Zyprexa Trockensubstanz 10mg Flasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Olanzapin.

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat, Weinsäure (E334), Salzsäure, Natriumhydroxid.

Maximaler Gesamtnatriumgehalt pro Flasche: 0.1 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Gelbes lyophilisiertes Pulver.

1 Glasflasche enthält: praeparatio cryodesiccata zu 10 mg Olanzapin.

Dies ergibt, wenn wie empfohlen mit 2.1 ml Wasser für Injektionszwecke zubereitet, eine Lösung zu 5 mg Olanzapin/ml (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist angezeigt zur schnellen Beherrschung von Agitation und gestörtem Verhalten bei Patienten mit Schizophrenie oder manischen Episoden, wenn eine orale Therapie nicht geeignet ist. Sobald als möglich sollte die Behandlung mit der oralen Anwendung von Olanzapin begonnen werden. In den bisher vorliegenden klinischen Studien wurde nach 24 Stunden (maximal 72 h) von intramuskulärer auf orale Behandlung umgestellt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Zur intramuskulären (IM) Anwendung. Die Lösung darf nicht intravenös oder subkutan injiziert werden. Die maximale Tagesdosis von Olanzapin (einschliesslich orales Olanzapin) beträgt 20 mg. Die empfohlene Dosis für eine Olanzapin Injektion beträgt 5–10 mg als Einzeldosis intramuskulär injiziert, entsprechend dem individuellen klinischen Zustand. Eine zweite Injektion von 5–10 mg kann, abhängig vom individuellen klinischen Zustand, frühestens 2 Stunden nach der ersten Injektion gegeben werden, wobei die bereits entweder als Erhaltungstherapie oder als Akutbehandlung verabreichten Arzneimittel zu berücksichtigen sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine dritte Injektion von 5–10 mg kann frühestens 4 Stunden nach der zweiten Injektion verabreicht werden. Innerhalb von jeweils 24 Stunden dürfen nicht mehr als drei Injektionen gegeben werden und die maximale Olanzapin-Tagesdosis von 20 mg (oral und/oder intramuskulär) darf nicht überschritten werden.

Weitere Information zur Fortsetzung der Behandlung mit oralem Olanzapin (5 bis 20 mg täglich) siehe Fachinformation zu Zyprexa Filmtabletten oder Zyprexa Velotab, Schmelztabletten.

Wenn mehr als ein Faktor vorliegt, der den Metabolismus verlangsamen kann, sollte überlegt werden, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen. Eine Dosiserhöhung sollte, falls erforderlich, bei diesen Patienten in kleineren Schritten vorgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Zu den Faktoren, von denen im Einzelnen bekannt ist, dass sie den Metabolismus von Olanzapin beeinflussen, gehören Rauchen (längere Halbwertszeit bei Nichtrauchern) und das Geschlecht (längere Halbwertszeit bei Frauen).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei eingeschränkter Leberfunktion kann die Halbwertszeit leicht verlängert sein. Eine Dosisreduktion wird bei diesen Patienten empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Olanzapin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion weitgehend unverändert.

Ältere Patienten

Bei gesunden älteren Personen (65 Jahre und älter) war die mittlere Eliminationshalbwertszeit von oralem Olanzapin verlängert. Dabei lag die pharmakokinetische Variabilität im Bereich für jüngere Personen. Bei einer oralen Dosis von 5–20 mg zeigte Zyprexa bei jungen und älteren Personen ein vergleichbares Sicherheitsprofil. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist im Allgemeinen zu empfehlen.

Bei älteren Patienten (>60 Jahre) wird eine Anfangsdosis von 2.5–5 mg empfohlen. Abhängig vom klinischen Zustand des Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») kann 2 Stunden nach der ersten Injektion eine zweite Injektion, 2.5–5 mg, gegeben werden. Innerhalb von jeweils 24 Stunden dürfen nicht mehr als drei Injektionen gegeben werden und die maximale Olanzapin-Tagesdosis von 20 mg (oral und/oder intramuskulär) darf nicht überschritten werden.

Für die Anwendung von Zyprexa IM an Patienten über 60 Jahren liegen nur sehr wenig Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Siehe «Kontraindikationen».

Art der Anwendung

Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte entsprechend der Empfehlung in «Hinweise für die Handhabung», zubereitet werden.

Kontraindikationen

Zyprexa darf nicht angewendet werden:

• bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe.
• bei Patienten mit bekanntem Risiko eines Engwinkelglaukoms.
• bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
• bei Antikoagulation und andere gültige Kontraindikationen für eine intramuskuläre Injektion.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit von IM Olanzapin wurde bei Patienten mit Agitation und gestörtem Verhalten aufgrund von anderen Erkrankungen als einer Schizophrenie oder manischen Episoden nicht nachgewiesen.

Instabile internistische Zustände

IM Olanzapin darf bei Patienten mit instabilen Zuständen, wie akutem Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, schwerer Hypotonie und/oder Bradykardie, Sick Sinus Syndrom oder im Anschluss an eine Herzoperation nicht gegeben werden. Wenn die Vorgeschichte des Patienten in Bezug auf diese instabilen Zustände nicht herausgefunden werden kann, müssen Nutzen und Risiken von IM Olanzapin im Vergleich zu alternativen Behandlungen erwogen werden.

Gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen und anderen Arzneimitteln

Die Wirksamkeit und Sicherheit von IM Olanzapin wurde bei Patienten mit Alkohol- und Arzneimittelvergiftung bisher nicht untersucht und Zyprexa darf daher in dieser Situation nicht angewendet werden (siehe auch «Interaktionen»).

Die gleichzeitige intramuskuläre Injektion von Olanzapin und parenterale Verabreichung von Benzodiazepinen wird, wegen der Möglichkeit einer übermässigen Sedierung und einer kardiorespiratorischen Depression, nicht empfohlen (siehe auch «Interaktionen»). Weiter sind Inkompatibilitäten bekannt (siehe «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten»).

Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die einen ähnlichen Einfluss auf die Hämodynamik haben wie intramuskuläres Olanzapin, inklusive andere Antipsychotika (oral oder intramuskulär) und Benzodiazepine (siehe auch «Interaktionen»).

Hypotonie

Schwere symptomatische orthostatische Hypotension, Sinusbradykardie und -arrhythmie mit Synkope und in Einzelfällen mit reversiblem Sinusstillstand wurden in den klinischen Studien beobachtet.

Es ist äusserst wichtig, dass Patienten, welche Olanzapin intramuskulär erhalten, insbesondere während der ersten 2 bis 4 Stunden nach der Injektion engmaschig auf eine Hypotonie einschliesslich einer orthostatischen Hypotonie, Bradyarrhythmie und/oder Hypoventilation überwacht werden; wenn klinisch indiziert, sollte eine genaue Beobachtung auch nach diesem Zeitraum fortgesetzt werden. Blutdruck, Puls, Atemfrequenz und Bewusstseinsgrad müssen regelmässig kontrolliert werden und wenn notwendig muss eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.

Wenn Patienten nach der Injektion schwindelig oder benommen sind, müssen sie solange liegen bleiben, bis durch Untersuchungen eine Hypotonie, einschliesslich einer orthostatischen Hypotonie, eine Bradyarrhythmie und/oder eine Hypoventilation ausgeschlossen wurden.

Das zeitliche Zusammentreffen einer IM Behandlung mit Olanzapin und einer Hypotonie, Bradykardie, respiratorischen Depression und Tod sind sehr selten (<0.01%) mitgeteilt worden; ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Ereignisse und der Behandlung mit IM Olanzapin ist nicht nachgewiesen worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die weiter unten aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beruhen auf Daten für orale Olanzapin, können aber auch für Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung gelten.

Psychose/Verhaltensstörungen bei Patienten mit Demenz

Olanzapin ist für die Behandlung von Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit einer Demenz nicht zugelassen und die Anwendung in dieser speziellen Patientengruppe wird nicht empfohlen, da die Mortalität und das Risiko eines zerebrovaskulären Zwischenfalls erhöht ist. In Placebo-kontrollierten Studien (über 6–12 Wochen) bei älteren Patienten (Durchschnittsalter 78 Jahre) mit Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Rahmen einer Demenz kam es bei mit Olanzapin behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten zu einer Zunahme der Häufigkeit von Todesfällen um das 2-Fache (3.5% bzw. 1.5%). Die höhere Inzidenz von Todesfällen war nicht von der Olanzapin-Dosis (durchschnittliche tägliche Dosis 4.4 mg) oder der Dauer der Behandlung abhängig. Risikofaktoren für eine höhere Sterblichkeit in dieser Patientengruppe können Alter >65 Jahre, Dysphagie, Sedierung, Mangelernährung und Dehydrierung, Erkrankungen der Lunge (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration) oder die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen sein. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war unabhängig von diesen Risikofaktoren die Inzidenz für Todesfälle höher als bei mit Placebo behandelten Patienten.

In denselben klinischen Prüfungen wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken), einschliesslich solcher mit tödlichem Verlauf häufiger unter Olanzapin berichtet. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten traten zerebrovaskuläre Ereignisse 3-mal häufiger auf als bei mit Placebo behandelten Patienten (1.3% bzw. 0.4%). Bei allen mit Olanzapin oder Placebo behandelten Patienten, bei denen es zu einem zerebrovaskulären Ereignis kam, bestanden bereits vor der Behandlung Risikofaktoren. Als Risikofaktoren für ein zerebrovaskuläres Ereignis im Zusammenhang mit einer Olanzapin-Behandlung wurden ein Alter >75 Jahre und eine Demenz vaskulärer oder gemischter Ursache identifiziert. Eine klinische Wirksamkeit von Olanzapin wurde in diesen Studien nicht belegt.

Psychose bei Patienten mit Pakinsonscher Erkrankung

Die Anwendung von Olanzapin wird zur Behandlung von durch Arzneimittel mit dopaminerger Wirkung ausgelösten Psychosen bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung nicht empfohlen. In klinischen Prüfungen wurden unter Olanzapin sehr häufig und häufiger als unter Placebo eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet. Olanzapin war bei der Behandlung der psychotischen Symptome nicht wirksamer als Placebo. In diesen Prüfungen war vorausgesetzt, dass der Zustand der Patienten zu Beginn mit der niedrigsten wirksamen Dosis eines Mittels gegen den Parkinson (Arzneimittel mit dopaminerger Wirkung) stabil ist und die Patienten während der gesamten Studie mit der gleichen Dosis des gleichen Mittels gegen den Parkinson behandelt werden. Die Olanzapin-Behandlung wurde mit 2.5 mg/Tag begonnen und entsprechend der Beurteilung des Prüfarztes auf höchstens 15 mg/Tag titriert.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Seltene Fälle eines MNS wurden bei Patienten, die Zyprexa erhielten, berichtet. MNS ist ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, der mit der Einnahme von Neuroleptika zusammenhängt. Klinische Manifestationen eines MNS sind eine Erhöhung der Körpertemperatur (Hyperthermie), Muskelrigidität, veränderter mentaler Status und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Symptome können eine Erhöhung der Creatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. In einem solchen Fall oder bei unerklärlichem hohem Fieber ohne zusätzliche klinische Manifestationen von MNS müssen alle Neuroleptika einschliesslich Olanzapin abgesetzt werden.

Hyperglykämie/Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes mellitus sowie bei Patienten mit leicht erhöhten Blutglukosewerten (nüchtern 100–126 mg/dl, nicht nüchtern 140–200 mg/dl) sollte die Verschreibung von Olanzapin unter sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen.

Hyperglykämien, manchmal ausgeprägt und gelegentlich von einer Ketoazidose oder einem hyperosmolaren Koma begleitet, jedoch selten mit tödlichem Ausgang, sind bei Patienten während der Behandlung mit atypischen Neuroleptika einschliesslich Zyprexa aufgetreten. Epidemiologische Studien haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämie-induzierten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung mit atypischen Neuroleptika ­aufgezeigt. Präzise Risikoschätzungen für mit einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels zusammenhängende unerwünschte Ereignisse bei Patienten, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden, sind nicht verfügbar.

Es wird empfohlen, die Blutzuckerspiegel bei allen Patienten, die mit atypischen Antipsychotika (einschliesslich Olanzapin) behandelt werden, regelmässig zu kontrollieren, vor allem bei Patienten mit Diabetes, Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes (z.B. Adipositas, Diabetes in der Familienanamnese), sowie bei allen Patienten, bei denen es zu Symptomen einer Hyperglykämie (z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie, Schwäche) oder einer deutlichen Gewichtszunahme kommt. Das Gewicht sollte regelmässig kontrolliert werden.

In manchen Fällen klingt die Hyperglykämie nach dem Absetzen des Neuroleptikums ab. Es gibt jedoch auch Fälle, in denen eine Hyperglykämie anhalten kann und behandelt werden muss.

Hyperlipidämie

Unerwünschte Erhöhungen von Triglyzeriden, total Cholesterin und LDL Cholesterin wurden bei mit Olanzapin behandelten Patienten beobachtet. Veränderungen der Blutfettwerte sollten nach klinischen Gesichtspunkten überwacht werden.

In bis zu 12-wöchigen Studien mit Erwachsenen waren die durchschnittlichen Anstiege der nüchtern gemessenen Gesamtcholesterinspiegel, der LDL Cholesterinwerte und der Triglyceridwerte bei mit Olanzapin behandelten Patienten grösser als bei Patienten, die Placebo erhalten hatten.

Die durchschnittlichen Anstiege der nüchtern gemessenen Werte (Gesamtcholesterin, LDL Cholesterin und Triglyceride) waren grösser bei Patienten, die zu Studienbeginn keine Anzeichen für eine Fettstoffwechselstörung hatten.

Anticholinerge Wirkung

Die klinische Erfahrung mit Olanzapin bei Patienten mit Begleiterkrankungen ist begrenzt. Da Zyprexa in vitro eine anticholinerge Wirkung hatte, sollte es Patienten mit symptomatischer Prostatavergrösserung oder paralytischem Ileus nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Leberfunktion

Vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Leberaminotransferasen ALT (GPT) und AST (GOT), wurden, besonders zu Beginn der Behandlung, häufig beobachtet. Bei Patienten mit erhöhten ALT- und/oder AST-Werten, bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionseinschränkung, bei Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen, die mit einer eingeschränkten Leberfunktionsreserve einhergehen und Patienten, die mit möglicherweise hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, ist daher Vorsicht geboten.

Periodische Messung von Aminotransferasen wird bei solchen Patienten empfohlen.

Bei wiederholter Messung relevant erhöhter Aminotransferasewerte ist die Behandlung abzubrechen.

In Fällen, in denen eine Hepatitis diagnostiziert wurde, muss die Olanzapin-Therapie beendet werden.

Neutropenie

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angebracht bei Patienten mit niedrigen Leukozyten- und/oder Neutrophilenwerten jeglicher Ursache, bei Patienten, die Arzneimittel erhalten von denen bekannt ist, dass sie eine Neutropenie verursachen können, bei Patienten mit arzneimittelbedingter Knochenmarksdepression/-toxizität in der Anamnese, bei Patienten mit Knochenmarksdepression bedingt durch eine Begleiterkrankung, Strahlentherapie oder Chemotherapie und bei Patienten mit hypereosinophilen Zuständen oder einer myeloproliferativen Erkrankung (siehe «Präklinische Daten»).

