Dysport Trockensubstanz 500 Ie Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Botulinumtoxinum-A-Haemagglutininkomplex

Hilfsstoffe: Albuminum seri humani, Lactosum monohydricum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

1 Durchstechflasche enthält: Botulinumtoxinum-A-Haemagglutininkomplex 300 U* bzw. 500 U* Dysport^®.

*) Eine Einheit (U) entspricht einer medianen letalen Dosis (LD₅₀), wenn aufbereitete Dysport^®-Lösung Mäusen intraperitoneal injiziert wird.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung von

•Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und assoziierten fokalen Dystonien,

•Torticollis spasticus,

•fokaler Spastik der oberen Extremitäten bei Erwachsenen,

•fokaler Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls,

•dynamischer Spitzfussstellung (Equinovalgus-Deformität) infolge Spastizität bei Patienten (ab 2 Jahren) mit infantiler Zerebralparese,

•axillarer Hyperhidrose.

Dosierung/Anwendung

Dysport^® soll nur von Ärzten angewendet werden, die sich eingehend mit

Indikationen, Injektionstechnik und Nebenwirkungen von Botulinumtoxin vertraut gemacht haben.

Die Einheiten von Dysport^® sind produktspezifisch und in der klinischen Anwendung daher nicht vergleichbar und nicht austauschbar mit den Einheiten anderer Botulinumtoxin-Präparate.

Mit Ausnahme der dynamischen Spitzfussstellung bei Patienten mit infantiler Zerebralparese sind bei Kindern sichere und wirksame Dosierungen von Dysport^® nicht ausreichend untersucht.

a) Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und assoziierte fokale Dystonien

Dosierung

Die empfohlenen Dosierungen gelten für Erwachsene aller Altersgruppen einschliesslich älterer Patienten.

Bilateraler Blepharospasmus

In einer Dosisfindungsstudie zur Anwendung von Dysport^® zur Behandlung von benignem essentiellem Blepharospasmus wurde mit einer Dosis von 40 U Dysport^® pro Auge eine signifikante Wirkung erzielt. Mit einer Dosis von 80 U Dysport^® pro Auge war die Wirkung länger anhaltend.

Bei einer Anfangsdosis von 40 U Dysport^® pro Auge kann bei Folgebehandlungen eine Dosis von 60 oder 80 U Dysport^® für den Patienten von Vorteil sein, sofern eine längere Wirkung erforderlich ist. Eine Erhöhung der Dosis kann jedoch das Risiko für lokale Nebenwirkungen, insbesondere Ptosis, erhöhen.

Die Maximaldosis darf 120 U Dysport^® pro Auge nicht überschreiten.

Unilateraler Blepharospasmus bzw. Spasmus hemifacialis und assoziierte fokale Dystonien

Wie bei bilateralem Blepharospasmus. Die Injektion wird jedoch auf das betroffene Auge beschränkt.

Durchführung der Injektion

Initial:

Subkutane Injektion von 10 U Dysport^® medial und 10 U Dysport^® lateral in die Verbindung zwischen präseptalem und orbitalem Teil sowohl des oberen (siehe nachfolgende Abbildung, Nummer 1 und 2) als auch des unteren (Nummer 3 und 4) M. orbicularis oculi.

Um das Risiko einer Ptosis zu reduzieren, sollten Injektionen in der Nähe des Levators palpebrae superioris vermieden werden, weshalb bei Injektionen in das obere Lid die Kanüle vom Zentrum weg zu richten ist.

Folgebehandlung:

Wenn die Anfangsdosis als nicht ausreichend bewertet wird, kann es bei Folgeinjektionen erforderlich sein, die Dosis pro Auge zu erhöhen auf:

•60 U Dysport^®: Jeweils 10 U Dysport^® medial und 20 U Dysport^® lateral.

•80 U Dysport^®: Jeweils 20 U Dysport^® medial und 20 U Dysport^® lateral.

•Maximal 120 U Dysport^®: Jeweils 20 U Dysport^® medial und 40 U Dysport^® lateral.

Zusätzliche Injektionen können in den M. frontalis über der Augenbraue (siehe Abbildung, Nummer 5 und 6) erfolgen, wenn dort befindliche Spasmen das Sehvermögen beeinträchtigen.

Beim Spasmus hemifacialis ist mitunter eine EMG-Kontrolle zur Identifizierung kleiner betroffener Muskelgruppen in der unteren Gesichtshälfte erforderlich.

Dauer der Anwendung

Eine Besserung der Symptome kann nach 2-4 Tagen, der maximale therapeutische Effekt innerhalb von 2 Wochen erwartet werden.

Die Injektionen sollten ungefähr alle 12 Wochen wiederholt werden oder wenn erforderlich, um der Rückkehr der Symptome vorzubeugen, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen.

Tritt nach Verabreichung der Höchstdosis keine Wirkung ein, so ist der Patient als Therapieversager anzusehen und die Behandlung zu beenden.

b) Torticollis spasticus

Dosierung bei Erwachsenen

Initial:

Insgesamt 500 U Dysport^® streng intramuskulär in die Nackenmuskulatur.

Folgebehandlung:

Je nach Ansprechen auf die Vorbehandlung 250-500 U Dysport^®. Bei wiederholter Verabreichung kann die Dosis entsprechend dem klinischen Zustand um 100-250 U Dysport^® pro Sitzung schrittweise verringert bzw. erhöht werden. Die Gesamtdosis von 500 U Dysport^® sollte nicht überschritten werden.

In den M. sternocleidomastoideus dürfen maximal 300 U Dysport^® injiziert werden.

Eine Erhöhung der Dosis kann das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Schluckstörungen (Dysphagie), erhöhen.

Die empfohlenen Dosierungen gelten nur für normalgewichtige Erwachsene, die keine Anzeichen einer verminderten Nackenmuskulatur zeigen. Bei untergewichtigen Patienten und älteren Patienten mit möglicher verminderter Nackenmuskulatur sollte die Dosis reduziert werden.

Durchführung der Injektion

Streng intramuskuläre Injektion üblicherweise in den M. sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis und/oder M. trapezius.

Die Identifizierung der Muskeln, in die Dysport^® injiziert werden soll, richtet sich nach den klinischen Merkmalen (abnorme sichtbare Muskelaktivität, tastbare Verhärtungen, Lokalisierung der Muskelschmerzen) und nach der Verteilung des dystonen EMG-Musters.

Dauer der Anwendung

Eine Besserung der Symptome kann innerhalb 1 Woche erwartet werden.

Die Injektionen sollten ungefähr alle 16 Wochen oder wenn erforderlich bei Rückkehr der Symptome wiederholt werden, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen.

Tritt nach Verabreichung der Höchstdosis keine Wirkung ein, so ist der Patient als Therapieversager anzusehen und die Behandlung ist zu beenden.

c) Spastik bei Erwachsenen

Fokale Spastik der oberen Extremitäten

Dosierung

Die Dosierung bei der Erstbehandlung sowie bei nachfolgenden Behandlungen sollte individuell angepasst werden, abhängig von Grösse, Anzahl und Lage der beteiligten Muskeln, Schweregrad der Spastik, Vorhandensein von lokaler Muskelschwäche, Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlungen und/oder Nebenwirkungen mit Dysport^® in der Anamnese. In klinischen Studien wurden Dosierungen von 500 U, 1.000 U und 1500 U bei bestimmten Behandlungssitzungen zwischen ausgewählten Muskeln aufgeteilt. Dosierungen von mehr als 1.000 U bis zu 1.500 U können verabreicht werden, wenn ebenfalls in die Schultermuskeln injiziert wird.

Normalerweise sollte an einer einzelnen Injektionsstelle nicht mehr als 1 ml verabreicht werden.

Insgesamt 1.500 U Dysport^® in die Armmuskulatur als intramuskuläre Injektion. Die Maximaldosis darf 1.500 U Dysport^® nicht überschreiten. Aus klinischen Studien gibt es begrenzte Erfahrungen mit der Maximaldosis von 1.500 U. Daher kann eine grössere Häufigkeit von Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden, wenn Patienten mit der höheren Dosis von 1.500 U behandelt werden

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Obwohl die Anzahl der Probanden mit einem Alter von über 65 Jahren in der pivotalen Studie gering ist (N = 49), haben klinische Erfahrungen keinen Zusammenhang zwischen Wirksamkeit und Alter gezeigt. Im Allgemeinen sollten ältere Patienten, aufgrund einer höheren Frequenz von Begleiterkrankungen sowie weiteren medikamentösen Therapien, beobachtet werden, um die Verträglichkeit von Dysport^® einzuschätzen.

Durchführung der Injektion

Empfohlen werden für die intramuskuläre Injektion folgende Dosierungen und Injektionsorte:

Bei der Behandlung der fokalen Spastik der oberen Extremitäten wird Dysport^® in 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung rekonstituiert, um eine Injektionslösung mit entweder 100 U pro ml, 200 U pro ml oder 500 U pro ml zu erhalten. Dysport^® wird durch intramuskuläre Injektion in die oben beispielhaft beschriebenen Muskeln verabreicht.

In den Musculus biceps brachii wird an zwei Stellen injiziert, in alle anderen Muskeln an jeweils einer Stelle.

Obwohl die eigentlichen Injektionsstellen durch Abtasten (Palpation) festgelegt werden können, wird die Verwendung einer die Injektion unterstützenden Technik, z.B. Elektromyographie, elektrische Stimulation oder Ultraschall empfohlen, um die Injektionsstellen zu bestimmen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Dysport^® sollte wiederholt werden, wenn die Wirkung der vorhergehenden Injektion nachgelassen hat, allerdings nicht früher als 12 Wochen nach der vorhergehenden Injektion. Die Mehrheit der Patienten in klinischen Studien wurde nach etwa 12-16 Wochen erneut behandelt; bei einigen Patienten trat jedoch eine länger andauernde Wirkung von bis zu 20 Wochen auf. Durch den Grad und das Muster der Muskelspastik zum Zeitpunkt der Wiederholungsinjektion können Anpassungen der Dysport^®-Dosis und der zu injizierenden Muskeln notwendig sein. Klinische Verbesserungen können etwa eine Woche nach der Behandlung mit Dysport^® erwartet werden.

Fokale Spastik der unteren Extremitäten infolge eines Schlaganfalls

Dosierung

Dosierungen von bis zu 1.500 U können in einer einzelnen Behandlungssitzung intramuskulär verabreicht werden. Die exakte Dosierung bei der Erstbehandlung sowie bei nachfolgenden Behandlungen sollte individuell angepasst werden, abhängig von Grösse und Anzahl der beteiligten Muskeln sowie Schweregrad der Spastik und ebenfalls das Vorhandensein von lokaler Muskelschwäche und das Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlungen berücksichtigen. Allerdings sollte die Gesamtdosis 1.500 U nicht überschreiten.

Normalerweise sollte an einer einzelnen Injektionsstelle nicht mehr als 1 ml verabreicht werden.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten gezeigt. Im Allgemeinen sollten ältere Patienten, aufgrund einer höheren Frequenz von Begleiterkrankungen sowie weiteren medikamentösen Therapien, beobachtet werden, um die Verträglichkeit von Dysport^® einzuschätzen.

Durchführung der Injektion

Empfohlen werden für die intramuskuläre Injektion folgende Dosierungen und Injektionsorte:

Bei der Behandlung einer fokalen Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen wird Dysport^® in 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung rekonstituiert, um eine Injektionslösung mit entweder 100 U pro ml, 200 U pro ml oder 500 U pro ml zu erhalten. Dysport^® wird durch intramuskuläre Injektion in die oben beschriebenen Muskeln verabreicht.

Obwohl die eigentlichen Injektionsstellen durch Abtasten (Palpation) festgelegt werden können, wird die Verwendung einer die Injektion unterstützenden Technik, z.B. Elektromyographie, elektrische Stimulation oder Ultraschall empfohlen, um die Injektionsstellen genau zu bestimmen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Dysport^® sollte, abhängig vom Wiederauftreten der klinischen Symptome, alle 12-16 Wochen wiederholt werden, gegebenenfalls länger, je nach Notwendigkeit, allerdings nicht früher als 12 Wochen nach der vorhergehenden Injektion. Durch den Grad und das Muster der Muskelspastik zum Zeitpunkt der Wiederholungsinjektion können Anpassungen der Dysport^®-Dosis und der zu injizierenden Muskeln notwendig sein.

