Metvix Creme Tube 2g buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Methyl-Aminolevulinat (als Hydrochlorid).

Hilfsstoffe

Wasser, weisses Vaselin, Glycerol monostearat, Glycerol, Cetylstearylalkohol (40 mg/g), Isopropylmyristat, Polyethylenglykol monostearat, Erdnussöl (30 mg/g), Mandelöl, Dinatriumedetat, Cholesterol, Oleylalkohol, Methylparahydroxybenzoat (E218) (2 mg/g), Propylparahydroxybenzoat (E216) (1 mg/g)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Crème: 160 mg Methyl-Aminolevulinat pro 1 g.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von dünnen oder nicht-hyperkeratotischen aktinischen Keratosen auf Gesicht oder Kopfhaut, wenn andere Therapien als weniger geeignet angesehen werden.

Behandlung von oberflächlichen Basaliomen, wenn Operation oder andere Behandlungen versagt haben oder nicht in Frage kommen.

Behandlung von M. Bowen.

Metvix wird nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene (einschliesslich älterer Personen)

Aktinische Keratose, oberflächliche Basaliome und M. Bowen unter Verwendung roter Strahlung

Bei der aktinischen Keratose sollte die Behandlung in einer Sitzung durchgeführt werden.

Für die Behandlung der oberflächlichen Basaliome und bei M. Bowen sollten zwei aufeinander folgende Sitzungen im Abstand von einer Woche durchgeführt werden.

Während einer Behandlungssitzung können mehrere Läsionen zugleich behandelt werden. Die Läsionsreaktion sollte normalerweise nach drei Monaten beurteilt werden. Läsionen, die unvollständige Ansprechreaktionen zeigen, können gegebenenfalls erneut behandelt werden. Anschließend wird eine nahezu lückenlose klinische Langzeitüberwachung der Basaliome und M.Bowen empfohlen, gegebenenfalls mit einer histologischen Untersuchung.

Vor der Anwendung von Metvix Crème muss die Oberfläche der Läsionen vorbereitet werden, indem Schuppen und Krusten entfernt werden und die Oberfläche der Läsionen angeraut wird.

Noduläre Basalzellkarzinomläsionen werden oft von einer intakten epidermalen Keratinschicht bedeckt, welche vor der Behandlung entfernt werden sollte.

Aktinische Keratose unter Verwendung von Tageslicht

Die Behandlung sollte in einer Sitzung erfolgen. Die Läsionsreaktion sollte normalerweise nach drei Monaten beurteilt werden. Läsionen, die unvollständige Ansprechreaktionen zeigen, können gegebenenfalls erneut behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Metvix bei der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren sind bis jetzt noch nicht nachgewiesen worden.

Art der Anwendung

Aktinische Keratose, oberflächliche Basaliome und M. Bowen unter Verwendung roter Strahlung

Eine etwa 1 mm dicke Schicht Metvix wird mit Hilfe eines Spatels auf die Läsion und 5–10 mm darüber hinaus auf die umgebende normale Haut aufgebracht. Dann wird der behandelte Bereich für 3 Stunden mit einem fest schliessenden Verband bedeckt.

Anschliessend wird der Verband entfernt und der Bereich mit physiologischer Kochsalzlösung gereinigt. Die Läsion wird dann sofort einer Rotlichtbestrahlung (Spektrum zwischen 570–670 nm) ausgesetzt. Die verwendete Gesamtlichtdosis hängt vom eingesetzten Lichtspektrum ab; für Breitbandspektrum von 570–670 nm sollte eine Gesamtdosis von 75 J/cm² eingesetzt werden. Rotlicht mit einem engeren Spektrum von etwa 630 nm (und einer Gesamtlichtdosis von 37 J/cm²), das die gleiche Aktivierung akkumulierter Porphyrine ergibt, kann ebenfalls verwendet werden. Die Lichtintensität an der Läsionsoberfläche darf 200 mW/cm² nicht übersteigen.

Nur CE-markierte Lampen sollten verwendet werden, die mit notwendigen Filtern und/oder reflektierenden Spiegeln ausgestattet sind, damit möglichst verhindert wird, dass der Patient der Hitze, blauem Licht und UV-Strahlung ausgesetzt ist. Es ist wichtig sicherzustellen, dass die korrekte Lichtdosis eingesetzt wird. Die Lichtdosis wird bestimmt durch Faktoren wie die Grösse des Lichtfeldes, die Distanz zwischen Lichtquelle und Hautoberfläche und Lichteinwirkungszeit. Diese Faktoren variieren innerhalb der Lampentypen. Die Lampe sollte gemäss der Gebrauchsanleitung verwendet und gewartet werden. Die abgegebene Lichtdosis sollte mittels eines geeigneten, auf Photodiode-Technik basierenden Dosimeters aufgezeichnet werden.

Aktilite^® Lampen (Modell CL 16 und CL 128) wurden speziell für die Anwendung mit Metvix entwickelt und erfordern keine Aufzeichnung der Lichtdosis mit einem Dosimeter. Kalibrierung und Aufzeichnung der Lichtdosis erfolgen über Mikroprozessor-gestützte Kontroll- und Aufzeichnungsfunktionen der Lampe. Diese Lampen sollten bevorzugt verwendet werden.

Patient wie medizinisches Personal müssen die Sicherheitsvorschriften im Zusammenhang mit der Lichtquelle einhalten. Während der Lichtbehandlung sind Schutzbrillen zu tragen.

Es ist nicht notwendig, gesunde Haut, die die Läsion umgibt, während der Illumination zu schützen.

Beim Auftragen von Metvix Crème sollten Schutzhandschuhe getragen werden.

Aktinische Keratose unter Verwendung von Tageslicht

Die Behandlung mit Metvix unter Tageslicht kann durchgeführt werden, wenn die Aussentemperatur (mindestens 10°C) einen angenehmen zweistündigen Aufenthalt im Freien gestattet. Bei Regen oder Regenaussichten ist von einer Behandlung mit Metvix unter Tageslicht abzusehen.

Alle exponierten Flächen, einschliesslich der zu behandelnden Stellen, sollten vor der Läsionsvorbereitung mit Sonnenschutz eingestrichen werden. Der Sonnenschutz sollte ausreichenden Schutz bieten (Sonnenschutzfaktor 30 oder höher) und darf keine physikalischen Filter, wie z.B. Titandioxid, Zinkoxid oder Eisenoxid, enthalten, da diese sichtbares Licht teilweise blockieren und daher die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen können. Bei der Behandlung unter Tageslicht sollte ausschliesslich Sonnenschutz mit chemischen Filtern verwendet werden.

Nach Eintrocknen des Sonnenschutzes sollten vor dem Aufbringen einer dünnen Schicht Metvix auf die zu behandelnden Stellen Schuppen und Krusten entfernt und die Oberfläche der Läsionen angeraut werden. Eine Abdeckung ist nicht notwendig. Zur Verhinderung einer übermässigen Akkumulation von Protoporphyrin IX, die grössere Schmerzen bei Lichtexposition verursachen würde, sollten Patienten nach dem Aufbringen von Metvix oder spätestens 30 Minuten danach ins Freie gehen. Um Schmerzen zu minimieren und eine maximale Wirksamkeit sicherzustellen, sollte der Patient/die Patientin sich dann während 2 Stunden ununterbrochen bei vollem Tageslicht im Freien aufhalten und nicht in Innenräume begeben. Sollte sich der Patient/die Patientin an sonnigen Tagen im direkten Sonnenlicht unwohl fühlen, kann er/sie einen schattigen Ort aufsuchen. Nach der zweistündigen Expositionsdauer sollte Metvix abgewaschen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Methyl-Aminolevulinat oder einem der Hilfsstoffe.

Morphaeaformes Basaliom.

Porphyrie

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Metvix erfordert spezielle Kenntnisse in der photodynamischen Therapie, da sie den Einsatz einer Rotlichtlampe notwendig machen kann. Demzufolge sollte Metvix nur in Anwesenheit eines Arztes oder anderen medizinischen Fachpersonals angewendet werden, welche in der Anwendung von photodynamischer Therapie mit Metvix geschult sind.

Es liegen keine Erfahrungen über die Behandlung von pigmentierten oder stark infiltrierenden Läsionen oder Gorlin-Syndrom mit Metvix Crème vor. Dicke (hyperkeratotische) aktinische Keratosen dürfen nicht mit Metvix behandelt werden.

Es gibt begrenzte Information nach erteilter Zulassung bereffend einer Behandlung aktinischer Keratose und Bowen's Krankheit bei Transplantationspatienten, die unter einer immunsuppressiven Therapie stehen. Eine engmaschige Überwachung dieser Patienten mit einer wiederholten Behandlung, falls nötig, ist empfehlenswert. Es liegt keine Erfahrung einer Behandlung der Bowen's Krankheit bei Patienten vor, welche in der Vergangenheit Arsen ausgesetzt waren.

UV-Therapien sind vor der Behandlung einzustellen. Als generelle Vorsichtsmassnahme sollten die behandelten Läsionen einige Tage nach der Behandlung möglichst nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.

Direkter Augenkontakt mit Metvix ist zu vermeiden. Metvix-Creme sollte nicht auf die Augenlider und Schleimhäute aufgetragen werden.

Methyl-Aminolevulinat kann bei Hautkontakt an der Applikationsstelle eine Sensibilisierung verursachen, die sich als Angioödem, Ekzem oder allergische Kontaktdermatitis manifestiert.

