Actilyse Trockensubstanz 10mg C Solv Ampullen buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alteplasum ADNr.

Hilfsstoffe:

• In der Injektionsflasche mit Lyophilisat: Polysorbatum 80, Argininum, Acidum phosphoricum.
• In der Lösungsmittelflasche: Aqua ad iniectabilia.

Spurenrückstände:

Gentamicin aus dem Herstellungsprozess.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Actilyse 10 mg

Injektionsflasche zu 10 mg (5,8 Millionen IE) Alteplasum ADNr.

Actilyse 20 mg

Injektionsflasche zu 20 mg (11,6 Millionen IE) Alteplasum ADNr.

Actilyse 50 mg

Injektionsflasche zu 50 mg (29 Millionen IE) Alteplasum ADNr.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

1. Thrombolytische Therapie bei akutem Myokardinfarkt
2. Thrombolytische Behandlung bei Patienten mit akuter massiver Lungenembolie und hämodynamischer Instabilität
3. Thrombolytische Behandlung bei akutem ischämischem Hirnschlag

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die Gabe von Actilyse sollte durch einen mit dieser Therapie erfahrenen Arzt erfolgen und entsprechend überwacht werden.

Actilyse sollte so früh wie möglich nach Eintritt der Symptome appliziert werden.

Akuter Myokardinfarkt

a) 90-Minuten-Dosierungsschema für Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen die Therapie innerhalb von 6 Stunden nach Symptomeintritt begonnen werden kann.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥65 kg:

• 15 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von
• 50 mg als intravenöse Infusion über die ersten 30 Minuten, gefolgt von einer intravenösen Infusion von
• 35 mg über 60 Minuten, bis die Maximaldosis von 100 mg erreicht ist.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht <65 kg sollte die Gesamtdosis nach folgendem Schema gewichtsabhängig angepasst werden:

• 15 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von
• 0,75 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion über die ersten 30 Minuten (maximal 50 mg), gefolgt von einer intravenösen Infusion von
• 0,5 mg/kg über 60 Minuten (bis maximal 35 mg).

b) 3-Stunden-Dosierungsschema für Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen die Therapie innerhalb von 6-12 Stunden nach Symptomeintritt begonnen werden kann. Das folgende Schema entspricht dem bisher empfohlenen langsamen Ablauf der Verabreichung.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥65 kg:

• 10 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von
• 50 mg als intravenöse Infusion über die erste Stunde, gefolgt von einer intravenösen Infusionen von
• 40 mg über die nächsten 2 Stunden, bis die Maximaldosis von 100 mg erreicht ist.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht <65 kg:

• 10 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von
• einer intravenösen Infusion bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1,5 mg/kg.

Begleittherapie:

Es wird empfohlen die antithrombotische Begleittherapie entsprechend den derzeitigen internationalen Richtlinien zur Behandlung von Myokardinfarkt mit ST-Hebung durchzuführen.

Akute massive Lungenembolie

Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥65 kg:

Eine Gesamtdosis von 100 mg sollte über 2 Stunden verabreicht werden. Am meisten Erfahrungen wurden mit folgendem Dosierungsschema gesammelt:

• 10 mg als intravenöser Bolus über 1-2 Minuten, unmittelbar gefolgt von
• 90 mg als intravenöse Infusion über 2 Stunden bis die Gesamtdosis von 100 mg erreicht ist.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht <65 kg:

• 10 mg als intravenöser Bolus über 1-2 Minuten, unmittelbar gefolgt von
• einer intravenösen Infusion bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1,5 mg/kg.

Begleittherapie:

Nach der Actilyse-Behandlung sollte die Heparin-Therapie einsetzen (oder fortgesetzt werden), wenn die aPTT-Werte unter dem doppelten oberen Grenzwert der Normalwerte liegen. Die Infusion sollte auf einen aPTT-Erhaltungswert von 50 – 70 Sekunden (1,5- bis 2,5-facher Referenzwert) eingestellt werden.

Akuter ischämischer Hirnschlag

Die empfohlene Gesamtdosis beträgt 0,9 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht (insgesamt höchstens 90 mg), beginnend mit 10% der Gesamtdosis als initialer intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt vom Rest der Gesamtdosis als intravenöse Infusion über 60 Minuten.

Die Behandlung muss so früh wie möglich innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptomeintritt eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor der Behandlung muss durch geeignete bildgebende Verfahren (z.B. Computertomographie des Schädels oder ein anderes bildgebendes Verfahren, das in der Lage ist, eine Blutung nachzuweisen) eine intrakranielle Blutung ausgeschlossen werden. Die Wirkung der Behandlung ist zeitabhängig. Das bedeutet, dass eine frühzeitigere Behandlung die Wahrscheinlichkeit für einen günstigen Verlauf erhöht (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Begleittherapie:

Sicherheit und Wirksamkeit dieses Dosierungsregimes in Kombination mit Heparin oder Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn wurde nicht genügend untersucht. Daher sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Actilyse wegen eines erhöhten Blutungsrisikos die Gabe von intravenösem Heparin oder Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure vermieden werden. Sofern Heparin anderweitig indiziert erscheint (z.B. zur Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen), darf die Dosis 10'000 I.E. täglich subkutan nicht überschreiten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen.

Actilyse ist zur Therapie des akuten Schlaganfalls bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Für Jugendliche über 16 Jahren siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Ältere Patienten

Zur Therapie des akuten Schlaganfalls bei Erwachsenen, die älter als 80 Jahre sind siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es liegen keine klinischen Daten vor.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Actilyse ist kontraindiziert bei:

• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe.
• Fällen, in denen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht; dies gilt insbesondere bei:
  • manifester oder während der letzten 6 Monate eingetretener schwerer oder gefährlicher Blutung, bekannter hämorrhagischer Diathese
  • Patienten, die eine Therapie mit oralen Antikoagulantien wie z.B. Acenocoumarol oder Phenprocoumon, die mit klinisch relevanten gerinnungshemmenden Wirkungen assoziiert sind erhalten und einen INR-Wert >1,3 aufweisen
  • jedem Hinweis auf Schädel-Hirn-Trauma in den vergangenen 3 Monaten, intrakranieller oder spinaler Chirurgie oder anderen Affektionen des ZNS wie intrakranieller Neoplasie, arteriovenöser Missbildung oder Aneurysma
  • früher erlittener Hirnblutung oder aktuellem Verdacht auf Hirnblutung
  • subarachnoidaler oder Verdacht auf subarachnoidale Blutung
  • unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie
  • grösserem chirurgischem Eingriff oder Trauma während der letzten 10 Tage (einschliesslich möglichem Trauma im Zusammenhang mit dem aktuellen Infarkt)
  • kurz zurückliegender (weniger als 10 Tage) traumatischer äusserlicher Herzmassage, Entbindung, oder Punktion eines nicht abdrückbaren Blutgefässes (z.B. Vena subclavia oder jugularis)
  • schwerer Lebererkrankung einschliesslich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen) und aktiver Hepatitis
  • bakterieller Endokarditis, Perikarditis.
  • akuter Pankreatitis.
  • Dokumentierter ulzerativer Magendarmerkrankung in den letzten 3 Monaten, arteriellen Aneurysmen, arteriellen/venösen Missbildungen.
  • Neoplasma mit erhöhtem Blutungsrisiko.

Bei akutem Herzinfarkt oder akuter massiver Lungenembolie ist zudem folgende Kontraindikation zu beachten:

• Hämorrhagischer Hirnschlag oder Hirnschlag unbekannter Genese zu irgendeiner Zeit
• Ischämischer Hirnschlag oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten, ausgenommen der aktuelle akute Hirnschlag (aufgetreten innerhalb der letzten 4.5 Stunden)

Beim akuten ischämischen Hirnschlag sind zusätzlich und insbesondere folgende Kontraindikationen zu beachten:

• Patienten, bei denen der Zeitpunkt des Einsetzens der Symptome länger als 4.5 Stunden vor dem Infusionsstart zurückliegt oder unbekannt ist.
• Früher erlittener Hirnschlag
• Symptomatik die vor Beginn der Infusion mild ist oder sich rasch verbessert hat.
• Klinisch nachgewiesener schwerer Hirnschlag (z.B. NIHSS >25) und/oder bildtechnisch nachgewiesen.
• Bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren (für Jugendliche über 16 Jahren siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Bei epileptischem Anfall zu Beginn des Hirnschlags ist vor einer allfälligen Thrombolyse der Verschluss des der Klinik entsprechenden Hirngefässes neuroradiologisch nachzuweisen, um nicht Patienten mit isolierter postiktaler Parese, jedoch ohne Hirnschlag, unnötig der Gefahr einer Thrombolyse auszusetzen.
• Dies gilt auch bei Verdacht auf Hypo- oder Hyperglykämie oder andere metabolische Störung, die ein fokal betontes neurologisches Defizit erklären kann.
• Gabe von Heparin innerhalb von 48 Stunden vor Symptombeginn und verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bei Spitaleintritt.
• Thrombozyten <100'000/mm³.
• Zu Beginn der Thrombolyse soll eine Blutprobe zwecks Gerinnungsbestimmung entnommen und die Actilyseinfusion gestartet werden. Ergeben die Resultate eine Prothrombinzeit (PT) über 15 Sekunden oder eine verlängerte aPTT, sollte die Infusion abgebrochen werden.
• Systolischer Blutdruck >185 mmHg oder diastolischer Blutdruck >110 mmHg, bzw. Notwendigkeit einer aggressiven Behandlung, um diese Werte zu unterschreiten.
• Blutzuckerwerte <50 mg/dl oder >400 mg/dl.
• Die angegebenen Maximaldosen dürfen nicht überschritten werden, da sonst das Risiko intrakranieller Blutungen ansteigt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Actilyse steht zur Behandlung von akutem Myokardinfarkt, akuter massiver Lungenembolie und akutem ischämischem Hirnschlag in unterschiedlichen Dosierstärken zur Verfügung.

Die geeignete Dosisstärke von Actilyse muss sorgfältig entsprechend der vorgesehenen Anwendung gewählt werden. Die Dosisstärke 2 mg von Actilyse Cathflo 2 mg ist nicht für die Anwendung bei akutem Myokardinfarkt, akuter massiver Lungenembolie oder akutem ischämischem Hirnschlag indiziert (wegen des Risikos einer massiven Unterdosierung). Bei diesen Anwendungsgebieten sind nur die Dosisstärken 10 mg, 20 mg und 50 mg von Actilyse indiziert.

Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Actilyse unter Reanimationsbedingungen erfolgt

Hypersensitivität

Immunvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung mit der Gabe von Actilyse können durch den Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess), einen der Hilfsstoffe (siehe Kontraindikationen) oder den Stopfen der Injektionsflasche (Actilyse-Lyophilisat und steriles Wasser für Injektionszwecke), der Naturkautschuk (ein Latex-Derivat) enthält, hervorgerufen werden.

Es wurde keine anhaltende Bildung von Antikörpern gegen das rekombinante humane gewebespezifische Plasminogenaktivator-Molekül nach der Behandlung beobachtet. Es liegen keine systematischen Erfahrungen zur erneuten Gabe von Actilyse vor.

Ausserdem besteht ein Risiko für nicht immunologisch vermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen.

Angioödeme sind die am häufigsten beobachtete Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit Actilyse. Dieses Risiko kann bei der Indikation «akuter ischämischer Hirnschlag» und/oder durch die begleitende Behandlung mit ACE-Hemmern erhöht sein (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Für alle Indikationen sind die Patienten während und bis zu 24 Stunden nach der Infusion im Hinblick auf Angioödeme zu überwachen.

Im Fall einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Angioödem) sollte unverzüglich die Infusion beendet und eine geeignete Behandlung (ggf. inklusive Intubation) eingeleitet werden.

Blutungen

Das Risiko intrazerebraler Blutungen ist bei älteren Patienten erhöht. Da der therapeutische Nutzen allerdings ebenfalls gerade bei älteren Patienten höher sein kann, muss eine sehr sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen.

Wie bei allen Thrombolytika ist bei der Anwendung von Actilyse der erwartete therapeutische Nutzen sehr sorgfältig gegen allfällige Risiken abzuwägen; dies gilt insbesondere bei

• Hämorrhagischer Retinopathie, z.B. bei Diabetes (Sehstörungen können auf eine hämorrhagische Retinopathie hinweisen) oder anderen hämorrhagischen Augenleiden.
• kleineren frischen Traumen wie Biopsien, Punktion grösserer Gefässe, intramuskulären Injektionen, Herzmassage zur Reanimation,
• Situationen mit erhöhter Blutungsgefahr, die im Abschnitt «Kontraindikationen» nicht erwähnt sind.

Bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien vortherapiert sind, muss der Gerinnungsstatus vor Beginn der Actilyse Therapie bestimmt werden. Eine Therapie mit Actilyse kann in Betracht gezogen werden, wenn keine klinisch relevante gerinnungshemmende Wirkung nachgewiesen werden kann.

Der Gebrauch von starren Kathetern und unnötige Manipulation des Patienten sind zu vermeiden, um Gefässe nicht zu verletzen.

Sollte eine bedrohliche Blutung (insbesondere Hirnblutung) auftreten, so ist die fibrinolytische Therapie abzubrechen und eine begleitende Heparingabe ist sofort zu beenden. Eine Substitution der Gerinnungsfaktoren ist allerdings wegen der kurzen Halbwertszeit von Actilyse und wegen des geringen Einflusses auf die systemischen Gerinnungsfaktoren im Allgemeinen nicht notwendig. Bei den meisten Patienten, die eine Blutung erleiden, genügt es, die Thrombolyse- und Antikoagulantien-Therapie abzusetzen, den Volumenverlust auszugleichen und die Blutgefässe zu komprimieren. Falls Heparin innerhalb von 4 Stunden vor Blutungsbeginn oder noch anschliessend gegeben wurde, ist die Gabe von Protamin zu erwägen. Bei den wenigen Patienten, die auf diese konservativen Massnahmen nicht ansprechen, kann eine sorgfältige Anwendung von Transfusionspräparaten angezeigt sein. Zu erwägen sind Gaben von Kryopräzipitat, frisch gefrorenem Plasma und Thrombozyten, wobei nach jeder Verabreichung die klinischen Parameter und die Laborwerte zu kontrollieren sind. Bei Verabreichung von Kryopräzipitat soll ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l angestrebt werden. Als weitere Alternative sind Antifibrinolytika verfügbar.