Fokale Spastik der oberen Extremitäten und fokale Spastik der unteren Extremitäten infolge eines Schlaganfalls

Wenn eine Behandlung der Arme und der unteren Extremitäten während derselben Behandlungssitzung notwendig ist, sollte die Dysport^®-Dosis, die in die einzelnen Extremitäten injiziert wird, individuell angepasst werden, ohne die Gesamtdosis von 1.500 U zu überschreiten.

d) Dynamischer Spitzfuss (infantile Zerebralparese)

Dosierung

Die Dosierung bei der Erstbehandlung sowie bei nachfolgenden Behandlungen sollte individuell angepasst werden, abhängig von Grösse, Anzahl und Lage der beteiligten Muskeln, Schweregrad der Spastik, Vorhandensein von lokaler Muskelschwäche, Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlungen und/oder Nebenwirkungen mit Botulinumtoxin in der Anamnese. Bei der Erstbehandlung sollte in Erwägung gezogen werden, mit der niedrigst möglichen Dosis anhand der untenstehenden Tabelle zu beginnen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die maximale Gesamtdosis Dysport^®, die pro Behandlungssitzung verabreicht wird, darf 15 Einheiten/kg für unilaterale oder 30 Einheiten/kg für bilaterale Injektionen in die unteren Extremitäten nicht überschreiten. Die Maximaldosis pro Bein darf 500 Einheiten nicht überschreiten. Zusätzlich darf die Gesamtdosis Dysport^® pro Behandlungssitzung 1.000 Einheiten oder 30 Einheiten/kg nicht überschreiten, je nachdem was niedriger ist. Die verabreichte Gesamtdosis sollte zwischen den betroffenen spastischen Muskeln der unteren Extremitäten aufgeteilt werden. Wenn möglich sollte die Dosis auf mehr als eine Injektionsstelle in den einzelnen Muskeln verteilt werden. An einer einzelnen Injektionsstelle sollten nicht mehr als 0,5 ml Dysport^® verabreicht werden. Die empfohlenen Dosierungen finden sich in der nachfolgenden Tabelle.

Durchführung der Injektion

Bei der Behandlung einer dynamischen Spitzfussstellung (infantile Zerebralparese) bei Kindern wird Dysport^® in 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung rekonstituiert und durch intramuskuläre Injektion wie oben beschrieben verabreicht.

Obwohl die eigentlichen Injektionsstellen durch Palpation festgelegt werden können, wird die Verwendung einer die Injektion unterstützenden Technik, z.B. Elektromyographie, elektrische Stimulation oder Ultraschall empfohlen, um die Injektionsstellen zu bestimmen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Dysport^® sollte wiederholt werden, wenn die Wirkung der vorhergehenden Injektion nachgelassen hat, allerdings nicht früher als 12 Wochen nach der vorhergehenden Injektion. Die Mehrheit der Patienten in klinischen Studien wurde nach etwa 16-22 Wochen erneut behandelt; bei einigen Patienten trat jedoch eine länger andauernde Wirkung von bis zu 28 Wochen auf. Durch den Grad und das Muster der Muskelspastik zum Zeitpunkt der Wiederholungsinjektion können Anpassungen der Dysport^®-Dosis und der zu injizierenden Muskeln notwendig sein.

e) Axillare Hyperhidrose

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene liegt bei 100 U Dysport^® pro Achsel.

Durchführung der Injektion

Das Injektionsgebiet sollte zuvor anhand des Iod-Stärke-Tests festgelegt werden. Beide Achseln sollten gewaschen und desinfiziert werden. Anschliessend erfolgen intradermale Injektionen von jeweils 10 U Dysport^® an 10 Stellen.

Dauer der Anwendung

Der maximale therapeutische Effekt kann innerhalb von 2 Wochen nach Injektion erwartet werden. Bei den meisten Patienten wird die empfohlene Dosis die gesteigerte Achselschweisssekretion für ungefähr 48 Wochen hinreichend unterdrücken.

Weitere Injektionen sollten individuell festgelegt werden, wenn die Schweisssekretion des Patienten wieder ein unannehmbares Mass angenommen hat, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen erfolgen. Es gibt Hinweise, dass bei wiederholten Behandlungen die Injektionsintervalle tendenziell länger werden.

Kontraindikationen

Nachgewiesene Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die empfohlene Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Dysport^® darf nicht überschritten werden (siehe Kapitel «Dosierung / Anwendung»).

Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass er andere behandelnde Ärzte über die Therapie mit Dysport^® informieren muss.

Es wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Ausbreitung der Toxinwirkung an vom Injektionsort entfernte Stellen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für das Auftreten solcher Nebenwirkungen könnte reduziert werden, indem die minimal wirksame Dosis angewendet und die empfohlene Dosis nicht überschritten wird

Auch bei therapeutischen Dosierungen kann eine übermässige Muskelschwäche auftreten. In einigen Fällen wurden auch Dysphagie, Pneumonien und/oder ausgeprägte Schwächezustände beobachtet, welche in sehr seltenen Fällen letal endeten.

Das Risiko für Nebenwirkungen ist erhöht bei

•Patienten mit neurologischen Grunderkrankungen wie Schluck- und Atemstörungen

(insbesondere bei Patienten mit Dysphagie oder Aspiration in der Anamnese).

•subklinischem oder klinischem Befund einer merklich gestörten neuromuskulären

Übertragung (z.B. Myasthenia gravis).

Patienten mit diesen Erkrankungen können eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Botulinumtoxin aufweisen, was zu vermehrten Nebenwirkungen (z.B. übermässige Muskelschwäche) führen kann. Insbesondere besteht bei Patienten mit vorbestehenden Schluck- und Atemstörungen die Gefahr, dass diese sich verstärken, wenn das Toxin sich in die betreffenden Muskeln ausbreitet. Bei diesen Patienten ist das Risiko für eine Aspiration erhöht.

Bei Patienten mit solchen Grunderkrankungen darf Dysport^® daher nur unter Aufsicht eines Spezialisten und engmaschiger Überwachung angewendet werden, und die Anwendung darf nur dann erfolgen, wenn der von der Behandlung zu erwartende Vorteil das Risiko überwiegt.

Patienten bzw. pflegende Personen sind darauf hinzuweisen, dass der ärztliche Notdienst sofort zu benachrichtigen ist, wenn Schluck-, Sprech- oder Atemstörungen auftreten.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung erwachsener und besonders älterer Patienten mit fokaler Spastik der unteren Extremitäten, die ein erhöhtes Sturz-Risiko haben könnten. In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Patienten aufgrund fokaler Spastik der unteren Extremitäten behandelt wurden, traten Stürze in 6,3% und 3,7% der Patienten in der Dysport^®- beziehungsweise der Placebo-Gruppe auf.

Bei der Behandlung des dynamischen Spitzfusses (infantile Zerebralparese) bei Kindern darf Dysport^® erst ab einem Alter von 2 Jahren angewendet werden.

Antikörperbildung gegenüber Botulinumtoxin ist bei mit Dysport^® behandelten Patienten selten beobachtet worden. Klinisch können neutralisierende Antikörper durch eine deutliche Verminderung des Therapieerfolges und/oder die Notwendigkeit stetiger Dosiserhöhungen erkannt werden. Da das Risiko der Antikörperbildung bei höheren Dosen und geringen Dosierungsintervallen ansteigt, sollte die minimal wirksame Dosis innerhalb grösstmöglicher Therapieintervalle angewendet werden.

Wie bei jeder intramuskulären Injektion sollte Dysport^® bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder Infektionen bzw. Entzündungen an der geplanten Injektionsstelle nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Eine Durchstechflasche Dysport^® darf nur bei einem einzigen Patienten und nur während einer einzigen Behandlung angewendet werden. Nicht verwendetes Dysport^® muss entsorgt werden, wie in Kapitel «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Bestimmte Vorsichtsmassnahmen müssen bei der Zubereitung und Verabreichung des Produkts beachtet werden, wie auch bei der Inaktivierung und Entsorgung von nicht verwendeter Injektionslösung (siehe Kapitel «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»).

Dysport^® enthält eine geringe Menge Humanalbumin, das aus gepooltem, humanem Plasma hergestellt wird. Die Plasmaspenden stammen ausschliesslich aus behördlich zugelassenen Blutzentren und sowohl von bezahlten als auch von unbezahlten freiwilligen Spendern. Alle zur Herstellung des Albumins verwendeten Plasmaspenden sind HBs-Antigen-, Anti-HCV- und Anti-HIV-negativ und weisen keine pathologisch erhöhten GPT-Werte auf. Das Risiko einer Übertragung von viralen Infektionen kann nach Verwendung von menschlichem Blut oder Blutprodukten jedoch nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden.

Interaktionen

Die Wirkung von Botulinumtoxin kann durch Arzneimittel, die direkt oder indirekt die neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigen (unter anderem Aminoglykoside; Muskelrelaxantien; Curare-artige, nicht depolarisierende Blocker), verstärkt werden. Solche Arzneimittel sollten bei mit Botulinumtoxin behandelten Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Spezielle Studien zu Wechselwirkungen mit diesen oder anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es existieren keine kontrollierten Humanstudien zur Anwendung von Botulinumtoxin A beim Menschen während der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen, abgesehen von hohen Dosen, die mütterliche Toxizität bewirken (siehe Kapitel «Präklinische Daten»).

Inwieweit für den Menschen ein potentielles Risiko besteht, ist nicht bekannt. Dysport^® sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte sie auf potentielle Risiken hingewiesen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Botulinumtoxin A in die Muttermilch übergeht. Dies wurde in tierexperimentellen Studien nicht untersucht. Die Anwendung von Botulinumtoxin A während der Stillzeit kann nicht empfohlen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Botulinumtoxin A kann unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schwächung der Muskulatur, Ptosis und/oder Sehstörungen hervorrufen. Dadurch kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen können aufgrund einer zu tief oder falsch platzierten Injektion von Dysport^® auftreten, die zu einer vorübergehenden Paralyse nahe liegender Muskelgruppen führen kann.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).

Alle Indikationen

Während klinischer Studien trat bei ungefähr 25% der mit Dysport^® behandelten Patienten eine unerwünschte Wirkung auf.

Bei allen Indikationen wurde von lokaler Muskelschwäche berichtet; dies entspricht dem Wirkmechanismus des Toxins.

Nach Behandlung mit Botulinumtoxin A wurde von Asthenie, Ermüdung und grippeähnlichen Erkrankungen berichtet.

Wie bei jeder Injektionsbehandlung zu erwarten, wurde auch von Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich blauer Fleck und Schmerzen, berichtet.

Zusätzlich wurde über folgende indikationsspezifische unerwünschte Wirkungen berichtet:

a) Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und assoziierte fokale Dystonien

Erkrankungen des Nervensystem:

Häufig: Gesichtsparese.

Gelegentlich: Lähmung des siebten Hirnnerven.

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: Ptose (11%).

Häufig: Doppeltsehen, trockenes Auge, Tränensekretion verstärkt, Augenlidödem.

Selten: Entropium, Ophthalmoplegie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Ermüdung, Asthenie.

b) Torticollis spasticus

Erkrankungen des Nervensystem:

Häufig: Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Gesichtsparese.

Augenerkrankungen:

Häufig: Sehen verschwommen, Sehschärfe vermindert.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Dysphonie, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Dysphagie (17%), Mundtrockenheit (16%).

Gelegentlich: Übelkeit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr häufig: Muskelschwäche (19%).

Häufig: Nackenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Schmerz in einer Extremität, muskuloskelettale Steifigkeit.

Gelegentlich: Muskelatrophie, Kiefererkrankung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Müdigkeit (13%).

Auch unter anderen Botulinumtoxin-Präparaten wurden Dysphagien beobachtet, welche in Einzelfällen mit einer Aspiration einhergingen. Die Dysphagie scheint dosisabhängig zu sein und tritt am häufigsten nach Injektion in den M. sternocleidomastoideus auf. Weiche Nahrung kann erforderlich sein, bis die Symptome abklingen. Weitere Massnahmen (z.B. Ernährungssonde) können unter Umständen notwendig werden.

c) Spastik bei Erwachsenen

Fokale Spastik der oberen Extremitäten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Dysphagie*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Muskelschwäche, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Schmerz in einer Extremität.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Schmerzen, Erytheme, Schwellung usw.), Asthenie, Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig: Sturz**.