Schmerzen während der Beleuchtung mit Rotlicht können erhöhten Blutdruck induzieren. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Rotlicht bei allen Patienten den Blutdruck zu messen. Wenn während der Behandlung mit Rotlicht starke Schmerzen auftreten, sollte der Blutdruck überprüft werden. Bei schwerer Hypertonie sollten die Beleuchtung mit Rotlicht unterbrochen und geeignete symptomatische Massnahmen ergriffen werden.

Die konventionelle photodynamische Therapie (PDT) mit einer Lampe kann in sehr seltenen Fällen ein auslösender Faktor für transiente globale Amnesie sein. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, können Stress und Schmerzen, die mit der Behandlung mit der Lampe im Zusammenhang stehen, das Risiko für die Entwicklung einer transienten Amnesie erhöhen. Wenn Anzeichen von Verwirrung oder Orientierungslosigkeit beobachtet werden, muss die photodynamische Therapie (PDT) sofort abgebrochen werden.

Metvix enthält Erdnussöl. Es darf nicht angewendet werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Erdnuss sind.

Metvix enthält Cetylstearylalkohol. Cetylstearylalkohol kann lokal begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis) hervorrufen.

Metvix enthält die Hilfsstoffe Methylparahydroxybenzoat (E218) und Propylparahydroxybenzoat (E216), diese können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Interaktionen

Es wurden keine spezifischen Studien hinsichtlich der Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Metvix in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Für Methyl-Aminolevulinat sind klinische Daten über exponierte Schwangere nicht oder nur begrenzt verfügbar. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Methyl-Aminolevulinat soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Methyl-Aminolevulinat und Metabolite nach topischer Anwendung von Metvix Crème in die Muttermilch übergehen. Für Neugeborene und Säuglinge kann ein Risiko nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Metvix verzichtet werden soll / die Behandlung mit Metvix zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Metvix unter roter Strahlung bei aktinischer Keratose, oberflächlichen Basaliomen und M. Bowen

a) Zusammenfassendes Sicherheitsprofil: Etwa 60% der Patienten zeigen lokale Reaktionen am Behandlungsort, die auf toxische Effekte der photodynamischen Therapie selbst (Phototoxizität) oder auf die Vorbereitung zur Behandlung der Läsion zurückgeführt werden.

Die häufigsten Symptome sind schmerzhafte und brennende Hautempfindungen. Typischerweise beginnen sie während der Rotlichtbestrahlung oder kurz danach und dauern wenige Stunden an, im Allgemeinen klingen sie noch am Tag der Behandlung ab. Die Symptome sind üblicherweise mild oder mässig stark und erfordern selten einen vorzeitigen Abbruch der Rotlichtbestrahlung. Die häufigsten Phototoxizitätssymptome sind Erytheme und Krustenbildung. Die meisten dieser Symptome sind von leichter oder mässiger Intensität und persistieren für 1 bis 2 Wochen, gelegentlich auch länger.

Bei wiederholter Behandlung mit Metvix nimmt die Häufigkeit und Ausprägung der lokalen phototoxischen Reaktionen ab.

b) Liste unerwünschter Wirkungen: Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit 932 Patienten, die mit dem Standardregime unter roter Strahlung behandelt wurden.

Die Angaben sind geordnet nach Organklassen (MedDRA) und mit Angabe der Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100<1/10), gelegentlich (≥1/1'000<1/100), selten (≥1/10'000<1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).

Erkrankungen des Nervensystem

Häufig: Parästhesie, Kopfschmerzen

Unbekannt: Transiente globale Amnesie (einschließlich Verwirrtheit und Desorientierung)

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Schwellung des Auges, Augenschmerzen, Augenlidödem

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Blutungen im Bereich der Wunden

Einzelfälle: Hypertonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautschmerzen (22%), Gefühl von Hautbrennen (29%), Krustenbildung (11%), Erythem (21%)

Häufig: Hautinfektion, Hautulzeration, Hautödem, Hautschwellung, Blasen, Hautblutungen, Pruritus, Hautabschälung, Hauterwärmung

Gelegentlich: Urtikaria, Exanthem, Hautreizung, Photosensibilisierung, Hypo-/Hyperpigmentierung, Hitzeausschlag, störendes Hautgefühl, Angioödem, Gesichtsödem (geschwollenes Gesicht), Ekzem an der Applikationsstelle, allergische Kontaktdermatitis, pustulöser Ausschlag (Eiterbläschen an der Applikationsstelle)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Nässen an der Behandlungsstelle, Hautüberwärmung

Gelegentlich: Müdigkeit

Metvix unter Tageslicht bei aktinischer Keratose

Es liegen keine neuen Berichte über lokale unerwünschte Wirkungen aus den zwei Phase III Tageslichtstudien mit Metvix im Vergleich zu den bereits bekannten lokalen unerwünschten Wirkungen mit Metvix unter roter Strahlung. In der europäischen und in der Australischen klinischen Studie wurde der Schmerz anhand einer 11-Punkte Skala von 0 (kein Schmerz) bis 10 (extremer Schmerz) evaluiert. Resultate der beiden Studien zeigten einen Wert von 0.8 respektive 0.7 mit Metvix unter Tageslicht im Vergleich zu einem Wert von 5.7 respektive 4.4 mit Metvix c-PDT.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Der Schweregrad von lokalen Phototoxizitätsreaktionen wie Erythem, Schmerz und brennendes Gefühl kann im Falle von verlängerter Anwendungszeit und/oder sehr hoher roter Strahlungsintensität zunehmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XD03

Wirkungsmechanismus

Metvix unter roter Strahlung bei aktinischer Keratose, oberflächlichen Basaliomen und M. Bowen

Nach topischer Anwendung von Methyl-Aminolevulinat akkumulieren photoaktive Porphyrine intrazellulär in den behandelten Hautläsionen. Methyl-Aminolevulinat ist ein Ester der Aminolevulinsäure (ALA), einem endogenen frühen Vorläufer in der Biosynthese von Häm. Bei exogener Zufuhr von ALA oder Methyl-Aminolevulinat wird die Häm-kontrollierte Synthese von ALA aus Succinyl-CoA und Glycin, katalysiert durch die ALA-Synthetase, umgangen. Dies führt zur intrazellulären Akkumulation von Porphyrin-Zwischenprodukten, einschliesslich Protoporphyrin IX.

Diese Porphyrin-Zwischenprodukte sind Photosensitizer, welche nach Lichtaktivierung in Gegenwart von Sauerstoff zur Bildung von reaktivem Sauerstoff führen und dadurch zur Phototoxizität für die lichtexponierten Zielzellen. Die Behandlung von Krankheiten mit Photosensitizern und Lichtaktivierung wird als photodynamische Therapie (PDT) bezeichnet.

Metvix unter Tageslicht bei aktinischer Keratose

Nach topischer Anwendung von Methyl-Aminolevulinat werden Porphyrine, einschliesslich Protoporphyrin IX, intrazellulär in den behandelten Hautläsionen erzeugt. Die intrazellulären Porphyrine sind photoaktive, fluoreszierende Substanzen, die bei Tageslichtaktivierung in Gegenwart von Sauerstoff zur Bildung von reaktivem Sauerstoff führen, der Zellkammern beschädigt, insbesondere die Mitochondrien.

Bei Anwendung von Metvix unter Tageslicht wird Protoporphyrin IX fortlaufend erzeugt und innerhalb der Zielzellen während der zweistündigen Tageslichtexposition aktiviert, wodurch ein gleichbleibender Mikro-phototoxischer Effekt entsteht.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Aktinische Keratose (photodynamische Therapie)

Die photodynamische Therapie (PDT) mit Metvix zur Behandlung von aktinischer Keratose wurde in 2 klinischen Studien mit der Kryotherapie verglichen. An einer kontrollierten Studie nahmen 193 Patienten mit dünner, mässig dicker oder dicker aktinischer Keratose teil. In der Gesamtpopulation betrug die «response rate» 55% bei Patienten mit Metvix und 72% bei Patienten mit Kryotherapie. Eine einmalige Behandlung einer oder mehrerer dünner aktinischer Keratosen an Gesicht oder Kopfhaut ergab eine «excellent response rate» bei 72% der Patienten mit Metvix und bei 72% der Patienten mit Kryotherapie («excellent response rate» ist der Anteil der Patienten, die bei mindestens 75% der Läsionen eine «complete response» 3 Monate nach der Behandlung aufweisen).

In einer weiteren kontrollierten Studie, in der 204 Patienten mit nur dünner oder mässig dicker aktinischer Keratose an Gesicht oder Kopfhaut in eventuell zwei Sitzungen im Abstand von einer Woche mit Metvix behandelt wurden, ergab die entsprechende Analyse eine Wirksamkeit bei 88% der mit Metvix behandelten Patienten gegenüber 67% der mit Kryotherapie behandelten Patienten. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von aktinischen Keratosen konnte für bis zu 3–6 Monate gezeigt werden; überwiegend wurde 1× behandelt.

Die Erfahrungen mit einer längerfristigen Wirksamkeit sind begrenzt.

Oberflächliches Basaliom (photodynamische Therapie)

Im Vergleich zu Kryotherapie (Studie T304/99 n= 110) zeigte sich eine äquivalente Wirkung nach 3 Monaten mit einer Ansprechrate von 95% vs. 91% (Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls 5,7%). Bei beiden Behandlungen war eine Zweitbehandlung bei etwa 30% der Patienten notwendig.