In seltenen Fällen, in welchen Patienten bei der Behandlung mit Clozapin Neutropenie entwickelt hatten, wurde beim Wechsel von Clozapin- zu Olanzapin- (oraler) Behandlung eine verlängerte Erholungszeit von der Neutropenie beobachtet. Ausserdem sind nach Markteinführung (bei oraler Behandlung) sehr seltene Fälle von Wiederauftreten einer Agranulozytose bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Clozapin-induzierter Agranulozytose berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wenn Olanzapin und Valproat gleichzeitig angewendet wurden, wurde häufig über Neutropenie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es liegen nur wenige Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit Lithium und Valproat vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» in der Fachinformation zu Zyprexa Filmtabletten/Velotab). Eine pharmakokinetische Studie zur Kombination von Olanzapin und Carbamazepin wurde durchgeführt.

Absetzen der Behandlung

Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden selten (>0.01% und <0.1%) akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet. Wird die Olanzapin-Behandlung beendet, sollte eine schrittweise Dosisreduktion erwogen werden.

QT Intervall

Olanzapin weist ein geringes Potenzial für QTc-Verlängerungen und damit verbundene kardiale Ereignisse auf. In klinischen Studien mit Zyprexa Pulver für Injektionslösung war Olanzapin nicht mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT- oder QTc-Intervalls verbunden und in klinischen Studien mit oraler Verabreichung traten klinisch relevante QTc-Verlängerungen bei mit Olanzapin behandelten Patienten gelegentlich auf (0.1% bis 1%), ohne dass signifikante Unterschiede im Vergleich zu Placebo bestanden.

Wie im Fall anderer Antipsychotika ist jedoch Vorsicht geboten, wenn Olanzapin zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntlich das QTc-Intervall verlängern, insbesondere bei älteren Menschen, bei Patienten mit einem angeborenen langen QT-Syndrom, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Hypokaliämie oder Hypomagnesämie.

Allgemeine Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Da Olanzapin hauptsächlich auf das Zentralnervensystem wirkt, ist bei gleichzeitiger Einnahme von anderen zentralnervös wirksamen Arzneimitteln und Alkohol Vorsicht angebracht. Da Olanzapin in vitro einen Dopamin-Antagonismus zeigt, kann Olanzapin die Wirkung von direkten oder indirekten Dopamin-Agonisten antagonisieren (siehe «Interaktionen»).

Krampfanfälle

Olanzapin sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen oder bei welchen die Schwelle für Krampfanfälle herabgesetzt sein kann, vorsichtig angewendet werden. Gelegentlich wurde über Krampfanfälle berichtet.

Spätdyskinesien

In kontrollierten klinischen Prüfungen war die orale Anwendung von Zyprexa mit einer relativ geringen Häufigkeit behandlungsbedingter Dyskinesien verbunden.

Das Risiko einer Spätdyskinesie nimmt jedoch während einer Langzeitbehandlung zu.

Wie mit anderen Antipsychotika, Patienten müssen regelmässig auf Dyskinesien und anderen Bewegungsstörungen untersucht werden.

Wenn Anzeichen einer Spätdyskinesie bei einem mit Zyprexa behandelten Patienten auftreten, sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden. Diese Symptome können sich zeitweilig verschlechtern oder auch erst nach Beendigung der Behandlung auftreten.

Orthostatische Hypotonie

Gelegentlich wurde in klinischen Prüfungen mit oralem Olanzapin bei älteren Patienten orthostatische Hypotonie beobachtet. Wie für andere Neuroleptika wird empfohlen, bei Patienten über 65 Jahre den Blutdruck in regelmässigen Abständen zu messen.

Thromboembolien

Sehr selten (<0.01%) wurde ein zeitlicher Zusammenhang zwischen einer Olanzapin Behandlung und venösen Thromboembolien (VTE) berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten von VTE und einer Olanzapin Behandlung wurde nicht nachgewiesen. Da jedoch Patienten mit Schizophrenie häufig Risikofaktoren für venöse Thromboembolien entwickeln, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE, wie z.B. Immobilisation festgestellt und entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Plötzlicher Herztod

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie zeigte sich bei Patienten unter atypischen Antipsychotika (einschliesslich Olanzapin) oder typischen Antipsychotika ein vergleichbarer dosisabhängiger Anstieg eines mutmasslichen plötzlichen Herztodes im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika behandelten Patienten (das Risiko war im Vergleich zu den unbehandelten Patienten annähernd zweifach erhöht). Seit Markteinführung wurde plötzlicher Herztod unter Olanzapin sehr selten berichtet.

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)

DRESS wurde unter Olanzapin-Exposition beobachtet. DRESS besteht aus einer Kombination von drei oder mehr der folgenden Symptome: Hautreaktion (wie Ausschlag oder exfoliative Dermatitis), Eosinophilie, Fieber, Lymphadenopathie und ein oder mehrere systemische Komplikationen wie Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis und Perikarditis. Bei Verdacht auf DRESS ist Zyprexa abzusetzen.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Flasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

IM Olanzapin wurde bei Patienten mit Alkohol- oder Arzneimittelvergiftung nicht untersucht.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die eine Hypotonie, Bradykardie, Atemdepression oder Depression des Zentralnervensystems induzieren können oder Alkohol eingenommen haben.

Der Einfluss von Phenytoin und Phenobarbital auf den Metabolismus von Olanzapin wurde nicht untersucht.

Mögliche Interaktion nach intramuskulärer Injektion: In einer Studie mit einer einzelnen intramuskulären Dosis von 5 mg Olanzapin, die 1 Stunde vor 2 mg Lorazepam (metabolisiert durch Glukoronidierung) gegeben wurde, war die Pharmakokinetik beider Substanzen unverändert. Die Kombination verstärkte jedoch die mit beiden Arzneimitteln allein beobachtete Schläfrigkeit. Die gleichzeitige Injektion von Olanzapin und einem parenteralen Benzodiazepin ist nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Eine therapiebegleitende Kontrolle von Divalproex (Valproat) Plasmaspiegeln hat nicht gezeigt, dass die Divalproex-Dosis angepasst werden muss, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit oralem Olanzapin begonnen wird.

Die weiter unten aufgeführten Interaktionen beruhen auf Daten für orale Olanzapin, können aber auch für Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung gelten.

Wirkung von Olanzapin auf andere Arzneimittel

Olanzapin kann die Wirkung von direkten und indirekten Dopamin-Agonisten abschwächen.

Die wichtigsten CYP450 Isoenzyme (z.B. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) werden durch Olanzapin in vitro nicht gehemmt. Deshalb ist hier keine besondere Wechselwirkung zu erwarten, was auch durch in vivo Studien belegt wurde, in denen keine Hemmung des Metabolismus der folgenden Wirkstoffe gefunden wurde: trizyklische Antidepressiva (im Allgemeinen typisch für den CYP2D6 Weg), Warfarin (CYP2C9), Theophyllin (CYP1A2) oder Diazepam (CYP3A4 und 2C19).

Olanzapin zeigte keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Lithium oder Biperiden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Olanzapin

Da Olanzapin durch CYP 1A2 metabolisiert wird, beeinflussen Substanzen, die spezifisch dieses Isoenzym induzieren oder hemmen, möglicherweise die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Induktion von CYP 1A2: Der Metabolismus von Olanzapin kann durch Rauchen (die Clearance ist bei Nichtrauchern um 33% niedriger und die terminale Eliminationsshalbwertszeit um 21% im Vergleich zu Rauchern verlängert) und Carbamazepin (die Clearance ist bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin um 44% erhöht und die terminale Eliminationshalbwertszeit um 20% verkürzt) induziert werden. Die Kombinationstherapie mit Carbamazepin ist mit einer signifikanten Induktion des Metabolismus von oralem Olanzapin verbunden. Bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin wurde eine Verminderung der Exposition um ca. 50% beobachtet. Es wird eine klinische Überwachung empfohlen. Falls erforderlich, kann eine Erhöhung der Olanzapin-Dosis erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hemmung von CYP 1A2: Für Fluvoxamin, einen spezifischen CYP 1A2 Hemmstoff, wurde eine signifikante Hemmung des Olanzapin Metabolismus gezeigt. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin C_max nach Fluvoxamin betrug bei weiblichen Nichtrauchern 54% und bei männlichen Rauchern 77%. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin AUC betrug 52% bzw. 108%. Bei Patienten, die Fluvoxamin oder einen anderen CYP 1A2 Hemmer wie Ciprofloxacin anwenden, muss eine niedrigere Anfangsdosis von Olanzapin in Betracht gezogen werden. Eine Reduzierung der Olanzapin-Dosis muss in Betracht gezogen werden, wenn eine Behandlung mit einem CYP1A2 Hemmer begonnen wird.

Fluoxetin (ein CYP2D6 Hemmstoff), Einzeldosen von Antazida (Aluminium, Magnesium) oder Cimetidin haben keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt. Es liegen keine ausreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu unterrichten, wenn sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Olanzapin planen. Da die Erfahrung bei Menschen begrenzt ist, darf Olanzapin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist.

Sehr selten gab es Spontanberichte über Zittern, Hypertonie, Lethargie und Schläfrigkeit bei Kindern, deren Mütter während des 3. Trimenon der Schwangerschaft Olanzapin angewendet hatten.

Wehen und Geburt: bei Ratten wurde der Geburtsvorgang durch Olanzapin nicht beeinflusst. Der Einfluss von Olanzapin auf Wehen und Geburtsvorgang beim Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

In einer Studie mit stillenden Frauen wurde Olanzapin in der Muttermilch ausgeschieden. Die durchschnittliche vom Säugling aufgenommene Menge (mg/kg) wurde im Steady State mit ca. 1.8% der mütterlichen Olanzapin Dosis bestimmt. Den Patientinnen sollte geraten werden, ihr Kind nicht zu stillen, wenn sie Olanzapin einnehmen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Olanzapin Somnolenz und Schwindel verursachen kann, sollte der Patient vor dem Bedienen von Maschinen und dem Führen von Fahrzeugen gewarnt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Liste basiert auf den unerwünschten Wirkungen und Laboruntersuchungen während der klinischen Prüfungen mit Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie mit oder ohne Hypotonie oder Synkope.

Gelegentlich: Sinus Pause.

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Hypoventilation.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Unbehagen an der Injektionsstelle.

Die weiter unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden nach der oralen Anwendung von Olanzapin beobachtet, können aber auch nach der Gabe von Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung auftreten.

Die am häufigsten (≥1% der Patienten) berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Olanzapin in klinischen Prüfungen waren Schläfrigkeit, Gewichtszunahme, Eosinophilie, erhöhte Prolaktin-, Cholesterin-, Glukose- und Triglyceridspiegel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Glukosurie, Zunahme des Appetits, Schwindel, Akathisie, Parkinsonismus, Leukopenie, Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, anticholinerge Effekte, vorübergehende asymptomatische Erhöhungen von Leberaminotransferasen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Ausschlag, Asthenie, Müdigkeit, Pyrexie, Arthralgie, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, hohe Gamma-Glutamyltransferase Werte, hohe Harnsäure Werte, hohe Kreatin-Phosphokinase Werte und Ödeme.

Die folgende Liste führt Nebenwirkungen und Ergebnisse klinisch-chemischer Untersuchungen auf, beruhend auf Spontanberichten und klinischen Prüfungen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie.

Selten: Thrombozytopenie (siehe Anmerkung 7 weiter unten).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktion (z.B. anaphylaktoide Reaktion, Angioödem, Juckreiz oder Nesselsucht).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (siehe Anmerkung 1 weiter unten).

Häufig: Zunahme des Appetits, erhöhte Glukosespiegel (siehe Anmerkung 2 weiter unten). Erhöhte Triglyceridspiegel (siehe Anmerkungen 3 und 4 weiter unten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hyperlipidämie»). Erhöhte Cholesterinspiegel (siehe Anmerkungen 3 und 5 weiter unten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hyperlipidämie»). Glukosurie.

Gelegentlich: Auftreten oder Verschlechterung eines Diabetes, gelegentlich assoziiert mit Ketoacidose oder Koma, einschliesslich einiger fataler Fälle (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Hypothermie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schläfrigkeit (17.6%). Bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung wurden eine Verschlechterung der Parkinson Symptome und Halluzinationen häufiger berichtet.

Häufig: Schwindelgefühl, Akathisie, Parkinsonismus, Dyskinesie (siehe Anmerkung 6 weiter unten).

Gelegentlich: Krampfanfälle, wobei in den meisten dieser Fälle wenn Krampfanfälle in der Anamnese oder Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet wurden. Dystonie (einschliesslich Blickkrämpfen), tardive Dyskinesie, Amnesie, Restless-Legs-Syndrom.

Selten: malignes neuroleptisches Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Absetzsymptome: akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen wurden berichtet, wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde. Wird die Behandlung mit Olanzapin beendet, sollte eine schrittweise Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Nasenbluten.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie, QTc-Verlängerung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: ventrikuläre Tachykardie/Fibrillation, plötzlicher Tod (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Orthostatische Hypotonie (20.7%)

Selten: Thromboembolie (einschliesslich Lungenembolie und tiefe Venenthrombose) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Leichte, vorübergehende anticholinerge Effekte einschliesslich Verstopfung und Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Blähungen, Hypersalivation.

Selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Vorübergehende Erhöhungen von Leberaminotransferasen (ALT, AST), besonders zu Beginn der Behandlung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Hepatitis (einschliesslich einer hepatozellulären oder cholestatischen Leberschädigung oder einer Mischform).

Sehr selten: Gelbsucht.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Stottern.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebes und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie.

Selten: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen, Alopezie.

Sehr selten: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harninkontinenz, Harnverhalt, Schwierigkeiten beim Wasserlassen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Priapismus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Ödeme, Müdigkeit, Pyrexie.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhte Plasmaprolaktinspiegel (30.3%) (siehe Anmerkung 8 weiter unten).

Häufig: Erhöhung der alkalischen Phosphatase, hohe Kreatin-Phosphokinase Werte, hohe Gamma-Glutamyltransferase Werte (GGT) (U/l), hohe Harnsäure Werte (µmol/l).

Gelegentlich: Erhöhung des Gesamtbilirubins.

¹ In allen Kategorien der zu Studienbeginn ermittelten Body-Mass-Index-Gruppen (BMI-Gruppen) wurde eine klinisch signifikante Gewichtszunahme beobachtet.

Gewichtszunahme bei kurzfristiger Behandlung (mittlere Dauer 47 Tage)

Sehr häufig: Bei 22.2% der Patienten wurde eine Gewichtszunahme ≥7% beobachtet.

Häufig: Bei 4.2% der Patienten wurde eine Gewichtszunahme ≥15% beobachtet.

Gelegentlich: Bei 0.8% der Patienten wurde eine Gewichtszunahme ≥25% beobachtet.

Gewichtszunahme bei langfristiger Behandlung (mindestens 48 Wochen)

Sehr häufig: 64.4% der Patienten mit Gewichtszunahme von mehr als 7%; 31.7% der Patienten mit Gewichtszunahme von mehr als 15%; 12.3% der Patienten mit Gewichtszunahme von mehr als 25%.

² beobachteter Anstieg der nüchtern gemessenen Werte von normal (<5.56 mmol/l) auf hoch (≥7 mmol/l). Veränderungen der nüchtern gemessenen Glukosewerte von leicht erhöht (≥5.56 mmol/l bis <7 mmol/l) auf hoch (≥7 mmol/l) wurden sehr häufig beobachtet.