Die angegebenen Maximaldosen dürfen nicht überschritten werden, da diese mit einem Anstieg des Risikos intrakranieller Blutungen einhergeht (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Zusätzlich sind für die Therapie des akuten Myokardinfarkts und der akuten massiven Lungenembolie die folgenden Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise zu beachten:

• Systolischer Blutdruck >160 mmHg (siehe «Kontraindikationen»).

Zusätzlich sind für die Therapie des akuten Myokardinfarkts die folgenden Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise zu beachten:

• Koronare Thrombolyse kann Arrhythmien assoziiert mit Reperfusion auslösen. Reperfusionsarrhythmien können zum Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie erfordern.
• Der gleichzeitige Gebrauch von GPIIb/IIIa Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.
• Bei Patienten mit einem Linksherzthrombus kann der Gebrauch von Thrombolitika das Risiko thromboembolistischer Ereignisse erhöhen (z.B. Mitralstenose, Vorhofflimmern).

Zusätzlich sind für die Therapie des akuten ischämischen Hirnschlags die folgenden Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise zu beachten:

Blutungen

Die intrazerebrale Blutung stellt die häufigste Nebenwirkung dar (bis zu 15% der Patienten), jedoch ohne einen relevanten Anstieg von Gesamtmorbidität oder Gesamtmortalität in einer Studie mit 624 Patienten (NINDS Studie).

Verglichen mit anderen Anwendungsgebieten tragen Patienten mit einem akuten ischämischen Hirnschlag, der mit Actilyse behandelt wird, ein signifikant höheres Risiko intrakranieller Blutungen, zumal die Blutungen vorwiegend in das vom Infarkt betroffene Gebiet hinein erfolgen. Dies gilt insbesondere unter folgenden Bedingungen:

• alle Situationen, die unter «Kontraindikationen» aufgeführt sind, sowie ganz allgemein alle Situationen, die ein hohes Blutungsrisiko einschliessen,
• Später Behandlungsbeginn
• Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS) vorbehandelt sind, können ein höheres intrakranielles Blutungsrisiko haben, besonders wenn die Behandlung mit Actilyse sich verzögert.
• verglichen mit jüngeren Patienten ist der Behandlungserfolg einer Thrombolyse bei Patienten in einem fortgeschrittenen Alter (über 80 Jahre) unabhängig von der Behandlung möglicherweise etwas schlechter und es kann im Zuge der Thrombolyse ein höheres Risiko für intrazerebrale Blutungen bestehen. Im Allgemeinen bleibt das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Thrombolyse bei Patienten in fortgeschrittenem Alter positiv. Der Nutzen einer Thrombolyse bei Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag sollte individuell gegen die erwarteten Risiken abgewogen werden.

Die Behandlung der Patienten soll nicht später als 4.5 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»), da sich sonst ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt, das sich wie folgt erklärt:

• die erwünschten Effekte der Behandlung nehmen mit der Zeit ab,
• besonders bei Patienten, die zuvor mit ASS behandelt wurden, steigt die Sterblichkeitsrate,
• das Risiko symptomatischer Blutungen erhöht sich.

Überwachung des Blutdrucks

Die Überwachung des Blutdrucks während, sowie bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels ist sinnvoll. Eine intravenöse Hochdruckbehandlung wird bei einem systolischen Blutdruck über 180 mmHg bzw. einem diastolischen Blutdruck über 105 mmHg empfohlen.

Spezielle Patientengruppen mit einem verminderten Nutzen gegenüber den Risiken

Der therapeutische Nutzen ist bei Patienten mit einem Hirnschlag in der Vorgeschichte (siehe «Kontraindikationen») oder einem schlecht eingestellten bzw. unbehandelten Diabetes von vornherein vermindert, dennoch ist auch bei diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis als positiv anzusehen.

Bei Patienten mit ausgedehnten Infarkten (z.B. mehr als 1/3 des Versorgungsgebiets der mittleren Gehirnarterie, Masseneffekt, Verschiebung der Mittellinie) besteht eine grössere Gefahr eines ungünstigen Ausgangs einschliesslich schwerwiegender Blutungen und des Todes. Für diese Patienten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis besonders eingehend erwogen werden.

Bei Schlaganfall-Patienten sinkt die Wahrscheinlichkeit für einen günstigen Ausgang mit der Zeitspanne, die zwischen Behandlungsbeginn und Auftreten der Symptome vergangen ist, zunehmendem Lebensalter, zunehmendem Schweregrad des Schlaganfalls sowie erhöhtem Blutglucosespiegel zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme; die Wahrscheinlichkeit für bleibende schwerwiegende Behinderungen und Tod oder symptomatische intrakranielle Blutungen steigen dabei unabhängig von der Art der Behandlung.

Gehirnödem

Die Reperfusion des ischämischen Gebietes kann in der Infarktzone ein Gehirnödem auslösen. Patienten mit langjährig ungenügend behandelter arterieller Hypertonie, solche mit Vorhofflimmern oder mit Leukenzephalopathie, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen Hirnschlag mit Behinderung oder Todesfolge und/oder mittlerer bis schwerer Gehirnblutung auf. Bei diesen Patienten soll die Indikation zur Thrombolyse besonders sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden.

Patienten mit Hirnschlag und deren Angehörige sollen über Risiken und potentiellen Nutzen einer Thrombolyse sehr sorgfältig informiert werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen vor.

Bei Jugendlichen ≥16 Jahre sollte der Nutzen sorgfältig individuell gegen die Risiken abgewogen werden.

Jugendliche ≥16 Jahre sollten gemäss den Behandlungsleitlinien für Erwachsene behandelt werden, nachdem ein thromboembolischer arterieller ischämischer Schlaganfall bestätigt wurde (Auschluss von «Stroke Mimics»).

Fertilität

Klinische Daten zur Fruchtbarkeit liegen für Alteplase nicht vor.

Interaktionen

Wirkstoffe mit Auswirkungen auf die Blutgerinnung/Thrombozytenfunktion

Das Blutungsrisiko kann durch die Anwendung von Kumarinderivaten, Thrombozytenaggregationshemmern, Heparin und anderen Arzneimitteln, welche die Blutgerinnung beeinflussen vor, während und nach der Actilyse Therapie, erhöht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Actilyse ist ein Enzym, das unter In-vitro-Bedingungen in den Blutproben in pharmakologischen Konzentrationen aktiv bleibt. Dies kann zum Abbau von Fibrinogen in den Blutproben führen, der teilweise durch Zugabe von Aprotinin gehemmt werden kann (150-200 Einheiten/ml). Daher können Gerinnungsteste oder Messungen der fibrinolytischen Aktivität während oder kurz nach der Actilyse-Therapie nicht sicher verwendbare Werte ergeben.

ACE-Hemmer

Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann das Risiko für eine Überempfindlichkeitsreaktion erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Erfahrungen mit der Anwendung von Actilyse bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Tierexperimentelle Untersuchungen mit höheren als beim Menschen verabreichten Dosen haben neben den bekannten pharmakologischen Wirkungen, fötale Unreife und/oder Embryotoxizität gezeigt. Im Falle einer akuten lebensbedrohenden Erkrankung ist der Nutzen gegen das potentielle Risiko abzuwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alteplase in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen bei den Indikationen Myokardinfarkt, akuter ischämischer Hirnschlag und Lungenembolie wurden aufgrund den Daten der Assent-2-Studie (Studie mit 8'299 Patienten welche mit Actilyse behandelt wurden) ausgewertet. Bei der Indikation akuter ischämischer Hirnschlag basieren die Häufigkeiten der Nebenwirkungen intrakranielle Blutungen auf den Daten der NINDS- und ECASS III-Studien (Studien mit 312 bzw 418 Patienten welche in einem Intervall von 0-4.5 Stunden mit Actilyse behandelt wurden).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei der Anwendung von Actilyse sind schwere Blutungen die zu lebensbedrohlichen Situationen, bleibender Behinderung oder zum Tod führen können.

Neurologische Symptome wie Somnolenz, Aphasie, Hemiparese, Konvulsion können mit intrakraniellen Blutungen assoziiert sein.

Die verwendeten Frequenzen sind wie folgt definiert:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktoide Reaktionen (wie Rash, Urtikaria, Bronchospasmen, Hypotonie, Angio-Ödem, Schock).

Erkrankungen des Nervensystems

Die folgenden Frequenzen sind spezifisch für die Indikationen:

Akuter Myokardinfarkt und akute massive Lungenembolie:

Häufig: intrakranielle Blutungen (wie Gehirnblutung, zerebrales Hämatom, hämorrhagischer Hirnschlag, hämorrhagische Transformation des Hirninsultes, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung).

Akuter ischämischer Hirnschlag:

Sehr häufig: intrakranielle Blutungen (NINDS: 15.4%; ECASS III: 14.1%) wie Gehirnblutung, zerebrales Hämatom, hämorrhagischer Hirnschlag, hämorrhagische Transformation des Hirninsultes, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung.

Die Frequenzen dieser Nebenwirkungen basieren auf den Daten der NINDS- und ECASS III-Studien.

Augenerkrankungen

Selten: Blutungen im Auge, insbesondere bei Patienten mit einer diabetischen Retinopathie.

Herzerkrankungen

Selten: perikardiale Blutung.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen und Frequenzen sind spezifisch für die Indikation akuter Myokardinfarkt:

Gelegentlich: Arrhythmien während der Reperfusion (wie Arrhythmie, Extrasystolen, Vorhofflimmern/-flattern, AV-Block I bis zum kompletten AV-Block, Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, elektromechanische Entkopplung EMD) Reperfusionsarrhythmien können zu einem Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie benötigen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutungen wie Hämatom (17.1%).

Selten: thrombotische Embolie.

Unbekannte Frequenz*: Blutungen parenchymatöser Organe (wie Leberblutung).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Blutungen in den Atemwegen (wie Rachenblutungen).

Gelegentlich: Hämoptyse, Nasenbluten.

Selten: Lungenblutung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Blutungen im gastrointestinalen Bereich (wie Magenblutung, Blutung eines Magengeschwürs, rektale Blutung Hämatemesis, Melaena, Blutung im Mund, Zahnfleischbluten).

Selten: Blutungen im retroperitonealen Bereich (wie retroperitoneales Hämatom), Übelkeit.

Unbekannte Frequenz*: Erbrechen.

Ausserdem können Übelkeit und Erbrechen als Symptome eines Myokardinfarkts auftreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ekchymosen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Blutungen im urogenitalen Bereich (wie Hämaturie, Harnwegsblutung).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Blutungen an der Injektionsstelle bzw. Punktionsstelle wie Katheter-Hämatom, Blutung an der Katheterstelle.

Untersuchungen

Gelegentlich: Blutdrucksenkung.

Unbekannte Frequenz*: Erhöhung der Körpertemperatur.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Unbekannte Frequenz*: Fettembolien (Embolien durch Cholesterinkristalle).

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Unbekannte Frequenz*: Notwendigkeit der Gabe einer Bluttransfusion.

* Diese unerwünschten Reaktionen stammen aus Spontanmeldungen.

Überdosierung

Symptome

Bei Überschreiten der empfohlenen Höchstdosis steigt das Risiko für intrakranielle Blutungen an.

Bei Überdosierung kann es zu einer klinisch relevanten Verminderung von Fibrinogen und anderen Blutgerinnungskomponenten kommen.

Behandlung

In der Regel kann in solch einem Falle die physiologische Neusynthese dieser Faktoren nach Absetzen der Actilyse-Therapie abgewartet werden. Tritt eine schwere Blutung auf, wird die Gabe von frisch gefrorenem Plasma oder Frischblut empfohlen und sofern notwendig, können synthetische Antifibrinolytika verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AD02.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotisches Mittel.

Wirkungsmechanismus

Der Wirkstoff von Actilyse ist ein gentechnologisch hergestelltes humanes Glykoprotein, das Plasminogen direkt zu Plasmin aktiviert. Bei intravenöser Verabreichung bleibt Actilyse im Kreislauf relativ inaktiv, bis es an Fibrin bindet. Durch die Bindung an Fibrin wird Actilyse aktiviert, induziert die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin und führt damit zur Auflösung des Fibringerinnsels.

Pharmakodynamik

Aufgrund seiner relativen Fibrinspezifität bewirkt Actilyse bei Verabreichung einer Gesamtdosis von 100 mg eine mässige Senkung der zirkulierenden Fibrinogen-Werte auf ca. 60% nach 4 Stunden, wobei diese nach 24 Stunden wieder auf 80% ansteigen. Plasminogen und Alpha-2-Antiplasmin fallen nach 4 Stunden auf 20% bzw. 35% ab, und steigen nach 24 Stunden wieder auf über 80% an. Eine ausgeprägte und langdauernde Senkung des Fibrinogenspiegels im Blut ist nur bei wenigen Patienten zu beobachten.

Klinische Wirksamkeit

Patienten mit akutem Myokardinfarkt

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt wurden zwei Dosisschemata von Actilyse untersucht. Es erfolgte keine vergleichende Beurteilung der Wirksamkeit dieser beiden Schemata.

Beschleunigte Infusion bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt

Die beschleunigte Infusion von Actilyse wurde im Rahmen einer internationalen, multizentrischen Studie (GUSTO) untersucht, in der 41021 Patienten mit akutem Myokardinfarkt randomisiert vier Thrombolyse-Schemata zugeteilt wurden. Die Verabreichung von 100 mg Actilyse über 90 Minuten, in Kombination mit einer gleichzeitigen intravenösen Heparin-Infusion, hatte eine geringere Mortalität nach 30 Tagen (6,3%) zur Folge als die Verabreichung von Streptokinase, 1,5 Millionen IE über 60 Minuten mit subkutanem oder intravenösem Heparin (7,3%). Die absolute Reduktion der 30-Tages-Mortalität unter Actilyse gegenüber Streptokinase von 1% war statistisch signifikant (p = 0,001).

Mit Actilyse behandelte Patienten wiesen 60 und 90 Minuten nach der Thrombolyse eine höhere Durchgängigkeitsrate von Infarkt-bezogenen Gefässen auf als mit Streptokinase behandelte Patienten. Nach 180 Minuten oder später wurden keine Unterschiede bei der Durchgängigkeitsrate beobachtet.

