Zoladex Safesystem 3.6mg Fertigspritzen 3 Stück buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Goserelin 3,6 mg als Goserelinacetat.

Hilfsstoffe

Copolymer(DL-Milchsäure-Glykolsäure).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fertigspritze mit Implantat.

Steriles, weisses bis crèmefarbenes, zylindrisches Feststoffdepot zur subkutanen Anwendung in Form einer Fertigspritze mit Sicherheitssystem (SafeSystem) als vorabgefüllter Applikator. Die abbaubare Matrix besteht aus einem Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer und enthält 3,8 mg Goserelinacetat (entsprechend 3,6 mg Peptidbase).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prostatakarzinom

Symptomatische Therapie des fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms. Als alternative Behandlung, wenn Orchiektomie oder Östrogengaben für den Patienten entweder nicht indiziert oder nicht zumutbar sind.

Zoladex in Kombination mit Bicalutamid 50 mg, einem nichtsteroidalen Antiandrogen beim fortgeschrittenen, metastasierenden Prostatakarzinom (M1).

Adjuvante Hormontherapie beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (Stadium T3-4 gemäss TNM Klassifikation) in Kombination mit externer Strahlentherapie.

Mammakarzinom

Therapie des fortgeschrittenen, metastasierenden Mammakarzinoms sowohl bei prämenopausalen als auch bei perimenopausalen* Frauen mit Rezeptor-positiven Tumoren, bei denen eine Hormontherapie angezeigt ist.

Frühes Mammakarzinom

Adjuvante Therapie des frühen operablen Mammakarzinoms bei prämenopausalen und perimenopausalen* Frauen mit Rezeptor-positiven Tumoren, bei denen eine Hormontherapie angezeigt ist.

*Perimenopausal = Frauen, bei denen die letzte Menstruation nicht mehr als 1 Jahr zurückliegt und bei denen die FSH-, LH- und Östrogenspiegel eine Prämenopause zeigen. Perimenopausale Frauen über 50 Jahre wurden in klinischen Studien nicht eingeschlossen.

Endometriose

Therapie sowohl der symptomatischen als auch der asymptomatischen, oft mit Infertilität einhergehenden Endometriose.

Uterusmyom

Zur präoperativen Vorbehandlung von anämischen Patientinnen mit Uterusmyomen, in Kombination mit einer Eisentherapie.

Endometriale Ablatio

Zur Atrophierung des Endometriums (Endometrial Thinning) bei Patientinnen mit schweren Uterusblutungen bei denen eine endometriale Ablatio indiziert ist.

Assistierte Reproduktionsmedizin

Zur hypophysären Downregulation als Vorbehandlung für die ovarielle Stimulation.

Dosierung/Anwendung

Ein Zoladex-Depot zu 3,6 mg wird alle 28 Tage subkutan unter die Bauchhaut injiziert.

Beim Injizieren von Zoladex in die vordere Bauchwand ist aufgrund der nahe darunterliegenden Arteria epigastrica inferior und ihrer Verzweigungen Vorsicht geboten.

Bei Anwendung von Zoladex bei Patienten mit tiefem BMI und/oder gleichzeitigem Gebrauch von Antikoagulantien ist besondere Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für die korrekte Anwendung von Zoladex beachten Sie die Instruktionen unter «Sonstige Hinweise».

Prostata- und Mammakarzinom

Die Therapiedauer ist abhängig vom therapeutischen Effekt der Zoladex-Therapie.

Beim fortgeschrittenen, metastasierenden Prostatakarzinom (M1) kann Zoladex 3,6 mg mit einem nichtsteroidalen Antiandrogen Bicalutamid 50 mg (1x täglich 50 mg) kombiniert werden.

Bei der adjuvanten Hormontherapie in Kombination mit externer Strahlentherapie beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom beschränkt sich die klinische Erfahrung auf 36 Monate.

Adjuvante Therapie beim Mammakarzinom

Die klinische Evaluation von Zoladex wurde hauptsächlich in Studien mit einer Dauer von 2 Jahren gemacht. Einzelne Studien über maximal 5 Jahre belegten jedoch ebenfalls die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zoladex in der adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom. Es wurden keine Studien mit einer längeren Behandlungsdauer als 5 Jahre durchgeführt. Der Nutzen und die Verträglichkeit der Zoladex-Behandlung sollten bei der Bestimmung der individuellen Behandlungsdauer beachtet werden.

Endometriose

Die Dauer der Therapie muss für jede Patientin ermittelt werden, beruhend auf dem Grad der Regression der Implantate und der Besserung der Symptomatik. Allgemein wird mit einer Therapiedauer von 3-6 Monaten ein gutes Resultat erhalten.

Rezidivierende Endometriose

Der therapeutische Effekt wiederholter Therapiezyklen mit Zoladex muss gegen die erwartete Reduktion der Knochenmineraldichte abgewogen werden.

Uterusmyom

Zoladex 3,6 mg Depot wird bei Uterusmyomen in einem Behandlungszeitraum von bis zu 3 Monaten vor dem chirurgischen Eingriff verabreicht; bei anämischen Patientinnen in Kombination mit einer Eisenbehandlung.

Atrophierung des Endometriums

Die Verabreichung von Zoladex Depot 3,6 mg vor der endometrialen Ablatio erfolgt als zweimalige Gabe im Abstand von 28 Tagen. Der Eingriff sollte innerhalb von 14 Tagen nach der zweiten Injektion erfolgen.

Downregulation im Rahmen der Reproduktionsmedizin

Sobald eine hypophysäre Downregulation erreicht ist, soll die ovarielle Stimulation und die Oozytenentnahme mittels üblichen Techniken durchgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosisanpassungen sind weder bei Patienten in fortgeschrittenem Alter noch bei solchen mit Nieren- oder Leberinsuffizienz notwendig.

Kontraindikationen

Zoladex ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Goserelin oder anderen LHRH-Analoga oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,
• nicht abgeklärten Vaginalblutungen,
• während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In Verbindung mit Zoladex wurden Verletzungen der Injektionsstelle wie Schmerzen, Hämatome, Hämorrhagien und vaskuläre Verletzungen berichtet. Betroffene Patienten sollen unter Behandlung mit Zoladex auf Anzeichen und Symptome einer abdominalen Hämorrhagie beobachtet werden. In seltenen Fällen führte die falsche Anwendung von Zoladex zu einer vaskulären Verletzung mit hämorrhagischem Schock und folgender Bluttransfusion und operativem Eingriff. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Zoladex bei Patienten mit tiefem BMI und/oder bei Komedikation mit Antikoagulantien (siehe «Dosierung/Anwendung») angewendet wird.

Während der Post-Marketing Phase traten seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (ein klinisches Syndrom, infolge eines Hypophyseninfarktes) nach Verabreichung von GnRH-Agonisten auf. Bei der Mehrheit dieser Fälle war ein Hypophysenadenom diagnostiziert worden. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung auf, einige Fälle innerhalb der ersten Stunde. In diesen Fällen präsentiert sich Hypophysenapoplexie mit plötzlichen Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehveränderungen, Ophthalmoplegie, veränderter mentaler Status und manchmal kardiovaskulärer Kollaps. Unverzügliche medizinische Intervention ist notwendig.

Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben werden.

Bei einer Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängert sein, auch wenn ein kausaler Zusammenhang mit Zoladex bisher nicht hergestellt werden konnte.

Bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, muss der Arzt vor dem Behandlungsbeginn mit Zoladex das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschliesslich des Potenzials für Torsade de Pointes abschätzen.

Männer

Unter Zoladex 3,6 mg wurde über einzelne Fälle von Ureterobstruktion und Rückenmarkskompression berichtet. Bei Patienten, die einem hohen Risiko für Ureterobstruktion und Rückenmarkskompression ausgesetzt sind oder bei welchen solche Komplikationen bereits vor Therapiebeginn vorhanden sind, ist eine Behandlung mit Zoladex gut abzuwägen und die Patienten sind während des ersten Therapiemonats gut zu beobachten. Falls infolge von Ureterobstruktion eine Nierenfunktionsstörung auftritt oder vorhanden ist, sollte wie üblich behandelt werden. Das gleiche gilt beim Vorhandensein oder Auftreten einer Rückenmarkskompression.

LHRH-Agonisten können zu einer Reduktion der Knochenmineralisation führen.

Vorläufige publizierte Daten weisen auf eine geringere Reduktion der Knochenmineralisation hin, wenn LHRH-Agonisten in Kombination mit Biphosphonaten verabreicht werden, als wenn LHRH-Agonisten alleine verabreicht werden.

Bei Männern, die LHRH-Agonisten erhalten, wurde eine Reduktion der Glukose-Toleranz beobachtet. Dies kann einen Diabetes oder einen Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit bereits existierendem Diabetes herbeiführen. Das sollte bei der Kontrolle des Glukose-Wertes berücksichtigt werden.