³ durchschnittliche Anstiege der nüchtern gemessenen Fettstoffwechselparameter (Gesamtcholesterin, LDL Cholesterin und Triglyceride) waren grösser bei Patienten, die zu Studienbeginn keine Anzeichen einer Fettstoffwechselstörung hatten.

⁴ beobachteter Anstieg der nüchtern gemessenen Werte von normal (<1.69 mmol/l) auf hoch (≥2.26 mmol/l). Veränderungen der nüchtern gemessenen Triglyceridwerte von leicht erhöht (≥1.69 mmol/l bis <2.26 mmol/l) auf hoch (≥2.26 mmol/l) wurden sehr häufig beobachtet.

⁵ beobachteter Anstieg der nüchtern gemessenen Werte von normal (<5.17 mmol/l) auf hoch (≥6.2 mmol/l). Veränderungen der nüchtern gemessenen Gesamtcholesterinspiegel von leicht erhöht (≥5.17 mmol/l bis <6.2 mmol/l) auf hoch (≥6.2 mmol/l) wurden sehr häufig beobachtet.

⁶ In klinischen Studien war die Häufigkeit von Parkinsonismus und Dystonie bei mit Olanzapin behandelten Patienten nicht signifikant unterschiedlich im Vergleich zu Placebo. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war die Häufigkeit von Parkinsonismus, Akathisie und Dystonie geringer als bei denen, die titrierte Dosen Haloperidol erhielten. Da keine genauen Informationen über individuelle akute oder späte extrapyramidale Bewegungsstörungen in der Anamnese vorliegen, kann zurzeit nicht geschlossen werden, dass Olanzapin weniger Spätdyskinesien oder spät auftretende extrapyramidale Bewegungsstörungen verursacht.

⁷ Nach der Markteinführung wurden sehr seltene Fälle von Wiederauftreten von Agranulozytose in Patienten mit einer Vorgeschichte von Clozapin-induzierter Agranulozytose während der Behandlung mit Olanzapin berichtet.

⁸ In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen traten bei mehr als 30% der mit Olanzapin behandelten Patienten erhöhte Prolaktin-Konzentrationen auf; in der Regel waren dies bei der Mehrzahl der Patienten leichte Erhöhungen. Möglicherweise damit zusammenhängende, die Brust oder die Menstruation betreffende klinische Befunde (z.B. Amenorrhö, Gynäkomastie, Galaktorrhö und Brustvergrösserung) traten gelegentlich auf.

Möglicherweise im Zusammenhang stehende, die Sexualfunktion betreffende unerwünschte Ereignisse (z.B. erektile Dysfunktion und verminderte Libido) wurden häufig beobachtet.

Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen)

Der Anteil der Patienten mit unerwünschten, klinisch signifikanten Veränderungen folgender Parameter nahm mit der Zeit zu: Gewichtszunahme, Glukose, Gesamt/LDL/HDL-Cholesterin oder Triglyceride. Bei erwachsenen Patienten, die 9-12 Monate lang behandelt wurden, nahm nach 4-6 Monaten das Ausmass der Zunahme der mittleren Blutglukose-Werte ab.

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientenpopulationen

In klinischen Prüfungen bei älteren Patienten mit Demenz war die Behandlung mit Olanzapin im Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz an Todesfällen und zerebrovaskulären Ereignissen und kognitiven Einschränkungen verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr häufige (>10%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Olanzapin in dieser Patientengruppe waren abnormer Gang und Stürze. Pneumonie und Harninkontinenz wurden häufig (1-10%) beobachtet.

In einer klinischen Prüfung bei Patienten mit bipolarer Manie betrug bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Valproat und Olanzapin die Häufigkeit einer Neutropenie 4.1%. Bei gleichzeitiger Gabe von Olanzapin und Lithium oder Valproat kam es, im Vergleich zu Lithium oder Valproat allein, häufiger (>10%) zu Zittern, Mundtrockenheit, grösserem Appetit und Gewichtszunahme. Gelegentlich wurden Sprachstörungen berichtet. Während einer Behandlung mit Olanzapin in Kombination mit Lithium oder Divalproex kam es bei 17.4% der Patienten während der Akutbehandlung (bis zu 6 Wochen) zu einer Zunahme des Körpergewichts von ≥7% gegenüber dem Ausgangswert. Die maximale relative Gewichtszunahme in dieser Patientengruppe war 19.6%. Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin (bis zu 12 Monate) zur Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen war bei 39.9% der Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts von ≥7% gegenüber dem Ausgangswert verbunden. Die maximale relative Gewichtszunahme für Patienten unter Langzeit-Olanzapin-Behandlung war 56.3%.

In Postmarketing-Berichten sind bei intramuskulärer Anwendung von Zyprexa zusammen mit Benzodiazepinen oder bei Überschreitung der empfohlenen Tagesdosen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen») unerwünschte Ereignisse einschliesslich Hypoventilation, Hypotonie oder Bradykardie und äusserst selten Todesfälle aufgetreten, allerdings konnte in diesen Fällen kein ursächlicher Zusammenhang mit IM Olanzapin nachgewiesen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Zu den üblichen Symptomen einer Überdosierung (Häufigkeit >10%) gehören Tachykardie, Agitation/Aggressivität, Dysarthrie, verschiedene extrapyramidale Symptome und Bewusstseinsverminderungen, die von Sedierung bis hin zum Koma reichen.

Andere medizinisch relevante Folgeerscheinungen einer Überdosierung sind Delirium, Krampfanfälle, Koma, mögliches malignes neuroleptisches Syndrom, Atemdepression, Aspiration, Hypertonie oder Hypotonie, Herzarrhythmien (<2% der Fälle von Überdosierung) und Herz-Atemstillstand.

Ein letaler Ausgang wurde bei einer akuten Überdosis von 450 mg, ein Überleben jedoch auch nach einer akuten Überdosis von 2000 mg berichtet.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Olanzapin.

Entsprechend dem klinischen Bild sollten eine symptomatische Behandlung und Überwachung der lebenswichtigen Organfunktionen eingeleitet werden, einschliesslich Behandlung von Hypotonie und Kreislaufkollaps und Unterstützung der Atemfunktion.

Verwenden Sie kein Adrenalin, Dopamin, oder andere Sympathomimetika mit beta-agonistischer Aktivität, da die Betastimulation eine Hypotonie verschlimmern kann.

Kardiovaskuläres Monitoring ist notwendig, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Eine engmaschige ärztliche Überwachung sollte bis zur Restitution des Patienten fortgesetzt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05AH03

Wirkungsmechanismus

Olanzapin ist ein atypisches Neuroleptikum, mit antimanischer und stimmungsstabilisierender Wirkung, mit Affinität zu 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, Dopamin D₄, D₃, D₁, D₂, cholinergen Muskarinrezeptoren (m₁ - m₅), α₁-adrenergen und Histamin H₁-Rezeptoren. Verhaltensstudien mit Olanzapin stimmen mit dem Rezeptorbindungsprofil überein.

Pharmakodynamik

In einer PET-Studie mit Einzeldosen von 10 mg bei gesunden Probanden bewirkte Olanzapin eine höhere 5HT_2A-Rezeptorbesetzung als Dopamin D₂-Rezeptorbesetzung. Die D₂-Besetzung war geringer als die mit konventionellen Neuroleptika beobachtete. Dieses Wirkprofil kann die geringen extrapyramidalen Nebenwirkungen und Spätdyskinesien im Zusammenhang mit der Zyprexa Behandlung in klinischen Studien sowie die günstige Wirkung von Zyprexa auf die Negativ- als auch Positivsymptomatik erklären.

Klinische Wirksamkeit

Siehe Fachinformation zu Zyprexa Filmtabletten/Velotab.

Pharmakokinetik

Absorption

Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ergibt eine maximale Plasmakonzentration (C_max), die etwa 5-mal so hoch ist wie nach der Gabe einer gleich grossen oralen Dosis. Die C_max tritt nach intramuskulärer Anwendung früher auf als nach oraler Anwendung (15–45 Minuten gegenüber 5–8 Stunden). Wie bei oraler Gabe sind C_max und Fläche unter der Kurve nach intramuskulärer Anwendung direkt proportional zur verabreichten Dosis. Gibt man dieselbe Olanzapin Dosis intramuskulär und oral, so sind die damit zusammenhängenden Flächen unter der Kurve, Halbwertzeiten, Clearance und die Verteilungsvolumina sehr ähnlich. Die Metabolisierung nach intramuskulärer und oraler Anwendung ist ähnlich.

Im Folgenden werden zusätzliche pharmakokinetische Daten nach der oralen Verabreichung von Olanzapin beschrieben.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Olanzapin betrug etwa 93% über einen Konzentrationsbereich von etwa 7 bis etwa 1000 ng/ml. Olanzapin wird überwiegend an Albumin und α₁ saures Glykoprotein gebunden.

Metabolismus

Olanzapin wird in der Leber durch Konjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist das 10-N-Glukuronid, welches die Bluthirnschranke nicht passiert. Die Cytochrome P450-CYP1A2 und P450-CYP2D6 sind verantwortlich für die hauptsächliche Bildung von N-Desmethyl und 2-Hydroxymethylmetaboliten, die beide in vivo keine pharmakologische Wirkung haben.

Elimination

Nach oraler Gabe variiert die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Olanzapin in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht:

Bei gesunden älteren Personen war die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Olanzapin im Vergleich zu jüngeren gesunden Personen verlängert. Bei den älteren Personen waren die Konzentrationen an Olanzapin nach Einnahme der 5 mg Dosis höher aufgrund der verlängerten Halbwertszeit und geringerer Plasma-Clearance von Olanzapin (19 l/Std.).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Plasma-Clearance von Olanzapin ist bei älteren Personen verglichen mit jüngeren Personen, bei Frauen verglichen mit Männern und bei Nichtrauchern verglichen mit Rauchern geringer. Der Einfluss von Alter, Geschlecht oder Rauchen auf die Olanzapin-Clearance war jedoch gering, verglichen mit der gesamten Schwankungsbreite zwischen einzelnen Personen.

Leberfunktionsstörungen

Eine gering- bis mittelgradige Leberinsuffizienz verursachte keine grösseren Veränderungen der Olanzapinpharmakokinetik. Entsprechende Studien zeigten, dass etwa 57% von radioaktiv markiertem Olanzapin im Urin ausgeschieden werden (vornehmlich als Metabolite).

Nierenfunktionsstörungen

Eine Niereninsuffizienz verursachte keine grösseren Veränderungen der Olanzapinpharmakokinetik.

Präklinische Daten

In Studien an Mäusen (bis zu 3 Monaten) und an Ratten und Hunden (bis zu 1 Jahr) waren die vorherrschenden Wirkungen eine zentralnervöse Dämpfung, anticholinerge Effekte und periphere hämatologische Störungen. Gegenüber der zentralnervösen Dämpfung entwickelte sich eine Toleranz.

Es traten bei allen Tierarten Wirkungen auf hämatologische Parameter auf, einschliesslich dosisabhängiger Verminderung der zirkulierenden Leukozyten bei Mäusen und unspezifischer Verringerung der zirkulierenden Leukozyten bei Ratten; es wurden jedoch keine Anzeichen für eine Knochenmarkstoxizität gefunden. Bei einigen Hunden, die mit 8 oder 10 mg/kg Körpergewicht/Tag (die Gesamtmenge Olanzapin [AUC] ist 12 bis 15-fach grösser als nach einer 12 mg Dosis beim Menschen) behandelt wurden, entwickelte sich eine reversible Neutropenie, Thrombozytopenie oder Anämie. Bei zytopenischen Hunden traten keine unerwünschten Wirkungen auf Stammzellen oder proliferierende Zellen im Knochenmark auf.

Mutagenität

Verschiedene Tests haben keine mutagene oder klastogene Wirkung gezeigt.

Karzinogenität

Bei Mäusen und Ratten wirkt Olanzapin nicht karzinogen.

Reproduktionstoxizität

Olanzapin hat keine teratogenen Wirkungen gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibiltäten

Bereiten Sie Zyprexa Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung nur mit Wasser für Injektionszwecke zu (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Olanzapin zur Injektion sollte nicht in einer Spritze mit Diazepam-Injektion kombiniert werden, da beim Mischen dieser Produkte ein Niederschlag auftritt.

Lorazepam-Injektion sollte nicht zur Rekonstitution von Olanzapin zur Injektion verwendet werden, da diese Kombination eine Verzögerung der Rekonstitution bewirkt.

Olanzapin zur Injektion sollte nicht in einer Spritze mit Haloperidol-Injektion kombiniert werden, da beobachtet wurde, dass der resultierende niedrige pH-Wert Olanzapin mit der Zeit abbaut.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Haltbarkeit der Lösung (nach Zubereitung in der Flasche): 1 Stunde.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Nach der Zubereitung die Lösung nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bereiten Sie Zyprexa mit Wasser für Injektionszwecke mittels aseptischer Standardtechniken für die Zubereitung parenteraler Produkte zu. Es sollten keine anderen Lösungsmittel zum Auflösen verwendet werden (siehe auch «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

1. Ziehen Sie 2.1 ml Wasser für Injektionszwecke in einer sterilen Spritze auf. Injizieren Sie sie in die Zyprexa Flasche. Drehen Sie die Flasche solange, bis der Inhalt vollständig gelöst ist und eine gelb gefärbte Lösung vorliegt. Die Flasche enthält 11.0 mg Olanzapin als Lösung zu 5 mg/ml (1 mg Olanzapin bleibt in der Flasche zurück, so dass 10 mg Olanzapin angewendet werden können). Die folgende Tabelle gibt das zu injizierende Volumen für die Gabe verschiedener Dosen Olanzapin an.

2. Injizieren Sie die Lösung intramuskulär. Nicht intravenös oder subkutan injizieren.

Entsorgen Sie die Spritze und nicht verwendete Lösung entsprechend geeigneter klinischer Praxis. Verwenden Sie die Lösung innerhalb 1 Stunde nach Zubereitung. Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel überprüft werden, soweit Lösung und Behältnis dies erlauben.

Zulassungsnummer

55692 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) S.A. Vernier/Genève

Stand der Information

Februar 2020

Composizione

Principi attivi

Olanzapina.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, acido tartarico (E334), acido cloridrico, idrossido di sodio.

Contenuto massimo totale di sodio per flacone: 0.1 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere liofilizzata gialla.

1 flacone in vetro contiene: praeparatio cryodesiccata per 10 mg di olanzapina.

Se ricostituito, come consigliato, con 2.1 ml di acqua per preparazioni iniettabili, fornisce una soluzione contenente 5 mg/ml di olanzapina (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zyprexa polvere per soluzione iniettabile è indicato per il rapido controllo dell'agitazione e dei disturbi comportamentali in pazienti con schizofrenia o episodi maniacali, quando la terapia orale non è appropriata. Il trattamento con olanzapina per via orale deve essere iniziato non appena possibile. Negli studi finora condotti, il passaggio dal trattamento intramuscolare a quello orale è avvenuto dopo 24 ore (massimo 72 ore).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Per uso intramuscolare (IM). Non iniettare la soluzione per via endovenosa o sottocutanea. La dose giornaliera massima di olanzapina (compresa olanzapina per via orale) è di 20 mg. La dose raccomandata per un'iniezione di olanzapina è di 5-10 mg da somministrare in un'unica iniezione intramuscolare, in base alla condizione clinica del paziente. Una seconda iniezione di 5-10 mg potrà essere somministrata in funzione dello stato clinico del paziente, non prima di 2 ore dopo la prima iniezione, tenendo conto sia dei medicamenti già somministrati come terapia di mantenimento oppure come trattamento acuto (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Una terza iniezione di 5-10 mg può essere somministrata non prima di 4 ore dopo la seconda iniezione. Zyprexa polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito come consigliato in «Indicazioni per la manipolazione». Nell'arco di 24 ore non devono essere effettuate più di tre iniezioni e non deve essere superata la dose massima giornaliera di olanzapina di 20 mg (per via orale e/o intramuscolare).