Die bisher verfügbaren Langzeitdaten bis zu 12 Monaten zeigen eine Rezidivrate von 15% bzw. 16% bei den jeweiligen Behandlungsmodalitäten. Die Grösse der Studie mit je 50 Patienten pro Arm erlaubt nur beschränkt eine Subgruppenanalyse nach Grösse und Lokalisation. Allerdings scheinen die Rezidivraten bei Lokalisation an Hals und Rumpf geringer zu sein als an Gesicht und Extremitäten. Die Behandlung mit Metvix im ersten Zyklus bestand im Unterschied zu den anderen Studien zunächst nur in einer Behandlung im ersten Zyklus, erst beim zweiten Zyklus wurden (falls dieser erforderlich war) zwei Behandlungen durchgeführt. Es sind relativ wenige Patienten mit Basaliomen im Gesichtsbereich in die Studie aufgenommen worden. Die lokalen Nebenwirkungen waren bei Kryotherapie deutlich höher, allerdings auch hier bei maximal mässiggradigen Symptomen nicht sehr problematisch. Das kosmetische Ergebnis war bei Metvix deutlich besser. Die Rezidivrate ist bei einem Verlauf von 24 Monaten noch nicht beurteilbar.

Plattenepithelkarzinom (M. Bowen) (photodynamische Therapie)

Die photodynamische Therapie (PDT) mit Metvix zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms (M. Bowen) wurde bei 225 Patienten vergleichend gegen Placebo, Kryotherapie und 5-Fluorouracil (5-FU) geprüft. Nach 3 Monaten waren die Patienten-Ansprechraten, die mit Metvix-PDT behandelt wurden, höher als diejenigen unter Placebo, womit seine Wirksamkeit gezeigt ist. Die Ansprechraten für Metvix-PDT (91%), Kryotherapie (88%) und 5-FU (81%) waren nach 3 Monaten vergleichbar.

Die zurzeit verfügbaren Langzeitdaten bis zu 24 Monaten zeigen Patienten-Rückfallraten von 23% für Metvix-PDT, 25% für Kryotherapie bzw. 24% für 5-FU. Die entsprechenden Läsionen-Rückfallraten betragen 18%, 23% bzw. 21%.

Metvix unter Tageslicht bei aktinischer Keratose

Die photodynamische Therapie mit Metvix unter Tageslicht (DL-PDT) wurde bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit mit der konventionellen photodynamischen Therapie mit Metvix (c-PDT) in zwei randomisierten, Prüfer verblindeten, vergleichenden, intraindividuellen klinischen Studien, die in Australien und Europa mit insgesamt 231 Patienten durchgeführt wurden, verglichen. Dabei wurden die Patienten auf der einen Seite des Gesichts oder der Kopfhaut mit Metvix DL-PDT und auf der Gegenseite mit Metvix c-PDT behandelt.

Die Ergebnisse der beiden Phase III Studien zeigten anhand der prozentuellen Änderung vom Ausgangszustand der Anzahl behandelter Läsionen pro Seite nach 12 Wochen aufgrund einer einzigen Behandlung auf, dass Mevitx DL-PDT in der Behandlung von aktinischer Keratose mit Metvix c-PDT vergleichbar (nicht unterlegen) und deutlich weniger schmerzhaft ist.

In den beiden Phase III Studien mit insgesamt 231 Patienten traten in Zusammenhang mit der Behandlung lokale unerwünschte Wirkungen weniger häufig an Stellen auf, die mit Metvix DL-PDT behandelt wurden, als an solchen, die mit Metvix c-PDT behandelt wurden (bei 45,0% bzw. bei 60,1% der Patienten).

In der australischen Studie betrug die prozentuelle Änderung vom Ausgangszustand der Anzahl schonend behandelter Läsionen 89,2% bzw. 92,8% für DL-PDT bzw. c-PDT (bei einem Vertrauensintervall von 95% für die mittlere Differenz nach Behandlung: [-6,8;-0,3], PP (per protocol) Population gemäss Protokoll; [-6.6;-0.4], ITT (intent to treat) Population). In der europäischen Studie betrug die prozentuelle Änderung vom Ausgangszustand der Anzahl schonend und moderat behandelter Läsion 70,1% bzw. 73,6% für DL-PDT bzw. c-PDT (bei einem Vertrauensintervall von 95% für die mittlere Differenz nach Behandlung: [-9,5; 2,4], PP Population gemäss Protokoll, [-8.6;2.4], ITT Population).

Der Schmerz wurde anhand einer 11-Punkte-Skala, von 0 bis 10 gemessen, wobei der Schmerzscore in der australischen Studie bei 0,8 mit Metvix DL-PDT bzw. 5,7 mit Metvix c-PDT und in der europäischen Studie bei 0,7 bzw. 4,4 lag.

Mit beiden Studien konnte witterungsunabhängig, bei Sonne und bei Bewölkung, Wirksamkeit nachgewiesen werden.

Die aus der australischen Studie ermittelte Ansprechrate (response rate) der bestehenden Läsionen war bei Patienten, die in der 24. Woche kontrolliert wurden, mit beiden Behandlungsmethoden hoch (96% für DL-PDT und 96,6% für c-PDT).

Pharmakokinetik

Absorption

Methyl-Aminolevulinat ist lipophiler als Aminolevulinsäure und penetriert daher besser in die Hautzellen. In den Läsionen fand sich 1,5–2-mal mehr Penetration als im Normalgewebe. Die Penetration durch die Haut hindurch ist gering.

Distribution

In vitro wurde die dermale Penetration von markiertem, auf die menschliche Haut aufgebrachtem Methyl-Aminolevulinat untersucht. Über den Zeitraum von 24 Stunden betrug die mittlere kumulative Penetration durch die menschliche Haut 0,26% der Dosis. Aus der Haut konnten 4,9% der Dosis extrahiert werden.

Metabolismus

Ohne Rotlichtexposition bleibt die Fluoreszenz von Protoporphyrin IX und anderen photoaktiven Porphyrinen über 28 Stunden konstant. Die Ausbleichung nach Rotlichtexposition beträgt 1 Stunde.

Systemisch verfügbares Methyl-Aminolevulinat wird schnell zu Aminolevulinsäure hydrolysiert.

Bei Exposition mit Dosen, die im Rahmen der Behandlung eingesetzt werden, wurden die physiologischen Werte von Aminolevulinsäure nicht überschritten.

Elimination

Präklinische Daten

Präklinische Studien mit wiederholter lokaler Applikation von Metvix weisen nicht auf eine systemische Toxizität hin.

Studien mit grossflächigen, wiederholten Applikationen von Metvix wurden nicht durchgeführt. In Standard-Genotoxizitätsstudien mit und ohne Photoaktivierung wurde kein mutagenes Potential von Metvix beobachtet.

Methyl-Aminolevulinat hat nach intravenöser Verabreichung von Dosen bis 500 mg/kg/Tag an männlichen und an weiblichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Kaninchen mit intravenösen Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag wurde eine fötale inkomplette Ossifikation beobachtet. In einer Studie zur peri/postnatalen Entwicklung an Ratten war bei einer intravenösen Dosis von 250 mg/kg/Tag die Gestationsdauer verlängert. Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

In einem Hauttest verursachte Metvix keine Hautreaktionen, die auf eine Kontaktüberempfindlichkeit oder Photoallergie hinweisen.

In einem Standard-Sensibilisierungstest zeigte Metvix ein kontaktallergenes Potenzial.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Öffnen 28 Tage haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56134 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Galderma SA, CH-6330 Cham

Stand der Information

Juni 2020

Composizione

Principi attivi

Metil aminolevulinato (come cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Acqua, vaselina bianca, glicerolo monostearato, glicerolo, alcol cetilstearilico (40 mg/g), isopropil miristato, monostearato di polietilenglicole, olio di arachidi (30 mg/g), olio di mandorle, edetato disodico, colesterolo, alcol oleilico, paraidrossibenzoato di metile (E218) (2 mg/g), paraidrossibenzoato di propile (E216) (1 mg/g)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Crema: 160 mg di metil aminolevulinato per 1 g.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento delle cheratosi attiniche di lieve spessore o non ipercheratosiche sul viso o sul cuoio capelluto, da utilizzarsi quando gli altri trattamenti sono considerati non appropriati.

Trattamento dei carcinomi basocellulari superficiali quando il trattamento chirurgico o altri tipi di trattamento non hanno avuto esito positivo o sono considerati non appropriati.

Trattamento della malattia di Bowen.

Metvix è indicato negli adulti di età superiore ai 18 anni.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti (inclusi pazienti anziani)

Cheratosi attinica, carcinoma basocellulare superficiale e malattia di Bowen utilizzando una sorgente di luce rossa

Il trattamento della cheratosi attinica deve comprendere una sessione di terapia.

Il trattamento del carcinoma basocellulare superficiale e della malattia di Bowen deve comprendere due sessioni intervallate da una settimana.

Durante una sessione di trattamento possono essere trattate simultaneamente diverse lesioni. Le lesioni trattate devono essere valutate dopo tre mesi e qualora dovesse verificarsi una risposta incompleta, può essere previsto un secondo trattamento. Successivamente, si raccomanda un monitoraggio clinico completo a lungo termine dei basaliomi e della malattia di Bowen, se necessario con un esame istologico.

Prima di applicare Metvix Crema, è opportuno preparare la superficie delle lesioni, al fine di rimuovere le croste o desquamazioni formatesi sulla superficie cutanea, lasciando la superficie ruvida.

Le lesioni nodulari da carcinoma basocellulare si presentano spesso coperte da uno strato cheratinico epidermico integro che deve essere asportato.