* Die Häufigkeit der Dysphagie wurde aus den gepoolten Daten der unverblindeten Studien abgeleitet. Dysphagie wurde in den doppelblinden Studien zur Indikation «Spastik der oberen Extremitäten bei Erwachsenen» nicht beobachtet.

**Inzidenz von Sturz: 2,0% bei den mit Dysport^® behandelten Probanden, 2,2% bei den mit Placebo behandelten Probanden

Fokale Spastik der unteren Extremitäten infolge eines Schlaganfalls

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Dysphagie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Muskelschwäche, Myalgie

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig: Sturz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Asthenie, Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung, Reaktion an der Injektionsstelle (Schmerz, blauer Fleck, Ausschlag, Pruritus)

Bei der gleichzeitigen Behandlung von oberen und unteren Extremitäten mit einer Gesamtdosis Dysport^® von bis zu 1.500 U gab es keine sicherheitsrelevanten Erkenntnisse zusätzlich zu denen, die bei der separaten Behandlung der Muskeln von oberen oder unteren Extremitäten erwartet wurden.

d) Dynamischer Spitzfuss (infantile Zerebralparese)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Myalgie, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Niere und Harnwege:

Häufig: Harninkontinenz.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig: Sturz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Grippeähnliche Erkrankung, Reaktion an der Injektionsstelle (z.B. Schmerz, Erythem, blauer Fleck usw.), Gangstörung, Ermüdung.

Gelegentlich: Asthenie.

e) Axillare Hyperhidrose

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Häufig: Kompensatorisches Schwitzen, Pruritus.

Erfahrungen zur Sicherheit nach Markteinführung

Das Nebenwirkungsprofil, das der Zulassungsinhaberin seit Markteinführung übermittelt wurde, spiegelt die Pharmakologie des Produkts wider und entspricht dem während klinischer Studien beobachteten. Es gab vereinzelt Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen.

In sehr seltenen Fällen wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Ausbreitung der Toxinwirkung an vom Injektionsort entfernte Stellen berichtet (übermässige Muskelschwäche, Dysphagie, Aspirationspneumonie mit bisweilen tödlichem Ausgang).

Gelegentlich ist nach Anwendung von Dysport^® über Hautrötung berichtet worden. Sehr selten wurde nach Behandlung mit Dysport^® von neuralgischen Muskelatrophien berichtet.

Überdosierung

Überdosierungen können ausgeprägte und von der Injektionsstelle entfernte neuromuskuläre Lähmungen erzeugen. In solchen Fällen besteht ein erhöhtes Risiko, dass das Neurotoxin in die Blutbahn gelangt und zu Komplikationen führt, wie sie nach oralen Botulinum-Intoxikationen auftreten (z.B. Dysphagie und Dysphonie). Die Symptome der Überdosierung treten häufig nicht unmittelbar nach der Injektion auf. Aufgrund der langen Wirkungsdauer von Botulinumtoxin sollte der Patient im Falle einer Überdosierung über mehrere Wochen auf Symptome einer Toxinausbreitung oder einer Paralyse bzw. übermässigen Schwäche von Muskeln medizinisch überwacht werden. Diese Massnahmen können auch bei versehentlichem Kontakt (siehe Kapitel «Hinweise für die Handhabung») oder oraler Aufnahme notwendig sein.

Es gibt kein spezifisches Antidot; vom Antitoxin ist keine therapeutische Wirkung zu erwarten. Es werden daher allgemeine supportive Massnahmen empfohlen. Gegebenenfalls kann eine Hospitalisierung sowie im Falle einer Lähmung der Atemmuskulatur eine künstliche Beatmung erforderlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere peripher wirkende Muskelrelaxanzien, ATC-Code: M03AX01.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihidrotika, ATC-Code: D11AA.

Wirkungsmechanismus

Botulinumtoxin A blockiert selektiv die Übertragung an cholinergen Nervenendigungen durch Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin. Die chemische Denervierung bewirkt am Skelettmuskel eine schlaffe Lähmung, an ekkrinen Schweissdrüsen eine Hypo- bzw. Anhidrose, an parasympathisch innervierten glatten Muskeln eine Atonie.

Die Wiederherstellung der Impulsübertragung erfolgt über neu gebildete Nervenendigungen und motorische Endplatten. Dieser Regenerationsprozess beginnt ca. 8 Wochen nach Toxinverabreichung. Die funktionsfähigen, neu gebildeten Strukturen weichen anatomisch teilweise von den bisherigen ab.

Nach wiederholter Injektion von Dysport^® konnten experimentell keine chronischen toxischen Wirkungen beobachtet werden.

Klinische Wirksamkeit

In einer Dosisfindungsstudie wurden 82 Patienten mit Armspastik infolge eines Schlaganfalles mit Placebo, 500, 1.000 oder 1.500 U Dysport^® behandelt. Als primärer Studienendpunkt konnte nach 4 Wochen bei allen 3 Dosierungen eine signifikante Abnahme der Spastik anhand der sechsstufigen Modified Ashworth Scale (MAS) für wenigstens eines der untersuchten Ellenbogen-, Hand- oder Fingergelenke nachgewiesen werden: So hatten z.B. 90,9% der mit 1.000 U Dysport^® behandelten Patienten Abnahmen um 1 bis 4 Stufen in der MAS (p = 0,001), die teilweise bis zu 16 Wochen anhielten. Bei den Placebo-Patienten zeigten nur 68,4% eine Reduktion um 1 bis max. 2 Stufen. Bei den sekundären Studienendpunkten, wie aktives und passives Bewegungsausmass, subjektive Bewertung der Funktionalität und Schmerzskalen zeigten die mit Dysport^® behandelten Patienten bessere Ergebnisse. Bei den zur Beobachtung neurogener Schluckstörungen durchgeführten Schlucktests zeigten sich im gesamten Studienverlauf keine Auffälligkeiten. Die Dosierung von 1.000 U Dysport^® zeigte das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis. Diese Ergebnisse wurden in einer hinsichtlich Design und Methodik vergleichbaren placebo-kontrollierten Folgestudie mit 59 Patienten und 1.000 U Dysport^® bestätigt. Die gute Wirksamkeit hinsichtlich Bewegungsausmass, pflegerischen Aspekten, funktionalen Fähigkeiten und Schmerzen - auch bei wiederholter Injektion von max. 1.000 U Dysport^® - konnte in einer offenen Studie mit 51 Patienten gezeigt werden. Die Sicherheit der 3 Behandlungszyklen, die sich max. über 1 Jahr erstreckten, wurde aufgrund der geringen Anzahl und Art der unerwünschten Ereignisse positiv bewertet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dysport^® für die Behandlung der Spastik der oberen Extremitäten wurde weiterhin in der Studie „Multicentre, prospective, double blind, randomised, placebo controlled study, assessing the efficacy and safety of Dysport^® intramuscular injections used for the treatment of upper limb spasticity in adult subjects with spastic hemiparesis due to stroke or traumatic brain injury“ untersucht. In der Studie waren 238 Patienten (159 Dysport^® und 79 Placebo) mit Spastik der oberen Extremitäten eingeschlossen. Die Ursache der Spastik in der Studie war bei 90,3% der Probanden ein Schlaganfall und bei 9,7% der Probanden eine traumatische Hirnverletzung. Die Anzahl der Probanden mit Spastik nach einer traumatischen Hirnverletzung erlaubte keine aussagekräftige statistische Analyse.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Muskeltonus der primären Ziel-Muskelgruppe (primary targeted muscle group, PTMG) in der 4. Woche, gemessen anhand der Modifizierten Ashworth-Skala (MAS) und der erste sekundäre Endpunkt war das globale Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA) zum Ansprechen auf die Behandlung. Die Hauptergebnisse, die in der 4. und der 12. Woche erzielt wurden, sind unten dargestellt:

Um die Auswirkungen der Behandlung auf die funktionellen Einschränkungen zu untersuchen, wurden Bewertungen anhand der Disability Assessment Scale (DAS) durchgeführt. Die DAS-Werte der Responder für das eigentliche Ziel der Behandlung (intention-to-treat-, ITT-Population) sind unten dargestellt:

Sowohl 500 U als auch 1.000 U resultierten in statistisch signifikanten Verbesserungen in Winkel und Grad der Spastik, bewertet anhand der Tardieu-Skala in der 4. Woche in allen Muskelgruppen (Finger, Handgelenke oder Ellenbogenbeuger), verglichen mit Placebo. Verringerungen des Grades der Spastik waren auch in der 12. Woche signifikant für alle Muskelgruppen für 1.000 U, verglichen mit Placebo.

1.000 U Dysport^® verbesserten in der 4. Woche statistisch den aktiven Bewegungsbereich (active range of motion, AROM) um klinisch bedeutsame Spannen in Ellenbogen (+18,3 Grad), Handgelenk (+35,2 Grad) und Finger-Muskeln (+11,8 Grad) während es keine Verbesserung in der Placebo-Gruppe gab. 500 U Dysport^® zeigten einen ähnlichen Nutzen auf den aktiven Bewegungsbereich der Finger-Muskeln.

Verbesserungen hinsichtlich einer Erleichterung des Anbringens einer Schiene durch den Probanden waren nach 4 und 12 Wochen statistisch signifikant grösser bei den Behandlungsgruppen mit 500 U und 1.000 U gegenüber der Placebo-Gruppe.

In einer nachfolgenden unverblindeten Erweiterungsstudie wurde die erneute Behandlung anhand der klinischen Bedürfnisse nach mindestens 12 Wochen festgelegt. Dosierungen von mehr als 1.000 U bis zu 1.500 U waren zulässig, wenn ebenfalls in die Schultermuskeln injiziert wurde. Patienten mit gleichzeitig bestehender Spastik der unteren Extremitäten konnten Injektionen von 500 U Dysport^® in die betroffenen unteren Extremitäten erhalten, zusätzlich zu den 1.000 U in die oberen Extremitäten, mit einer Maximaldosis von 1.500 U.

Nach wiederholter Verabreichung blieb die Wirksamkeit von Dysport^® für bis zu 1 Jahr erhalten. Die Bewertung erfolgte anhand von MAS (wie durch die Responder-Raten im Bereich von 75% bis 80% in der unverblindeten Studie im Vergleich zu 75% in der placebokontrollierten Studie nachgewiesen) und globalem Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA) bei Injektion in die Muskeln der oberen Extremitäten. Die Wirkung von Dysport^® blieb ebenfalls erhalten oder verbesserte sich bezogen auf passive Funktion (Disability Assessment Scale, DAS), Spastik (Tardieu-Skala), AROM und Erleichterung des Anbringens einer Schiene.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dysport^® für die Behandlung der Spastik der unteren Extremitäten wurde in einer pivotalen randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. In der Studie waren 385 Patienten (255 mit Dysport^® und 130 mit Placebo behandelte Patienten) mit Spastik der unteren Extremitäten nach einem Schlaganfall oder einer Hirnverletzung eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war der für das Sprunggelenk bewertete Wert auf der Modifizierten Ashworth-Skala (MAS).

Das Gesamtvolumen von 7,5 ml entweder Dysport^® 1.000 U (N=125), Dysport^® 1.500 U (N=128) oder Placebo (N=128) wurde zwischen den Muskeln Gastrocnemius und Soleus sowie mindestens einem weiteren Muskel der unteren Extremitäten entsprechend der klinischen Einordnung aufgeteilt.

Bei der Bewertung des Sprunggelenks bei gestrecktem Knie (alle Plantarflexoren involviert) anhand von MAS wurde eine statistisch signifikante Verbesserung für 1.500 U beobachtet. Bei der Bewertung des Sprunggelenks bei gebeugtem Knie (alle Plantarflexoren ausser Gastrocnemius involviert) anhand von MAS wurde eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl für 1.000 U als auch für 1.500 U beobachtet.

