Multihance Injektionslösung 10.58g/20ml Durchstechflasche 20ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Gadobensäure als Dimegluminsalz.

Hilfsstoffe

Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

1 ml Injektionslösung enthält:

529 mg Gadobenat-Dimeglumin, entspricht 334 mg Gadobensäure (0.5 mmol/ml) und 195 mg Meglumin.

Eine Durchstechflasche bzw. eine Fertigspritze enthält:

Osmolalität bei 37 °C: 1.970 osmol/kg.

Viskosität bei 37 °C: 5.3 mPa × sec.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

MultiHance ist ein paramagnetisches Kontrastmittel für die magnetresonanz-tomographische Diagnostik der Leber zur Erkennung fokaler Leberläsionen bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem Leberkarzinom (z.B. hepatozelluläres Karzinom) oder Metastasen.

Es sollte nur dann angewendet werden, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer Magnetresonanztomopraphie (MRT) ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann und eine Bildgebung der Spätphase erforderlich ist.

Dosierung/Anwendung

Es ist die geringstmögliche Dosis zu verwenden, mit der eine für diagnostische Zwecke ausreichende Kontrastverstärkung erzielt wird.

Erwachsene über 18 Jahre

Die empfohlene Dosis beträgt 0.05 mmol/kg Körpergewicht (entspricht 0.1 ml/kg der 0.5 M Lösung).

Das Produkt sollte entweder als Bolus oder mittels langsamer Injektion (10 ml/min) unverdünnt intravenös verabreicht werden. Mit der kontrastverstärkten Bildgebung kann unmittelbar nach der Bolusinjektion begonnen werden (dynamische MRT). In der Leberdiagnostik kann in Abhängigkeit von den Anforderungen an die Bildgebung die Anfertigung von Spätaufnahmen 40-120 Minuten nach der Injektion erfolgen.

Durchstechflasche

MultiHance soll erst unmittelbar vor der Verwendung in die Spritze aufgezogen und nicht verdünnt werden. Restmengen sind zu entsorgen und dürfen nicht für weitere MRT Untersuchungen verwendet werden.

Fertigspritze

Die MultiHance Fertigspritze muss sofort nach dem Öffnen verwendet werden. Die Lösung darf nicht verdünnt werden. Restmengen sind zu entsorgen und dürfen nicht für weitere MRT-Untersuchungen verwendet werden.

Zur Verwendung der Spritze das Schraubgewinde der Kolbenstange in den Kolben einschrauben und einige Millimeter vorschieben, um den anfänglichen Widerstand zwischen Kolben und Spritzenkörper zu überwinden.

Spritze aufrecht halten (mit der Schutzkappe nach oben). Schutzkappe aseptisch von der Spitze der Spritze entfernen und entweder eine sterile Einwegnadel oder geeigneten Verbindungsschlauch mit passender Luer-Lock-Verbindung durch Drücken und Drehen anbringen.

Spritze weiter aufrecht halten und Kolben so weit vorschieben, bis vollständig entlüftet ist und entweder die Flüssigkeit an der Nadelspitze sichtbar wird oder der Schlauch vollständig gefüllt ist.

Um bei der intravenösen Injektion das mögliche Risiko eines paravasalen Austritts von MultiHance ins Gewebe zu minimieren, sollte sichergestellt sein, dass die Injektionsnadel oder Kanüle korrekt in die Vene eingeführt wurde.

Nach der Injektion ist mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Lösung nachzuspülen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatininclearance <30 ml/min) und bei Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation liegen keine Untersuchungen vor. Die Verwendung von MultiHance bei dieser Patientengruppe wird deshalb nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass die Nieren eine eingeschränkte Funktion aufweisen. MultiHance wird  vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden. Aus diesem Grund ist bei älteren Patienten vor der Verabreichung von MultiHance eine Untersuchung der Nierenfunktion angemessen.

Kinder und Jugendliche

Ein MRT der Leber ist bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

•Bei Patienten, die gegen einen der Inhaltsstoffe überempfindlich sind.

•Bei Patienten, bei denen allergische oder andere unerwünschte Reaktionen gegenüber anderen Gadoliniumchelaten bekannt sind

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter der Verabreichung von MultiHance wurden, besonders bei Patienten mit Koronarherzerkrankungen, QT_c-Verlängerungen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Bei der Anwendung von MultiHance ist jedoch Vorsicht geboten: Bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder entsprechender Familienanamnese, bei Patienten, die bereits mit Rhythmusstörungen auf repolarisationverlängernde Medikamente reagiert haben, bei Patienten, die mit einem repolarisationsverlängernden Medikament behandelt wurden wie z.B. Klasse III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol), bei Patienten mit unbehandelter Hypokaliämie.

Nach der Injektion sollten Patienten 15 Minuten streng überwacht werden, da schwere unerwünschte Reaktionen hauptsächlich in dieser Zeit auftreten. Die Patienten sollten für eine Stunde nach der Injektion im Krankenhaus verbleiben.

Es gab Berichte von «nephrogener systemischer Fibrose/nephrogener fibrosierender Dermopathie» (NSF/NFD) im Zusammenhang mit einigen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min/1.73 m²). Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass NSF/NFD bei der Anwendung von MultiHance auftreten kann, ist es erst nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung bei dieser Patientengruppe anzuwenden.  Eine Hämodialyse kurz nach der Verabreichung von MultiHance kann bei Patienten, die  sich gegenwärtig in einer Hämodialyse befinden, hilfreich sein, um MultiHance aus dem Körper zu entfernen.  Es gibt keine Anzeichen dafür, dass die Einleitung einer Hämodialyse zur Prävention oder Behandlung von NSF bei Patienten angezeigt ist, die sich nicht schon einer Hämodialyse unterziehen.

Die allgemein gültigen Sicherheitsvorkehrungen für die Magnetresonanz-Tomographie, insbesondere der Ausschluss ferromagnetischer Materialien wie beispielsweise Herzschrittmacher  oder Aneurysmaclips, gelten auch für die Verwendung von MultiHance.

Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollte auch MultiHance nur mit Vorsicht angewandt werden.

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet.

Die Verwendung von Kontrastmitteln wie MultiHance sollte Krankenhäusern oder medizinischen Einrichtungen vorbehalten sein, die für eine notfallmedizinische Erstversorgung eingerichtet sind. Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollten entsprechende Medikamente (inkl. Adrenalin, Kortikosteroide und Antihistaminika) und Instrumente, u.a. Beatmungsbereitschaft, für die Notfalltherapie griffbereit sein.

Bei Patienten mit Epilepsie, Gehirntumoren oder -metastasen kann sich das Risiko von Krampfanfällen während der Untersuchung erhöhen. Bei diesen Patienten sollten Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (z.B. genaue Beobachtung), und die nötigen Geräte und Medikamente sollten für den Fall eines Krampfanfalls bereitstehen.

Nach Verabreichung von Gadobensäure als Dimegluminsalz (ein lineares gadoliniumhaltiges Kontrastmittel) kann es zu einer Anreicherung von Gadolinium im Gehirn und in anderen Körpergeweben (Knochen, Leber, Nieren, Haut) kommen. Dies kann zu dosisabhängigen Verstärkungen der T1-gewichteten Signalintensität im Gehirn führen, vor allem im Nucleus dentatus, Globus pallidus und Thalamus. Die klinischen Folgen sind nicht bekannt. Der mögliche diagnostische Nutzen der Anwendung von Gadobensäure als Dimegluminsalz bei Patienten, bei denen wiederholte Untersuchungen erforderlich sind, ist gegen die mögliche Ablagerung von Gadolinium im Gehirn und anderen Geweben abzuwägen.

Während der Lagerung von Gadobensäure, Dimegluminsalz, können kleine Mengen Benzylalkohol (<0.2%) freigesetzt werden. Multihance darf darum bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol nicht verwendet werden.

Ein Paravasat von MultiHance kann zu Reaktionen an der Injektionsstelle führen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Während der intravenösen Gabe von MultiHance ist deshalb Vorsicht geboten, um ein Paravasat zu vermeiden. Sollte es zu einem Paravasat kommen, ist dieses zu beurteilen und ggf. zu behandeln, wenn örtliche Reaktionen auftreten.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion muss der Abstand zwischen zwei wiederholten Dosierungen mindestens 7 Stunden betragen, um dem Körper eine normale Clearance von MultiHance zu gestatten.