Cheratosi attinica utilizzando la luce solare

Deve essere effettuata una sola seduta di terapia. Le lesioni trattate devono essere valutate dopo tre mesi e qualora dovesse verificarsi una risposta incompleta, può essere previsto un secondo trattamento.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Metvix nei soggetti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite.

Modo di somministrazione

Cheratosi attinica, carcinoma basocellulare superficiale e malattia di Bowen utilizzando una sorgente di luce rossa

Applicare uno strato di Metvix (dello spessore di 1 mm circa) con una spatola sulla superficie della lesione e su 5-10 mm della cute normale circostante. Coprire l'area trattata con un bendaggio occlusivo da mantenere per 3 ore.

Rimuovere il bendaggio e pulire l'area con soluzione fisiologica salina, quindi esporre immediatamente la superficie lesionata a una sorgente di luce rossa con spettro di 570-670 nm. La dose complessiva di luce utilizzata dipende dallo spettro luminoso utilizzato; per lo spettro a banda larga di 570-670 nm, si dovrebbe usare una dose complessiva di 75 J/cm². La stessa attivazione delle porfirine accumulate può essere ottenuta anche utilizzando una sorgente di luce rossa con spettro più ristretto di approssimativamente 630 nm (e una dose complessiva di luce di 37 J/cm²). L'intensità della luce sulla superficie della lesione non deve superare i 200 mW/cm².

Utilizzare esclusivamente lampade con marchio CE, dotate dei necessari filtri e/o specchi riflettenti per ridurre al minimo l'esposizione del paziente al calore, alla luce blu e alla radiazione UV. È importante assicurarsi di somministrare la corretta dose di luce, che si determina in base a fattori quali l'ampiezza del campo luminoso, la distanza fra la lampada e la superficie cutanea e il tempo di irraggiamento. Tali fattori variano in base al tipo di lampada, che deve comunque essere impiegata seguendo le istruzioni per l'uso. La dose di luce somministrata deve essere rilevata per mezzo di un dosimetro adatto basato sulla tecnologia dei fotodiodi.

Le lampade Aktilite^® (modelli CL 16 e CL 128) sono rilevate specificamente per l'uso con Metvix e non richiedono il rilevamento della dose di luce con un dosimetro. Le operazioni di calibrazione e rilevamento della dose di luce vengono effettuate tramite funzioni di controllo e rilevamento della lampada basate su microprocessore. Queste lampade devono essere usate in via preferenziale.

Il paziente e l'operatore devono rispettare le istruzioni di sicurezza fornite unitamente alla fonte luminosa. Durante l'irraggiamento il paziente e l'operatore devono indossare occhiali protettivi adeguati allo spettro luminoso della lampada.

Durante l'irraggiamento non è necessario proteggere la superficie cutanea sana che circonda la lesione.

Per l'applicazione di Metvix Crema è necessario indossare guanti protettivi.

Cheratosi attinica utilizzando la luce solare

Il trattamento con Metvix utilizzando la luce solare può essere utilizzato se le condizioni di temperatura (almeno 10 °C) sono idonee per stare tranquillamente all'aperto per 2 ore. Se il tempo è piovoso, o rischia di diventare tale, il trattamento con Metvix utilizzando la luce solare non deve essere effettuato.

Su tutte le superfici esposte, comprese le aree da trattare, è necessario applicare una protezione solare prima della preparazione della lesione. La protezione solare deve fornire una protezione adeguata (fattore di protezione solare 30 o superiore) e non deve contenere filtri fisici (ad es. biossido di titanio, ossido di zinco, ossido di ferro) in quanto questi inibiscono l'assorbimento della luce visibile, con possibile impatto sull'efficacia. Nel trattamento con la luce solare devono essere utilizzati solo protezioni solari con filtri chimici.

Dopo che la protezione solare si è asciugata, prima di applicare un sottile strato di Metvix sulle zone da trattare, è necessario rimuovere croste o desquamazioni, lasciando la superficie delle lesioni ruvida. Non è necessario applicare un bendaggio. I pazienti devono uscire all'aperto dopo l'applicazione di Metvix o, al più tardi, entro 30 minuti, al fine di evitare un eccessivo accumulo di protoporfirina IX che porterebbe a un maggiore dolore durante l'esposizione alla luce. Al fine di minimizzare il dolore e garantire la massima efficacia, il paziente deve poi rimanere all'aperto per 2 ore continuative in piena luce del giorno ed evitare di andare al chiuso. Nei giorni di sole, se il paziente non si sentisse a suo agio alla luce diretta del sole può ripararsi all'ombra. Dopo il periodo di esposizione di 2 ore, rimuovere Metvix con l'acqua.

Controindicazioni

Ipersensibilità verso il metil aminolevulinato o uno degli eccipienti.

Carcinoma basocellulare morfeiforme.

Porfiria.

Avvertenze e misure precauzionali

L'uso di Metvix richiede una specifica conoscenza della terapia fotodinamica poiché potrebbe richiedere l'uso di una lampada come sorgente di luce rossa. In questo caso, Metvix deve essere somministrato esclusivamente in presenza di un medico, infermiere o altro operatore sanitario competente nell'uso di terapia fotodinamica con Metvix.

Non vi sono esperienze nel trattamento con Metvix Crema di lesioni pigmentate, altamente infiltranti o in caso di sindrome di Gorlin. Cheratosi attiniche spesse (ipercheratosiche) non devono essere trattate con Metvix.

Sono disponibili poche informazioni dopo l'omologazione per il trattamento della cheratosi attinica e della malattia di Bowen in pazienti trapiantati sottoposti a terapia immunosoppressiva. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti con trattamenti ripetuti, se necessario. Non c'è esperienza sul trattamento delle lesioni da malattia di Bowen nei pazienti precedentemente esposti all'arsenico.

Prima del trattamento deve essere sospesa qualunque terapia con raggi UV. Come precauzione generale, si deve evitare di esporre al sole le sedi delle lesioni trattate e la cute circostante per alcuni giorni dopo il trattamento.

Evitare il contatto diretto di Metvix con gli occhi. Metvix Crema non deve essere applicata sulle palpebre e sulle mucose.

Il metil aminolevulinato può causare sensibilizzazione da contatto cutaneo che può provocare angioedema, eczema o dermatite allergica da contatto nel sito di applicazione.

Il dolore, durante l'irraggiamento con luce rossa, può indurre un aumento della pressione arteriosa. Si raccomanda pertanto di misurare la pressione arteriosa in tutti i pazienti prima del trattamento con luce rossa. Nel caso si verifichi forte dolore durante il trattamento con luce rossa, la pressione arteriosa deve essere controllata. In caso di ipertensione grave, l'irraggiamento con luce rossa deve essere interrotto e devono essere adottate opportune misure sintomatiche.

In casi molto rari, la terapia fotodinamica (PDT) convenzionale con una lampada può costituire fattore scatenante per l'amnesia globale transitoria. Anche se il meccanismo esatto non è noto, lo stress e il dolore associati al trattamento con la lampada possono aumentare il rischio di sviluppare un'amnesia transitoria. Se si osservano segni di confusione o disorientamento, la terapia fotodinamica (PDT) deve essere interrotta immediatamente.

Metvix contiene olio di arachidi. Non deve essere usato se il paziente è ipersensibile (allergico) alle arachidi.

Metvix contiene alcool cetostearilico. L'eccipiente alcool cetostearilico può provocare reazioni cutanee locali (ad esempio, dermatite da contatto).

Il metil paraidrossibenzoato (E218) e il propil paraidrossibenzoato (E216) possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Metvix non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

I dati relativi all'uso di metil aminolevulinato in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo "Dati preclinici”). Il metil aminolevulinato non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Non è noto se il metil aminolevulinato e i metaboliti siano escreti nel latte materno dopo l'applicazione topica di Metvix Crema. Il rischio per i neonati e i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con Metvix tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non pertinente.

Effetti indesiderati

Metvix con sorgente di luce rossa per cheratosi attinica, carcinoma basocellulare superficiale e malattia di Bowen

a) Riassunto del profilo di sicurezza: il 60% circa dei pazienti ha riportato reazioni localizzate nell'area trattata attribuibili agli effetti tossici della terapia fotodinamica (fototossicità) o alla preparazione della lesione per il trattamento.

I sintomi più frequenti sono sensazioni di dolore e di bruciore della pelle che solitamente, si avvertono al momento dell'irraggiamento o subito dopo e durano poche ore risolvendosi il giorno stesso del trattamento. I sintomi sono di solito di lieve o moderata intensità e raramente richiedono una interruzione anticipata dell'irraggiamento. I più frequenti segni di fototossicità sono eritemi e comparsa di croste. La maggior parte sono di lieve o moderata intensità e persistono da 1 a 2 settimane o solo occasionalmente più a lungo.

Reazioni fototossiche a livello locale possono essere ridotte in frequenza e gravità con il trattamento ripetuto di Metvix.

b) Elenco delle reazioni avverse: di seguito sono riportate le reazioni avverse rilevate in uno studio clinico condotto su 932 pazienti trattati secondo un protocollo terapeutico standard con sorgente di luce rossa.

