parents ou les représentants légaux des enfants doivent être informés des points suivants:

• Pour une évolution favorable du traitement, il faut absolument maintenir l'administration mensuelle. Les parents doivent être conscients de l'importance d'un traitement continu.
• Toute survenue d'irritation au niveau du site d'injection doit immédiatement être communiquée au médecin.
• Chez les fillettes, on peut noter pendant les deux premiers mois du traitement la survenue d'une hémorragie mensuelle ou de pertes vaginales. Dans le cas où cet événement se produit après le deuxième mois, le médecin doit être informé.
• Le médecin doit être informé de tous symptômes inhabituels.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie à double compartiment, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune interaction connue à ce jour.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Lucrin Dépôt. Cependant, d'après le métabolisme de l'acétate de leuproréline, les interactions devraient être rares: en effet, la leuproréline est dégradée principalement par des peptidases et non pas par le cytochrome P 450, et la liaison aux protéines plasmatiques n'est que d'environ 46%.

Cancer de la prostate

Puisqu'une privation androgénique peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT, il faut soigneusement évaluer le risque d'une administration concomitante d'acétate de leuproréline et de médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes comme les antiarythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. Voir «Mises en garde et précautions», Effets sur l'intervalle QT.

Grossesse/Allaitement

Les expérimentations animales ont montré des effets néfastes pour les fœtus et il n'existe pas d'études menées chez la femme. Lucrin Dépôt ne doit donc pas être administré à des femmes enceintes.

Avant d'entreprendre le traitement, il faut exclure une éventuelle grossesse (voir aussi «Contre-indications»).

Lucrin Dépôt ne doit pas être administré pendant l'allaitement car on ignore si la leuproréline est excrétée dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme Lucrin peut diminuer la capacité de réaction, le traitement peut entraver l'aptitude à la conduite automobile ou la manipulation de machines. Ce risque est accru en cas de consommation concomitante d'alcool.

Effets indésirables

En début de traitement par acétate de leuproréline, on observe une augmentation passagère du taux sérique de testostérone ou d'œstradiol. Par la suite se manifestent les symptômes du sevrage hormonal.

Les effets indésirables les plus fréquents observés chez l'adulte sous traitement par acétate de leuproréline sont vasodilatation/bouffées de chaleur, augmentation des sueurs, modifications pondérales, baisse de la libido et dysfonction sexuelle (impuissance) chez l'homme.

Dans ce qui suit, figurent les effets indésirables observés sous traitement par des préparations dépôt d'acétate de leuproréline en fonction des systèmes d'organes pendant les études cliniques et l'observation du marché, la pharmacovigilance. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (de ≥1/100 à <1/10); occasionnel (de ≥1/1'000 à <1/100), rare (de ≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000); non connu: à l'exclusion de rapports pendant la surveillance du marché, la fréquence précise ne peut pas être donnée.

Général:

Infections et infestations

Fréquent: infection urinaire, pharyngite.

Occasionnel: rhinite.

Non connu: pneumonie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Non connu: cancer de la peau.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie.

Non connu: augmentation ou diminution du nombre de leucocytes, diminution du nombre de thrombocytes, augmentation du temps de prothrombine, allongement du temps partiel de thromboplastine.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.

Non connu: réactions anaphylactiques.

Affections endocriniennes

Non connu: goître, infarctus de l'hypophyse (cf. «Mises en garde et précautions»).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: prise de poids (femmes: 80%, hommes: 22%), augmentation de l'appétit (femmes jusqu'à 33%), perte de poids (femmes jusqu'à 25%).

Fréquent: anorexie, hyperglycémie.

Occasionnel: déshydratation, hypoglycémie.

Non connu: hypokaliémie, augmentation du taux d'urée, augmentation de la créatinine, hypercalcémie, hyperphosphatémie, hypoprotéinémie, hyperuricémie, hyperlipidémie, diabète sucré.

Affections psychiatriques

Très fréquent: baisse de la libido (hommes: 47%, femmes: 11%), labilité émotionnelle (femmes: 24%), nervosité (femmes jusqu'à 22%), variations de l'humeur (femmes jusqu'à 20%), insomnie (femmes: 19%), dépression (femmes: 18%).

Fréquent: trouble du sommeil, angoisse.

Occasionnel: hallucinations.

Non connu: augmentation de la libido, léthargie, tendance suicidaire.

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (femmes jusqu'à 38%), vertiges (femmes jusqu'à 15%).