Per ulteriori informazioni sul proseguimento della terapia con olanzapina orale (da 5 a 20 mg al giorno) vedere l'informazione professionale per Zyprexa compresse rivestite con film o Zyprexa Velotab, compresse orodispersibili.

In presenza di più fattori suscettibili di rallentare il metabolismo, valutare l'opportunità di iniziare il trattamento con una dose inferiore. Nel caso in cui sia necessario aumentare la dose, in questi pazienti occorrerà procedere gradualmente.

Istruzioni posologiche speciali

Fra i fattori sui quali si hanno a diposizione informazioni dettagliate riguardo all'effetto di olanzapina sul metabolismo rientrano il fumo (emivita più lunga nei non-fumatori) e il genere (emivita più lunga nelle donne).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In presenza di disturbi della funzionalità epatica l'emivita può essere lievemente prolungata. Si raccomanda una riduzione della dose in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di olanzapina è risultata pressoché immutata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nelle persone anziane sane (65 anni e oltre), l'emivita media di eliminazione di olanzapina per via orale risulta prolungata. La stessa variabilità dei parametri farmacocinetici è riscontrabile in persone giovani. Con una dose di 5-20 mg per via orale, il profilo di sicurezza di Zyprexa è comparabile tra soggetti giovani e anziani. In generale si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani (>60 anni) si consiglia una dose iniziale di 2.5-5 mg. In funzione della condizione clinica del paziente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») 2 ore dopo la prima iniezione è possibile effettuare una seconda iniezione di 2.5-5 mg. Nell'arco di 24 ore non devono essere effettuate più di tre iniezioni e non deve essere superata la dose massima giornaliera di olanzapina di 20 mg (per via orale e/o intramuscolare).

I dati a disposizione sull'uso di Zyprexa IM in pazienti di età superiore ai 60 anni sono molto pochi.

Bambini e adolescenti

Vedere «Controindicazioni».

Modo di somministrazione

Zyprexa polvere per soluzione iniettabile deve essere preparato secondo le raccomandazioni sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Zyprexa non deve essere usato:

• nei pazienti con ipersensibilità nota a uno dei suoi ingredienti.
• nei pazienti a rischio noto di glaucoma ad angolo chiuso.
• nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età.
• in caso di anticoagulazione e altre controindicazioni applicabili a un'iniezione intramuscolare.

Avvertenze e misure precauzionali

Nei pazienti con agitazione e disturbi comportamentali correlati a patologie diverse da schizofrenia o episodi maniacali l'efficacia di olanzapina IM non è stata stabilita.

Condizioni internistiche instabili

Olanzapina IM non deve essere somministrata a pazienti che presentano condizioni instabili, come l'infarto acuto del miocardio, l'angina pectoris instabile, l'ipotensione e/o la bradicardia gravi, la malattia del seno atriale, o a seguito di interventi chirurgici al cuore. Se la storia clinica del paziente riguardo alle suddette condizioni instabili non può essere accertata, è necessario valutare i rischi e i benefici di un impiego di olanzapina IM rispetto a trattamenti alternativi.

Uso concomitante di benzodiazepine e di altri medicamenti

L'efficacia e la sicurezza di olanzapina IM non sono state valutate finora in pazienti con intossicazione alcolica o iatrogena; pertanto Zyprexa non deve essere usato in una situazione del genere (vedere anche «Interazioni»).

L'iniezione contemporanea di olanzapina per via intramuscolare e di benzodiazepine per via parenterale non è consigliata a causa della possibilità di un'eccessiva sedazione e di una depressione cardiorespiratoria (vedere anche «Interazioni»). Sono inoltre note delle incompatibilità (vedere «Altre indicazioni, incompatibilità»).

È necessaria particolare cautela nei pazienti che ricevono un trattamento con altri medicamenti aventi proprietà emodinamiche simili a quelle di olanzapina intramuscolare, compresi altri antipsicotici (per via orale o intramuscolare) e benzodiazepine (vedere anche «Interazioni»).

Ipotensione

Negli studi clinici sono stati osservati ipotensione ortostatica sintomatica grave, bradicardia e aritmia sinusale con sincope e, in singoli casi, con arresto sinusale reversibile.

È estremamente importante che i pazienti che ricevono olanzapina per via intramuscolare siano attentamente monitorati, in particolare durante le prime 2-4 ore successive all'iniezione, per quanto concerne l'ipotensione, inclusa l'ipotensione ortostatica, la bradiaritmia e/o l'ipoventilazione; se clinicamente indicato, proseguire con un'attenta osservazione anche successivamente a tale periodo. È necessario controllare regolarmente pressione sanguigna, polso, frequenza respiratoria e livello di coscienza e, se richiesto, deve essere attuato un trattamento opportuno.

I pazienti devono rimanere sdraiati se, dopo l'iniezione, presentano capogiri o appaiono confusi, fino a che gli esami non escludono la presenza di un'ipotensione, inclusa l'ipotensione ortostatica, bradiaritmia e/o ipoventilazione.

Casi di ipotensione, di bradicardia, di depressione respiratoria e di decesso insorti durante un trattamento con olanzapina IM sono stati riportati molto raramente (<0.01%); non è stata stabilita una relazione causale tra l'insorgere di questi eventi e il trattamento con olanzapina IM (vedere «Effetti indesiderati»).

Le avvertenze e misure precauzionali sotto riportate poggiano su dati relativi alla olanzapina per via orale, ma possono applicarsi anche a Zyprexa polvere per soluzione iniettabile.

Psicosi/disturbi comportamentali in pazienti con demenza

Olanzapina non è autorizzata per il trattamento di psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza e l'uso non è consigliato in questo gruppo di pazienti a causa dell'aumento della mortalità e del rischio di eventi avversi cerebrovascolari. In studi clinici controllati con placebo (di durata di 6-12 settimane) su pazienti anziani (età media 78 anni) con sintomatologia psicotica e/o disturbi comportamentali correlati alla demenza si è osservato un aumento dell'incidenza di decessi due volte superiore tra i pazienti in trattamento con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (3.5% vs. 1.5%). La maggiore incidenza di decessi non è risultata associata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4.4 mg) o alla durata del trattamento. I fattori di rischio che possono predisporre questa popolazione di pazienti a un aumento della mortalità comprendono l'età >65 anni, la disfagia, la sedazione, la malnutrizione e la disidratazione, le malattie polmonari (ad es. polmonite anche ab ingestis) o l'uso concomitante di benzodiazepine. Indipendentemente da questi fattori di rischio, l'incidenza di decessi è stata più alta nei pazienti trattati con olanzapina rispetto a quelli trattati con placebo.

Negli stessi studi clinici, sono stati riportati eventi avversi cerebrovascolari (ad es. ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi alcuni episodi fatali, risultati più frequenti con olanzapina. Nei pazienti trattati con olanzapina si è stato riscontrata un'incidenza di eventi avversi cerebrovascolari tre volte superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (1.3% vs. 0.4%). Tutti i pazienti trattati con olanzapina o placebo che hanno presentato eventi cerebrovascolari avevano fattori di rischio preesistenti. Tra i fattori di rischio per la comparsa di eventi avversi cerebrovascolari in corso di trattamento con olanzapina sono stati identificati un'età superiore ai 75 anni e una demenza vascolare o mista. L'efficacia clinica di olanzapina non è stata stabilita in questi studi.

Psicosi in pazienti affetti da malattia di Parkinson

Nei pazienti con malattia di Parkinson non è raccomandato l'uso di olanzapina nel trattamento della psicosi indotta da medicamenti con effetto dopaminergico. Durante gli studi clinici sono stati riportati un peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e allucinazioni molto spesso e più frequentemente con olanzapina che con placebo. Inoltre, olanzapina non è stata più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici. In questi studi, era richiesto che in fase iniziale i pazienti fossero mantenuti stabili con la più bassa dose efficace di medicamenti anti-Parkinson (medicamenti con effetto dopaminergico) e che questo trattamento rimanesse lo stesso per medicamenti e dosaggi impiegati per tutta la durata dello studio. Olanzapina è stata somministrata inizialmente a dosi di 2.5 mg/giorno con un aumento graduale della dose fino a un massimo di 15 mg/giorno in base alla valutazione del medico.

Sindrome maligna da neurolettici (SMN)

Sono stati riportati rari casi di una SMN in pazienti che ricevevano Zyprexa.

La SMN è una condizione potenzialmente fatale associata all'assunzione di neurolettici. Le manifestazioni cliniche della SMN sono aumento della temperatura corporea (ipertermia), rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e instabilità del sistema nervoso autonomo (irregolarità del polso o della pressione sanguigna, tachicardia, diaforesi e aritmia cardiaca). Ulteriori sintomi possono essere un aumento della creatininfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In un caso del genere o in caso di febbre inspiegabilmente elevata senza ulteriori manifestazioni cliniche di una SMN, tutti i neurolettici, olanzapina inclusa, devono essere interrotti.

Iperglicemia/diabete

Nei pazienti affetti da diabete mellito e nei pazienti con valori glicemici leggermente elevati (a digiuno 100-126 mg/dl, non a digiuno 140-200 mg/dl), olanzapina deve essere prescritta dopo un'attenta considerazione del beneficio e del rischio.

Durante il trattamento con neurolettici atipici fra cui Zyprexa sono state riportate iperglicemie talvolta marcate e occasionalmente accompagnate da chetoacidosi o coma iperosmolare, anche se raramente con esito fatale.. Studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio elevato di reazioni avverse indotte da iperglicemia durante il trattamento con neurolettici atipici. Non esiste una stima accurata del rischio di insorgenza di reazioni avverse associate a un aumento della glicemia in pazienti trattati con antipsicotici atipici.

Si raccomanda di controllare regolarmente il livello glicemico in tutti i pazienti che sono trattati con antipsicotici atipici (fra cui l'olanzapina), soprattutto nei pazienti con diabete, nei pazienti con fattori di rischio per il diabete (come obesità, diabete nell'anamnesi familiare), nonché in tutti i pazienti che presentano sintomi di un'iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) o un marcato aumento di peso. Il peso deve essere controllato regolarmente.

Nella maggior parte dei casi l'iperglicemia scompare dopo l'interruzione del neurolettico. Tuttavia, esistono casi in cui un'iperglicemia può perdurare e deve essere trattata.

Iperlipidemia

Nei pazienti trattati con olanzapina sono stati osservati aumenti indesiderati dei trigliceridi, del colesterolo totale e del colesterolo LDL. È opportuno monitorare ogni variazione dei valori lipemici sotto il profilo clinico.

In studi condotti fino a 12 settimane su adulti, gli aumenti medi dei valori di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi misurati a digiuno in pazienti trattati con olanzapina sono risultati più elevati rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo.

Gli aumenti medi dei valori misurati a digiuno (colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi) sono risultati più elevati nei pazienti che all'inizio degli studi non presentavano alcun segno di disturbo del metabolismo lipidico.

Attività anticolinergica

L'esperienza clinica con olanzapina nei pazienti con patologie concomitanti è limitata. Poiché Zyprexa esercita un'azione anticolinergica in vitro, si consiglia cautela nella prescrizione a pazienti con ipertrofia prostatica sintomatica o ileo paralitico.

Funzione epatica

Sono stati osservati frequenti aumenti transitori e asintomatici delle aminotransferasi epatiche ALT (GPT) e AST (GOT), specie nelle fasi iniziali del trattamento. Si consiglia cautela in pazienti con ALT e/o AST elevate, in pazienti con segni e sintomi di insufficienza epatica, in pazienti con patologie preesistenti associate a una limitata riserva funzionale epatica, così come nei casi di trattamento concomitante con medicamenti potenzialmente epatotossici.

Si raccomanda la misurazione periodica delle aminotransferasi in questi pazienti.

In caso di reiterata misurazione di valori particolarmente elevati delle aminotransferasi, il trattamento deve essere interrotto.

Nei casi in cui sia stata diagnosticata un'epatite, il trattamento con olanzapina deve essere sospeso.

Neutropenia

Come per gli altri neurolettici, si consiglia cautela nei pazienti con leucopenia e/o neutropenia di qualsiasi origine, nei pazienti che assumono medicamenti notoriamente in grado di causare neutropenia, nei pazienti con anamnesi di mielotossicità/mielodepressione su base iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta a una malattia concomitante, a radioterapia o a chemioterapia e infine nei pazienti con situazioni di iperosinifilia o con malattia mieloproliferativa (vedere «Dati preclinici»).

In casi rari in cui i pazienti hanno sviluppato neutropenia durante il trattamento con clozapina, si è constatato che sostituendo il trattamento (orale) con clozapina con il trattamento con olanzapina, il tempo di recupero dalla neutropenia era più lungo. Inoltre, successivamente all'immissione del prodotto sul mercato, nel caso di trattamento orale sono stati riportati molto raramente casi di ricorrenza di un'agranulocitosi in pazienti con antecedenti di un'agranulocitosi indotta da clozapina (vedere «Effetti indesiderati»).

La neutropenia è stata riportata frequentemente quando olanzapina e valproato sono somministrati contemporaneamente (vedere «Effetti indesiderati»).

I dati sul trattamento contemporaneo con litio e valproato sono limitati (vedere «Proprietà/effetti» nell'Informazione professionale per Zyprexa compresse rivestite con film / Velotab). È stato condotto uno studio farmacocinetico sull'associazione fra olanzapina e carbamazepina.

Sospensione del trattamento

Dopo una brusca sospensione del trattamento con olanzapina sono stati riportati raramente (>0.01% e <0.1%) sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea o vomito. Prima di interrompere un trattamento con olanzapina, è necessario prendere in considerazione una graduale riduzione della dose.

Intervallo QT

Olanzapina presenta uno scarso potenziale di prolungamento del QTc e degli eventi cardiaci associati a questi ultimi. Negli studi clinici condotti con Zyprexa polvere per soluzione iniettabile, olanzapina non è stata associata a un prolungamento persistente degli intervalli QT assoluti o QTc. Negli studi clinici con somministrazione orale è emerso con frequenza non comune (0.1%-1%) un prolungamento clinicamente pertinente dell'intervallo QTc nei pazienti trattati con olanzapina, senza differenze importanti rispetto ai controlli con placebo.

Come nel caso di altri antipsicotici, si consiglia cautela quando olanzapina viene prescritta insieme a medicamenti notoriamente in grado di determinare un prolungamento dell'intervallo QTc, specie nei soggetti anziani, nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia.

Effetti generali del sistema nervoso centrale

Poiché olanzapina agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, si raccomanda cautela quando il medicamento viene assunto contemporaneamente ad alcool e ad altri medicamenti ad azione centrale. Poiché olanzapina dimostra di possedere in vitro un'attività dopamino-antagonista, può antagonizzare gli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti (vedere «Interazioni»).