Le informazioni sono elencate secondo la Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e con indicazione della frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso

Frequenti: parestesia, cefalea

Non note: amnesia globale transitoria (compresi confusione e disorientamento)

Patologie dell'occhio

Occasionali: gonfiore oculare, dolore oculare, edema palpebrale

Patologie vascolari

Occasionali: emorragia della lesione

Singoli casi: ipertensione

Patologie gastrointestinali

Occasionali: nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequenti: dolore della cute (22%), sensazione di bruciore della cute (29%), formazione di croste (11%), eritema (21%)

Frequenti: infezione cutanea, ulcerazione cutanea, edema cutaneo, gonfiore cutaneo, vescicola, emorragia cutanea, prurito, esfoliazione cutanea, sensazione di calore

Occasionali: orticaria, eruzione cutanea, irritazione cutanea, reazione di fotosensibilità, ipopigmentazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, reazione cutanea da calore, fastidio cutaneo, angioedema, edema del volto (gonfiore del volto), eczema nel sito di applicazione, dermatite allergica da contatto, eruzione cutanea pustolosa (pustole nel sito di applicazione)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Frequenti: essudazione nel sito di applicazione, sensazione di calore

Occasionali: affaticamento

Metvix con luce solare nella cheratosi attinica

Non sono state segnalate nuove reazioni avverse locali nei due studi clinici di fase III con l'impiego di Metvix con luce solare rispetto alle reazioni avverse locali già note utilizzando Metvix con sorgente di luce rossa. Nello studio clinico europeo e in quello australiano, il dolore è stato valutato su una scala di 11 punti da 0 (assenza di dolore) a 10 (dolore estremo). I risultati di entrambi gli studi hanno mostrato un punteggio rispettivamente di 0,8 e 0,7 con Metvix con luce solare rispetto a 5,7 e 4,4 con Metvix c-PDT.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il grado di severità delle reazioni fototossiche locali, quali eritema, dolore e bruciore, può incrementarsi con un tempo di applicazione protratto e/o un'intensità della luce rossa molto elevata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XD03

Meccanismo d'azione

Metvix con sorgente di luce rossa per cheratosi attinica, carcinoma basocellulare superficiale e malattia di Bowen

Dopo l'applicazione topica di metil aminolevulinato, si riscontra un accumulo di porfirine a livello intracellulare nelle lesioni cutanee trattate. Il metil aminolevulinato è un estere dell'acido aminolevulinico (ALA), un precursore endogeno precoce nella biosintesi dell'eme. L'apporto esogeno di ALA o metil aminolevulinato bypassa la sintesi controllata dall'eme di ALA da succinil-CoA e glicina, catalizzata da ALA sintetasi. Questo porta all'accumulo intracellulare di intermedi di porfirina, compresa la protoporfirina IX.

Questi intermedi della porfirina sono fotosensibilizzanti che, se attivati dalla luce in presenza di ossigeno, portano alla formazione di ossigeno reattivo e quindi alla fototossicità per le cellule bersaglio esposte alla luce. Il trattamento delle malattie con fotosensibilizzanti e attivazione della luce si chiama terapia fotodinamica (PDT).

Metvix con luce solare nella cheratosi attinica

Dopo l'applicazione topica di metil aminolevulinato, si riscontra la produzione di porfirine, compresa la protoporfirina IX, per via intracellulare nelle lesioni cutanee trattate. Le porfirine intracellulari sono composti fotoattivi, fluorescenti e, a seguito di attivazione con luce solare in presenza di ossigeno, si forma ossigeno singoletto che causa danni ai comparti cellulari, in particolare ai mitocondri.

Quando Metvix viene utilizzato con la luce solare, la protoporfirina IX viene continuamente prodotta e attivata all'interno delle cellule bersaglio durante le 2 ore di esposizione alla luce solare, creando un effetto micro-fototossico costante.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione.

Efficacia clinica

Cheratosi attinica (terapia fotodinamica)

La terapia fotodinamica (PDT) con Metvix per il trattamento della cheratosi attinica è stata confrontata con la crioterapia in 2 studi clinici. In uno studio controllato hanno partecipato 193 pazienti con cheratosi attinica di lieve, moderato o elevato spessore. Nella popolazione totale, il «response rate» è stato del 55% nei pazienti trattati con Metvix e del 72% nei pazienti trattati con crioterapia. Un singolo trattamento di una o più cheratosi attiniche di lieve spessore sul viso o sul cuoio capelluto ha portato a un «excellent response rate» nel 72% dei pazienti trattati con Metvix e nel 72% dei pazienti trattati con crioterapia («excellent response rate» è la percentuale di pazienti che registrano una «complete response» 3 mesi dopo il trattamento in almeno il 75% delle lesioni).

In un altro studio controllato, in cui 204 pazienti con cheratosi attinica del viso o del cuoio capelluto solo di lieve o moderato spessore sono stati trattati con Metvix in due sessioni a distanza di una settimana l'una dall'altra, l'analisi corrispondente ha mostrato efficacia nell'88% dei pazienti trattati con Metvix contro il 67% dei pazienti trattati con crioterapia. L'efficacia e la sicurezza nel trattamento delle cheratosi attiniche sono state dimostrate fino a 3-6 mesi; nella maggior parte dei casi è stato eseguito 1 solo trattamento.

L'esperienza con efficacia a lungo termine è limitata.

Basalioma superficiale (terapia fotodinamica)

Rispetto alla crioterapia (studio T304/99 n= 110), un effetto equivalente è stato mostrato dopo 3 mesi con un tasso di risposta del 95% contro il 91% (limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95%: 5,7%). Per entrambi i trattamenti, il trattamento secondario è stato necessario in circa il 30% dei pazienti.

I dati a lungo termine fino a 12 mesi finora disponibili mostrano un tasso di recidiva rispettivamente del 15% e del 16% per le rispettive modalità di trattamento. La dimensione dello studio con 50 pazienti per braccio permette solo un'analisi limitata dei sottogruppi per dimensione e localizzazione. Tuttavia, i tassi di recidiva sembrano essere più bassi nel collo e nel busto rispetto al viso e nelle estremità. A differenza degli altri studi, il trattamento con Metvix nel primo ciclo consisteva inizialmente in un solo trattamento nel primo ciclo; solo nel secondo ciclo sono stati effettuati due trattamenti (se necessari). Sono stati arruolati nello studio relativamente pochi pazienti con carcinomi basocellulari nell'area del viso. Gli effetti collaterali locali si sono rivelati significativamente più elevati con la crioterapia, ma anche qui, con sintomi al massimo moderati, non sono stati molto problematici. Il risultato cosmetico è stato significativamente migliore con Metvix. Il tasso di recidiva non è ancora valutabile a 24 mesi.

Carcinoma a cellule squamose (malattia di Bowen) (terapia fotodinamica)

La terapia fotodinamica (PDT) con Metvix per il trattamento del carcinoma squamocellulare (malattia di Bowen) è stata confrontata con placebo, crioterapia e 5-fluorouracile (5-FU) in 225 pazienti. A 3 mesi, i tassi di risposta dei pazienti trattati con Metvix PDT si sono rivelati più alti di quelli trattati con placebo, a dimostrazione della sua efficacia. I tassi di risposta per Metvix PDT (91%), crioterapia (88%) e 5-FU (81%) dopo 3 mesi erano comparabili.

I dati a lungo termine attualmente disponibili fino a 24 mesi mostrano tassi di ricaduta dei pazienti rispettivamente del 23% per Metvix PDT, del 25% per la crioterapia e del 24% per il 5-FU. I tassi di ricaduta delle lesioni corrispondenti sono rispettivamente del 18%, 23% e 21%.

Metvix con luce solare nella cheratosi attinica

L'efficacia e la sicurezza della terapia fotodinamica con Metvix con luce solare (DL-PDT) è stata confrontata con la terapia fotodinamica convenzionale con Metvix (c-PDT) in due studi clinici randomizzati, di confronto intra-individuale, in cieco per lo sperimentatore, condotti in Australia e in Europa, su un totale di 231 pazienti. I pazienti sono stati trattati su un lato del viso o cuoio capelluto con Metvix DL-PDT e sul lato controlaterale con Metvix c-PDT.

I risultati di entrambi gli studi di fase III hanno dimostrato che Metvix DL-PDT è simile (non inferiore) a Metvix c-PDT nel trattamento di cheratosi attinica (sulla variazione percentuale dal basale del numero di lesioni trattate per lato a 12 settimane dopo un trattamento) ed è significativamente meno doloroso.

Nei due studi di fase III, che hanno incluso un totale di 231 pazienti, gli effetti avversi locali correlati sono stati segnalati meno frequentemente con Metvix DL-PDT rispetto al lato trattato con Metvix c-PDT (rispettivamente nel 45,0% e 60,1% dei soggetti).

Nello studio australiano, la variazione percentuale rispetto al basale del numero di lesioni lievi trattate è stata del 89,2% o del 92,8%, rispettivamente per DL-PDT o c-PDT (intervallo di confidenza al 95% della differenza media di trattamento: [-6,8; -0,3], popolazione PP (per protocol) secondo protocollo; [-6,6; -0,4], popolazione ITT (intent to treat). Nello studio europeo, la variazione percentuale rispetto al basale del numero totale di lesioni trattate (lievi e moderate) è stata del 70,1% o del 73,6%, rispettivamente per DL- PDT o c-PDT (intervallo di confidenza al 95% della differenza media di trattamento: [-9,5; 2,4], popolazione PP secondo, [-8,6; 2,4], popolazione ITT).

Metvix DL-PDT è risultato quasi indolore rispetto a Metvix c-PDT, con un punteggio del dolore (su una scala a 11 punti da 0 a 10) di 0,8 rispetto a 5,7 nello studio australiano e di 0,7 rispetto a 4,4 nello studio europeo.

L'efficacia è stata dimostrata in entrambi gli studi, indipendentemente dal fatto che il tempo sia stato soleggiato o nuvoloso.