Frauen

Zu Therapiebeginn führt Goserelinazetat, wie andere LHRH-Analoga, zu einer kurzzeitigen Erhöhung des Serumöstradiols und damit zur Stimulation des Tumorwachstums.

Bei einigen Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom kann es dadurch zu einer vorübergehenden Verstärkung der tumorbedingten Symptome, namentlich zur Zunahme von Schmerzen bei Skelettmetastasen (sogenanntes «tumor flare»), sowie zu einer Hyperkalzämie kommen; entsprechend ist eine engmaschige Überwachung der Patientinnen namentlich in den ersten 4 Wochen der Behandlung angezeigt.

LHRH-Agonisten können zu einer Reduktion der Knochenmineralisation führen, welche nach Therapieende mindestens teilweise reversibel ist.

Nach 6 Therapiemonaten wurde am lumbalen Wirbelkörper ein Substanzverlust von 4,6% gemessen, dieser war aber nach Abbruch der Zoladex-Verabreichung weitgehend reversibel.

Klinische Daten bei Endometriosebehandlung lassen vermuten, dass eine zusätzliche hormonelle Substitutionstherapie, mit täglich verabreichten Östrogenen und Gestagenen in niedriger, osteoprotektiver Dosierung (z.B. 1‑2 mg Östradiol bzw. Östradiolvalerat oder 0,625 mg konjugierte Östrogene und 5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) oder 0,5-1 mg Norethisteron) den Knochendichteverlust und die vasomotorischen Symptome reduziert.

Bei der Endometriosebehandlung liegen bis heute keine Erfahrungen über klinische Effekte von Therapiezyklen länger als 6 Monate vor.

Eine wirksame Behandlung soll sich innerhalb von 1-2 Monaten in einer Amenorrhoe äussern. Patientinnen sollen angewiesen werden, ihren Arzt über allfällig persistierende Menstruation zu informieren. Selten werden Schmierblutungen beobachtet.

Während der Behandlung mit LHRH-Analoga kann eine natürliche Menopause eintreten. In seltenen Fällen setzte die Menstruation auch bei jüngeren Frauen nach Absetzen der Therapie nicht wieder ein. Nach Ende der Behandlung kann die Menstruation bei einigen Patientinnen verzögert einsetzen (mehrere Monate bis über ein Jahr).

Die Verabreichung von Zoladex kann zu einem erhöhten Widerstand der Zervix führen. Die Zervix sollte deshalb vorsichtig dilatiert werden.

Im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin soll Zoladex nur unter Aufsicht eines erfahrenen Spezialisten angewendet werden. Wie bei anderen LHRH-Agonisten wurde auch bei Zoladex, in Kombination mit Gonadotropinen, über eine Hyperstimulation des Ovars berichtet. Die ovarielle Stimulation sollte sorgfältig klinisch und echographisch überwacht werden, um das Risiko einer Hyperstimulation zu erkennen. Gegebenenfalls soll die Verabreichung von HCG unterbleiben. Bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom soll Zoladex in der Reproduktionsmedizin mit Vorsicht angewendet werden, da während der Stimulationsphase die Anzahl reifer Follikel erhöht sein kann.

Kinder

Zoladex ist nicht für den Gebrauch an Kindern bestimmt.

Interaktionen

Da eine Androgen-Entzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Zoladex mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder möglicherweise Torsade de Pointes induzieren, sorgfältig abgeschätzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), sowie Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika und andere.

Weitere Interaktionen sind zurzeit nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben in hohen Dosen Anomalien (Zehen, Hirn) bei Ratte und Kaninchen gezeigt. Es liegen keine Studien über die Sicherheit von Zoladex bei schwangeren Frauen vor. Zoladex sollte daher nicht an Schwangere verabreicht werden. Eine potentielle Schwangerschaft sollte vor der Therapie ausgeschlossen werden. Während und nach einer Therapie mit Zoladex sollten nicht-hormonelle Kontrazeptiva solange eingesetzt werden, bis die Menstruation wieder einsetzt.

In der assistierten Reproduktionsmedizin gibt es keine Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Zoladex und Abnormalitäten während der Oozytenentwicklung oder Schwangerschaft.

Die Verwendung von Zoladex während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zoladex hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Während der ersten Monate der Therapie können die unerwünschten Wirkungen stärker sein und eine symptomatische Therapie erfordern.

Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit aufgrund der vorhandenen Daten nicht bekannt.

Allgemein

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten: Hypophysentumor.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Generalisierter Pruritus/Rush, Arzneimittelallergie, Angioödem, Urtikaria, allergische Dermatitis.

Selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Verminderung der Libido (55%).

Sehr selten: Hypophysenblutung.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: psychotische Störungen.

Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen

Häufig: Herzversagen, unregelmässiger Blutdruck.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: leichte Hautausschläge.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Reduktion der Knochenmineralisation.

Gelegentlich: bei Prostatakarzinompatient oder Mammakarzinompatientinnen mit Knochenmetastasen bei Therapiebeginn verstärkte Knochenschmerzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Hämatome an der Injektionsstelle.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Männer

Zu Therapiebeginn führt Zoladex, wie andere LHRH-Analoga, zu einer kurzzeitigen Erhöhung des Serumtestosterons. Der anschliessende Abfall der Serumtestosteron-Spiegels kann zu unerwünschten Wirkungen führen.

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: erektile Dysfunktion (61%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Beeinträchtigung der Glukose-Toleranz.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Agitation, Angst Depression, Schlaflosigkeit, Konfusion, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: nicht-spezifische Parästhesien.

Gelegentlich: Rückenmarkskompression.

Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (48%), Schweissausbrüche.

Häufig: Herzinfarkt.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufigkeit nicht bekannt: Haarausfall.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgien.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Ureterobstruktion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Gynäkomastie.

Gelegentlich: Schmerzempfindlichkeit der Brust.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: lokale Reaktionen, wie leichte Quetschungen an der Injektionsstelle.

Frauen

Bei der prämenopausalen Frau kann der Abfall der Serumöstrogen-Spiegel zu typischen klimakterischen Beschwerden (Menopausensymptomen) führen, wie sie auch nach einer Ovarektomie auftreten.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Tumour flare, Tumorschmerzen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Ödeme.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Stimmungsveränderungen, Depressionen (47%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (59%).

Sehr selten: nicht-spezifische Parästhesien.

Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (89%), Schweissausbrüche.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Akne (28%).

Häufig: Haarausfall.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgien.

Gelegentlich: Hyperkalzämie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Vergrösserung der Brust (40%), vulvovaginale Trockenheit (58%).

Selten: in Kombination mit Gonadotropinen ovarielle Hyperstimulation, Entstehung von Ovarialzysten, Schmierblutungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: lokale Reaktionen (12,7%), wie leichte Quetschungen an der Injektionsstelle.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Beim Menschen liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor.

In Fällen, bei denen Zoladex unabsichtlich nach einem zu kurzen Zeitintervall oder in einer zu hohen Dosis verabreicht wurde, sind keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen beobachtet worden. Die Tierexperimente lassen vermuten, dass mit höheren Zoladex-Dosen keine anderen Wirkungen als die beabsichtigten therapeutischen Effekte auf die Konzentration der Geschlechtshormone und auf die Geschlechtsorgane auftreten dürften. Eine allfällige Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02AE03

Wirkungsmechanismus

Zoladex ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden LHRH. Bei der ersten Anwendung führt Zoladex zu einer kurzandauernden Steigerung von LH und damit von Testosteron bei Männern und Östradiol bei Frauen. Bei Therapiebeginn kann es bei einigen Frauen zu Vaginalblutungen unterschiedlicher Dauer und Intensität kommen. Es wird vermutet, dass solche Blutungen durch den Östrogenentzug bedingt sind und spontan aufhören. Bei chronischer Anwendung führt Zoladex hingegen zur anhaltenden Suppression der hypophysären LH-Sekretion aufgrund der permanenten Hyperstimulation anstelle der natürlichen, pulsatilen Stimulation der Hypophyse durch LHRH. Infolgedessen kommt es zu einem Abfall der Serumtestosteron- bzw. Serumöstradiolkonzentration. Wird Zoladex in Abständen von 28 Tagen appliziert, dann fallen innerhalb von etwa 3 Wochen die Testosteronkonzentrationen auf Werte, wie sie nach chirurgischer Kastration gemessen werden. Bei Frauen fallen die Östradiolkonzentrationen nach rund 21 Tagen auf postmenopausale Werte. Diese Suppression ist verantwortlich für die Wirksamkeit von Zoladex beim hormonabhängigen Mammakarzinom (Östrogenrezeptor-positive und/oder Progesteronrezeptor-positive Tumore), bei der Endometriose und beim Uterusmyom. Des Weiteren führt die Östradiolsuppression zur Hemmung der Follikelentwicklung in den Ovarien und zur Atrophierung des Endometriums, was bei der Mehrheit der Frauen eine Amenorrhoe zur Folge hat. Bei monatlicher Verabreichung des Depots hält die Suppression an. Nach Absetzen der Medikation ist die Suppression gewöhnlich reversibel.