Interaktionen

Während der klinischen Entwicklung von MultiHance wurden keine Interaktionsstudien  mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Aus der klinischen Entwicklung sind jedoch keine Arzneimittel-Wechselwirkungen bekannt geworden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben bei wiederholten hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»)

Sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass Gadobensäure, Dimegluminsalz, beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Tierversuche haben gezeigt, dass weniger als 0.5% der verabreichten Dosis über die Milch vom Muttertier auf das Neugeborene übertragen wurde. Obwohl die klinische Relevanz dieser Beobachtung nicht bekannt ist, sollte das Stillen vor der Verabreichung von MultiHance beendet und frühestens 24 Stunden nach der Verabreichung von MultiHance wieder aufgenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf der Basis des pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profils sind keine oder vernachlässigbare Einflüsse von MultiHance auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen zu erwarten. Der Allgemeinzustand und die Grundkrankheit (insbesondere bei ZNS-Erkrankungen) sind zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der klinischen Entwicklung von MultiHance bei 4956 Erwachsenen beobachtet, bzw. nach der Markteinführung gemeldet. Während der Studien gab es keine unerwünschten Wirkungen mit einer höheren Häufigkeit als 2%.

* verändertes EKG bezieht verlängerte QT-Strecke, verkürzte QT-Strecke, T-Wellen inversion, PR Verlängerung QRS Komplex Verlängerung mit ein.

** Da die Reaktionen in klinischen Studien mit 4956 Probanden nicht beobachtet wurden ist die beste Schätzung «selten» bis «Einzelfälle».

The most appropriate MedDRA (version 16.1) term is used to describe a certain reaction and its symptoms and related conditions.

*** Allergic acute coronary syndrome

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diese Befunde wurden jedoch hauptsächlich bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion oder einer vorbestehenden Stoffwechselerkrankung erhoben. Die meisten dieser Ereignisse waren nicht schwerwiegend, vorübergehend und bildeten sich ohne bleibende Wirkungen spontan zurück. Hinweise auf einen Zusammenhang mit Alter, Geschlecht oder Höhe der verabreichten Dosis fanden sich nicht.

Wie bei anderen Gadoliniumchelaten wurden anaphylaktische/anaphylaktoide Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet. Diese Reaktionen zeigten sich in verschiedenen Schweregraden bis hin zu anaphylaktischem Schock und Tod und betrafen ein oder mehrere Körpersysteme, zumeist aber das respiratorische, kardiovaskuläre und/ oder mukokutane System.

Bei Patienten mit Krampfanfällen, Gehirntumor oder -metastasen oder anderen Gehirnerkrankungen in der Vorgeschichte kam es nach der Anwendung von Multi-Hance zu Krampfanfällen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Es wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet, die bedingt durch das Austreten von Kontrastmittel in das umliegende Gewebe zu lokalem Schmerz oder Brennen, Schwellung, Blasenbildung und in seltenen Fällen, bei lokaler starker Schwellung, zu Nekrose führen. Über eine örtlich begrenzte Thrombophlebitis wurde auch in seltenen Fällen berichtet.

Es wurde über Einzelfälle einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) in Verbindung mit MultiHance bei Patienten berichtet, die gleichzeitig andere gadoliniumhaltige Kontrastmittel erhielten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Bei pädiatrischen Patienten, die an klinischen Studien teilgenommen hatten, gehörten zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (1.4%), Fieber (0.9%) und Hyperhidrose (0.9%).

Die oben aufgeführten Nebenwirkungen bei Kindern waren nicht schwerwiegend. Die Nebenwirkungen, die bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen festgestellt wurden, weisen darauf hin, dass das MultiHance-Sicherheitsprofil bei Kindern und Erwachsenen ähnlich ist.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind darum nicht beschrieben worden. Bei einer Überdosierung ist der Patient sorgfältig zu überwachen und symptomatisch zu behandeln.

Als Vorsichtsmassnahmen werden ein Monitoring der Herzfunktion (einschliesslich EKG) sowie eine Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.

MultiHance ist dialysierbar. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V08CA08

Wirkungsmechanismus

Gadobenat-Dimeglumin ist eine paramagnetische Substanz, welche in einem magnetischen Feld ein relativ grosses magnetisches Moment entwickelt. Dieses bewirkt eine Verkürzung der Relaxation von Wasserprotonen.

Pharmakodynamik

In der Leberdiagnostik können bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem hepatozellulärem Karzinom oder Metastasen unter Anwendung von MultiHance Läsionen nachgewiesen werden, die in der Nativuntersuchung nicht dargestellt werden. Welche Art von Läsionen nach Gabe von MultiHance sichtbar gemacht werden, ist nicht durch pathologisch-anatomische Untersuchungen überprüft worden. In Studien, in denen die Auswirkung auf die Therapie untersucht wurde, war der Nachweis einer Läsion durch die Kontrastmittelgabe nicht immer mit einer Änderung des Therapiekonzeptes verbunden.

Das Gadoliniumchelat Gadobensäure, Dimegluminsalz, verkürzt die longitudinale (T1) und in geringerem Masse auch die transversale (T2) Relaxationszeit von Protonen des Gewebewassers. Die Relaxationswerte von Gadobensäure, Dimegluminsalz, in wässriger Lösung sind r₁ = 4.39 und r₂ = 5.56 mM^-1s^-1 bei 20 MHz. Gadobensäure, Dimegluminsalz, weist beim Übergang von wässrigen Lösungen zu Lösungen mit Serumprotein einen starken Anstieg der Relaxaktionswerte auf. Im menschlichen Plasma betrugen die Werte r₁ und r₂ 9.7 bzw. 12.5.

In der Leber bewirkt MultiHance bei T1-gewichteter Darstellung eine deutliche, anhaltende Verstärkung der Signalintensität im normalen Parenchym. Dabei bleibt die Verstärkung der Signalintensität nach der Verabreichung von Dosen von 0.05 oder 0.10 mmol/kg mindestens zwei Stunden lang auf hohem Niveau erhalten.

Ein Kontrast zwischen fokalen Leberläsionen und dem normalen Parenchym ist bei T1-gewichteter dynamischer Darstellung unmittelbar (bis zu 2-3 Minuten) nach einer Bolusinjektion zu beobachten. Danach schwächt sich der Kontrast normalerweise aufgrund eines unspezifischen Enhancements in der Läsion ab. Man kann jedoch davon ausgehen, dass 40-120 Minuten nach MultiHance-Gabe durch sukzessives Auswaschen des Kontrastmittels aus den Leberläsionen bei anhaltender Signalverstärkung im normalen Lebergewebe eine verbesserte Detektion von Leberläsionen und ein niedrigerer Schwellenwert für die Läsionslokalisation erzielt wird.

Die zulassungsrelevanten Studien der Phase II + III bei Patienten mit Leberkarzinomerkrankung zeigen, dass, im Vergleich zu anderen bildgebenden Referenzverfahren (z.B. intraoperative Ultraschalldiagnostik, computertomographische Angioportographie CTAP – oder Computertomographie nach intraarterieller Injektion von iodiertem Öl) die mit MultiHance kontrastierten MR-Scans zu einer mittleren Sensitivität von 95% und einer mittleren Spezifität von 80% für die Detektion von Leberkarzinomen oder –metastasen bei Patienten mit hochgradigem Verdacht auf diese Erkrankung führen.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben

Pharmakokinetik

Absorption

Siehe Distribution

Distribution

Das Gadobenat-Ion durchdringt die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht. Es kommt daher zu keiner Anreicherung im normalen Hirngewebe oder in Läsionen mit intakter Blut-Hirn-Schranke. Ist die Blut-Hirn-Schranke dagegen gestört oder liegt eine Gefässfehlbildung vor, kann das Gadobenat-Ion in die Läsion vordringen.

Die Pharmakokinetik von MultiHance beim Menschen kann durch einen biexponentiellen Abfall der Plasmaspiegelkonzentration gut beschrieben werden. Die Werte der Plasmakonzentration und die Fläche unter der Kurve (AUC) weisen eine statistisch signifikante lineare Abhängigkeit von der verabreichten Dosis auf. Die scheinbare Verteilungshalbwertszeit liegt zwischen 0.085 und 0.117 h.

Metabolismus

Siehe Distribution

Elimination

Die Werte für das scheinbare Verteilungsvolumen reichen von 0.170 bis 0.248 l/kg Körpergewicht und deuten darauf hin, dass die Substanz im Plasma und im Extrazellularraum verteilt wird. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 1.17 und 1.68 h.