Eine grosse Mortalitätsstudie (ASSENT 2) mit etwa 17000 Patienten zeigte, dass Alteplase und Tenecteplase im Hinblick auf die Reduktion der Mortalität therapeutisch äquivalent sind (6,2% für beide Behandlungen, nach 30 Tagen). Die Anwendung von Tenecteplase war mit einer signifikant niedrigeren Inzidenz von nicht-intrakraniellen Blutungen verbunden als die Anwendung von Alteplase (26,4% versus 28,9%, p = 0,0003). Die Verringerung des Blutungsrisikos steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit der höheren Fibrin-Spezifität von Tenecteplase und dem gewichtsabhängigen Dosisschema.

3-stündige Infusion bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt

In einer doppelblinden, randomisierten Studie (5013 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich (ASSET-Studie), zeigten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Beginn der Symptome eines akuten Myokardinfarkts Actilyse infundiert wurde, eine Verbesserung des 30-Tages-Überlebens gegenüber mit Placebo behandelten Patienten. Nach 1 Monat betrug die allgemeinen Mortalitätsrate in der Actilyse-Behandlungsgruppe 7,2% und in der Placebogruppe 9,8% (p = 0,001). Dieser Vorteil in der Actilyse-Gruppe gegenüber der Placebogruppe blieb über 6 Monate erhalten (10,4% vs. 13,1%, p = 0,008).

In einer doppelblinden, randomisierten Studie (721 Patienten), die Actilyse mit Placebo verglich, hatten Patienten, denen innerhalb von 5 Stunden nach Symptombeginn Actilyse infundiert wurde, 10 – 22 Tage nach der Behandlung eine bessere linksventrikuläre Funktion als die Patienten der Placebogruppe, wenn die globale Ejektionsfraktion mittels Kontrastventrikulographie bestimmt wurde (50,7% versus 48,5%, p = 0,01). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten fiel der Infarkt signifikant um 20% kleiner aus [bestimmt über die kumulative freigesetzte HBD-(α-Hydroxybutyratdehydrogenase)-Aktivität] als bei den mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,001). Mit Actilyse behandelte Patienten hatten weniger Episoden von kardiogenem Schock, Kammerflimmern und Perikarditis. Zudem war die 14-Tages-Mortalität bei den mit Actilyse behandelten Patienten auf 2,8% verringert, gegenüber 5,7% bei den mit Placebo behandelten Patienten (nicht signifikant). In der Actilyse Gruppe waren 6 Patienten mit dokumentierten hämorrhagischen Schlaganfall und 1 Patient mit einem ischämischen Schlaganfall, während in der Placebo Gruppe keine Schlaganfälle auftraten. Diese Daten belegen zwar nicht eindeutig eine signifikante Reduktion der Mortalität in dieser Studie, weisen aber auf eine Tendenz hin, die durch die Ergebnisse der ASSET-Studie unterstützt wird.

In einer placebokontrollierten Studie (LATE) mit 5711 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und 6 bis 24 Stunden zurückliegendem Symptombeginn wurde die Infusion von 100 mg Actilyse über 3 Stunden mit Placebo verglichen. Unter Actilyse wurde eine nicht-signifikante Reduktion der 30-Tages-Mortalität um 14,1% (95%-KI: 0 – 28,1%; p >0,05) beobachtet. In einer vom Steering Committee verlangten Überlebensanalyse zu Patienten, die innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn behandelt wurden, wurde eine signifikante Reduktion der Mortalität um 25,6% zugunsten von Actilyse (95%-KI: 6,3 – 45%; p = 0,023) beobachtet.

Patienten mit akuter massiver Lungenembolie

In einer randomisierten Vergleichsstudie zwischen Alteplase und Urokinase bei 63 Patienten mit angiographisch dokumentierter akuter massiver Lungenembolie war in beiden Behandlungsgruppen eine signifikante Reduktion der einer durch die Lungenembolie induzierten pulmonalen Hypertonie zu beobachten. Der pulmonäre arterielle Mitteldruck (PAPm) sank in beiden Gruppen innert 12 Std. von 28±7 mmHg auf 17±6 mmHg. Die pulmonale Hämodynamik verbesserte sich unter Actilyse signifikant schneller als unter Urokinase (Behandlung x Zeit-Interaktion: p=0.0006).

Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag

Zum akuten ischämischen Hirnschlag wurden mehrere Studien durchgeführt. Die NINDS-Studie ist die einzige Studie ohne obere Altersbegrenzung, d.h. sie schliesst auch Patienten über 80 Jahren ein. Alle anderen Studien schlossen Patienten über 80 Jahren aus. Der Nutzen einer Thrombolyse bei Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag sollte individuell gegen die erwarteten Risiken abgewogen werden.

Zwei placebokontrollierte, doppelblinde Studien (NINDS t-PA Stroke Trial, Teil 1 und Teil 2) schlossen Patienten mit messbarem neurologischem Defizit ein, die innerhalb von 3 Stunden nach Symptombeginn ein Screening absolvieren und die Behandlung beginnen konnten. Vor der Behandlung wurde eine Computertomographie (CT) des Schädels angefertigt, um eine symptomatische intrakranielle Blutung auszuschliessen. Ausserdem wurden Patienten ausgeschlossen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehende Störungen, ein geringes neurologisches Defizit, eine sich schnell bessernde Symptomatik vor Beginn der Studienbehandlung oder einen Blutzuckerspiegel <50 mg/dl oder >400 mg/dl aufwiesen. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 0,9 mg/kg Actilyse (maximal 90 mg) oder Placebo zugeteilt. Actilyse wurde als initialer Bolus von 10% der Dosis über 1 Minute mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion der restlichen Dosis über 60 Minuten verabreicht.

Die initiale Studie (NINDS-Teil 1, n = 291) beurteilte die neurologische Besserung 24 Stunden nach Eintritt des Hirnschlags. Der primäre Endpunkt, der Anteil der Patienten mit einer Besserung des Punktwertes auf der Hirnschlagskala der National Institutes of Health (NIHSS-Skala) um 4 Punkte oder mehr oder vollständiger Wiederherstellung (NIHSS-Score = 0), fiel zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich aus. Eine sekundäre Analyse wies anhand der folgenden Skalen für die Beurteilung des Hirnschlags auf ein besseres Behandlungsergebnis nach 3 Monaten im Zusammenhang mit der Actilyse-Behandlung hin: Barthel-Index, Modifizierte Rankin-Skala (mRS), Glasgow Outcome Scale und NIHSS-Skala. In einer zweiten Studie (NINDS-Teil 2, n = 333) war das Behandlungsergebnis nach 3 Monaten der primäre Endpunkt. Ein positives Behandlungsergebnis war definiert als minimale oder keine Behinderung auf den vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen: Barthel-Index (Punktwert ≥95), Modifizierte Rankin-Skala (Punktwert ≤1), Glasgow Outcome Scale (Punktwert = 1) und NIHSS-Skala (Punktwert ≤1). Die Odds-Ratio für ein positives Behandlungsergebnis betrug in der Actilyse-Gruppe 1,7 (95%-KI: 1,2 – 2,6). Im Vergleich zu Placebo betrug die absolute Zunahme der Anzahl der Patienten mit minimaler oder keiner Behinderung 13% (mRS 0 - 1) (OR: 1,7; 95%-KI: 1,1 – 2,6). Darüber hinaus war auch auf anderen neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen ein einheitlicher Nutzen von Actilyse zu beobachten. Sekundäre Analysen zeigten auf allen vier zur Beurteilung des Hirnschlags eingesetzten Skalen auf der Grundlage der Mediane der Punktwerte einheitlich eine funktionelle und neurologische Besserung. Diese Ergebnisse wiesen eine hohe Übereinstimmung mit den 3-Monats-Daten zur Wirkung der Behandlung in Teil 1 der Studie auf. Nach Behandlung mit Actilyse wurden signifikant mehr symptomatische intrakranielle Blutungen (gemäss NINDS-Definition) innerhalb von 36 Stunden beobachtet als unter Placebo (Actilyse 6,4%; Placebo 0,65%). Hingegen kam es bei den mit Actilyse-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo nicht zu einer erhöhten 90-Tages-Mortalität oder erhöhten Inzidenz von schwerwiegenden Behinderungen (Actilyse 20,5%; Placebo 17,3%).

Eine gepoolte Analyse mit 2775 Patienten aus 6 grösseren randomisierten klinischen Studien (NINDS Teil 1 und 2, zwei ECASS-Studien und ATLANTIS Teil A und B) untersuchte den Behinderungsstatus von mit Actilyse oder Placebo behandelten Patienten. In dieser Analyse nahm die Chance auf ein positives Behandlungsergebnis nach 3 Monaten zu, je kürzer die Zeit bis zur Actilyse-Behandlung gewesen war. Symptomatische intrakranielle Blutungen waren bei 5,9% der mit Actilyse behandelten Patienten gegenüber 1,1% der Kontrollen zu beobachten (p <0,0001) und zeigten einen Zusammenhang mit dem Alter, nicht jedoch mit der Zeit bis zur Behandlung. Diese Analyse bietet starke Unterstützung für die Feststellung, dass eine schnelle Behandlung mit Actilyse mit einem besseren Behandlungsergebnis nach 3 Monaten verbunden ist. Darüber hinaus liefert sie Evidenz, dass das therapeutische Fenster bis auf 4,5 Stunden ausgedehnt werden kann.

In einer grossen Beobachtungsstudie (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten Hirnschlägen innerhalb von 3 Stunden im routinemässigen klinischen Alltag bestimmt und mit den Ergebnissen randomisierter klinischer Studien (RCT) verglichen. Bei allen Patienten mussten die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) für Actilyse eingehalten werden. Es wurden Behandlungs- und Verlaufsdaten von 6483 Patienten aus 285 Zentren in 14 europäischen Ländern erhoben. Primärer Endpunkt waren symptomatische intrakranielle Blutungen innerhalb von 24 Stunden und die Mortalität nach 3 Monaten. Die in der SITS-MOST-Studie beobachtete Rate von symptomatischen intrakraniellen Blutungen zum Tage 7 war der aus randomisierten Studien beschriebenen Rate ähnlich: 7,3% (95%KI: 6,7 – 8,0) in der SITS-MOST-Studie versus 8,6% (95%-KI: 6,1 – 11,1) in RCT. Die Mortalität betrug in der SITS-MOST-Studie 11,3% (95%-KI: 10,5 – 12,1) gegenüber 17% (95%-KI: 13,9 – 20,7) in RCT. Die Ergebnisse der SITS-MOST-Studie weisen darauf hin, dass die innerhalb von 3 Stunden nach Eintreten des Hirnschlags erfolgende Anwendung von Actilyse im routinemässigen klinischen Alltag ebenso sicher ist wie in klinischen Studien beschrieben.

Die ECASS-III-Studie war eine placebokontrollierte, doppelblinde Studie bei Patienten mit akutem Hirnschlag und einem Behandlungs-Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden. Die Studie schloss Patienten mit messbarem neurologischem Defizit ein, bei denen die Bedingungen der europäischen Fachinformation (EU-SPC) mit Ausnahme des Zeitfensters eingehalten wurden. Nach Ausschluss einer Hirnblutung oder eines grösseren Infarkts mittels Computertomographie wurden Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag randomisiert und doppelblind im Verhältnis 1:1 entweder intravenöser Alteplase (0,9 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo zugeteilt. Primärer Endpunkt war eine Behinderung nach 90 Tagen, aufgeteilt nach günstigem (modifizierte Rankin-Skala [mRS] 0 bis 1) oder ungünstigem (mRS 2 bis 6) Verlauf. Wichtigster sekundärer Endpunkt war eine globale Verlaufsanalyse anhand der Kombination aus vier neurologischen Skalen und Invaliditäts-Skalen. Sicherheitsendpunkte umfassten Mortalität, symptomatische intrakranielle Blutungen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Insgesamt wurden 821 Patienten (418 Alteplase/403 Placebo) randomisiert. Mehr der mit Alteplase (52,4%) als der mit Placebo (45,2%; Odds-Ratio [OR]: 1,34; 95%-KI 1,02 – 1,76; p = 0,038) behandelten Patienten erzielten ein günstiges Ergebnis. Auch bei der globalen Analyse ergab sich ein besseres Behandlungsergebnis unter Alteplase (OR: 1,28; 95%-KI: 1,00 – 1,65; p = 0,048). Die mit Alteplase behandelten Patienten wiesen eine höhere Inzidenz von (symptomatischen/nicht-Symptomatischen) intrakraniellen Blutungen auf als die mit Placebo behandelten Patienten (alle intrakraniellen Blutungen: 27,0% versus 17,6%, p = 0,0012; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss NINDS-Definition: 7,9% versus 3,5%, p = 0,006; symptomatische intrakranielle Blutungen gemäss ECASS-III-Definition 2.4% versus 0.2%, p = 0.008). Die Mortalität war gering und fiel unter Alteplase (7,7%) und Placebo nicht signifikant unterschiedlich aus (8,4%; p = 0,681). Die Ergebnisse der ECASS-III-Studie zeigen, dass Actilyse bei Verabreichung zwischen 3 und 4,5 Stunden nach Symptombeginn den klinischen Verlauf bei Patienten mit akutem ischämischem Hirnschlag signifikant verbessert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten ischämischen Hirnschlägen im Zeitfenster von bis zu 4,5 Stunden zwischen Erstsymptomen und Behandlungsbeginn (onset to treatment time, OTT) wurde anhand eines laufenden Registers zu akuten ischämischen Hirnschlägen untersucht (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Es wurden die Daten für das primäre Behandlungsergebnis und Mortalitätsdaten von 21'566 Patienten, die im Zeitfenster 0 bis 3 Stunden behandelt wurden, mit den Daten von 2376 Patienten, die 3 bis 4,5 Stunden nach Eintreten des akuten ischämischen Hirnschlags (Daten von 2010) behandelt wurden verglichen. Die Inzidenz von symptomatischen intrazerebralen Blutungen (gemäss SITS-MOST-Definition) war im Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden etwas höher (2.2%) als im Zeitfenster bis 3 Stunden (1.7%). Die Mortalitätsrate nach 3 Monaten fiel für das Zeitfenster 3 bis 4,5 Stunden (12,0%) vergleichbar hoch aus wie für das Zeitfenster 0 bis 3 Stunden (12,3%).

Ältere Patienten (>80 Jahren)

Metaanalysen von adjustierten Daten von 6756 Patienten, darunter auch Personen über 80 Jahren, aus neun randomisierten Studien, in denen Alteplase mit Placebo oder unverblindeten Kontrollen verglichen wurde, untersuchten das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Alteplase bei Patienten >80 Jahren.

