Lioresal Intrathecal Injektionslösung 0.05mg/ml Ampullen 5 Stück buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Baclofen [Beta-(Aminomethyl)-p-chlorhydro-Zimtsäure].

Hilfsstoffe

Ampulle zu 0.05 mg/ml

Natriumchlorid (9.00 mg enthält 3.54 mg Natrium), Wasser für Injektionszwecke.

Ampulle zu 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml)

Natriumchlorid (45.00 mg enthält 17.70 mg Natrium), Wasser für Injektionszwecke.

Ampulle zu 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml)

Natriumchlorid (180.00 mg enthält 70.81 mg Natrium), Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur intrathecalen Injektion und zur intrathecalen Infusion.

Ampulle zu 0.05 mg/ml

Jede Ampulle zu 0.05 mg/ml enthält 0.050 mg Baclofen.

Ampulle zu 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml)

Jede Ampulle zu 10 mg/5 ml enthält 10.00 mg Baclofen.

Ampulle zu 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml)

Jede Ampulle zu 10 mg/20 ml enthält 10.00 mg Baclofen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lioresal Intrathecal ist indiziert bei schwerer chronischer Spastizität auf spinaler (bei Verletzungen, multipler Sklerose oder anderen Rückenmarkerkrankungen) oder zerebraler Grundlage, die auf oral verabreichte Antispastika (einschliesslich oral verabreichtes Baclofen) nicht ansprechen, und/oder wenn wirksame orale Dosen zu nicht tolerierbaren Nebenwirkungen führen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Lioresal Intrathecal ist geeignet zur Verabreichung als Bolus-Testdosis (über Spinalkatheter oder Lumbalpunktion) sowie zur chronischen Verabreichung über implantierbare Pumpen zur kontinuierlichen Abgabe von Baclofen-Lösung in den Liquorraum. Um das optimale Dosierungsschema festzulegen, erhält jeder Patient vor der Erhaltungstherapie während einer anfänglichen Testphase eine intrathecale Bolusinjektion, gefolgt von sehr vorsichtiger individueller Dosisanpassung.

Bei Spastizität infolge einer Kopfverletzung wird empfohlen, erst dann auf eine Langzeitbehandlung mit Lioresal Intrathecal überzugehen, wenn sich die Symptome der Spastizität stabilisiert haben, d.h. frühestens 1 Jahr nach der Kopfverletzung.

Die grossen interindividuellen Unterschiede der therapeutisch wirksamen Dosierung machen dieses Vorgehen erforderlich.

Verabreichungsart

Die Wirksamkeit von Lioresal Intrathecal wurde in randomisierten kontrollierten Studien nachgewiesen, die von Medtronic, Inc., unter Verwendung des SynchroMed^®-Infusionssystems durchgeführt wurde. Beim Gerät handelt es sich um ein Verabreichungssystem mit nachfüllbarem Reservoir, das subkutan - in der Regel in die Bauchdecke - implantiert wird. Das Gerät ist mit einem intrathecalen Katheter verbunden, der subkutan in den Subarachnoidalraum verläuft. Es können auch andere Pumpen, die sich für die Intrathecale Verabreichung von Baclofen geeignet erwiesen haben, verwendet werden.

Die intrathecale Verabreichung von Lioresal über ein implantiertes Verabreichungssystem sollte nur von Ärzten vorgenommen werden, die über entsprechendes Wissen und Erfahrung verfügen. Die Hersteller geben spezielle Anweisungen für die Implantierung, Programmierung und/oder das Nachfüllen der implantierbaren Pumpe, denen genau Folge zu leisten ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Testphase

Vor Beginn der chronischen intrathecalen Infusion von Baclofen muss die Reaktion des Patienten auf Baclofen mit einer intrathecalen Bolusinjektion getestet und nachgewiesen werden. Eine Bolus-Testdosis von Lioresal wird in der Regel mittels Lumbalpunktion oder über einen intrathecalen Katheter verabreicht, um eine Reaktion auszulösen. Die übliche Testdosis beträgt bei Erwachsenen initial 25 µg oder 50 µg und wird in mindestens 24-stündigen Abständen um jeweils 25 µg erhöht, solange bis eine 4-8stündige Reaktion zu beobachten ist. Die Dosis sollte durch Barbotage im Verlauf von mindestens 1 min verabreicht werden. Bei Kindern beträgt die empfohlene Testdosis 25 µg. Zu diesem Zweck stehen Ampullen mit niedriger Wirkstoffkonzentration (0.05 mg/ml) zur Verfügung.

Bei Verabreichung der ersten Dosis sollte die Ausrüstung für Reanimationsmassnahmen griffbereit stehen. Der Patient muss eine signifikante Verminderung des Muskeltonus und/oder der Häufigkeit bzw. des Schweregrads von Spasmen aufweisen, damit seine Reaktion als Ansprechen auf die Behandlung gewertet werden kann.

Die Empfindlichkeit gegenüber intrathecal verabreichtem Baclofen ist sehr unterschiedlich. Bei einem erwachsenen Patienten wurden nach einer einzelnen Testdosis von 25 µg Anzeichen einer schweren Überdosierung (Koma) beobachtet.

Bei Patienten, die auf eine Testdosis von 100 µg nicht ansprechen, sollte die Dosis nicht weiter erhöht werden und eine kontinuierliche intrathecale Infusion nicht in Erwägung gezogen werden.

Dosisanpassungsphase

Nachdem sich anhand der Bolus-Testdosen bestätigt hat, dass der Patient auf Lioresal Intrathecal anspricht, wird unter Verwendung eines geeigneten Verabreichungssystems mit der intrathecalen Infusion begonnen.

Zur Bestimmung der initialen Gesamt-Tagesdosis Lioresal Intrathecal ist nach der Implantation die Testdosis, mit der eine positive Reaktion erzielt wurde, zu verdoppeln und während 24 h zu verabreichen, es sei denn, die Wirkung der Bolus-Testdosis hielt über 12 h an. In diesem Fall sollte die Bolus-Testdosis als initiale Tagesdosis während 24 h verabreicht werden. Während der ersten 24 h sollte die Dosis nicht erhöht werden.

Spastizität spinalen Ursprungs: Nach den ersten 24 h sollte die Dosis von einem Tag zum anderen langsam angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erreichen. Die Dosiserhöhungen sind dabei auf 10 bis 30% zu beschränken, um eine Überdosierung zu vermeiden.

Spastizität zerebralen Ursprungs: Nach den ersten 24 h sollte die Dosis von einem Tag zum anderen langsam angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erreichen. Die Dosiserhöhungen sind dabei auf 5 bis 15% zu beschränken, um eine Überdosierung zu vermeiden.

Bei Verwendung einer programmierbaren Pumpe sollte die Dosis nur einmal alle 24 h erhöht werden.

Für nicht programmierbare Pumpen mit 76-cm-Katheter, die pro Tag 1 ml Lösung abgeben, werden Intervalle von 48 h empfohlen, um die Reaktion zu beurteilen. Wenn die Tagesdosis signifikant erhöht und keine klinische Wirkung erzielt wurde, ist die Funktionstüchtigkeit der Pumpe und die Durchgängigkeit des Katheters zu überprüfen.

Mit Dosen über 1'000 µg/d liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen vor.

Während der Testphase und der Dosierungsanpassungsphase, die unmittelbar auf die Implantation folgt, muss der Patient in einer Umgebung, die über eine komplette Ausrüstung und entsprechendes Personal verfügt, sorgfältig überwacht werden. Zur sofortigen Durchführung von Reanimationsmassnahmen im Falle lebensbedrohlicher Reaktionen oder untragbarer unerwünschter Wirkungen sollte die entsprechende Ausrüstung zur Verfügung stehen. Die Implantation der Pumpen sollte nur in Zentren durchgeführt werden, die auf diesem Gebiet Erfahrung besitzen, um die Risiken kurz vor, während und nach der Operation möglichst gering zu halten.

Erhaltungstherapie

Das Ziel der Behandlung besteht darin, einen normalen Muskeltonus aufrechtzuerhalten und die Häufigkeit und den Schweregrad von Spasmen so gering wie möglich zu halten, ohne untragbare Nebenwirkungen hervorzurufen, oder bei zerebraler Spastizität durch die Dosisanpassung den für optimale Funktionen erwünschten Muskeltonus zu erreichen.

Anzuwenden ist die niedrigste wirksame Dosis. Da die Ansprechbarkeit auf die Therapie nachlässt oder die Krankheit fortschreitet, muss bei den meisten Patienten die Dosis mit der Zeit allmählich erhöht werden, um während Langzeittherapie ein optimales Therapieergebnis beizubehalten.

Es empfiehlt sich, die Spastik in gewissem Umfang aufrechtzuerhalten, um ein «Lähmungsgefühl» seitens des Patienten zu vermeiden. Darüber hinaus können ein gewisser Muskeltonus und gelegentliche Spastiken dazu beitragen, die Durchblutung zu fördern und möglicherweise die Bildung einer tiefen Venenthrombose zu vermeiden.

Spastizität spinalen Ursprungs: Die Tagesdosis kann allmählich um 10 bis 30% erhöht werden, um eine angemessene Kontrolle der Symptome zu gewährleisten. Dazu wird die Abgabegeschwindigkeit der Pumpe und/oder die Konzentration von Lioresal Intrathecal im Reservoir entsprechend angepasst. Die Tagesdosis kann auch um 10 bis 20% verringert werden, wenn der Patient unter Nebenwirkungen leidet.

Spastizität zerebralen Ursprungs: Die Tagesdosis kann allmählich um 5 bis höchstens 20% erhöht werden, um eine angemessene Kontrolle der Symptome zu gewährleisten. Dazu wird die Abgabegeschwindigkeit der Pumpe und/oder die Konzentration von Lioresal Intrathecal im Reservoir entsprechend angepasst. Die Tagesdosis kann auch um 10 bis 20% verringert werden, wenn der Patient unter Nebenwirkungen leidet.

Wird plötzlich eine beträchtliche Steigerung der Dosis erforderlich, liegt unter Umständen ein Problem am Katheter (z.B. Knick oder Verlagerung des Katheters) oder eine Funktionsstörung der Pumpe vor.

Die Erhaltungsdosis zur Langzeitbehandlung mit kontinuierlicher intrathecaler Infusion von Baclofen bei Spastizität spinalen Ursprungs liegt zwischen 12 µg/d und 2'003 µg/d, wobei die meisten Patienten mit 300 bis 800 µg/d gut eingestellt sind.

Bei Spastizität zerebralen Ursprungs liegt die Erhaltungsdosis zur Langzeitbehandlung mit Lioresal Intrathecal zwischen 22 µg/d und 1'400 µg/d, wobei die mittlere Tagesdosis nach 12 Monaten 276 µg/d und nach 24 Monaten 307 µg/d betrug. Kinder unter 12 Jahren benötigen im Allgemeinen niedrigere Dosen als Erwachsene; die Dosierung liegt zwischen 24 und 1'199 µg/d, und die mittlere Tagesdosis beträgt 274 µg/d.

Während der Langzeitbehandlung werden etwa 5% der Patienten unempfindlich gegenüber immer höheren Dosen. Dies kann an einer Toleranzentwicklung oder an einer Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr liegen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Absetzen der Medikation»).

Eine solche «Toleranz» kann durch eine allmähliche Reduktion der Dosis von Lioresal Intrathecal über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen und den Wechsel auf andere Möglichkeiten der Spastikbehandlung (z.B. intrathecale Verabreichung von konservierungsmittelfreiem Morphinsulfat) behandelt werden. Nach einigen Tagen spricht der Patient unter Umständen wieder auf Baclofen an; die Behandlung sollte dann mit der Initialdosis für die kontinuierliche Infusion wiederaufgenommen werden. Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung von Liroesal Intrathecal auf Morphine und umgekehrt (s. «Interaktionen»). Regelmässige Untersuchungen sind während der gesamten Behandlungsdauer notwendig, damit die Dosis und das Funktionieren des Infusionssystems überprüft und der Patient auf mögliche Nebenwirkungen des Arzneimittels oder Anzeichen einer Infektion untersucht werden kann.

Absetzen von Lioresal Intrathecal

Ausser bei überdosisbedingten Notfällen sollte eine Behandlung mit Lioresal Intrathecal durch allmähliche Reduktion der Dosierung beendet werden. Lioresal Intrathecal sollte nicht plötzlich abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Absetzen der Medikation»).

Besondere Hinweise für die Verabreichung

Die Lioresal-Ampullen zu 10 mg/5 ml und 10 mg/20 ml wurden speziell zur Anwendung mittels Infusionspumpe entwickelt. Welche spezifische Konzentration zu verwenden ist, hängt von der Gesamttagesdosis sowie von der Abgabegeschwindigkeit der Pumpe ab.

Bitte beachten Sie spezielle Empfehlungen im Handbuch des Herstellers.

Verabreichungsschema

Lioresal Intrathecal wird meist in Form einer kontinuierlichen Infusion sofort nach der Implantation der Infusionspumpe verabreicht. Ist der Patient stabilisiert im Hinblick auf seine Tagesdosis und seinen funktionalen Status, so kann, falls die Pumpe es ermöglicht, mit einem etwas komplizierteren Verabreichungsmodus begonnen werden, um die Spastizität zu unterschiedlichen Tageszeiten optimal unter Kontrolle zu bringen. Zum Beispiel ist bei Patienten, bei denen nachts verstärkt Spasmen auftreten, unter Umständen eine 20%-ige Steigerung der Infusionsrate pro Stunde erforderlich. Veränderungen der Infusionsgeschwindigkeit sollten so programmiert werden, dass sie 2 h, bevor der klinische Effekt gewünscht wird, einsetzen.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz mit Lioresal Intrathecal. Baclofen wird primär unverändert über die Nieren ausgeschieden (s. «Pharmakokinetik»), deshalb sollte es bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht verabreicht werden.

Leberinsuffizienz

Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz mit Lioresal Intrathecal. Bei diesen Patienten wird keine Dosierungsanpassung empfohlen, da die Leber keine signifikante Rolle beim Baclofen Metabolismus spielt. Es wird nicht erwartet, dass Leberinsuffizienz die systemische Wirkstoffexposition beeinflusst (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Kinder sollten ein ausreichendes Körpergewicht haben, dass die Pumpe für die chronische Infusionsbehandlung implantiert werden kann. Über die Anwendung von Lioresal Intrathecal bei Kindern unter 6 Jahren liegen klinische Daten nur in sehr beschränktem Umfang vor. Die Sicherheit der Anwendung von Lioresal Intrathecal bei Kindern unter 4 Jahren wurde bisher nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten

Im Rahmen von klinischen Studien wurden mehrere Patienten über 65 Jahre mit intrathekalem Baclofen behandelt, ohne dass spezielle Probleme auftraten. Bei älteren Patienten kann es in der Dosisanpassungsphase mit oral verabreichtem Baclofen eher zu Nebenwirkungen kommen und möglicherweise gilt dies auch für die intrathecale Verabreichung von Baclofen. Obwohl die Dosen individuell angepasst werden, sollten ältere Patienten hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Baclofen oder einem der Hilfsstoffe.

Das Arzneimittel darf nicht intravenös, intramuskulär, epidural oder subkutan verabreicht werden.

Therapieresistente Epilepsie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Medizinische Überwachung

Das Infusionssystem sollte nicht implantiert werden, bevor die Reaktion des Patienten auf die intrathecale Bolusinjektion von Baclofen und/oder die Dosisanpassung hinreichend feststeht.

Aufgrund der mit der erstmaligen intrathecalen Verabreichung und Dosisanpassung von Baclofen einhergehenden Risiken (ZNS-Dämpfung, Herz-Kreislauf-Kollaps und/oder respiratorische Insuffizienz), müssen diese Schritte unter medizinischer Überwachung und in entsprechend eingerichteter Umgebung nach den in den Abschnitten über Dosierung und Verabreichung beschriebenen Anweisungen durchgeführt werden. Zur sofortigen Durchführung von Reanimationsmassnahmen im Falle lebensbedrohlicher Symptome einer schweren Überdosierung sollte die entsprechende Ausrüstung zur Verfügung stehen. Die behandelnden Ärzte müssen in der Durchführung chronischer intrathecaler Infusionen entsprechend ausgebildet sein.

Überwachung des Patienten

Nach chirurgischer Implantation der Pumpe und besonders während der Anfangsphase der Pumpentätigkeit sowie jedesmal, wenn die Infusionsgeschwindigkeit der Pumpe und/oder die Baclofen-Konzentration im Reservoir verändert wird, ist der Patient sorgfältig zu überwachen, bis gewährleistet ist, dass seine Reaktion auf die Infusion annehmbar und ausreichend stabil ist.

Der Patient, die behandelnden Ärzte und alle, die an der Betreuung des Patienten beteiligt sind, müssen unbedingt ausreichend über die Risiken dieser Behandlungsmethode informiert sein. Jeder, der in der Behandlung und Versorgung des Patienten beteiligt ist, muss über die Symptome einer Überdosierung, die in diesem Fall zu ergreifenden Massnahmen sowie die richtige Pflege der Pumpe und der Implantationsstelle Bescheid wissen.

Testphase

Bei der Verabreichung der initialen Test-Dosen (Testphase) sind die respiratorischen und die kardiovaskulären Funktionen sorgfältig zu überwachen. Dies gilt besonders für Patienten mit Herz-Lungen-Krankheiten und Schwäche der Atemmuskulatur sowie Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel der Benzodiazepin-Gruppe oder Opiate erhalten und dadurch ein höheres Risiko einer Atemdepression haben.