Verbesserungen bei der Spastik des Sprunggelenks wurden ebenfalls bei Verwendung der Tardieu-Skala (TS) nachgewiesen, mit signifikanten Verbesserungen im Schweregrad der Spastik, die sowohl bei Dosierungen von 1.000 U als auch bei 1.500 U beobachtet wurden. Die Dysport^® Behandlung war bei beiden Dosierungen auch mit einer statistisch signifikanten klinischen Verbesserung, gemessen anhand des Werts für das globale Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA), verbunden.

In der Untergruppe der Patienten mit fokaler Spastik der unteren Extremitäten nach einem Schädel-Hirn-Trauma konnte keine statistisch signifikante Wirksamkeit gegenüber Placebo gezeigt werden.

Nach dem Abschluss dieser Studie traten 345 Patienten in eine unverblindete Erweiterungsstudie ein, in der die erneute Behandlung mit Dysport^® 1.000 U oder 1.500 U anhand der klinischen Bedürfnisse festgelegt wurde. Patienten mit gleichzeitig bestehender Spastik der oberen Extremitäten konnten Injektionen von 500 U Dysport^® in die betroffenen oberen Extremitäten erhalten, zusätzlich zu den 1.000 U in die unteren Extremitäten, mit einer Maximaldosis von 1.500 U. Verbesserungen bei den Wirksamkeits-Parametern (MAS, PGA, TS), die nach 4 Wochen doppelblinder Behandlung mit Dysport^® in den unteren Extremitäten erkennbar waren, verbesserten sich kontinuierlich während der erneuten Behandlungen. Verbesserungen der Geschwindigkeit beim Gehen traten nach einer einzelnen Behandlung in der doppelblinden Studie nicht auf, wurden allerdings nach erneuten Behandlungen beobachtet.

In einer Dosisfindungsstudie wurden 125 Patienten im Alter von 2-9 Jahren mit diplegischer Zerebralparese und dynamischem Spitzfuss entweder Placebo, 10, 20 oder 30 U Dysport^®/kg Körpergewicht (KG) in die Wadenmuskulatur verabreicht. Die maximale Gastrocnemius-Länge bei passiver Dehnung und die genutzte Muskellänge beim Gehen (willkürliche Aktivität) wurden elektrogoniometrisch gemessen und aus der Differenz die dynamische Komponente als primärer Studienendpunkt ermittelt. Bei allen eingesetzten Dysport^®-Dosierungen konnte eine Zunahme der Muskellänge beim Gehen und damit eine Abnahme der dynamischen Komponente in Woche 4 nachgewiesen werden. Bei der Dosierung von 20 U Dysport^®/kg KG wurde durch eine Abnahme der dynamischen Komponente um 1,84 ± 2,07 der stärkste therapeutische Gewinn erzielt (p = 0,009), der auch in Woche 16 noch nachweisbar war. Im Vergleich dazu nahm bei Placebo der Wert lediglich um 0,38 ± 1,43 ab. Sekundäre Studienendpunkte waren die funktionelle Beurteilung des Gangbildes, das Bewegungsausmass im Sprunggelenk, der Gross Motor Function Measure (GMFM) sowie die subjektive Beurteilung des Gehvermögens (Fuss-Boden-Kontakt). Hier zeigten die mit Dysport^® behandelten Patienten bessere Ergebnisse.

In einer placebo-kontrollierten Studie erhielten 40 Kinder mit hemi- oder diplegischer Zerebralparese und dynamischem Spitzfuss entweder Dysport^® oder Placebo in den M. gastrocnemius, den M. soleus und teilweise in die ischiokrurale Muskulatur. Die Dosierung wurde individuell angepasst (diplegische Patienten: 25 ± 3 U Dysport^®/kg KG, auf beide Beine aufgeteilt; hemiplegische Patienten: 16 ± 4 U Dysport^®/kg KG). Bei den videografischen Ganganalysen in Woche 6 (primärer Studienendpunkt) ergab die Bewertung des Fuss-Boden-Kontaktes in der Dysport^®-Gruppe eine signifikante Verbesserung (p <0,001): Die Anzahl der Patienten, die die Fusssohle vollständig aufsetzen konnten, erhöhte sich in der Dysport^®-Gruppe von 12% vor der Behandlung über 28% in Woche 6 auf 30% in Woche 12. In der Placebo-Gruppe ging der Wert von 9% vor Behandlung und in Woche 6 auf 0% in Woche 12 zurück. Der positive therapeutische Effekt konnte auch bei den sekundären Studienendpunkten beobachtet werden: Reduktion der Spitzfuss-Deformität, Zunahme des passiven Bewegungsausmasses im Sprunggelenk (Dorsalflexion), Verbesserung der Mobilität anhand eines Fragebogens sowie funktionaler Gewinn im GMFM.

Das verbesserte Gangbild wurde in einer weiteren Studie mit 52 Patienten im Alter von 2-7 Jahren mit diplegischer Zerebralparese und dynamischem Spitzfuss, die mit Placebo oder 30 U Dysport^®/kg KG behandelt wurden, bestätigt.

Zusammenfassend ist in punkto Sicherheit aufgrund der genannten Studien das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv zu bewerten. Das grösste Risiko ergibt sich aus einer zu starken Schwächung der Ziel- oder benachbarten Muskulatur, was zu einer verminderten Standstabilität beim Stehen und Gehen und damit zu einer möglichen Sturz- und Verletzungsgefahr führen kann.

Eine doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie (Y-55-52120-141) wurde bei Kindern mit dynamischer Spitzfussstellung (Equinovalgus-Deformität) aufgrund einer Spastik durch Zerebralparese durchgeführt. Insgesamt wurden 235 Patienten (sowohl mit Botulinumtoxin vorbehandelt als auch nicht vorbehandelt) mit einem Grad von 2 oder höher auf der Modifizierten Ashworth-Skala (MAS) eingeschlossen, um 10 Einheiten Dysport^®/kg/Bein, 15 Einheiten Dysport^®/kg/Bein oder Placebo zu erhalten. 41% der Patienten wurden bilateral behandelt, was eine Gesamtdosis Dysport^® von entweder 20 Einheiten/kg oder 30 Einheiten/kg ergab. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die mittlere Änderung von der Basislinie auf der MAS für die Plantarflexoren des oberen Sprunggelenks in der 4. Woche. Sekundäre Wirksamkeitsvariablen waren die durchschnittlichen Werte für das globale Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA) und den Zielerreichungsgrad (Goal Attainment Scaling, GAS) in der 4. Woche. Die Patienten wurden nach der Behandlung für mindestens 12 Wochen bis zu maximal 28 Wochen nachverfolgt. Nach Abschluss dieser Studie wurde den Patienten der Eintritt in eine unverblindete Erweiterungsstudie (Y-55-52120-147) angeboten.

MAS-Änderung von der Basislinie in der 4. und der 12. Woche, PGA und GAS in der 4. und der 12. Woche (ITT (intention-to-treat)-Population)

Nach dem Abschluss dieser Studie traten 216 Patienten in eine unverblindete Studie (Y 55 52120-147) ein, wo sie eine erneute Behandlung basierend auf dem klinischen Bedarf erhalten konnten. Es war zulässig, sowohl in distale (Gastrocnemius, Soleus und Tibialis posterior) als auch in proximale (ischiocrurale Muskeln und Hüftadduktoren) Muskeln zu injizieren, einschliesslich kombinierte Injektionen. Die Wirksamkeit wurde über wiederholte Behandlungen und einen Zeitraum von bis zu 1 Jahr beobachtet, bewertet anhand von MAS, PGA und GAS.

Im Rahmen einer doppelblinden Studie erhielten insg. 152 Patienten mit axillarer Hyperhidrose entweder 200 U Dysport^® oder Placebo intradermal in eine der Achselhöhlen. Primärer Studienendpunkt war die Abnahme der Schweissmenge, die gravimetrisch bestimmt wurde. Der Ausgangswert von 192 ± 136 mg Schweiss pro Minute war 2 Wochen nach Injektion von Dysport^® auf 24 ± 27 mg/min abgesunken. Zwei Wochen nach der ersten Behandlung wurden in die vorher mit Placebo behandelte Achselhöhle 100 U Dysport^® injiziert. Hier wurde nach 2 weiteren Wochen eine Schweissproduktion von 32 ± 39 mg/min gemessen (p<0,001). Auch nach 24 Wochen war die Schweissmenge noch immer weit unterhalb des Ausgangswertes (200 U: 67 ± 66 mg/min; 100 U: 65 ± 64 mg/min). Da keine unerwarteten Nebenwirkungen auftraten, wurde das Nutzen-Risiko-Verhältnis der beiden Dosierungen positiv bewertet.

Pharmakokinetik

Absorption / Distribution

Das Neurotoxin wird aus Gastrointestinaltrakt und Muskelgewebe umfangreich absorbiert. Die Aufnahme in cholinerge Nervenendigungen erfolgt über spezifische Rezeptoren in der Plasmamembran. In motorischen Nervenzellen wird das Neurotoxin intraaxonal retrograd transportiert. Im Soma von Motoneuronen im Rückenmark wurde radioaktiv markiertes Material ohne funktionelle Aktivität nachgewiesen. In sensiblen Nervenfasern wurde kein Neurotoxin gefunden. Das Neurotoxin penetriert nicht die Blut-Hirnschranke.

Bei therapeutischer Injektion treten Wirkung und Nebenwirkungen mit einer Latenz von 2 bis 7 Tagen ein; die Wirkdauer schwankt zwischen 8 Wochen und 8 Monaten. Von der Injektionsstelle diffundiert das Neurotoxin in benachbartes Gewebe. Der Umfang der Diffusion ist von den anatomischen Gegebenheiten (Aponeurosen und Faszien stellen ein mechanisches Hindernis dar), vom Injektionsvolumen und von der Dosis abhängig. Je grösser das Injektionsvolumen und je höher die Dosis, umso ausgeprägter und häufiger sind unerwünschte Wirkungen.

Metabolismus / Elimination

Untersuchungen zum Metabolismus und zur Ausscheidung liegen nicht vor. Es wird angenommen, dass das Botulinumtoxin durch extra- und intrazelluläre Proteolyse abgebaut und die Aminosäuren in den eigenen Aminosäuren-Pool aufgenommen werden.

Präklinische Daten

Eine chronische Toxizitätsstudie, die an Ratten mit bis zu 12 Einheiten/Tier durchgeführt wurde, ergab keine Anzeichen für eine systemische Toxizität.

Studien zur Reproduktionstoxizität an trächtigen Ratten und Kaninchen, bei denen jeweils täglich Botulinumtoxin A in Dosen von 79 Einheiten/kg und 42 Einheiten/kg intramuskulär angewendet wurden, ergaben keine embryonale/fetale Toxizität. Bei höheren Dosen wurde bei beiden Spezies eine schwere mütterliche Toxizität beobachtet, assoziiert mit ausbleibender Nidation bei Ratten. Botulinumtoxin A zeigte keine teratogenen Eigenschaften, weder bei Ratten noch bei Kaninchen; auch in prä- und postnatalen Studien der F1-Generation bei Ratten wurden keine Effekte beobachtet. Die Fertilität war bei männlichen und weiblichen Tieren aufgrund eingeschränkter Paarung vermindert, was bei hohen Dosen durch Paralyse von Muskeln sekundär bedingt ist.

In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten, in der Botulinumtoxin A vom Zeitpunkt der Entwöhnung am 21. postnatalen Tag wöchentlich über 10 Wochen injiziert wurde (kumulierte Gesamtdosen von bis zu 75,1 Einheiten/kg entsprechend der bis zu 2,5-fachen Maximaldosis bei Kindern von 30 Einheiten/kg), was einer Alterspanne beim Menschen von 2 Jahren bis ins junge Erwachsenenalter entspricht, zeigten sich keine unerwünschten Effekte auf postnatales Wachstum (einschliesslich des Skeletts), reproduktive und neurologische Entwicklung sowie keine Verhaltensänderungen.

Wirkungen aus nichtklinischen Reproduktions-, juvenilen und chronischen Toxizitätsstudien waren auf mit dem Wirkmechanismus von Botulinumtoxin A zusammenhängende Änderungen am injizierten Muskel begrenzt.

Am Auge von Kaninchen trat nach Anwendung von Botulinumtoxin A keine Augenreizung auf

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Kompatibilitätsstudien mit anderen als den unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

Haltbarkeit

Haltbarkeit des Pulvers im unversehrten Behältnis: 24 Monate.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Etikett und der Faltschachtel mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2-8 °C (im Kühlschrank) in der Originalpackung lagern.