Bei der Mehrzahl der Prostatakarzinom-Patienten führt diese Suppression zu einer Tumorregression und zur Besserung der Symptomatik.

Bei prämenopausalen Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom führt diese Suppression in etwa einem Drittel der Fälle zur objektiven Tumorrückbildung. Bei Patientinnen mit Endometriose wird eine Regression der Zahl und der Grösse der Implantate sowie eine Besserung der Symptomatik, inklusive Schmerz, erreicht. Oft wird bei infertilen Patientinnen nach einer 6-monatigen Therapie die Möglichkeit einer Konzeption wiederhergestellt.

Bei Frauen mit Myomen kann eine Degeneration des Myoms auftreten. Goserelinazetat in Kombination mit Eisen reduziert die Myome bei anämischen Frauen, verbessert den hämatologischen Status und die Symptomatik, einschliesslich Schmerzen. Die signifikante Grössenabnahme von Myomen erleichtert die Operation und verringert den Blutverlust.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Bioverfügbarkeit von Goserelinazetat ist fast vollständig.

Distribution

Goserelinazetat ist nur wenig (ca. 25%) an Proteine gebunden und wird in verschiedene Verteilungsräume des Körpers verteilt.

Metabolismus

Goserelinazetat, ein an den Positionen 6(Butyl-Rest) und 10(Azgly-Rest) substituiertes Decapeptid, wird im Körper zu zwei Hauptmetaboliten hydrolysiert, dem Fragment mit den Aminosäuren 1 bis 7 und dem Fragment mit den Aminosäuren 5 bis 10.

Elimination

Die Elimination von Goserelinazetat ist eine Kombination von Metabolismus und renaler Exkretion. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit des Goserelinazetats im Serum beträgt etwa 2 bis 4 Stunden.

Wenn Zoladex alle 4 Wochen verabreicht wird, ist die Aufrechterhaltung wirksamer Serumkonzentrationen ohne Kumulation gewährleistet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Halbwertszeit ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion erhöht, wobei diese Verlängerung bei monatlicher Verabreichung des Depots nicht relevant ist und die Dosis nicht angepasst werden muss.

Bei Leberfunktionsstörungen wurde weder ein Einfluss auf die totale Körperclearance noch auf die Halbwertszeit festgestellt, weshalb sich eine Dosisanpassung erübrigt.

Die Untersuchungen wurden nur mit dem nichtretardierten Präparat durchgeführt.

Präklinische Daten

Bei männlichen Ratten wurde nach Langzeitdosierung mit Zoladex eine erhöhte Inzidenz von benignen Hypophysentumoren beobachtet. Dieser Befund deckt sich mit der gleichen Beobachtung nach chirurgischer Kastration. Eine Relevanz für den Menschen ist nicht erwiesen.

Bei Mäusen führte die wiederholte Gabe von Dosen, die einem Mehrfachen der beim Menschen applizierten entsprachen, zu histologischen Veränderungen in verschiedenen Regionen des Verdauungstraktes. So wurden Pankreasinselzellhyperplasien, benigne Proliferationen am Pylorus des Magens und spontane Läsionen beobachtet. Eine klinische Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der versiegelten Packung aufbewahren.

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bei Anwendung von Zoladex bei Patienten mit tiefem BMI und/oder gleichzeitigem Gebrauch von Antikoagulantien ist besondere Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gebrauch nur wenn Verpackung unbeschädigt. Nach dem Öffnen sofort zu verwenden.

Zoladex wird subkutan injiziert

1. Der Patient soll in eine bequeme leicht aufrechte Haltung gebracht werden.
   Injektionsstelle desinfizieren.
   HINWEIS: Beim Injizieren von Zoladex in die vordere Bauchwand ist aufgrund der darunterliegenden Arteria epigastrica inferior und ihrer Verzweigungen Vorsicht geboten. Sehr schlanke Patienten haben ein höheres Risiko für eine vaskuläre Verletzung.
2. Den Beutel sowie die Spritze auf Schäden kontrollieren. Entfernung der Spritze aus der Folie. Spritze in leichtem Winkel gegen das Licht halten und kontrollieren ob das Feststoffdepot sichtbar ist. (Abb. 1).

Abb. 1.

3. Den Plastiksicherheitsbügel entfernen. (Abb. 2). Nadelhülle entfernen. Es ist nicht notwendig Luftblasen zu entfernen. Dadurch könnte das Feststoffdepot verschoben werden.

Abb. 2.

4. Die Fertigspritze am Zylinder fassen und die Nadel in einem kleinen Winkel (30-45 Grad) in das subkutane Gewebe der vorderen Bauchwand unterhalb der Nabellinie einführen bis der Zylinder die Haut berührt (Abb. 3).

Abb. 3.

HINWEIS: Die Zoladex Spritze kann nicht zur Aspiration benützt werden. Sollte die Subkutannadel ein grosses Blutgefäss durchstechen, wird in der Spritzenkammer sofort Blut sichtbar. Wenn ein Gefäss durchstochen wurde, entfernen Sie die Spritze und beginnen Sie unverzüglich mit der Behandlung der entstandenen Blutung. Ist sichergestellt, dass der Patient hämodynamisch stabil ist, kann ein neues Zoladex Implantat mit einer neuen Spritze an einer anderen Injektionsstelle injiziert werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Zoladex bei Patienten mit tiefem BMI und/oder bei Komedikation mit Antikoagulantien.

5. Die Nadel darf nicht in den Muskel oder das Peritoneum stechen. Falscher Griff und Einstechwinkel beim Einführen der Nadel siehe (Abb. 4.).

Abb. 4.

6. Kolben vollständig hinunterdrücken, um das Feststoffdepot einzuführen und um das Sicherheitssystem zu aktivieren. Nach einem hörbaren «click» beginnt der Zylinder automatisch über die Nadel zu gleiten. Falls der Kolben nicht ganz hinuntergedrückt wird, kann sich das Sicherheitssystem nicht aktivieren.
   HINWEIS: Die Nadel zieht sich nicht selber zurück.
7. Die Fertigspritze halten wie in (Abb. 5.) abgebildet. Die Nadel zurückziehen, damit der Zylinder weiter über die Nadel gleitet bis die Nadel ganz bedeckt ist. Die Fertigspritze in einem geeigneten Behälter entsorgen.

Abb. 5.

HINWEIS: Falls in seltenen Fällen das Zoladex Feststoffdepot operativ entfernt werden muss, kann es mit Ultraschall lokalisiert werden.

Zulassungsnummer

48159 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

März 2020.

Composizione

Principi attivi

Goserelina 3,6 mg come goserelina acetato.

Sostanze ausiliarie

Copolimero (acido lattico-acido glicolico a bassa densità).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Impianto in siringa preriempita.

Depot solido sterile, cilindrico, di colore da bianco a crema, per l'uso sottocutaneo in siringa preriempita con sistema di sicurezza (SafeSystem) in applicatore preriempito. La matrice degradabile è costituita da un copolimero di acido lattico-acido glicolico e contiene 3,8 mg di goserelina acetato (corrispondente a 3,6 mg di base peptidica).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma prostatico

Terapia sintomatica del carcinoma prostatico ormono-dipendente in stadio avanzato. Come trattamento alternativo, qualora l'orchiectomia o la somministrazione di estrogeni non siano indicate o tollerabili per il paziente.

Zoladex in combinazione con bicalutamide 50 mg, un antiandrogeno non steroideo, nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico in stadio avanzato (M1).

Terapia ormonale adiuvante nel carcinoma prostatico localmente avanzato (stadio T3-4 secondo la classificazione TNM) in combinazione con radioterapia esterna.

Carcinoma mammario

Terapia del carcinoma mammario metastatico in stadio avanzato sia in donne in premenopausa sia in donne in perimenopausa* con tumori recettore-positivi per le quali è indicata una terapia ormonale.

Carcinoma mammario in stadio precoce

Terapia adiuvante del carcinoma mammario in stadio precoce operabile in donne in premenopausa e in perimenopausa* con tumori recettore-positivi per le quali è indicata una terapia ormonale.

* Donne in perimenopausa = donne che hanno avuto l'ultima mestruazione non oltre 1 anno prima e con livelli di FSH, LH ed estrogeno indicativi di una premenopausa. Le donne in perimenopausa di età superiore a 50 anni non sono state incluse negli studi clinici.

Endometriosi

Terapia dell'endometriosi sia sintomatica sia asintomatica spesso associata a infertilità.

Mioma uterino

Per il pretrattamento preoperatorio di pazienti anemiche con miomi uterini, in combinazione con una terapia marziale.

Ablazione endometriale

Per l'atrofizzazione dell'endometrio (endometrial thinning) in pazienti con gravi emorragie uterine per le quali è indicata un'ablazione endometriale.

Riproduzione medica assistita

Per la downregolazione ipofisaria come pretrattamento per la stimolazione ovarica.