Das Gadobenat-Ion wird schnell aus dem Plasma eliminiert und hauptsächlich mit dem Urin und in geringerem Umfang mit der Galle ausgeschieden. Die ähnlichen Messwerte für die Gesamtplasma-Clearance von 0.098-0.133 l/h/kg Körpergewicht und die renale Clearance von 0.082-0.104 l/h/kg Körpergewicht weisen darauf hin, dass die Substanz vorwiegend mittels glomerulärer Filtration eliminiert wird.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

MultiHance wird zum grössten Teil durch glomeruläre Filtration aus dem Körper eliminiert, und in geringerem Umfang durch die Galle ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik eines intravenös verabreichten Bolus von 0.2 mmol/kg Gadobenat-Dimeglumin (0.5 M) wurde in einer doppelblind Placebo kontrollierten Studie untersucht, in welcher 20 Patienten mit MultiHance und 12 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Diese Studie umfasste Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 bis ≤60 ml/min). Die Eliminationshalbwertszeit von Gadobenat-Dimeglumin betrug 6.1 Stunden bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz, 9.5 Stunden bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und 1 bis 2 Stunden bei gesunden Probanden. Die Art und die Häufigkeit der Nebenwirkungen waren vergleichbar bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei gesunden Probanden. Die Behandlung mit MultiHance führte zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte die Möglichkeit MultiHance durch Hämodialyse zu entfernen in Anbetracht gezogen werden. Ungefähr 72% der verabreichten Dosis wird nach ca. 4 Std Hämodialyse im Dialysat gefunden.

Kinder und Jugendliche

Eine populationspharmakokinetische Analyse erfolgte an Daten zur systemischen Wirkstoffkonzentration im Zeitverlauf von 80 Personen (40 gesunde erwachsene Probanden und 40 pädiatrische Patienten) im Alter zwischen 2 und 47 Jahren nach intravenöser Verabreichung von Gadobenat-Dimeglumin. Für die Altersgruppe bis hinunter zu 2 Jahren liess sich die Gadolinium-Kinetik anhand eines Zweikompartimentmodells mit allometrischen Standardkoeffizienten und der Kreatinin-Clearance (als Mass der glomerulären Filtrationsrate) als Kovariateneffekt auf die Gadolinium-Clearance beschreiben. Die Werte der pharmakokinetischen Parameter (bezogen auf das Körpergewicht von Erwachsenen) entsprachen den bereits zuvor für MultiHance dokumentierten Werten und korrelierten mit der Physiologie, die als Grundlage für die Verteilung und Elimination von MultiHance angenommen wird. Verteilung in die extrazelluläre Flüssigkeit (ungefähr 15 l bei einem Erwachsenen bzw. 0.21 l/kg) und Elimination durch glomeruläre Filtration (ungefähr 130 ml Plasma pro Minute bei einem Erwachsenen bzw. 7.8 l/h und 0.11 l/h/kg). Clearance und Verteilungsvolumen nahmen bei jüngeren Personen aufgrund der geringeren Körpergrösse progredient ab. Dieser Effekt konnte weitgehend durch Normalisierung der pharmakokinetischen Parameter auf das Körpergewicht erklärt werden. Auf der Grundlage dieser Analyse führt eine gewichtsbasierte Festlegung der Dosierung von MultiHance bei pädiatrischen Patienten zu einer systemischen Exposition (AUC) und einer maximalen Konzentration (C_max), welche mit den bei Erwachsenen berichteten Werten vergleichbar sind. Dies bestätigt, dass eine Dosisanpassung bei der pädiatrischen Population in der vorgesehenen Altersgruppe (ab 2 Jahren) nicht erforderlich ist.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Nach mehrmaliger Gabe von hohen Dosen von MultiHance bei Ratten und Hunden wurde eine starke Veränderung der Blutwerte beobachtet. Diese Veränderung war jedoch nach Absetzen der Einnahme von MultiHance reversibel. Tierexperimente zeigten eine schlechte lokale Toleranz von MultiHance, insbesondere bei versehentlicher paravenöser Applikation konnten schwerwiegende lokale Reaktionen, wie Nekrosen und Schorfbildungen beobachtet werden. Es ist deshalb sehr wichtig, dass die i. v. Nadel oder Kanüle richtig eingeführt wird.

Mutagenität

MultiHance zeigte keine mutagenen Effekte sowohl in vitro als auch in vivo Tests.

Reproduktionstoxizität

Bei Tieruntersuchungen führte die tägliche intravenöse Verabreichung von Gadobensäure, Dimegluminsalz, an Ratten zu keinen unerwünschten Wirkungen auf die Embryonal- oder Fetalentwicklung. Auch unerwünschte Wirkungen auf die körperliche und verhaltensbezogene Entwicklung bei den Nachkommen von Ratten waren nicht zu beobachten. Nach wiederholter täglicher Gabe an Kaninchen wurde allerdings in Einzelfällen über Skelettveränderungen sowie in zwei Fällen über viszerale Missbildungen berichtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

MultiHance darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

MultiHance darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nur zum Einmalgebrauch.

Durchstechflasche

MultiHance soll erst unmittelbar vor der Verwendung mittels steriler Techniken in die Spritze aufgezogen und nicht verdünnt werden.

Vor dem Gebrauch sind der Behälter und der Verschluss auf eventuelle Schäden zu überprüfen.

Restmengen müssen entsorgt werden.

Fertigspritze

a) Gewindespitze des Kolbenstabs im Uhrzeigersinn in den Patronenkolben drehen und ein paar Millimeter vorwärts schieben, um eine eventuelle Reibung zwischen Patronenkolben und Spritzentrommel zu brechen.

b) Fertigspritze nach oben richten (Gummikappe zeigt nach oben), Gummikappe aseptisch von der Spritzenspitze entfernen und mit einer Stossdrehbewegung entweder sterile Einweg-Kanüle oder sterilen Einweg-Schlauch mit kompatiblem Luer-Anschluss aufsetzen.

c) Fertigspritze nach wie vor nach oben richten, Kolben nach vorne schieben, bis die gesamte Luft entwichen ist und sich entweder Flüssigkeit an der Kanülenspitze zeigt oder bis der Schlauch vollkommen gefüllt ist. Die Injektion nach dem üblichen Aspirationsverfahren durchführen. Zur Sicherstellung der vollständigen Kontrastmittelabgabe, Fertigspritze danach mit physiologischer Kochsalzlösung spülen.

Spezielle Vorkehrungen für die Beseitigung von Einwegmaterialien

Sollte MultiHance mit einem Injektorsystem verwendet werden, dann ist es sehr wichtig die Verbindungsschläuche zum Patienten und alle verwendeten Einwegmaterialien nach jeder Untersuchung zu vernichten. Bitte beachten Sie eventuelle spezielle Abgaben für die Vernichtung der Materialien.

Zulassungsnummer

56212 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

BRACCO SUISSE S.A., Cadempino

Stand der Information

April 2020

Composizione

Principi attivi

Acido gadobenico come sale di dimeglumina

Sostanze ausiliarie

Acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile

Un ml di soluzione iniettabile contiene:

529 mg di gadobenato dimeglumina, correspondente a 334 mg acido gadobenico (0.5 mmol/ml) e 195 mg meglumina.

Una fiala o una siringa preriempita contiene:

Osmolalità a 37 °C: 1.970 osmol/kg.

Viskosità a 37 °C: 5.3 mPa × sec.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

MultiHance è un mezzo di contrasto paramagnetico utilizzato nella diagnostica per immagini in risonanza magnetica (RM) del fegato per la rilevazione di lesioni epatiche focali in pazienti con carcinoma epatico noto o sospetto (ad es. carcinoma epatocellulare) o metastasi.

MultiHance deve essere usato soltanto quando le informazioni diagnostiche sono essenziali e non ottenibili con la risonanza magnetica (RM) senza mezzo di contrasto, e quando è necessaria l'acquisizione di immagini in fase tardiva.

Posologia/Impiego

Usare la dose più bassa che consente di ottenere un miglioramento sufficiente ai fini diagnostici.

Adulti

La dose raccomandata di acido gadobenico nei pazienti adulti è 0,05 mmol/kg di peso corporeo (0,1 mL/kg della soluzione 0,5 M).

l prodotto puo somministrato non diluito per via endovenosa o in bolo o mediante iniezione lenta (10 ml / min). L'imaging con contrasto avanzato può essere avviato immediatamente dopo l'iniezione in bolo (risonanza magnetica dinamica). Nella diagnostica epatica, a seconda delle esigenze di imaging, gli scatti tardivi possono essere eseguiti 40-120 minuti dopo l'iniezione.

Fiala:

MultiHance deve essere aspirato nella siringa immediatamente prima dell'uso e non deve essere diluito. Le quantità residue devono essere smaltite e non possono essere utilizzate per ulteriori esami MRI.

Siringa preriempita:

La siringa preriempita MultiHance deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura. La soluzione non deve essere diluita. Le quantità residue devono essere smaltite e non possono essere utilizzate per ulteriori esami MRI.