Hinweise für die Handhabung

Gebrauchsfertige Dysport^®-Injektionslösung direkt nach Entnahme des Pulvers aus dem Kühlschrank herstellen:

Dysport^® wird mit Hilfe einer Spritze gemäss nachfolgenden Angaben aufgelöst. Es entsteht eine klare Lösung.

Die Anweisungen zur Rekonstitution sind jeweils spezifisch für die Durchstechflaschen mit 300 U bzw. mit 500 U. Diese Volumina liefern Konzentrationen, die spezifisch für die Anwendung für jede der Indikationen sind.

Für die Behandlung einer pädiatrischen dynamischen Spitzfussstellung (infantile Zerebralparese), bei der anhand der Einheiten pro Körpergewicht dosiert wird, kann eine weitere Verdünnung notwendig sein, um das endgültige Volumen für die Injektion zu erreichen.

Hinweis:

Wenn verschiedene Wirkstärken von Dysport^® während einer Behandlungssitzung angewendet werden, muss darauf geachtet werden, die korrekte Menge an Lösungsmittel zu verwenden. Die zuzugebende Menge isotoner Natriumchloridlösung ist für Dysport^® 300 U und Dysport^® 500 U verschieden. Jede Spritze ist entsprechend zu kennzeichnen.

Nach Rekonstitution wurde die Haltbarkeit bei 2-8 °C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Injektionslösung sofort angewendet werden. Wenn sie nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Lagerung verantwortlich, die nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen sollte. Nicht für eine weitere Anwendung einfrieren.

Beseitigung

Botulinumtoxin ist sehr empfindlich gegenüber Hitze und Chemikalien.

Verschüttetes Dysport^®-Pulver muss mit einem saugfähigen Tuch, das mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (1% freies Chlor) getränkt wurde, aufgewischt werden.

Verschüttete Dysport^®-Injektionslösung muss mit einem trockenen, saugfähigen Tuch aufgewischt werden.

Die verunreinigten Oberflächen sollten mit einem saugfähigen Tuch, das mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (1% freies Chlor) getränkt wurde, gereinigt und anschliessend trockengerieben werden.

Falls eine Durchstechflasche zerbrochen ist, sollten die Glasscherben vorsichtig gesammelt und das Pulver bzw. die Flüssigkeit wie oben angegeben aufgewischt werden, wobei Hautverletzungen vermieden werden müssen.

Nach Hautkontakt mit dem Produkt muss die betroffene Hautfläche erst mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (1% freies Chlor), dann gründlich unter fliessendem Wasser gewaschen werden.

Nach Augenkontakt mit dem Produkt muss das betroffene Auge 15 Minuten gründlich mit reichlich Wasser oder steriler isotoner Natriumchloridlösung gespült werden.

Im Fall einer Verletzung des Anwenders (durch Schnitt oder Injektion) muss die betroffene Hautfläche erst mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (1% freies Chlor), dann gründlich unter fliessendem Wasser gewaschen werden. Abhängig von der injizierten Dosis sollte die Person überwacht und gegebenenfalls entsprechende medizinische Massnahmen ergriffen werden.

Empfehlungen für die Beseitigung der kontaminierten Gegenstände

Durchstechflaschen, deren Inhalt nicht vollständig benötigt wurde, sollten nicht geleert werden. Sie sollten zusammen mit Injektionsnadeln, Injektionsspritzen und anderen kontaminierten Materialien (Handschuhe, saugfähige Tücher, Glasscherben) in einem für spitze Gegenstände geeigneten Behälter entsorgt werden, welcher nach Gebrauch der Müllverbrennung zugeführt wird.

Zulassungsnummer

55057 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH

8620 Wetzikon ZH

Herstellerin

Ipsen Biopharm Ltd

Ash Road, Wrexham Industrial Estate

Wrexham, LL13 9UF, UK

Ipsen Manufacturing Irland Limited

Blanchardstown Dublin 15, Irland

Stand der Information

Dezember 2018

Composition

Principe actif: toxine botulique A 300 U ou 500 U de Dysport^® - complexe d'hémagglutinine.

Excipients: albuminum seri humani, lactosum monohydricum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution injectable

1 flacon contient: toxine botulique A 300 U ou 500 U^*) de Dysport^® - complexe d'hémagglutinine.

^*) Une unité (U) correspond à une dose létale médiane (LD₅₀) de Dysport^® reconstitué et injecté par voie intrapéritonéale chez la souris.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique

•du blépharospasme, du spasme hémifacial et des dystonies focales associées,

•du torticolis spasmodique,

•de la spasticité focale des membres supérieurs chez les adultes,

•de la spasticité focale des membres inférieurs chez les adultes, consécutive à un accident vasculaire cérébral,

•  de la déformation dynamique (fonctionnelle) du pied équin, induite par la spasticité chez les patients avec une parésie cérébrale infantile (à partir de l'âge de 2 ans),

•de l'hyperhidrose axillaire.

Posologie/Mode d’emploi

Dysport^® ne doit être utilisé que par des médecins ayant l'expérience requise en matière d'indications, de technique d'injection et d'effets indésirables de la toxine botulique.

Les unités de Dysport^® sont spécifiques au produit en utilisation clinique, elles ne sont pas équivalentes et pas interchangeables avec les unités d'autres préparations à base de toxine botulique.

À l'exception de la déformation dynamique du pied équin chez les patients atteints de parésie cérébrale infantile, la sécurité et l'efficacité des dosages de Dysport^® n'ont pas été suffisamment étudiées chez l'enfant.

a) Blépharospasme, spasme hémifacial et dystonies focales associées

Posologie

Les doses recommandées s'appliquent aux adultes de tous les groupes d'âge, y compris les patients âgés.

Blépharospasme bilatéral

Lors d'une étude de titration du dosage concernant l'utilisation de Dysport^® pour traiter le blépharospasme bénin essentiel, une dose de 40 U de Dysport^® par œil a permis d'obtenir un effet significatif. L'effet se prolongeait davantage avec une dose de 80 U de Dysport^® par œil.

Après une dose initiale de 40 U de Dysport^® par œil, il peut être souhaitable, lors de traitements ultérieurs, que le patient reçoive une dose de 60 ou 80 U de Dysport^®, dans la mesure où un effet prolongé est nécessaire. Une augmentation de la dose peut toutefois augmenter le risque d'effets secondaires locaux, en particulier de ptosis.

La dose maximale de 120 U de Dysport^® par œil ne doit pas être dépassée.

Blépharospasme unilatéral et/ou spasme hémifacial et dystonies focales associées

Comme pour le blépharospasme bilatéral, l'injection se limitant toutefois à l'œil atteint.

Technique d'injection

Administration initiale: injecter par voie sous-cutanée 10 U de Dysport^® dans la partie médiale et 10 U de Dysport^® dans la partie latérale de la jonction entre les zones préseptales et orbitales du muscle orbiculaire de l'œil supérieur (voir illustration ci-dessous, numéros 1 et 2) ainsi qu'inférieur (numéros 3 et 4).

Afin de réduire le risque de ptose, les injections à proximité du muscle élévateur de la paupière supérieure doivent être évitées. Il faut pour cette raison, en cas d'injection dans la paupière supérieure, détourner l'aiguille du centre.

Administration ultérieure: si la dose initiale n'est pas jugée suffisante, il peut être nécessaire d'augmenter la dose par œil lors d'injections ultérieures:

•60 U de Dysport^®: respectivement 10 U de Dysport^® médial et 20 U de Dysport^® latéral

•80 U de Dysport^®: respectivement 20 U de Dysport^® médial et 20 U de Dysport^® latéral

•Au maximum 120 U de Dysport^®: respectivement 20 U de Dysport^® médial et 40 U de Dysport^® latéral

Des injections supplémentaires peuvent être effectuées dans le muscle occipito-frontal au-dessus du sourcil (voir illustration, numéros 5 et 6) si des spasmes gênent la vision.

En cas de spasme hémifacial, un contrôle EMG peut être nécessaire pour identifier les petits groupes musculaires atteints dans la partie inférieure de la face.

Durée du traitement

Une amélioration des symptômes peut être attendue après 2 à 4 jours et l'effet thérapeutique maximal au cours des 2 semaines après l'injection.

Les injections doivent être répétées environ toutes les 12 semaines ou lorsque cela est nécessaire, afin de prévenir une réapparition des symptômes, mais pas plus fréquemment que toutes les 12 semaines.

Si aucun effet thérapeutique n'est constaté après l'administration de la dose maximale, le patient sera considéré en échec thérapeutique et le traitement arrêté.

b) Torticolis spasmodique

Posologie chez l'adulte

Administration initiale: au total 500 U de Dysport^® strictement par voie intramusculaire dans la musculature de la nuque.

Administration ultérieure:

250 à 500 U de Dysport^® en fonction de la réponse au traitement initial. En cas d'administration réitérée, réduire ou augmenter graduellement, selon l'état clinique, de 100 à 250 U de Dysport^® par séance, sans toutefois dépasser une dose totale de 500 U de Dysport^®.

Injecter au maximum 300 U de Dysport^® dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien.

Une augmentation de la dose peut augmenter le risque d'effets indésirables, en particulier des troubles de la déglutition (dysphagie).

Les doses recommandées s'appliquent aux adultes ayant un poids normal, en l'absence de signes d'hypotrophie de la musculature de la nuque. La dose doit être diminuée chez les patients amaigris et chez les patients âgés dont la musculature de la nuque est éventuellement hypotrophiée.

Technique d'injection

Les injections strictement intramusculaires sont généralement administrées au niveau des muscles sterno-cléido-mastoïdien, élévateur de la scapula, scalène, splénius de la tête et trapèze.

L'identification des muscles dans lesquels Dysport^® doit être injecté a lieu sur la base des caractéristiques cliniques (activité musculaire visiblement anormale, indurations palpables, localisation des douleurs musculaires) et conformément au résultat EMG.

Durée du traitement

Une amélioration des symptômes peut être attendue au cours de la première semaine après injection.

Les injections doivent être répétées environ toutes les 16 semaines ou lorsque cela est nécessaire, lors de la réapparition des symptômes, mais pas plus fréquemment que toutes les 12 semaines.

Si aucun effet thérapeutique n'est constaté après l'administration de la dose maximale, le patient sera considéré en échec thérapeutique et le traitement sera arrêté.

c) Spasticité chez l'adulte

Spasticité focale des membres supérieurs

Posologie

La posologie du premier traitement ainsi que des traitements ultérieurs doit être adaptée à chaque individu, en fonction de la taille, du nombre et de la localisation des muscles concernés, du degré de sévérité de la spasticité, de la présence d'une faiblesse musculaire locale, de la réponse du patient aux traitements antérieurs et/ou des antécédents d'effets indésirables liés à Dysport^®. Dans le cadre d'études cliniques, les dosages de 500 U, 1000 U et 1500 U ont été répartis entre des muscles sélectionnés lors de certaines séances de traitement. Des doses supérieures à 1000 U voire jusqu'à 1500 U peuvent être administrées si l'on injecte aussi dans la musculature de l'épaule.

Il ne faut habituellement pas administrer plus de 1 ml au même site d'injection.

Au total 1500 U de Dysport^® par injection intramusculaire dans la musculature du bras. La dose maximale de 1500 U de Dysport^® ne doit pas être dépassée. On ne dispose que d'expériences limitées dans le cadre des essais cliniques avec la dose maximale de 1500 U. On ne peut par conséquent pas exclure une augmentation de la fréquence des effets indésirables lorsque des patients sont traités par la dose supérieure de 1500 U.

Patients âgés (≥65 ans)

Bien que le nombre de sujets âgés de plus de 65 ans soit faible dans l'étude pivot (N = 49), l'expérience clinique n'a pas montré de lien entre l'efficacité et l'âge. D'une manière générale, les patients âgés doivent faire l'objet d'une surveillance afin d'évaluer la tolérance de Dysport^®, en raison de la fréquence plus élevée de maladies associées ainsi que d'autres traitements médicamenteux.