Convulsioni

Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o nei quali la soglia convulsiva può essere abbassata. Occasionalmente è stata segnalata l'insorgenza di convulsioni.

Discinesia tardiva

Studi clinici controllati hanno dimostrato che la somministrazione orale di Zyprexa è associata a una relativamente scarsa incidenza di discinesie iatrogene.

Comunque, il rischio di una discinesia tardiva aumenta con il trattamento a lungo termine.

Come con altri antipsicotici, è necessario monitorare regolarmente la comparsa di discinesia e di altri disturbi della mobilità nei pazienti.

Se i sintomi della discinesia tardiva si manifestano in pazienti trattati con Zyprexa, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o un'interruzione del medicamento. Questi sintomi possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento.

Ipotensione ortostatica

In studi clinici con olanzapina orale effettuati su pazienti anziani è stata occasionalmente osservata ipotensione ortostatica. Come per altri neurolettici, si raccomanda di controllare regolarmente la pressione sanguigna nei pazienti di oltre 65 anni di età.

Tromboembolismi

Molto raramente (<0.01%) è stata riportata una correlazione temporale tra il trattamento con olanzapina e il tromboembolismo venoso (TEV). Non è stata stabilita una relazione causale fra l'insorgenza del TEV e un trattamento con olanzapina. Comunque, dal momento che pazienti con schizofrenia presentano spesso fattori di rischio acquisiti per il tromboembolismo venoso, devono essere identificati tutti i fattori di rischio possibili del TEV come ad esempio, l'immobilizzazione dei pazienti, e devono essere adottate misure preventive.

Morte cardiaca improvvisa

In uno studio osservazionale retrospettivo l'aumento dose-dipendente del rischio di morte improvvisa presumibilmente di origine cardiaca era paragonabile nei pazienti trattati con antipsicotici atipici (compresa l'olanzapina) o antipsicotici tipici rispetto ai pazienti non trattati con antipsicotici (il rischio è stato circa 2 volte superiore rispetto ai pazienti non trattati). Dall'immissione sul mercato la morte cardiaca improvvisa è stata riportata molto raramente nei pazienti trattati con olanzapina.

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)

Una DRESS è stata osservata in seguito all'esposizione a olanzapina. DRESS è una combinazione di tre o più dei seguenti sintomi: reazione cutanea (come eruzione cutanea o dermatite esfoliativa), eosinofilia, febbre, linfoadenopatia e una o più complicazioni sistemiche quali epatite, nefrite, polmonite, miocardite e pericardite. In caso di sospetto di DRESS, Zyprexa deve essere interrotto.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Olanzapina IM non è stata studiata in pazienti con intossicazione alcolica o iatrogena.

Si consiglia cautela nei pazienti trattati con medicamenti suscettibili di indurre un'ipotensione, bradicardia, insufficienza respiratoria o una depressione del sistema nervoso centrale o nei pazienti che hanno consumato alcool.

L'influsso di fenitoina e fenobarbital sul metabolismo di olanzapina non è stato valutato.

Possibile interazione successiva ad iniezione intramuscolare: in uno studio condotto su una singola dose intramuscolare di olanzapina 5 mg, somministrata 1 ora prima di lorazepam 2 mg (metabolizzato mediante glucuronidazione), la farmacocinetica delle due sostanze è risultata invariata. Tuttavia, la sonnolenza osservata nell'associazione era aumentata rispetto a quella osservata con ciascuno dei prodotti assunti separatamente. L'iniezione simultanea di olanzapina e di una benzodiazepina parenterale non è consigliata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Altre indicazioni/incompatibilità»).

Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di Divalproex (valproato) non ha indicato che sia richiesto un aggiustamento della dose di Divalproex in caso di avvio di un contemporaneo trattamento con olanzapina orale.

Le interazioni sotto riportate poggiano su dati relativi alla olanzapina per via orale, ma possono applicarsi anche a Zyprexa polvere per soluzione iniettabile.

Effetti di olanzapina su altri medicamenti

Olanzapina può diminuire gli effetti di agonisti domapinergici diretti e indiretti.

Olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimi del CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Pertanto non c'è da aspettarsi alcuna particolare interazione come verificato dagli studi in vivo, in cui non è stata trovata alcuna inibizione del metabolismo delle seguenti sostanze attive: antidepressivi triciclici (generalmente tipici per la via CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).

Olanzapina non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica quando somministrata contemporaneamente a litio o biperidene.

Effetti di altri medicamenti su olanzapina

Poiché olanzapina è metabolizzata dal CYP 1A2, le sostanze che specificatamente inducono o inibiscono questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.

Induzione del CYP 1A2: il metabolismo di olanzapina può essere indotto dal fumo (rispetto ai fumatori la clearance nei non fumatori è del 33% inferiore e l'emivita di eliminazione terminale è prolungata del 21%) e dalla carbamazepina (in caso di assunzione contemporanea di carbamazepina la clearance è aumentata del 44% e l'emivita di eliminazione terminale ridotta del 20%). La terapia in associazione con carbamazepina è legata a una significativa induzione del metabolismo di olanzapina orale. Con contemporanea somministrazione di carbamazepina è stata osservata una riduzione dell'esposizione di circa il 50%. Si raccomanda un monitoraggio clinico. Se necessario, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere «Posologia/Impiego»).

Inibizione del CYP1A2: è stato dimostrato che la fluvoxamina, un inibitore specifico dell'attività del CYP1A2, inibisce significativamente il metabolismo di olanzapina. Dopo somministrazione di fluvoxamina, l'incremento medio della C_max di olanzapina è stato del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% nei maschi fumatori. L'incremento medio dell'AUC di olanzapina è stato, rispettivamente, del 52% e del 108%. Nei pazienti che usano fluvoxamina o un altro inibitore del CYP1A2, come ciprofloxacina, il trattamento con olanzapina dovrebbe iniziare a dosi più basse. Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2, deve essere valutata una riduzione del dosaggio di olanzapina.

Fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido (alluminio, magnesio) o di cimetidina non influenzano significativamente la farmacocinetica di olanzapina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Studi su animali hanno evidenziato effetti indesiderati sul feto. Non esistono studi sufficienti e controllati su donne in stato di gravidanza. Le pazienti devono essere avvertite sulla necessità di informare il proprio medico in caso di gravidanza in atto o programmata in corso di trattamento con olanzapina. Tuttavia, poiché l'esperienza nell'uomo è limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se assolutamente necessario.

Molto raramente ci sono state segnalazioni spontanee di tremore, ipertensione, letargia e sonnolenza nei bambini le cui madri avevano assunto olanzapina durante il terzo trimestre di gravidanza.

Travaglio e parto

Nel ratto il decorso del parto non è stato influenzato da olanzapina. Nella donna l'effetto di olanzapina sul travaglio e sul parto non è noto.

Allattamento

In uno studio condotto su donne durante il periodo di allattamento al seno, olanzapina è stata eliminata nel latte materno. Allo steady state, l'esposizione media del lattante (mg/kg) è stata valutata a circa l'1.8% della dose materna di olanzapina. Si deve consigliare alle pazienti di non allattare al seno mentre sono in terapia con olanzapina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Dal momento che olanzapina può provocare sonnolenza e capogiro, i pazienti devono essere informati che occorre cautela nel fare uso di macchinari e nella guida di veicoli.

Effetti indesiderati

L'elenco seguente si basa sugli effetti indesiderati e sui risultati di esami di laboratorio effettuati durante gli studi clinici con Zyprexa polvere per soluzione iniettabile.

Le frequenze degli effetti indesiderati vengono indicate come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10.000) «molto raro» (<1/10.000).

Patologie cardiache

Comune: bradicardia con o senza ipotensione o sincope.

Non comune: arresto sinusale.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: ipoventilazione.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: disagio nel sito d'iniezione.

Gli effetti indesiderati sotto riportati sono stati osservati dopo somministrazione orale di olanzapina, ma possono insorgere anche dopo somministrazione di Zyprexa polvere per soluzione iniettabile.

Gli effetti collaterali associate all'uso di olanzapina più frequentemente segnalate (osservate in ≥1% dei pazienti) nel corso degli studi clinici sono state: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumentati livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), glicosuria, aumento dell'appetito, capogiro, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, aumenti transitori e asintomatici delle aminotransferasi epatiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), eruzione cutanea, astenia, stanchezza, piressia, artralgia, aumento della fosfatasi alcalina, valori elevati di gamma glutamiltransferasi, di acido urico, di creatinfosfochinasi e edema.

L'elenco seguente indica gli effetti collaterali e i risultati di analisi chimico-cliniche osservati a seguito di segnalazioni spontanee e durante gli studi clinici.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: eosinofilia, leucopenia, neutropenia.

Raro: trombocitopenia (vedere Nota 7 in basso).

Patologie del sistema immunitario

Non comune: reazione allergica (ad es. reazione anafilattoide, angioedema, prurito o orticaria).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento di peso (vedere Nota 1 in basso).

Comune: aumento dell'appetito, iperglicemia (vedere Nota 2 in basso). Aumentati livelli di trigliceridi (vedere Note 3 e 4 in basso e «Avvertenze e misure precauzionali/Iperlipidemia»). Aumentati livelli di colesterolo (vedere Note 3 e 5 in basso e «Avvertenze e misure precauzionali/Iperlipidemia»). Glicosuria.

Non comune: sviluppo o esacerbazione del diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, includendo qualche caso fatale (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: ipotermia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (17.6%). Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson sono stati spesso segnalati un aggravamento dei sintomi di Parkinson e allucinazioni.

Comune: capogiro, acatisia, parkinsonismo, discinesia (vedere Nota 6 in basso).

Non comune: crisi epilettiche, nella maggior parte dei casi in presenza di una storia di crisi epilettiche o di fattori di rischio per la comparsa di crisi epilettiche. Distonia (inclusa la crisi oculogira), discinesia tardiva, amnesia, sindrome delle gambe senza riposo.

Raro: sindrome maligna da neurolettici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sintomi da sospensione: sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea o vomito sono stati segnalati quando olanzapina è stata improvvisamente sospesa. Quando si interrompe il trattamento con olanzapina, si deve prendere in considerazione una riduzione graduale del dosaggio.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: epistassi.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia, prolungamento dell'intervallo QTc (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: tachicardia/fibrillazione ventricolare, morte improvvisa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione ortostatica (20.7%).

Raro: tromboembolismo (comprendente l'embolia polmonare e la trombosi venosa profonda) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Comune: lievi, transitori effetti anticolinergici comprendenti stipsi e bocca secca.

Non comune: distensione addominale, ipersalivazione.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumenti transitori delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), specie nelle fasi iniziali del trattamento (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: epatite incluso danno epatocellulare o epatite colestatica o forma mista).

Molto raro: itterizia.

Patologie psichiatriche

Non commune: balbuzie.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: reazioni di fotosensibilità, alopecia.

Molto raro: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e delle vie urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, difficoltà alla minzione.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: priapismo.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, edema, stanchezza, febbre.

Esami diagnostici

Molto comune: aumentati livelli di prolattinemia (30.3%) (vedere Nota 8 in basso).

Comune: aumento della fosfatasi alcalina, valori elevati di creatinfosfochinasi, valori elevati di gamma glutamiltransferasi (GGT) (U/l), valori elevati di acido urico (µmol/l).

Non comune: aumento della bilirubina totale.

¹ In tutte le categorie dei gruppi Body-Mass-Index (BMI) rilevati al basale è stato osservato un aumento di peso clinicamente significativo.

Aumento di peso nel trattamento a breve termine (durata media 47 giorni)

Molto comune: nel 22.2% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso ≥7%.

Comune: nel 4.2% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso ≥15%.

Non comune: nel 0.8% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso ≥25%.

Aumento di peso nell'esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane)

Molto comune: 64.4% dei pazienti con aumento di peso superiore al 7%; 31.7% dei pazienti con aumento di peso superiore al 15%; 12.3% dei pazienti con aumento di peso superiore al 25%.

² Aumento osservato dei valori misurati a digiuno da normali (<5.56 mmol/l) a elevati (≥7 mmol/l). Molto comuni sono stati i cambiamenti nei livelli di glicemia a digiuno da leggermente elevati (≥5.56 mmol/l - <7 mmol/l) a elevati (≥7 mmol/l).

³ Gli incrementi medi dei valori lipidici a digiuno (colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi) sono stati maggiori nei pazienti che all'inizio degli studi non mostravano evidenze di alterazioni lipidiche al basale.

⁴ Incremento osservato dei valori misurati a digiuno da normali (<1.69 mmol/l) a elevati (≥2.26 mmol/l). Molto comuni sono stati i cambiamenti nei livelli di trigliceridi a digiuno da leggermente elevati (≥1.69 mmol/l - <2.26 mmol/l) a elevati (≥2.26 mmol/l).

⁵ Incremento osservato dei valori misurati a digiuno da normali (<5.17 mmol/l) a elevati (≥6.2 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli di colesterolo totale a digiuno da leggermente elevati (≥5.17 mmol/l - <6.2 mmol/l) a elevati (≥6.2 mmol/l).

⁶ In studi clinici, l'incidenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina non è stata significativamente diversa rispetto al placebo. I pazienti trattati con olanzapina hanno presentato un'incidenza più bassa di parkinsonismo, acatisia e distonia rispetto ai pazienti trattati con dosi frazionate di aloperidolo. In mancanza di informazioni anamnestiche dettagliate relative alla presenza di disturbi del movimento acuti o tardivi di natura extrapiramidale, al momento non è possibile concludere che olanzapina determini una minore comparsa di discinesia tardiva o di altre sindromi extrapiramidali a insorgenza tardiva.

⁷ Dopo l'introduzione del farmaco sul mercato sono stati riportati casi molto rari di ricomparsa di agranulocitosi in pazienti con un'anamnesi di agranulocitosi indotta da clozapina durante il trattamento con olanzapina.

⁸ In studi clinici su un periodo di tempo fino a 12 settimane, sono emerse elevate concentrazioni di prolattina in circa il 30% dei pazienti trattati con olanzapina. Nella maggioranza di questi pazienti gli incrementi sono stati generalmente lievi. Le ripercussioni cliniche potenzialmente associate a livello mammario e ai cicli mestruali (ad es. amenorrea, ginecomastia, galatorrea e aumento di volume mammario) sono state occasionali.

Sono stati osservati con frequenza comune effetti indesiderati potenzialmente associati alla funzione sessuale (ad es. disfunzione erettile e riduzione della libido).

Esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane)

La proporzione di pazienti con variazioni avverse clinicamente significative nell'aumento di peso, glucosio, colesterolo totale/LDL/HDL o trigliceridi è aumentava nel tempo. Nei pazienti adulti che avevano completato 9-12 mesi di terapia, l'aumento della glicemia media si è ridotto dopo 4-6 mesi.

Informazioni aggiuntive su particolari categorie di popolazioni

In studi clinici su pazienti anziani con demenza, il trattamento con olanzapina è stato associato a una più alta incidenza di decessi e di eventi cerebrovascolari e disturbi cognitivi rispetto al placebo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Effetti indesiderati molto comuni (>10%) in relazione all'uso di olanzapina in questo gruppo di pazienti sono stati disturbi della deambulazione e cadute. Polmonite e incontinenza urinaria sono state osservate con frequenza comune (1-10%).