Per usare la siringa, avvitare la filettatura della vite dello stantuffo nello stantuffo e avanzare di alcuni millimetri per superare la resistenza iniziale tra lo stantuffo e il corpo della siringa.

Tenere la siringa in posizione verticale (con il cappuccio protettivo rivolto verso l'alto). Rimuovere asetticamente il cappuccio protettivo dalla punta della siringa e collegare un ago monouso sterile o un tubo di collegamento adatto con un raccordo Luer lock idoneo premendo e ruotando.

Tenere la siringa in posizione verticale e spingere lo stantuffo fino a quando non viene completamente scaricato e il liquido sulla punta dell'ago è visibile o il tubo è completamente riempito.

Al fine di ridurre al minimo il possibile rischio di rilascio di MultiHance nel tessuto durante l'iniezione endovenosa, è necessario assicurarsi che l'ago o la cannula di iniezione sia correttamente inserito nella vena.

Dopo l'iniezione, sciacquare con soluzione di cloruro di sodio 9 mg / ml (0,9%).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'uso di MultiHance deve essere evitato nei pazienti con insufficienza renale severa (GFR<30ml/min/1,73m2) e in pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato a meno che l'informazione diagnostica non sia essenziale e non ottenibile con RM senza mezzo di contrasto.

Pazienti anziani

È molto probabile che i pazienti anziani abbiano una funzionalità renale compromessa. MultiHance viene escreto principalmente dai reni. Per questo motivo, un esame della funzionalità renale è appropriato nei pazienti anziani prima della somministrazione di MultiHance.

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La risonanza magnetica del fegato non è raccomandata nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose.

Controindicazioni

•pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

•pazienti con precedenti episodi di allergie o reazioni avverse ad altri chelati di gadolinio.

Avvertenze e misure precauzionali

L'uso di mezzi di contrasto diagnostici quali MultiHance deve essere effettuato solo all'interno di strutture ospedaliere o di strutture cliniche dotate del personale necessario a trattamenti intensivi di emergenza (incl. adrenalina, corticosteroidi ed antistaminici)  e della strumentazione per la rianimazione cardiopolmonare.

I pazienti devono essere mantenuti sotto attenta sorveglianza per 15 minuti dopo l'iniezione perché la maggior parte delle reazioni gravi avviene in questo periodo. Il paziente deve rimanere in ambiente ospedaliero per un'ora dopo l'iniezione.

Per l'uso di MultiHance vanno applicate le comuni procedure di sicurezza usate per l'imaging eseguito con risonanza magnetica, in particolare occorre escludere la presenza di oggetti ferromagnetici quali ad esempio pace-maker o clip per aneurismi.

Da utilizzare con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari.

Prolungamenti del QTc sono stati osservati con la somministrazione di MultiHance, in particolare nei pazienti con malattia coronarica. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Tuttavia, si deve usare cautela quando si usa MultiHance:

in pazienti con sindrome QT congenita o storia familiare corrispondente,

in pazienti che hanno già reagito a farmaci che prolungano il ritmo con disturbi del ritmo,

in pazienti che sono stati trattati con un farmaco che prolunga la ripolarizzazione, ad es. Antiaritmici di classe III (ad es. Amiodarone, sotalolo)

in pazienti con ipopotassiemia non trattata.

In pazienti affetti da epilessia o da lesioni cerebrali la probabilità che si verifichino convulsioni può aumentare durante la procedura diagnostica. Pertanto sono necessarie precauzioni nell'esaminare questi pazienti (per esempio, il monitoraggio del paziente) e devono essere disponibili le apparecchiature ed i farmaci da utilizzare per il trattamento di urgenza di eventuali convulsioni.

Dopo la somministrazione di acido gadobenico, il gadolinio può essere trattenuto nel cervello e in altri tessuti dell'organismo (ossa, fegato, reni, cute) e determinare un aumento dose-dipendente dell'intensità del segnale T1-pesato nel cervello, in particolare nel nucleo dentato, nel globo pallido e nel talamo. Le conseguenze cliniche non sono note. I possibili vantaggi diagnostici dell'uso di acido gadobenico in pazienti che necessitano di scansioni ripetute devono essere valutati in rapporto al potenziale deposito di gadolinio nel cervello e in altri tessuti.

Reazioni da ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, a volte fatali. Prima della somministrazione di MultiHance occorre essere sicuri di aver a disposizione personale e trattamenti specializzati per trattare le reazioni di ipersensibilità.

Piccole quantità di alcool benzilico (<0,2%) potrebbero essere rilasciate dal gadobenato dimeglumina durante la conservazione. MultiHance quindi non deve essere utilizzato da pazienti con un'accertata sensibilizzazione all'alcool benzilico.

Come altri chelati di gadolinio, una RM con mezzo di contrasto non deve essere effettuata nelle 7 ore successive ad un esame con MultiHance, per permettere una sufficiente eliminazione di MultiHance dal corpo.

Esercitare cautela al fine di evitare lo stravaso locale durante la somministrazione endovenosa di MultiHance. In caso di stravaso, se si sviluppa una reazione locale, si deve valutare e trattare in maniera adeguata (vedere paragrafo 4.8, Effetti indesiderati).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Prima della somministrazione di MultiHance, si raccomanda che tutti i pazienti siano sottoposti a screening delle disfunzioni renali con test di laboratorio.

Sono stati riportati casi di Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) associati all'uso di alcuni agenti di contrasto contenenti gadolinio, in pazienti con insufficienza renale severa acuta o cronica (GFR <30ml/min/1,73m2). I pazienti che hanno subito trapianto di fegato sono esposti a rischio particolare dal momento che l'incidenza di insufficienza renale acuta è elevata in questo gruppo di pazienti. Poiché potrebbe manifestarsi NSF dopo la somministrazione di MultiHance, nei pazienti con insufficienza renale severa e nei pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato, l'uso del prodotto deve essere evitato a meno che le informazioni diagnostiche risultino essere essenziali e non ottenibili con RM senza mezzo di contrasto.

L'emodialisi subito dopo la somministrazione di MultiHance può essere utile per rimuovere MultiHance dall'organismo. Non ci sono prove a supporto dell'uso dell'emodialisi nella prevenzione o nel trattamento della NSF in pazienti non già in trattamento con emodialisi.

Pazienti anziani

Dal momento che negli anziani la clearance renale del gadobenato dimeglumina può essere compromessa, è particolarmente importante sottoporre i pazienti a partire dai 65 anni di età a screening della funzionalità renale.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione con altri prodotti durante gli studi clinici condotti su MultiHance; pur tuttavia non sono stati segnalati effetti di interazione con altri farmaci durante gli studi clinici.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono dati adeguati riguardanti l'uso del gadobenato dimeglumina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad alte dosi ripetute (vedere paragrafo 5.3). MultiHance non deve essere usato durante la gravidanza, se non quando le condizioni cliniche della donna richiedano l'uso del gadobenato dimeglumina.

Allattamento

Gli agenti di contrasto contenenti gadolinio sono escreti nel latte materno in piccole quantità (vedere paragrafo 5.3). Alle dosi cliniche non sono previsti effetti sul lattante a causa della piccola quantità escreta nel latte e dello scarso assorbimento a livello intestinale. Il medico e la madre che allatta devono decidere se continuare o sospendere l'allattamento per almeno 24 ore dopo l'esame.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Multihance non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Adulti

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante lo sviluppo clinico di MultiHance in 4956 adulti o sono stati riportati dopo il lancio sul mercato. Non sono stati osservati effetti avversi superiori al 2% durante gli studi.

* Le Anomalie dell'elettrocardiogramma includono il prolungamento del QT, l'accorciamento del QT, l'inversione dell'onda T, il prolungamento del tratto PR, il prolungamento del complesso QRS.

** Dal momento che le reazioni non sono state osservate durante gli studi clinici con 4956 soggetti, la miglior stima della loro frequenza è rara à singilare (≥1/10,000, <1/1,000).  E' stata  usata la versione MedDRA più appropriata (versione 16.1) per descrivere una reazione ed i suoi sintomi e condizioni patologiche correlate.

*** sindrome coronarica acuta allergica

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Questi risultati sono stati riscontrati prevalentemente nei pazienti con precedente carenze della funzione epatica o malattie metaboliche. La maggior parte degli eventi registrati non erano di entità grave, sono stati temporanei e sono rientrati spontaneamente senza effetti permanenti. Non è stata riscontrata alcuna associazione tra le dosi somministrate e l'età, il sesso o l'altezza.