Il mantenimento del tasso di risposta (response rate) delle lesioni, valutata nello studio australiano, è stato alto con entrambi i trattamenti per i pazienti che si sono presentati alla 24° settimana (96% per DL-PDT e 96,6% per il c-PDT).

Farmacocinetica

Assorbimento

Il metil aminolevulinato è più lipofilo dell'acido aminolevulinico e quindi penetra meglio nelle cellule della cute. Nelle lesioni si è registrata una penetrazione 1,5-2 volte maggiore rispetto al tessuto normale. La penetrazione attraverso la pelle è limitata.

Distribuzione

È stato studiato l'assorbimento dermico in vitro del metil aminolevulinato radiomarcato in seguito all'applicazione sulla cute umana. Dopo 24 ore dall'applicazione, si è rilevato un assorbimento cumulativo medio attraverso la cute umana pari allo 0,26% della dose somministrata, con la formazione di un deposito cutaneo contenente il 4,9% della dose.

Metabolismo

Senza esposizione alla luce rossa, la fluorescenza della protoporfirina IX e di altre porfirine fotoattive rimane costante per 28 ore. Lo sbiadimento dopo l'esposizione alla luce rossa è di 1 ora.

Il metil aminolevulinato disponibile per via sistemica viene rapidamente idrolizzato in acido aminolevulinico.

I valori fisiologici dell'acido aminolevulinico non sono stati superati se esposti alle dosi utilizzate nel trattamento.

Eliminazione

Dati preclinici

Studi preclinici con ripetute applicazioni locali di Metvix non indicano una tossicità sistemica.

Non sono stati condotti studi con applicazioni ripetute e su larga scala di Metvix. Negli studi standard di genotossicità con e senza fotoattivazione, non è stato osservato alcun potenziale mutageno di Metvix.

Il metil aminolevulinato non ha alcun effetto sulla fertilità dopo la somministrazione per via endovenosa di dosi fino a 500 mg/kg/giorno nei ratti maschi e femmine. In uno studio sullo sviluppo embrionario-fetale nei conigli a dosi intravenose fino a 200 mg/kg/giorno, è stata osservata un'ossificazione fetale incompleta. In uno studio sullo sviluppo peri/postnatale nei ratti, dosi endovenose di 250 mg/kg/giorno hanno prolungato il periodo di gestazione. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità.

In un test cutaneo, Metvix non ha causato reazioni cutanee che indicassero ipersensibilità da contatto o fotoallergia.

In un test di sensibilizzazione standard, Metvix ha mostrato un potenziale allergenico da contatto.

Altre indicazioni

Stabilità

Il farmaco può essere usato esclusivamente entro la data di scadenza (indicata dalla dicitura «EXP» sul contenitore).

Conservazione dopo l'apertura

Durata di conservazione di 28 giorni dopo l'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).

Conservare lontano dalla portata dei bambini

Numero dell'omologazione

56134 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Galderma SA, CH-6330 Cham

Stato dell'informazione

Giugno 2020

Composition

Principes actifs

méthyl aminolévulinate (sous forme de chlorhydrate)

Excipients

Eau, vaseline blanche, monostéarate de glycérol, glycérol, alcool cétylstéarylique (40 mg/g), myristate d'isopropyle, monostéarate de polyéthylène glycol, huile d'arachide (30 mg/g), huile d'amande, édetate de disodium, cholestérol, alcool oléylique, méthylparahydroxybenzoate (E218) (2 mg/g), propylparahydroxybenzoate (E216) (1 mg/g)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Crème: 160 mg de méthyl aminolévulinate pour 1 g.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des kératoses actiniques fines ou non hyperkératosiques du visage ou du cuir chevelu, lorsque d'autres traitements sont considérés comme étant moins adaptés.

Traitement des carcinomes basocellulaires superficiels, lorsqu'une intervention chirurgicale ou d'autres traitements ont échoué ou sont hors de question.

Traitement de la maladie de Bowen.

Metvix n'est pas recommandé pour l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes (y compris personnes âgées)

Kératose actinique, carcinomes basocellulaires superficiels et maladie de Bowen sous utilisation de rayonnement de lumière rouge.

Le traitement doit être effectué en une séance en cas de kératose actinique.

En cas de carcinomes basocellulaires superficiels ou en cas de maladie de Bowen, le traitement comporte deux séances à une semaine d'intervalle.

Plusieurs lésions peuvent être traitées simultanément pendant une séance de traitement. La réaction de la lésion doit normalement être évaluée au bout de trois mois. Les lésions montrant une réaction de réponse incomplète peuvent éventuellement être traitées à nouveau. Ensuite, il est recommandé de surveiller le basaliome ou la maladie de Bowen sur le long terme et très régulièrement, avec analyses histologiques le cas échéant.

Avant l'utilisation de Metvix Crème, la surface des lésions doit être préparée, en enlevant les squames et les croûtes et en procédant au curetage de la surface des lésions.

Les lésions du carcinome basocellulaire nodulaire sont souvent recouvertes d'une couche d'épiderme kératinisé intact qui est à retirer avant le traitement.

Kératose actinique sous utilisation de la lumière du jour

le traitement devrait se faire en une seule séance. La réaction de la lésion doit normalement être évaluée au bout de trois mois. Les lésions montrant une réaction de réponse incomplète peuvent éventuellement être traitées à nouveau.

Enfants et adolescents

L'innocuité et l'efficacité de Metvix dans le traitement des patients de moins de 18 ans n'ont pas encore été mises en évidence jusqu'à présent.

Mode d'emploi

Kératose actinique, carcinomes basocellulaires superficiels et maladie de Bowen sous utilisation de rayonnement de lumière rouge.

Une couche de Metvix de 1 mm d'épaisseur environ sera appliquée à l'aide d'une spatule sur la lésion et également sur une surface de 5–10 mm de la peau normale environnante. La zone traitée sera couverte pour une durée de trois heures à l'aide d'un pansement fortement occlusif.

Ensuite, le pansement sera retiré et la zone sera nettoyée à l'aide d'une solution de sérum physiologique. La lésion sera ensuite immédiatement exposée à un rayonnement de lumière rouge (longueur d'onde entre 570 et 670 nm). La dose totale de lumière utilisée dépend du spectre de lumière employé: pour un large spectre variant entre 570 et 670 nm, on utilisera une dose totale de 75 J/cm². Une lumière rouge avec un spectre plus étroit d'environ 630 nm (et d'une dose de lumière totale de 37 J/cm²) induisant la même activation de porphyrine accumulée peut être également utilisée. L'intensité lumineuse à la surface de la lésion ne doit pas dépasser 200 mW/cm².

Seules les lampes avec label CE et les filtres nécessaires et/ou les miroirs réfléchissants peuvent être utilisées afin d'éviter autant que possible l'exposition du patient à la chaleur, à la lumière bleue et aux rayonnements ultraviolets (UV). Il est important de s'assurer que la dose correcte de lumière est utilisée. La dose de lumière sera déterminée par des facteurs tels que la taille du champ de lumière, la distance entre la source lumineuse et la surface cutanée et le temps d'action de la lumière. Ces facteurs varient selon le type de lampe. L'utilisation et la maintenance de la lampe doivent être effectuées selon le mode d'emploi du fabricant. La dose de lumière distribuée doit être enregistrée au moyen d'un dosimètre adéquat se basant sur la technique des photodiodes.

Les lampes Aktilite^® (modèles CL 16 et CL 128) ont été spécialement développées pour l'utilisation avec Metvix. Elles ne nécessitent pas d'enregistrement de la dose de lumière avec un dosimètre. Le calibrage et l'enregistrement de la dose de lumière sont réalisés par la fonction de contrôle et d'enregistrement de la lampe réglée par un microprocesseur. Il est préférable d'utiliser ces lampes.

Les patients ainsi que le personnel médical doivent se conformer aux directives de sécurité relatives à la source lumineuse. Pendant le traitement par la lumière, le port de lunettes de protection est nécessaire.

Il n'est pas nécessaire de protéger la peau saine qui entoure la lésion pendant l'illumination.

Lors de l'application de Metvix Crème, le port de gants de protection est nécessaire.

Kératose actinique sous utilisation de la lumière du jour

Le traitement par Metvix à la lumière du jour peut être réalisé lorsque la température extérieure (au moins 10 °C) permet un séjour agréable de deux heures à l'extérieur. En cas de pluie ou de prévisions de pluie, on renoncera au traitement par Metvix à la lumière du jour.

Avant la préparation des lésions, il faut appliquer une protection solaire sur toutes les surfaces exposées, y compris les zones à traiter. La protection solaire doit offrir une protection suffisante (facteur de protection solaire 30 ou supérieur) et ne doit pas contenir de filtres physiques, tels que par ex. dioxyde de titane, oxyde de zinc ou oxyde de fer, étant donné que ceux-ci bloquent partiellement la lumière visible et, par conséquent, peuvent entraver l'efficacité du traitement. Lors du traitement par la lumière du jour, il faut exclusivement utiliser une protection solaire contenant des filtres chimiques.

Lorsque la protection solaire est sèche, il faut procéder à l'ablation des squames et des croûtes, et rendre rugueuse la surface des lésions avant d'appliquer une mince couche de Metvix. Il n'est pas nécessaire de couvrir les zones. Afin d'éviter une accumulation excessive de protoporphyrine IX qui causerait de fortes douleurs lors de l'exposition à la lumière, les patients doivent se rendre à l'extérieur immédiatement après l'application de Metvix ou au plus tard dans les 30 minutes qui suivent. Afin de minimiser les douleurs et d'assurer une efficacité maximale, le patient/la patiente doit séjourner 2 heures à l'extérieur à la pleine lumière du jour sans interruption et ne pas se rendre dans des locaux à l'intérieur. Si le patient/la patiente ne se sent pas bien à la lumière solaire directe les jours d'ensoleillement, il/elle peut se mettre à l'ombre. Il faut rincer Metvix après la durée d'exposition de deux heures.