In uno studio clinico in pazienti con mania bipolare, la terapia combinata di valproato e olanzapina ha determinato un'incidenza di neutropenia del 4.1%. La somministrazione di olanzapina in associazione con litio o valproato ha dato luogo a una maggiore incidenza (>10%) di tremore, secchezza della bocca, aumento di appetito e aumento di peso rispetto alla somministrazione di solo litio o valproato. Occasionalmente sono stati riscontrati disturbi del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in associazione con litio o Divalproex si è osservato un aumento del peso corporeo ≥7% rispetto al valore basale nel 17.4% dei pazienti durante il trattamento acuto (fino a 6 settimane). L'aumento di peso massimo relativo in questo gruppo di pazienti è stato del 19.6%. Nei pazienti con disturbo bipolare il trattamento a lungo termine con olanzapina (fino a 12 mesi) per la prevenzione di nuovi episodi di malattia è stato associato nel 39.9% dei pazienti a un aumento del peso corporeo ≥7% rispetto al basale. L'aumento di peso relativo massimo nei pazienti trattati a lungo termine con olanzapina è stato del 56.3%.

Nei rapporti di sorveglianza postmarketing, in caso di uso intramuscolare di Zyprexa unitamente a benzodiazepine o in caso di superamento delle dosi quotidiane consigliate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») sono descritti effetti indesiderati fra cui ipoventilazione, ipotensione o bradicardia e casi di morte estremamente rari; tuttavia, in questi casi non è stato possibile dimostrare alcuna relazione causale con olanzapina IM.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Sintomi frequenti da sovradosaggio (con incidenza >10%) comprendono tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, manifestazioni extrapiramidali di vario tipo e una riduzione del livello di coscienza variabile dalla sedazione al coma.

Altre sequele clinicamente rilevanti del sovradosaggio comprendono delirium, convulsioni, coma, possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione o ipotensione, aritmie cardiache (<2% dei casi di sovradosaggio) e arresto cardiorespiratorio. È stato riportato un esito fatale a seguito di un sovradosaggio acuto con 450 mg, ma è stata riportata anche una sopravvivenza dopo un sovradosaggio acuto con 2000 mg.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per olanzapina.

In base al quadro clinico devono essere effettuati un trattamento sintomatico e un monitoraggio delle funzioni vitali, comprendenti il trattamento dell'ipotensione e dell collasso circolatorio e il mantenimento della funzione respiratoria.

Non usare adrenalina, dopamina o altri agenti simpaticomimetici con attività beta-antagonista, poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare un peggioramento dello stato ipotensivo.

È necessario monitorare l'attività cardiovascolare per riconoscere eventuali aritmie. Occorre effettuare un'accurata sorveglianza medica fino alla guarigione del paziente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N05AH03

Meccanismo d'azione

Olanzapina è un neurolettico atipico con un'azione antimaniacale e stabilizzante dell'umore, con affinità per i recettori 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, della dopamina D₄, D₃, D₁, D₂, per i recettori colinergici di tipo muscarinico (m₁– m₅), per quelli α_1-adrenergici e istaminici H₁. Gli studi comportamentali condotti con olanzapina confermano il profilo di affinità recettoriale.

Farmacodinamica

In uno studio PET condotto su soggetti sani con dosi singole da 10 mg, olanzapina ha dimostrato un'occupazione dei recettori 5HT_2A superiore a quella dei recettori dopaminergici D₂. L'occupazione dei recettori D₂ è risultata inferiore a quella osservata con i neurolettici convenzionali. Questo profilo di azione può spiegare gli scarsi effetti collaterali extrapiramidali e le discinesie tardive correlate al trattamento con Zyprexa osservati negli studi clinici come pure l'effetto benefico di Zyprexa sulla sintomatologia positiva e negativa.

Efficacia clinica

Vedere l'Informazione professionale per Zyprexa compresse rivestite con film / Velotab.

Farmacocinetica

Assorbimento

Zyprexa polvere per soluzione iniettabile fornisce una concentrazione massima nel plasma (C_max) superiore di circa 5 volte a quella ottenibile dopo somministrazione di una dose orale di uguale entità. Dopo iniezione intramuscolare la C_max interviene prima rispetto all'applicazione orale (15–45 minuti rispetto a 5–8 ore). Come in caso di somministrazione orale, dopo l'iniezione intramuscolare C_max e l'area sotto la curva sono direttamente proporzionali alla dose somministrata. Per la stessa dose di olanzapina somministrata per via intramuscolare e orale, l'AUC, l'emivita, la clearance e i volumi di distribuzione sono molto simili. I profili metabolici successivi a somministrazione orale e intramuscolare sono simili.

Di seguito sono descritti ulteriori dati farmacocinetici dopo somministrazione orale di olanzapina.

Distribuzione

Il legame di olanzapina alle proteine plasmatiche raggiunge circa il 93% per l'intervallo di concentrazioni situate fra circa 7 e 1000 ng/ml. Olanzapina si lega essenzialmente all'albumina e all'α₁ glicoproteina acida.

Metabolismo

Olanzapina viene metabolizzata nel fegato attraverso processi di coniugazione e di ossidazione. Il principale metabolita è il 10-N-glicuronide, che non supera la barriera ematoencefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N-demetilato e 2-idrossimetilato, entrambi i quali non evidenziano alcuna attività farmacologica in vivo.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, l'emivita media di eliminazione di olanzapina varia in funzione dell'età e del sesso:

L'emivita media di eliminazione di olanzapina nei soggetti sani anziani risulta prolungata rispetto ai soggetti non anziani. Negli anziani, le concentrazioni di olanzapina dopo l'assunzione della dose da 5 mg erano più elevate a seguito dell'allungamento dell'emivita e della ridotta clearance plasmatica di olanzapina (19 l/ora).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere più bassa negli anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, l'influenza di fattori quali l'età, il sesso o il fumo sulla clearance di olanzapina è minima in confronto all'intervallo di variabilità riscontrabile tra le singole persone.

Disturbi della funzionalità epatica

Un'insufficienza epatica di grado da lieve e medio non ha causato alterazioni rilevanti della farmacocinetica di olanzapina. Studi corrispondenti hanno dimostrato che circa il 57% dell'olanzapina radioattivamente marcata viene eliminato nell'urina (principalmente sotto forma di metaboliti).

Disturbi della funzionalità renale

Un'insufficienza renale non ha causato alterazioni rilevanti della farmacocinetica di olanzapina.

Dati preclinici

In studi condotti su topi (fino a 3 mesi) e su ratti e cani (fino a 1 anno) gli effetti predominanti sono stati una depressione del sistema nervoso centrale, effetti anticolinergici e disturbi ematologici periferici. Si è sviluppata una tolleranza nei confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale.

In tutte le specie animali si sono verificati effetti sui parametri ematologici, fra cui riduzioni dose-dipendenti dei leucociti circolanti nei topi e una riduzione aspecifica dei leucociti circolanti nei ratti; tuttavia, non è stato riscontrato alcun segno di citotossicità midollare. In alcuni cani trattati con 8 o 10 mg/kg di peso corporeo/giorno (la quantità complessiva di olanzapina [AUC] è da 12 a 15 volte più elevata rispetto a una dose da 12 mg nell'uomo) si è sviluppata una neutropenia reversibile, trombocitopenia o anemia reversibile. Nei cani citopenici non sono emersi effetti indesiderati sulle cellule staminali o proliferative nel midollo.

Mutagenicità

Diversi test non hanno evidenziato azioni mutagene o clastogene.

Cancerogenicità

Nei topi e ratti olanzapina non ha alcun effetto cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Olanzapina non è risultata avere effetti teratogeni.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Ricostituire Zyprexa polvere per soluzione iniettabile solo con acqua per preparazioni iniettabili (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Olanzapina iniettabile non deve essere mescolata in una stessa siringa con diazepam iniettabile, in quanto la miscelazione di questi prodotti si tradurrebbe nella formazione di un precipitato.

Non utilizzare lorazepam iniettabile per ricostituire olanzapina iniettabile, in quanto questa associazione rallenta il tempo di ricostituzione.

Olanzapina iniettabile non deve essere mescolata in una stessa siringa con aloperidolo, in quanto il pH inferiore che ne risulta degrada olanzapina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Durata di conservazione della soluzione (dopo ricostituzione nel flacone): 1 ora.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare la soluzione ricostituita.

Conservare fuori della portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ricostituire Zyprexa con acqua per preparazioni iniettabili nel rispetto delle tecniche asettiche standard per la ricostituzione di prodotti a uso parenterale. Non utilizzare nessun'altra soluzione per la ricostituzione (vedere anche «Altre indicazioni/Incompatibilità»).

1. Prelevare 2.1 ml di acqua per preparazioni iniettabili con una siringa sterile. Iniettare in un flacone di Zyprexa. Ruotare il flacone fintantoché il contenuto non sia completamente dissolto e fino a ottenere una soluzione di colore giallo. Il flacone contiene 11.0 mg di olanzapina come soluzione da 5 mg/ml (1 mg di olanzapina rimane nel flacone, consentendo quindi l'uso di 10 mg di olanzapina). La tabella seguente indica il volume iniettabile per la somministrazione di diverse dosi di olanzapina.

2. Iniettare la soluzione per via intramuscolare. Non somministrare per via endovenosa o sottocutanea.

Smaltire la siringa e la soluzione non utilizzata in conformità a procedure cliniche appropriate. Utilizzare la soluzione entro un'ora dalla ricostituzione. Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

Prima della somministrazione, i medicamenti per uso parenterale devono essere sottoposti a ispezione visiva per rilevare la presenza di particelle, qualora soluzione e contenitore lo consentano.

Numero dell'omologazione

55692 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, Vernier/Genève.

Stato dell'informazione

Febbraio 2020.

Composition

Principes actifs

Olanzapine.

Excipients

Lactose monohydraté, acide tartrique (E334), acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

Teneur maximale en sodium par flacon: 0.1 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre lyophilisée jaune.

1 flacon en verre contient: praeparatio cryodesiccata de 10 mg d'olanzapine.

Lorsqu'on ajoute 2.1 ml d'eau pour préparations injectables comme indiqué, on obtient une solution à 5 mg d'olanzapine par ml (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Indications/Possibilités d’emploi

Zyprexa poudre pour solution injectable est indiqué pour maîtriser rapidement l'agitation et les troubles de comportement chez les patients schizophrènes ou présentant des épisodes maniaques, lorsque le traitement par voie orale n'est pas adapté. Le traitement par olanzapine par voie orale devrait être instauré aussitôt que possible. Dans les études disponibles jusqu'à aujourd'hui, le passage du traitement intramusculaire au traitement oral a eu lieu après 24 heures (maximum 72 h).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Utilisation par voie intramusculaire (IM). La solution ne doit pas être administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. La dose quotidienne maximale d'olanzapine (y compris l'olanzapine par voie orale) est de 20 mg. La dose recommandée pour une injection d'olanzapine est de 5–10 mg en dose unique injectée par voie intramusculaire, en fonction de l'état clinique du patient. Une deuxième injection de 5–10 mg pourra être administrée en fonction de l'état clinique du patient, au plus tôt 2 heures après la première injection en tenant compte des médicaments déjà administrés soit en traitement de maintien, soit en traitement aigu (voir «Mises en garde et précautions»). Une troisième injection de 5–10 mg peut être administrée au plus tôt 4 heures après la deuxième injection. Ne pas dépasser la limite de trois injections par 24 heures et la dose quotidienne maximale de 20 mg d'olanzapine (par voie orale et/ou intramusculaire).

Pour plus d'informations sur la poursuite du traitement par la forme orale d'olanzapine (5 à 20 mg par jour), se référer à l'information professionnelle de Zyprexa comprimés pelliculés ou Zyprexa Velotab comprimés orodispersibles.

Envisager de commencer le traitement par une dose plus faible en présence de plus d'un facteur susceptible de ralentir le métabolisme. Si nécessaire, la dose sera progressivement augmentée chez ces patients.

Instructions posologiques particulières

Parmi les facteurs connus pour influencer le métabolisme de l'olanzapine se trouvent le tabagisme (demi-vie plus longue chez le non-fumeur) et le genre (demi-vie plus longue chez la femme).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Une réduction posologique est recommandée chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'olanzapine était pratiquement inchangée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Patients âgés

Chez les personnes âgées en bonne santé (65 ans et plus), la demi-vie d'élimination moyenne de l'olanzapine par voie orale est prolongée. Il faut compter avec la même variabilité pharmacocinétique que chez les personnes jeunes. A la dose de 5 à 20 mg/jour par voie orale, le profil de sécurité de Zyprexa est similaire chez les personnes jeunes et chez les personnes âgées. En général, on recommande une adaptation posologique chez les personnes âgées.

Chez les patients âgés (>60 ans) une dose initiale de 2.5–5 mg est recommandée. En fonction de l'état clinique du patient (voir «Mises en garde et précautions»), une seconde injection de 2.5–5 mg peut être administrée 2 heures après la première injection. Ne pas dépasser la limite de trois injections par 24 heures et la dose quotidienne maximale de 20 mg d'olanzapine (par voie orale et/ou intramusculaire).

Les données sur l'utilisation de Zyprexa IM chez les patients âgés de plus de 60 ans sont très peu nombreuses.

Enfants et adolescents

Voir «Contre-indications».

Mode d'administration

Zyprexa poudre pour solution injectable devra être préparé conformément aux recommandations indiquées sous «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Zyprexa ne doit pas être administré:

• aux patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants.
• aux patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
• aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• en cas d'anticoagulation et autres contre-indications valables pour une injection intramusculaire.

Mises en garde et précautions

L'efficacité de l'olanzapine IM n'a pas été établie chez les patients présentant une agitation et des troubles du comportement liés à des maladies autres que la schizophrénie ou les épisodes maniaques.

Pathologies instables

L'olanzapine IM ne doit pas être administrée aux patients atteints de pathologies instables, tels que infarctus aigu du myocarde, angine de poitrine instable, hypotension sévère et/ou bradycardie, maladie du sinus, ni aux patients ayant subi une chirurgie cardiaque. S'il est impossible de déterminer les antécédents concernant ces pathologies instables chez le patient, les risques et bénéfices de l'olanzapine IM doivent être évalués par rapport à des traitements alternatifs.

Utilisation simultanée de benzodiazépines et d'autres médicaments

A ce jour, l'efficacité et la sécurité de l'olanzapine IM n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une intoxication à l'alcool ou aux médicaments. En conséquence, Zyprexa ne doit pas être utilisé dans cette situation (voir aussi «Interactions»).

L'injection simultanée d'olanzapine par voie intramusculaire et de benzodiazépine par voie parentérale n'est pas recommandée en raison de la possibilité de sédation excessive et de dépression cardio-respiratoire (voir aussi «Interactions»). D'autres incompatibilités sont connues (voir «Remarques particulières, Incompatibilités»).

Une prudence particulière est nécessaire chez les patients qui reçoivent d'autres traitements médicaux ayant des propriétés hémodynamiques similaires à celles de l'olanzapine intramusculaire, y compris d'autres antipsychotiques (oraux ou intramusculaires) et les benzodiazépines (voir aussi «Interactions»).

Hypotension

Hypotension orthostatique symptomatique sévère, bradycardie sinusale et arythmie sinusale avec syncope et dans des cas isolés avec arrêt sinusal réversible ont été observés dans les études cliniques.