Vor der Testphase mit Lioresal Intrathecal sollten die Patienten infektionsfrei sein, da eine systemische Infektion die Beurteilung der Reaktion des Patienten auf die intrathecale Bolusinjektion von Baclofen beeinträchtigen kann.

Implantation der Pumpe

Vor der Pumpenimplantation sollten die Patienten ebenfalls infektionsfrei sein, da eine Infektion das Risiko von Komplikationen bei der Operation erhöht. Darüber hinaus kann eine systemische Infektion die Dosisanpassung erschweren.

Eine lokale Infektion oder die Fehlplatzierung des Katheters können ebenfalls eine Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr nach sich ziehen, was einen plötzlichen Entzug von Lioresal Intrathecal und die entsprechenden Symptome zur Folge haben kann (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Absetzen der Medikation»).

Nachfüllen des Pumpenreservoirs

Das Nachfüllen des Pumpenreservoirs ist durch speziell ausgebildetes Personal nach den Anweisungen des Pumpenherstellers vorzunehmen. Die Abstände zwischen dem Nachfüllen sind sorgfältig zu berechnen, um eine vollständige Leerung des Reservoirs zu vermeiden, da dies erneut zu schwerer Spastizität führen oder potentiell lebensbedrohliche Symptome eines plötzlichen Entzugs von Lioresal Intrathecal nach sich ziehen würde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Absetzen der Medikation»).

Das Nachfüllen muss streng aseptisch durchgeführt werden, um eine Kontamination durch Mikroorganismen und schwere Infektionen zu vermeiden. Nach jedem Auffüllen und jeder Manipulation am Pumpenreservoir sollte eine der klinischen Situation entsprechende Beobachtungsphase folgen.

Äusserste Vorsicht ist angezeigt beim Füllen einer implantierten Pumpe, die eine Zugangsöffnung (Zugangsport) besitzt, über die ein direkter Zugang zum intrathecalen Katheter möglich ist. Eine durch die Zugangsöffnung direkt in den Katheter erfolgende Injektion kann zu einer lebensbedrohlichen Überdosierung führen.

Zusätzliche Hinweise zur Dosisanpassung

Um übermässige Schwäche und einen Sturz des Patienten zu vermeiden, ist Lioresal Intrathecal mit Vorsicht anzuwenden, wenn die Spastizität erforderlich ist, um die aufrechte Körperhaltung und das Gleichgewicht des Bewegungsapparats oder sonstige Funktionen beizubehalten. Ein bestimmter Grad an Muskeltonus sowie gelegentliche Spasmen können zur Unterstützung der Kreislauffunktionen und möglicherweise zur Verhütung einer tiefen Venenthrombose wichtig sein.

Zur Vermeidung einer eventuellen Überdosierung oder von nachteiligen Arzneimittelinteraktionen sollte unter strenger ärztlicher Kontrolle versucht werden, vorzugsweise noch vor Beginn der Baclofen-Infusion, eine gleichzeitige orale antispastische Medikation abzusetzen. Während der chronischen intrathecalen Behandlung mit Baclofen sollte jedoch vermieden werden, gleichzeitig verwendete Antispastika plötzlich abzusetzen oder ihre Dosierung zu verringern.

Vorsichtsmassnahmen bei speziellen Patientengruppen

Bei Patienten mit anormaler Liquorzirkulation kann die Ausbreitung des Arzneimittels und folglich die Verteilung der antispastischen Wirksamkeit unzureichend sein.

Patienten mit psychotischen Zuständen, Schizophrenie, Verwirrtheitszuständen oder Parkinson-Krankheit sind mit Vorsicht und unter strenger ärztlicher Kontrolle mit Lioresal Intrathecal zu behandeln, da unter oraler Therapie mit Baclofen Exazerbationen dieser Krankheitszustände beobachtet wurden.

Zusammen mit der Therapie mit Lioresal ist eine engmaschige Überwachung der Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Suizid durchzuführen. Patienten (sowie deren Betreuungspersonen) sind auf die Notwendigkeit zur Überwachung hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung, suizidalem Verhalten bzw. Gedanken oder ungewöhnliche Veränderungen des Verhaltens aufmerksam zu machen und anzuweisen, unverzüglich ärztliche Hilfe einzuholen, wenn diese Symptome auftreten (s. «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).

Besondere Vorsicht ist bei Epileptikern angezeigt, da gelegentlich über Anfälle bei Überdosierung oder beim Absetzen von Lioresal Intrathecal sowie bei Patienten unter therapeutischen Dosen von Lioresal Intrathecal berichtet wurde.

Lioresal Intrathecal ist bei Patienten mit einer Dysreflexie im autonomen Nervensystem (akutes Syndrom bei Patienten mit Rückenmarksläsionen oberhalb von Th 6, charakterisiert durch überschiessende Reaktionen des autonomen Nervensystems auf Reize, wie Dehnung von Blase und Darm, Hautreizung und Schmerz) in der Anamnese mit Vorsicht anzuwenden. Nozizeptive Stimuli oder ein abruptes Absetzen von Lioresal Intrathecal können eine Episode mit gestörten vegetativen Reflexen hervorrufen.

Lioresal ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit zerebrovaskulärer oder respiratorischer Insuffizienz, da Baclofen eine Exazerbation dieser Zustände bewirken kann.

Eine Wirkung von intrathecal verabreichtem Baclofen auf andere, nicht mit dem ZNS zusammenhängende Grundkrankheiten ist unwahrscheinlich, da die systemische Verfügbarkeit des Arzneimittels nach intrathecaler Verabreichung wesentlich geringer als nach oraler Verabreichung ist. Dennoch legen Erfahrungen mit oral verabreichtem Lioresal Vorsicht bei folgenden Zuständen nahe: anamnestische peptische Ulzera und vorbestehende Sphinkterhypertonie.

Niereninsuffizienz

Nach der Verabreichung von Lioresal Tabletten wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz über schwere neurologische Outcomes berichtet. Lioresal Intrathecal soll bei diesen Patienten unter Vorsicht verabreicht werden.

Absetzen der Medikation (einschliesslich der Fälle, die mit einer Fehlfunktion des Katheters oder des Gerätes zusammenhängen)

Plötzliches Absetzen von Lioresal Intrathecal kann - unabhängig vom Grund des Absetzens - zu einem Entzugssyndrom mit den Frühsymptomen verstärkte Spastizität, Pruritus, Parästhesien und Hypotonie führen. Als weitere Folgeerscheinungen können hyperaktive Zustände mit rasch auftretenden unkontrollierten Spasmen, Hyperthermie und Symptome auftreten, die mit Malignem Neuroleptischem Syndrom (MNS) in Verbindung gebracht werden (z.B. Veränderung des psychopathologischen Befundes und Muskelsteifheit). In seltenen Fällen kann diese Symptomatik mit Krampfanfällen/Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Gerinnungsstörungen, Multiorganversagen bis hin zum Tode führen. Alle Patienten, die eine Therapie mit Lioresal Intrathecal erhalten, sind einem potentiellen Entzugsrisiko ausgesetzt.

Die klinischen Symptome im Zusammenhang mit dem Absetzen von Lioresal Intrathecal können den Symptomen einer autonomen Reflexstörung, Infektion (Sepsis), malignen Hyperthermie, einem malignem, neuroleptischem Syndrom oder anderen Zuständen im Zusammenhang mit einem hypermetabolischen Status oder einer ausgeprägten Rhabdomyolyse ähnlich sein.

Patienten und deren Betreuer sollten darüber informiert sein, wie wichtig es ist, die vereinbarten Termine zum Nachfüllen einzuhalten. Ihnen sollten die Symptome des Baclofen-Entzugs bekannt sein, insbesondere die Symptome, die in frühen Stadien eines Entzugssyndroms (z.B. Priapismus) auftreten.

In den meisten Fällen traten Entzugssymptome innerhalb von Stunden bis zu einigen Tagen nach Unterbrechung der Behandlung mit Lioresal Intrathecal auf. Zu den häufigen Gründen für die plötzliche Unterbrechung einer Lioresal Intrathecal-Behandlung gehörten Fehlfunktion des Katheters (insbesondere Trennung der Verbindung) und geringes Volumen im Reservoir der Pumpe sowie Fehlfunktion des Gerätes. Es wurde über Fehlfunktionen des Gerätes und damit zusammenhängende Veränderungen bei der Abgabe des Arzneimittels berichtet, welche zu Entzugssymptomen und sogar zum Tod führten. Die Vermeidung einer plötzlichen Unterbrechung der Verabreichung von Lioresal Intrathecal erfordert grosse Sorgfalt bei der Programmierung und Überwachung des Infusionssystems, bei der Terminplanung zum Nachfüllen und beim Nachfüllen selber sowie bei der Beachtung von Alarmsignalen der Pumpe. Wenn jedoch die Wiederaufnahme der Lioresal Intrathecal-Zufuhr verzögert erfolgt, kann eine Behandlung mit GABA-Agonisten wie oralem bzw. enteralem Baclofen oder oralen, enteralen bzw. intravenösen Benzodiazepinen potenziell tödliche Folgeerscheinungen verhindern. Allerdings besteht keine Gewähr, dass die alleinige Gabe von oralem bzw. enteralem Baclofen das Fortschreiten des Entzugs von Lioresal Intrathecal verhindern kann.

Bildung von Granulomen (entzündliche Massen) an der Spitze von intrathekalen Kathetern

In Zusammenhang mit Lioresal Intrathecal wurde über Fälle von Granulomen an der Spitze des implantierten Katheters berichtet, die schwer wiegende neurologische Defizite verursachen können. Die häufigsten Symptome in Verbindung mit Granulomen sind: 1) verringertes therapeutisches Ansprechen (Verschlimmerung der Spastik, Wiederauftreten der Spastik nach vorangehender zufriedenstellender Kontrolle, Entzugssymptome, schlechtes Ansprechen auf Dosiserhöhungen, bzw. häufige oder starke Dosiserhöhungen), 2) Schmerzen, 3) neurologisches Defizit/Dysfunktion. Patienten, die eine intraspinale Therapie erhalten, sind vom Arzt aufmerksam hinsichtlich etwaiger neuer neurologischer Anzeichen oder Symptome zu überwachen, vor allem, wenn opioidhaltige Rezepturarzneimittel oder Mischungen aus der Apotheke verwendet werden. Bei Patienten mit neu aufgetretenen neurologischen Anzeichen oder Symptomen, die auf Vorhandensein eines Granuloms schliessen lassen, ist unter Umständen ein Neurologe hinzuzuziehen, da viele Symptome den krankheitsbedingten Symptomen bei Patienten mit schwerer Spastik gleichen. In manchen Fällen können Bildgebungsverfahren geeignet sein, um ein Granulom diagnostisch zu bestätigen oder auszuschliessen.

Skoliose

Bei Patienten unter Behandlung mit Lioresal Intrathecal wurde über das Auftreten von Skoliose bzw. die Verstärkung einer vorbestehenden Skoliose berichtet. Während einer Behandlung mit Lioresal Intrathecal sollte eine Überwachung hinsichtlich der Anzeichen einer Skoliose erfolgen.

Natrium

Eine Ampulle zu 0.05 mg/ml enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Eine Ampulle zu 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Eine Ampulle zu 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml) enthält 70.81 mg Natrium pro Ampulle, entsprechend 3.54% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Systematische Erfahrungen über die Anwendung von Lioresal Intrathecal in Kombination mit anderen Arzneimitteln sind nicht ausreichend vorhanden, um spezifische Arzneimittelinteraktionen vorherzusagen. Es wird angenommen, dass die geringe systemische Exposition von Baclofen nach Verabreichung von Lioresal Intrathecal das Potential für pharmakokinetische Interaktionen reduzieren kann (s. «Pharmakokinetik»).

Levodopa/DDC Inhibitor

Gleichzeitige Verabreichung von oralem Lioresal und Levodopa/DDC Inhibitor resultiert in erhöhtem Risiko auf unerwünschte Ereignisse: visuelle Halluzinationen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen und Nausea. Ebenso wurde über Verschlechterung der Parkinson Symptome berichtet. Vorsicht ist geboten, falls bei Patienten, welche mit Levodopa/DDC Inhibitor therapiert werden, intrathecales Lioresal verabreicht wird.

Anästhetika

Gleichzeitige Verabreichung von intrathekalem Baclofen und Anästhetika (z.B. Fentanyl, Propofol) kann das Risiko auf Herzstörungen und Krampfanfälle erhöhen. Vorsicht ist geboten falls bei Patienten unter Lioresal Intrathecal Therapie Anästhetika verabreicht werden.

Morphin

Die kombinierte Verabreichung von Morphin und intrathecalem Baclofen führte in einem Fall zu Blutdruckabfall. Es ist nicht auszuschliessen, dass eine solche Kombination auch zu Dyspnoe oder anderen ZNS-Symptomen führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Lioresal Intrathecal mit anderen intrathecal verabreichten Arzneimitteln wurde bisher nicht untersucht, so dass über die Sicherheit einer solchen Kombination keine Informationen vorliegen.

Alkohol und andere ZNS-dämpfende Substanzen

Die ZNS-dämpfenden Wirkungen von Alkohol und anderen ZNS-wirksamen Substanzen (z.B. Analgetika, Neuroleptika, Barbiturate, Benzodiazepine, Anxiolytika) können die Wirkung von Lioresal verstärken.

Trizyklische Antidepressiva

Bei gleichzeitiger oraler Behandlung mit Lioresal können trizyklische Antidepressiva den Effekt von Lioresal potenzieren und dadurch eine erhebliche Muskelhypotonie hervorrufen. Vorsicht bei Verwendung von Lioresal Intrathecal in dieser Kombination ist angezeigt.

Antihypertensiva

Da unter gleichzeitiger Therapie mit oralem Lioresal und Antihypertensiva ein verstärkter Blutdruckabfall zu erwarten ist, sollten der Blutdruck überwacht und die Dosierung der Antihypertensiva entsprechend angepasst werden.

Lioresal Intrathecal sollte nicht gleichzeitig mit anderen Antispastika angewendet werden, damit eventuell nachteilige Reaktionen vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten bei schwangeren Frauen vor.

In tierexperimentelle Studien wurden reproduktionstoxikologische Effekte beobachtet (s. «Präklinische Daten»). Die Substanz ist plazentagängig und nach der intrathekalen Verabreichung von Lioresal konnten kleine Mengen von Baclofen im mütterlichen Plasma detektiert werden (s. «Pharmakokinetik»). Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Baclofen, der Wirkstoff von Lioresal, tritt bei oraler Verabreichung therapeutischer Dosen nur in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Nach der intrathekalen Verabreichung von Lioresal wurden kleine Mengen im mütterlichen Plasma detektiert (s. «Pharmakokinetik»). Bei Müttern, welche intrathecal Lioresal-Therapie erhalten haben, wird nicht erwartet, dass Baclofen in die Muttermilch übertritt und keine speziellen Empfehlungen werden gegeben.

Fertilität

Tierstudien haben gezeigt, dass es unwahrscheinlich ist dass das intrathecale Baclofen einen unerwünschten Effekt auf Fertilität unter klinisch-relevanten Bedingungen hat (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Baclofen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigt sein. Dies gilt besonders wenn während der Behandlung Alkohol konsumiert wird. Aus diesem Grunde sollten während des Beginns der Behandlung das Führen von Fahrzeugen oder die Bedienung von Maschinen oder andere gefahrvolle Tätigkeiten von der Entscheidung des behandelnden Arztes abhängig gemacht werden, wobei die individuelle Reaktion und die jeweilige Dosierung berücksichtigt werden müssen.

Patienten, die an gefahrvollen Arbeitsplätzen beschäftigt sind, sollten genaue Anweisungen gegeben werden.

Unter der Behandlung mit Baclofen Intrathecal traten bei einigen Patienten dämpfende Effekte auf das ZNS wie Schläfrigkeit und Sedierung auf. Es wurde auch über Ataxie, Halluzinationen, Diplopie und Entzugserscheinungen berichtet.

Patienten sollten zur Vorsicht angehalten werden beim Autofahren, beim Bedienen gefährlicher Maschinen oder bei Aktivitäten, die durch verminderte Aufmerksamkeit gefährlich werden können.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit: «Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100<1/10), «gelegentlich» (>1/1'000<1/100), «selten» (>1/10'000<1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich isolierte Fälle.

Einige der weiter unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse wurden bei Patienten mit Spastizität spinalen Ursprungs beobachtet, können aber auch bei Patienten mit Spastizität zerebralen Ursprungs auftreten. Auf unerwünschte Ereignisse, die in der einen Patientengruppe häufiger auftreten als in der anderen, wird in der folgenden Aufstellung hingewiesen.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit gegenüber Baclofen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Dehydration.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, Agitiertheit, Lethargie, Depression.

Gelegentlich: Suizidgedanken, Suizidversuch, Euphorie, Dysphorie, Halluzinationen und paranoide Reaktion.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz (28.4%), Kopfschmerz (19.9%), Krampfanfälle (10.4%).

Häufig: Schwindel, Sedierung, Paraesthesie, Dysarthrie, Lethargie, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit/Desorientierung.

Gelegentlich: Ataxie, Gedächtnisverlust.

Krampfanfälle und Kopfschmerz treten bei Spastizität zerebralen Ursprungs häufiger auf als bei Spastizität spinalen Ursprungs.

Augenerkrankungen

Häufig: Akkommodationsstörungen, verschwommenes Sehen, Doppelbilder.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: arterielle Hypotonie (37.4%).