Die Wirkung der Alteplase-Behandlung war bei Patienten bis 80 Jahren [mittlere Behandlungsverzögerung 4,1 Stunden: 990/2512 (39%) mit Alteplase behandelte Patienten vs. 853/2515 (34%) Patienten in der Kontrollgruppe erzielten ein gutes Behandlungsergebnis an Tag 90/180; OR 1,25, 95%-KI 1,10 - 1,42] ähnlich wie bei jenen über 80 Jahren [mittlere Behandlungsverzögerung 3,7 Stunden: 155/879 (18%) mit Alteplase behandelte Patienten vs. 112/850 (13%) Patienten in der Kontrollgruppe erzielten ein gutes Behandlungsergebnis; OR 1,56, 95%-KI 1,17 - 2,08].

Bei Patienten über 80 Jahren, die bis zu 3 Stunden nach dem Ereignis mit Alteplase behandelt wurden, wurde ein gutes Behandlungsergebnis bei 55/302 (18,2%) im Vergleich zu 30/264 (11,4%) in der Kontrollgruppe erzielt (OR 1,86, 95%-KI 1,11 – 3,13); bei jenen Patienten, die zwischen 3 und 4,5 Stunden nach dem Ereignis mit Alteplase behandelt wurden, war das Behandlungsergebnis bei 58/342 (17,0%) gut, im Vergleich zu 50/364 (13,7%) in der Kontrollgruppe (OR 1,36, 95%-KI 0,87 - 2,14).

Eine weitere Metaanalyse, die auf Basis derselben Datenbank mit einer Kohorte von Patienten, welche die Auswahlkriterien in der Fachinformation erfüllen, durchgeführt wurde, zeigte, dass die Wahrscheinlichkeit eines guten Ergebnisses nach Schlaganfall (mRS 0–1 an Tag 90/180) bis zu 4,5 Stunden nach Einsetzen der Schlaganfall-Symptome erhöht war, wobei der Nutzen einer früheren Behandlung grösser war (p-Wert für Interaktion 0,0203), und nicht vom Alter abhing (p-Wert = 0,7383).

Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 trat innerhalb von 7 Tagen bei 231 (6,8%) der 3391 mit Alteplase behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 44 (1,3%) von 3365 Patienten (OR 5,55, 95%-KI 4,01 - 7,70).

Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 mit tödlichem Ausgang trat innerhalb von 7 Tagen bei 91 (2,7%) der mit Alteplase behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 13 (0,4%) Patienten (OR 7,14, 95%-KI 3,98 - 12,79).

Bei Patienten über 80 Jahren, die mit Alteplase behandelt wurden, trat eine intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang innerhalb von 7 Tagen bei 32/879 (3,6%) auf, im Vergleich zu 4/850 (0,5%) in der Kontrollgruppe (OR 7,95, 95%-KI 2,79 - 22,60).

Unter den mit Alteplase behandelten Patienten im Alter bis einschliesslich 80 Jahren trat eine intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang innerhalb von 7 Tagen bei 59/2512 Patienten (2,3%) gegenüber 9/2515 Patienten (0,4%) in der Kontrollgruppe auf (OR 6,93, 95%-KI 3,42 – 14,02).

Bei Patienten über 80 Jahren mit einem akuten ischämischen Schlaganfall besteht aufgrund ihres Alters und eines höheren NIHSS-Ausgangswerts ein höheres Risiko für ein schlechtes Ergebnis.

Die Behandlung mit Alteplase erhöht bei Patienten über 80 Jahren mit einem akuten ischämischen Schlaganfall die Wahrscheinlichkeit eines guten Behandlungsergebnisses (mRS-Score 0 – 1) an Tag 90/180 ohne Anstieg der Mortalität nach 90 Tagen im Vergleich zur Kontrollgruppe (267/879 [30,4 %] gegenüber 259/850 [30,5%], OR 0,95, 95%-KI 0,76 – 1,18).

Die Mortalität nach 90 Tagen ist in der jüngeren Patientengruppe (≤80 Jahre) unabhängig von der Behandlung niedriger (341/2512 [13,6%] für die mit Alteplase behandelten Patienten ≤80 Jahren gegenüber 297/2515 [11,8%] für die Kontrollgruppe ≤80 Jahren, OR 1,25, 95%-KI 1,05 – 1,49).

In der älteren Population (>80 Jahre) mit akutem ischämischem Schlaganfall, die mit Alteplase behandelt wurde, trat eine symptomatische intrakranielle Blutung bei 78/879 (8,9%) auf, im Vergleich zu 17/850 (2%) in der Kontrollgruppe (OR 4,80, 95%-KI 2,81 – 8,20).

In der mit Alteplase behandelten jüngeren Population (≤80 Jahre) mit akutem ischämischem Schlaganfall trat eine symptomatische intrakranielle Blutung bei 153/2512 Patienten (6,1%) gegenüber 27/2515 Patienten (1,1%) in der Kontrollgruppe auf (OR 6,20, 95%-KI 4,09 – 9,38).

Das SITS-ISTR-Register umfasst 8658 Patienten >80 Jahren, die <4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls behandelt wurden. Hieraus wurden die Daten von 2157 Patienten, die >3 bis 4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls behandelt wurden mit denen von 6501 Patienten, die <3 Stunden behandelt wurden, verglichen.

Die funktionelle Unabhängigkeit (mRS-Score 0 - 2) nach 3 Monaten betrug 36 bzw. 37% (adjustierte OR 0,79, 95%-KI 0,68 - 0,92), die Mortalität lag bei 29,0% bzw. 29,6% (adjustierte OR 1,10, 95%-KI 0,95 - 1,28) und sICH (gemäss SITS-MOST-Definition) traten bei 2,7% bzw. 1,6% (adjustierte OR 1,62, 95%-KI 1,12 - 2,34) auf.

Kinder und Jugendliche

Daten aus einer nicht-randomisierten Registerstudie ohne Vergleichsgruppe zu Schlaganfallpatienten im Alter von 16 - 17 Jahren mit bestätigter Alteplase-Therapie stammen aus dem SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register, ein unabhängiges internationales Register).

Bei einer Zwischenanalyse der laufenden Registerstudie wurden Daten von insgesamt 32 pädiatrischen Patienten mit einer bestätigten Anwendung von Alteplase in der Altersgruppe von 16–17 Jahren in das SITS-Register aufgenommen. Die mediane Alteplase-Dosis in dieser Altersgruppe betrug 0,9 mg/kg (0,83 - 0,99 mg/kg). Bei 30 von 32 Patienten wurde die Behandlung innerhalb des Zeitfensters von 4,5 Stunden nach Auftreten der ersten Schlaganfallsymptome eingeleitet (22 innerhalb von 3 h; 8 innerhalb von 3 - 4,5 h; 1 innerhalb von 5 - 5,5 h; 1 Fall: keine Angaben). Das Körpergewicht betrug 58 - 90 kg. Bei den meisten Patienten lag ein mittelschwerer oder ein mittelschwerer bis schwerer Schlaganfall mit einem medianen NIHSS-Ausgangswert von 9,0 vor (1 - 30).

Bei 24 von 32 Patienten waren mRS-Scores am Tag 90 vorhanden. Am Tag 90 wiesen 16 von 24 Patienten einen mRS-Score von 0 - 1 auf (keine Symptome oder keine wesentliche Behinderung), und 5 weitere Patienten hatten mRS=2 (leichte Behinderung). Das heisst, dass 21 von 24 Patienten (annähernd 90%) am Tag 90 gemäss mRS ein günstiges Endergebnis erreicht hatten. Bei den übrigen 3 Patienten war das gemeldete Endergebnis eine mittelschwere (mRS=3; n=1), eine mittelschwere bis schwere Behinderung (mRS=4; n=1) bzw. war innerhalb von 7 Tagen der Tod eingetreten (mRS=6; n=1).

Bei sieben Patienten war kein mRS-Score am Tag 90 angegeben. Laut den letzten verfügbaren Informationen hatten 3 dieser 7 Patienten am Tag 7 mRS=2, 3 der 7 Patienten berichteten am Tag 7 über eine eindeutige allgemeine Verbesserung und 1 der 7 Patienten mit einem mittelschweren bis schweren Schlaganfall bei Studienbeginn hatte am Tag 7 mRS=4.

Das Register verfügte auch über Sicherheitsdaten zu den Nebenwirkungen Blutungen und zerebralem Ödem bei 31 von 32 Patienten. Bei keinem der 31 Patienten in der Alterskategorie 16 - 17 Jahre waren symptomatische intrazerebrale Blutungen (sICH, ICH-Typ PH2) aufgetreten. In 5 Fällen entwickelte sich nach der Alteplase-Behandlung ein zerebrales Ödem. Bei 4 von 5 Patienten mit zerebralem Ödem wurde entweder ein mRS zwischen 0 und 2 am Tag 90 angegeben oder sie zeigten am Tag 7 nach der Behandlung eine allgemeine Verbesserung. Bei einem Patienten wurde am Tag 90 mRS=4 (mittelschwere bis schwere Behinderung) angegeben. Keiner dieser Fälle verlief tödlich.

Zusammengefasst enthielt das SITS-Register 31 Berichte über Patienten zwischen 16 und 17 Jahren mit akutem ischämischem Schlaganfall, die gemäss den Empfehlungen für Erwachsene mit Alteplase behandelt worden waren. Obwohl die geringe Fallzahl keine statistische Analyse zulässt, zeigen die Gesamtergebnisse eine positive Tendenz, wobei diese Patienten die entsprechende Dosis für Erwachsene erhalten hatten. Im Vergleich zu Erwachsenen lassen die Daten kein erhöhtes Risiko für symptomatische intrazerebrale Blutungen oder Ödeme erkennen.

Pharmakokinetik

Die relevante Halbwertszeit T½alpha beträgt 3,5-5 Minuten. Das bedeutet, dass nach 20 Minuten weniger als 10% des Ausgangswertes im Plasma vorhanden ist. Das Distributionsvolumen beträgt 2,8-4,4 Liter (V1) bzw. 8-9 Liter (Vss). Actilyse wird rasch aus dem Blutkreislauf ausgeschieden und hauptsächlich über die Leber metabolisiert (Plasma-Clearance 550-680 ml/Min.). Für die in einem tiefen Kompartiment verbleibende Restmenge wurde eine beta-Halbwertszeit von rund 40 Minuten gemessen.

Präklinische Daten

In Mutagenitäts-Tests zeigten sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Bei trächtigen Tieren wurden nach intravenöser Infusion bzw. pharmakologisch wirksamen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Kaninchen führten Tagesdosen über 3 mg/kg/Tag zu Embryotoxizität (Embryoletalität, Wachstumsverzögerung). Bei Ratten wurde bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag kein Einfluss auf die peri- und postnatale Entwicklung oder auf die Fruchtbarkeitsparameter beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Actilyse darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, weder in derselben Infusionsflasche noch über denselben Venenzugang (auch nicht mit Heparin).

Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise

Den gefriergetrockneten Stoff bis zur Zubereitung vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren.

Nicht über 25 °C lagern.

Es wurde eine chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung von 24 Stunden bei 2‑8 °C und von 8 Stunden bei 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort nach ihrer Herstellung verwendet werden. Falls aseptisch hergestellt sollten üblicherweise 24 Stunden bei 2‑8 °C nicht überschritten werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Korrekte Art der Anwendung:

Der Inhalt einer Injektionsflasche Actilyse (10 mg, 20 mg oder 50 mg) Trockensubstanz wird unter aseptischen Bedingungen mit sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke (10 ml, 20 ml oder 50 ml, je nach Grösse der Actilyse-Flasche) zu einer Konzentration von 1 mg Actilyse pro ml gelöst.

Für diesen Zweck enthalten die Packungen à 20 mg und 50 mg eine Überleitungskanüle. Bei der Packung à 10 mg sollte eine sterile Spritze benutzt werden.

Anweisungen für die Rekonstitution von Actilyse

1	Unmittelbar vor der Verabreichung rekonstituieren.
2	Entfernen Sie die Schutzkappen von den zwei Durchstechflaschen, die sterilisiertes Wasser und Actilyse-Trockensubstanz enthalten, indem Sie sie mit dem Daumen hochdrücken.
3	Desinfizieren Sie den Gummistopfen jeder Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer.
4	Entnehmen Sie die Überleitungskanüle* aus der Umhüllung. Desinfizieren oder sterilisieren Sie die Überleitungskanüle nicht; sie ist bereits steril. Nehmen Sie eine Kappe ab. (*falls eine Überleitungskanüle in der Packung enthalten ist. Die Rekonstitution kann auch mit Hilfe einer Spritze und einer Nadel erfolgen.)
5	Stellen Sie die Flasche mit sterilisiertem Wasser aufrecht auf eine stabile Oberfläche. Stechen Sie den Dorn der Überleitungskanüle senkrecht von oben direkt in die Mitte des Gummistopfens, indem Sie vorsichtig, aber fest drücken ohne zu drehen.
6	Halten Sie die Flasche mit sterilisiertem Wasser und der Überleitungskanüle mit einer Hand an den beiden seitlichen Flügeln fest. Entfernen Sie die obere Kappe der Überleitungskanüle.
7	Halten Sie die Flasche mit sterilisiertem Wasser und der Überleitungskanüle mit einer Hand an den beiden seitlichen Flügeln fest. Halten Sie die Durchstechflasche mit Actilyse-Trockensubstanz umgekehrt über die Überleitungskanüle und positionieren Sie die Spitze der Überleitungskanüle genau in die Mitte des Stopfens.
	Drücken Sie die Durchstechflasche mit der Trockensubstanz senkrecht von oben direkt auf die Überleitungskanüle hinunter und stechen Sie vorsichtig, aber fest senkrecht in den Gummistopfen ein, ohne zu drehen.
8	Drehen Sie die beiden Durchstechflaschen zusammen um und lassen Sie das Wasser für Injektionszwecke vollständig in die Trockensubstanz einlaufen.
9	Entfernen Sie die entleerte Wasserflasche zusammen mit der Überleitungskanüle und verwerfen Sie sie.
10	Nehmen Sie die Durchstechflasche mit rekonstituiertem Actilyse und schwenken Sie sie sanft hin und her, um eventuell noch vorhandenes Pulver zu lösen. Nicht schütteln, da dies zu Schaumbildung führen kann.
	Bei Blasenbildung lassen Sie die Lösung einige Minuten ruhig stehen, bis sich die Bläschen aufgelöst haben.
11	Die Lösung enthält 1 mg/ml Actilyse. Sie muss klar und farblos bis leicht gelblich sein und darf keine Partikel enthalten.
12	Entnehmen Sie die erforderliche Menge mit Hilfe einer sterilen Nadel und einer sterilen Spritze. Nutzen Sie dabei nicht die Einstichöffnung der Überleitungskanüle, um ein Austreten zu vermeiden.
13	Sofort verwenden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Die rekonstituierte 1 mg/ml Lösung kann mit steriler Natriumchlorid-Injektionslösung mit 9 mg/ml (0,9%) bis auf eine Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden, wobei das Auftreten einer Trübung der rekonstituierten Lösung nicht ausgeschlossen werden kann.