Contre-indications

Hypersensibilité au méthyl aminolévulinate ou à l'un des excipients.

Carcinome basocellulaire de type morphée.

Porphyrie.

Mises en garde et précautions

L'utilisation de Metvix nécessite des connaissances spéciales en thérapie photodynamique, étant donné qu'elle peut exiger l'utilisation d'une lampe à lumière rouge. Metvix ne sera donc utilisé qu'en présence d'un médecin ou de personnel médical compétent ayant suivi une formation sur l'utilisation de la thérapie photodynamique avec Metvix.

Aucune donnée sur le traitement par Metvix Crème de lésions pigmentées ou fortement infiltrantes ou encore du syndrome de Gorlin n'est disponible. Ne pas traiter les lésions dues à une kératose actinique épaisse (hyperkératosiques).

Un nombre limité d'informations est disponible concernant des autorisations accordées pour le traitement de la kératose actinique et de la maladie de Bowen chez des patients ayant subi une transplantation et prenant un traitement immunosuppresseur. Une surveillance étroite de ces patients est recommandée, le cas échéant, lors de traitements répétés. Aucune expérience de traitement de la maladie de Bowen n'est connue chez des patients qui ont été exposés à l'arsenic dans le passé.

Les thérapies aux UV doivent être interrompues avant le traitement. Précaution d'emploi générale: éviter autant que possible une exposition des lésions traitées à la lumière solaire pendant quelques jours après le traitement.

Éviter tout contact direct de l'œil avec Metvix. Metvix Crème ne doit pas être appliqué sur les paupières ni les muqueuses.

Le méthyl aminolévulinate peut induire une sensibilisation par contact avec la peau, provoquant au site d'application un angio-œdème, un eczéma ou une dermatite de contact allergique.

Les douleurs qui surviennent pendant le rayonnement de lumière rouge peuvent provoquer une pression artérielle accrue. Par conséquent, avant le traitement à la lumière rouge, il est recommandé de mesurer la pression artérielle de tous les patients. Si des douleurs fortes apparaissent pendant le traitement à la lumière rouge, il convient de vérifier la pression artérielle. En cas d'hypertension grave, le rayonnement de lumière rouge doit être interrompu et des mesures symptomatiques appropriées doivent être prises.

Dans de très rares cas, la thérapie photodynamique (PDT) conventionnelle avec lampe peut être un facteur déclenchant de l'amnésie globale transitoire. Bien que l'on en ignore le mécanisme exact, le stress et les douleurs liés au traitement par lampe peuvent majorer le risque de voir apparaître une amnésie transitoire. Si l'on observe des signes de confusion ou de désorientation, il est impératif d'interrompre immédiatement la thérapie photodynamique (PDT). Metvix contient de l'huile d'arachide. Il ne peut être utilisé chez les personnes hypersensibles (allergiques) à l'arachide.Metvix contient de l'alcool cétylstéarylique. L'alcool cétylstéarylique peut provoquer des réactions cutanées locales (p.ex. dermatite de contact). Metvix contient également les excipients méthylparahydroxybenzoate (E218) et propylparahydroxybenzoate (E216) qui peuvent provoquer des réactions allergiques, y compris des réactions tardives.

Interactions

Aucune étude spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'utilisation de Metvix n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer et qui n'utilisent pas de moyens de contraception.

Pour le méthyl aminolévulinate, des données cliniques relatives aux femmes enceintes exposées ne sont pas disponibles ou seulement partielles. Des études expérimentales sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (cf. section « Données précliniques »). Le méthyl aminolévulinate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si le méthyl aminolévulinate et ses métabolites passent dans le lait maternel après l'utilisation topique de Metvix Crème. Un risque ne peut pas être exclu pour les nouveau-nés et les nourrissons. Il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou s'il faut interrompre ou renoncer au traitement avec Metvix. Dans la décision, il faut prendre en compte à la fois les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et l'utilité de la thérapie pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Metvix sous rayonnement de lumière rouge en cas de kératose actinique, de carcinomes basocellulaires superficiels et de maladie de Bowen

a) Résumé du profil d'innocuité: environ 60 % des patients ont présenté des réactions locales au site d'application attribuables soit aux effets toxiques de la thérapie photodynamique (phototoxicité), soit à la préparation de la lésion.

Les symptômes les plus fréquents sont des douleurs et des sensations de brûlure de la peau débutant typiquement lors de l'illumination ou juste après et persistant pendant quelques heures; ces douleurs disparaissent généralement le jour même. Ces symptômes sont habituellement d'intensité faible à modérée et nécessitent rarement une interruption prématurée de l'illumination. Les signes les plus fréquents de phototoxicité sont les érythèmes et la formation de croûtes. Ces symptômes sont en majorité d'intensité faible à modérée et persistent durant 1 à 2 semaines, occasionnellement d'avantage.

Une application répétée de Metvix diminue la fréquence et l'intensité des réactions phototoxiques locales.

b) Liste des effets indésirables: l'incidence des effets indésirables recueillis auprès de 932 patients inclus dans des études cliniques et ayant reçu le traitement standard sous rayonnement de lumière rouge est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Les effets sont répertoriés selon les classes d'organes (MedDRA) avec mention de la fréquence définie comme suit: effets indésirables très fréquents (chez ≥1/10 des patients), fréquents (chez ≥1/100, <1/10 des patients), occasionnels (chez ≥1/1'000, <1/100 des patients), rares (chez ≥1/10'000, <1/1'000 des patients), très rares (chez <1/10'000 des patients), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux

Fréquent: paresthésie, céphalée

Inconnu: amnésie globale transitoire (y compris confusion et désorientation)

Affections oculaires

Occasionnel: gonflement oculaire, douleur au niveau des yeux, œdème palpébral

Affections vasculaires

Occasionnel: saignement de la plaie

Cas isolés: hypertension

Affections gastro-intestinales

Occasionnel: nausée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: douleur cutanée (22 %), sensation de brûlure cutanée (29 %), croûtes (11 %), érythème (21 %)

Fréquent: infection cutanée, ulcères cutanés, œdème cutané, gonflement cutané, cloques, saignements cutanés, prurit, desquamation, sensation de chaleur cutanée

Occasionnel: urticaire, éruption cutanée, irritation cutanée, réaction de photosensibilisation, hypo-/hyperpigmentation, boutons de chaleur, sensation d'inconfort cutané, angio-œdème, œdème facial (gonflement du visage), eczéma au site d'application, dermite de contact allergique, éruption pustuleuse au site d'application.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: suintement au site d'application, sensation de chaleur

Occasionnel: fatigue

Metvix à la lumière du jour en cas de kératose actinique

On ne dispose pas de nouveaux rapports relatifs à des effets indésirables locaux émanant des deux études de phase III sur Metvix avec la lumière du jour par comparaison avec les effets indésirables locaux déjà connus causés par Metvix sous rayonnement de lumière rouge. Dans l'étude clinique européenne et dans l'étude clinique australienne, la douleur a été évaluée sur une échelle de 11 points, allant de 0 (pas de douleur) à 10 (douleur extrême). Les résultats des deux études ont montré une valeur de 0,8, respectivement de 0,7 avec Metvix avec la lumière du jour par comparaison avec une valeur de 5,7, respectivement 4,4 avec Metvix c-PDT.

Effets indésirables après commercialisation

L'annonce d'effets indésirables présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet indésirable nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La gravité des réactions locales de phototoxicité comme l'érythème, la douleur et l'impression de brûlure peut être augmentée lors d'une durée d'utilisation accrue et/ou d'une intensité de lumière rouge très élevée.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XD03

Mécanisme d'action

Metvix sous rayonnement de lumière rouge en cas de kératose actinique, de carcinomes basocellulaires superficiels et de maladie de Bowen

Après administration topique de méthyl aminolévulinate, des porphyrines photoactives s'accumulent de manière intracellulaire dans les lésions cutanées traitées. Le méthyl aminolévulinate est un ester de l'acide aminolévulinique (ALA), un précurseur initial endogène de la biosynthèse de l'hème. Par l'apport exogène de ALA ou de méthyl aminolévulinate, la voie de synthèse de l'ALA à partir de succinyl CoA et de glycine, contrôlée par l'hème et catalysée par l'ALA-synthéthase est contournée. Cette réaction provoque une accumulation intracellulaire de produits intermédiaires de porphyrine, y compris la protoporphyrine IX.

Les intermédiaires de porphyrine sont photosensibilisants; leur activation lumineuse en présence d'oxygène conduit à la formation d'oxygène actif, qui produit un effet phototoxique dans la cellule cible exposée à la lumière. Le traitement de maladies par des produits photosensibilisants et l'activation par la lumière est dénommé photothérapie dynamique (PTD).

Metvix à la lumière du jour en cas de kératose actinique

Après utilisation topique de méthyl aminolévulinate, des porphyrines, y compris la protoporphyrine IX, sont produites au niveau intracellulaire dans les lésions cutanées traitées. Les porphyrines intracellulaires sont des molécules photoactives, fluorescentes qui, lors de l'activation par la lumière du jour en présence d'oxygène, entraînent la formation d'oxygène réactif qui endommage les organites, en particulier les mitochondries.