Posologia/Impiego

Si effettua un'iniezione addominale sottocutanea di un depot di Zoladex da 3,6 mg ogni 28 giorni.

È richiesta cautela durante l'iniezione di Zoladex nella parete addominale anteriore a causa della prossimità con la sottostante arteria epigastrica inferiore e le sue ramificazioni.

È richiesta particolare cautela quando Zoladex viene utilizzato in pazienti con basso IMC e/o che usano in concomitanza anticoagulanti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per l'uso corretto di Zoladex consultare le istruzioni riportate in «Altre indicazioni».

Carcinoma prostatico e mammario

La durata della terapia dipende dall'effetto terapeutico della terapia con Zoladex.

Nel carcinoma prostatico metastatico in stadio avanzato (M1), Zoladex 3,6 mg può essere combinato con un antiandrogeno non steroideo come bicalutamide 50 mg (50 mg una volta al giorno).

L'esperienza clinica con la terapia ormonale adiuvante in combinazione con radioterapia esterna nel carcinoma prostatico localmente avanzato è limitata a 36 mesi.

Terapia adiuvante nel carcinoma mammario

La valutazione clinica di Zoladex si basa principalmente su studi della durata di 2 anni. Singoli studi condotti su un periodo massimo di 5 anni hanno tuttavia confermato anche l'efficacia e la sicurezza di Zoladex nella terapia adiuvante del carcinoma mammario. Non sono stati effettuati studi con una durata del trattamento superiore a 5 anni. Nel determinare la durata del trattamento individuale devono essere considerati il beneficio e la tollerabilità del trattamento con Zoladex.

Endometriosi

La durata della terapia deve essere stabilita per ciascuna paziente sulla base del grado di regressione degli impianti e del miglioramento della sintomatologia. Generalmente si ottengono buoni risultati con una terapia di 3-6 mesi.

Recidiva di endometriosi

L'effetto terapeutico di cicli ripetuti di Zoladex deve essere valutato in rapporto alla riduzione prevista della densità minerale ossea.

Mioma uterino

Per i miomi uterini, Zoladex 3,6 mg depot si somministra per un periodo fino a 3 mesi prima dell'intervento chirurgico; in pazienti anemiche, in combinazione con una terapia marziale.

Atrofizzazione dell'endometrio

Zoladex 3,6 mg depot prima dell'ablazione endometriale viene somministrato due volte a distanza di 28 giorni. L'intervento deve essere effettuato entro 14 giorni dalla seconda iniezione.

Downregolazione nell'ambito della riproduzione medica

Non appena viene raggiunta una downregolazione ipofisaria, si deve procedere alla stimolazione ovarica e al prelievo degli ovociti secondo le tecniche consuete.

Istruzioni posologiche speciali

Non sono necessari aggiustamenti della dose né in pazienti in età avanzata né in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Controindicazioni

Zoladex è controindicato in caso di:

• ipersensibilità al principio attivo goserelina o ad altri analoghi LHRH o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione,
• sanguinamenti vaginali a eziologia sconosciuta,
• durante la gravidanza e l'allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

In associazione a Zoladex sono state riferite lesioni in sede di iniezione quali dolori, ematomi, emorragie e lesioni vascolari. Nel corso del trattamento con Zoladex i pazienti interessati devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di emorragia addominale. In rari casi, l'utilizzo errato di Zoladex ha provocato una lesione vascolare con shock emorragico rendendo necessaria una trasfusione di sangue e un intervento chirurgico. È richiesta particolare cautela quando Zoladex viene utilizzato in pazienti con basso IMC e/o in terapia concomitante con anticoagulanti (cfr. «Posologia/impiego»).

Durante la fase post-marketing si sono verificati rari casi di apoplessia dell'ipofisi (sindrome clinica secondaria a un infarto ipofisario) a seguito della somministrazione di agonisti GnRH. Nella maggioranza di questi casi era stato diagnosticato un adenoma ipofisario. La maggior parte dei casi si è verificata nelle 2 settimane successive alla prima somministrazione, alcuni casi entro la prima ora. In questi casi l'apoplessia dell'ipofisi si manifesta con cefalee improvvise, vomito, alterazioni della vista, oftalmoplegia, stato mentale alterato e talvolta collasso cardiovascolare. È necessario un intervento medico immediato.

In presenza di adenoma ipofisario noto, non si devono pertanto somministrare agonisti GnRH.

Una terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, anche se finora non è stato possibile stabilire un nesso causale con Zoladex.

In pazienti con storia di prolungamento del QT o fattori di rischio per un prolungamento del QT e in pazienti che ricevono contemporaneamente medicamenti in grado di prolungare l'intervallo QT, prima di iniziare il trattamento con Zoladex il medico deve valutare il rapporto rischio-beneficio, incluso il potenziale di torsioni di punta.

Uomini

Con Zoladex 3,6 mg sono stati riferiti singoli casi di ostruzione ureterica e compressione del midollo spinale. Per i pazienti esposti a un rischio elevato di ostruzione ureterica e compressione del midollo spinale o che presentano tali complicanze già prima dell'inizio della terapia occorre valutare bene un trattamento con Zoladex ed effettuare un attento monitoraggio durante il primo mese di terapia. Se a seguito di un'ostruzione ureterica compare o è presente un disturbo della funzionalità renale, questo deve essere trattato come di consueto. Lo stesso vale anche in presenza o alla comparsa di compressione del midollo spinale.

Gli agonisti LHRH possono portare a una riduzione della mineralizzazione ossea.

Dati preliminari pubblicati indicano una riduzione più contenuta della mineralizzazione ossea quando gli agonisti LHRH vengono somministrati in combinazione con bifosfonati rispetto a quando somministrati da soli.

In uomini che ricevono agonisti LHRH è stata osservata una riduzione della tolleranza al glucosio che può provocare un diabete o una perdita del controllo glicemico in pazienti con diabete preesistente. Ciò va considerato in caso di controllo del valore del glucosio.

Donne

A inizio terapia goserelina acetato, come altri analoghi LHRH, determina un aumento dell'estradiolo sierico di breve durata e di conseguenza stimola la crescita tumorale.

In alcune pazienti con carcinoma mammario metastatico ciò può causare una transitoria esacerbazione della sintomatologia tumorale ovvero aumento dei dolori in caso di metastasi scheletrica (il cosiddetto «tumor flare») e ipercalcemia; di conseguenza è indicato uno stretto monitoraggio delle pazienti, segnatamente durante le prime 4 settimane di trattamento.

Gli agonisti LHRH possono portare a una riduzione della mineralizzazione ossea che dopo la fine della terapia è quantomeno parzialmente reversibile.

Dopo 6 mesi di terapia, nei corpi vertebrali lombari è stata misurata una perdita di sostanza del 4,6% che tuttavia è risultata ampiamente reversibile una volta interrotta la somministrazione di Zoladex.

Dati clinici raccolti nell'ambito del trattamento dell'endometriosi suggeriscono che una terapia di sostituzione ormonale aggiuntiva, con somministrazione giornaliera di estrogeni e progestinici a basso dosaggio con effetto osteoprotettivo (ad es. 1‑2 mg di estradiolo o estradiolo valerato o 0,625 mg di estrogeni coniugati e 5 mg di medrossiprogesterone acetato (MPA) o 0,5-1 mg di noretisterone) riduce la perdita di densità ossea e i sintomi vasomotori.

Per il trattamento dell'endometriosi ad oggi non sono disponibili esperienze sugli effetti clinici di cicli di terapia superiori a 6 mesi.

Per essere efficace, il trattamento deve portare ad amenorrea nell'arco di 1-2 mesi. Occorre avvisare le pazienti che devono informare il medico di un'eventuale persistenza del ciclo mestruale. In rari casi si osservano sanguinamenti vaginali.

Durante il trattamento con analoghi LHRH può verificarsi una menopausa naturale. In rari casi il ciclo mestruale non è tornato dopo l'interruzione della terapia neppure in donne più giovani. Dopo la fine del trattamento, in alcune pazienti il ciclo mestruale può presentarsi in ritardo (da diversi mesi a oltre un anno).

La somministrazione di Zoladex può indurre un'aumentata resistenza della cervice. Pertanto va effettuata in via precauzionale la dilatazione della cervice.

Nell'ambito della riproduzione medica assistita, Zoladex deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di uno specialista esperto. Come con altri agonisti LHRH, anche con Zoladex in combinazione con gonadotropine è stata riportata un'iperstimolazione ovarica. Durante la stimolazione ovarica si deve effettuare un attento monitoraggio clinico ed ecografico allo scopo di rilevare il rischio di iperstimolazione. Se del caso, si deve rinunciare alla somministrazione di HCG. Nell'ambito della riproduzione medica, Zoladex deve essere utilizzato con cautela in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico in quanto durante la fase di stimolazione il numero dei follicoli maturi può essere elevato.

Bambini

Zoladex non è destinato all'uso nei bambini.