Eine weitere Verdünnung der rekonstituierten 1 mg/ml Lösung mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder die Verwendung von kohlenhydrathaltigen Infusionslösungen (z.B. Dextrose) wird aufgrund einer erhöhten Trübungsbildung nicht empfohlen.

Actilyse darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, weder in derselben Infusionsflasche noch über denselben Venenzugang (auch nicht mit Heparin).

Um eine genaue Dosierung zu erreichen, sollte Actilyse mit Perfusoren/Infusions-Pumpen verabreicht werden. Sind diese nicht verfügbar, kann ein anderes Infusionssystem verwendet werden, das ebenfalls eine genaue Einstellung der Infusionsgeschwindigkeit gewährleistet.

Um sicherzustellen, dass der Patient die volle Dosis Actilyse bekommt, sollte das Residualvolumen in dem Infusionssystem auf ein Minimum beschränkt werden.

Zulassungsnummer

48313 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Oktober 2019.

Composition

Principe actif: Alteplasum ADNr.

Excipients:

• Dans le flacon de lyophilisat: Polysorbatum 80, Argininum, Acidum phosphoricum.
• Dans le flacon de solvant: Aqua ad iniectabilia.

Traces résiduelles:

Gentamicine issue du procédé de fabrication.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Actilyse 10 mg

Flacon de lyophilisat à 10 mg (5,8 millions d'UI) Alteplasum ADNr.

Actilyse 20 mg

Flacon de lyophilisat à 20 mg (11,6 millions d'UI) Alteplasum ADNr.

Actilyse 50 mg

Flacon de lyophilisat à 50 mg (29 millions d'UI) Alteplasum ADNr.

Indications/Possibilités d’emploi

1. Thrombolyse après infarctus aigu du myocarde.
2. Traitement thrombolytique chez les patients présentant une embolie pulmonaire massive aiguë et une instabilité hémodynamique.
3. Traitement thrombolytique de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

L'administration d'Actilyse doit être effectuée et surveillée par un médecin expérimenté dans ce type de traitement.

Actilyse devrait être administré le plus tôt possible après l'apparition des symptômes.

Infarctus aigu du myocarde

a) Schéma posologique sur 90 minutes pour les patients souffrant d'infarctus aigu du myocarde, chez qui le traitement peut commencer dans les 6 heures suivant le début des symptômes:

Chez les patients avec un poids corporel ≥65 kg:

• 15 mg en bolus intraveineux, directement suivis de
• 50 mg en perfusion intraveineuse dans les premières 30 minutes, suivis d'une perfusion intraveineuse de
• 35 mg durant 60 minutes, jusqu'à atteinte de la dose maximale de 100 mg.

La dose totale doit être adaptée selon le schéma suivant chez les patients ayant un poids corporel <65 kg:

• 15 mg en bolus intraveineux, suivis directement de
• 0,75 mg/kg de poids corporel en perfusion intraveineuse durant les 30 premières minutes (au maximum 50 mg), suivis d'une perfusion intraveineuse de
• 0,5 mg/kg durant 60 minutes (jusqu'à 35 mg au maximum).

b) Schéma posologique sur 3 heures pour les patients souffrant d'infarctus aigu du myocarde chez qui le traitement peut commencer dans les 6 à 12 heures suivant le début des symptômes. Le schéma suivant correspond à la forme d'administration lente recommandée jusqu'ici.

Chez les patients avec un poids corporel ≥65 kg:

• 10 mg en bolus intraveineux, suivis directement de
• 50 mg en perfusion intraveineuse durant la première heure, suivis d'une perfusion intraveineuse de
• 40 mg durant les 2 heures suivantes, jusqu'à atteinte de la dose maximale de 100 mg.

Chez les patients avec un poids corporel <65 kg:

• 10 mg en bolus intraveineux, suivis directement
• d'une perfusion intraveineuse jusqu'à l'atteinte de la dose totale maximale de 1,5 mg/kg.

Traitement adjuvant:

Un traitement adjuvant antithrombotique est recommandé conformément aux directives internationales actuelles relatives au traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.

Embolie pulmonaire massive aiguë

Chez les patients avec un poids corporel ≥65 kg:

Administrer une dose totale de 100 mg en l'espace de 2 heures. Le schéma posologique le plus souvent utilisé est le suivant:

• 10 mg en bolus intraveineux en 1 à 2 minutes, suivis directement de
• 90 mg en perfusion intraveineuse en 2 heures jusqu'à atteinte de la dose totale de 100 mg.

Chez les patients avec un poids corporel de <65 kg:

• 10 mg en bolus intraveineux en 1 à 2 minutes, suivis directement
• d'une perfusion intraveineuse jusqu'à la dose totale maximale de 1,5 mg/kg.

Traitement adjuvant:

Le traitement par l'héparine doit débuter (ou être poursuivi) après le traitement par Actilyse si les valeurs de l'aPTT sont inférieures à 2 fois les valeurs maximales normales. La perfusion doit être ajustée afin de maintenir un aPTT de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence).

Accident vasculaire cérébral ischémique aigu

La dose totale recommandée est de 0,9 mg de principe actif/kg de poids corporel (dose maximale totale: 90 mg) en commençant par 10% de la dose totale en bolus intraveineux initial, suivi immédiatement du reste de la dose totale en perfusion intraveineuse sur 60 minutes.

Le traitement doit être instauré aussitôt que possible dans les 4,5 heures suivant l'apparition des symptômes (voir «Mises en garde et précautions»). Une hémorragie intracrânienne doit être exclue avant le traitement par un procédé d'imagerie adéquat (p.ex. la tomographie assistée par ordinateur ou par un autre procédé d'imagerie capable de mettre en évidence une hémorragie). L'effet du traitement dépend du temps, ce qui signifie que la probabilité d'une évolution favorable est d'autant plus élevée que le traitement est initié précocement (voir également «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Traitement adjuvant:

La sécurité et l'efficacité de ce schéma posologique en association avec de l'héparine ou un antiagrégant plaquettaire comme l'acide acétylsalicylique au cours des 24 premières heures suivant l'apparition des symptômes n'ont pas été suffisamment étudiées. Par conséquent, l'administration d'héparine par voie intraveineuse ou d'un antiagrégant plaquettaire comme l'acide acétylsalicylique doit être évitée au cours des premières 24 heures suivant l'administration d'Actilyse en raison d'un risque d'hémorragie accru. Si l'administration d'héparine est rendue nécessaire pour d'autres indications (p.ex. en prévention d'une thrombose veineuse profonde), la dose ne doit pas dépasser 10 000 UI par jour, par voie sous-cutanée.

Instructions posologiques particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Actilyse chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies jusqu'à présent. Actilyse est contre-indiqué pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral aigu chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans (voir «Contre-indications»). Pour les adolescents de plus de 16 ans, voir «Mises en garde et précautions».

Patients âgés

Pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral aigu chez les adultes de plus de 80 ans, voir «Mises en garde et précautions».

Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique

On ne dispose pas de données cliniques.

Traçabilité

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Actilyse est contre-indiqué dans les cas suivants:

• Patients ayant une hypersensibilité connue aux principes actifs altéplase, gentamicine (traces résiduelles issues du procédé de fabrication) ou à l'un des excipients.
• Cas dans lesquels un risque accru de saignement existe; ceci vaut en particulier dans les cas suivants:
  • hémorragie grave ou dangereuse, manifeste ou survenue durant les 6 derniers mois, diathèse hémorragique connue,
  • patients sous traitement par anticoagulants oraux, p.ex. sous acénocoumarol ou phenprocoumone, associés à des effets anticoagulants cliniquement pertinents et présentant une valeur INR >1,3,
  • tout indice suggérant un traumatisme crânien au cours des 3 derniers mois, intervention chirurgicale intracrânienne ou spinale ou autre affection du SNC telles que néoplasie intracrânienne, malformation artérioveineuse ou anévrisme,
  • antécédent ou suspicion d'hémorragie cérébrale,
  • hémorragie sous-arachnoïdienne ou suspicion d'hémorragie sous-arachnoïdienne,
  • hypertension artérielle sévère non contrôlée,
  • intervention chirurgicale importante ou traumatisme durant les 10 derniers jours (y compris tout traumatisme lié à l'infarctus actuel),
  • massage cardiaque externe traumatique récent (remontant à moins de 10 jours), accouchement ou ponction récente d'un vaisseau non compressible (p.ex. de la veine sous-clavière ou jugulaire),
  • atteinte hépatique sévère, y compris défaillance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite active,
  • endocardite bactérienne, péricardite,
  • pancréatite aiguë,
  • atteintes ulcéreuses gastro-intestinales documentées au cours des 3 derniers mois, anévrisme artériel, malformations artérielles/veineuses,
  • néoplasmes avec risque accru de saignement.

Dans le cas d'infarctus aigu du myocarde ou d'embolie pulmonaire massive aiguë, il faut en outre tenir compte de la contre-indication suivante:

• antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'étiologie inconnue
• antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu est survenu dans les 4,5 heures précédentes.

Dans le cas d'accident vasculaire cérébral ischémique aigu, il faut en plus et particulièrement tenir compte des contre-indications suivantes:

• patients chez qui le moment de l'apparition des symptômes remonte à plus de 4,5 heures avant l'initiation de la perfusion ou n'est pas connu,
• antécédent d'accident vasculaire cérébral,
• symptômes d'accident vasculaire cérébral mineurs ou s'étant rapidement améliorés avant le début de la perfusion,
• accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (p.ex. NIHSS >25) et/ou par des techniques d'imagerie appropriées,
• chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans (pour les adolescents de plus de 16 ans, voir «Mises en garde et précautions»).
• En cas de crise épileptique au début de l'accident vasculaire cérébral, il faut, avant une éventuelle thrombolyse, mettre en évidence l'obstruction du vaisseau cérébral correspondant par un procédé neuro-radiologique afin de ne pas exposer inutilement les patients présentant une parésie post-épileptique isolée, toutefois sans accident vasculaire cérébral, aux risques liés à la thrombolyse.
• Ceci est également valable lors de suspicion d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ou d'autres troubles métaboliques pouvant expliquer un déficit neurologique focal.
• Administration d'héparine dans les 48 heures avant le début des symptômes et augmentation du temps de prothrombine partiel activé (aPTT) lors de l'admission à l'hôpital.
• Thrombocytes <100'000/mm³,
• Au début de la thrombolyse, il faut effectuer une prise de sang afin de déterminer les paramètres de la coagulation et démarrer la perfusion d'Actilyse. Si les résultats obtenus montrent un temps de prothrombine (TP) supérieur à 15 secondes ou un aPTT prolongé, il faut interrompre la perfusion.
• Pression artérielle systolique >185 mm Hg ou diastolique >110 mm Hg, ou traitement d'attaque nécessaire pour réduire la pression artérielle au-dessous de ces valeurs.
• Glycémie <50 mg/dl ou >400 mg/dl.
• Les doses maximales indiquées ne doivent pas être dépassées en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne.

Mises en garde et précautions

Actilyse est disponible en plusieurs dosages pour le traitement de l'infarctus du myocarde aigu, de l'embolie pulmonaire massive aiguë et de l'accident ischémique cérébral aigu. Le dosage adéquat d'Actilyse doit être soigneusement choisi en fonction de l'utilisation prévue. Le dosage de 2 mg d'Actilyse Cathflo 2 mg n'est pas indiqué en cas d'infarctus du myocarde aigu, d'embolie pulmonaire massive aiguë ou d'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (en raison du risque de sous-dosage massif). Pour ces domaines d'utilisation, seuls les dosages 10 mg, 20 mg et 50 mg d'Actilyse sont indiqués.

Il est recommandé d'effectuer le traitement par Actilyse en présence d'un équipement de réanimation.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité à médiation immunitaire en lien avec l'administration d'Actilyse peuvent être provoquées par le principe actif altéplase, la gentamicine (traces résiduelles du procédé de fabrication), un des excipients (voir «Contre-indications») ou le bouchon du flacon d'injection (lyophilisat d'Actilyse et eau stérile pour injection), qui contient du caoutchouc naturel (dérivé du latex).

Une production constante d'anticorps contre la molécule d'activateur du plasminogène tissulaire humain recombinant n'a pas été observée après le traitement. On ne dispose pas d'expériences systématiques relatives à une nouvelle administration d'Actilyse.

Il existe en outre un risque de réactions d'hypersensibilité à médiation non immunitaire.

L'œdème de Quincke est la réaction d'hypersensibilité la plus souvent observée en lien avec Actilyse. Ce risque peut être accru dans l'indication «accident vasculaire cérébral ischémique aigu» et/ou en cas de traitement concomitant par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) (voir «Interactions»).

Le risque d'œdème de Quincke doit être surveillé chez les patients traités quelle que soit l'indication autorisée, pendant la perfusion et dans les 24 heures suivant la perfusion. Dans le cas d'une réaction d'hypersensibilité grave (p.ex. œdème de Quincke), la perfusion doit être immédiatement arrêtée et un traitement adéquat (y compris, éventuellement, une intubation) doit être instauré.

Hémorragies

Le risque d'hémorragie intracérébrale augmente chez les patients âgés. Le bénéfice thérapeutique étant justement plus élevé chez les patients âgés, il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque du traitement.

Comme pour tous les thrombolytiques, le bénéfice thérapeutique attendu doit être soigneusement soupesé par rapport à tous les risques lors de l'utilisation d'Actilyse; ceci vaut en particulier dans les cas suivants:

• rétinopathie hémorragique, p.ex. en cas de diabète (des troubles visuels peuvent être les signes d'une rétinopathie hémorragique) ou autres troubles oculaires hémorragiques,
• petits traumatismes récents tels que biopsies, ponction de vaisseaux importants, injections intramusculaires, réanimation par massage cardiaque,
• situations où subsiste un risque élevé de saignement, non mentionnées dans le paragraphe «Contre‑indications».