Come in altri chelati di gadolinio, sono state osservate reazioni anafilattiche/anafilattoidi dovute alla sovrasensibilità. Queste reazioni si sono palesate a diversi gradi di gravità, fino allo shock anafilattico e al decesso e hanno interessato uno o più apparati, in particolare l'apparato respiratorio, cardiovascolare e/o mucocutaneo.

Nei pazienti con storia di convulsioni, tumori o metastasi cerebrali o altre patologie cerebrali, in seguito all'applicazione di Multi-Hance si sono verificate convulsioni (v. avvertenze e misure precauzionali).

Sono state riferite reazioni nel punto di iniezione dovute allo stravaso del mezzo di contrasto, associate a dolore o bruciore, gonfiore, vescicolazione e, in casi rari, con gonfiore locale pronunciato, fino a necrosi.

Sono stati riferiti singoli casi di fibrosi sistemica nefrogena (NSF) in associazione con la somministrazione di MultiHance nei pazienti cui sono stati co-somministrati altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio (v. v. avvertenze e misure precauzionali).

Bambini e adolescenti

Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti pediatrici che avevano partecipato a studi clinici sono state vomito (1,4%), febbre (0,9%) e iperidrosi (0,9%). 

Le reazioni avverse riportate fra i pazienti pediatrici trattati con MultiHance durante gli studi clinici ed inserite nella precedente tabella non sono reazioni gravi. Le reazioni avverse identificate durante la sorveglianza post-marketing indicano che il profilo di sicurezza di MultiHance è simile negli adulti e nei bambini.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio e non è quindi stato possibile identificarne i segni e i sintomi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione e sottoposto a trattamento sintomatico. Come misura precauzionale, si raccomanda il monitoraggio della funzione cardiaca (incluso un elettrocardiogramma) e il controllo della funzione renale.
MultiHance può essere rimosso mediante emodialisi. Tuttavia non ci sono dati che supportino un uso efficace dell'emodialisi nella prevenzione della Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V08CA08

Meccanismo d'azione

La dimeglumina di gadobenat è una sostanza paramagnetica che sviluppa un momento magnetico relativamente grande in un campo magnetico. Ciò riduce il rilassamento dei protoni d'acqua.

Farmacodinamica

Nell'imaging del fegato MultiHance può consentire l'identificazione di lesioni non evidenziate con indagini RM pre-contrasto in pazienti con tumore epatocellulare o con malattia metastatica, conosciute o sospette. La natura delle lesioni identificate dopo l'administrazione di MultiHance non è stata poi verificata con esame anatomo-patologico. Inoltre, quando è stato valutato l'impatto terapeutico per il paziente, la visualizzazione di lesioni addizionali dopo la somministrazione di MultiHance non è stata sempre associata ad un cambiamento di indirizzo terapeutico per il paziente.

Il chelato di gladolinio acido gadobenico sale di dimeglumina riduce il tempo di rilassamento longitudinale (T1) e, in misura più minore, anche trasversale (T2) dei protoni dell'acqua nei tessuti. I valori della relassività dell'acido gadobenico, sale di dimeglumina, in soluzione acquosa sono r₁ = 4,39 e r₂ = 5,56 mM^-1s^-1 a 20 MHz. Nel passaggio da soluzioni acquose a soluzioni contenenti proteine seriche, l'acido gadobenico sale di dimeglumina evidenzia un forte aumento delle relassività. Nel plasma umano i valori riscontrati di r₁ e r₂ sono rispettivamente 9,7 e 12,5.

Nel fegato MultiHance determina un cospicuo e persistente aumento dell'intensità del segnale del parenchima epatico normale nelle immagini T1 pesate. L'aumento dell'intensità del segnale persiste ad alti livelli per almeno due ore dopo la somministrazione di dosi pari a 0,05 o 0,10 mmol/kg. Il contrasto tra le lesioni focali epatiche ed il parenchima normale è osservabile quasi immediatamente dopo l'iniezione in bolo (2-3 minuti) nelle immagini dinamiche T1 pesate.

Nei minuti successivi, il contrasto fra lesioni e parenchima normale tende a diminuire a causa di una intensificazione non specifica del segnale RM in sede lesionale.

Si ritiene che, il progressivo washout di MultiHance dalle lesioni, e la persistenza di un'elevata intensità di segnale del parenchima epatico normale, consentono di ottenere una migliore identificazione ed una riduzione della soglia dimensionale di identificazione delle lesioni nel periodo compreso tra i 40 e i 120 minuti successivi alla somministrazione di MultiHance.

Gli studi clinici di Fase II e Fase III in pazienti con patologia neoplastica epatica, sottoposti a RM con MultiHance, evidenziano una sensibilità media del 95% e una specificità media dell'80% nell'identificazione di tumori epatici primitivi o metastasi epatiche, in confronto ad altre procedure diagnostiche di riferimento quali ultrasonografia intraoperatoria, angioportografia con tomografia computerizzata (CTAP) o tomografia computerizzata dopo iniezione intraarteriosa di olio iodato.

Efficacia clinica

Non specificato

Farmacocinetica

Assorbimento

Vedere Distribuzione

Distribuzione

Lo ione gadobenato non penetra la barriera emato-encefalica intatta. Pertanto, in assenza di lesioni e con un tessuto cerebrale intatto, non si ha alcuna penetrazione. Al contrario, in presenza di una barriera emato-encefalica compromessa o di malformazioni vascolari, lo ione di gadobenato penetra nella lesione.

La farmacocinetica di MultiHance nell'uomo può essere descritta bene con una riduzione bioesponenziale della concentrazione dei livelli di plasma. La concentrazione plasmatica e l'area sotto la curva (AUC) mostrano una relazione lineare statisticamente significativa con la dose somministrata. L'emivita apparente di distribuzione è compresa tra 0,085 e 0,117 h.

Metabolismo

Vedere Distribuzione

Eliminazione

I valori del volume di distribuzione apparente oscillano tra 0,170 e 0,248 l/kg di peso corporeo e indicano che la sostanza si distribuisce nel plasma e nello spazio extracellulare. L'emivita apparente di eliminazione è compresa tra 1,17 e 1,68 h.

Lo ione gadobenato viene rimosso rapidamente dal plasma ed eliminato prevalentemente con escrezione urinaria e, in misura minore, biliare. La clearance plasmatica totale di 0,098-0,133 l/h/kg di peso corporeo e la clearance renale di 0,082-0,104 l/h/kg di peso corporeo indicano che la sostanza viene eliminata prevalentemente tramite filtrazione glomerulare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

MultiHance viene eliminato dal corpo in gran parte tramite filtrazione glomerulare e, in misura minore, con escrezione biliare.

La farmacocinetica di un bolo somministrato per via intravenosa di 0,2 mmol/kg di gadobenato dimeglumina (0.5 M) è stato controllato in uno studio in doppio cieco con placebo, nel quale 20 pazienti sono stati trattati con MultiHance e 12 con placebo. Questo studio comprendeva pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da >30 a ≤60 ml/min). L'emivita di eliminazione del gadobenato dimeglumina è stato di 6,1 ore nei pazienti con insufficienza renale lieve, 9,5 ore nei pazienti con insufficienza renale grave e da 1 a 2 ore nei soggetti sani. Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati sono risultati equivalenti nei pazienti con insufficienza renale e nei soggetti sani. Il trattamento con MultiHance ha portato a un peggioramento della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale terminale occorre valutare la possibilità di eliminare MultiHance con emodialisi. Circa il 72% della dose somministrata è stata riscontrata nel dialisato dopo ca. 4 ore di emodialisi.

Bambini e adolescenti

È stata condotta un'analisi farmacocinetica di popolazione sui dati di concentrazione del principio attivo in funzione del tempo su 80 soggetti (40 adulti sani e 40 pazienti pediatrici) di età compresa tra i 2 e i 47 anni dopo la somministrazione endovenosa di gadobenato dimeglumina. La cinetica del gadolinio nel gruppo con età minima 2 anni, è stata descritta come un modello bicompartimentale con coefficienti allometrici standard e un effetto covariato della clearance della creatina (come misura del tasso di filtrazione glomerulare) sulla clearance del gadolinio. I valori dei parametri farmacocinetici (in riferimento al peso corporeo dell'adulto) sono risultati corrispondenti ai valori precedentemente documentati per MultiHance e sono consistenti con la fisiologia presupposta come base per la distribuzione e l'eliminazione di MultiHance. La distribuzione nel fluido extracellulare (ca. 15 l negli adulti, ovvero 0,21 l/kg) e l'eliminazione per filtrazione glomerulare (ca. 130 ml di plasma al minuto negli adulti, ovvero 7,8 l/h e 0,11 l/h/kg). La clearance e il volume di distribuzione, nei soggetti più giovani sono diminuiti progressivamente per via del minor peso corporeo. Questo effetto è stato spiegato ampiamente con la normalizzazione dei parametri farmacocinetici sul peso corporeo. Sulla base di questa analisi, la determinazione del dosaggio di MultiHance basato sul peso corporeo nei pazienti pediatrici ha portato a un'esposizione sistemica (AUC) e a una concentrazione massima (C_max) comparabili ai valori riscontrati sugli adulti, il che conferma che non è necessario adeguare il dosaggio nella popolazione pediatrica per il gruppo di età considerato (a partire dai 2 anni).