Gelegentlich: Hypertonie, tiefe Venenthrombose, Hautrötung, Blässe.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Pneumonie, Atemdepression.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit/Erbrechen (17.1%), Obstipation, Mundtrockenheit, Diarrhoe, Appetitverlust, verstärkter Speichelfluss.

Gelegentlich: Ileus, Dysphagie, Geschmacksverlust.

Bei Patienten mit Spastizität zerebralen Ursprungs sind Übelkeit und Erbrechen häufiger (17.1%) als bei Patienten mit Spastizität spinalen Ursprungs (7.6%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Urtikaria/Pruritus, faziales und/oder peripheres Oedem.

Gelegentlich: Alopezie, Hyperhydrose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: zu starke muskuläre Hypotonie.

Häufig: muskuläre Hypertonie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Harnretention (11.4%).

Häufig: Harninkontinenz, sexuelle Störungen.

Bei Patienten mit Spastizität zerebralen Ursprungs ist Harnretention häufiger als bei Patienten mit Spastizität spinalen Ursprungs.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Pyrexie, Schmerzen, Frösteln.

Gelegentlich: Hypothermie.

Selten: Lebensbedrohliche Entzugssymptome als Folge einer Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Absetzen der Medikation»).

Auflistung von unerwünschten Wirkungen aus Spontanmeldungen nach Marktzulassung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen nach Marktzulassung identifiziert. Da es sich bei diesen Reaktionen um freiwillige Meldungen einer Population unsicherer Grösse handelt, ist es nicht immer möglich, verlässliche Aussage zu deren Häufigkeit zu machen.

Erkrankungen des Nervensystems

Dysphorie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bradypnoe.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Skoliose (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Erektile Dysfunktion.

Unerwünschte Vorkommnisse im Zusammenhang mit dem Infusionssystem

Unerwünschte Vorkommnisse, die mit dem Infusionssystem in Zusammenhang stehen (Granulome (entzündliche Massen) an der Katheterspitze, Dislozierung des Katheters mit möglichen Komplikationen, Infektion an der Implantationsstelle, Meningitis, Überdosierung durch falsche Handhabung des Gerätes) wurden berichtet, wobei in einigen Fällen ein kausaler Zusammenhang mit Baclofen nicht ausgeschlossen werden kann. Es wurde über Fehlfunktionen des Gerätes und damit zusammenhängende Veränderungen bei der Abgabe des Arzneimittels berichtet, die zu Entzugssymptomen und sogar zum Tod führten. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Auf Symptome einer Überdosierung ist während der gesamten Behandlung zu achten, besonders aber während der Testphase und der Dosisanpassungsphase sowie bei erneuter Anwendung von Lioresal Intrathecal nach einer Unterbrechung der Behandlung.

Anzeichen für eine Überdosierung können plötzlich oder allmählich auftreten.

Symptome der Überdosierung

Ausgeprägte Muskelhypotonie, Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel, Sedation, Krampfanfälle, Bewusstseinstrübung, Hypothermie, Hypersalivation, Übelkeit und Erbrechen.

Atemdepression, Apnoe und Koma sind Symptome einer starken Überdosierung. Eine starke Überdosierung kann z.B. die Folge versehentlicher Zufuhr des Katheterinhalts während einer Überprüfung der Durchgängigkeit oder der Position des Katheters sein. Andere mögliche Ursachen sind Fehler bei der Programmierung, extrem rasche Dosiserhöhung, die gleichzeitige orale Verabreichung von Baclofen oder eine Funktionsstörung der Pumpe.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot zur Behandlung der Überdosierung von intrathecalem Baclofen ist nicht bekannt. Im Allgemeinen sollten folgende Massnahmen durchgeführt werden:

1. Möglichst rasche Entfernung der restlichen Lioresal-Lösung aus der Pumpe.
2. Patienten mit Atemdepression sollten notfalls so lange intubiert werden, bis das Arzneimittel eliminiert ist.

Falls eine Lumbalpunktion nicht kontraindiziert ist, sollte man zur Verringerung der Baclofenkonzentration im Liquor in der Anfangsphase der Intoxikation eine Entnahme von 30 bis 40 ml Liquor erwägen.

Ausserdem: Unterstützung der kardiovaskulären Funktionen. Beim Auftreten von Konvulsionen vorsichtig Diazepam intravenös verabreichen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

M03BX01

Wirkungsmechanismus

Lioresal ist ein Antispastikum mit spinalem Angriffspunkt.

Baclofen dämpft sowohl die mono- als auch die polysynaptische Reflexübertragung im Rückenmark durch Stimulation der GABA_B -Rezeptoren. Baclofen ist ein chemisches Analogon des inhibitorischen Neurotransmitters Gammaaminobuttersäure (GABA).

Pharmakodynamik

Bei neurologischen Krankheiten, die mit Spastizität der Skelettmuskulatur einhergehen (z.B. Tetanus), zeigen sich die klinischen Wirkungen von Lioresal durch günstige Beeinflussung der reflektorischen Muskelkontraktionen und deutliche Verminderung von schmerzhaften Spasmen, Automatismen, Hyperreflexia, Trismus und Kloni. Lioresal fördert die Beweglichkeit des Patienten und seine Unabhängigkeit und erleichtert die Physiotherapie. Baclofen übt einen antinozizeptiven Effekt aus.

Die neuromuskuläre Reizübertragung wird durch Baclofen nicht beeinflusst. Es resultiert eine verbesserte Beweglichkeit sowie Verhinderung und schnellere Heilung von Dekubitus, ferner ein besserer Schlaf aufgrund der Beseitigung der schmerzhaften Muskelspasmen. Ausserdem werden Blasen- und Sphinkterfunktion verbessert und die Katheterisierung erleichtert, dadurch lässt sich die Lebensqualität des Patienten verbessern.

Baclofen stimuliert die Sekretion von Magensäure. Baclofen besitzt allgemeine ZNS-dämpfende Eigenschaften, die zu Sedation, Somnolenz sowie zu respiratorischer und kardiovaskulärer Depression führen. Aufgrund der Stimulierung von GABA_B-Rezeptoren hat es ferner eine dosisabhängige Hemmwirkung der erektilen Funktion beim Mann gezeigt.

Lioresal Intrathecal kann als Alternative zu destruktiven neurochirurgischen Eingriffen betrachtet werden.

Die direkte Abgabe von Baclofen in den Liquorraum ermöglicht eine wirksame Behandlung der Spastizität, und zwar mit Dosen, die mindestens 100-mal niedriger sind als die, die für die orale Verabreichung erforderlich sind.

Behandlung

Die Wirkung einer intrathecalen Einzeldosis setzt im Allgemeinen eine halbe bis eine Stunde nach Verabreichung ein. Der maximale spasmolytische Effekt tritt ungefähr 4 h nach Verabreichung ein und hält 4 bis 8 h an. Wirkungseintritt, Wirkungsmaximum und Wirkungsdauer sind von Patient zu Patient verschieden und sind abhängig von der Dosis, der Schwere der Symptome sowie der Art und der Geschwindigkeit der Verabreichung.

Kontinuierliche Infusion

Die antispastische Wirkung von Baclofen setzt 6 bis 8 h nach Beginn der kontinuierlichen Infusion ein und erreicht ihr Maximum innerhalb von 24 bis 48 h.

Klinische Wirksamkeit

Nicht anwendbar.

Pharmakokinetik

Bei der Interpretation der beobachteten pharmakokinetische Parameter im Liquor cerebrospinalis sollte auf Grund von langsamer Liquor-Zirkulation und dem Baclofen-Konzentrationsgradienten (von lumbalen bis cisternalen Liquor) die hohe Inter-und Intrapatienten-Variabilität berücksichtigt werden.

Absorption

Die Infusion direkt in den spinalen Subarachnoidalraum umgeht Absorptionsprozesse und ermöglicht den Zugang zu den Rezeptorstellen im Hinterhorn des Rückenmarks.

Distribution

Nach einer einzelnen intrathecalen Bolusinjektion/Kurzzeitinfusion liegt das aus den Liquorkonzentrationen errechnete Verteilungsvolumen zwischen 22 und 157 ml. Mit der kontinuierlichen intrathecalen Infusion von Tagesdosen zwischen 50 und 1'200 µg werden Steady-State-Konzentrationen von Baclofen im Liquor des Lumbalbereichs von 130 bis 1'240 ng/ml erreicht. Ausgehend von der im Liquor gemessenen Halbwertszeit werden die Steady-State-Konzentrationen im Liquor innerhalb von 1 bis 2 Tagen erreicht. Für Kinder liegen keine Daten vor. Während der Intrathecalen Infusion betragen die Plasmakonzentrationen nicht mehr als 5 ng/ml.

Metabolismus

Nicht anwendbar.

Elimination

Die Liquor-Eliminationshalbwertszeit nach Verabreichung einer einzelnen intrathecalen Bolusinjektion/Kurzzeitinfusion von 50 bis 135 µg Baclofen liegt zwischen 1 und 5 h. Die Eliminationshalbwertszeit von Baclofen nach Erreichen des Steady-State im Liquor wurde nicht bestimmt.

Sowohl nach einer einzelnen Bolusinjektion als auch nach kontinuierlicher Infusion in den lumbalen Subarachnoidalraum mittels einer implantierten Pumpe, betrug die mittlere Liquor-Clearance ungefähr 30 ml/h.

Im Steady-State ergab sich während der kontinuierlichen intrathecalen Infusion ein Baclofen-Konzentrationsgradient zwischen dem Liquor im Lumbalbereich und dem Liquor in der Cisterna cerebellomedullaris von 1.8:1 bis 8.7:1 (im Mittel 4:1). Das ist klinisch insofern von Bedeutung, als die Spastizität der unteren Extremitäten ohne starken Effekt auf die oberen Extremitäten wirksam behandelt werden kann; zudem treten aufgrund der geringeren Wirkung auf die Hirnzentren weniger ZNS-Wirkungen auf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Es gibt keine pharmakokinetische Daten bei älteren Patienten nach Verabreichung von Lioresal Intrathecal. Daten haben gezeigt, dass die Elimination nach einer einzelnen Dosis von oraler Formulierung langsamer aber die systemische Exposition von Baclofen ähnlich ist wie bei jungen Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (8–18 Jahre), welche eine chronische Infusion von intrathecalem Baclofen mit Dosen von 77-400 μg/Tag erhielten, wiesen Plasmakonzentrationen von oder unter 10 ng/ml auf.

Leberinsuffizienz

Es gibt keine pharmakokinetische Daten bei Patienten mit Leberinsuffzienz nach Verabreichung von Lioresal Intrathecal. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass sich die Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz klinisch signifikant ändert, da die Leber keine signifikante Rolle bei der Disposition von Baclofen spielt.

Niereninsuffizienz

Es gibt keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Niereninsuffizienz nach Verabreichung von Lioresal Intrathecal. Eine Akkumulation von unverändertem Baclofen kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht ausgeschlossen werden, da Baclofen hauptsächlich über die Niere unverändert eliminiert wird.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

Basierend auf Studien an Ratten und Kaninchen mit oralem Baclofen, ist es unwahrscheinlich, dass intrathecales Baclofen unerwünschte Effekte auf Fertilität oder die prä-oder postnatale Entwicklung hat. Baclofen ist nicht teratogen in Mäusen, Ratten und Kaninchen bei Dosierungen, welche mindestens 125-mal höher sind als die Maximaldosis in mg/kg.

In trächtigen Ratten wurden bei den Foeten Omphalocelen beobachtet nach der Verabreichung von oralem Baclofen in Dosen, welche 500-mal höher waren als die Maximaldosis in mg/kg. Diese Effekte bei Mäusen und Kaninchen konnten nicht beobachtet werden. Die orale Verabreichung von Lioresal in Ratten und Kaninchen verursachte eine verzögerte foetale Ossifikation bei Dosen, welche auch zur maternalen Toxizität führen. Baclofen führte zur Erweiterung des Wirbelbogens in Rattenfoeten bei hoher intraperitonealer Dosis.

Mutagenität und Kanzerogenität

Bei Untersuchungen in Bakterien, Säugerzellen, Hefe und Chinese Hamster zeigte Baclofen kein mutagenes und genotoxisches Potential. Auch tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes oder ein mutagenes Potential.

Bei weiblichen Ratten, die 2 Jahre lang Baclofen erhalten hatten, beobachtete man eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von Ovarialzysten und bei maximaler Dosis (50 bis 100 mg/kg) eine Zunahme von vergrösserten und/oder hämorrhagischen Nebennieren.

Lokale Toleranz

Präklinische Studien haben gezeigt, dass bei Tiermodellen die Formation der Granulome direkt mit der hohen Dosis und/oder hohen Konzentrationen von intrathekalen Opioiden korreliert. Bei der Verabreichung von intrathekalem Baclofen alleine, wurden keine Granulome an der Spitze von Kathetern gebildet.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Studien an Ratten und Hunden zeigten keinen Zusammenhang zwischen wiederholter intrathekalen Verabreichung und der Entstehung von Granulomen. In diesen Spezies wurden keine Irritationen, Entzündungen oder Veränderungen am Rückenmark oder umgebendem Gewebe beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

In der Regel sollte das in den Ampullen zur intrathecalen Verabreichung enthaltene Lioresal nicht mit anderen Infusions- oder Injektionslösungen vermischt werden.

Glukose hat sich wegen einer chemischen Reaktion mit Baclofen als inkompatibel erwiesen.

Haltbarkeit

Im implantierten SynchroMed^® programmierbaren Infusionssystem blieb Lioresal Intrathecal 11 Wochen lang stabil.

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten, sofern es Lösung und Behältnis zulassen, vor der Verabreichung auf Schwebeteilchen und Verfärbung überprüft werden.

Jede der Ampullen ist für eine einmalige Verabreichung bestimmt. Übriggebliebene Lösung ist wegzuschütten.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Die Lösung darf nicht gefroren oder hitzesterilisiert werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

a) Anwendungsvorschriften

Lioresal Intrathecal ist für die intrathecale Injektion und die kontinuierliche intrathecale Infusion gemäss Anwendungsvorschriften des Infusionssystems vorgesehen.

b) Konzentrationen

Die verwendete Konzentration hängt von der erforderlichen Gesamttagesdosis sowie von der Abgabegeschwindigkeit der Pumpe ab. Bitte die speziellen Empfehlungen im Handbuch des Herstellers beachten.

c) Verdünnungsanleitung

Für Patienten, die andere Konzentrationen als 50 µg/ml, 500 µg/ml oder 2000 µg/ml benötigen, muss Lioresal Intrathecal unter aseptischen Bedingungen mit sterilem, konservierungsmittelfreiem Natriumchlorid zu Injektionszwecken verdünnt werden.

d) Arzneimittelabgabesystem

Für die Langzeitverabreichung von intrathecalem Lioresal werden verschiedene Arzneimittelabgabesysteme verwendet. Dazu gehört das Medtronic SynchroMed^® programmierbare Infusionssystem; es handelt sich um ein implantierbares Arzneimittelabgabesystem mit einem nachfüllbaren Reservoir, das unter Vollnarkose oder Lokalanästhesie subkutan, in der Regel in die Bauchdecke, implantiert wird. Das System ist mit einem intrathecalen Katheter verbunden, der subkutan in den Subarachnoidalraum führt.

Einzelheiten über dieses Arzneimittelabgabesystem erhalten Sie vom Hersteller:

Medtronic Inc. Neurological, 710 Medtronic Parkway N.E. Minneapolis, MN 55432.5604, USA

Tel. + 1 (763) 505 50 00; Fax + 1 (763) 505 10 00.

Medtronic Europe S.A. Route du Molliau 31, Case Postale, 1131 Tolochenaz, Schweiz

Tel. +41 21 802 70 00; Fax: +41 21 802 79 00.

Medtronic (Schweiz) AG, Talstrasse 9, Postfach 449, CH-3053 Münchenbuchsee

Tel. +41 (0)31 868 01 00; Fax +41 (0)31 868 01 99.

Bevor Sie andere Systeme verwenden, sollte sichergestellt werden, dass die technischen Spezifikationen, einschliesslich der chemischen Stabilität der Baclofenlösung in dem Reservoir, den Anforderungen für die intrathecale Anwendung von Lioresal entsprechen.

Zulassungsnummer

52535 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Baclofene [acido beta‑(aminometil)‑p‑cloridro-cinnamico].

Sostanze ausiliarie

Fiala da 0.05 mg/ml

Sodio cloruro (9.00 mg contengono 3.54 mg di sodio), acqua per preparazioni iniettabili.

Fiala da 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml)

Sodio cloruro (45.00 mg contengono 17.70 mg di sodio), acqua per preparazioni iniettabili.

Fiala da 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml)

Sodio cloruro (180.00 mg contengono 70.81 mg di sodio), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per iniezione intratecale e per infusione intratecale.

Fiala da 0.05 mg/ml

Ciascuna fiala da 0.05 mg/ml contiene 0.050 mg di baclofene.

Fiala da 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml)

Ciascuna fiala da 10 mg/5 ml contiene 10.00 mg di baclofene.

Fiala da 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml)

Ciascuna fiala da 10 mg/20 ml contiene 10.00 mg di baclofene.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lioresal Intrathecal è indicato nei pazienti affetti da grave spasticità cronica di origine spinale (associata a lesioni, sclerosi multipla o altre patologie del midollo spinale) o cerebrale, che non rispondono ad antispastici somministrati oralmente (incluso baclofene somministrato oralmente) e/o nel caso in cui dosi orali efficaci provocano effetti collaterali non tollerabili.