Chez les patients ayant subi un traitement préalable par anticoagulants oraux, le statut de la coagulation doit être déterminé avant l'instauration du traitement par Actilyse. Un traitement par Actilyse peut être envisagé lorsqu'aucun effet anticoagulant cliniquement pertinent ne peut être mis en évidence.

L'utilisation de cathéters rigides et une manipulation inutile du patient doivent être évitées pour ne pas blesser les vaisseaux.

En cas de survenue d'hémorragie potentiellement dangereuse (en particulier d'hémorragie cérébrale), la fibrinolyse doit être interrompue et une administration adjuvante d'héparine doit être immédiatement arrêtée. Une substitution des facteurs de coagulation n'est généralement pas nécessaire en raison de la courte demi-vie d'Actilyse et de son faible impact sur les facteurs systémiques de l'hémostase. Pour la plupart des patients chez qui se déclenche une hémorragie, il suffit d'interrompre la thrombolyse et le traitement par les anticoagulants, de compenser les pertes volumiques et de comprimer les vaisseaux sanguins concernés. Dans le cas où de l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie ou également après, il faut envisager l'administration de protamine. L'utilisation prudente de produits de transfusion peut être indiquée chez les rares patients qui ne répondraient pas à ces mesures conservatrices. On peut envisager d'administrer un cryoprécipité, du plasma frais congelé et des thrombocytes; les paramètres cliniques et les valeurs de laboratoire devant être contrôlés après chaque administration. Si l'on administre un cryoprécipité, un taux de fibrinogène de 1 g/l devrait être atteint. Une autre alternative consiste à utiliser des antifibrinolytiques.

Les doses maximales indiquées ne doivent pas être dépassées en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne (voir également «Effets indésirables»).

En outre, il faut respecter les précautions et les mises en garde suivantes pour le traitement de l'infarctus aigu du myocarde et de l'embolie pulmonaire massive aiguë:

• Tension systolique >160 mm Hg (voir «Contre‑indications»).

Pour le traitement de l'infarctus aigu du myocarde, il convient en plus de considérer les mises en garde et précautions suivantes:

• Une thrombolyse coronarienne peut déclencher des arythmies associées à une reperfusion. Les arythmies dues à la reperfusion peuvent conduire à un arrêt cardiaque, mettre la vie du patient en péril et nécessiter un traitement anti-arythmique conventionnel.
• L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.
• L'utilisation de thrombolytiques peut augmenter le risque d'événements thromboemboliques chez les patients avec un thrombus du cœur gauche (p.ex. sténose mitrale, fibrillation auriculaire).

Pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu, il convient en plus de considérer les mises en garde et précautions suivantes:

Hémorragies

L'hémorragie intracérébrale constitue l'effet secondaire le plus fréquent (jusqu'à 15% des patients), cependant sans augmentation pertinente de la morbidité globale ou de la mortalité globale dans une étude portant sur 624 patients (étude NINDS).

Comparativement aux autres indications, les patients traités par Actilyse dans le cadre d'un accident vasculaire cérébral ischémique aigu, présentent une augmentation significative du risque d'hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l'infarctus.

Cette mise en garde s'applique notamment aux conditions suivantes:

• Toutes situations mentionnées au paragraphe «Contre-indications», et plus généralement, toutes situations impliquant un risque hémorragique important.
• Début du traitement tardif.
• Les patients ayant reçu au préalable un traitement par l'acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d'hémorragie intracrânienne, en particulier si le traitement par Actilyse est mis en place tardivement.
• Par rapport aux patients plus jeunes, les patients ayant un âge avancé (plus de 80 ans) peuvent présenter de moins bons résultats cliniques d'une thrombolyse indépendamment du traitement ainsi qu'un risque accru d'hémorragies intracérébrales en cas de traitement par thrombolyse. En général, le rapport bénéfice/risque d'une thrombolyse chez les patients ayant un âge avancé reste positif. Le bénéfice d'une thrombolyse chez les patients souffrant d'un accident vasculaire cérébral ischémique aigu doit être soupesé individuellement par rapport aux risques escomptés.

Le traitement ne doit pas être initié plus de 4,5 heures après l'apparition des symptômes (voir «Contre-indications»), en raison d'un rapport bénéfice/risque défavorable dû principalement à:

• une diminution des effets bénéfiques du traitement avec le temps,
• une augmentation du taux de mortalité, en particulier chez les patients ayant reçu au préalable un traitement par l'acide acétylsalicylique,
• une augmentation du risque de survenue d'hémorragies symptomatiques.

Surveillance de la pression artérielle

Une surveillance de la pression artérielle pendant, ainsi que jusqu'à 24 heures après l'administration du traitement est nécessaire. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.

Groupes de patients particuliers présentant un bénéfice diminué par rapport aux risques

Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral (voir «Contre-indications») ou présentant un diabète mal contrôlé ou non traité. Chez ces patients, le bénéfice thérapeutique est moins favorable, mais reste cependant positif.

Les patients avec des infarctus étendus (p.ex. plus d'un tiers de la zone irriguée par l'artère cérébrale moyenne, effet de masse, décalage de la ligne médiane), ont un risque accru d'évolution défavorable, dont hémorragies sévères et décès. Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.

Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, il faut s'attendre à une diminution des chances d'évolution favorable avec le temps s'écoulant entre le début du traitement et la survenue des symptômes, avec l'âge, avec une augmentation de la sévérité de l'accident vasculaire cérébral et avec une élévation de la glycémie au moment de l'hospitalisation; le risque de handicaps sévères permanents, de décès ou d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques augmente indépendamment du mode de traitement.

Œdème cérébral

La reperfusion de la zone de l'ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone infarcie.

Les patients avec une hypertension artérielle insuffisamment traitée depuis plusieurs années, une fibrillation auriculaire ou une leucoencéphalopathie présentent probablement un risque augmenté d'accident vasculaire cérébral avec handicap ou décès et/ou d'hémorragie cérébrale modérée à sévère. Pour ces patients, l'indication d'une thrombolyse doit être soigneusement évaluée en fonction des risques.

Les patients avec un accident vasculaire cérébral ainsi que leurs proches doivent être très soigneusement informés des risques et bénéfices potentiels d'une thrombolyse.

Population pédiatrique

Jusqu'à présent, on ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'utilisation d'Actilyse chez les enfants et les adolescents.

Chez les adolescents ≥16 ans, le bénéfice sera soigneusement soupesé individuellement par rapport aux risques.

Les adolescents ≥16 ans doivent être traités conformément aux lignes directrices du traitement pour adultes après qu'un accident vasculaire cérébral ischémique aigu a été confirmé (exclusion de «Stroke Mimics»).

Fertilité

On ne dispose pas de données cliniques sur la fertilité pour l'altéplase.

Interactions

Principes actifs ayant des répercussions sur la coagulation sanguine/fonction des thrombocytes

Le risque d'hémorragie augmente lorsque sont utilisés des dérivés coumariniques, des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, de l'héparine et d'autres médicaments susceptibles d'influencer la coagulation avant, pendant ou après le traitement par Actilyse (voir «Contre-indications»).

Actilyse est une enzyme qui reste active in vitro aux concentrations pharmacologiques, ce qui peut entraîner la dégradation du fibrinogène dans les échantillons de sang recueillis. Ce phénomène peut être partiellement inhibé par l'adjonction d'aprotinine (150 à 200 unités par ml). Les tests de coagulation ou la mesure de l'activité fibrinolytique pendant ou immédiatement après le traitement par Actilyse risquent par conséquent de fournir des résultats incertains.

Inhibiteurs de l'ECA

Le traitement concomitant par des inhibiteurs de l'ECA peut augmenter le risque de réaction d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'utilisation d'Actilyse chez la femme enceinte. Les études expérimentales réalisées chez l'animal à des doses plus élevées que celles administrées aux humains ont montré en plus des effets pharmacologiques connus, une immaturité fœtale et/ou une embryotoxicité (voir «Données précliniques»). En cas de pathologie aiguë menaçant le pronostic vital, le bénéfice attendu doit être évalué par rapport au risque potentiel.

Allaitement

On ignore si l'altéplase est excrété dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sans objet.

Effets indésirables

Les effets indésirables pour les indications infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique aigu et embolie pulmonaire ont été évalués avec les résultats de l'étude Assent-2 (étude menée auprès de 8299 patients traités par Actilyse). Pour l'indication accident vasculaire cérébral ischémique aigu, les fréquences de l'effet indésirable «hémorragies intracrâniennes» sont basées sur les résultats des études NINDS et ECASS III (études menées auprès de respectivement 312 et 418 patients traités à un intervalle de 0-4,5 heures par Actilyse).

Les effets indésirables les plus fréquents lors de l'utilisation d'Actilyse sont des hémorragies graves qui peuvent conduire à des situations menaçant le pronostic vital, des handicaps permanents ou des décès.

Des symptômes neurologiques tels que somnolence, aphasie, hémiparésie, convulsions peuvent être associés à des hémorragies intracrâniennes.

Les fréquences utilisées sont définies comme suit:

«très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rare» (<1/10'000).

Affections du système immunitaire

Rare: Réactions anaphylactoïdes (telles que éruptions cutanées, urticaire, bronchospasme, hypotension, angio-œdème, choc).

Affections du système nerveux

Les fréquences sont spécifiques pour les indications:

Infarctus du myocarde aigu et embolie pulmonaire massive aiguë:

Fréquent: Hémorragies intracrâniennes (telles que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne).

Accident ischémique vasculaire aigu:

Très fréquent: Hémorragies intracrâniennes (NINDS: 15,4%; ECASS III: 14,1%) telles que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne.

Les fréquences de ces effets indésirables sont basées sur les résultats des études NINDS et ECASS III.

Affections oculaires

Rare: Hémorragies oculaires, en particulier chez les patients présentant une rétinopathie diabétique.

Affections cardiaques

Rare: Hémorragie péricardique.

Les effets indésirables suivants et les fréquences sont spécifiques pour l'indication:

Infarctus aigu du myocarde:

Occasionnel: Arythmies lors de la reperfusion (telles qu'arythmie, extrasystoles, fibrillation/flutter auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du 1^er degré jusqu'au bloc auriculo-ventriculaire complet, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, dissociation électromécanique (DEM)). Les arythmies de reperfusion peuvent conduire à un arrêt cardiaque, menacer le pronostic vital et nécessiter un traitement antiarythmique conventionnel.

Affections vasculaires

Très fréquent: Hémorragies telles qu'hématome (17,1%).

Rare: Embolie thrombotique.

Fréquence inconnue*: Hémorragies des organes parenchymateux (telles que hémorragie hépatique).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: Hémorragies des voies respiratoires (telles qu'hémorragie pharyngée).

Occasionnel: Hémoptysie, épistaxis.

Rare: Hémorragie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Hémorragies gastro-intestinales (telles qu'hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie rectale, hématémèse, méléna, hémorragie buccale, saignement des gencives).

Rare: Hémorragies rétropéritonéales (telles que hématome rétropéritonéal), nausées.

Fréquence inconnue*: Vomissements.

En outre, les nausées et les vomissements peuvent être des symptômes de l'infarctus du myocarde.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: Ecchymoses.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: Hémorragies urogénitales (telles qu'hématurie, hémorragie des voies urinaires).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: Hémorragies au site d'injection telles que des hématomes dus au cathéter, hémorragies au site du cathéter.

Investigations

Fréquent: Baisse de la tension artérielle.

Fréquence inconnue*: Augmentation de la température corporelle.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquence inconnue*: Embolies graisseuses* (embolies dues à des cristaux de cholestérol).

Actes médicaux et chirurgicaux

Fréquence inconnue*: Nécessité de procéder à une transfusion sanguine.

* Ces réactions indésirables proviennent de rapports spontanés.

Surdosage

Symptômes

Lorsque la dose maximale recommandée est dépassée, le risque d'hémorragies intracrâniennes augmente.

En cas de surdosage, une diminution cliniquement pertinente du fibrinogène et d'autres facteurs de coagulation peut survenir.

Traitement

En règle générale, on pourra attendre la reprise physiologique de la synthèse de ces facteurs après l'arrêt du traitement par Actilyse. Si une hémorragie massive se manifeste, on aura recours à du plasma frais congelé ou à du sang frais, éventuellement aussi à des antifibrinolytiques de synthèse.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AD02

Groupe pharmacothérapeutique: agent antithrombotique.

Mécanisme d'action

Le principe actif d'Actilyse est une glycoprotéine humaine recombinante, qui active directement la conversion du plasminogène en plasmine. Après administration intraveineuse, Actilyse reste pratiquement inactif dans la circulation jusqu'à sa fixation sur la fibrine du thrombus. Activé par sa fixation à la fibrine, Actilyse induit la conversion du plasminogène en plasmine, provoquant ainsi la lyse du caillot de fibrine.

Pharmacodynamie

Grâce à la spécificité relative d'Actilyse pour la fibrine, l'administration d'une dose totale de 100 mg entraîne une diminution limitée des valeurs de fibrinogène circulant à environ 60% en 4 heures; après 24 heures, elles remontent à 80%. Les valeurs de plasminogène et d'alpha-2-antiplasmine tombent après 4 heures à 20%, respectivement 35%; elles remontent après 24 heures à plus de 80%. On n'a observé une diminution prolongée marquée des taux sanguins de fibrinogène uniquement chez quelques patients.

Efficacité clinique

Patients avec infarctus aigu du myocarde

Chez les patients avec infarctus aigu du myocarde, deux régimes de posologie d'Actilyse ont été étudiés. Aucune évaluation comparative n'a été effectuée entre ces deux régimes.

Perfusion accélérée chez les patients avec infarctus aigu du myocarde

La perfusion accélérée d'Actilyse a été étudiée dans le cadre d'une étude internationale et multicentrique (GUSTO), menée auprès de 41'021 patients avec infarctus aigu du myocarde et randomisés pour quatre régimes de thrombolyse. L'administration de 100 mg d'Actilyse pendant 90 minutes, en association avec une perfusion intraveineuse concomitante d'héparine, a conduit à une mortalité à 30 jours (6,3%) plus faible que l'administration de streptokinase, 1,5 millions d'UI, pendant 60 minutes avec héparine par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse (7,3%). La réduction absolue de 1% de la mortalité à 30 jours sous Actilyse par rapport à la streptokinase a été statistiquement significative (p = 0,001).