Interazioni

Poiché un trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, l'utilizzo concomitante di Zoladex con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT o che possono indurre torsioni di punta deve essere valutato attentamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). A questi medicamenti appartengono antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), nonché metadone, moxifloxacina, antipsicotici e altri.

Non sono attualmente note altre interazioni.

Gravidanza/Allattamento

Studi sulla riproduzione negli animali hanno mostrato anomalie (dita, cervello) nel ratto e nel coniglio, quando sono state somministrate dosi elevate. Non sono disponibili studi sulla sicurezza di Zoladex nelle gestanti. Pertanto Zoladex non deve essere somministrato durante la gravidanza. Prima di avviare la terapia si deve escludere una potenziale gravidanza. Durante e dopo la terapia con Zoladex si devono usare contraccettivi non ormonali fino alla ricomparsa del ciclo mestruale.

Nell'ambito della riproduzione medica assistita non vi sono evidenze di un nesso causale tra Zoladex e anomalie osservate durante lo sviluppo di ovociti o la gravidanza.

L'uso di Zoladex durante l'allattamento non è raccomandato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Zoladex non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Durante i primi mesi di terapia gli effetti indesiderati possono essere più marcati e richiedere una terapia sintomatica.

Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota sulla base dei dati disponibili.

In generale

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Molto raro: tumore ipofisario.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: prurito generalizzato/eruzione cutanea, allergia a farmaco, angioedema, orticaria, dermatite allergica.

Raro: reazioni anafilattiche.

Patologie endocrine

Molto comune: riduzione della libido (55%).

Molto raro: emorragia dell'ipofisi.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: disturbi psicotici.

Patologie cardiache/vascolari

Comune: insufficienza cardiaca, pressione arteriosa irregolare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee lievi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: riduzione della mineralizzazione ossea.

Non comune: dolore osseo aumentato a inizio terapia in pazienti con carcinoma prostatico o in pazienti con carcinoma mammario con metastasi ossee (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: ematomi in sede di iniezione.

Esami diagnostici

Comune: aumento ponderale.

Uomini

A inizio terapia Zoladex, come altri analoghi LHRH, determina un aumento del testosterone sierico di breve durata. La successiva riduzione del livello di testosterone sierico può provocare effetti indesiderati.

Patologie endocrine

Molto comune: disfunzione erettile (61%)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: compromissione della tolleranza al glucosio.

Disturbi psichiatrici

Comune: agitazione, ansia, depressione, insonnia, confusione, nervosismo.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: parestesie aspecifiche.

Non comune: compressione del midollo spinale.

Patologie cardiache/vascolari

Molto comune: vampate di calore (48%), attacchi di sudorazione.

Comune: infarto miocardico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: perdita di capelli.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgie.

Patologie renali e urinarie

Non comune: ostruzione ureterica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: ginecomastia.

Non comune: dolorabilità della mammella.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni locali come lividure lievi in sede di iniezione.

Donne

Nella donna in premenopausa, la riduzione dei livelli di estrogeno sierico può determinare i disturbi tipici del climaterio (sintomi della menopausa) che si manifestano anche a seguito di un'ovariectomia.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: tumour flare, dolore tumorale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: edema.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: alterazioni dell'umore, depressione (47%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (59%).

Molto raro: parestesie aspecifiche.

Patologie cardiache/vascolari

Molto comune: vampate di calore (89%), attacchi di sudorazione.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: acne (28%).

Comune: perdita di capelli.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgie.

Non comune: ipercalcemia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: aumento di volume mammario (40%), secchezza vulvovaginale (58%).

Raro: iperstimolazione ovarica, insorgenza di cisti ovariche, perdite vaginali in combinazione con gonadotropine.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni locali (12,7%) come lividure lievi in sede di iniezione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nell'essere umano sono disponibili solo poche esperienze di sovradosaggio.

Nei casi in cui Zoladex è stato accidentalmente somministrato dopo un intervallo di tempo troppo breve o a una dose troppo elevata non si sono osservati effetti indesiderati clinicamente rilevanti. Gli studi sperimentali sugli animali suggeriscono che a dosi elevate di Zoladex non si dovrebbero verificare altri effetti oltre agli effetti terapeutici previsti sulla concentrazione degli ormoni sessuali e sull'apparato riproduttivo. Un eventuale sovradosaggio deve essere trattato in maniera sintomatica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02AE03

Meccanismo d'azione

Zoladex è un analogo sintetico dell'LHRH fisiologico. Al primo utilizzo Zoladex determina un aumento transitorio di LH e pertanto del testosterone negli uomini e dell'estradiolo nelle donne. All'inizio della terapia, in alcune donne possono verificarsi sanguinamenti vaginali di durata e intensità differenti. Si presume che tali sanguinamenti siano dovuti alla deprivazione estrogenica e cessino spontaneamente. L'utilizzo cronico di Zoladex provoca invece una soppressione persistente della secrezione di LH ipofisario in ragione dell'iperstimolazione permanente che sostituisce la stimolazione pulsatile naturale dell'ipofisi da parte di LHRH. Di conseguenza si ha una riduzione della concentrazione di testosterone sierico e di estradiolo sierico. Se Zoladex viene somministrato a intervalli di 28 giorni, entro circa 3 settimane le concentrazioni di testosterone scendono a valori simili a quelli misurati dopo castrazione chirurgica. Nelle donne le concentrazioni di estradiolo diminuiscono a valori postmenopausali dopo circa 21 giorni. Questa soppressione è responsabile dell'efficacia di Zoladex nel carcinoma mammario ormono-dipendente (tumori con recettori positivi per estrogeno e progesterone), nell'endometriosi e nel mioma uterino. La soppressione dell'estradiolo determina inoltre l'inibizione dello sviluppo follicolare nelle ovaie e l'atrofizzazione dell'endometrio che nella maggior parte delle donne ha come conseguenza un'amenorrea. Con la somministrazione mensile del depot la soppressione si mantiene e risulta generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia.

Nella maggior parte dei pazienti affetti da carcinoma prostatico questa soppressione porta a una regressione del tumore e al miglioramento della sintomatologia.

In pazienti in premenopausa con carcinoma mammario metastatico questa soppressione determina una regressione oggettiva del tumore in circa un terzo dei casi. In pazienti con endometriosi si ottiene una regressione del numero e delle dimensioni degli impianti nonché un miglioramento della sintomatologia incluso il dolore. Spesso, in pazienti infertili la possibilità di concepire viene ripristinata dopo 6 mesi.

In donne con miomi può verificarsi una degenerazione del mioma. Goserelina acetato in combinazione con ferro riduce i miomi in donne anemiche, migliora lo stato ematologico e la sintomatologia, incluso il dolore. La significativa riduzione di volume dei miomi facilita l'intervento e riduce la perdita di sangue.

Farmacodinamica

Cfr. anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Nessun dato.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità di goserelina acetato è quasi completa.

Distribuzione

Goserelina acetato è legata alle proteine solo in misura limitata (ca. 25%) e viene distribuita in diversi compartimenti dell'organismo.

Metabolismo

Goserelina acetato, un decapeptide con sostituzioni nelle posizioni 6 (residuo di butile) e 10 (residuo di azaglicina), viene idrolizzata nell'organismo in due metaboliti principali, il frammento con gli aminoacidi 1-7 e il frammento con gli aminoacidi 5-10.

Eliminazione

L'eliminazione di goserelina acetato è una combinazione di metabolismo ed escrezione renale. I metaboliti vengono escreti principalmente per via renale. L'emivita di eliminazione di goserelina acetato nel siero è di circa 2-4 ore.

Se Zoladex viene somministrato ogni 4 settimane, è garantito il mantenimento di concentrazioni sieriche efficaci senza accumulo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'emivita nei pazienti con ridotta funzionalità renale è maggiore, per cui questo prolungamento non è rilevante in caso di somministrazione mensile del depot e non sono necessari aggiustamenti della dose.

In presenza di disturbi della funzionalità epatica non sono stati osservati effetti né sulla clearance corporea totale né sull'emivita, per cui non sono necessari aggiustamenti della dose.

Gli esami vengono effettuati solo con il preparato non retard.

Dati preclinici

Nei ratti maschi, dopo somministrazione a lungo termine di Zoladex è stata osservata un'aumentata incidenza di tumori ipofisari benigni. Questo dato è in linea con quanto osservato in seguito a castrazione chirurgica. Non è stata dimostrata una rilevanza per l'essere umano.

Nei topi la somministrazione ripetuta di dosi corrispondenti a un multiplo di quelle somministrate all'uomo ha causato alterazioni istologiche in regioni diverse del tratto digerente. Sono state quindi osservate iperplasia delle isole pancreatiche, proliferazioni benigne a livello di piloro gastrico e lesioni spontanee. Non è nota una rilevanza clinica per l'essere umano.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione sigillata.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

È richiesta particolare cautela quando Zoladex viene utilizzato in pazienti con basso IMC e/o che usano in concomitanza anticoagulanti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Usare solo se il confezionamento è integro. Usare immediatamente dopo l'apertura.