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Dopo ripetute somministrazioni di dosi elevate di MultiHance in ratti e cani, è stato osservato un forte cambiamento nei valori del sangue. Tuttavia, questa modifica è stata reversibile dopo l'interruzione di MultiHance. Gli esperimenti condotti sugli animali hanno rilevato una scarsa tollerabilità locale di MultiHance, specialmente quando il mezzo di contrasto veniva iniettato nel distretto perivenoso, provocando gravi reazioni locali, quali necrosi ed escare. È quindi molto importante che l'i. v. ago o la cannula sono inseriti correttamente.

Mutagenicità

MultiHance non ha mostrato effetti mutageni nei test in vitro o in vivo.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sugli animali, la somministrazione endovenosa giornaliera di acido gadobenico, sale dimeglumino, nei ratti non ha comportato effetti indesiderati sullo sviluppo embrionale o fetale. Inoltre non ci sono stati effetti indesiderati sullo sviluppo fisico e comportamentale nella prole dei ratti. Dopo ripetute somministrazioni quotidiane ai conigli, tuttavia, sono stati riportati cambiamenti scheletrici in singoli casi e malformazioni viscerali in due casi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

MultiHance non deve essere miscelato con altri medicinali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Solo per monouso

Fiala

MultiHance deve essere aspirato nella siringa immediatamente prima dell'uso senza essere diluito. Prima dell'uso assicurarsi che il contenitore e la chiusura non siano danneggiati, la soluzione non si sia opacizzata e che non ci siano particelle disperse.

Le quantità rimanenti devono essere smaltite.

Siringa preriempita

a) Ruotare in senso orario la punta filettata dell'asta dello stantuffo e spingere in avanti di un paio di millimetri per eliminare un eventuale attrito tra stantuffo e cilindro della siringa.

b) Tenere la siringa pronta rivolta verso l'alto (con il tappo in gomma rivolto verso l'alto), rimuovere asetticamente il tappo in gomma dall'estremità della siringa e applicare con movimento di pressione e rotazione una cannula monouso sterile o un deflussore monouso sterile con attacco Luer compatibile.

c) Sempre tenendo la siringa pronta rivolta verso l'alto, eliminare l'aria spingendo lo stantuffo in avanti fino alla comparsa del liquido sulla punta della cannula oppure fino a riempire completamente il deflussore. Eseguire l'iniezione dopo la normale procedura di aspirazione. Per sincerarsi di aver somministrato l'intera quantità di mezzo di contrasto, effettuare un lavaggio della siringa pronta con soluzione fisiologica di sodio cloruro.

Precauzioni speciali per lo smaltimento di materiali monouso

Quando MultiHance viene usato con un sistema di iniezione automatico, il tubo di connessione per il paziente e le parti del sistema ad uso singolo devono essere eliminate dopo ciascun paziente. Occorre attenersi strettamente ad ogni informazione indicata dal produttore.

Numero dell'omologazione

56212 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

BRACCO SUISSE S.A., Cadempino

Stato dell'informazione

Aprile 2020

Composition

Principes actifs

Acide gadobénique sous forme de sel de diméglumine.

Excipients

Eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution d'injection

1 ml de solution d'injection contient:

529 mg de gadobénate de diméglumine correspondant à 334 mg d'acide gadobénique (0.5 mmol/ml) et 195 mg de méglumine.

Un flacon respectivement une seringue préremplie contient:

Osmolalité à 37 °C: 1.970 osmol/kg.

Viscosité à 37 °C: 5.3 mPa × s.

Indications/Possibilités d’emploi

MultiHance est un produit de contraste paramagnétique utilisé pour le diagnostic par IRM (imagerie par résonance magnétique) du foie pour la détection de lésions hépatiques focalisées chez les patients pour lesquels un cancer hépatique primitif (par ex. hépatocarcinome) ou secondaire est suspecté ou connu;

Il peut être utilisé que si les informations de diagnostic est essentielle, un IRM sans rehaussement du contraste ne peut être soulevée et l'imagerie de la phase tardive est nécessaire.

Posologie/Mode d’emploi

La dose la plus faible possible doit être utilisée pour obtenir un rehaussement de contraste suffisant à des fins de diagnostic.

Adultes de plus de 18 ans

La dose recommandée est de 0.05 mmol/kg de poids corporel, (soit 0.1 ml/kg de la solution 0.5 M).

Le produit doit être administré par voie intraveineuse, soit en bolus soit en injection lente (10 ml/min) sans dilution préalable. L'examen peut être effectué immédiatement après l'injection en bolus (IRM dynamique). Pour le foie, une imagerie retardée est possible entre 40 et 120 minutes après l'injection (IRM retardée), en fonction du type d'imagerie nécessaire.

Flacon

MultiHance doit être introduit dans la seringue immédiatement avant l'injection et ne doit pas être dilué. Tout reliquat éventuel doit être jeté et ne doit pas être utilisé pour d'autres examens d'IRM.

Seringue préremplie

MultiHance seringue préremplie doit être utilisée immédiatement après l'ouverture. La solution ne doit pas être diluée. Tout reliquat éventuel doit être jeté et ne doit pas être utilisé pour d'autres examens d'IRM.

Pour utiliser la seringue, vissez le filetage de la tige du piston dans le piston et avancez de quelques millimètres pour surmonter la résistance initiale entre le piston et le corps de la seringue.

Tenez la seringue à la verticale (avec le capuchon de protection vers le haut). Retirez le capuchon protecteur de manière aseptique de l'extrémité de la seringue et fixez une aiguille stérile à usage unique ou un tube de connexion approprié avec une connexion Luer lock appropriée en appuyant et en tournant.

Gardez la seringue en position verticale et poussez le piston jusqu'à ce qu'il soit complètement purgé et que le liquide à l'extrémité de l'aiguille soit visible ou que le tuyau soit complètement rempli.

Pour diminuer le risque d'extravasation de MultiHance dans les tissus mous environnants, il est conseillé de s'assurer de la bonne disposition de l'aiguille ou de la canule dans la veine.

L'injection doit être suivie d'une injection de solution de chlorure de sodium.

Après l'injection, rincer avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).

Posologie particulière

Insuffisance de la fonction rénale

En l'absence d'études réalisées chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), et chez les patients en phase périopératoire de transplantation hépatique MultiHance ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.

Personnes âgées

Chez les personnes âgées, la probabilité de rencontrer une insuffisance de la fonction rénale est élevée. MultiHance est principalement excrété par les reins. De ce fait, il convient de procéder à un examen préalable de la fonction rénale chez les personnes âgées avant l'administration de MultiHance.

Pédiatrie

Une IRM du foie n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire.

Contre-indications

MultiHance est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un de ses constituants.

MultiHance ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d'allergie ou d'effets indésirables liés à d'autres chélates de gadolinium.

Mises en garde et précautions

Pendant l'emploi de MultiHance on a observé, en particulier chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire, une prolongation de l'intervalle QT_c. On ne connaît pas l'importance clinique de cette observation. L'emploi de MultiHance demande beaucoup de précaution: chez les patients avec QT-Syndrome congénitale ou anamnèse familiale correspondante, chez les patients qui ont déjà réagi avec des troubles du rythme cardiaque après l'utilisation de médicaments qui ont un effet de prolongation sur la repolarisation, chez les patients qui sont soumis à un traitement avec des médicaments de prolongation sur la repolarisation tels que p.ex. antiarythmique de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol), chez les patients souffrant d'hypokaliémie non soignée.

Les patients doivent être maintenus sous surveillance étroite pendant les 15 minutes suivant l'injection, puisque la majorité des réactions graves surviennent dans ce délai de temps. Le patient devra rester en environnement médical pendant l'heure suivant l'injection de MultiHance.

Des cas de «fibrose systémique néphrogénique/dermopathie fibrosante néphrogénique» (FSN/DFN) ont été rapportés en relation avec l'utilisation de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients souffrant d'insuffisance rénale grave (FRG <30 ml/min/1.73 m²). Comme la possibilité existe que des FSN/DFN surviennent avec MultiHance, il ne devrait être utilisé chez ces patients qu'après une soigneuse pondération du bénéfice et du risque. Une hémodialyse immédiatement après l'administration de MultiHance chez des patients habitués à subir une hémodialyse peut être utile pour éliminer MultiHance du corps. Il n'y a aucune preuve appuyant l'initiation d'une hémodialyse pour prévenir ou traiter des FSN chez des patients n'ayant jamais eu d'hémodialyse.