Posologia/Impiego

Posologia

Lioresal Intrathecal è destinato alla somministrazione come dose di prova in bolo (tramite catetere intraspinale o puntura lombare) così come al trattamento cronico tramite pompe impiantabili per somministrazione continua di soluzione di baclofene nello spazio liquorale. Al fine di determinare il regime posologico ottimale, ciascun paziente riceve un'iniezione in bolo intratecale prima della terapia di mantenimento durante una fase di prova iniziale, seguita da uno scrupoloso aggiustamento della dose individuale.

In caso di spasticità a seguito di un trauma cranico, si raccomanda di passare al trattamento a lungo termine con Lioresal Intrathecal solo una volta che i sintomi della spasticità si sono stabilizzati, ovvero almeno 1 anno dopo il trauma cranico.

Le marcate differenze interindividuali circa il dosaggio terapeuticamente efficace rendono tale procedura necessaria.

Modalità di somministrazione

Lioresal Intrathecal ha dimostrato di essere efficace in studi randomizzati controllati condotti da Medtronic, Inc. utilizzando il sistema di infusione SynchroMed^®. Il dispositivo è un sistema di somministrazione con serbatoio ricaricabile che viene impiantato per via sottocutanea, di solito nella parete addominale. Il dispositivo è collegato a un catetere intratecale che passa per via sottocutanea nello spazio subaracnoideo. Possono essere utilizzate anche altre pompe che si sono dimostrate adatte alla somministrazione intratecale di baclofene.

La somministrazione intratecale di Lioresal tramite sistema di somministrazione impiantabile deve essere eseguita solo da un medico con conoscenze ed esperienza adeguate. È estremamente importante seguire scrupolosamente le istruzioni specifiche del produttore per l'impianto, la programmazione e/o il riempimento della pompa impiantabile (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Fase di prova

Prima di avviare l'infusione intratecale cronica di baclofene, occorre testare e dimostrare la risposta del paziente al baclofene mediante un'iniezione in bolo intratecale. Per indurre la risposta, viene solitamente somministrata una dose di prova in bolo di Lioresal tramite puntura lombare o catetere intratecale. La dose di prova abituale per gli adulti è inizialmente di 25 µg o 50 µg e viene incrementata a passi di 25 µg a distanza di almeno 24 ore fino ad ottenere una risposta della durata di 4–8 ore. La dose deve essere somministrata mediante barbotage entro un intervallo di almeno 1 minuto. La dose di prova raccomandata nei bambini è di 25 µg. A tale scopo sono disponibili fiale con una bassa concentrazione di principio attivo (0.05 mg/ml).

L'attrezzatura per la rianimazione deve essere prontamente disponibile al momento della somministrazione della prima dose. Per essere considerati come responder, i pazienti devono presentare una diminuzione significativa del tono muscolare e/o della frequenza o della gravità degli spasmi.

La sensibilità al baclofene somministrato per via intratecale è altamente variabile. Un paziente adulto ha riportato segni di grave sovradosaggio (coma) dopo una singola dose di prova da 25 µg.

Nei pazienti che non rispondono a una dose di prova da 100 µg, la dose non deve essere ulteriormente incrementata e non deve essere presa in considerazione l'infusione intratecale continua.

Fase di aggiustamento della dose

Una volta che la dose di prova in bolo conferma la risposta del paziente a Lioresal Intrathecal, l'infusione intratecale viene avviata utilizzando un sistema di somministrazione appropriato.

Per determinare la dose totale giornaliera iniziale di Lioresal Intrathecal, la dose di prova con cui è stata ottenuta una risposta positiva deve essere raddoppiata dopo l'impianto e somministrata per un periodo di 24 ore, a meno che l'effetto della dose di prova in bolo non sia durato per 12 ore. In questo caso, la dose di prova in bolo deve essere somministrata come dose giornaliera iniziale nell'arco di 24 ore. La dose non deve essere incrementata durante le prime 24 ore.

Spasticità di origine spinale: dopo le prime 24 ore, la dose deve essere aggiustata lentamente giorno per giorno al fine di ottenere l'effetto desiderato. Per evitare un sovradosaggio, gli incrementi della dose devono essere limitati al 10–30%.

Spasticità di origine cerebrale: dopo le prime 24 ore, la dose deve essere aggiustata lentamente giorno per giorno al fine di ottenere l'effetto desiderato. Per evitare un sovradosaggio, gli incrementi della dose devono essere limitati al 5–15%.

Se si utilizza una pompa programmabile, la dose deve essere incrementata solo una volta ogni 24 ore.

Per le pompe non programmabili con cateteri da 76 cm che erogano 1 ml di soluzione al giorno, si raccomanda di osservare intervalli di 48 ore per valutare la risposta. Se la dose giornaliera è stata incrementata in modo significativo senza ottenere alcun effetto clinico, è necessario verificare la funzionalità della pompa e la pervietà del catetere.

Finora, l'esperienza con dosi superiori a 1000 µg/die è alquanto limitata.

Durante la fase di prova e la fase di aggiustamento della dose immediatamente successiva all'impianto, il paziente deve essere attentamente monitorato in una struttura completamente attrezzata e sotto l'osservazione di personale adeguato. Le attrezzature adeguate per la rianimazione devono essere prontamente disponibili in caso di reazioni pericolose per la vita o effetti indesiderati intollerabili. Le pompe devono essere impiantate solo in centri con personale esperto in questo campo al fine di minimizzare i rischi delle fasi preoperatoria, intraoperatoria e postoperatoria.

Terapia di mantenimento

Lo scopo del trattamento è quello di preservare il tono muscolare normale e di mantenere al minimo possibile la frequenza e la gravità degli spasmi senza causare effetti collaterali intollerabili o, in caso di spasticità cerebrale, di ottenere il tono muscolare desiderato aggiustando la dose per garantire una funzionalità ottimale.

Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. Se la risposta alla terapia diminuisce o la malattia progredisce, nella maggior parte dei pazienti la dose deve essere incrementata gradualmente nel tempo al fine di mantenere un risultato terapeutico ottimale durante la terapia a lungo termine.

Si consiglia di mantenere un certo grado di spasticità al fine di evitare che il paziente avverta una «sensazione di paralisi». Inoltre, un determinato tono muscolare e spasticità occasionali possono aiutare a promuovere la circolazione sanguigna ed eventualmente a prevenire la formazione di trombosi venosa profonda.

Spasticità di origine spinale: per garantire un adeguato controllo dei sintomi, la dose giornaliera può essere incrementata gradualmente del 10–30%. A tal fine, occorre regolare di conseguenza la velocità di erogazione della pompa e/o la concentrazione di Lioresal Intrathecal nel serbatoio. Se il paziente presenta effetti collaterali, la dose giornaliera può inoltre essere ridotta del 10–20%.

Spasticità di origine cerebrale: per garantire un adeguato controllo dei sintomi, la dose giornaliera può essere incrementata gradualmente del 5–20% (massimo). A tal fine, occorre regolare di conseguenza la velocità di erogazione della pompa e/o la concentrazione di Lioresal Intrathecal nel serbatoio. Se il paziente presenta effetti collaterali, la dose giornaliera può inoltre essere ridotta del 10–20%.

Se improvvisamente è necessario aumentare considerevolmente la dose, occorre verificare l'eventuale presenza di problemi a livello del catetere (ad es. attorcigliamento o spostamento del catetere) o di un malfunzionamento della pompa.

La dose di mantenimento per il trattamento a lungo termine con infusione intratecale continua di baclofene per la spasticità di origine spinale è compresa tra 12 µg/die e 2003 µg/die, tenendo conto che la maggior parte dei pazienti è ben controllata con una dose di 300–800 µg/die.

In caso di spasticità di origine cerebrale, la dose di mantenimento per il trattamento a lungo termine con Lioresal Intrathecal è compresa tra 22 µg/die e 1400 µg/die, con la dose media giornaliera di 276 µg/die a 12 mesi e di 307 µg/die a 24 mesi. I bambini di età inferiore ai 12 anni necessitano generalmente di dosi inferiori rispetto agli adulti; il dosaggio è compreso tra 24 e 1199 µg/die mentre la dose media giornaliera è di 274 µg/die.

Durante il trattamento a lungo termine, circa il 5% dei pazienti diventa insensibile a dosi sempre più elevate. Ciò può essere dovuto allo sviluppo di tolleranza o ad un'interruzione della somministrazione del medicamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali - Sospensione del medicamento»).

Tale «tolleranza» può essere trattata riducendo gradualmente la dose di Lioresal Intrathecal per un periodo di 2–4 settimane e ricorrendo ad altre opzioni per il trattamento della spasticità (ad es. somministrazione intratecale di morfina solfato senza conservanti). Dopo alcuni giorni, la risposta del paziente al baclofene può essere ristabilita; il trattamento deve quindi essere ripreso alla dose iniziale per l'infusione continua. Si raccomanda cautela quando si passa da Lioresal Intrathecal a morfina e viceversa (vedere «Interazioni»). Per controllare la dose e il funzionamento del sistema di infusione e verificare la presenza di eventuali effetti collaterali da medicamento o segni di infezione, i pazienti devono essere sottoposti ad esami regolari per tutta la durata del trattamento.

Sospensione di Lioresal Intrathecal

Salvo in caso di emergenze da sovradosaggio, il trattamento con Lioresal Intrathecal deve essere interrotto mediante riduzione graduale della dose. Lioresal Intrathecal non deve essere sospeso in modo improvviso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali - Sospensione del medicamento»).

Indicazioni speciali per la somministrazione

Le fiale di Lioresal da 10 mg/5 ml e 10 mg/20 ml sono state realizzate appositamente per l'uso con una pompa per infusione. La concentrazione specifica da utilizzare dipende dalla dose giornaliera totale e dalla velocità di erogazione della pompa.

Fare riferimento alle raccomandazioni speciali nel manuale del produttore.

Schema di somministrazione

Lioresal Intrathecal viene solitamente somministrato sotto forma di infusione continua subito dopo l'impianto della pompa di infusione. Una volta raggiunta la stabilità del paziente in termini di dose giornaliera e stato funzionale, se la pompa lo consente, è possibile avviare una modalità di somministrazione più complessa al fine di garantire un controllo ottimale della spasticità nei diversi momenti della giornata. Ad esempio, i pazienti che sperimentano un aumento degli spasmi durante la notte potrebbero dover incrementare la velocità di infusione del 20% all'ora. Tali variazioni della velocità di infusione devono essere pianificate in modo da essere avviate 2 ore prima dell'effetto clinico desiderato.

Gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale

Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti con insufficienza renale con Lioresal Intrathecal. Poiché il baclofene viene escreto immodificato principalmente attraverso i reni (vedere «Farmacocinetica»), deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti con insufficienza epatica con Lioresal Intrathecal. Poiché il fegato non gioca un ruolo significativo nel metabolismo del baclofene, non si raccomanda alcun aggiustamento posologico in questi pazienti. Non si prevede che l'insufficienza epatica influenzi l'esposizione sistemica al principio attivo (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

I bambini devono avere un peso corporeo sufficiente per poter impiantare la pompa destinata al trattamento cronico per infusione. I dati clinici sull'uso di Lioresal Intrathecal nei bambini di età inferiore ai 6 anni sono alquanto limitati. La sicurezza sull'impiego di Lioresal Intrathecal nei bambini di età inferiore ai 4 anni non è stata ancora stabilita.

Pazienti anziani

Nel corso di studi clinici, diversi pazienti di età superiore ai 65 anni sono stati trattati con baclofene intratecale senza problemi specifici. I pazienti anziani presentano maggiori probabilità di manifestare effetti collaterali durante la fase di aggiustamento della dose con baclofene somministrato per via orale e tale considerazione può ugualmente applicarsi alla somministrazione intratecale di baclofene. Sebbene le dosi vengano aggiustate individualmente, i pazienti anziani devono essere attentamente monitorati per l'eventuale presenza di effetti collaterali.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al baclofene o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Il medicamento non deve essere somministrato per via endovenosa, intramuscolare, epidurale o sottocutanea.

Epilessia resistente al trattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Monitoraggio medico

Il sistema di infusione non deve essere impiantato fino a quando non si stabilisce la risposta del paziente all'iniezione in bolo intratecale di baclofene e/o all'aggiustamento della dose.

A causa dei rischi associati alla somministrazione intratecale iniziale e all'aggiustamento della dose di baclofene (depressione del SNC, collasso cardiovascolare e/o insufficienza respiratoria), tali procedure devono essere eseguite sotto controllo medico e in un ambiente adeguatamente attrezzato secondo le istruzioni descritte nelle sezioni relative al dosaggio e alla somministrazione. Le attrezzature adeguate per la rianimazione devono essere prontamente disponibili in caso di sintomi pericolosi per la vita da sovradosaggio grave. I medici curanti devono essere adeguatamente formati sull'applicazione delle infusioni intratecali croniche.

Monitoraggio del paziente

Dopo l'impianto chirurgico della pompa e in particolare durante le fasi iniziali di funzionamento della pompa, nonché ad ogni modifica della velocità di infusione della pompa e/o della concentrazione di baclofene nel serbatoio, il paziente deve essere attentamente monitorato fino a quando non si ha la certezza che la sua risposta all'infusione è accettabile e sufficientemente stabile.

È essenziale che il paziente, i medici curanti e tutti i soggetti coinvolti nell'assistenza al paziente siano adeguatamente informati sui rischi di questo metodo di trattamento. Tutti i soggetti coinvolti nel trattamento e nell'assistenza al paziente devono essere informati sui sintomi da sovradosaggio, sulle azioni da intraprendere in una tale situazione nonché sulla corretta manutenzione della pompa e del sito dell'impianto.

Fase di prova

Durante la somministrazione delle dosi di prova iniziali (fase di prova), occorre monitorare attentamente le funzioni respiratorie e cardiovascolari. Ciò vale in particolare per i pazienti affetti da patologie cardiopolmonari e debolezza dei muscoli respiratori, nonché per i pazienti in trattamento concomitante con medicamenti della classe delle benzodiazepine od oppiacei, i quali sono pertanto a maggior rischio di depressione respiratoria.

Prima di avviare la fase di prova di Lioresal Intrathecal i pazienti devono essere privi di infezioni, poiché l'infezione sistemica può influenzare la valutazione della risposta del paziente all'iniezione in bolo intratecale di baclofene.

Impianto della pompa

I pazienti devono inoltre essere privi di infezioni prima dell'impianto della pompa, poiché l'infezione aumenta il rischio di complicanze durante l'intervento chirurgico. Inoltre, un'infezione sistemica può rendere complesso l'aggiustamento della dose.

Un'infezione locale o l'inserimento inadeguato del catetere possono inoltre causare l'interruzione dell'erogazione del medicamento, che può portare improvvisamente ad una situazione di astinenza da Lioresal Intrathecal e ai sintomi ad essa associati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali - Sospensione del medicamento»).

Riempimento del serbatoio della pompa

Il riempimento del serbatoio della pompa deve essere eseguito da personale appositamente formato secondo le istruzioni del produttore della pompa. Gli intervalli tra i riempimenti devono essere calcolati attentamente per evitare il completo svuotamento del serbatoio, in quanto ciò porterebbe nuovamente a grave spasticità o sintomi potenzialmente pericolosi per la vita causati dall'improvvisa astinenza da Lioresal Intrathecal (vedere «Avvertenze e misure precauzionali - Sospensione del medicamento»).

Il riempimento deve essere eseguito rigorosamente in condizioni asettiche per evitare una contaminazione da microrganismi e infezioni gravi. Ad ogni riempimento e ad ogni manipolazione del serbatoio della pompa dovrebbe seguire una fase di osservazione adeguata del quadro clinico.

È necessario prestare la massima attenzione durante il riempimento di una pompa impiantata dotata di un'apertura di accesso (porta di accesso) che consente l'accesso diretto al catetere intratecale. L'iniezione direttamente nel catetere attraverso l'apertura di accesso può provocare un sovradosaggio pericoloso per la vita.

Ulteriori indicazioni sull'aggiustamento del dosaggio

Per prevenire un'eccessiva debolezza e cadute, Lioresal Intrathecal deve essere usato con cautela nel caso in cui un certo grado di spasticità sia necessario per mantenere la postura eretta e per bilanciare la locomozione oppure per favorire il mantenimento di altre funzioni. Un certo grado di tono muscolare e spasmi occasionali possono essere importanti per supportare la funzione circolatoria e prevenire possibilmente la trombosi venosa profonda.

Al fine di evitare un possibile sovradosaggio o interazioni farmacologiche avverse si dovrebbe tentare, sotto stretto controllo medico, di sospendere la somministrazione concomitante di medicamenti antispastici orali preferibilmente prima dell'inizio dell'infusione di baclofene. Tuttavia, durante il trattamento intratecale cronico con baclofene, deve essere evitata la sospensione improvvisa o la riduzione della dose di antispastici.

Misure precauzionali in gruppi di pazienti speciali

In pazienti con circolazione anomala del liquido cerebrospinale, la diffusione del medicamento e, di conseguenza, la distribuzione dell'attività antispastica possono essere insufficienti.

I pazienti con disturbi psicotici, schizofrenia, stati confusionali o malattia di Parkinson devono essere trattati con Lioresal Intrathecal con cautela e sotto stretto controllo medico, poiché durante la terapia orale con baclofene sono state osservate esacerbazioni di tali stati patologici.