Fréquent: somnolence, tremblement, paresthésies, hypoesthésies, syncope.

Occasionnel: trouble du goût, amnésie.

Non connu: crise convulsive, neuropathie périphérique, neuromyopathie, attaque ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, paralysie, perte de conscience.

Affections oculaires

Fréquent: troubles visuels (par exemple, vision brouillée), amblyopie.

Non connu: sécheresse oculaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: acouphènes, douleurs de l'oreille.

Non connu: hypoacousie.

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie, arythmie, extrasystoles ventriculaires, angor.

Occasionnel: bradycardie, insuffisance cardiaque.

Non connu: souffle cardiaque, modifications de l'ECG (par exemple, signes d'ischémie myocardique), bloc auriculo-ventriculaire, infarctus du myocarde, prolongation de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Affections vasculaires

Très fréquent: vasodilatation (femmes: 83%, hommes: 57%), bouffées de chaleur (femmes: 83%, hommes: 52%).

Fréquent: thrombophlébite, hypertension artérielle, lymphœdème.

Non connu: hypotension artérielle, thrombose, embolie pulmonaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux, dyspnée, épistaxis, hémoptysie.

Non connu: frottement pleural, épanchement pleural, infiltration pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle (chez les femmes et les hommes).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées (femmes jusqu'à 14%).

Fréquent: sécheresse buccale, flatulences, constipation, diarrhées, vomissements, gastrite (chez les femmes et les hommes).

Non connu: dysphagie, ulcère gastroduodénal, saignement gastroduodénal, polypes rectaux.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: augmentation des AST (hommes jusqu'à 20%).

Fréquent: troubles de la fonction hépatique (par exemple, augmentation des ALT, augmentation des gamma-GT).

Non connu: lésion hépatique grave (chez les femmes et les hommes), hyperbilirubinémie, ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: sécheresse cutanée, éruption cutanée (y compris exanthème maculopapuleux), prurit, urticaires, modifications de la pilosité (en particulier augmentation ou diminution de la pilosité corporelle), alopécie, ecchymoses, troubles de la pigmentation.

Occasionnel: réactions de photosensibilité.

Non connu: dermatite, lésions cutanées.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: douleurs osseuses (hommes jusqu'à 14%), arthralgies (femmes jusqu'à 14%), douleurs dorsales (femmes jusqu'à 14%), faiblesse musculaire (hommes jusqu'à 11%).

Fréquent: myalgies, crampes musculaires, arthropathie.

Non connu: réduction de la densité osseuse, gonflement osseux, ténosynovite, spondylite ankylosante.

De plus, une ostéoporose a été rapportée au cours d'un traitement prolongé (6-12 mois).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent: nycturie (hommes jusqu'à 17%).

Fréquent: pollakiurie, dysurie, hématurie.

Occasionnel: incontinence urinaire.

Non connu: envies d'uriner pressantes accrues, spasmes de la vessie, obstruction des voies urinaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: induration au site injection (femmes jusqu'à 31%), accroissement des sueurs (femmes: 78%; hommes: jusqu'à 42%), asthénie (femmes jusqu'à 14%), fatigue (hommes jusqu'à 13%), érythème au site d'injection (hommes jusqu'à 13%), douleurs au site d'injection (femmes jusqu'à 13%), œdème périphérique (hommes jusqu'à 12,5%).

Fréquent: autre réaction au site d'injection (comme prurit, gonflement, hématome, inflammation, abcès), augmentation de la sensation de soif, malaise, bouffées de sueur, sueurs nocturnes, fièvre, frissons, œdème, douleurs thoraciques.

Non connu: fibrose du petit bassin.

Hommes:

Au cours des études cliniques ou au cours de la pharmacovigilance, on a observé en outre chez les hommes les effets indésirables suivants:

Infections et infestations

Fréquent: bronchite.

Occasionnel: candidose, mycose cutanée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hypercalcémie, augmentation de AP.

Affections du système nerveux

Occasionnel: troubles de la marche.

Affections cardiaques

Non connu: mort subite (cf. «Mises en garde et précautions»).

Affections vasculaires

Très fréquent: flush (34%).

Occasionnel: troubles de la circulation périphérique.

Non connu: hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: asthme, œdème pulmonaire aigu, emphysème pulmonaire.

Occasionnel: maladie pulmonaire chronique obstructive.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: augmentation des LDH dans le sérum (29%).

Occasionnel: lésion hépatocellulaire, hépatite cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Non connu: troubles de la croissance des cheveux/poils.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: douleurs des extrémités.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: polyurie.