Technique d'injection

L'injection intramusculaire est recommandée aux dosages et sites d'injection suivants:

Lors du traitement de la spasticité focale des membres supérieurs, Dysport^® est reconstitué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% afin d'obtenir une solution injectable de 100 U par ml, de 200 U par ml ou de 500 U par ml. Dysport^® est administré en injection intramusculaire dans les muscles décrits ci-dessus à titre d'exemple.

L'injection dans le muscle biceps brachial doit avoir lieu à deux endroits, à un seul endroit pour tous les autres muscles.

Bien que les sites d'injection proprement dits puissent être repérés par la palpation, le recours à une technique complémentaire d'aide à l'injection, p.ex. l'électromyographie, la stimulation électrique ou l'échographie, est recommandé afin de déterminer les sites d'injection.

Durée du traitement

Le traitement par Dysport^® doit être répété lorsque l'effet de l'injection précédente s'est atténué, mais en respectant un intervalle minimal de 12 semaines après l'injection précédente. La majorité des patients inclus dans les études cliniques ont de nouveau reçu un traitement après environ 12 à 16 semaines; chez certains patients, l'effet a toutefois été plus prolongé jusqu'à 20 semaines. En fonction du degré et du type de spasticité musculaire observés au moment de la nouvelle injection, il peut s'avérer nécessaire de procéder à un ajustement de la dose de Dysport^® et de choisir un autre muscle dans lequel réaliser l'injection. Une amélioration clinique de la spasticité peut être attendue une semaine environ après le traitement par Dysport^®.

Spasticité focale des membres inférieurs, consécutive à un accident vasculaire cérébral

Posologie

Des doses allant jusqu'à 1500 U peuvent être administrées par voie intramusculaire au cours d'une seule séance de traitement. La posologie exacte lors du premier traitement ainsi que des traitements ultérieurs doit être adaptée à chaque patient, en fonction de la taille et du nombre de muscles concernés, de la sévérité de la spasticité, de la présence d'une faiblesse musculaire locale et de la réponse du patient aux traitements antérieurs. Cependant, il ne faut pas dépasser une dose totale de 1500 U.

Il ne faut habituellement pas administrer plus de 1 ml au même site d'injection.

Patients âgés (≥65 ans)

L'expérience clinique n'a pas montré de différence en termes d'efficacité entre les patients âgés et les patients adultes plus jeunes. D'une manière générale, les patients âgés doivent faire l'objet d'une surveillance afin d'évaluer la tolérance de Dysport^®, en raison de la fréquence plus élevée de maladies associées ainsi que d'autres traitements médicamenteux.

Technique d'injection

L'injection intramusculaire est recommandée aux dosages et sites d'injection suivants:

Lors du traitement de la spasticité focale des membres inférieurs chez l'adulte, Dysport^® est reconstitué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%, afin d'obtenir une solution injectable de 100 U par ml, de 200 U par ml ou de 500 U par ml. Dysport^® est administré en injection intramusculaire dans les muscles décrits ci-dessus.

Bien que les sites d'injection proprement dits puissent être repérés par la palpation, le recours à une technique d'injection complémentaire, p.ex. l'électromyographie, la stimulation électrique ou l'échographie, est recommandé afin de déterminer précisément les sites d'injection.

Durée du traitement

Le traitement par Dysport^® doit être répété toutes les 12 à 16 semaines, le cas échéant de manière plus espacée selon les besoins, en fonction de la réapparition des symptômes cliniques, mais en respectant un intervalle minimal de 12 semaines après l'injection précédente. En fonction du degré et du type de spasticité musculaire observés au moment de la nouvelle injection, il peut s'avérer nécessaire de procéder à un ajustement de la dose de Dysport^® et de choisir un autre muscle dans lequel réaliser l'injection.

Spasticité focale des membres supérieurs et spasticité focale des membres inférieurs, consécutive à un accident vasculaire cérébral

Lorsqu'un traitement des membres supérieurs et des membres inférieurs est nécessaire au cours de la même séance de traitement, la dose de Dysport^® à injecter dans chaque membre doit être adaptée à chaque patient sans dépasser la dose totale de 1500 U.

d) Déformation dynamique du pied équin (parésie cérébrale infantile)

Posologie

La posologie lors du premier traitement ainsi que des traitements ultérieurs doit être adaptée à chaque patient, en fonction de la taille, du nombre et de la localisation des muscles concernés, de la sévérité de la spasticité, de la présence d'une faiblesse musculaire locale, de la réponse du patient aux traitements antérieurs et/ou des antécédents d'effets indésirables liés à la toxine botulique. Lors du premier traitement, il faut envisager de commencer avec la plus faible dose possible, en se référant au tableau ci-dessous (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

La dose totale maximale de Dysport^®, administrée au cours d'une séance de traitement, ne doit pas dépasser 15 unités/kg pour des injections unilatérales ou 30 unités/kg pour des injections bilatérales dans les membres inférieurs. La dose maximale par jambe ne doit pas dépasser 500 unités. En outre, la dose totale de Dysport^® par séance de traitement ne doit pas dépasser 1000 unités ou 30 unités/kg, selon la dose qui est la plus faible. La dose totale administrée doit être répartie entre les différents muscles spastiques des membres inférieurs. Si possible, la dose doit être répartie sur plusieurs sites d'injection dans chaque muscle. La dose de 0,5 ml de Dysport^® administrée au niveau d'un seul site d'injection ne doit pas être dépassée. Les posologies recommandées figurent dans le tableau suivant.

Technique d'injection

Lors du traitement d'une déformation dynamique du pied équin (parésie cérébrale infantile) chez l'enfant, Dysport^® est reconstitué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% et est injecté par voie intramusculaire comme décrit plus haut.

Bien que les sites d'injection proprement dits puissent être repérés par la palpation, le recours à une technique d'injection complémentaire, p.ex. l'électromyographie, la stimulation électrique ou l'échographie, est recommandé afin de déterminer les sites d'injection.

Durée du traitement

Le traitement par Dysport^® doit être répété lorsque l'effet de l'injection précédente s'est atténué, mais en respectant un intervalle minimal de 12 semaines après l'injection précédente. La majorité des patients inclus dans les études cliniques ont de nouveau reçu un traitement après environ 16 à 22 semaines; chez certains patients, l'effet a toutefois duré plus longtemps, jusqu'à 28 semaines. En fonction du degré et du type de spasticité musculaire observés au moment de la nouvelle injection, il peut s'avérer nécessaire de procéder à un ajustement de la dose de Dysport^® et de choisir un autre muscle dans lequel réaliser l'injection.

e) Hyperhidrose axillaire

Posologie

La dose recommandée chez l'adulte est de 100 U de Dysport^® par aisselle.

Technique d'injection

La zone d'injection doit être déterminée au préalable à l'aide du test à l'amidon iodé. Les deux aisselles doivent être lavées et désinfectées. Les injections intradermiques sont administrées ensuite à 10 endroits différents, à raison de 10 U de Dysport^® par injection.

Durée du traitement

L'effet thérapeutique maximal peut être attendu 2 semaines après l'injection. Chez la plupart des patients, la dose recommandée assurera une suppression suffisante de la sécrétion sudorale pendant environ 48 semaines.

Le renouvellement du traitement doit être déterminé sur une base individuelle, en considérant la gêne induite par une sécrétion sudorale trop importante, mais pas plus fréquemment que toutes les 12 semaines. Certains indices signalent que l'intervalle entre les injections tend à se rallonger lorsque le traitement est répété.

Contre-indications

Hypersensibilité démontrée à l'un des constituants.

Mises en garde et précautions

Le dosage recommandé et la fréquence d'administration de Dysport^® ne doivent pas être dépassés (voir rubrique « Posologie / Mode d'emploi »).

Le patient doit savoir qu'il est tenu d'avertir ses autres médecins traitants du traitement avec Dysport^®.

Des effets indésirables liés à la diffusion de l'effet de la toxine à distance du site d'injection ont été rapportés (voir rubrique « Effets indésirables »). Le risque que surviennent de tels effets indésirables pourrait être limité en utilisant la dose minimale efficace et en ne dépassant pas la posologie recommandée.

Une faiblesse musculaire excessive peut survenir même aux doses thérapeutiques. Dans quelques cas, une dysphagie, une pneumonie et/ou une faiblesse marquée, pouvant s'avérer fatales dans de très rares cas, ont été observées.

Le risque d'effets indésirables est accru chez:

•les patients souffrant de troubles neurologiques sous-jacents, en particulier des troubles de la déglutition et de la respiration (notamment les patients ayant des antécédents de dysphagie et d'aspiration);

•les patients présentant des symptômes cliniques ou subcliniques de troubles caractérisés de la transmission neuromusculaire, comme par ex. myasthénia gravis.

Les patients atteints de telles affections peuvent présenter une sensibilité accrue à la toxine botulique, ce qui peut entraîner des effets secondaires accrus (affaiblissement excessif de la musculature par ex.). Notamment chez les patients ayant des difficultés préexistantes à déglutir et à respirer, il est possible que ces problèmes s'aggravent si la toxine diffuse dans les muscles concernés. Le risque d'aspiration est accru chez ces patients.

Chez les patients atteints de telles maladies sous-jacentes, Dysport^® ne doit être utilisé que sous le contrôle et la surveillance étroite d'un spécialiste et uniquement si l'on estime que les avantages du traitement l'emportent sur les risques éventuels.

Les patients et leur entourage doivent être avertis de la nécessité d'une prise en charge médicale immédiate en cas de troubles de la déglutition, de l'élocution ou de la respiration.

La prudence est recommandée lors du traitement de patients adultes et notamment de patients âgés atteints d'une spasticité focale des membres inférieurs, car ils pourraient avoir un risque plus élevé de chutes. Au cours des études cliniques contrôlées contre placebo dans lesquelles des patients ont été traités pour une spasticité focale des membres inférieurs, des chutes sont survenues chez respectivement 6,3% et 3,7% des patients dans les groupes sous Dysport^® et sous placebo.

Dans le cadre du traitement de la déformation dynamique du pied équin (parésie cérébrale infantile) chez l'enfant, Dysport^® ne doit être utilisé qu'à partir de l'âge de 2 ans.

La formation d'anticorps contre la toxine botulique n'a été que rarement observée chez des patients traités avec Dysport^®. Sur le plan clinique, cela peut se manifester par une réduction marquée de l'effet thérapeutique et/ou la nécessité de procéder à un accroissement constant du dosage. Étant donné que le risque de formation d'anticorps augmente proportionnellement à l'importance du dosage et à la réduction des intervalles de traitement, il faut utiliser le dosage efficace minimum en respectant des intervalles de traitement aussi longs que possible.

Comme pour toute injection intramusculaire, Dysport^® ne doit être administré à des patients souffrant de problèmes de la coagulation sanguine ainsi que d'infections et/ou d'inflammations aux points d'injection qu'en cas de nécessité absolue.

Un flacon de Dysport^® ne doit être utilisé que pour un seul patient et durant un seul traitement. Le Dysport^® non utilisé doit être éliminé, conformément à ce qui figure à la rubrique « Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation ». Certaines précautions doivent être prises lors de la préparation et de l'administration du produit, ainsi que lors de l'inactivation et de l'élimination de la solution d'injection non utilisée (voir rubrique « Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation »).

Dysport^® contient une faible quantité d'albumine humaine produite à partir d'un pool de plasma humain. Les dons de plasma proviennent exclusivement de centres de transfusion sanguine agréés par les autorités et de donneurs, aussi bien des volontaires bénévoles que des personnes rétribuées. Tous les dons de plasma utilisés pour la production de l'albumine sont séronégatifs pour les antigènes HBs, anti-HCV et anti-VIH et ne présentent pas de valeurs d'ALAT pathologiquement élevées. Le risque de transmission d'infections virales suite à l'utilisation de sang humain ou de produits sanguins humains ne peut toutefois être exclu avec une certitude absolue.

Interactions

L'action de la toxine botulique peut être renforcée par des médicaments agissant directement ou indirectement sur la transmission neuromusculaire (entre autres aminoglycosides, relaxants musculaires, bloquants au curare non dépolarisants). Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence chez des patients traités avec la toxine botulique. Aucune étude spéciale se rapportant aux interactions avec ces médicaments ou d'autres médicaments n'a été effectuée.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe aucune étude contrôlée humaine sur l'utilisation de la toxine botulique A pendant la grossesse. Des études expérimentales chez l'animal ne laissent pas supposer d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, la naissance ou le développement postnatal, à l'exception des hautes doses provoquant une toxicité maternelle (voir rubrique « Données précliniques »).