Zoladex viene iniettato per via sottocutanea

1. Porre il paziente in posizione comoda, leggermente sollevata.
   Disinfettare la sede di iniezione.
   NOTA: è richiesta cautela durante l'iniezione di Zoladex nella parete addominale anteriore a causa della sottostante arteria epigastrica inferiore e delle sue ramificazioni. I pazienti molto magri presentano un più alto rischio di lesione vascolare.
2. Controllare che la busta e la siringa non siano danneggiate. Estrarre la siringa dalla pellicola. Tenere la siringa leggermente piegata contro luce e controllare che il depot solido sia visibile. (Fig. 1).

Fig. 1.

3. Rimuovere la barretta di sicurezza in plastica. (Fig. 2). Rimuovere il sigillo di sicurezza in plastica. Non è necessario far fuoriuscire le bolle d'aria. Ciò potrebbe causare lo spostamento del depot solido.

Fig. 2.

4. Prendere la siringa preriempita per il cilindro e introdurre l'ago leggermente inclinato (con un angolo di 30-45 gradi) nel tessuto sottocutaneo della parete addominale anteriore al di sotto della linea dell'ombelico fino a toccare la pelle con il cilindro (Fig. 3).

Fig. 3.

NOTA: la siringa di Zoladex non può essere usata per aspirare. Qualora l'ago sottocutaneo dovesse perforare un vaso sanguigno di grande calibro, comparirà immediatamente del sangue nella camera della siringa. Nel caso in cui sia stato perforato un vaso, estrarre la siringa e iniziare immediatamente a trattare l'emorragia che si è formata. Una volta garantita la stabilità emodinamica del paziente, è possibile iniettare un nuovo impianto di Zoladex con una nuova siringa in un'altra sede di iniezione. È richiesta particolare cautela quando Zoladex viene utilizzato in pazienti con basso IMC e/o in terapia concomitante con anticoagulanti.

5. L'ago non deve forare il muscolo o il peritoneo. Presa e angolazione errate durante l'inserimento dell'ago (Fig. 4).

Fig. 4.

6. Abbassare completamente lo stantuffo per introdurre il depot solido e attivare il sistema di sicurezza. Dopo un «clic» udibile, il cilindro inizia automaticamente a scivolare sull'ago. Se lo stantuffo non viene abbassato del tutto, il sistema di sicurezza non può attivarsi.
   NOTA: l'ago non si ritrae da sé.
7. Tenere la siringa come mostrato in (Fig. 5.) Ritirare l'ago cosicché il cilindro scivoli ulteriormente sopra l'ago fino a coprirlo interamente. Smaltire la siringa preriempita in un contenitore adatto.

Fig. 5.

NOTA: nella rara eventualità che il depot solido di Zoladex debba essere rimosso chirurgicamente, può essere localizzato mediante sonografia.

Numero dell'omologazione

48159 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Marzo 2020.

Composition

Principes actifs

Goséréline 3,6 mg en tant que d'acétate de goséréline.

Excipients

Copolymère(DL-acide lactique-acide glycolique).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Implant en seringue préremplie.

Dépôt solide stérile cylindrique, de couleur blanc à blanc crème, pour injection sous-cutanée dans une seringue prête à l'emploi avec système de sécurité (SafeSystem) en tant qu'applicateur pré-rempli. Constituée par un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique, la matrice dégradable contient 3,8 mg d'acétate de goséréline (correspondant à 3,6 mg de peptide base).

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer de la prostate

Traitement symptomatique du cancer de la prostate avancé, hormonodépendant. Comme traitement alternatif, lorsqu'une orchidectomie ou l'administration d'estrogènes n'est pas indiquée ou souhaitable.

Zoladex en association au bicalutamide 50 mg, un antiandrogène non stéroïdien, dans le traitement du cancer de la prostate avancé métastatique (M1).

Traitement hormonal adjuvant du cancer de la prostate localement avancé (stade T3 à T4 de la classification TNM) en association à une radiothérapie externe.

Cancer du sein

Traitement du cancer du sein avancé métastatique chez les femmes préménopausées et périménopausées* avec des tumeurs à récepteurs positifs, chez lesquelles une hormonothérapie est indiquée.

Cancer du sein précoce

Traitement adjuvant du cancer du sein précoce opérable chez les femmes préménopausées et périménopausées* avec des tumeurs à récepteurs positifs, chez lesquelles une hormonothérapie est indiquée.

* Périménopausées = femmes chez lesquelles la dernière menstruation ne remonte pas à plus d'un an et chez lesquelles les taux de FSH, de LH et d'estrogènes montrent une préménopause. Les femmes périménopausées de plus de 50 ans n'ont pas été incluses dans les études cliniques.

Endométriose

Traitement de l'endométriose aussi bien symptomatique qu'asymptomatique, souvent accompagnée d'infertilité.

Myome de l'utérus

Pour le traitement pré-opératoire des myomes utérins, en association à une thérapie martiale chez les patientes anémiques.

Ablation de l'endomètre

Pour la réduction pré-opératoire de la taille de l'endomètre (Endometrial Thinning) chez des patientes souffrant de graves saignements utérins, et chez lesquelles une ablation de l'endomètre est indiquée.

Procréation médicalement assistée

Pour la désensibilisation (suppression) hypophysaire (Downregulation) en tant que traitement préalable pour la stimulation ovarienne.

Posologie/Mode d’emploi

Un implant de Zoladex de 3,6 mg est injecté par voie sous-cutanée sous la peau du ventre tous les 28 jours.

L'injection de Zoladex dans la paroi abdominale antérieure requiert de la prudence en raison de la proximité sous-jacente de l'artère épigastrique inférieure et de ses ramifications.

Une prudence particulière est de rigueur lors de l'utilisation de Zoladex chez des patients avec un IMC bas et/ou utilisant concomitamment des anticoagulants (voir «Mises en garde et précautions»). Pour administrer correctement Zoladex, veuillez tenir compte des instructions figurant sous «Remarques particulières».

Cancer de la prostate et cancer du sein

La durée du traitement dépend de l'effet thérapeutique de Zoladex.

Lors d'un cancer de la prostate avancé métastatique (M1), Zoladex 3,6 mg peut être utilisé en association à l'antiandrogène non stéroïdien bicalutamide (50 mg 1x par jour).

Dans le traitement hormonal adjuvant du cancer de la prostate localement avancé en association à une radiothérapie externe, l'expérience clinique se limite actuellement à 36 mois.

Traitement adjuvant du cancer du sein

L'évaluation clinique de Zoladex a été faite principalement dans des études menées sur 2 ans. Des études isolées menées sur 5 ans au maximum ont toutefois également démontré l'efficacité et la sécurité de Zoladex dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Aucune étude de plus de 5 ans n'a été réalisée. L'efficacité et la tolérance du traitement par Zoladex doivent être prises en considération lors de la détermination de la durée individuelle du traitement.

Endométriose

La durée du traitement, qui doit être établie pour chaque patiente, est basée sur le degré de régression des tumeurs et l'amélioration de la symptomatologie. On obtient généralement un bon résultat avec un traitement d'une durée de 3 à 6 mois.

Endométriose récidivante

L'effet thérapeutique de cycles répétés de traitement par Zoladex doit être mis en balance avec la diminution attendue de la densité minérale osseuse.

Myomes utérins

Zoladex dépôt 3,6 mg est administré chez les patientes présentant des myomes utérins, pendant 3 mois au maximum avant la prise en charge chirurgicale; chez les patientes anémiques, en association à une thérapie martiale.

Diminution de l'endomètre

Zoladex dépôt 3,6 mg doit être injecté deux fois à 28 jours d'intervalle avant l'ablation de l'endomètre. L'intervention chirurgicale doit être effectuée dans les 14 jours suivant la deuxième injection.

Désensibilisation (suppression) hypophysaire (Downregulation) dans le cadre de la procréation médicalement assistée

Une fois la désensibilisation hypophysaire atteinte, procéder à la stimulation ovarienne et à la ponction des ovocytes selon les techniques usuelles.

Instructions spéciales pour la posologie

Des adaptations de la dose ne sont pas nécessaires chez les patients âgés ni chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.

Contre-indications

Zoladex est contre-indiqué dans les cas suivants:

• hypersensibilité au principe actif goséréline ou à d'autres analogues de la LHRH ou aux excipients selon la composition,
• saignements vaginaux d'étiologie inconnue,
• pendant la grossesse et l'allaitement.