Les procédures habituelles de sécurité en imagerie par résonance magnétique doivent être appliquées lors de l'emploi de MultiHance, en particulier l'exclusion de tout patient porteur de matériel ferromagnétique (pacemakers ou clips vasculaires par exemple).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire.

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées quelquefois avec une issue fatale.

L'utilisation de produits de contraste comme MultiHance doit être réservée aux hôpitaux ou aux établissements médicaux qui sont équipés pour la prise en charge des urgences. Pour pouvoir réagir immédiatement en cas d'urgence, des médicaments (y compris adrénaline, corticostéroïdes et antihistaminiques) et des instruments correspondants, entre autres pour une réanimation cardio-respiratoire, devraient être disponibles pour réaliser une thérapie d'urgence.

Pour les patients épileptiques, atteints de tumeurs au cerveau ou de métastases cérébrales, le risque de crises de convulsions pendant l'examen peut augmenter. Pour ces patients, des mesures de précaution devraient être prises (par exemple observation stricte) et les appareils et médicaments nécessaires devraient être disponibles au cas où une crise de convulsions surviendrait.

Après administration d'acide gadobénique sous forme de sel de diméglumine (un agent de contraste linéaire contenant du gadolinium), le gadolinium peut s'accumuler dans le cerveau et d'autres tissus corporels (os, foie, reins, peau). Cela peut entraîner des augmentations dose-dépendantes de l'intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans le noyau denté, le globus pallidus et le thalamus. Les conséquences cliniques sont inconnues. Les avantages diagnostiques potentiels de l'utilisation de l'acide gadobénique en tant que sel de diméglumine chez les patients qui ont besoin d'examens répétés doivent être mis en balance avec l'accumulation possible de gadolinium dans le cerveau et d'autres tissus.

De faibles quantités d'alcool benzylique (moins de 0.2%) peuvent être relarguées par le gadobénate de diméglumine durant son stockage. En conséquence, MultiHance ne doit pas être administré aux patients présentant des antécédents d'allergie à l'alcool benzylique.

L'extravasation de MultiHance peut conduire à des réactions au site d'injection (voir rubrique Effets indésirables). La prudence est par conséquent recommandée afin d'éviter une extravasation lors de l'administration intraveineuse de MultiHance. Si une extravasation a lieu, évaluer et traiter si nécessaire en cas de réactions locales.

Chez des patients avec une fonction rénale normale, un délai de 7 heures devra être respecté entre deux dosages répétés afin de permettre l'élimination de MultiHance par l'organisme.

Interactions

Au cours du développement clinique de MultiHance, aucune étude spécifique d'interaction n'a été menée. Cependant, il n'a pas été rapporté d'interaction entre MultiHance et d'autres médicaments durant les essais cliniques.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques disponibles sur les conséquences de l'utilisation de MultiHance chez la femme enceinte.

Des études animales ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées répétées (voir «Préclinique»).

Ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

La mesure dont laquelle l'acide gadobénique, le sel de diméglumine, est excrété dans le lait maternel est inconnue. Les études chez l'animal ont montré que de faibles quantités, moins de 0.5% de la dose administrée, ont été transmises aux nouveau-nés via le lait de la mère. Etant donné que la conséquence clinique de ce passage est inconnue, l'allaitement doit être interrompu avant l'administration de MultiHance et n'être repris qu'au moins 24 heures après l'administration de MultiHance.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

D'après les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques on ne s'attend aucun effet ou des effets négligeables sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. On doit pourtant tenir compte de l'état de santé du patient et de la maladie de base (surtout lors de maladies du SNC).

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du développement clinique de MultiHance sur 4956 sujets adultes ou rapportés après la commercialisation. Pendant les études, aucun effet indésirable de fréquence supérieure à 2% n'a été rapporté.

* Les anomalies de l'électrocardiogramme comprennent l'allongement de l'intervalle QT, le raccourcissement de l'intervalle QT, l'inversion de l'onde T, la prolongation de l'intervalle PR, le complexe QRS prolongé.

** Étant donné que les réactions n'ont pas été observées durant les essais cliniques réalisés sur 4956 patients, la meilleure estimation est que leur fréquence relative est «rare» ou «unique».

*** Allergic acute coronary syndrome

Le terme MedDRA (version 16.1) le plus approprié est utilisé pour décrire une réaction et ses symptômes et affections apparentées.

Description des effets secondaires sélectionnés

Ces phénomènes ont été essentiellement observés chez des patients présentant une insuffisance hépatique connue ou une maladie métabolique sous-jacente. Dans la plupart des cas, il s'agissait d'événements non-graves, transitoires et qui ont régressé spontanément sans séquelle. Aucune corrélation n'a pu être établie avec l'âge, le sexe ou la dose administrée.

Comme avec d'autres chélates de gadolinium, la possibilité d'une réaction, y compris les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves, mortelles, ou fatales impliquant un ou plusieurs systèmes de l'organisme, essentiellement les systèmes respiratoires, cardio-vasculaires et / ou cutanéo-muqueux, doit toujours être envisagée, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou d'autres maladies allergiques.

Les patients ayant des antécédents de convulsions, une tumeur cérébrale ou des métastases ou d'autres troubles cérébraux ont connu des convulsions après avoir utilisé MULTIHANCE (voir « Mises en garde et Précautions »).

Une extravasation locale lors de l'administration intraveineuse de MULTIHANCE est a eviter. Si une extravasation a lieu, évaluer et traiter si nécessaire en cas de réactions locales (voir rubrique Effets indésirables Effets indésirables)

Des réactions au site d'injection ont été signalées, entraînant des douleurs ou des brûlures locales, un gonflement, des cloques et, dans de rares cas, un gonflement local, une nécrose due à une fuite d'agent de contraste dans les tissus environnants. Une thrombophlébite localisée a également été signalée dans de rares cas.

Des cas individuels de fibrose systémique néphrogénique (NSF) associés à MultiHance ont été signalés chez des patients qui recevaient également d'autres produits de contraste à base de gadolinium (voir « Mises en garde et Précautions »).

Effets secondaires chez l'enfant et l'adolescent:

Chez les patients pédiatriques ayant participé à des études cliniques, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés étaient les vomissements (1.4%), la fièvre (0.9%) et l'hyperhidrose (0.9%). La fréquence et le type d'effet secondaire étaient semblables à ceux observés chez l'adulte.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Jusqu'à présent aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Par conséquent, les signes et les symptômes du surdosage n'ont pas encore été identifiés. En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite et un traitement symptomatique doivent être mis en place.

On conseille de prendre des mesures préventives telles que le monitorage des fonctions cardiaques (y compris un ECG) et de contrôler la fonction rénale.

MultiHance est dialysable. Il n'est pas établi que l'instauration d'une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas hémodialysés.

Propriétés/Effets

Code ATC

V08CA08

Mécanisme d'action

Le gadobénate de diméglumine est une substance paramagnétique qui crée un moment magnétique relativement important dans un champ magnétique. Ce moment a pour effet de réduire la relaxation des protons de l'eau.

Pharmacodynamique

Dans l'imagerie hépatique, MultiHance permet de détecter des lésions non visualisées lors de l'examen IRM sans contraste, chez des patients atteints ou suspectés d'être porteurs de carcinome hépatique primitif ou secondaire.

La nature des lésions visualisées après rehaussement du contraste par MultiHance n'a pas été contrôlée par examen anatomo-pathologique. De plus, lors de l'évaluation de la prise en charge du patient, la mise en évidence des lésions après administration du produit n'a pas toujours conduit à une modification de la prise en charge.

Le gadobénate de diméglumine– un chélate du gadolinium – raccourcit le temps de relaxation longitudinal (T1) et, dans une moindre mesure, le temps de relaxation transversal (T2) des protons de l'eau tissulaire.

Les relaxivités du gadobénate de diméglumine en solution aqueuse sont r₁= 4,39 et r₂= 5,56 mM^–1s^–1 à 20 MHz.

Lors du passage d'une solution aqueuse à une solution contenant des protéines sériques, la relaxivité du gadobénate de diméglumine s'accentue de façon importante: dans le plasma humain, les valeurs r₁ et r₂ sont de 9.7 et 12.5 respectivement.