On ignore s'il existe un risque potentiel chez l'être humain. Dysport^® ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente doit être informée des risques potentiels.

On ignore si la toxine botulique A passe dans le lait maternel. Aucune étude expérimentale chez l'animal n'a été menée sur le sujet. L'utilisation de la toxine botulique A pendant la période d'allaitement n'est pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La toxine botulique A peut provoquer des effets indésirables tels que de la fatigue, un affaiblissement de la musculature, un ptosis et/ou des troubles de la vision. L'aptitude à prendre part à la circulation routière et à utiliser des machines peut de ce fait être entravée.

Effets indésirables

Des effets indésirables peuvent apparaître suite à une injection de Dysport^® trop profonde ou incorrectement appliquée et peuvent induire une paralysie temporaire des muscles voisins.

Les indications de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000).

Toutes indications

Lors d'études cliniques, un effet indésirable est apparu chez environ 25% des patients traités avec Dysport^®.

Une faiblesse musculaire locale a été rapportée dans toutes les indications; ceci correspond au mécanisme d'action de la toxine.

De l'asthénie, une fatigue et des affections de type grippal ont été rapportées après le traitement par la toxique botulique A.

Comme on peut s'y attendre avec tous les traitements injectables, des réactions au site d'injection, incluant ecchymoses et douleurs, ont également été rapportées.

Par ailleurs, les effets indésirables suivants, spécifiques aux indications, ont été rapportés:

a) Blépharospasme, spasme hémifacial et dystonies focales associées

Affections du système nerveux:

Fréquents: parésie faciale.

Occasionnels: paralysie du septième nerf crânien.

Affections oculaires:

Très fréquents: ptosis (11%).

Fréquents: diplopie, sécheresse oculaire, sécrétion lacrymale accrue, œdème palpébral.

Rares: entropion, ophtalmoplégie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Occasionnels: fatigue, asthénie.

b) Torticolis spasmodique

Affections du système nerveux:

Fréquents: maux de tête, sensation vertigineuse, parésie faciale.

Affections oculaires:

Fréquents: vision trouble, baisse de l'acuité visuelle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Fréquents: dysphonie, dyspnée.

Affections gastro-intestinales:

Très fréquents: dysphagie (17%), sécheresse buccale (16%).

Occasionnels: nausées.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:

Très fréquents: faiblesse musculaire (19%).

Fréquents: douleurs à la nuque, douleurs musculosquelettiques, myalgie, douleur dans un membre, raideur musculosquelettique.

Occasionnels: atrophie musculaire, affection de la mâchoire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquents: fatigue (13%).

Lors de traitements par d'autres préparations à base de toxine botulique, on a rapporté des dysphagies avec risque d'aspiration dans des cas isolés. La dysphagie semble dépendre de la dose utilisée et survient le plus souvent après une injection dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien. L'administration d'aliments mous peut être nécessaire jusqu'à la disparition des symptômes. D'autres mesures (par ex. sonde gastrique) peuvent le cas échéant s'avérer nécessaires.

c) Spasticité chez l'adulte

Spasticité focale des membres supérieurs

Affections gastro-intestinales:

Occasionnels: dysphagie*.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:

Fréquents: faiblesse musculaire, douleurs musculo-squelettiques, douleur dans un membre.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquents: réactions au niveau du site d'injection (p.ex. douleurs, érythèmes, tuméfaction, etc.), asthénie, fatigue, affection de type grippal.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures:

Fréquents: chute**.

* La fréquence de la dysphagie a été déterminée à partir des données groupées des études ouvertes. La dysphagie n'a pas été observée au cours des études en double aveugle pour l'indication «Spasticité des membres supérieurs chez les adultes».

**Incidence des chutes: 2,0% chez les sujets traités par Dysport^®, 2,2% chez les sujets traités par le placebo.

Spasticité focale des membres inférieurs, consécutive à un accident vasculaire cérébral

Affections gastro-intestinales:

Fréquents: dysphagie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:

Fréquents: faiblesse musculaire, myalgie.

Lésions, intoxications et complications d'interventions:

Fréquents: chute.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquents: asthénie, fatigue, affection de type grippal, réaction au site d'injection (douleur, hématome, éruption, prurit).

Lors du traitement simultané des membres supérieurs et inférieurs par une dose totale de Dysport^® allant jusqu'à 1500 U, aucune information importante relative à la sécurité n'a été enregistrée en plus des effets attendus lors du traitement séparé des muscles des membres supérieurs ou inférieurs.

d) Déformation dynamique du pied équin (parésie cérébrale infantile)

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:

Fréquents: myalgie, faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires:

Fréquents: incontinence urinaire.

Lésions, intoxications et complications d'interventions:

Fréquents: chute.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquents: affection de type grippal, réaction au site d'injection (p.ex. douleur, érythème, hématome, etc.), trouble de la marche, fatigue.

Occasionnels: asthénie.

e) Hyperhidrose axillaire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquents: transpiration compensatoire, prurit.

Connaissances concernant la sécurité du produit obtenues après la mise sur le marché

Le profil des effets indésirables, rapportés au titulaire de l'autorisation depuis la mise sur le marché, reflète la pharmacologie du produit et correspond à celui observé lors des études cliniques. Des cas isolés de réactions d'hypersensibilité ont été rapportés.

Dans des cas très rares, des effets indésirables liés à la diffusion de l'effet de la toxine à distance du site d'injection ont été rapportés (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumonie par aspiration d'évolution parfois fatale).

Une rougeur cutanée a occasionnellement été rapportée après l'utilisation de Dysport^®. Des atrophies musculaires d'origine névralgique ont très rarement été rapportées après le traitement par Dysport^®.

Surdosage

Le surdosage peut provoquer une paralysie neuromusculaire prononcée et à distance du point d'injection. Dans un tel cas, il y a un risque accru que la neurotoxine passe dans la circulation sanguine et provoque des complications similaires à celles d'intoxications à la toxine botulique par voie orale (par ex. dysphagie et dysphonie). Les symptômes du surdosage n'apparaissent en général pas immédiatement après l'injection. En raison de la longue durée d'action de la toxine botulique, le patient doit, en cas de surdosage, être suivi médicalement durant plusieurs semaines pour s'assurer qu'il n'y a pas de symptômes de diffusion de la toxine ou de symptômes de paralysie ou de faiblesse excessive des muscles. De telles mesures sont éventuellement aussi nécessaires après un contact accidentel (voir rubrique « Remarques concernant la manipulation ») ou une prise orale.

Il n'existe pas d'antidote spécifique; l'antitoxine n'a aucun effet thérapeutique. Donc, des mesures de soutien générales sont conseillées. Selon les circonstances, une hospitalisation ainsi qu'une assistance respiratoire en cas de paralysie des muscles respiratoires peuvent être nécessaires.

Propriétés/Effets

Code ATC

Classe pharmacothérapeutique: autres myorelaxants à action périphérique, code ATC: M03AX01.

Classe pharmacothérapeutique: antisudoraux, code ATC: D11AA.

Mécanisme d'action

La toxine botulique A bloque sélectivement la transmission aux terminaisons nerveuses cholinergiques par inhibition de la libération d'acétylcholine. La dénervation chimique provoque une paralysie flasque au niveau de la musculature squelettique, une hypohidrose, voire une anhidrose au niveau des glandes sudoripares eccrines et une atonie au niveau des muscles lisses innervés par le parasympathique.

La formation de nouvelles terminaisons nerveuses et de plaques motrices terminales rétablit une conduction normale. Ce processus de régénération débute environ 8 semaines après l'administration de la toxine. Du point de vue anatomique, les nouvelles structures fonctionnelles diffèrent partiellement des structures antérieures.

Les études cliniques n'ont mis en évidence aucun effet toxique chronique après injection répétée de Dysport^®.

Efficacité clinique

Dans une étude de titration de la dose, 82 patients atteints de spasticité des membres supérieurs consécutive à un accident vasculaire cérébral ont été traités par placebo, 500, 1000 ou 1500 U de Dysport^®. Après 4 semaines pour les 3 dosages, on a pu prouver, en s'appuyant sur l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS) à 6 degrés, que le critère d'évaluation principal de l'étude, se traduisant par une baisse significative de la spasticité valable pour au moins une articulation du coude, de la main ou des doigts auscultés, était atteint. C'est ainsi que l'on a relevé chez 90,9% des patients traités par 1000 U de Dysport^® des régressions de 1 à 4 degrés sur l'échelle MAS (p = 0,001) qui ont duré parfois jusqu'à 16 semaines. Seulement 68,4% des patients traités par placebo présentaient une régression de 1, voire de 2 degrés au maximum. En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires de l'étude, comme l'amplitude de mouvement actif et passif, l'évaluation subjective de la fonctionnalité et les échelles de douleur, les patients traités par Dysport^® ont obtenu de meilleurs résultats. Les tests de déglutition réalisés pour contrôler les dysphagies neurogènes n'ont montré aucune anomalie pendant toute la durée de l'étude. Le dosage de 1000 U de Dysport^® a donné le meilleur rapport bénéfice/risque. Ces résultats ont été confirmés par une étude de suivi contrôlée par placebo, comparable sur le plan de la conception et des méthodes employées, menée auprès de 59 patients traités par une dose de 1000 U de Dysport^®. L'efficacité du traitement mesurée à l'amplitude des mouvements, aux soins, aux capacités fonctionnelles et aux douleurs ressenties - également lors d'une injection répétée d'au maximum 1000 U de Dysport^® - a pu être démontrée dans une étude ouverte menée auprès de 51 patients. La sécurité des 3 cycles de traitement qui s'étendaient sur une durée maximale de 1 an, a été jugée positive compte tenu du nombre réduit des effets indésirables et de leur type.

L'efficacité et la sécurité de Dysport^® pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs ont également été évaluées dans le cadre de l'étude «Multicentre, prospective, double blind, randomised, placebo controlled study, assessing the efficacy and safety of Dysport^® intramuscular injections used for the treatment of upper limb spasticity in adult subjects with spastic hemiparesis due to stroke or traumatic brain injury». Cette étude a inclus 238 patients (159 sous Dysport^® et 79 sous placebo) souffrant d'une spasticité des membres supérieurs. Dans le cadre de cette étude, la cause de la spasticité était un accident vasculaire cérébral chez 90,3% des sujets et une lésion cérébrale traumatique chez 9,7% des sujets. Le faible nombre de patients atteints de spasticité secondaire à une lésion cérébrale traumatique n'a pas permis de réaliser une analyse statistique probante.

Le critère principal d'efficacité était le tonus musculaire du principal groupe musculaire ciblé (primary targeted muscle group, PTMG) à la 4^e semaine, celui-ci étant mesuré à l'aide de l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS). Le premier critère d'évaluation secondaire était l'appréciation globale du médecin (Physician Global Assessment, PGA) concernant la réponse au traitement. Les principaux résultats, obtenus à la 4^e et à la 12^e semaine, figurent ci-dessous:

Pour analyser les effets du traitement sur la limitation fonctionnelle, des évaluations ont été réalisées à l'aide du Disability Assessment Scale (DAS). Les scores DAS des répondeurs pour l'objectif du traitement proprement dit (population intention-to-treat, ITT) figurent ci-dessous:

Aussi bien la dose de 500 U que celle de 1000 U ont entraîné des améliorations statistiquement significatives de l'angle et du degré de spasticité, évalués à l'aide de l'échelle de Tardieu à la 4^e semaine dans tous les groupes de muscles (doigts, poignets ou fléchisseurs du coude), par rapport au placebo. Avec la dose de 1000 U, des diminutions significatives du degré de spasticité ont également été observées à la 12^e semaine pour tous les groupes de muscles, par rapport au placebo.

L'administration de 1000 U de Dysport^® a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'amplitude des mouvements actifs (active range of motion, AROM) à la 4^e semaine, avec des écarts cliniquement significatifs au niveau des muscles du coude (+18,3 degrés), du poignet (+35,2 degrés) et des doigts (+11,8 degrés), tandis qu'aucune amélioration n'a été observée dans le groupe sous placebo. L'administration de 500 U de Dysport^® a entraîné un bénéfice similaire sur l'amplitude des mouvements actifs des muscles des doigts.