In concomitanza alla terapia con Lioresal, i pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per il suicidio devono essere attentamente monitorati. I pazienti (così come i soggetti che li assistono) devono essere informati della necessità di monitorare il deterioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidari o cambiamenti insoliti nel comportamento e istruiti a consultare immediatamente un medico se si verificano questi sintomi (vedere «Effetti indesiderati da medicamento»).

Occorre prestare particolare attenzione nei pazienti epilettici poiché sono stati riportati casi occasionali di convulsioni in caso di sovradosaggio, interruzione del trattamento e trattamento a dosi terapeutiche di Lioresal Intrathecal.

Lioresal Intrathecal deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di disreflessia nel sistema nervoso autonomo (sindrome acuta in pazienti con lesioni del midollo spinale superiori a Th 6, caratterizzata da reazioni eccessive del sistema nervoso autonomo a stimoli quali distensione della vescica e dell'intestino, irritazione cutanea e dolore). Gli stimoli nocicettivi o una brusca interruzione di Lioresal Intrathecal possono causare un episodio di riflessi vegetativi alterati.

Lioresal deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cerebrovascolare o respiratoria, poiché il baclofene può esacerbare tali condizioni.

Un effetto del baclofene somministrato per via intratecale su altre malattie sottostanti non correlate al SNC è improbabile, poiché la disponibilità sistemica del medicamento dopo la somministrazione intratecale è nettamente inferiore rispetto alla somministrazione orale. Tuttavia, in base all'esperienza con Lioresal somministrato per via orale, occorre prestare cautela nelle condizioni seguenti: ulcera peptica anamnestica e ipertensione sfinterica preesistente.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale, sono stati riportati gravi esiti neurologici in seguito alla somministrazione di Lioresal compresse. Lioresal Intrathecal deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

Sospensione del medicamento (inclusi casi relativi a malfunzionamento del catetere o del dispositivo)

La sospensione improvvisa di Lioresal Intrathecal, indipendentemente dal motivo della sospensione, può portare a una sindrome da astinenza con primi sintomi quali aumento della spasticità, prurito, parestesia e ipotensione. Ulteriori sequele possono essere stati iperattivi con spasmi rapidi incontrollati, ipertermia e sintomi associati alla sindrome neurolettica maligna (SNM) (ad es. alterazioni nei reperti psicopatologici e rigidità muscolare). In rari casi, questi sintomi possono portare a crisi convulsive/stato epilettico, rabdomiolisi, disturbi della coagulazione, insufficienza multiorgano e persino alla morte. Tutti i pazienti che ricevono una terapia con Lioresal Intrathecal sono a potenziale rischio di astinenza.

I sintomi clinici associati alla sospensione di Lioresal Intrathecal possono essere simili ai sintomi di disturbo del riflesso autonomo, infezione (sepsi), ipertermia maligna, sindrome neurolettica maligna o altre condizioni associate a stato ipermetabolico o rabdomiolisi grave.

I pazienti e i soggetti che li assistono dovrebbero essere informati dell'importanza di rispettare le scadenze concordate per il riempimento del serbatoio. Essi devono conoscere i sintomi dell'astinenza da baclofene, in particolare quelli che si verificano nelle prime fasi della sindrome da astinenza (ad es. priapismo).

Nella maggior parte dei casi, i sintomi da astinenza si sono manifestati entro poche ore e fino a qualche giorno dall'interruzione del trattamento con Lioresal Intrathecal. Le ragioni più frequenti dell'improvvisa interruzione del trattamento con Lioresal Intrathecal includevano il malfunzionamento del catetere (in particolare disconnessione), il basso volume nel serbatoio della pompa nonché il malfunzionamento del dispositivo. Sono stati segnalati malfunzionamenti del dispositivo e conseguenti variazioni nell'erogazione del medicamento che hanno portato a sintomi di astinenza e persino alla morte. La prevenzione dell'interruzione improvvisa della somministrazione di Lioresal Intrathecal richiede un'attenzione particolare per la programmazione e il monitoraggio del sistema di infusione, per la pianificazione dei riempimenti e per la procedura stessa di riempimento nonché per l'osservanza dei segnali di allarme dalla pompa. Tuttavia, se la ripresa della somministrazione di Lioresal Intrathecal viene ritardata, il trattamento con GABA-agonisti come il baclofene orale o enterale o le benzodiazepine orali, enterali o endovenose può prevenire sequele potenzialmente fatali. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che il baclofene in monoterapia per via orale o enterale prevenga la progressione dell'astinenza da Lioresal Intrathecal.

Formazione di granulomi (masse infiammatorie) sull'estremità dei cateteri intratecali

In correlazione con Lioresal Intrathecal, sono stati segnalati casi di granulomi all'estremità del catetere impiantato, che possono causare gravi deficit neurologici. I sintomi più comuni associati ai granulomi sono: 1) riduzione della risposta terapeutica (peggioramento della spasticità, recidiva della spasticità dopo precedente controllo soddisfacente, sintomi da astinenza, scarsa risposta agli incrementi della dose oppure a incrementi della dose frequenti o importanti), 2) dolore, 3) deficit/disfunzione neurologica. I pazienti in terapia intraspinale devono essere attentamente monitorati dal proprio medico per qualsiasi nuovo segno o sintomo neurologico, specialmente quando si usano medicamenti da prescrizione o miscele realizzate in farmacia contenenti oppioidi. Nei pazienti con nuovi segni o sintomi neurologici che suggeriscono la presenza di granuloma potrebbe essere necessario consultare un neurologo in quanto molti sintomi sono simili a quelli osservati nei pazienti con spasticità grave. In alcuni casi, i test di imaging possono essere utili per diagnosticare o escludere un granuloma.

Scoliosi

Nei pazienti trattati con Lioresal Intrathecal sono state riportate scoliosi o esacerbazione di scoliosi preesistente. Durante il trattamento con Lioresal Intrathecal occorre effettuare un monitoraggio dei segni di scoliosi.

Sodio

Una fiala da 0.05 mg/ml contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, il che rende il medicamento essenzialmente «privo di sodio».

Una fiala da 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml) contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, il che rende il medicamento essenzialmente «privo di sodio».

Una fiala da 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml) contiene 70.81 mg di sodio per fiala, corrispondenti al 3.54% dell'apporto giornaliero di sodio massimo di 2 g insieme ai pasti per gli adulti raccomandato dall'OMS.

Interazioni

L'esperienza sistematica disponibile con l'uso di Lioresal Intrathecal in associazione ad altri medicamenti non è sufficiente per prevedere interazioni farmacologiche specifiche. Si presume che la bassa esposizione sistemica al baclofene dopo la somministrazione di Lioresal Intrathecal possa ridurre il potenziale di interazioni farmacocinetiche (vedere «Farmacocinetica»).

Levodopa/inibitori della DDC

La somministrazione concomitante di Lioresal orale e levodopa/un inibitore della DDC determina un aumento del rischio di eventi indesiderati: allucinazioni visive, confusione, cefalea e nausea. È stata riportata anche un'esacerbazione dei sintomi di parkinsonismo. Occorre prestare cautela in caso di somministrazione di Lioresal Intrathecal in pazienti trattati con levodopa/un inibitore della DDC.

Anestetici

La somministrazione concomitante di baclofene intratecale e anestetici (ad es. fentanyl, propofol) può aumentare il rischio di disturbi cardiaci e crisi convulsive. Occorre prestare cautela quando si somministrano anestetici a pazienti in terapia con Lioresal Intrathecal.

Morfina

In un caso osservato, la somministrazione combinata di morfina e baclofene intratecale ha determinato un calo della pressione sanguigna. Non si può escludere che una tale combinazione possa inoltre portare a dispnea o ad altri sintomi a carico del SNC.

Poiché l'uso concomitante di Lioresal Intrathecal con altri medicamenti somministrati per via intratecale non è stato studiato, non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di tale associazione.

Alcol e altre sostanze con effetti deprimenti sul SNC

Gli effetti deprimenti sul SNC dell'alcol e di altre sostanze efficaci sul SNC (ad es. analgesici, neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici) possono intensificare l'effetto di Lioresal.

Antidepressivi triciclici

In caso di trattamento orale concomitante con Lioresal, gli antidepressivi triciclici possono potenziare l'effetto di Lioresal e quindi causare una notevole ipotensione muscolare. Si raccomanda di prestare cautela quando si utilizza Lioresal Intrathecal in questa combinazione.

Antipertensivi

Poiché la terapia concomitante di Lioresal orale e medicamenti ipertensivi può intensificare il calo della pressione sanguigna, quest'ultima deve essere monitorata e il dosaggio dei medicamenti antipertensivi deve essere adeguato di conseguenza.

Lioresal Intrathecal non deve essere usato in concomitanza con altri antispastici al fine di evitare eventuali reazioni avverse.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo nelle donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali sono stati riscontrati effetti di tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). La sostanza attraversa la barriera placentare e, in seguito alla somministrazione intratecale di Lioresal, piccole quantità di baclofene potrebbero essere rilevate nel plasma materno (vedere «Farmacocinetica»). Per tali ragioni, è vietato somministrare il medicamento durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Quando somministrato a dosi terapeutiche per via orale, il baclofene, ossia il principio attivo di Lioresal, viene escreto nel latte materno solo in piccole quantità.

In seguito alla somministrazione intratecale di Lioresal, piccole quantità di baclofene sono state rilevate nel plasma materno (vedere «Farmacocinetica»). Nelle madri trattate con Lioresal per via intratecale, il passaggio del baclofene nel latte materno non è previsto e, pertanto, non vengono fornite raccomandazioni specifiche in merito.

Fertilità

Secondo gli studi sugli animali, è improbabile che il baclofene intratecale abbia un effetto indesiderato sulla fertilità in condizioni clinicamente rilevanti (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante il trattamento con baclofene, la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine può essere gravemente compromessa. Ciò vale in particolar modo se durante il trattamento si fa uso di bevande alcoliche. Per tali ragioni, la guida di veicoli o l'impiego di macchine così come altre attività pericolose devono essere subordinate alla decisione del medico curante all'inizio del trattamento, il quale dovrà tenere conto della reazione individuale e della rispettiva posologia.

I pazienti che lavorano in luoghi pericolosi dovrebbero ricevere istruzioni precise in merito.

Durante il trattamento con baclofene intratecale, alcuni pazienti hanno manifestato effetti depressivi sul SNC come sonnolenza e sedazione. Sono stati segnalati anche atassia, allucinazioni, diplopia e sintomi da astinenza.

I pazienti devono essere istruiti a prestare attenzione quando guidano un veicolo, utilizzano macchine pericolose o intraprendono attività dove un calo di attenzione può comportare un pericolo.

Effetti indesiderati

Frequenza: «molto comune» (> 1/10), «comune» (> 1/100< 1/10), «non comune» (> 1/1000< 1/100), «raro» (> 1/10'000< 1/1000), «non raro» (< 1/10'000), compresi casi singoli.

Alcuni degli eventi indesiderati elencati di seguito sono stati osservati in pazienti con spasticità di origine spinale, ma possono verificarsi anche in pazienti con spasticità di origine cerebrale. Gli eventi indesiderati che si verificano più frequentemente in un gruppo di pazienti rispetto all'altro sono indicati nell'elenco seguente.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità al baclofene.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia, agitazione, letargia, depressione.

Non comune: idea suicida, tentato suicidio, euforia, disforia, allucinazioni e reazione paranoide.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (28.4%), cefalea (19.9%), crisi convulsiva (10.4%).

Comune: vertigine, sedazione, parestesia, disartria, letargia, insonnia, confusione/disorientamento.

Non comune: atassia, perdita di memoria.

Le crisi convulsive e la cefalea si verificano più frequentemente con la spasticità di origine cerebrale che con la spasticità di origine spinale.

Patologie dell'occhio

Comune: difetti di accomodazione, visione annebbiata, visione doppia.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione arteriosa (37.4%).

Non comune: ipertensione, trombosi venosa profonda, rossore cutaneo, pallore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, infezione polmonare, depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea/vomito (17.1%), stitichezza, bocca secca, diarrea, perdita di appetito, ipersecrezione salivare.

Non comune: ileo, disfagia, perdita del gusto.

Effetti quali nausea e vomito sono più comuni nei pazienti con spasticità di origine cerebrale (17.1%) rispetto ai pazienti con spasticità di origine spinale (7.6%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria/prurito, edema della faccia e/o periferico.

Non comune: alopecia, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: ipotensione muscolare eccessiva.

Comune: ipertensione muscolare.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: ritenzione di urina (11.4%).

Comune: incontinenza urinaria, disturbi sessuali.

La ritenzione di urina è più comune nei pazienti con spasticità di originale cerebrale rispetto ai pazienti con spasticità di origine spinale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, piressia, dolore, brividi.

Non comune: ipotermia.

Raro: sintomi da astinenza potenzialmente letali come conseguenza dell'interruzione della somministrazione del medicamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali - Sospensione del medicamento»).

Elenco degli effetti indesiderati provenienti da segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato

I seguenti effetti indesiderati sono stati individuati in base a segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato. Poiché queste reazioni si basano su segnalazioni volontarie di una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile trarre conclusioni affidabili sulla loro frequenza.

Patologie del sistema nervoso

Disforia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Bradipnea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Scoliosi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Disfunzione erettile.

Eventi indesiderati correlati al sistema di infusione

Sono stati segnalati eventi indesiderati correlati al sistema di infusione (granulomi (masse infiammatorie) in corrispondenza dell'estremità del catetere, spostamento del catetere con possibili complicanze, infezione nel sito di impianto, meningite, sovradosaggio dovuto a errata manipolazione del dispositivo), in alcuni casi dei quali non si può escludere un'associazione col baclofene. Sono stati segnalati malfunzionamenti del dispositivo e conseguenti variazioni nell'erogazione del medicamento che hanno portato a sintomi di astinenza e persino alla morte (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

I sintomi da sovradosaggio devono essere osservati nel corso di tutto il trattamento, ma in particolare durante la fase di prova e la fase di aggiustamento della dose così come quando la somministrazione di Lioresal Intrathecal viene ripresa dopo una precedente interruzione del trattamento.

I segni di un sovradosaggio possono comparire improvvisamente o manifestarsi gradualmente.

Sintomi da sovradosaggio

Ipotensione muscolare eccessiva, sonnolenza, stordimento, vertigine, sedazione, crisi convulsiva, obnubilazione, ipotermia, ipersalivazione, nausea e vomito.

Depressione respiratoria, apnea e coma sono sintomi di un grave sovradosaggio. Un grave sovradosaggio può, ad esempio, derivare dal rilascio accidentale del contenuto del catetere durante il controllo della pervietà o della posizione del catetere. Altre possibili cause includono errori di programmazione, incrementi della dose estremamente rapidi, somministrazione orale concomitante di baclofene o un malfunzionamento della pompa.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio da baclofene intratecale. In generale, dovrebbero essere prese le seguenti misure:

1. Rimuovere la soluzione residua di Lioresal dalla pompa il più rapidamente possibile.
2. Se necessario, i pazienti con depressione respiratoria devono essere intubati fino all'eliminazione del medicamento.

A patto che la puntura lombare non sia controindicata, occorre prendere in considerazione un prelievo di 30–40 ml di liquor per ridurre la concentrazione di baclofene nel liquor nella fase iniziale di intossicazione.

Occorre inoltre supportare la funzione cardiovascolare e, in caso di convulsioni, iniettare con prudenza del diazepam per via endovenosa.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M03BX01

Meccanismo d'azione

Lioresal è un agente antispastico attivo a livello spinale.

Il baclofene deprime la trasmissione dei riflessi monosinaptici e polisinaptici nel midollo spinale mediante la stimolazione dei recettori GABA_B. Il baclofene è un analogo chimico del neurotrasmettitore inibitorio acido gamma‑aminobutirrico (GABA).

Farmacodinamica

Nei disturbi neurologici associati a spasmi dei muscoli scheletrici (ad es. tetano), l'effetto clinico del baclofene assume la forma di un'azione benefica sulle contrazioni del riflesso muscolare e riduce sensibilmente lo spasmo doloroso, l'automatismo, l'iperreflessia, il trisma e il clono. Lioresal promuove la mobilità e l'indipendenza del paziente facilitando la fisioterapia. Il baclofene esercita un'azione antinocicettiva.

La trasmissione neuromuscolare non è influenzata dal baclofene. Ciò si traduce in una migliore mobilità, nella prevenzione e nella guarigione più rapida delle lesioni da decubito, nonché in una migliore qualità del sonno grazie all'eliminazione degli spasmi muscolari dolorosi. Inoltre, si assiste a un miglioramento delle funzioni vescicale e sfinteriale e a una facilitazione del cateterismo, il che migliora la qualità della vita del paziente.

Il baclofene stimola l'escrezione dell'acido gastrico. Il baclofene presenta proprietà depressive generali del SNC che portano a sedazione, sonnolenza e depressione respiratoria e cardiovascolare. La stimolazione dei recettori GABA_B ha anche dimostrato un effetto inibitorio dose-dipendente sulla funzione erettile nell'uomo.

Lioresal Intrathecal può essere considerato come un'alternativa alle tecniche neurochirurgiche distruttive.

La somministrazione diretta del baclofene nello spazio liquorale consente un trattamento efficace della spasticità a dosi almeno 100 volte inferiori a quelle richieste per la somministrazione orale.