Il est extrêmement important que les patients recevant de l'olanzapine par voie intramusculaire fassent l'objet d'une surveillance étroite, notamment dans les 2 à 4 premières heures après l'injection, afin de détecter toute apparition d'hypotension, y compris hypotension orthostatique, bradyarythmie et/ou hypoventilation. Si la situation clinique l'exige, la surveillance étroite continuera au-delà de cette période. La pression artérielle, le pouls, la fréquence respiratoire et le niveau de conscience doivent être contrôlés régulièrement et un traitement adéquat doit être mis en route si nécessaire.

Si les patients ressentent des vertiges ou sont somnolents après une injection, ils devront rester en position couchée jusqu'à ce qu'un examen indique qu'ils ne présentent pas d'hypotension, y compris hypotension orthostatique, bradyarythmie et/ou hypoventilation.

Les cas d'hypotension, de bradycardie, de dépression respiratoire et de décès apparaissant en même temps qu'un traitement par l'olanzapine IM ont été très rarement rapportés (<0.01%); une relation causale entre la survenue de ces événements et le traitement par olanzapine IM n'a pas été établie (voir «Effets indésirables»).

Les mises en garde et précautions listées ci-dessous sont basées sur des données pour l'olanzapine orale, mais pourraient aussi s'appliquer à Zyprexa poudre pour solution injectable.

Psychose/troubles du comportement chez les patients souffrant de démence

L'olanzapine n'est pas homologuée dans le traitement de la psychose et/ou des troubles du comportement liés à une démence et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée, étant donné que la mortalité et le risque d'accidents cérébrovasculaires sont accrus. Au cours d'essais cliniques contrôlés contre placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de psychose et/ou de troubles du comportement liés à une démence, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3.5% contre 1.5%). L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4.4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, les facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité peuvent regrouper un âge >65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (par ex. une pneumonie d'aspiration ou non) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines. Indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence des cas de décès a été supérieure dans le groupe olanzapine par rapport au groupe placebo.

Dans ces mêmes essais cliniques, des événements indésirables cérébrovasculaires (par ex. accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés plus souvent sous olanzapine. Les événements indésirables cérébrovasculaires ont été rapportés 3 fois plus souvent dans le groupe des patients traités par olanzapine que dans le groupe de patients traités par placebo (1.3% contre 0.4%). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirables cérébrovasculaires dans le groupe olanzapine. L'efficacité clinique de l'olanzapine n'a pas été démontrée dans ces essais.

Psychose chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson

Il n'est pas recommandé d'administrer l'olanzapine pour traiter les psychoses provoquées par des médicaments à effet dopaminergique chez des patients souffrant de la maladie de Parkinson. Dans des essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été rapportées très souvent, et plus souvent que sous placebo. Dans le traitement des symptômes psychotiques, l'olanzapine n'était pas plus efficace que le placebo. Une des pré-conditions de ces essais était que l'état des patients en début d'étude soit stable avec la plus faible dose efficace d'un antiparkinsonien (médicament à effet dopaminergique) et que les patients soient maintenus sous la même dose du même médicament antiparkinsonien tout au long de l'étude. Le traitement par l'olanzapine a commencé avec 2.5 mg/jour et, selon l'appréciation du médecin de l'étude, la dose a été portée à 15 mg/jour au maximum.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

De rares cas de SMN ont été rapportés chez des patients sous Zyprexa. Le SMN est un état potentiellement mortel associé à la prise de neuroleptiques. Les signes cliniques d'un SMN sont une augmentation de la température corporelle (hyperthermie), une rigidité musculaire, une altération des facultés mentales et une instabilité neurovégétative (irrégularités du pouls ou de la tension artérielle, tachycardie, sueurs et troubles du rythme cardiaque). D'autres symptômes peuvent être une augmentation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale aiguë. En pareil cas ou face à une forte fièvre inexpliquée sans manifestations cliniques concomitantes de SMN, le traitement par tous les neuroleptiques, y compris l'olanzapine, doit être arrêté.

Hyperglycémie/Diabète

Chez les patients diabétiques ou présentant une légère augmentation de la glycémie (100–126 mg/dl à jeun, 140–200 mg/dl non à jeun), l'olanzapine ne sera prescrite qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques.

Des hyperglycémies, parfois marquées et occasionnellement accompagnées d'une acidocétose ou d'un coma hyperosmolaire, mais rarement à issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par des neuroleptiques atypiques dont Zyprexa. Des études épidémiologiques ont montré un risque accru d'effets indésirables induits par l'hyperglycémie lors d'un traitement par des neuroleptiques atypiques. Il n'existe pas d'estimation précise du risque de survenue d'événements indésirables liés à une augmentation de la glycémie chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques.

Il est recommandé de contrôler régulièrement la glycémie de tous les patients sous antipsychotiques atypiques (dont l'olanzapine), notamment des patients diabétiques ou présentant des facteurs de risque de diabète (par ex. adiposité, antécédents familiaux de diabète), et de tous les patients présentant des symptômes d'hyperglycémie (par ex. polydipsie, polyurie, polyphagie, faiblesse) ou une prise de poids importante. Le poids doit être contrôlé régulièrement.

Dans la plupart des cas, l'hyperglycémie disparaît après l'arrêt du neuroleptique. Toutefois, dans certains cas, une hyperglycémie peut demeurer et doit être traitée.

Hyperlipidémie

Des augmentations indésirables des triglycérides, du cholestérol total et du cholestérol LDL ont été observées chez les patients sous olanzapine. Il convient de surveiller toute modification des taux sanguins de lipides d'un point de vue clinique.

Dans des études menées jusqu'à 12 semaines chez l'adulte, les augmentations moyennes des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL et de triglycérides à jeun ont été plus importantes chez les patients traités par l'olanzapine que chez les patients sous placebo.

Les augmentations moyennes des taux mesurés à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus importantes chez les patients qui ne présentaient aucun signe de trouble du métabolisme lipidique au début de l'étude.

Activité anticholinergique

L'expérience clinique avec l'olanzapine chez des patients atteints d'affections concomitantes est limitée. Puisque le Zyprexa exerce un effet anticholinergique in vitro, il sera prescrit uniquement avec prudence chez les patients présentant une hypertrophie symptomatique de la prostate ou un iléus paralytique.

Fonction hépatique

Des augmentations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases hépatiques, ALAT (SGPT) et ASAT (SGOT) ont été observées fréquemment, notamment en début de traitement. En conséquence, la prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des symptômes évocateurs d'une limitation de la fonction hépatique, chez les patients ayant une maladie préexistante allant de pair avec une limitation des réserves hépatiques, et chez les patients traités par des produits potentiellement hépatotoxiques.

Un contrôle régulier des aminotransférases est conseillé chez ce type de patients.

Le traitement doit être interrompu en cas de dosages répétés révélant une augmentation des aminotransférases.

Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée, le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Neutropénie

Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible, quelle qu'en soit la cause, chez les patients qui reçoivent des médicaments connus pour induire une neutropénie, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire/de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients ayant une dépression médullaire en relation avec une pathologie concomitante, une radiothérapie ou une chimiothérapie, et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou d'un syndrome myéloprolifératif (voir «Données précliniques»).

Dans de rares cas, chez des patients ayant développé une neutropénie au cours du traitement par clozapine, un allongement du temps de récupération de la neutropénie a été observé lors du passage du traitement par clozapine à un traitement par olanzapine orale. En outre, depuis la mise sur le marché du produit (traitement oral), de très rares cas de récidive d'une agranulocytose ont été observés chez les patients ayant des antécédents d'agranulocytose induite par la clozapine (voir «Effets indésirables»).

Une neutropénie a souvent été rapportée lorsque l'olanzapine et le valproate étaient administrés ensemble (voir «Effets indésirables»).

Les données sur le traitement simultané par le lithium et le valproate sont rares (voir «Propriétés/Effets» dans l'information professionnelle de Zyprexa comprimés filmés/Velotab). Une étude pharmacocinétique a été menée sur l'association olanzapine et carbamazépine.

Arrêt du traitement

L'arrêt soudain du traitement par l'olanzapine a été suivi rarement (>0.01% et <0.1%) de symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement. Avant d'arrêter un traitement par l'olanzapine, on envisagera une réduction graduelle de la dose.

Intervalle QT

L'olanzapine montre un faible potentiel d'allongement du QTc et d'événements cardiaques qui y sont associés. Dans les études cliniques réalisées avec Zyprexa poudre pour solution injectable, l'olanzapine n'a pas été associée à un allongement persistant des intervalles QT absolus ou QTc. Dans les études cliniques en administration orale, un allongement cliniquement pertinent du QTc est apparu occasionnellement chez les patients traités par l'olanzapine (de 0.1% à 1%), sans qu'existent des différences significatives par rapport au placebo. Cependant, comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lorsque l'olanzapine est prescrite en même temps que des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, notamment chez le sujet âgé, chez les patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque décompensée une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Effets généraux sur le système nerveux central

L'olanzapine étant un médicament à action essentiellement centrale, la prudence est indiquée en cas de prise concomitante d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central et d'alcool Puisque l'olanzapine montre, in vitro, une activité antidopaminergique, elle peut antagoniser l'action d'agonistes de la dopamine (voir «Interactions»).

Convulsions

L'olanzapine doit être administrée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou chez ceux qui présentent une diminution du seuil convulsif. Des convulsions ont été occasionnellement signalées.

Dyskinésies tardives

Des essais cliniques contrôlés ont montré que l'administration orale de Zyprexa était liée à une incidence relativement faible de dyskinésies liées au traitement.

Toutefois, le risque de survenue d'une dyskinésie tardive augmente avec la durée du traitement.

Comme avec d'autres antipsychotiques, il faut régulièrement examiner les patients pour d'éventuelles dyskinésies et autres troubles de la mobilité.

En cas d'apparition de symptômes d'une dyskinésie tardive chez des patients traités par Zyprexa, une réduction posologique ou une suspension du traitement devront être envisagées. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Occasionnellement au cours d'essais cliniques avec l'olanzapine par voie orale, une hypotension orthostatique a été observée chez des patients âgés. Comme avec les autres neuroleptiques, il est conseillé de contrôler la tension artérielle à intervalles réguliers chez les patients de plus de 65 ans.

Atteintes thromboemboliques

Des atteintes thromboemboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l'olanzapine (<0.01%). Il n'a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par l'olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thromboembolique veineux, tout facteur de risque potentiel d'atteintes thromboemboliques veineuses, p.ex. l'immobilisation, doit être identifié et des mesures préventives mises en oeuvre.

Mort subite d'origine cardiaque

Dans une étude observationnelle rétrospective, l'augmentation du risque de mort subite présumée d'origine cardiaque dose-dépendante a été comparable chez les patients sous antipsychotiques atypiques (y compris l'olanzapine) ou antipsychotiques typiques par rapport aux patients ne prenant pas d'antipsychotiques (le risque a été environ le double du risque existant chez les patients non traités). Depuis la mise sur le marché, la mort subite d'origine cardiaque a été rapportée très rarement sous olanzapine.

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)

Des DRESS ont été observées durant l'exposition à l'olanzapine. La DRESS est une combinaison de trois ou plus des symptômes suivants: réaction cutanée (comme une éruption ou une dermatite exfoliative), éosinophilie, fièvre, lymphadénopathie, et une ou plusieurs complications systémiques telles qu'hépatite, néphrite, pneumopathie, myocardite et péricardite. En cas de suspicion de DRESS Zyprexa doit être interrompu.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'olanzapine IM n'a pas été étudiée chez les patients présentant une intoxication à l'alcool ou aux médicaments.

La prudence est recommandée chez les patients traités par des médicaments susceptibles d'induire une hypotension, une bradycardie, une dépression respiratoire ou une dépression du système nerveux central, ou chez les patients ayant consommé de l'alcool.

L'influence de la phénytoïne et du phénobarbital sur le métabolisme de l'olanzapine n'a pas été étudiée.

Interactions potentielles après injection intramusculaire: dans une étude à dose unique d'olanzapine 5 mg, administrée par voie intramusculaire 1 heure avant lorazépam 2 mg (métabolisé par glucuronidation), la pharmacocinétique des deux substances était inchangée. Toutefois, la somnolence observée lors de l'association était augmentée par rapport à celle observée avec chacun des produits pris séparément. L'injection simultanée d'olanzapine et d'une benzodiazépine parentérale n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et «Remarques particulières/Incompatibilités»).

Un contrôle des taux plasmatiques de Divalproex (valproate) accompagnant le traitement n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie de Divalproex lorsqu'un traitement concomitant par olanzapine orale est instauré.

Les interactions listées ci-dessous sont basées sur des données pour l'olanzapine orale, mais peuvent aussi s'appliquer à Zyprexa poudre pour solution injectable.

Effet de l'olanzapine sur d'autres médicaments

L'olanzapine peut atténuer les effets des agonistes directs et indirects dopaminergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (par ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a été vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des principes actifs suivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), warfarine (CYP2C9), théophylline (CYP1A2) ou diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine avec le lithium ou le bipéridène.

Effet d'autres médicaments sur l'olanzapine

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les substances qui induisent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier la pharmacocinétique de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2: le métabolisme de l'olanzapine peut être induit par le tabagisme (la clairance de l'olanzapine diminue de 33% et la demi-vie d'élimination terminale augmente de 21% chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs) et la carbamazépine (la clairance augmente de 44% et la demi-vie d'élimination terminale diminue de 20% lors d'une administration concomitante avec la carbamazépine). L'association thérapeutique à la carbamazépine entraîne une induction significative du métabolisme de l'olanzapine orale. En cas d'administration concomitante de carbamazépine, on a observé une réduction de l'exposition d'environ 50%. Une surveillance clinique est recommandée. Une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être éventuellement envisagée, si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Inhibition du CYP1A2: il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C_max de l'olanzapine de 54% chez les femmes non-fumeuses et de 77% chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'AUC de l'olanzapine était respectivement de 52% et de 108%. Une posologie initiale plus faible d'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme la ciprofloxacine. Une diminution de la dose d'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.

La fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'antiacides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine n'ont pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'olanzapine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études animales ont mis en évidence des effets indésirables affectant le fœtus. Il n'existe aucune étude contrôlée et suffisamment documentée chez les femmes enceintes. L'attention des patientes sera donc attirée sur le fait qu'elles doivent avertir leur médecin si elles sont enceintes ou si elles prévoient une grossesse en cours de traitement par olanzapine. L'expérience chez l'être humain étant limitée, l'olanzapine ne sera administrée lors d'une grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Des rapports spontanés très rares existent faisant cas de tremblements, hypertension, léthargie et somnolence chez les enfants de mères ayant pris de l'olanzapine durant le 3^e trimestre de leur grossesse.

Travail et accouchement: chez le rat, le déroulement de l'accouchement n'est pas influencé par l'olanzapine. Chez la femme, l'effet de l'olanzapine sur le travail et le déroulement de l'accouchement n'est pas connu.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes allaitant, l'olanzapine a été excrétée dans le lait maternel. La quantité moyenne absorbée par les nourrissons (mg/kg) a été estimée à l'état d'équilibre à 1.8% environ de la dose d'olanzapine reçue par la mère. On recommandera aux patientes de ne pas allaiter lorsqu'elles prennent de l'olanzapine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme l'olanzapine peut provoquer une somnolence et des vertiges, le patient doit en être averti avant l'utilisation de machines ou la conduite de véhicules.