MultiHance entraîne une augmentation importante et durable de l'intensité du signale sur les images T1 pondérées dans le parenchyme hépatique normal. L'augmentation de l'intensité du signal persiste à des niveaux élevés pendant au moins deux heures après l'administration de doses de 0.05 ou 0.10 mmol/kg.

Le contraste entre les lésions hépatiques focalisées et le parenchyme normal s'observe presque immédiatement après l'injection en bolus (dans les 2–3 minutes) sur les images dynamiques T1 pondérées. Ensuite, le contraste tend à diminuer aux temps tardifs, à cause de l'augmentation de l'intensité non spécifique de la lésion. On estime toutefois que la disparition progressive de MultiHance des lésions, associée à la persistance d'une intensité élevée du signal dans le parenchyme hépatique normal, permet d'obtenir une meilleure visualisation des lésions et un seuil de détection plus bas de la localisation des lésions, durant la période comprise entre 40 et 120 minutes après l'administration de MultiHance.

Les données des études pivots de phases II et III chez des patients atteints d'un cancer du foie montrent que, comparativement à d'autres modalités d'imagerie (par ex. ultrasonographie peropératoire, angio-portographie scannérisée (CTAP) ou tomographie numérisée après administration intra-artérielle de produit iodé), les images obtenues avec MultiHance en IRM avaient une sensibilité moyenne de 95% et une spécificité moyenne de 80% en ce qui concerne la détection d'un cancer hépatique ou de métastases chez les patients suspects d'en être porteurs.

Pharmacocinétique

Absorption

Voir « Distribution »

Distribution

L'ion gadobénate ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique intacte; en conséquence il ne s'accumule pas dans le tissu cérébral sain, ni dans les lésions avec barrière hémato-encéphalique intacte. Cependant, la rupture de la barrière hémato-encéphalique ou une vascularisation anormale permettent la pénétration de l'ion gadobénate dans la lésion.

La pharmacocinétique humaine a été décrite en utilisant un modèle de décroissance biexponentielle. Les valeurs de la concentration plasmatique et l'aire sous la courbe (ASC) montrent une relation linéaire statistiquement significative avec la dose administrée. La demi-vie apparente de distribution est comprise entre 0.085 et 0.117 heures.

Métabolisme

Voir « Distribution »

Élimination

Le volume total apparent de distribution, compris entre 0.170 et 0.248 l/kg de poids corporel, indique que le composé se distribue dans le plasma et dans l'espace extracellulaire. La demi-vie apparente d'élimination est comprise entre 1.17 et 1.68 heures.

L'ion gadobénate est rapidement éliminé du plasma et excrété essentiellement dans les urines et, dans une moindre mesure dans la bile. La clairance plasmatique totale, comprise entre 0.098–0.133 l/h/kg de poids corporel, et la clairance rénale, comprise entre 0.082–0.104 l/h/kg de poids corporel, indiquent que le composé est éliminé principalement par filtration glomérulaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance de la fonction rénale

MultiHance est principalement éliminé par filtration glomérulaire et, dans une moindre mesure, avec la bile.

Les propriétés pharmacocinétiques d'un bolus de 0.2 mmol/kg de gadobénate de diméglumine (0.5 M) administré par voie intraveineuse ont fait l'objet d'une étude en double aveugle contrôlée par le placebo où on a traité 20 sujets avec MultiHance et 12 sujets avec placebo. Dans cette étude on a traité des sujets avec une légère insuffisance de la fonction rénale (Créatinine Clearance >30 ml/min jusqu'à ≤60 ml/min). La demi-vie apparente d'élimination du gadobénate de diméglumine était de 6.1 heures chez les patients avec une légère insuffisance, 9.5 heures chez les patients avec une insuffisance grave et 1 ou 2 heures chez les patients sains. Le type et la fréquence des effets indésirables chez les patients sains et les patients souffrant d'une insuffisance de la fonction rénale étaient comparables. L'utilisation de MultiHance cause une aggravation de la fonction rénale. Chez les patients souffrant d'une insuffisance de la fonction rénale au stade terminal, on doit tenir compte de la possibilité d'éliminer MultiHance par hémodialyse. Après 4 heures de dialyse, approximativement 72% de la dose administrée sont récupérés dans le dialysat.

l'enfant et l'adolescent:

L'analyse pharmacocinétique a porté sur les données de concentration systémique du produit en fonction du temps chez 80 sujets (40 adultes volontaires sains et 40 enfants) âgés de 2 à 47 ans, après administration intraveineuse de gadobénate de diméglumine. La cinétique du gadolinium jusqu'à l'âge de 2 ans peut être décrite par un modèle bicompartimental avec des coefficients allométriques standard et la clairance de la créatinine (reflétant le taux de filtration glomérulaire) en tant qu'effet de covariance sur la clairance du gadolinium. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (relatives au poids corporel d'un adulte) sont cohérentes avec les valeurs précédemment rapportées pour MultiHance et avec la physiologie sous-jacente de distribution et d'élimination de MultiHance supposée: distribution dans le liquide extracellulaire (environ 15 l chez l'adulte ou 0.21 l/kg) et élimination par filtration glomérulaire (environ 130 ml de plasma par minute chez l'adulte ou 7.8 l/h et 0.11 l/h/kg). La clairance et le volume de distribution diminuent progressivement chez le sujet jeune du fait de la moindre taille corporelle. Cet effet peut être largement expliqué par la normalisation des  paramètres pharmacocinétiques en fonction du poids corporel. Sur cette base, la posologie de MultiHance chez l'enfant, en fonction du poids corporel, entraîne une exposition systémique (ASC) et une concentration maximale (Cmax) similaires à celles rapportées pour l'adulte et confirme qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez l'enfant dans la tranche d'âge proposée (2 ans et plus).

Données précliniques

Toxicité

Après administration réitérée de fortes doses de MultiHance à des rats et des chiens, une modification importante des valeurs hématologiques a été observée. Cette modification était toutefois réversible après l'arrêt de la prise de MultiHance.

Les expérimentations sur les animaux montrent une mauvaise tolérance locale de MultiHance, en particulier lors d'administration accidentelle paraveineuse où on a remarqué des réactions locales graves telles que nécroses et des formations de croûtes; c'est pourquoi il est particulièrement important de s'assurer que l'aiguille ou la canule est correctement positionnée dans la veine.

Mutagénicité

MultiHance n'a montré aucun effet mutagène tant dans les tests in vitro qu'in vivo.

Toxicité pour la reproduction

Dans les études animales, l'administration quotidienne intraveineuse d'acide gadobénique, de sel de diméglumine, à des rats n'a pas entraîné d'effets indésirables sur le développement embryonnaire ou fœtal. Il n'y a également eu aucun effet indésirable sur le développement physique et comportemental de la progéniture des rats. Cependant, après une administration quotidienne répétée à des lapins, des modifications du squelette ont été signalées dans des cas individuels et des malformations viscérales dans deux cas.

Remarques particulières

Incompatibilités

MultiHance ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15–25 °C).

Remarques concernant la manipulation

Pour usage unique exclusivement.

Flacon

MultiHance doit être aspiré dans la seringue, en utilisant une technique stérile, immédiatement avant l'usage.

MultiHance ne doit pas être dilué.

Avant l'usage, le flacon et la fermeture doivent être examinés afin de détecter tout dommage éventuel.

Tout reliquat éventuel doit être jeté.

Seringue préremplie

a) Tourner dans le sens des aiguilles d'une montre l'extrémité du piston dans la seringue et pousser le piston de quelques millimètres vers l'avant afin d'éliminer toute éventuelle résistance entre le piston et la membrane de la seringue.

b) Tenir la seringue préremplie vers le haut (le bouchon en caoutchouc est dirigé vers le haut), enlever aseptiquement le bouchon en caoutchouc de la seringue et fixer en  tournant et en appuyant soit une canule stérile à usage unique, soit un cathéter stérile à usage unique avec un embout Luer compatible.

c) Tenir la seringue préremplie toujours vers le haut, pousser le piston vers l'avant jusqu'à l'expulsion de tout l'air et que le liquide apparaisse à l'extrémité de la canule ou remplisse tout le tuyau. Réaliser l'injection après un test d'aspiration habituel. Rincer la seringue avec une solution saline physiologique afin de s'assurer que toute la dose du produit de contraste a été injectée.

Précautions particulières pour l'élimination

Si MultiHance est utilisé à l'aide d'un injecteur, il est très important que la tubulure de connexion au patient et les pièces à usage unique soient éliminées après chaque examen du patient. Veuillez prendre note des éventuelles indications supplémentaires pour l'élimination du produit.

Numéro d’autorisation

56212 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

BRACCO SUISSE SA, Cadempino.

Mise à jour de l’information

avril 2020