Trattamento

L'effetto di una singola dose intratecale inizia generalmente da mezz'ora a un'ora dopo la somministrazione. L'effetto spasmolitico massimo si verifica circa 4 ore dopo la somministrazione e dura da 4 a 8 ore. L'inizio dell'azione, l'effetto massimo e la durata d'azione variano da paziente a paziente e dipendono dalla dose, dalla gravità dei sintomi, dal tipo e dalla velocità di somministrazione.

Infusione continua

L'effetto antispastico del baclofene inizia da 6 a 8 ore dopo l'inizio dell'infusione continua e raggiunge il suo massimo entro 24–48 ore.

Efficacia clinica

Non applicabile.

Farmacocinetica

Per interpretare i parametri farmacocinetici osservati nel liquido cerebrospinale, occorre tenere conto dell'elevata variabilità inter e intra-paziente dovuta alla lenta circolazione del liquido cerebrospinale e al gradiente di concentrazione di baclofene (dal liquido lombare a quello cisternale).

Assorbimento

L'infusione direttamente nello spazio subaracnoideo spinale permette di evitare i processi di assorbimento e consente l'accesso ai siti recettoriali nel corno posteriore del midollo spinale.

Distribuzione

Dopo una singola iniezione in bolo intratecale/infusione a breve termine, il volume di distribuzione calcolato in base alle concentrazioni nel liquido cerebrospinale è compreso tra 22 e 157 ml. L'infusione intratecale continua di dosi giornaliere comprese tra 50 e 1200 µg consente di ottenere concentrazioni di baclofene allo stato di equilibrio dinamico nel liquido cerebrospinale della regione lombare comprese tra 130 e 1240 ng/ml. Sulla base dell'emivita misurata nel liquido cerebrospinale, le concentrazioni allo stato di equilibrio dinamico nel liquor vengono raggiunte entro 1 o 2 giorni. Non sono disponibili dati per i bambini. Durante l'infusione intratecale, le concentrazioni plasmatiche non superano i 5 ng/ml.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dal liquido cerebrospinale è compresa tra 1 e 5 ore dopo la somministrazione di una singola iniezione in bolo intratecale/infusione a breve termine da 50 a 135 µg di baclofene. L'emivita di eliminazione del baclofene dopo aver raggiunto lo stato di equilibrio dinamico nel liquido cerebrospinale non è stata determinata.

Sia dopo una singola iniezione in bolo che dopo un'infusione continua nello spazio subaracnoideo lombare tramite pompa impiantata, la clearance media del liquido cerebrospinale era pari a circa 30 ml/h.

Allo stato di equilibrio dinamico, durante l'infusione intratecale continua si è stabilito un gradiente di concentrazione di baclofene compreso tra 1.8:1 e 8.7:1 (in media 4:1) tra il liquido cerebrospinale nella regione lombare e il liquido cerebrospinale nella cisterna cerebellomidollare. Ciò è clinicamente importante in quanto la spasticità degli arti inferiori può essere trattata efficacemente senza effetti importanti sugli arti superiori. Inoltre, a causa del minore effetto sui centri cerebrali, il numero di effetti a carico del SNC è ridotto.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (dai 65 anni in su)

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti anziani dopo la somministrazione di Lioresal Intrathecal. I dati hanno dimostrato che l'eliminazione dopo una singola dose di formulazione orale è più lenta ma l'esposizione sistemica al baclofene è simile a quella nei giovani adulti.

Bambini e adolescenti

I bambini e adolescenti (8–18 anni di età) in trattamento cronico mediante infusione di baclofene intratecale a dosi di 77–400 μg/die presentavano concentrazioni plasmatiche pari o inferiori a 10 ng/ml.

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica dopo la somministrazione di Lioresal Intrathecal. Poiché il fegato non gioca un ruolo significativo nella disponibilità del baclofene, è altamente improbabile che i parametri di farmacocinetica varino in modo clinicamente significativo nei pazienti con insufficienza epatica.

Insufficienza renale

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale dopo la somministrazione di Lioresal Intrathecal. Un accumulo di baclofene immodificato non può essere escluso nei pazienti con insufficienza renale, poiché il baclofene viene principalmente eliminato attraverso i reni in forma immodificata.

Dati preclinici

Tossicità per la riproduzione

Sulla base di studi condotti su ratti e conigli con baclofene orale, è improbabile che il baclofene intratecale abbia effetti indesiderati sulla fertilità o sullo sviluppo pre- o postnatale. A dosi almeno 125 volte superiori alla dose massima in mg/kg, il baclofene non è teratogeno nei topi, nei ratti e nei conigli.

Casi di onfalocele sono stati osservati nei feti di ratte gravide in seguito alla somministrazione di baclofene orale a dosi 500 volte superiori alla dose massima in mg/kg. Questi effetti non sono stati osservati nei topi e nei conigli. La somministrazione orale di Lioresal nei ratti e nei conigli ha causato un ritardo nell'ossificazione fetale a dosi tossiche anche per la madre. Il baclofene ha portato alla dilatazione dell'arco vertebrale nei feti di ratto a dosi intraperitoneali elevate.

Mutagenicità e cancerogenicità

Il baclofene non ha mostrato alcun potenziale mutageno o genotossico in studi condotti su batteri, cellule di mammiferi, lieviti e criceti cinesi. Neanche gli esperimenti sugli animali hanno fornito indicazioni di un potenziale cancerogeno o mutageno.

In femmine di ratto trattate per 2 anni con il baclofene è stato osservato un aumento dose-dipendente nell'incidenza di cisti ovariche e alla dose massima (50–100 mg/kg) un aumento di ipertrofia e/o emorragia delle ghiandole surrenali.

Tolleranza locale

Studi preclinici hanno dimostrato che nei modelli animali, la formazione di granuloma è direttamente correlata a dosi elevate e/o concentrazioni elevate di oppioidi intratecali. Quando somministrato in monoterapia, il baclofene intratecale ha comportato la formazione di granulomi sull'estremità del catetere.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Studi su ratti e cani non hanno mostrato alcuna correlazione tra la somministrazione intratecale ripetuta e lo sviluppo di granulomi. In queste specie non sono state osservate irritazioni, infiammazioni né alterazioni a livello del midollo spinale o dei tessuti circostanti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In linea generale, il contenuto delle fiale di Lioresal per somministrazione intratecale non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione o iniezione.

Il glucosio ha dimostrato di essere incompatibile con il baclofene a causa di una reazione chimica.

Stabilità

Lioresal Intrathecal è rimasto stabile per 11 settimane nel sistema di infusione programmabile SynchroMed^® impiantato.

Prima della somministrazione parenterale, è importante verificare la presenza di particelle o scolorimento del prodotto nella misura in cui la soluzione o il contenitore lo consentono.

Ciascuna fiala è destinata all'uso singolo. La soluzione residua deve essere smaltita.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

La soluzione non deve essere congelata né sterilizzata a caldo.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

a) Istruzioni per l'uso

Lioresal Intrathecal è destinato all'iniezione intratecale e all'infusione intratecale continua secondo le istruzioni per l'uso del sistema di infusione.

b) Concentrazioni

La concentrazione utilizzata dipenderà dalla dose giornaliera totale richiesta e dalla velocità di erogazione della pompa. Fare riferimento alle raccomandazioni speciali nel manuale del produttore.

c) Istruzioni di diluizione

Per i pazienti richiedenti concentrazioni diverse da 50 µg/ml, 500 µg/ml o 2000 µg/ml, Lioresal Intrathecal deve essere diluito in condizioni asettiche con cloruro di sodio sterile e privo di conservanti per preparazioni iniettabili.

d) Sistema di erogazione del medicamento

Per la somministrazione a lungo termine di Lioresal Intrathecal, vengono impiegati diversi sistemi di erogazione. Ciò include il sistema di infusione programmabile Medtronic SynchroMed^®; si tratta di un sistema impiantabile di somministrazione di medicamenti con un serbatoio ricaricabile che viene impiantato per via sottocutanea, solitamente nella parete addominale, in anestesia generale o locale. Il sistema è collegato ad un catetere intratecale che conduce per via sottocutanea nello spazio subaracnoideo.

Per maggiori dettagli su questo sistema di somministrazione di medicamenti, è possibile contattare il produttore:

Medtronic Inc. Neurological, 710 Medtronic Parkway N.E. Minneapolis, MN 55432.5604, Stati Uniti

Tel. + 1 (763) 505 50 00; Fax + 1 (763) 505 10 00.

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Prima di utilizzare qualsiasi altro sistema, occorre assicurarsi che le specifiche tecniche, inclusa la stabilità chimica della soluzione di baclofene nel serbatoio, soddisfino i requisiti per l'uso intratecale di Lioresal.

Numero dell'omologazione

52535 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Baclofène [acide bêta‑(aminométhyl)‑p‑chlorohydrocinnamique].

Excipients

Ampoule à 0.05 mg/ml

Chlorure de sodium (9.00 mg contient 3.54 mg de sodium), eau pour injection.

Ampoule à 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml)

Chlorure de sodium (45.00 mg contient 17.70 mg de sodium), eau pour injection.

Ampoule à 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml)

Chlorure de sodium (180.00 mg contient 70.81 mg de sodium), eau pour injection.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injections et perfusions intrathécales.

Ampoule à 0.05 mg/ml

Chaque ampoule à 0.05 mg/ml contient 0.050 mg de baclofène.

Ampoule à 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml)

Chaque ampoule à 10 mg/5 ml contient 10.00 mg de baclofène.

Ampoule à 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml)

Chaque ampoule à 10 mg/20 ml contient 10.00 mg de baclofène.

Indications/Possibilités d’emploi

Liorésal intrathécal est destiné aux patients souffrant de spasticité chronique grave d'origine médullaire (traumatisme, sclérose en plaques ou autres atteintes de la moelle épinière) ou d'origine cérébrale qui ne répondent pas aux antispastiques per os (dont le baclofène oral) et/ou lorsque les doses orales efficaces provoquent des effets indésirables inacceptables.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Liorésal intrathécal convient pour l'injection-test sous forme de bolus (par cathéter intraspinal ou ponction lombaire) et pour le traitement continu par une pompe implantable destinée à l'administration intrathécale continue d'une solution de baclofène. La recherche de la posologie optimale comporte une phase initiale d'observation au cours de laquelle le patient reçoit une dose test en bolus suivie d'un ajustement individuel très prudent de la dose.

En cas de spasticité faisant suite à un traumatisme crânien, il est recommandé de passer à un traitement à long terme avec Liorésal intrathécal seulement quand les symptômes de spasticité sont stabilisés, soit au plus tôt 1 année après la lésion.

Il existe en effet une très grande variabilité interindividuelle en ce qui concerne la dose thérapeutique efficace qui rend nécessaire cette procédure.

Mode d'administration

L'efficacité de Liorésal intrathécal a été mise en évidence dans des études contrôlées randomisées conduites par Medtronic Inc. avec SynchroMed^® Infusion System. Il s'agit d'un système d'administration implantable (avec réservoir rechargeable) placé dans une poche sous-cutanée, le plus souvent dans la paroi abdominale. Le système est connecté à un cathéter sous-cutané menant à l'espace sous-arachnoïdien. Il est possible d'utiliser d'autres pompes dont on sait par expérience qu'elles conviennent à l'administration intrathécale de baclofène.

L'administration intrathécale de Liorésal par un système implantable doit être pratiquée exclusivement par des médecins expérimentés disposant de la compétence et de l'expérience nécessaires. Il est très important de respecter scrupuleusement les instructions spécifiques du fabricant pour l'implantation, la programmation de la pompe et/ou son remplissage (cf. «Mises en garde et précautions»).

Phase de test

Avant d'administrer le baclofène en perfusion intrathécale continue, il faut s'assurer de la réaction du patient à des injections intrathécales en bolus dans une phase initiale de test. Habituellement, on administre une dose test en bolus par ponction lombaire ou cathéter intrathécal pour provoquer une réaction. La dose initiale chez l'adulte est généralement de 25 µg ou 50 µg; l'augmentation se fait par paliers de 25 µg à au moins 24 heures d'intervalle jusqu'à obtention d'un effet durant 4 à 8 heures. L'injection doit se faire par barbotage sur 1 min au moins. Chez l'enfant, la dose initiale recommandée est de 25 µg. Des ampoules faiblement dosées (0.05 mg/ml) sont disponibles à cet effet.

Prévoir le matériel de réanimation nécessaire lors de l'injection de la première dose. Les patients seront considérés comme répondeurs s'ils présentent une baisse significative du tonus musculaire et/ou de la fréquence et/ou de la gravité des spasmes.

La sensibilité au baclofène intrathécal est très variable. Des signes de surdosage grave (coma) ont été observés chez un adulte après une dose test unique de 25 µg.

Les sujets qui ne répondent pas à une dose test de 100 µg ne doivent pas en recevoir davantage et n'entreront pas en ligne de compte pour une perfusion intrathécale continue.

Phase d'ajustement de la dose

Lorsque la réponse du patient à Liorésal intrathécal a été établie à l'aide de doses tests administrées en bolus, on procède à la perfusion intrathécale avec un système d'administration adapté.

La dose totale quotidienne initiale est déterminée après l'implantation en doublant la dose ayant permis d'obtenir un effet positif dans la phase d'observation et en l'administrant sur une période de 24 h, à moins que l'effet de la dose test en bolus se soit maintenu pendant plus de 12 h. Dans ce cas, la dose test en bolus doit être administrée en 24 h comme dose totale quotidienne initiale. La dose ne devra pas être augmentée dans les premières 24 h.

Spasticité d'origine médullaire: au bout de 24 h, on ajustera la dose lentement, chaque jour, pour obtenir l'effet souhaité. Les augmentations ne dépasseront pas 10 à 30% pour éviter un surdosage.

Spasticité d'origine cérébrale: après les premières 24 h, la dose sera lentement augmentée de jour en jour, jusqu'à l'obtention de l'effet désiré. Les augmentations ne dépasseront pas 5 à 15% pour éviter un surdosage.

Lorsque l'on utilise une pompe programmable, la posologie ne sera augmentée que toutes les 24 h.

Pour les pompes non programmables reliées à un cathéter de 76 cm et dont le débit est de 1 ml/d, il est recommandé d'évaluer la réponse à 48 h d'intervalle. Si la posologie quotidienne a été augmentée de manière significative sans qu'un effet clinique ait pu être constaté, il convient de vérifier le fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter.

On ne dispose que d'une expérience limitée avec des doses supérieures à 1000 µg/d.

Les patients seront soumis à une surveillance étroite dans un établissement disposant de tous les équipements et du personnel nécessaires pendant la phase d'observation et la période d'adaptation consécutive à l'implantation. Le matériel de réanimation devra être sur place et prêt à servir en cas de réaction menaçant le pronostic vital ou d'effets indésirables intolérables du médicament. L'implantation de la pompe ne devra être effectuée que dans des centres possédant un personnel expérimenté afin de limiter autant que possible les risques de la phase périopératoire.

Traitement d'entretien

L'objectif clinique sera de maintenir un tonus musculaire normal et de réduire au maximum la fréquence et la gravité des spasmes sans provoquer d'effets indésirables intolérables, ou, lors de spasticité d'origine cérébrale, d'atteindre par l'ajustement des doses le tonus musculaire désiré pour une fonction optimale.

On utilisera la dose efficace la plus basse possible. Une augmentation graduelle de la posologie sera nécessaire chez la plupart des patients en cours de traitement pour maintenir un effet optimal à long terme, et ce à cause d'un échappement thérapeutique ou d'une progression de la maladie.

Il est recommandé de conserver un certain degré de spasticité pour éviter que le patient ne ressente une «sensation de paralysie». En outre, un certain tonus musculaire et des spasmes occasionnels peuvent contribuer à stimuler l'irrigation sanguine et éventuellement à prévenir la formation d'une thrombose veineuse profonde.

Spasticité d'origine médullaire: la dose quotidienne peut être augmentée graduellement, par paliers de 10 à 30%, afin que les symptômes restent sous contrôle, en modifiant le débit de la pompe et/ou la concentration de Liorésal intrathécal dans le réservoir. La dose quotidienne peut aussi être diminuée de 10 à 20% en cas d'effets indésirables.

Spasticité d'origine cérébrale: la dose quotidienne peut être augmentée progressivement de 5 à 20% au plus, afin que les symptômes restent sous contrôle, en modifiant le débit de la pompe et/ou la concentration de Liorésal intrathécal dans le réservoir. La dose journalière peut également être diminuée de 10 à 20% en cas d'effets indésirables.

Si une augmentation posologique rapide et massive s'avère soudainement nécessaire, il faut vérifier s'il n'y a pas de problème au niveau du cathéter (pli ou déplacement du cathéter) ou un dysfonctionnement de la pompe.

En cas de spasticité d'origine médullaire, la posologie quotidienne d'entretien à long terme par perfusion intrathécale de baclofène en continu se situe entre 12 µg et 2003 µg, la plupart des patients obtenant une bonne réponse entre 300 et 800 µg/d.

En cas de spasticité d'origine cérébrale, la posologie quotidienne d'entretien à long terme par perfusion intrathécale de baclofène en continu se situe entre 22 µg et 1400 µg, avec une dose moyenne, après 12 mois, de 276 µg/d et, après 24 mois, de 307 µg/d. Les enfants en dessous de 12 ans ont besoin de doses généralement plus faibles que les adultes; la posologie se situe entre 24 et 1199 µg/d et la dose quotidienne moyenne est de 274 µg.

Pendant un traitement à long terme, environ 5% des patients deviennent insensibles à des doses toujours croissantes. Ceci peut être dû à un phénomène d'échappement thérapeutique ou d'interruption de l'apport du médicament (cf. «Mises en garde et précautions - Arrêt de la médication»).