Mises en garde et précautions

Des blessures au site d'injection telles que douleurs, hématomes, hémorragies et lésions vasculaires ont été rapportées en lien avec Zoladex. Les patients concernés doivent être surveillés pendant le traitement par Zoladex afin de rechercher les signes et les symptômes d'une hémorragie abdominale. Dans de rares cas, l'utilisation erronée de Zoladex a provoqué une lésion vasculaire avec choc hémorragique nécessitant une transfusion sanguine et une intervention chirurgicale. Une prudence particulière est de rigueur lors de l'utilisation de Zoladex chez des patients avec un IMC bas et/ou utilisant concomitamment des anticoagulants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pendant la phase suivant la commercialisation, de rares cas d'apoplexie hypophysaire (syndrome clinique dû à un infarctus hypophysaire) sont apparus après l'administration d'agonistes de la GnRH. Dans la majorité de ces cas, un adénome hypophysaire avait été diagnostiqué. La plupart des cas sont apparus durant les 2 semaines suivant la première administration, certains cas durant la première heure. Dans ces cas, l'apoplexie hypophysaire se manifeste par des céphalées soudaines, des vomissements, des altérations de la vision, une ophtalmoplégie, une modification de l'état mental et parfois un collapsus cardiovasculaire. Une intervention médicale immédiate est nécessaire.

En conséquence, un agoniste de la GnRH ne doit pas être administré en présence d'un adénome hypophysaire connu.

Lors du sevrage androgénique, un allongement de l'intervalle QT est possible, même si aucun rapport causal avec Zoladex n'a pu être établi jusqu'ici.

Chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT dans l'anamnèse ou des facteurs de risque d'allongement du QT, ainsi que chez les patients prenant concomitamment des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT, le médecin doit évaluer le rapport bénéfice-risque, y compris le potentiel de torsades de pointes, avant d'instaurer le traitement par Zoladex.

Hommes

Avec Zoladex 3,6 mg des cas isolés d'obstruction de l'uretère et de compression de la moelle épinière ont été rapportés. Il y a lieu de bien peser le pour et le contre avant d'entreprendre un traitement par Zoladex chez des patients exposés à un risque élevé d'obstruction urétrale et de compression de la moelle épinière, ou chez lesquels ces complications préexistent avant le traitement; il importe de suivre ces patients de très près pendant le premier mois de traitement. En présence ou à l'apparition d'une insuffisance rénale due à une obstruction de l'uretère, un traitement standard doit être instauré. Il en va de même en présence ou à l'apparition d'une compression de la moelle épinière.

Les agonistes de la LHRH peuvent entraîner une réduction de la minéralisation osseuse. Des données précédemment publiées montrent une réduction de la minéralisation osseuse moins importante lorsque les agonistes de la LHRH sont administrés avec des biphosphonates que s'ils sont administrés seuls.

Une réduction de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes recevant des agonistes de la LHRH. Ce phénomène peut entraîner un diabète ou une perte du contrôle glycémique chez les patients ayant déjà un diabète. Cet effet doit être pris en compte lors du contrôle de la glycémie.

Femmes

Comme les autres analogues de la LHRH, l'acétate de goséréline provoque au début du traitement une augmentation des concentrations sériques d'estradiol pour un court laps de temps, et par conséquent, une stimulation de la croissance de la tumeur.

Cela peut provoquer chez certaines patientes avec un cancer du sein métastasé une exacerbation passagère des symptômes liés à la tumeur («tumor flare»), notamment une augmentation des douleurs en présence de métastases du squelette, ainsi qu'une hypercalcémie, d'où la nécessité de surveiller les patientes très attentivement, surtout pendant les 4 premières semaines du traitement.

Les agonistes de la LHRH peuvent provoquer une réduction de la minéralisation osseuse qui, à la fin du traitement, est au moins partiellement réversible.

Une perte de substance de 4,6% des vertèbres lombaires a été mesurée après 6 mois de traitement, mais elle s'est avérée largement réversible après l'arrêt de l'administration de Zoladex.

Selon les données cliniques relevées lors du traitement de l'endométriose, un traitement hormonal substitutif comprenant des estrogènes et des progestatifs administrés quotidiennement à dose faible et ostéoprotectrice (p.ex. 1-2 mg d'estradiol ou valérate d'estradiol ou 0,625 mg d'estrogènes conjugués et 5 mg d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) ou 0,5-1 mg de noréthistérone) permet de réduire la perte de densité osseuse et les symptômes vasomoteurs.

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience relative aux effets cliniques des cycles de traitement de l'endométriose excédant 6 mois.

L'effet du traitement se manifeste après 1-2 mois par une aménorrhée. Les patientes doivent être informées qu'elles doivent signaler à leur médecin toute menstruation qui persisterait. Des spottings sont rarement observés.

Une ménopause naturelle peut se produire au cours d'un traitement par des analogues de la LHRH. Dans de rares cas, la menstruation ne s'est pas rétablie après l'arrêt du traitement, même chez les jeunes femmes. À la fin du traitement, la menstruation peut avoir du retard chez quelques patientes (de plusieurs mois à plus d'un an).

L'administration de Zoladex peut provoquer une augmentation de la résistance du col utérin. Le col devrait par conséquent être dilaté avec précaution.

Dans le cadre de la procréation médicalement assistée, Zoladex ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté. Comme pour d'autres agonistes de la LHRH, on a également rapporté sous Zoladex, en association à des gonadotrophines, une hyperstimulation ovarienne. Il convient de surveiller étroitement les signes cliniques et échographiques de la stimulation ovarienne afin de détecter tout risque d'hyperstimulation. Renoncer le cas échéant à l'administration d'HCG. Dans le cadre de la procréation médicalement assistée, Zoladex ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques en raison du nombre potentiellement élevé de follicules matures pendant la phase de stimulation.

Enfants

Zoladex n'est pas destiné à être utilisé chez l'enfant.

Interactions

Comme le sevrage androgénique est susceptible d'allonger l'intervalle QT, il convient d'évaluer avec soin l'utilisation concomitante de Zoladex et de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi ces médicaments figurent les antiarythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), ainsi que la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques et autres.

Aucune interaction n'est connue à ce jour.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction chez l'animal ont montré, à doses élevées, des anomalies (orteils, cerveau) chez la rate et le lapin. On ne dispose pas d'études sur la sécurité de Zoladex chez les femmes enceintes. Par conséquent, Zoladex ne doit pas être administré à des femmes enceintes. Toute possibilité de grossesse doit être exclue avant d'entreprendre le traitement. Pendant et après un traitement par Zoladex, des méthodes contraceptives non hormonales doivent être utilisées jusqu'au retour de la menstruation.

Dans le cadre de la procréation médicalement assistée, aucun indice de rapport causal entre Zoladex et des anomalies observées dans le développement ovulatoire ou durant la grossesse n'a été signalé.

L'utilisation de Zoladex pendant la période d'allaitement n'est pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Zoladex n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Au cours des premiers mois de traitement, les effets indésirables peuvent être plus intenses et nécessiter un traitement symptomatique.

La fréquence est définie de la manière suivante: très fréquent: (≥1/10); fréquent: (≥1/100, <1/10); occasionnel: (≥1/1'000, <1/100); rare: (≥1/10'000, <1/1'000); très rare: (<1/10'000); fréquence inconnue sur la base des données disponibles.

Généralités

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Très rare: tumeur hypophysaire.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: prurit généralisé/rash, allergie médicamenteuse, angio-œdème, urticaire, dermatite allergique.

Rare: réactions anaphylactiques.

Affections endocriniennes

Très fréquent: diminution de la libido (55%).

Très rare: hémorragie hypophysaire.

Affections psychiatriques

Très rare: troubles psychotiques.

Affections cardiaques/Affections vasculaires

Fréquent: défaillance cardiaque, tension artérielle irrégulière.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruptions cutanées légères.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: réduction de la minéralisation osseuse.

Occasionnel: accentuation des douleurs osseuses au début du traitement chez les patients présentant des cancers de la prostate ou chez les patientes présentant un cancer du sein avec métastases osseuses (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare: hématomes au site d'injection.

Investigations

Fréquent: prise de poids.

Hommes

Zoladex provoque, à l'instar d'autres analogues de la LHRH, une augmentation passagère de la testostérone sérique au début du traitement. Par la suite, la baisse du taux de testostérone sérique entraîne souvent des effets indésirables.

Affections endocriniennes

Très fréquent: dysfonction érectile (61%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: altération de la tolérance au glucose.

Affections psychiatriques

Fréquent: agitation, anxiété, dépression, insomnie, confusion, nervosité.

Affections du système nerveux

Très fréquent: paresthésies non spécifiques.

Peu fréquent: compression médullaire.

Affections cardiaques/Affections vasculaires

Très fréquent: bouffées de chaleur (48%), sueurs profuses.

Fréquent: infarctus du myocarde.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence inconnue: chute des cheveux.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: arthralgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: obstruction de l'uretère.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: gynécomastie.

Occasionnel: sensibilité douloureuse des seins.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: réactions locales, comme légères meurtrissures au site d'injection.

Femmes

La baisse des concentrations sériques d'estrogène peut entraîner chez la femme préménopausée des troubles climactériques (symptômes ménopausiques) tels que ceux qui surviennent après une ovariectomie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquent: tumour flare, douleurs cancéreuses.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: œdèmes.