Les patients traités par Actilyse ont montré, 60 et 90 minutes après la thrombolyse, une perméabilité des vaisseaux en relation avec l'infarctus plus élevée que les patients traités par streptokinase. Après 180 minutes ou plus tard, aucune différence n'a été observée concernant la perméabilité des vaisseaux.

Une grande étude sur la mortalité (ASSENT 2) menée auprès d'environ 17000 patients a montré que l'altéplase et la ténectéplase sont thérapeutiquement équivalentes au niveau de la réduction de la mortalité (6,2% pour les deux traitements, après 30 jours). L'utilisation de ténectéplase a été associée à une incidence significativement plus faible d'hémorragies non intracrâniennes que celle d'altéplase (26,4% contre 28,9%, p = 0,0003). La diminution du risque hémorragique est probablement en relation avec la plus forte spécificité envers la fibrine de la ténectéplase et le régime de posologie dépendant du poids.

Perfusion de 3 heures chez les patients avec infarctus aigu du myocarde

Au cours d'une étude randomisée en double aveugle (5013 patients) de comparaison entre Actilyse et un placebo (étude ASSET), les patients perfusés par Actilyse dans les 5 heures après le début de l'apparition des symptômes de l'infarctus aigu du myocarde ont montré une amélioration de la survie à 30 jours par rapport aux patients traités par le placebo. Après un mois, le taux de mortalité globale a été de 7,2% dans le groupe de traitement par Actilyse et de 9,8% dans le groupe sous placebo (p = 0,001). Cet avantage dans le groupe sous Actilyse par rapport au groupe sous placebo s'est maintenu pendant 6 mois (10,4% contre 13,1%, p = 0,008).

Au cours d'une étude randomisée en double aveugle (721 patients) de comparaison entre Actilyse et un placebo, chez les patients perfusés par Actilyse dans les 5 heures après le début de l'apparition des symptômes, la fonction ventriculaire gauche a été meilleure 10 – 22 jours plus tard que chez les patients dans le groupe sous placebo, lorsque la fraction d'éjection globale a été déterminée par ventriculographie de contraste (50,7% contre 48,5%, p = 0,01). Chez les patients traités par Actilyse, l'infarctus a été réduit significativement de 20% [détermination par l'activité cumulée de la HBD-(α-hydroxybutyrate déshydrogénase)] par rapport aux patients traités par le placebo (p = 0,001). Chez les patients traités par Actilyse, les épisodes de choc cardiogénique, de fibrillation ventriculaire et de péricardite ont été moins nombreux. En outre, la mortalité à 14 jours a été réduite à 2,8% chez les patients traités par Actilyse contre 5,7% chez les patients sous placebo (non significatif). Dans le groupe sous Actilyse, 6 patients ont souffert d'un accident vasculaire cérébral hémorragique documenté et 1 patient d'un accident vasculaire cérébral ischémique, alors qu'aucun accident vasculaire cérébral n'a été noté sous placebo. Ces résultats n'apportent pas de preuve claire d'une réduction significative de la mortalité au cours de cette étude, mais indiquent une tendance, étayée par les données de l'étude ASSET.

Au cours d'une étude contrôlée contre placebo (LATE) menée auprès de 5711 patients avec infarctus aigu du myocarde et un début des symptômes remontant de 6 à 24 heures, la perfusion de 100 mg d'Actilyse pendant 3 heures a été comparée à un placebo. Sous Actilyse, une réduction non significative de 14,1% de la mortalité à 30 jours (IC à 95%: 0 – 28,1%; p >0,05) a été notée. Au cours d'une analyse demandée par un steering committee sur la survie des patients traités dans les 12 heures suivant le début de l'apparition des symptômes, une réduction significative de la mortalité de 25,6% en faveur d'Actilyse (IC à 95%: 6,3 – 45%; p = 0,023) a été observée.

Patients avec embolie pulmonaire massive aiguë

Au cours d'une étude comparative randomisée entre l'altéplase et l'urokinase menée auprès de 63 patients avec embolie pulmonaire aiguë massive documentée par angiographie, une réduction significative de l'hypertension pulmonaire causée par l'embolie pulmonaire a été notée dans les deux groupes de traitement. La pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) a diminué dans les deux groupes de 28±7 mm Hg à 17±6 mm Hg dans les 12 heures. L'hémodynamique pulmonaire s'est améliorée significativement plus vite sous Actilyse que sous urokinase (traitement x temps – interaction: p = 0,0006).

Patients avec accident vasculaire cérébral ischémique aigu

Plusieurs études ont été réalisées sur l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu. L'étude NINDS est la seule à avoir été menée sans limite d'âge supérieure, elle intègre donc également des patients de plus de 80 ans. Toutes les autres études ont exclu les patients de plus de 80 ans. Le bénéfice d'une thrombolyse chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral ischémique aigu doit être soupesé individuellement par rapport aux risques escomptés.

Deux études en double aveugle contrôlées contre placebo (NINDS t-PA Stroke Trial, parties 1 et 2) ont inclus des patients avec des déficits neurologiques mesurables, ayant passé un criblage dans les 3 heures après le début des symptômes et pouvant commencer le traitement. Avant le traitement, une tomographie computorisée (TC) du crâne a été réalisée afin d'exclure une hémorragie intracrânienne symptomatique. En outre, les patients présentant des troubles associés à une élévation du risque hémorragique, un faible déficit neurologique, un tableau symptomatique en voie d'amélioration rapide avant le début du traitement ou une glycémie sanguine <50 mg/dl ou >400 mg/dl ont été exclus. Les patients ont été randomisés pour un traitement par 0,9 mg/kg d'Actilyse (maximal 90 mg) ou par un placebo. Actilyse a été administré en bolus initial de 10% de la dose pendant 1 minute, puis par perfusion intraveineuse longue pendant 60 minutes pour le reste de la dose.

L'étude initiale (NINDS, partie 1, n = 291) a évalué l'amélioration neurologique 24 heures après l'apparition de l'accident vasculaire cérébral. Concernant le critère primaire d'évaluation, la proportion de patients avec une amélioration du score sur l'échelle de l'accident vasculaire cérébral du National Institute of Health (échelle NIHSS) de 4 points ou plus ou un rétablissement complet (score NIHSS = 0), les résultats des deux groupes de traitement n'ont pas été significativement différents. Une analyse secondaire a montré, à l'aide des échelles suivantes destinées à l'évaluation de l'accident vasculaire cérébral, un meilleur résultat thérapeutique après 3 mois avec le traitement par Actilyse: index de Barthel, échelle modifiée de Rankin (mRS), Glasgow Outcome Scale et échelle NIHSS. Au cours d'une deuxième étude (NINDS, partie 2, n = 333), le critère d'évaluation primaire a été le résultat du traitement après 3 mois. Un résultat thérapeutique positif a été défini comme un handicap minimal ou une absence de handicap sur les quatre échelles utilisées pour l'évaluation de l'accident vasculaire cérébral: index de Barthel (nombre de points ≥95), échelle modifiée de Rankin (nombre de points ≤1), Glasgow Outcome Scale (nombre de points = 1) et échelle NIHSS (nombre de points ≤1). Le odds-ratio pour un résultat thérapeutique positif a été de 1,7 dans le groupe sous Actilyse (IC à 95%: 1,2 – 2,6). Par rapport au placebo, l'augmentation absolue du nombre de patients avec un handicap minimal ou une absence de handicap a été de 13% (mRS 0 - 1) (OR: 1,7; IC à 95%: 1,1 – 2,6). De plus, un bénéfice a été observé sous Actilyse avec d'autres échelles neurologiques et d'invalidité. Les analyses secondaires montrent toutes, sur les quatre échelles utilisées pour l'évaluation de l'accident vasculaire cérébral (médianes des scores), une amélioration fonctionnelle et neurologique. Ces résultats indiquent une forte concordance avec les données recueillies au bout de 3 mois sur l'effet du traitement dans la première partie de l'étude. Après le traitement par Actilyse, un nombre significativement plus important d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques (selon la définition NINDS) a été noté dans les 36 heures par rapport au placebo (Actilyse 6,4%; placebo 0,65%). Par contre, chez les patients traités par Actilyse, ni une élévation de la mortalité à 90 jours n'a été observée ni une élévation de l'incidence des handicaps sévères (Actilyse 20,5%; placebo 17,3%).

Une analyse compilée de 2775 patients issus de 6 grandes études cliniques randomisées (NINDS parties 1 et 2, deux études ECASS et ATLANTIS parties A et B) a examiné le degré de handicap des patients traités par Actilyse ou par le placebo. À l'issue de cette analyse, il est apparu que la probabilité d'un résultat thérapeutique positif après 3 mois augmentait de manière inversement proportionnelle à la durée jusqu'au traitement par Actilyse. Les hémorragies intracrâniennes symptomatiques ont été de 5,9% chez les patients traités par Actilyse contre 1,1% dans le groupe témoin (p <0,0001) et ont montré une relation avec l'âge, mais pas avec la durée jusqu'au traitement. Cette analyse étaye fortement le fait qu'un traitement rapide par Actilyse est associé à de meilleurs résultats thérapeutiques après 3 mois. De plus, elle apporte la preuve que la fenêtre thérapeutique peut être étendue jusqu'à 4,5 heures.

Au cours d'une grande étude d'observation (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study), la sécurité et l'efficacité d'Actilyse dans le traitement dans les 3 heures de l'accident vasculaire cérébral aigu ont été évaluées lors de la pratique quotidienne clinique. Les résultats ont été comparés avec ceux issus d'études cliniques randomisées (RCT). Les conditions figurant dans l'information professionnelle européenne (EU-SPC) d'Actilyse devaient être respectées chez tous les patients. Les données relatives au traitement et à l'évolution de la condition de 6483 patients issus de 285 centres dans 14 pays européens ont été collectées. Le critère d'évaluation primaire a été constitué par les hémorragies intracrâniennes symptomatiques dans les 24 h et la mortalité après 3 mois. Le taux d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques observé lors de l'étude SITS-MOST au jour 7 a été similaire à celui des études randomisées: 7,3% (IC à 95%: 6,7 – 8,0) dans l'étude SITS-MOST contre 8,6% (IC à 95%: 6,1 – 11,1) dans les RCT. La mortalité a été de 11,3% (IC à 95%: 10,5 – 12,1) au cours de l'étude SITS-MOST contre 17% (IC à 95%: 13,9 – 20,7) dans les RCT. Les résultats de l'étude SITS-MOST indiquent que l'utilisation d'Actilyse dans les 3 heures après l'apparition de l'accident vasculaire cérébral est aussi sûre dans la pratique clinique en routine que lors des études cliniques.

L'étude ECASS-III était une étude en double aveugle contrôlée contre placebo menée auprès de patients avec accident vasculaire cérébral aigu et une fenêtre temporelle de traitement de 3 à 4,5 heures. L'étude a inclus des patients avec des déficits neurologiques mesurables et pour lesquels les conditions de l'information professionnelle européenne (EU-SPC) ont pu être respectées, à l'exception de la fenêtre temporelle. Après exclusion d'une hémorragie cérébrale ou un infarctus plus important par tomographie computorisée, les patients avec accident vasculaire cérébral ischémique aigu ont été randomisés (1:1) et traités en double aveugle soit par altéplase par voie intraveineuse (0,9 mg/kg de poids corporel), soit par le placebo. Le critère d'évaluation primaire a été le handicap après 90 jours, classé en évolution favorable (modifié d'après l'échelle de Rankin [mRS] 0 à 1) ou défavorable (mRS 2 à 6). Le principal critère secondaire a été une analyse de l'évolution globale à l'aide d'une combinaison de quatre échelles neurologiques et d'invalidité. Les critères d'évaluation de la sécurité comprennent la mortalité, les hémorragies intracrâniennes symptomatiques et les événements indésirables sévères. Au total, 821 patients (418 sous altéplase/403 sous placebo) ont été randomisés. Le nombre de patients avec un résultat favorable a été plus important sous altéplase (52,4%) que sous placebo (45,2%; odds-ratio [OR]: 1,34; IC à 95% 1,02 – 1,76; p = 0,038). L'analyse globale a également montré un meilleur résultat thérapeutique sous altéplase (OR: 1,28; IC à 95%: 1,00 – 1,65; p = 0,048). Les patients traités par altéplase ont montré une plus forte incidence d'hémorragies intracrâniennes (symptomatiques / non symptomatiques) que ceux sous placebo (hémorragies intracrâniennes totales: 27,0% contre 17,6%, p = 0,0012; hémorragies intracrâniennes symptomatiques selon la définition NINDS: 7,9% contre 3,5%, p = 0,006); hémorragies intracrâniennes symptomatiques selon la définition ECASS-III 2,4% versus 0,2%, p = 0,008). La mortalité a été faible et n'a pas été significativement différente sous altéplase (7,7%) par rapport au placebo (8,4%; p = 0,681). Les résultats de l'étude ECASS-III montrent qu'Actilyse, administré entre 3 et 4,5 heures après le début de l'apparition des symptômes, améliore significativement l'évolution clinique chez les patients avec accident vasculaire cérébral ischémique aigu.

La sécurité et l'efficacité d'Actilyse dans le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu avec une fenêtre temporelle allant jusqu'à 4,5 heures entre les premiers symptômes et le début du traitement (onset to treatment time, OTT) ont été examinées sur la base d'un registre en cours sur les accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Les données relatives au résultat primaire du traitement et à la mortalité issues de 21566 patients traités dans une fenêtre temporelle de 0 à 3 heures ont été comparées à celles issues de 2376 patients traités 3 à 4,5 heures après l'apparition de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (données de 2010). L'incidence des hémorragies intracérébrales symptomatiques (selon la définition SITS-MOST) était légèrement plus élevée avec la fenêtre temporelle de 3 à 4,5 heures (2,2%) qu'avec la fenêtre de 3 heures (1,7%). Le taux de mortalité après 3 mois était comparable entre la fenêtre de 3 à 4,5 heures (12,0%) et celle de 0 à 3 heures (12,3%).

Patients âgés (>80 ans)

Des méta-analyses ajustées des données de 6 756 patients, dont des patients âgés de plus de 80 ans, ayant participé à neuf études randomisées comparant l'altéplase à un placebo ou contrôlés en ouvert, ont été utilisées pour évaluer le rapport bénéfice/risque de l'altéplase chez des patients >80 ans.