Rare: troubles mictionnels, rétention urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent: impuissance (45%).

Fréquent: gynécomastie, atrophie testiculaire, augmentation du PSA.

Très rare: sensation de tension ou douleur des seins, douleurs dans la région prostatique, gonflement du pénis.

Non connu: douleurs testiculaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnel: sécheresse des muqueuses.

Investigations

Occasionnel: protéines dans les urines, taux élevé de réticulocytes.

Femmes:

Dans la plupart des cas, on observe un saignement au cours des premières semaines du traitement.

Au cours des études cliniques ou au cours de la pharmacovigilance, on a observé en outre chez les femmes les effets indésirables suivants:

Infections et infestations

Fréquent: candidose vulvo-vaginale, grippe.

Occasionnel: pyélonéphrite, furoncle.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: adénopathie, coagulopathie.

Affections endocriniennes

Non connu: thyroïdite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: diminution de l'appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent: agitation, hostilité, confusion, pensées anormales.

Occasionnel: apathie, euphorie, troubles de la personnalité.

Affections du système nerveux

Très fréquent: migraine (13%).

Fréquent: troubles de la coordination, hyperkinésie, crampes locales.

Occasionnel: ataxie.

Affections oculaires

Fréquent: conjonctivite.

Occasionnel: douleurs oculaires.

Affections cardiaques

Fréquent: palpitations.

On a rapporté chez des patientes traitées par leuproréline des cas d'événements thrombo-emboliques veineux et artériels (comme par exemple thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, attaque ischémique transitoire et accident vasculaire cérébrale). Il existait fréquemment toutefois simultanément d'autres facteurs de risque pour la survenue de ce type d'événement (y compris la prise de comédications avec le risque correspondant). À ce jour, une relation causale possible avec l'utilisation d'agonistes de la GnRH n'est pas avérée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: dysphonie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: douleurs épigastriques ou hypogastriques, dyspepsie, gingivite, stomatite méléna.

Occasionnel: hémorragie gingivale.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: hypersensibilité à la pression du foie.

Non connu: stéatose hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: acné (10%).

Fréquent: érythème, séborrhée, eczéma, hirsutisme, modification des ongles.

Occasionnel: coloration cutanée.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: douleurs de la nuque, raideur de la nuque, raideur musculo-squelettique, périarthrite.

Occasionnel: tressaillement musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: douleurs dans la région des reins.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent: vaginite (26%), douleurs thoraciques (13%).

Fréquent: augmentation de la taille des seins, symptôme de ménopause, douleurs du bas-ventre, sensation de tension des seins, atrophie des seins, hypersécrétion vaginale, dysménorrhée, ménorragie, métrorragie, galactorrhée, dyspareunie.

Occasionnel: induration des seins, hémorragie vaginale, tumeur mammaire.

Non connu: sécheresse vaginale, troubles du cycle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: sensation de chaleur (72%), aggravation de l'état général (28%).

Fréquent: irritabilité, œdème généralisé.

Occasionnel: œdème du visage

Enfants:

L'enfant présente en substance les mêmes effets indésirables que l'adulte. Pendant les deux premiers mois de traitement, des hémorragies mensuelles ou des métrorragies peuvent survenir. De plus, on a observé chez l'enfant les effets indésirables suivants:

Événements psychiatriques

Des cas d'événements psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par des agonistes de la GnRH, y compris Lucrin. Les rapports post-commercialisation relatifs à cette classe de médicaments incluent des symptômes de labilité émotionnelle tels que pleurs, irritabilité, impatience, colère et agression. Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par acétate de leuproréline, afin de détecter le développement ou l'aggravation de symptômes psychiatriques.

Infections et infestations

Occasionnel: sinusite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Occasionnel: cancer du col de l'utérus.

Affections du système immunitaire

Non connu: augmentation des anticorps antinucléaires.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Non connu: hyperprotéinémie.

Affections psychiatriques

Fréquent: labilité émotionnelle.

Très rare: troubles de la personnalité.

Cas isolés: pleurs, irritabilité, impatience, colère, agression.

Affections du système nerveux

Rare: hyperkinésie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: asthme.

Affections gastro-intestinales

Rare: gingivite, dyspepsie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: acné, odeur corporelle.

Occasionnel: hirsutisme, modification des ongles, vergetures, leucodermie, hypertrophie cutanée, purpura.