Affections psychiatriques

Très fréquent: modifications d'humeur, dépressions (47%).

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (59%).

Très rare: paresthésies non spécifiques.

Affections cardiaques/Affections vasculaires

Très fréquent: bouffées de chaleur (89%), sueurs.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: acné (28%).

Fréquent: chute des cheveux.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthralgies.

Occasionnel: hypercalcémie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent: augmentation de la taille des seins (40%), sécheresse vulvo-vaginale (58%).

Rare: en association aux gonadotrophines, hyperstimulation ovarienne, apparition de kystes ovariens, spotting.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: réactions locales (12,7%), comme légères meurtrissures au site d'injection.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose que de peu d'expérience en matière de surdosage chez l'homme.

Aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été observé dans les cas où Zoladex a été administré involontairement après un intervalle trop bref ou à une dose trop élevée. L'expérimentation animale permet de supposer que des doses élevées de Zoladex n'entraîneraient pas d'autres effets que les effets thérapeutiques escomptés sur la concentration des hormones sexuelles et sur les organes sexuels. Un surdosage devrait, le cas échéant, faire l'objet d'un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02AE03

Mécanisme d'action

Zoladex est un analogue synthétique de la LHRH naturelle. Lors de sa première utilisation, Zoladex augmente la LH, donc la testostérone chez les hommes et l'estradiol chez les femmes, mais cette augmentation n'est que de courte durée. On peut observer chez certaines femmes en début de traitement des hémorragies vaginales de durée et d'intensité variables. On pense que ces hémorragies sont provoquées par la privation en estrogènes et s'arrêtent spontanément. Une utilisation chronique de Zoladex conduit, en revanche, à la suppression continue de la sécrétion hypophysaire de la LH en raison de l'hyperstimulation permanente qui remplace la stimulation pulsatile naturelle de l'hypophyse par la LHRH. Il en résulte une diminution de la concentration de testostérone plasmatique, respectivement de la concentration d'estradiol sérique. Si Zoladex est appliqué à intervalles de 28 jours, les concentrations de testostérone s'alignent, en l'espace de trois semaines environ, sur les valeurs mesurables après une castration chirurgicale. Chez les femmes, les concentrations d'estradiol diminuent jusqu'à des valeurs post-ménopausiques après environ 21 jours. Cette suppression est responsable de l'efficacité de Zoladex chez des patientes souffrant d'un cancer du sein hormonodépendant (tumeurs à récepteurs d'estrogène et/ou de progestérone positifs), d'endométriose et de myome de l'utérus. Elle conduit en outre à une inhibition du développement folliculaire et à l'atrophie de l'endomètre, ce qui a pour conséquence une aménorrhée chez la majorité des femmes. La suppression est maintenue dans le cas d'une administration mensuelle de l'implant. La suppression est normalement réversible après abandon de la médication.

Cette suppression entraîne, pour la plupart des patients atteints de cancer de la prostate, une régression de la tumeur et une amélioration de la symptomatologie.

Pour des patientes préménopausées avec un cancer du sein métastasé, cette suppression signifie, dans environ un tiers des cas, une régression objective de la tumeur. On obtient une régression du nombre et de la taille des tumeurs ainsi qu'une amélioration de la symptomatologie et une diminution de la douleur chez les patientes souffrant d'endométriose. La possibilité de concevoir est souvent rétablie chez des patientes infertiles après 6 mois de traitement.

Une dégénérescence du myome utérin peut survenir chez les femmes ayant un myome utérin. L'acétate de goséréline, administré concomitamment avec du fer chez les femmes anémiques, réduit la taille des myomes, améliore le status hématologique et la symptomatologie, y compris les douleurs. La diminution significative de la taille des myomes facilite l'intervention chirurgicale et réduit la perte de sang.

Pharmacodynamique

Voir aussi sous «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Aucune information disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité de l'acétate de goséréline est presque totale.

Distribution

L'acétate de goséréline n'est que faiblement lié aux protéines (env. 25%) et se distribue dans divers compartiments de l'organisme.

Métabolisme

L'acétate de goséréline, un décapeptide substitué aux positions 6(groupement butyl) et 10(groupement azgly), est hydrolysé dans le corps en deux métabolites principaux, le fragment avec les acides aminés 1 à 7 et le fragment avec les acides aminés 5 à 10.

Élimination

L'élimination de l'acétate de goséréline résulte à la fois de la transformation métabolique et de l'excrétion rénale. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie rénale. La demi-vie d'élimination de l'acétate de goséréline dans le sérum est d'environ 2 à 4 heures.

Le maintien de la concentration sérique active est garanti sans effet cumulatif si Zoladex est administré toutes les 4 semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients

La période de demi-vie est plus longue chez les patients dont la fonction rénale est réduite, cet allongement étant sans importance si l'implant est administré mensuellement et il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.

On n'a pas constaté que des troubles de la fonction hépatique exercent une influence sur la clairance corporelle totale et sur la période de demi-vie; il est donc inutile de prévoir un ajustage de la dose.

Les examens n'ont été effectués qu'avec la préparation non retard.

Données précliniques

Chez des rats mâles, on a observé une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes de l'hypophyse après l'administration au long cours de Zoladex. Le même phénomène a été observé après castration chirurgicale. Il n'est pas établi que cette observation ait une signification pour l'homme.

Chez des souris, l'administration répétée de doses représentant plusieurs fois la dose utilisée chez l'homme a provoqué des altérations histologiques dans diverses régions de l'appareil digestif. Ainsi, on a observé des hyperplasies des cellules des îlots pancréatiques, des proliférations bénignes au niveau du pylore et des lésions spontanées. Il n'y a pas d'incidence clinique connue de cette observation pour l'homme.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage scellé.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Une prudence particulière est de rigueur lors de l'utilisation de Zoladex chez des patients avec un IMC bas et/ou utilisant concomitamment des anticoagulants (voir «Mises en garde et précautions»).

N'utiliser que si l'emballage est intact. Utiliser immédiatement après l'ouverture.

Zoladex est injecté par voie sous-cutanée

1. Le patient doit être confortablement installé, avec le buste légèrement relevé.
   Désinfecter le site d'injection.
   REMARQUE: L'injection de Zoladex dans la paroi abdominale antérieure requiert de la prudence en raison de la proximité sous-jacente de l'artère épigastrique inférieure et de ses ramifications. Le risque de lésion vasculaire est accru chez les patients très minces.
2. Vérifier que le sachet et la seringue sont intacts. Sortir la seringue de l'emballage. Tenir la seringue légèrement penchée contre la lumière et contrôler si le dépôt solide est bien visible (Fig. 1).

Fig. 1.

3. Retirer la barrette de sécurité en plastique (Fig. 2). Retirer le capuchon de l'aiguille. Il n'est pas nécessaire d'éliminer les bulles d'air, car cela pourrait déplacer le dépôt solide.

Fig. 2.

4. Tenir la seringue prête à l'emploi par le cylindre et piquer avec un angle de 30 à 45 degrés dans le tissu sous-cutané de la paroi abdominale antérieure situé sous la ligne ombilicale. Enfoncer l'aiguille jusqu'à ce que le cylindre touche la peau (Fig. 3).

Fig. 3.

REMARQUE: La seringue Zoladex ne permet pas d'aspirer. Au cas où l'aiguille pour injection sous-cutanée a atteint un vaisseau sanguin de gros calibre, du sang apparaîtra immédiatement dans le corps de la seringue. Si un vaisseau a été transpercé, retirer la seringue et traiter immédiatement l'hémorragie. Une fois que l'état hémodynamique du patient est stable, un nouvel implant de Zoladex peut être injecté avec une nouvelle seringue à un nouveau site d'injection. Une prudence particulière est requise lors de l'utilisation de Zoladex chez des patients avec un IMC bas et/ou utilisant concomitamment des anticoagulants.

5. L'aiguille ne doit pas pénétrer dans le muscle ni dans le péritoine. Mauvaise tenue de la seringue et angle incorrect lors de l'introduction de l'aiguille, voir Fig. 4.

Fig. 4.

6. Enfoncer complètement le piston pour faire pénétrer le dépôt solide et pour activer le système de sécurité. Après un «clic» bien audible, le cylindre commence automatiquement à recouvrir l'aiguille. Si le piston n'est pas complètement enfoncé, le système de sécurité ne peut pas être activé.
   REMARQUE: L'aiguille ne se rétracte pas automatiquement.
7. Tenir la seringue comme illustré à la Fig. 5. Retirer l'aiguille pour que le cylindre continue à glisser sur l'aiguille jusqu'à la recouvrir entièrement. Éliminer la seringue dans un récipient approprié.

Fig. 5.

REMARQUE: Dans de rares cas, s'il s'avère nécessaire de retirer chirurgicalement le dépôt solide de Zoladex, il peut être localisé par échographie.

Numéro d’autorisation

48159 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.