L'effet du traitement par altéplase était similaire pour les patients âgés de 80 ans ou moins [délai moyen de traitement 4,1 heures: 990/2 512 (39%) patients traités par altéplase vs 853/2 515 (34%) patients du groupe contrôle qui ont eu une évolution favorable après un accident vasculaire cérébral au jour 90/180; OR: 1,25, IC à 95%: 1,10 - 1,42] et les patients âgés de plus de 80 ans [délai de traitement moyen 3,7 heures: 155/879 (18%) patients traités par altéplase vs 112/850 (13%) patients du groupe contrôle qui ont eu une évolution favorable; OR: 1,56, IC à 95%: 1,17 - 2,08].

Chez les patients âgés de plus de 80 ans traités par altéplase dans les 3 heures ou moins après l'événement, une évolution favorable était retrouvée chez 55/302 patients (18,2%) par comparaison avec 30/264 patients (11,4%) dans le groupe contrôle (OR: 1,86, IC à 95%: 1,11 -3,13); chez les patients traités par altéplase dans les 3 à 4,5 heures après l'événement, 58/342 (17,0%) des patients ont eu une évolution favorable par comparaison avec 50/364 (13,7%) patients dans le groupe contrôle (OR: 1,36, IC à 95%: 0,87 - 2,14).

Une autre méta-analyse effectuée sur la base de la même banque de données avec une cohorte de patients remplissant les critères de sélection dans l'information professionnelle, a montré que la probabilité d'une évolution favorable après un accident vasculaire cérébral (score mRS de 0 à 1 au jour 90/180) était augmentée jusqu'à 4,5 heures après l'apparition des symptômes de l'accident vasculaire cérébral, le bénéfice étant meilleur lorsque les patients étaient traités plus tôt (p = 0,0203 pour l'interaction) et indépendant de l'âge (p = 0,7383).

Dans les 7 jours suivant l'administration de l'altéplase, une hémorragie parenchymateuse de type 2 est survenue chez 231 (6,8%) sur 3 391 patients; dans le groupe contrôle, le chiffre était de 44 (1,3%) sur 3 365 patients (OR: 5,55, IC à 95%: 4,01 - 7,70).

Dans les 7 jours suivant l'administration de l'altéplase, une hémorragie parenchymateuse de type 2 d'évolution fatale est survenue chez 91 (2,7%) patients; dans le groupe contrôle, le chiffre était de 13 (0,4%) patients (OR: 7,14, IC à 95%: 3,98 - 12,79).

Chez les patients âgés de plus de 80 ans traités par altéplase, une hémorragie intracrânienne d'évolution fatale est survenue dans les 7 jours après traitement chez 32/879 (3,6%) patients par comparaison avec 4/850 (0,5%) patients du groupe contrôle (OR: 7,95, IC à 95%: 2,79 - 22,60).

Chez les patients âgés de 80 ans ou moins traités par altéplase, une hémorragie intracrânienne d'évolution fatale est survenue dans les 7 jours après traitement chez 59/2 512 (2,3%) patients par rapport à 9/2 515 (0,4%) patients du groupe contrôle (OR: 6,93, IC à 95%: 3,42 -14,02).

Chez les patients de plus de 80 ans souffrant d'un accident vasculaire cérébral ischémique aigu, un risque accru d'un résultat défavorable existe en raison de leur âge et d'une valeur initiale NIHSS plus élevée.

Chez ces patients, le traitement par l'altéplase augmente la probabilité d'une évolution favorable (score mRS de 0 à 1) au jour 90/180 sans augmentation de la mortalité au bout de 90 jours par comparaison avec le groupe contrôle (267/879 [30,4%] par rapport à 259/850 [30,5%], OR: 0,95, IC à 95%: 0,76 - 1,18).

Indépendamment du traitement, la mortalité au bout de 90 jours est inférieure (341/2 512 [13,6%] dans le groupe de patients plus jeunes (≤80 ans) pour les patients ≤80 ans traités par l'altéplase par rapport à 297/2 515 [11,8%] pour le groupe contrôle ≤80 ans, OR: 1,25, IC à 95%: 1,5 - 1,49).

Dans la population plus âgée (>80 ans) souffrant d'accident vasculaire cérébral ischémique aigu traitée par l'altéplase, une hémorragie intracrânienne symptomatique est survenue chez 78 patients sur 879 (8,9%) par comparaison avec 17 patients sur 850 (2%) dans le groupe contrôle (OR: 4,80, IC à 95%: 2,81 - 8,20).

Dans la population plus jeune (≤80 ans) souffrant d'accident vasculaire cérébral ischémique aigu traitée par l'altéplase, une hémorragie intracrânienne symptomatique est survenue chez 153 patients sur 2 512 (6,1%) par comparaison avec 27 patients sur 2 515 (1,1%) dans le groupe contrôle (OR: 6,20, IC à 95%: 4,09 - 9,38).

Le registre SITS-ISTR porte sur 8 658 patients >80 ans et traités <4,5 heures après le début d'un accident vasculaire cérébral. Les données de 2 157 patients traités dans la fenêtre >3 à 4,5 heures après le début de l'accident vasculaire cérébral ont été comparées à celles de 6 501 patients traités <3 heures.

L'indépendance fonctionnelle à 3 mois (score mRS de 0 à 2) était de 36%, resp. 37% (OR ajusté: 0,79, IC à 95%: 0,68 -0,92), la mortalité était de 29,0%, resp. 29,6% (OR ajusté: 1,10, IC à 95%: 0,95 - 1,28) et l'HICs (selon la définition de SITS-MOST) était de 2,7%, resp. 1,6% (OR ajusté: 1,62, IC à 95%:1,12 - 2,34).

Enfants et adolescents

Des données émanant d'une étude de registre non-randomisée et non comparative portant sur des patients âgés de 16 à 17 ans présentant un accident vasculaire cérébral avec la confirmation d'un traitement par l'altéplase, ont été obtenues à partir du registre SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register, un registre international indépendant).

Lors d'une analyse intermédiaire de l'étude de registre en cours, les données d'un total de 32 patients pédiatriques avec utilisation confirmée d'altéplase dans la catégorie d'âge de 16 à 17 ans ont été enregistrées dans le registre SITS. La dose médiane d'altéplase utilisée dans cette catégorie d'âge était de 0,9 mg/kg (0,83 - 0,99 mg/kg). Chez 30 patients sur 32, le traitement a été instauré dans une fenêtre de 4,5 heures après survenue des premiers symptômes d'accident vasculaire cérébral (22 dans les 3 h; 8 dans les 3 à 4,5 h; 1 dans les 5 à 5,5 h; 1 cas: pas de données). Le poids corporel des patients était compris entre 58 et 90 kg. La plupart des patients présentaient, au départ, un accident vasculaire cérébral modéré ou modéré à sévère avec un score NIHSS médian de 9,0 (1 - 30).

Les scores mRS étaient disponibles pour 24 patients sur 32 au 90^e jour. Au 90^e jour, 16 patients sur 24 présentaient un score mRS de 0 à 1 (aucun symptôme ou pas de handicap significatif) et 5 autres patients présentaient un score mRS=2 (léger handicap). Cela signifie que 21 patients sur 24 (pratiquement 90%) ont eu un résultat favorable au 90^e jour selon le score mRS. L'issue du traitement rapportée pour les 3 patients restants était soit un handicap modérément sévère (mRS =3; n=1), un handicap modéré à sévère (mRS=4; n=1), resp. le décès (mRS=6; n=1) dans les 7 jours.

Pour sept patients, le score mRS n'a pas été rapporté au 90^e jour. Les dernières informations disponibles ont montré que 3 patients sur 7 avaient un score mRS=2 le 7^e jour, 3 patients sur 7 ont rapporté une nette amélioration globale le 7^e jour et 1 patient sur 7 avec un accident vasculaire cérébral modérément sévère à sévère au début de l'étude avec un score mRS=4 le 7^e jour.

Le registre disposait également de données de sécurité sur les effets secondaires hémorragies et œdème cérébral chez 31 patients sur 32. Sur les 31 patients dans cette catégorie d'âge de 16 à 17 ans, aucun n'a eu d'hémorragie intracérébrale symptomatique (HICs, HIC de type PH2). Cinq cas ont développé un œdème cérébral après le traitement par l'altéplase. Sur ces 5 patients, 4 avaient soit un score mRS compris entre 0 et 2 au 90^me jour, soit présentaient une amélioration globale au 7^e jour après le traitement. Un patient avait un score mRS=4 (handicap modérément sévère à sévère) rapporté au 90^e jour. Aucun de ces cas n'a été d'issue fatale.

En résumé, il y avait 31 cas rapportés dans le registre SITS concernant des patients âgés de 16 à 17 ans ayant présent un accident vasculaire cérébral ischémique aigu et ayant été traités par l'altéplase selon les recommandations données pour les adultes. Malgré le faible nombre de cas ne permettant pas d'effectuer une analyse statistique, les résultats globaux montrent une tendance positive à l'utilisation de la dose adulte respective chez ces patients. Par comparaison avec les adultes, les données ne semblent pas montrer de risque accru d'hémorragies intracérébrales symptomatiques ou d'œdèmes.

Pharmacocinétique

Le temps de demi-vie T_1/2 alpha pertinente est de 3,5 à 5 minutes, ce qui signifie qu'après 20 minutes, moins de 10% de la dose administrée se retrouvent dans le plasma. Le volume de distribution est de 2,8 à 4,4 litres (V1), respectivement de 8 à 9 litres (Vss). Actilyse est rapidement éliminé de la circulation sanguine et est principalement métabolisé par le foie (clairance plasmatique 550-680 ml/min.).

On a mesuré un temps de demi-vie bêta d'environ 40 minutes pour la fraction résiduelle du compartiment profond.

Données précliniques

Les tests de mutagenèse n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Aucun effet tératogène n'a été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez des animaux gravides. L'administration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez les lapins. Chez les rats, aucun effet sur le développement périnatal et postnatal ou sur les paramètres de fertilité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Incompatibilités

Actilyse ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, ni dans le même flacon de perfusion ni par la même voie veineuse (également valable pour l'héparine).

Stabilité et remarques concernant le stockage

Conserver la substance lyophilisée jusqu'à sa préparation à l'abri de la lumière dans son emballage d'origine et à une température ne dépassant pas 25 °C.

Une stabilité chimique et physique de 24 heures à 2-8 °C et de 8 heures à 30 °C a été démontrée pour la solution reconstituée.

En raison des risques de contamination microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution. Si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d'asepsie, la conservation ne doit généralement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant la manipulation

Utilisation correcte:

Le contenu d'un flacon d'Actilyse (10 mg, 20 mg ou 50 mg) de substance sèche est dissous dans des conditions aseptiques dans de l'eau stérilisée pour préparations injectables (10 ml, 20 ml ou 50 ml, en fonction du volume du flacon d'Actilyse) à une concentration de 1 mg d'Actilyse par ml. Une canule de transfert est fournie à cet effet avec les présentations de 20 mg et 50 mg. Pour la présentation de 10 mg, une seringue stérile doit être utilisée.

Instructions pour la reconstitution d'Actilyse

1	Reconstituez immédiatement avant administration.
2	Retirez le capuchon protecteur des deux flacons contenant l'eau pour préparations injectables et le lyophilisat d'Actilyse, en soulevant les capuchons avec le pouce.
3	Désinfectez le bouchon en caoutchouc de chaque flacon à l'aide d'un tampon imbibé d'alcool.
4	Sortez la canule de transfert* de son étui. Ne désinfectez pas ou ne stérilisez pas la canule de transfert, elle est déjà stérile. Retirez l'un de ses capuchons. (* Si une canule de transfert est incluse dans la boîte. La reconstitution peut aussi être faite avec une seringue et une aiguille.)
5	Tenez le flacon contenant l'eau pour préparations injectables en position verticale et sur une surface stable. Percez le bouchon en caoutchouc avec la pointe de la canule de transfert, de façon verticale et bien au centre du bouchon, en pressant doucement, mais fermement, sans tourner.
6	Tenez fermement le flacon contenant l'eau pour préparations injectables et la canule de transfert avec une seule main, à l'aide des deux rabats de chaque côté de la canule. Retirez le capuchon restant sur le dessus de la canule de transfert.
7	Tenez fermement le flacon contenant l'eau pour préparations injectables et la canule de transfert avec une seule main, à l'aide des deux rabats de chaque côté de la canule. Prenez le flacon d'Actilyse contenant le lyophilisat et tenez-le au-dessus de la canule de transfert en positionnant l'extrémité pointue de la canule de transfert bien au centre du bouchon.
	Poussez verticalement le flacon contenant le lyophilisat sur la canule de transfert et percez le bouchon en caoutchouc de façon verticale en pressant doucement, mais fermement, sans tourner.
8	Retournez ensemble les deux flacons de manière à ce que l'eau pour préparations injectables puisse remplir complètement le flacon contenant le lyophilisat.
9	Retirez le flacon vide qui contenait l'eau pour préparations injectables en même temps que la canule de transfert et jetez-les.
10	Prenez le flacon contenant la solution reconstituée d'Actilyse et tournez doucement jusqu'à dissoudre tout reste de poudre, mais ne secouez surtout pas, cela produirait de la mousse.
	En cas de formation de bulles, laissez la solution reposer quelques minutes et attendez la disparition des bulles.
11	La solution contient 1 mg/ml d'Actilyse. Elle doit être claire et incolore voire jaune pâle et ne doit pas contenir de particules.
12	Prélevez la quantité nécessaire en utilisant une aiguille et une seringue stériles. N'utilisez pas le même trou de perforation que celui de la canule de transfert pour éviter toute fuite.
13	Utilisez immédiatement. Jetez la solution non utilisée.

La solution reconstituée de 1 mg/ml peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9%) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml, la survenue d'une turbidité de la solution reconstituée ne pouvant être exclue.

Une nouvelle dilution de la solution reconstituée de 1 mg/ml avec de l'eau pour préparations injectables ou l'utilisation de solutions glucosées pour perfusion (p.ex. dextrose), n'est pas recommandée en raison d'une formation accrue de turbidité.

Actilyse ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, ni dans le même flacon de perfusion ni par la même voie veineuse (également valable pour l'héparine).

Pour garantir un dosage précis, Actilyse doit être administré au moyen de perfuseurs/de pompes à perfusion. À défaut, on pourra utiliser un autre dispositif de perfusion à condition que celui-ci garantisse un réglage précis du débit de la perfusion.

Pour que le patient reçoive bien la dose entière d'Actilyse, on limitera au minimum le volume résiduel dans le dispositif de perfusion.

Numéro d’autorisation

48313 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.