Effets indésirables

La liste des effets indésirables présentée ci-après se base sur les effets indésirables et les examens de laboratoire rapportés au cours des essais cliniques menés avec Zyprexa poudre pour solution injectable.

La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).

Affections cardiaques

Fréquent: bradycardie avec ou sans hypotension ou syncope.

Occasionnel: arrêt sinusal.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: hypoventilation.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: gêne au site d'injection.

Les effets indésirables présentés plus bas ont été observés après l'administration orale d'olanzapine; ils peuvent toutefois survenir également après l'administration de Zyprexa poudre pour solution injectable.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥1% des patients) lors de l'utilisation d'olanzapine au cours des essais cliniques ont été: somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir «Mises en garde et précautions»), glucosurie, augmentation de l'appétit, vertiges, acathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir «Mises en garde et précautions»), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»), rash, asthénie, fatigue, pyréxie, arthralgie, phosphatase alcaline augmentée, gamma-glutamyltransférase élevée, uricémie élevée, créatine phosphokinase élevée et oedème.

La liste suivante d'effets indésirables et de résultats d'examens chimiques et cliniques se base sur les rapports spontanés et les essais cliniques.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: éosinophilie, leucopénie, neutropénie.

Rare: thrombocytopénie (voir note 7 ci-dessous).

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réaction allergique (p.ex. réaction anaphylactoïde, oedème angioneurotique, prurit ou urticaire).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: prise de poids (voir note 1 ci-dessous).

Fréquent: augmentation de l'appétit, hyperglycémie (voir note 2 ci-dessous). Augmentation de la triglycéridémie (voir notes 3 et 4 ci-dessous et «Mises en garde et précautions/Hyperlipidémie»). Augmentation de la cholestérolémie (voir notes 3 et 5 ci-dessous et «Mises en garde et précautions/Hyperlipidémie»). Glycosurie.

Occasionnel: apparition ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Rare: hypothermie.

Affections du système nerveux

Très fréquent: somnolence (17.6%). Chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson, on a rapporté plus souvent une péjoration des symptômes de Parkinson et des hallucinations.

Fréquent: vertiges, acathisie, parkinsonisme, dyskinésie (voir note 6 ci-dessous).

Occasionnel: convulsions, dans la plupart des cas lorsque des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions ont été rapportés. Dystonie (y compris crises oculogyres), dyskinésie tardive, amnésie, syndrome des jambes sans repos.

Rare: syndrome malin des neuroleptiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Symptômes à l'arrêt du traitement: des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été rapportés lors de l'arrêt brutal de l'olanzapine. Une réduction graduelle de la dose doit être envisagée lors de l'arrêt du traitement avec l'olanzapine.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: epistaxis.

Affections cardiaques

Occasionnel: bradycardie, allongement de l'intervalle QTc (voir «Mises en garde et précautions»).

Rare: tachycardie ventriculaire/fibrillation, mort subite (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections vasculaires

Très fréquent: hypotension orthostatique (20.7%).

Rare: thromboembolie (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections gastro-intestinales

Fréquent: effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche.

Occasionnel: distension abdominale, hypersécrétion salivaire.

Rare: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: élévations transitoires des aminotransférases hépatiques (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Rare: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires ou hépatite cholestatique ou forme mixte).

Très rare: jaunisse.

Affections psychiatriques

Occasionnel: bégaiement.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthralgie.

Rare: rhabdomyolyse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: exanthème.

Occasionnel: réaction de photosensibilité, alopécie.

Très rare: réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: incontinence urinaire, rétention urinaire, miction difficile.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: asthénie, oedème, fatigue, pyréxie.

Investigations

Très fréquent: augmentation de la prolactinémie (30.3%) (voir note 8 ci-dessous).

Fréquent: phosphatase alcaline augmentée, créatine phosphokinase élevée, gamma-glutamyltransférase (GGT) élevée (U/I), uricémie élevée (µmol/l).

Occasionnel: augmentation de la bilirubine totale.

¹ Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de Masse Corporelle (IMC) définies au début de l'étude.

Prise de poids lors d'un traitement à court terme (durée médiane de 47 jours)

Très fréquent: prise de poids ≥7% observée chez 22.2% des patients.

Fréquent: prise de poids ≥15% observée chez 4.2% des patients.

Occasionnel: prise de poids ≥25% observée chez 0.8% des patients.

Prise de poids lors d'un traitement à long terme (au moins 48 semaines)

Très fréquent: 64.4% des patients avec prise de poids de plus de 7%, 31.7% des patients avec prise de poids de plus de 15%, 12.3% des patients avec prise de poids de plus de 25%.

² Augmentation observée pour des taux mesurés à jeun normaux (<5.56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥7 mmol/l). Une augmentation de la glycémie à jeun d'une valeur légèrement élevée (≥5.56 mmol/l à <7 mmol/l) à une valeur élevée (≥7 mmol/l) a été très fréquemment constatée.

³ Les augmentations moyennes des paramètres du bilan lipidique mesurés à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus importantes chez les patients qui ne présentaient aucun signe de trouble du métabolisme lipidique au début de l'étude.

⁴ Augmentation observée pour des taux mesurés à jeun normaux (<1.69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥2.26 mmol/l). Une augmentation de la triglycéridémie à jeun d'une valeur légèrement élevée (≥1.69 mmol/l à <2.26 mmol/l) à une valeur élevée (≥2.26 mmol/l) a été très fréquemment constatée.

⁵ Augmentation observée pour des taux mesurés à jeun normaux (<5.17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥6.2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun d'une valeur légèrement élevée (≥5.17 à <6.2 mmol/l) à une valeur élevée (≥6.2 mmol/l) a été très fréquemment constatée.

⁶ Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies chez les patients traités par l'olanzapine n'était pas significativement différente de celle du groupe placebo. Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'acathisie et de dystonie que les patients traités par l'halopéridol à des posologies augmentées par paliers. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives ou de mouvements anormaux extrapyramidaux tardifs.

⁷ Après la mise sur le marché du produit, on a observé, lors du traitement à l'olanzapine, de très rares cas de réapparition d'une agranulocytose chez des patients possédant des antécédents d'agranulocytose induite par la clozapine.

⁸ Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une augmentation de la prolactinémie a été observée chez plus de 30% des patients traités avec l'olanzapine. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères. Les répercussions cliniques potentiellement associées au niveau mammaire et sur les cycles menstruels (par exemple, aménorrhée, gynécomastie, galactorrhée et grossissement des seins) ont été occasionnelles. Des réactions indésirables potentiellement associées à la fonction sexuelle (par exemple, dysfonction érectile et diminution de la libido) ont été fréquemment observées.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9–12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4–6 mois environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Lors d'essais cliniques impliquant des personnes âgées atteintes de démence, le traitement avec l'olanzapine a donné lieu à une incidence de décès, d'accidents cérébrovasculaires et de troubles cognitifs plus élevée qu'avec le placebo (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables très fréquents (>10%) liés à l'administration d'olanzapine dans ce groupe de patients étaient une démarche anormale et des chutes. Pneumonie et incontinence urinaire étaient observées fréquemment (1–10%).

Dans une étude clinique impliquant des patients atteints de manie bipolaire, la fréquence de la neutropénie a été de 4.1% pour un traitement simultané avec le valproate et l'olanzapine. Lors de l'administration concomitante d'olanzapine et de lithium ou de valproate, on a plus souvent (>10%) observé de tremblement, de sécheresse de la bouche, d'augmentation de l'appétit et de prise de poids que sous le lithium et le valproate seuls. Des troubles du langage ont été occasionnellement rapportés. Au cours d'un traitement avec l'olanzapine associée au lithium ou au Divalproex, 17.4% des patients ont enregistré une prise de poids de ≥7% par rapport à leur poids de départ durant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines). La prise de poids relative maximum dans ce groupe de patients a été de 19.6%. Le traitement à long terme avec l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) pour la prévention des phases bipolaires chez des patients atteints de troubles bipolaires a entraîné chez 39.9% des patients une augmentation de poids de ≥7% par rapport à leur poids de départ. La prise de poids relative maximum chez les patients sous traitement à long terme avec l'olanzapine a été de 56.3%.

Des rapports de surveillance postmarketing font état d'effets indésirables survenus lors de l'administration intramusculaire de Zyprexa avec des benzodiazépines ou en cas de dépassement de la dose quotidienne recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»); il s'agissait d'hypoventilation, d'hypotension ou de bradycardie et, extrêmement rarement, de cas de décès, bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi entre la survenue de ces accidents et le traitement par l'olanzapine IM.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les symptômes les plus courants d'un surdosage (fréquence >10%) regroupent tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, divers troubles extrapyramidaux et diminution de l'état de conscience pouvant aller de la sédation à un état comateux.

Les autres répercussions médicales notables d'un surdosage peuvent comprendre délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, dépression respiratoire, aspiration, hypertension ou hypotension, arythmie cardiaque (<2% des cas de surdosage) et arrêt cardiorespiratoire.

Une évolution mortelle a été rapportée lors d'un cas de surdosage aigu de 450 mg. Toutefois, un patient a survécu à un surdosage aigu de 2000 mg.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire, et une assistance respiratoire.

Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou d'autres sympathomimétiques à action bêta-agoniste, car la stimulation des récepteurs peut aggraver l'hypotension.

Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite sera poursuivie jusqu'à la guérison des patients.

Propriétés/Effets

Code ATC

N05AH03

Mécanisme d'action

L'olanzapine est un neuroleptique atypique doté d'un effet antimaniaque et thymorégulateur, présentant une affinité pour les récepteurs 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, dopaminergiques D₄, D₃, D₁, D₂, muscariniques cholinergiques (m₁–m₅), adrénergiques α₁ et histaminiques H₁. Les études de comportement réalisées avec l'olanzapine concordent avec les profils de liaisons aux récepteurs.

Pharmacodynamique

Dans une étude PET avec des doses uniques de 10 mg chez les volontaires sains, l'olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT_2A supérieure à celle des récepteurs dopaminergiques D₂. L'occupation D₂ était inférieure à celle observée avec les neuroleptiques conventionnels. Ce type d'action peut expliquer le faible taux d'effets secondaires extrapyramidaux et de dyskinésies tardives observés avec Zyprexa au cours des études cliniques, ainsi que l'effet favorable de Zyprexa sur la symptomatique négative et positive.

Efficacité clinique

Voir Information professionnelle de Zyprexa comprimés filmés/Velotab.

Pharmacocinétique

Absorption

Zyprexa poudre pour solution injectable donne une concentration plasmatique maximale (C_max) approximativement 5 fois supérieure à celle observée avec la même dose d'olanzapine par voie orale. La C_max est obtenue plus rapidement par voie intramusculaire que par voie orale (15 à 45 minutes contre 5 à 8 heures). Comme par voie orale, la C_max et l'aire sous la courbe après injection intramusculaire sont directement proportionnelles à la dose administrée. Pour la même dose d'olanzapine administrée par voie intramusculaire et orale, l'AUC, la demi-vie, la clairance et le volume de distribution sont très similaires. Les profils métaboliques après administration orale et intramusculaire sont similaires.

Des données pharmacocinétiques supplémentaires après administration orale sont décrites ci-dessous.

Distribution

La liaison de l'olanzapine aux protéines plasmatiques atteint environ 93% pour l'intervalle de concentrations situées entre 7 et 1000 ng/ml environ. L'olanzapine se lie essentiellement à l'albumine et aux glycoprotéines acides α₁.

Métabolisme

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le métabolite principal est le glucuronide-10-N, qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 sont responsables de la formation prédominante des métabolites N-desméthyl et 2-hydroxyméthyl, qui sont dépourvus d'activité pharmacologique in vivo.

Élimination

Après prise orale, la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine varie en fonction de l'âge et du sexe:

Chez les personnes âgées en bonne santé, la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine est plus longue par rapport à celle des sujets jeunes et sains. Chez les personnes âgées, les concentrations d'olanzapine après une prise de 5 mg étaient plus élevées suite à l'allongement de la demi-vie et à la plus faible clairance plasmatique (19 l/h).

Cinétique pour certains groupes de patients

La clairance plasmatique de l'olanzapine s'est avérée plus faible chez les personnes âgées que chez les plus jeunes, chez les femmes que chez les hommes et chez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Mais cette influence de l'âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance de l'olanzapine était relativement faible par rapport à l'ensemble des variations inter-individuelles.

Troubles de la fonction hépatique

Une insuffisance hépatique légère à modérée n'a pas modifié notablement la pharmacocinétique de l'olanzapine. Des études appropriées ont montré qu'environ 57% de l'olanzapine marquée radioactivement sont éliminés dans les urines (principalement sous forme de métabolites).

Troubles de la fonction rénale

Une insuffisance rénale n'a pas modifié notablement la pharmacocinétique de l'olanzapine.

Données précliniques

Dans des études menées chez la souris (d'une durée allant jusqu'à 3 mois) et chez le rat et le chien (jusqu'à 1 an), les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC.

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l'exposition totale à l'olanzapine [AUC] étant 12 à 15 fois supérieure à celle observée chez l'être humain après une dose de 12 mg). Chez les chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.

Mutagénicité

L'olanzapine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d'une série de tests.

Carcinogénicité

Chez la souris et le rat, l'olanzapine n'a aucun effet carcinogène.

Toxicité sur la reproduction

L'olanzapine n'a montré aucun effet tératogène.

Remarques particulières

Incompatibilités

Reconstituer Zyprexa poudre pour solution injectable uniquement avec de l'eau pour préparations injectables (voir «Remarques concernant la manipulation»).

L'olanzapine injectable ne doit pas être mélangée dans une même seringue avec le diazépam injectable en raison de l'apparition d'un précipité lorsque ces produits sont mélangés.

Le lorazépam injectable ne doit pas être utilisé pour reconstituer l'olanzapine injectable car cette association ralentit le temps de reconstitution.

L'olanzapine injectable ne doit pas être mélangée dans une même seringue avec l'halopéridol injectable en raison d'une diminution du pH qui dégrade l'olanzapine.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Durée de conservation de la solution (après reconstitution dans le flacon): 1 heure.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Reconstituer Zyprexa uniquement avec de l'eau pour préparations injectables en respectant les techniques aseptiques standards pour la reconstitution des produits à usage parentéral. N'utiliser aucune autre solution pour la reconstitution (voir aussi «Remarques particulières/Incompatibilités»).

1. Prélever 2.1 ml d'eau pour préparations injectables dans une seringue stérile. Injecter dans le flacon de Zyprexa. Faire tourner le flacon jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissout, donnant une solution de couleur jaune. Le flacon contient 11.0 mg d'olanzapine en solution à 5 mg/ml (1 mg d'olanzapine reste dans le flacon, permettant ainsi l'administration de 10 mg d'olanzapine). Le tableau suivant donne les volumes d'injection pour les différentes doses d'olanzapine:

2. Administrer la solution par voie intramusculaire. Ne pas administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Jeter la seringue et la solution inutilisée conformément aux procédures appropriées. Utiliser la solution dans l'heure qui suit sa reconstitution. Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Ne pas congeler.

Avant d'être administrés, les produits pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules, quand le conditionnement et la solution le permettent.

Numéro d’autorisation

55692 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) S.A. Vernier/Genève

Mise à jour de l’information

Février 2020