Très rare: érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: myopathie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: hémorragie vaginale, modification du col de l'utérus, féminisation du garçon.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: douleurs générales, retard de croissance.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On n'a pas observé à ce jour de signes d'intoxication.

Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 20 mg/jour pendant 2 ans ont été administrées. Les effets indésirables de ces doses ne sont pas différents de ceux notés lors d'une administration de 1 mg/jour.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02AE02

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

L'acétate de leuproréline, le principe actif, est un analogue de synthèse de la gonadoréline naturelle (analogue de la GnRH) qui contrôle la libération de la LH et de la FSH, hormones gonadotropes, du lobe antérieur de l'hypophyse. Ces hormones stimulent à leur tour la synthèse ovarienne des stéroïdes.

A l'opposé de la gonadoréline physiologique, libérée de façon pulsatile par l'hypothalamus, l'acétate de leuproréline, utilisé en thérapeutique de façon continue, bloque en permanence les récepteurs hypophysaires de la gonadoréline et provoque, après une stimulation initiale brève, une désensibilisation des récepteurs («régulation négative»). Chez l'adulte, il en résulte en deux à trois semaines une inhibition réversible de la libération des gonadotrophines dans l'hypophyse avec une baisse simultanée du taux de testostérone ou d'œstrogènes à des valeurs comparables à celles observées après une castration ou après la ménopause (<30 pg/ml) et une disparition des règles.

Cette diminution des taux de testostérone ou d'œstrogènes persiste de façon fiable pendant toute la durée du traitement. Il en résulte une inhibition du développement des tumeurs hormono-dépendantes telles que le cancer de la prostate ou le carcinome mammaire ainsi que du tissu utérin et de l'endomètre. En conséquence, les symptômes s'améliorent sous traitement.

En cas d'administration répétée, on observe une diminution soutenue du taux de testostérone à des valeurs comparables à celles observées après une castration, sans que le taux de testostérone ne montre une augmentation passagère comme après une première injection.

En cas d'endométriose, la durée de traitement recommandée est de 6 mois. Les règles réapparaissent en moyenne 3 mois après l'arrêt du traitement.

Efficacité clinique

Au cours du traitement du carcinome mammaire par des analogues de la GnRH, l'objectif thérapeutique pharmacodynamique est une diminution du taux d'œstradiol à des valeurs obtenues lors d'une ménopause avérée (<30 pg/ml). Cet objectif a été démontré dans deux études cliniques comparant la formulation dépôt 1 mois et 3 mois pour les deux formes de dépôt pendant une durée de traitement de 24 semaines.

Dans une étude clinique de phase III comportant n=537 patientes en préménopause et périménopause, atteintes d'un carcinome mammaire (taille de la tumeur T 1-3, avec ganglions locaux positifs (N+), toutefois sans métastases à distance (M0), l'efficacité de Lucrin Dépôt 3 mois en traitement adjuvant a été comparée à celle du protocole CMF (cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluorouracil). Les taux d'œstradiol sous Lucrin Dépôt pendant une durée de 24 mois figurent dans le tableau suivant.

Chez les enfants qui présentent une forme centrale de puberté précoce, on a noté la diminution à un niveau prépubertaire aussi bien des gonadotrophines de base que des gonadotrophines stimulées; de même, par la suite, les taux de testostérone et d'œstradiol ont également été réduits à des valeurs prépubertaires. Cette réduction des gonadotrophines permet une croissance physiologique normale et un développement normal. Le processus de maturation naturelle se poursuit après l'arrêt du traitement par l'acétate de leuproréline dès que les gonadotrophines ont à nouveau atteint le taux pubertaire.

Les effets physiologiques observés chez ces enfants lors d'une utilisation prolongée d'acétate de leuproréline sont les suivants:

1. Croissance squelettique: une augmentation mesurable de la taille finale peut être enregistrée par inhibition de la suture prématurée des épiphyses.
2. Croissance des organes: les organes de reproduction ont atteint à nouveau un état pré-pubertaire.
3. Menstruations: si présentes, les hémorragies menstruelles cessent.