Un tel «échappement» peut être traité par une réduction graduelle de la dose de Liorésal intrathécal, sur une période de 2 à 4 semaines et en passant à un traitement alternatif de la spasticité (par ex. administration intrathécale de sulfate de morphine sans agents conservateurs). Après quelques jours la sensibilité au baclofène peut être parfois rétablie; on reprendra le traitement avec la dose initiale de perfusion continue. La prudence est recommandée lors d'un passage de Liorésal intrathécal à la morphine et inversement (cf. «Interactions»). En règle générale, une surveillance clinique régulière est nécessaire pendant tout le traitement afin d'évaluer les besoins posologiques du patient, de veiller au bon fonctionnement du système d'administration et de constater des effets indésirables éventuels ou les indices d'une infection.

Arrêt de Liorésal intrathécal

En dehors de surdosages relevant des urgences, l'arrêt du traitement par Liorésal intrathécal doit toujours être effectué en réduisant graduellement la posologie. L'administration de Liorésal intrathécal ne doit pas être interrompue soudainement (cf. «Mises en garde et précautions – Arrêt de la médication»).

Remarques particulières pour l'administration

Les ampoules de Liorésal à 10 mg/5 ml et 10 mg/20 ml ont été développées spécialement pour les pompes à perfusion. La concentration précise à choisir dépend de la dose quotidienne totale nécessitée par le patient ainsi que du débit de la pompe.

Veuillez vous reporter au manuel du fabricant qui contient toutes les recommandations spécifiques.

Mode d'administration

Le plus souvent, Liorésal intrathécal est employé en perfusion continue immédiatement après l'implantation de la pompe. Une fois le patient stabilisé du point de vue de la posologie quotidienne et de l'aspect fonctionnel, et dans la mesure où la pompe le permet, il sera possible de passer à un mode d'administration plus différencié pour un contrôle optimal de la spasticité à différentes heures du jour. Les sujets dont les spasmes augmentent au cours de la nuit, par exemple, peuvent avoir besoin d'un accroissement de 20% du débit horaire de perfusion. Cette vitesse de perfusion modifiée doit être programmée de telle sorte qu'elle débute 2 h avant l'effet clinique attendu.

Groupes particuliers de patients

Insuffisance rénale

Il n'existe pas de données concernant le traitement par Liorésal intrathécal de patients atteints d'insuffisance rénale. Étant éliminé principalement sous forme inchangée par les reins (cf. «Pharmacocinétique»), le baclofène doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas de données concernant le traitement par Liorésal intrathécal de patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez ces patients, car le foie ne joue pas de rôle significatif dans le métabolisme du baclofène. Une insuffisance hépatique ne devrait pas influencer l'exposition systémique au principe actif (cf. «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Les enfants doivent présenter un poids corporel suffisant pour que la pompe à perfusion continue puisse être implantée. On ne dispose que de données cliniques très limitées concernant l'utilisation de Liorésal intrathécal chez les enfants de moins de 6 ans. La sécurité de l'utilisation de Liorésal intrathécal chez les enfants de moins de 4 ans n'a jusqu'à présent pas été démontrée.

Patients âgés

Plusieurs patients de plus de 65 ans ont été traités par du baclofène intrathécal au cours de diverses études cliniques sans qu'aucun problème spécifique ne se soit produit. Les patients âgés sont davantage susceptibles de présenter des effets indésirables avec le baclofène par voie orale au cours de la phase d'ajustement, et cette considération peut également s'appliquer au baclofène administré par voie intrathécale. Bien que les doses soient ajustées individuellement, il convient de surveiller attentivement les patients âgés afin de déceler la survenue d'effets indésirables.

Contre-indications

Antécédents d'hypersensibilité au baclofène ou à un des excipients.

Le médicament ne doit pas être administré par voie intramusculaire, intraveineuse, épidurale ou sous‑cutanée.

Épilepsie résistante au traitement.

Mises en garde et précautions

Surveillance médicale

La pompe ne sera implantée qu'après une évaluation précise de la réponse du patient aux injections intrathécales en bolus et/ou à l'ajustement de la dose.

En raison des risques que comportent une première administration et l'ajustement de la posologie du baclofène intrathécal (dépression du SNC, collapsus cardiovasculaire et/ou insuffisance respiratoire), cette procédure ne devra se faire que dans un centre disposant des équipements requis et sous surveillance médicale, conformément aux directives figurant sous la rubrique «Posologie et Mode d'administration». Prévoir le matériel de réanimation nécessaire à utiliser immédiatement en cas de symptômes de surdosage grave menaçant le pronostic vital. Il est important que les médecins aient une formation et une expérience adéquates de conduite des traitements par perfusions intrathécales.

Surveillance des patients

Le patient devra faire l'objet d'une surveillance étroite après l'implantation chirurgicale de la pompe, surtout dans la phase initiale de fonctionnement et toutes les fois que son débit et/ou la concentration du baclofène dans le réservoir sont réajustés, et ce jusqu'à ce que l'on ait acquis la certitude que la réponse du patient à la perfusion est acceptable et suffisamment stabilisée.

Il est indispensable que le patient, les médecins qui le prennent en charge et tous ceux qui le soignent connaissent bien les risques d'un tel traitement. Toute personne participant au traitement ou aux soins que reçoit le patient doit être clairement informée des signes et des symptômes de surdosage, des procédures à mettre en œuvre en cas de surdosage, ainsi que des mesures à prendre en ce qui concerne la pompe et le site d'insertion.

Phase d'observation

Une surveillance attentive des fonctions respiratoire et cardiovasculaire est essentielle pendant la phase test initiale où l'on administre les premières doses (phase d'observation), particulièrement en présence d'une atteinte cardiopulmonaire et d'une faiblesse des muscles respiratoires. Il en va de même chez les sujets recevant conjointement des médicaments de type benzodiazépine ou des opiacés, car dans ce cas le risque de dépression respiratoire est accru.

Il faut exclure toute infection avant la phase d'observation avec Liorésal intrathécal, car une infection systémique pourrait fausser l'évaluation de la réponse du patient à l'injection intrathécale de baclofène en bolus.

Implantation de la pompe

Le patient ne doit pas non plus être porteur d'une infection avant l'implantation de la pompe, car les risques de complications opératoires s'en trouveraient augmentés. En outre, une infection systémique pourrait rendre malaisé l'ajustement de la posologie.

Une infection locale ou une insertion inadéquate du cathéter peuvent aussi être à l'origine d'une interruption de l'apport du médicament, ce qui peut conduire subitement à une situation de manque et les symptômes qui y sont liés (cf. «Mises en garde et précautions – Arrêt de la médication»).

Remplissage du réservoir

Il ne sera effectué que par du personnel entraîné et parfaitement qualifié, conformément aux instructions du fabricant. Les intervalles entre les remplissages seront calculés avec soin pour éviter que le réservoir ne se vide complètement, ce qui provoquerait une recrudescence de spasticité grave ou l'apparition de symptômes de sevrage pouvant mettre la vie du patient en danger (cf. «Mises en garde et précautions – Arrêt de la médication»).

Le remplissage doit se faire dans des conditions d'asepsie rigoureuses afin d'éviter toute contamination microbienne ou infection grave. Une période d'observation adaptée à la situation clinique suivra chaque remplissage ou chaque manipulation du réservoir.

Une prudence extrême est de rigueur lorsque l'on remplit une pompe implantable équipée d'un site d'accès direct au cathéter intrathécal, car l'injection directe dans le cathéter risque d'entraîner un surdosage menaçant le pronostic vital.

Ajustement posologique: remarques complémentaires

On emploiera Liorésal intrathécal avec précaution pour prévenir une faiblesse excessive ou une chute lorsqu'un certain degré de spasticité est nécessaire à la position debout ainsi qu'à l'équilibre indispensable à la déambulation ou encore toutes les fois que la spasticité contribue au maintien fonctionnel. Il peut être important de garder un certain tonus musculaire au prix de spasmes occasionnels pour faciliter la fonction circulatoire et prévenir d'éventuelles thromboses veineuses profondes.

Dans la mesure du possible, pour éviter un surdosage éventuel ou des interactions non souhaitables, il est recommandé d'interrompre toute médication antispastique orale concomitante, de préférence avant d'instaurer la perfusion de baclofène et sous surveillance médicale étroite. Il conviendra d'éviter cependant toute réduction ou interruption abrupte de la médication antispastique associée pendant le traitement chronique avec le baclofène par voie intrathécale.

Précautions pour les groupes particuliers de patients

En cas de circulation anormale du LCR, la diffusion du médicament et donc la répartition de l'activité antispastique risquent d'être inappropriées.

Les patients souffrant de troubles psychotiques, de schizophrénie, d'états confusionnels ou de maladie de Parkinson seront traités avec prudence par Liorésal intrathécal et soumis à une surveillance étroite, une exacerbation de ces atteintes ayant été observée avec le baclofène oral.

Dans le cadre du traitement par Liorésal, les patients présentant des facteurs supplémentaires de risques de suicide doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Les patients (ainsi que leurs aides-soignants) doivent être informés de la nécessité d'une surveillance permettant de détecter une aggravation clinique, un comportement ou des pensées suicidaires ou des changements inhabituels du comportement, et doivent recevoir pour instruction de se faire soigner immédiatement en cas d'apparition de ces symptômes (cf. «Effets indésirables»).

Les patients épileptiques feront l'objet d'une attention particulière, car des crises se sont produites occasionnellement lors de surdosage, d'arrêt de la médication ou de traitement d'entretien à doses thérapeutiques de Liorésal intrathécal.

On emploiera Liorésal intrathécal avec prudence chez les sujets présentant des antécédents de dysréflexie autonome (syndrome aigu observé lors de lésions de la moelle épinière au-dessus de D6 et se manifestant par des réactions excessives du système nerveux autonome à des stimuli comme la distension de la vessie et de l'intestin, les stimuli cutanés et la douleur). Une stimulation nociceptive ou une interruption abrupte du traitement risquent de provoquer de tels épisodes.

La même prudence s'impose en présence d'une insuffisance cérébrovasculaire ou respiratoire, car le baclofène peut aggraver de tels états.

Il est peu vraisemblable que le baclofène intrathécal influe sur des maladies sous-jacentes non liées au SNC, car la disponibilité systémique du médicament après administration intrathécale est nettement moindre que par voie orale. Des observations faites lors de médication orale incitent néanmoins à la prudence dans les cas suivants: antécédents d'ulcère gastroduodénal, hypertonie sphinctérienne préexistante.

Insuffisance rénale

Des événements neurologiques sévères ont été rapportés après l'administration de comprimés de Liorésal à des patients atteints d'insuffisance rénale. L'administration de Liorésal intrathécal doit être prudente chez ces patients.

Arrêt de la médication (y compris dans les cas liés à un dysfonctionnement du cathéter ou de l'appareil)

L'arrêt soudain de l'administration de Liorésal intrathécal, indépendamment de la raison de l'arrêt, peut conduire à un syndrome de sevrage avec comme premiers symptômes une augmentation de la spasticité, du prurit, des paresthésies ainsi que de l'hypotonie et à des séquelles incluant un état hyperactif avec spasmes rapides incontrôlables, une hyperthermie et des symptômes (comme par ex. état mental altéré et rigidité musculaire) évoquant un syndrome des neuroleptiques malin (NMS). Dans de rares cas, une évolution vers des convulsions ou un état épileptique, une rhabdomyolyse, une coagulopathie, une défaillance multiple d'organes et la mort, a été observée. Tous les patients recevant Liorésal intrathécal sont exposés à un risque potentiel de syndrome de sevrage.

Les symptômes cliniques en relation avec l'arrêt de Liorésal intrathécal peuvent être semblables à des symptômes de dysréflexie végétative, d'une infection (septicémie), d'une hyperthermie maligne, d'un syndrome malin des neuroleptiques ou d'autres affections associées à un hypermétabolisme ou une rhabdomyolyse aiguë.

Les patients, ainsi que le personnel qui les soigne, devraient être avisés de l'importance de respecter les rendez-vous de remplissage de la pompe et devraient connaître les signes et symptômes d'un sevrage de baclofène en particulier les symptômes apparaissant au stade précoce du syndrome de sevrage (par ex. priapisme).

Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage apparaissent dans les premières heures jusqu'à quelques jours suivant l'arrêt du traitement par Liorésal intrathécal. Les raisons courantes d'un arrêt soudain de l'administration de Liorésal intrathécal comprennent le dysfonctionnement du cathéter (en particulier une déconnexion) et un volume insuffisant dans le réservoir de la pompe ainsi qu'un dysfonctionnement du système. Des dysfonctionnements du système et des changements d'administration de la médication qui en résultaient, ayant entraîné des symptômes de sevrage voire le décès, ont été rapportés. La prévention de l'arrêt soudain de l'administration de Liorésal intrathécal nécessite une attention particulière pour la programmation et le monitoring du système de perfusion, pour le respect de l'agenda des remplissages, pour le remplissage lui-même, ainsi que des alarmes de la pompe. Toutefois si la reprise de l'apport de Liorésal intrathécal est retardée, un traitement par agonistes GABA ergiques, tels que le baclofène oral ou entéral ou des benzodiazépines orales, entérales ou intraveineuses, peut potentiellement prévenir des complications mortelles. Toutefois, il n'est pas garanti que la seule administration de baclofène oral ou entéral puisse prévenir la progression du sevrage de Liorésal intrathécal.

Formation de granulomes (masses inflammatoires) à l'extrémité des cathéters intrathécaux

Des cas de granulomes à l'extrémité du cathéter implanté, susceptibles de provoquer des déficits neurologiques sévères, ont été rapportés en rapport avec Liorésal intrathécal. Les symptômes les plus fréquents associés aux granulomes sont: 1) une diminution de la réponse thérapeutique (aggravation de la spasticité, réapparition de la spasticité après un contrôle préalablement satisfaisant, symptômes de sevrage, mauvaise réponse à des augmentations posologiques ou augmentation fréquente ou importante des doses), 2) des douleurs, 3) un déficit ou une dysfonction neurologique. Les patients recevant un traitement intrarachidien doivent faire l'objet d'une surveillance médicale attentive afin de déceler tout nouveau signe ou symptôme neurologique éventuel, surtout lorsque des formules médicamenteuses soumises à ordonnance ou des mélanges faits en pharmacie à base d'opioïdes sont utilisés. Chez les patients qui présentent de nouveaux signes ou symptômes neurologiques qui suggèrent la présence d'un granulome, il convient selon les circonstances de faire appel à un neurologue, car de nombreux symptômes ressemblent aux symptômes de la maladie chez les patients présentant une spasticité sévère. Dans certains cas, des procédés d'imagerie diagnostique peuvent s'avérer appropriés pour confirmer ou exclure un granulome.

Scoliose

Des cas d'apparition d'une scoliose ou d'accentuation d'une scoliose préexistante ont été rapportés au cours de traitements par Liorésal intrathécal. Une surveillance des signes de scoliose doit être mise en place pendant le traitement par Liorésal intrathécal.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule à 0.05 mg/ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule à 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Ce médicament contient 70.81 mg de sodium par ampoule à 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml), ce qui équivaut à 3.54% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

L'expérience dont on dispose n'est pas assez systématique pour prévoir quelles seraient les interactions spécifiques de Liorésal intrathécal avec d'autres médicaments. On suppose que la faible exposition systémique au baclofène après administration de Liorésal intrathécal peut réduire le potentiel d'interactions pharmacocinétiques (cf. «Pharmacocinétique»).

Lévodopa/Inhibiteurs de la DDC

L'administration concomitante de Liorésal oral et de lévodopa/d'un inhibiteur de la DDC augmente le risque d'événements indésirables: hallucinations visuelles, confusion, céphalées et nausées. Une aggravation des symptômes parkinsoniens a également été rapportée. La prudence est recommandée lors de l'administration de Liorésal intrathécal à des patients traités par la lévodopa/un inhibiteur de la DDC.

Anesthésiques

L'administration concomitante de baclofène intrathécal et d'anesthésiques (p.ex. fentanyl, propofol) peut augmenter le risque de troubles cardiaques et de convulsions. La prudence est recommandée lors de l'administration d'anesthésiques à des patients traités par Liorésal intrathécal.

Morphine

Un cas d'hypotension a été observé lors de l'administration concomitante de morphine et de baclofène; on ne peut exclure l'éventualité d'une dyspnée ou d'autres symptômes nerveux centraux avec une telle association.

L'administration simultanée de Liorésal intrathécal avec d'autres agents utilisés par voie intrathécale n'a pas été testée et aucune information sur la sécurité de telles associations n'est disponible.

Alcool et autres substances déprimant le SNC

L'effet dépresseur sur le SNC de l'alcool et d'autres composés agissant à ce niveau (p.ex. analgésiques, neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques) peut s'ajouter à ceux de Liorésal.

Antidépresseurs tricycliques

Un traitement concomitant avec le baclofène oral et des antidépresseurs tricycliques peut accroître l'effet de Liorésal et induire une hypotonie musculaire prononcée. La prudence s'impose dans ce type d'associations.

Antihypertenseurs

L'association de baclofène oral et d'antihypertenseurs risque d'augmenter la chute de tension, il peut donc s'avérer nécessaire de mesurer la tension artérielle et de réajuster la posologie des antihypertenseurs.