Lors de l'utilisation de Metvix à la lumière du jour, la protoporphyrine IX est produite en continu et activée dans les cellules cibles pendant l'exposition à la lumière du jour de deux heures, ce qui génère un effet microphototoxique constant.

Pharmacodynamique

Aucune information.

Efficacité clinique

Kératose actinique (photothérapie dynamique)

La photothérapie dynamique (PTD) avec Metvix pour le traitement des kératoses actiniques a été comparée à la cryothérapie dans 2 études cliniques. Dans une étude contrôlée, 193 patients présentant une kératose actinique fine (plane), moyennement épaisse ou épaisse, ont été inclus. Dans l'ensemble de la population, le « response rate » a été de 55 % chez les patients traités par Metvix et de 72 % chez les patients traités par cryothérapie. Un traitement unique sur une ou plusieurs lésions fines (planes) de kératose actinique du visage ou du cuir chevelu a conduit à un « excellent response rate » (un « excellent response rate » est le pourcentage des patients avec une réponse complète pour au moins 75 % des lésions après 3 mois de traitement) chez 72 % des patients traités par Metvix et chez 72 % des patients traités par cryothérapie.

Dans une autre étude contrôlée, 204 patients présentant uniquement des formes fines (planes) ou moyennement épaisses de kératose actinique du visage et du cuir chevelu ont été traités par Metvix, éventuellement en deux séances à une semaine d'intervalle. L'analyse correspondante donne une efficacité de 88 % pour les patients traités par Metvix par rapport à 67 % pour ceux traités par cryothérapie. L'efficacité et la tolérance du traitement des kératoses actiniques ont pu être montrées pendant une période allant jusqu'à 3–6 mois; les patients ont été traités une seule fois en majorité.

L'expérience sur l'efficacité à long terme est limitée.

Carcinome basocellulaire superficiel (photothérapie dynamique)

Par rapport à la cryothérapie (étude T304/99 n = 110), l'efficacité du traitement était équivalente après 3 mois avec un taux de sujets répondeurs de 95 % contre 91 % (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %: 5,7 %). Avec les deux traitements, une deuxième séance a été nécessaire chez 30 % environ des patients.

Les données à long terme actuellement disponibles jusqu'à 12 mois montrent un taux de récidive de respectivement 15 % et 16 % pour chacune des deux modalités thérapeutiques. La taille de l'étude avec 50 patients par groupe n'autorise que partiellement une analyse de sous-groupe en fonction de la taille des lésions et de la localisation. Cependant, les taux de récidive pour la localisation au niveau du cou et du tronc semblent plus faibles qu'au niveau du visage et des extrémités. A la différence des autres études, le traitement par Metvix lors du premier cycle consistait en premier lieu uniquement en un traitement unique; c'est seulement lors du 2e cycle que deux traitements (si nécessaires) ont été appliqués. Un nombre relativement faible de patients porteurs de carcinome basocellulaire de la face ont été inclus dans l'étude. Les effets indésirables locaux ont été nettement plus importants sous cryothérapie, sans toutefois poser de grands problèmes ici non plus pour des symptômes au plus d'intensité modérée. Les résultats cosmétiques observés avec Metvix ont été nettement meilleurs. Le taux de récidive ne peut pas encore être déterminé pour une évolution de 24 mois.

Dyskératose lenticulaire en disque (maladie de Bowen) (photothérapie dynamique)

La photothérapie dynamique (PTD) avec Metvix pour le traitement de la dyskératose lenticulaire en disque (maladie de Bowen) a été testée auprès de 225 patients, en comparaison avec un placebo, la cryothérapie ou un traitement par le 5-fluorouracile (5-FU). Après 3 mois, le taux de réponse des patients traités par PTD avec Metvix était supérieur au taux de réponse sous placebo, ce qui démontre son efficacité. Les taux de réponse pour la PTD avec Metvix (91 %), la cryothérapie (88 %) ou le traitement par le 5-FU (81 %) étaient statistiquement comparables après 3 mois.

Les données actuellement disponibles quant à un traitement prolongé jusqu'à 24 mois montrent un taux de rechute des patients de 23 % sous PTD avec Metvix, 25 % sous cryothérapie et 24 % sous traitement par le 5-FU. Les taux de rechute des lésions correspondants se montent à respectivement 18 %, 23 % et 21 %.

Metvix à la lumière du jour en cas de kératose actinique

L'efficacité et l'innocuité de la thérapie photodynamique avec Metvix à la lumière du jour (DL-PDT) ont été comparées avec celles de la thérapie photodynamique conventionnelle (c-PDT) dans deux études cliniques intra-individuelles, randomisées, comparatives, avec insu pour les investigateurs, réalisées en Australie et en Europe auprès d'un total de 231 patients. Pour ce faire, les patients ont été traités sur un côté du visage ou du cuir chevelu par Metvix DL-PDT et sur l'autre côté par Metvix c-PDT.

Les résultats des deux études de phase III ont montré, par la modification (pourcentage) de l'état initial du nombre de lésions traitées par côté au bout de 12 semaines à raison d'un seul traitement, que Metvix DL-PDT est comparable (non inférieur) à Metvix c-PDT dans le traitement de la kératose actinique et considérablement moins douloureux.

Dans les deux études de phase III portant auprès de 231 patients au total, des effets indésirables locaux liés au traitement sont survenus moins fréquemment au niveau des zones traitées par Metvix DL-PDT qu'au niveau des zones traitées par Metvix c-PDT (chez respectivement 45,0 % et 60,1 % des patients).

Dans l'étude australienne, la modification (pourcentage) de l'état initial du nombre de lésions traitées avec ménagement s'élevait à 89,2 % et 92,8 % pour la DL-PDT et la c-PDT respectivement (avec un intervalle de confiance de 95 % pour la différence moyenne après traitement de [-6,8;-0,3], PP (per protocol = selon le protocole) population selon le protocole; [-6,6;-0,4], population ITT (intent to treat = en intention de traiter). Dans l'étude européenne, la modification (pourcentage) de l'état initial du nombre de lésions traitées avec ménagement et de façon modérée s'élevait à 70,1 % et 73,6 % pour la DL-PDT et la c-PDT respectivement (avec un intervalle de confiance de 95 % pour la différence moyenne après traitement: [-9,5;-2,4], PP population selon le protocole; [-8,6;-2,4] population ITT).

La douleur a été évaluée sur une échelle de 11 points, allant de 0 à 10, le score de la douleur étant de 0,8 avec Metvix DL-PDT dans l'étude australienne, resp. de 5,7 avec Metvix c-PDT et de 0,7, resp. de 4,4 dans l'étude européenne.

L'efficacité a pu être mise en évidence dans les deux études, indépendamment du temps, qu'il soit ensoleillé ou nuageux.

Le taux de réponse (response rate) des lésions existantes résultant de l'étude australienne a été élevé avec les deux méthodes de traitement (96 % pour DL-PDT et 96,6 % pour c-PDT) chez les patients contrôlés au cours de la semaine 24.

Pharmacocinétique

Absorption

Le méthyl aminolévulinate est plus lipophile que l'acide aminolévulinique et pénètre ainsi mieux dans les cellules cutanées. La pénétration est 1,5 à 2 fois supérieure dans les lésions par rapport au tissu cutané normal. La pénétration transcutanée est faible.

Distribution

La pénétration transdermique du méthyl aminolévulinate marqué appliqué sur la peau humaine a été étudiée in vitro. Sur une période de 24 heures, la pénétration cumulative moyenne à travers la peau humaine a atteint 0,26 % de la dose administrée. Il a été possible d'extraire de la peau 4,9 % de la dose.

Métabolisme

Sans exposition à la lumière rouge, la fluorescence de la protoporphyrine IX et d'autres porphyrines photoactives reste constante pendant 28 heures. La décoloration après exposition à la lumière rouge atteint 1 heure.

Le méthyl aminolévulinate disponible par voie systémique est hydrolysé rapidement en acide aminolévulinique.

Lors de l'exposition obtenue avec des doses instaurées dans le cadre du traitement, les valeurs physiologiques de l'acide aminolévulinique n'ont pas été dépassées.

Élimination

Données précliniques

Les études précliniques n'ont pas montré de toxicité systémique lors d'applications locales répétées de Metvix.

Des études avec applications répétées de Metvix sur des grandes surfaces n'ont pas été effectuées. Aucun effet mutagène n'a pu être observé au cours des études standard de génotoxicité.

Le méthyl aminolévulinate n'a pas d'impact sur la fertilité après une administration intraveineuse de doses jusqu'à 500 mg/kg/jour sur les rats mâles et femelles. Une ossification fœtale incomplète a été observée dans une étude sur le développement embryo-fœtal menée sur des lapins avec des doses intraveineuses jusqu'à 200 mg/kg/jour. Dans une étude sur le développement périnatal/postnatal menée sur des rates, la durée de gestation a été rallongée avec une dose intraveineuse de 250 mg/kg/jour. Des études de carcinogénicité n'ont pas été effectuées.

Lors d'un test cutané, Metvix n'a provoqué aucune réaction suggérant une hypersensibilité de contact ou une hypersensibilité à la lumière.

Un test standard de sensibilisation a montré que Metvix a un potentiel allergisant par contact.

Remarques particulières

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conservation après ouverture

Se conserve 28 jours après ouverture.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C).

Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56134 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Galderma SA, CH-6330 Cham

Mise à jour de l’information

Juin 2020