Études cliniques dans l'endométriose

Dans une étude en double aveugle à 4 bras réalisée chez n=201 patientes atteints d'endométriose présentant une symptomatologie douloureuse modérée à sévère, on a comparé une durée de traitement de 12 mois de leuproréline 3,75 mg en monothérapie toutes les 4 semaines avec un traitement substitutif («add back») avec soit 5 mg d'acétate de noréthisterone (NETA)/jour, 5 mg NETA + 0,625 mg d'œstrogènes équins conjugués (EEC) ou bien 5 mg NETA + 1,25 mg d'EEC. Les patientes incluses étaient aussi bien des patientes qui n'avaient jamais reçu de traitement («patientes naïves») que des patientes présentant des symptômes persistants ou une récidive après un traitement chirurgical ou médicamenteux. Outre l'efficacité (amélioration de la symptomatologie douloureuse évaluée sur l'échelle de Biberoglu et Behrman), cette étude a permis de mesurer aussi la densité osseuse (BMD, par la méthode DEXA) au bout de 6 et 12 mois (et aussi 24 mois après la fin du traitement) ainsi que les symptômes vasomoteurs. Dans tous les 4 bras de traitement, on a relevé une amélioration significative de la symptomatologie de l'endométriose comparativement à l'état initial; l'amélioration sous traitement substitutif de 5 mg NETA + 1,25 mg EEC étant un peu moins prononcée que dans les autres groupes. Les patientes sous traitement substitutif de 5 mg NETA/jour ont rapporté des bouffées de chaleur de façon significativement plus rare que les patientes sous monothérapie de leuproréline (60% vs 88%, p<0,05). La BMD, qui n'a toutefois été étudiée que comme critère de jugement secondaire, a diminué dans un délai de 12 mois de 6,3% sous monothérapie par leuproréline, mais est restée stable en grande partie dans les groupes de traitement substitutif (5 mg NETA: réduction de 0,9%; 5 mg NETA + 0,625 mg EEC: réduction de 0,2%; 5 mg NETA + 1,25 mg EEC: augmentation de 0,6%). À la fin des 24 mois de suivi, la valeur initiale était atteinte à nouveau chez les patientes des groupes de traitement substitutif, tandis que dans le bras en monothérapie, la BMD était encore environ 1% plus faible qu'avant le début du traitement.

Dans une deuxième étude en ouvert, non contrôlée, réalisée chez n=136 patientes présentant une endométriose, le critère de jugement principal était représenté par l'influence sur la densité osseuse d'un traitement de 12 mois par GnRH associé à un traitement substitutif de 5 mg NETA/jour. Jusqu'à la fin du traitement, une diminution de la BMD de 1% a été notée. À la fin des 12 mois de suivi, les valeurs initiales de la BMD étaient à nouveau atteintes.

Cancer de la prostate résistant à la castration

Dans les études cliniques, les bénéfices de l'administration d'un principe actif supplémentaire comme l'acétate d'arbiratérone et l'enzalutamide, inhibiteurs de l'axe androgène, les taxanes docétaxel et cabazitaxel ainsi que le radiopharmaceutique Ra-223 en complément des agonistes de la GnRH comme l'acétate de leuproréline ont pu être démontrés chez les patients présentant un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration.

Pharmacocinétique

Absorption

Après injection de Lucrin Dépôt, l'acétate de leuproréline est libéré de façon continue du copolymère, composé d'acide glycolique et d'acide lactique dans un rapport 1:3 pendant une durée d'un mois. Le copolymère est résorbé comme un matériel de suture chirurgical.

La biodisponibilité chez l'adulte est de 98% chez l'homme et d'environ 75% chez la femme. Elle n'est pas significativement différente suivant que le produit a été injecté par voie sous-cutanée ou intramusculaire. L'acétate de leuproréline n'est pas résorbé après administration par voie orale.

On a mesuré dans un délai d'une heure après injection chez des adultes des taux sériques de 13 ng/ml. Des taux sériques mesurables étaient encore présents 35 jours après la dernière administration.

On a mesuré les taux d'acétate de leuproréline pendant 12 semaines après administration de Lucrin Dépôt 3,75 mg chez 11 patientes en préménopause présentant un carcinome mammaire. Les taux moyens d'acétate de leuproréline après quatre semaines étaient supérieurs à 0,1 ng/ml et sont restés stables également après réitération des injections (après 8 ou 12 semaines). Aucune tendance à l'accumulation de la substance n'a été établie.

Distribution

Chez l'homme sain, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre après injection intraveineuse en bolus est de 27 l. La liaison aux protéines plasmatique in vitro est comprise entre 43% et 49%.

Métabolisme

Au cours d'études réalisées chez l'animal, la leuproréline marquée au ¹⁴C a été métabolisée en petits peptides inactifs comme suit: pentapeptide (métabolite-I), tripeptide (M-II et M-III), dipeptide (M-IV). Les fragments de peptides peuvent encore être dégradés.

Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal (M-I) ont été mesurées deux à six heures après injection de la suspension d'acétate de leuproréline dépôt chez 5 patients atteints de carcinome de la prostate. Cette valeur correspond à environ 6% de la concentration maximale d'acétate de leuproréline. Une semaine après l'injection, la concentration plasmatique moyenne de M-I était d'environ 20% de la concentration moyenne de leuproréline.

Élimination

Après administration de la suspension d'acétate de leuproréline dépôt 3,75 mg à 3 patients, pendant une période de 27 jours, moins de 5% de la dose administrée ont été éliminés dans l'urine sous forme intacte ou sous la forme du métabolite M-I.

La clairance sérique moyenne après injection intraveineuse en bolus de 1 mg de leuproréline chez l'homme sain atteint 7,6 l/h avec une demi-vie d'élimination terminale de 3 heures environ (modèle à deux compartiments).

Cinétique pour certains groups de patients

Troubles de la fonction hépatique et rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, des taux en partie plus élevés d'acétate de leuproréline ont été mesurés et en revanche des valeurs diminuées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La signification clinique de ces observations n'est pas connue.

Patients âgés

La pharmacocinétique des patients âgés n'est pas différente de façon significative de celle d'adultes jeunes.

Enfants et adolescents

Des enfants atteints de PPC (n=55) ont reçu par voie intramusculaire toutes les quatre semaines des doses de leuproréline, la dose étant calculée en fonction de la catégorie de poids. Les taux plasmatiques ont été mesurés chez 22 enfants comme suit:

Données précliniques

Mutagénicité

Les essais de mutagénicité (sur bactéries et sur cellules de mammifères) n'ont mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène de la leuproréline.

Carcinogénicité

Des souris et des rats ont été traités par la leuproréline pendant deux ans au cours d'essais de carcinogénicité. Au bout de 24 mois, on a pu observer, chez les rats ayant reçu par voie sous-cutanée 0,6 à 4 mg/kg de leuproréline, une augmentation dose-dépendante d'hyperplasies hypophysaires bénignes et d'adénomes. De plus, une augmentation indépendante de la dose d'adénomes des cellules des îlots pancréatiques chez des rats femelles et des cellules testiculaires interstitielles chez des rats mâles a été constatée. Chez les souris, des doses de leuproréline allant jusqu'à 60 mg/kg, également administrées pendant deux ans, n'ont entraîné aucune tumeur ni anomalie hypophysaire.

Chez les patients traités par administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de leuproréline pendant 3 ans ou de 20 mg de leuproréline pendant 2 ans, aucune anomalie hypophysaire n'est survenue.

Toxicité sur la reproduction

Des études portant sur l'administration sous-cutanée de doses de leuproréline allant jusqu'à 10 µg/kg à des rates et allant jusqu'à 1 µg/kg à des lapines n'ont pas mis en évidence de signes d'un potentiel tératogène. Des effets embryotoxiques/embryolétaux ont été observés chez les rates à une dose de 10 µg/kg et chez les lapines à des doses supérieures à 0,1 µg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité connue à ce jour.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Chez la femme, l'administration d'acétate de leuproréline dépôt entraîne l'inhibition du système de régulation négative hypophyso-gonadique. Habituellement, sa fonction normale est rétablie dans les trois mois suivant l'arrêt du traitement par acétate de leuproréline. C'est pourquoi les tests diagnostiques des fonctions hypophysaire, gonadotropique et gonadique peuvent être erronés pendant le traitement et jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement par acétate de leuproréline.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Ne plus utiliser le produit si une coloration de la substance sèche et/ou un trouble du solvant apparaissent.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15 - 25 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la suspension:

Seringue à double compartiment: la mise en suspension se fait uniquement avec l'agent de suspension joint. Le solvant est vidé dans le compartiment contenant les microparticules par une pression lente du piston dans le cylindre. Une suspension homogène d'apparence laiteuse se forme lorsque l'on mélange soigneusement.

La suspension doit être jetée si elle n'est pas administrée juste après sa reconstitution, étant donné que Lucrin Dépôt ne contient aucun agent conservateur.

Une aiguille de 25 gauges (p.ex. 0,5 x 16 mm) est recommandée pour l'injection.

Numéro d’autorisation

51903 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.

Lucrin Dépôt seringue à double compartiment

Pour une manipulation correcte de la seringue préremplie à double compartiment de Lucrin Dépôt, nous vous prions de lire les instructions suivantes et de les suivre scrupuleusement.