Liorésal intrathécal ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres antispastiques, afin d'éviter toute réaction défavorable éventuelle.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (cf. «Données précliniques»). Le baclofène franchit la barrière placentaire. Après administration intrathécale de Liorésal, de petites quantités de cette substance ont été retrouvées dans le plasma maternel (cf. «Pharmacocinétique»). Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

À doses thérapeutiques orales, le principe actif de Liorésal, le baclofène, ne passe dans le lait maternel qu'en très faible quantité.

Après administration intrathécale de Liorésal, de petites quantités ont été détectées dans le plasma maternel (cf. «Pharmacocinétique»). Chez les mères ayant reçu un traitement intrathécal par Liorésal, un passage du baclofène dans le lait maternel n'est pas attendu, et aucune recommandation spéciale n'est formulée.

Fertilité

Les expérimentations animales ont montré qu'il est improbable que le baclofène intrathécal ait des effets indésirables sur la fertilité dans des conditions importantes sur le plan clinique (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Pendant le traitement par le baclofène, l'aptitude à la participation active au trafic routier ou à l'utilisation de machines peut être sérieusement entravée, particulièrement si de l'alcool est consommé pendant le traitement. C'est pourquoi en début de traitement, la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines ou toute autre activité dangereuse ne devraient être entreprises qu'en fonction de la décision du médecin. La décision dépendra des réactions et des doses individuelles.

Les patients occupant des postes dangereux doivent recevoir des instructions exactes.

Chez quelques patients, le baclofène intrathécal a induit des effets dépresseurs sur le SNC, tels qu'une somnolence et une sédation. Une ataxie, des hallucinations, une diplopie et des phénomènes de sevrage ont également été rapportés.

Les patients devront être incités à la prudence pour la conduite automobile, l'emploi de machines pouvant présenter un danger ou toute activité risquée en cas de baisse de vigilance.

Effets indésirables

Fréquences: «très fréquents» (>1/10); «fréquents» (>1/100 à <1/10); «occasionnels» (>1/1000 à <1/100); «rares» (>1/10'000 à <1/1000); «très rares» (<1/10'000), y compris des cas isolés.

Quelques-uns des effets indésirables décrits ci-dessous ont été observés chez des patients dont la spasticité est d'origine médullaire, mais peuvent également survenir chez des patients souffrant de spasticité d'origine cérébrale. Les effets indésirables qui surviennent plus fréquemment chez un groupe de patients que chez l'autre sont mentionnés dans la présentation qui suit.

Affections du système immunitaire

Rares: hypersensibilité au baclofène.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: déshydratation.

Affections psychiatriques

Fréquents: angoisse, agitation, léthargie, dépression.

Occasionnels: pensées suicidaires, tentative de suicide, euphorie, dysphorie, hallucinations et réactions paranoïdes.

Affections du système nerveux

Très fréquents: somnolence (28.4%), céphalées (19.9%), crises épileptiques (10.4%).

Fréquents: vertiges, sédation, paresthésie, dysarthrie, léthargie, insomnies, confusion/désorientation.

Occasionnels: ataxie, perte de mémoire.

Crises épileptiques et céphalées sont plus fréquentes chez les patients souffrant de spasticité d'origine cérébrale que de spasticité d'origine médullaire.

Affections oculaires

Fréquents: troubles de l'accommodation, vision floue, diplopie.

Affections cardiaques

Occasionnels: bradycardie.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypotension artérielle (37.4%).

Occasionnels: hypertension, thromboses veineuses profondes, flush, pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée, pneumonie, dépression respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées/vomissements (17.1%), constipation, sécheresse buccale, diarrhée, inappétence, sialorrhée.

Occasionnels: iléus, dysphagie, agueusie.

Chez les patients atteints de spasticité d'origine cérébrale, les nausées et les vomissements sont plus fréquents (17.1%) que chez les patients souffrant de spasticité d'origine médullaire (7.6%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit/urticaire, œdème facial et/ou périphérique.

Occasionnels: alopécie, hyperhidrose.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: hypotonicité musculaire excessive.

Fréquents: hypertonicité musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: rétention urinaire (11.4%).

Fréquents: incontinence urinaire, troubles sexuels.

Chez les patients atteints de spasticité d'origine cérébrale, la rétention urinaire est plus fréquente que chez les patients souffrant de spasticité d'origine médullaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: asthénie, pyrexie, douleurs, frissons.

Occasionnels: hypothermie.

Rares: syndrome de sevrage menaçant la vie suite à une interruption de l'apport du médicament (cf. «Mises en garde et précautions - Arrêt de la médication»).

Liste des effets indésirables rapportés spontanément après l'autorisation de mise sur le marché

Les effets indésirables suivants ont été identifiés à l'aide d'annonces spontanées faites après l'autorisation de mise sur le marché. Comme ces réactions ont été rapportées de façon volontaire par une population de taille indéterminée, une estimation fiable de leur fréquence n'est pas possible.

Affections du système nerveux

Dysphorie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bradypnée.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Scoliose (cf. «Mises en garde et précautions»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile.

Événements indésirables en rapport avec le système d'administration

Des événements indésirables dus au système d'administration (granulomes (masses inflammatoires) à l'extrémité du cathéter, déplacement du cathéter avec éventuelles complications, infection au niveau du site d'implantation, méningite, surdosage par mauvaise manipulation du système) ont été rapportés et, dans certains cas, un lien de causalité avec le baclofène n'a pas pu être exclu. Des dysfonctionnements du système et des changements d'administration de la médication qui en résultaient, ayant entraîné des symptômes de sevrage voire le décès, ont été rapportés (cf. «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il faut rester attentif à tout signe et symptôme de surdosage pendant toute la durée du traitement, surtout dans la phase d'observation initiale et la phase d'ajustement thérapeutique, mais aussi lorsque l'administration de Liorésal intrathécal est reprise après une interruption momentanée.

Les signes de surdosage peuvent apparaître subitement ou de manière insidieuse.

Symptômes de surdosage

Hypotonie musculaire excessive, somnolence, étourdissements, vertiges, sédation, crises épileptiques, perte de conscience, hypothermie, ptyalisme, nausées et vomissements.

Dépression respiratoire, apnée et coma sont les symptômes d'un fort surdosage. Un fort surdosage peut survenir si tout le contenu du cathéter passe accidentellement dans l'espace intrathécal lorsque l'on vérifie la perméabilité/le positionnement du cathéter. Les erreurs de programmation, un accroissement trop rapide des doses et le traitement concomitant avec du baclofène oral constituent d'autres causes possibles de surdosage. On recherchera également un dysfonctionnement de la pompe.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique pour traiter une intoxication par le baclofène intrathécal. Habituellement on prend les mesures suivantes:

1. Vidanger la pompe le plus rapidement possible de toute la solution résiduelle de Liorésal.
2. Intuber éventuellement les patients présentant une dépression respiratoire jusqu'à l'élimination du médicament.

On peut envisager, à un stade précoce de l'intoxication, d'évacuer 30 à 40 ml de LCR afin de réduire la concentration de baclofène, à condition qu'une ponction lombaire ne soit pas contre-indiquée.

D'autre part, il faut soutenir la fonction cardiovasculaire et, en cas de convulsions, injecter prudemment du diazépam en i.v.

Propriétés/Effets

Code ATC

M03BX01

Mécanisme d'action

Liorésal est un antispastique à point d'impact médullaire.

Le baclofène ralentit la transmission réflexe mono- et polysynaptique au niveau de la moelle épinière par stimulation des récepteurs GABA_B. La structure chimique du baclofène est analogue à celle de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) qui est un neurotransmetteur inhibiteur.

Pharmacodynamique

Dans les atteintes neurologiques s'accompagnant de spasmes de la musculature striée (p.ex. tétanos), Liorésal exerce un effet clinique favorable sur les contractions musculaires réflexes et atténue notablement spasmes douloureux, automatisme, hyperréflexie, trismus et clonus. Liorésal améliore la mobilité du patient, lui assure une autonomie plus grande et facilite la physiothérapie. Le baclofène a une action antinociceptive.

La transmission neuromusculaire n'est pas modifiée par le baclofène. Il en résulte une déambulation plus aisée, les escarres de décubitus peuvent être prévenues et soignées, le sommeil est plus réparateur grâce à la disparition des spasmes musculaires douloureux. Les malades constatent également une amélioration de la fonction vésicale et sphinctérienne, le cathétérisme est facilité. Tous ces éléments permettent d'améliorer la qualité de vie du patient.

Le baclofène stimule la sécrétion de suc gastrique. Le baclofène possède des propriétés déprimant le SNC en général, provoquant une sédation, une somnolence ainsi qu'une dépression respiratoire et cardiovasculaire. La stimulation des récepteurs GABA_B s'est en outre avérée inhiber de façon dose-dépendante la fonction érectile chez l'homme.

Liorésal intrathécal peut être considéré comme une alternative à des techniques neurochirurgicales destructrices.

Le baclofène, introduit directement dans l'espace intrathécal, permet de traiter efficacement la spasticité à des doses au moins 100 fois inférieures à ce qu'elles sont par voie orale.

Traitement

Le médicament commence habituellement à agir une demi-heure à une heure après l'administration d'une dose intrathécale unique. L'effet spasmolytique maximal se manifeste environ 4 h après l'administration et l'action dure 4 à 8 h. Le début de l'action, la réponse maximale et la durée de l'effet peuvent varier d'un patient à l'autre selon la dose, la gravité des symptômes, la méthode et la vitesse d'administration.

Perfusion continue

L'effet antispastique du baclofène commence 6 à 8 h après le début de la perfusion continue et atteint son maximum dans les 24 à 48 h.

Efficacité clinique

Non applicable.

Pharmacocinétique

Lors de l'interprétation des paramètres pharmacocinétiques observés dans le liquide céphalorachidien (LCR), il faut tenir compte de la grande variabilité inter-patient et intra-patient due à la lente circulation du LCR et au gradient de concentration du baclofène (entre le LCR lombaire et le LCR de la citerne).

Absorption

La perfusion directe dans l'espace sous-arachnoïdien permet d'éviter les processus d'absorption et de mettre la substance en contact avec les récepteurs de la corne postérieure de la moelle épinière.

Distribution

Le volume de distribution, calculé à partir des taux présents dans le LCR, se situe entre 22 et 157 ml après injection intrathécale unique en bolus/perfusion courte. Administrées en perfusions intrathécales continues, des doses quotidiennes de 50 à 1200 µg produisent des concentrations de baclofène dans le LCR lombaire comprises entre 130 et 1240 ng/ml à l'état d'équilibre. D'après la demi-vie mesurée dans le LCR, les concentrations à l'état d'équilibre dans ce liquide sont atteintes en l'espace de 1 à 2 jours. Chez l'enfant, aucune donnée n'est disponible. Pendant la perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques ne dépassent pas 5 ng/ml.

Métabolisme

Non applicable.

Élimination

La demi-vie d'élimination du LCR varie de 1 à 5 h après l'injection intrathécale unique en bolus/perfusion courte de 50 à 135 µg de baclofène. La demi-vie d'élimination du baclofène à l'état d'équilibre dans le LCR n'a pas été déterminée.

La clearance moyenne à partir du LCR est de 30 ml/h environ, que ce soit après une injection unique en bolus ou une perfusion longue dans l'espace sous-arachnoïdien lombaire au moyen d'une pompe implantable.

Lors de perfusion intrathécale continue, l'état d'équilibre étant atteint, un gradient de concentration de baclofène s'établit dans les limites de 1.8:1 et 8.7:1 (moyenne 4:1) entre le LCR lombaire et le LCR de la citerne cérébello-médullaire. Ceci est d'intérêt clinique, car il est possible de traiter efficacement la spasticité des membres inférieurs sans effet important sur les membres supérieurs; en outre, la faible activité sur les centres cérébraux entraîne moins d'effets nerveux centraux.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés (> 65 ans)

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients âgés après administration de Liorésal intrathécal. Des données ont montré qu'après une dose unique d'une formulation orale, l'élimination est plus lente, mais que l'exposition systémique au baclofène est semblable à celle observée chez l'adulte jeune.

Enfants et adolescents

Des enfants et adolescents (de 8 à 18 ans) sous traitement chronique par perfusion de baclofène intrathécal à des doses de 77 à 400 μg/jour présentaient des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 10 ng/ml.

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique après administration de Liorésal intrathécal. Il est très peu probable que les paramètres pharmacocinétiques présentent une modification cliniquement significative chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, car le foie ne joue pas de rôle significatif dans la cinétique du baclofène.

Insuffisance rénale

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale après administration de Liorésal intrathécal. Une accumulation de baclofène inchangé ne peut pas être exclue chez les patients atteints d'insuffisance rénale, car le baclofène est essentiellement éliminé par les reins sous forme inchangée.

Données précliniques

Toxicité sur la reproduction

Sur la base des études réalisées chez le rat et chez le lapin avec le baclofène oral, il est peu probable que le baclofène intrathécal ait des effets indésirables sur la fertilité ou le développement pré et postnatal. Le baclofène n'est pas tératogène chez la souris, le rat et le lapin à des doses au moins 125 fois supérieures à la dose maximale en mg/kg.

Des omphalocèles ont été observés chez les fœtus de rates portantes après administration de baclofène oral à des doses 500 fois supérieures à la dose maximale en mg/kg. Ces effets n'ont pas été observés chez les souris et les lapins. L'administration orale de Liorésal à des rats et des lapins a provoqué un retard d'ossification fœtale à des doses entraînant aussi une toxicité maternelle. Le baclofène a provoqué un élargissement de l'arc vertébral chez les fœtus de rat à des doses intrapéritonéales élevées.

Mutagénicité et carcinogénicité

Dans des essais réalisés sur des bactéries, des cellules de mammifères, des levures et chez le hamster chinois, le baclofène n'a pas présenté de potentiel mutagène et génotoxique. Les expérimentations animales n'ont pas non plus mis en évidence de potentiel carcinogène ou mutagène.

Chez des rates ayant reçu du baclofène pendant 2 ans, une augmentation dose dépendante de l'incidence de kystes ovariens a été observée ainsi qu'une augmentation de l'incidence de surrénales hémorragiques ou hypertrophiées pour une dose maximale (50 à 100 mg/kg).

Tolérance locale

Des études précliniques sur des modèles animaux ont montré que la formation de granulomes est en corrélation directe avec l'importance de la dose et/ou des concentrations d'opioïdes intrathécaux. Lors de l'administration de baclofène intrathécal seul, aucun granulome ne s'est formé à l'extrémité des cathéters.

Toxicité en cas d'administration répétée

Les études chez le rat et le chien n'ont pas montré de rapport entre une administration intrathécale répétée et la formation de granulomes. Dans ces espèces, aucune irritation, inflammation ou modification n'a été observée au niveau de la moelle épinière ou des tissus environnants.

Remarques particulières

Incompatibilités

En règle générale, il ne faut pas mélanger le contenu des ampoules de Liorésal intrathécal avec d'autres solutés de perfusion ou injectables.

En raison de réaction chimique, le glucose s'est avéré incompatible.

Stabilité

La stabilité de Liorésal intrathécal est de 11 semaines dans le système implantable SynchroMed^® Programmable.

Avant l'administration parentérale, il importe de vérifier l'absence de particules ou d'altération de la couleur du produit pour autant que la solution ou le conditionnement le permettent.

Chaque ampoule est destinée à un usage unique. La solution restante doit être jetée.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Ne pas congeler la solution, ne pas stériliser par la chaleur.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

a) Directives spécifiques d'administration

Liorésal intrathécal est destiné aux injections et aux perfusions continues intrathécales; son administration se fera selon les spécifications accompagnant chaque système de perfusion.

b) Concentrations

La concentration exacte à employer dépend de la dose totale quotidienne nécessaire ainsi que du débit de la pompe. Le manuel d'utilisation du fabricant contient les recommandations nécessaires.

c) Instructions concernant la dilution

Lorsque des concentrations autres que 50 µg/ml, 500 µg/ml ou 2000 µg/ml doivent être préparées, Liorésal intrathécal doit être dilué en conditions aseptiques dans un soluté de chlorure de sodium pour préparations injectables qui est stérile et sans agent conservateur.

d) Systèmes d'administration

Plusieurs systèmes sont utilisés pour l'administration à long terme de Liorésal intrathécal. Parmi eux, on peut citer SynchroMed^® Programmable Infusion System de Medtronic qui est un système implantable, doté d'un réservoir rechargeable et que l'on implante, sous anesthésie générale ou locale, dans une poche sous-cutanée habituellement dans la paroi abdominale. Le système est connecté à un cathéter en sous-cutané menant à l'espace sous-arachnoïdien.

Les détails concernant ce système peuvent être obtenus auprès du fabricant:

Medtronic Inc. Neurological 710 Medtronic Parkway N.E. Minneapolis, MN 55432.5604 USA

Tél. +1(763) 505 50 00; Fax + 1(763) 505 10 00.

Medtronic Europe S.A. Route du Molliau 31, Case Postale, 1131 Tolochenaz Suisse

Tél. +41 21 802 70 00; Fax: +41 21 802 79 00.

Medtronic (Schweiz) AG, Talstrasse 9, Postfach 449, CH-3053 Münchenbuchsee
Tél. +41 (0)31 868 01 00; Fax +41 (0)31 868 01 99.

Avant d'utiliser d'autres systèmes, il convient de s'assurer que les spécifications techniques ainsi que la stabilité chimique du baclofène dans le réservoir remplissent les conditions requises pour l'administration intrathécale de Liorésal.

Numéro d’autorisation

52535 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Août 2020.