Les améliorations concernant la facilitation de la pose d'une attelle par le sujet ont été statistiquement plus importantes après 4 et 12 semaines dans les groupes traités par 500 U et 1000 U que dans le groupe sous placebo.

Dans le cadre d'une étude d'extension en protocole ouvert réalisée ultérieurement, on a administré un nouveau traitement sur la base du tableau clinique après au minimum 12 semaines. Les doses supérieures à 1.000 U voire jusqu'à 1.500 U étaient admises lorsqu'on injectait également dans la musculature des épaules. Les patients souffrant d'une spasticité simultanée des membres inférieurs ont pu recevoir des injections de 500 U de Dysport^® dans les membres inférieurs, en plus des 1000 U dans les membres supérieurs, sans dépasser une dose maximale de 1500 U.

Après des doses répétées, l'efficacité de Dysport s'est maintenue durant jusqu'à 1 an. L'évaluation a été réalisée par le score de MAS (comme mis en évidence par les taux de réponse situés entre 75% et 80% dans l'étude ouverte versus 75% dans l'étude contrôlée par placebo) et l'appréciation globale du médecin (Physician Global Assessment, PGA) en cas d'injection dans la musculature des membres supérieurs. L'efficacité de Dysport s'est aussi maintenue ou s'est renforcée au niveau de la fonction passive (Disability Assessment Scale, DAS), de la spasticité (échelle de Tardieu), de l'AROM et de la facilité de mise en place d'une attelle.

L'efficacité et la sécurité de Dysport^® dans le traitement de la spasticité des membres inférieurs ont été évaluées dans le cadre d'une étude pivot randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 385 patients (255 traités par Dysport^® et 130 traités par un placebo) souffrant de spasticité des membres inférieurs après un accident vasculaire cérébral ou un traumatisme cérébral. Le critère d'évaluation principal était le score obtenu sur l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS) pour l'articulation de la cheville.

Un volume total de 7,5 ml de Dysport^® 1000 U (N = 125), de Dysport^® 1500 U (N = 128) ou de placebo (N = 128) a été réparti entre les muscles gastrocnémien et soléaire et au moins un autre muscle des membres inférieurs en fonction du tableau clinique.

Une amélioration statistiquement significative du score MAS a été observée à la dose de 1500 U lors de l'évaluation de l'articulation de la cheville avec le genou en extension (impliquant tous les fléchisseurs plantaires). Une amélioration statistiquement significative du score MAS a été observée aux doses de 1000 U et 1500 U lors de l'évaluation de l'articulation de la cheville avec le genou en flexion (impliquant tous les fléchisseurs plantaires à l'exception du muscle gastrocnémien).

Des améliorations de la spasticité de l'articulation de la cheville ont également été démontrées lors de l'utilisation de l'échelle de Tardieu (TS), avec des améliorations significatives du degré de sévérité de la spasticité observées aux doses de 1000 U et de 1500 U. Le traitement par Dysport^® a également été associé à une amélioration clinique statistiquement significative aux deux doses, mesurée au moyen du score obtenu sur l'échelle d'appréciation globale du médecin (Physician Global Assessment, PGA).

Dans le sous-groupe de patients atteints de spasticité focale des membres inférieurs après un traumatisme crânio-cérébral, aucune efficacité statistiquement significative par rapport au placebo n'a été observée.

À la fin de cette étude, 345 patients ont été inclus dans une étude d'extension en ouvert, au cours de laquelle le renouvellement du traitement par Dysport^® 1000 U ou 1500 U a été déterminé en fonction des besoins cliniques. Les patients présentant également une spasticité des membres supérieurs ont pu recevoir des injections de 500 U de Dysport^® dans les membres supérieurs atteints, en plus des 1000 U dans les membres inférieurs, sans dépasser une dose maximale de 1500 U. Les améliorations des paramètres d'efficacité (MAS, PGA, TS), observées après 4 semaines de traitement en double aveugle par Dysport^® dans les membres inférieurs, ont augmenté de manière continue avec le renouvellement des traitements. Dans l'étude en double aveugle, aucune amélioration de la vitesse de marche n'est survenue après un traitement unique, mais une amélioration a été observée après des traitements répétés.

Dans une étude de titration du dosage, 125 patients âgés de 2 à 9 ans et atteints de parésie cérébrale diplégique et de pied équin dynamique ont reçu soit un placebo, soit 10, 20 ou 30 U de Dysport^®/kg de poids corporel dans la musculature du mollet. La longueur maximale du muscle gastrocnémien en étirement passif et la longueur du muscle utilisée pendant la marche (activité volontaire) ont été mesurées par électrogoniométrie et la différence a permis de déterminer la composante dynamique comme critère d'évaluation principal de l'étude. Pour tous les dosages de Dysport^® utilisés, on a pu prouver un allongement du muscle pendant la marche et une réduction de la composante dynamique à la 4^e semaine. Le dosage de 20 U de Dysport^®/kg de poids corporel a permis d'obtenir le meilleur bénéfice thérapeutique (p = 0,009) grâce à une réduction de la composante dynamique de 1,84 ± 2,07 et était encore décelable à la 16^e semaine. Comparée à cela, la composante dynamique sous placebo n'a baissé que de 0,38 ± 1,43. Les critères d'évaluation secondaires étaient l'évaluation fonctionnelle de la démarche, l'amplitude des mouvements de l'articulation du pied, l'évaluation motrice fonctionnelle globale (EMFG) ainsi que l'évaluation subjective de la capacité de marche (contact du pied avec le sol). Ici, les patients traités par Dysport^® ont obtenu les meilleurs résultats.

Dans une étude contrôlée par placebo, 40 enfants atteints de parésie cérébrale hémiplégique ou biplégique et d'un pied équin dynamique ont reçu soit Dysport^®, soit un placebo dans le muscle gastrocnémien, le muscle soléaire et parfois dans la musculature ischio-crurale. Le dosage a été ajusté individuellement (patients diplégiques: 25 ± 3 U de Dysport^®/kg de poids corporel, réparties sur les deux jambes; patients hémiplégiques: 16 ± 4 U de Dysport^®/kg de poids corporel). Grâce aux analyses de séquences vidéographiques de la démarche des patients à la 6^e semaine (critère d'évaluation de l'étude), l'évaluation du contact du pied avec le sol dans le groupe Dysport^® a révélé une amélioration significative (p <0,001): Le nombre des patients qui pouvaient poser complètement la plante des pieds sur le sol est passé dans le groupe Dysport^® de 12% avant le traitement à 28% à la 6^e semaine, puis à 30% à la 12^e semaine. Dans le groupe placebo, ce taux est passé de 9% avant le traitement et à la 6^e semaine à 0% à la 12^e semaine. L'effet thérapeutique positif a pu également être observé au niveau des critères d'évaluation secondaires: régression de la déformation du pied équin, augmentation de l'amplitude des mouvements passifs dans l'articulation du pied (flexion dorsale), amélioration de la mobilité à l'aide d'un questionnaire et bénéfice fonctionnel au niveau de l'EMFG.

L'amélioration de la démarche a été confirmée dans une autre étude menée auprès de 52 patients âgés de 2 à 7 ans et atteints de parésie cérébrale diplégique et d'un pied équin dynamique, qui ont été traités par placebo ou par 30 U de Dysport^®/kg de poids corporel.

En résumé, les études précitées permettent de juger le rapport bénéfice-risque comme étant positif sur le plan de la sécurité. Le plus grand risque résulte d'un affaiblissement trop prononcé de la musculature cible ou avoisinante, ce qui peut conduire à un manque de stabilité debout et pendant la marche et constituer un risque potentiel de chute et de blessure.

Une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Y-55-52120-141) a été réalisée chez des enfants atteints de déformation dynamique (fonctionnelle) du pied équin induite par une spasticité liée à une parésie cérébrale. Au total, 235 patients (prétraités ou non par la toxine botulique) présentant un degré 2 ou plus sur l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS) ont été inclus pour recevoir 10 unités de Dysport^®/kg/jambe, 15 unités de Dysport^®/kg/jambe ou un placebo. 41% des patients ont reçu un traitement bilatéral, soit une dose totale de Dysport^® de 20 unités/kg ou de 30 unités/kg. Le critère d'efficacité principal était la variation moyenne du score MAS par rapport à la valeur initiale à la 4^ème semaine, mesuré pour les fléchisseurs plantaires de l'articulation tibio-tarsienne. Les critères d'efficacité secondaires étaient le score moyen PGA (Physician Global Assessment, appréciation globale du médecin) et le score GAS (Goal Attainment Scaling, échelle de réalisation des objectifs) mesurés à la 4^ème semaine. Après le traitement, les patients ont fait l'objet d'un suivi pendant au moins 12 semaines et jusqu'à au maximum 28 semaines. À la fin de cette étude, les patients ont été invités à participer à une étude d'extension en ouvert (Y-55-52120-147).

Variation du score MAS par rapport à la valeur initiale à la 4^ème semaine et à la 12^ème semaine et scores PGA et GAS à la 4^ème semaine et à la 12^ème semaine (population en ITT (intention-to-treat))

À la fin de cette étude, 216 patients ont été inclus dans une étude réalisée en ouvert (étude Y-55-52120-147), au cours de laquelle ils ont pu à nouveau recevoir un traitement en fonction de leurs besoins cliniques. Les injections dans les muscles distaux (gastrocnémien, soléaire et tibial postérieur), les injections dans les muscles proximaux (ischio-jambiers et adducteurs de la hanche), ainsi que les injections combinées étaient autorisées. L'efficacité, évaluée par les scores MAS, PGA et GAS, a été observée au cours de traitements répétés et sur une période allant jusqu'à 1 an.

Dans le cadre d'une étude en double aveugle, un total de 152 patients atteints d'hyperhidrose axillaire a reçu soit 200 U de Dysport^®, soit un placebo par voie intradermique sous l'une des aisselles. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réduction de la quantité de sueur déterminée par gravimétrie. Deux semaines après injection de Dysport^®, la valeur initiale de 192 ± 136 mg de sueur par minute avait baissé à 24 ± 27 mg/min. Deux semaines après le premier traitement, 100 U de Dysport^® ont été injectées sous l'aisselle préalablement traitée par placebo. Après 2 semaines supplémentaires, une production de sueur de 32 ± 39 mg/min (p <0,001) a été mesurée. Même après 24 semaines, la quantité de sueur était toujours nettement inférieure à la quantité initiale (200 U: 67 ± 66 mg/min; 100 U: 65 ± 64 mg/min). Comme aucun effet secondaire inattendu n'est apparu, le rapport bénéfice-risque des deux dosages a été jugé positif.

Pharmacocinétique

Absorption / Distribution

La neurotoxine est largement absorbée à partir du tractus gastro-intestinal et du tissu musculaire. La captation par les terminaisons nerveuses cholinergiques a lieu par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques situés dans la membrane plasmatique. La neurotoxine est transportée dans les cellules nerveuses motrices par voie intra-axonale rétrograde. Dans le soma des motoneurones de la moelle épinière, du matériel marqué radioactivement dépourvu d'activité fonctionnelle a été détecté. La neurotoxine ne se retrouve pas dans les fibres nerveuses sensibles et ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Après injection thérapeutique, l'effet clinique et les effets indésirables de la neurotoxine se manifestent après un temps de latence de 2 à 7 jours; la durée d'action varie entre 8 semaines et 8 mois. La neurotoxine diffuse du lieu d'application dans le tissu avoisinant. L'ampleur de la diffusion dépend des données anatomiques (aponévroses et fascia constituent un obstacle mécanique), du volume d'injection et de la dose administrée. Plus le volume d'injection et la dose sont importants, plus les effets indésirables sont marqués et fréquents.

Métabolisme / Élimination

Il n'existe aucune étude de métabolisme et d'élimination. On admet que la toxine botulique est dégradée par protéolyse intracellulaire et extracellulaire et que les acides aminés retournent dans le pool d'acides aminés de l'organisme.

Données précliniques

Une étude de toxicité chronique, réalisée chez le rat avec des doses allant jusqu'à 12 unités/animal, n'a pas révélé de signes de toxicité systémique.

Aucune toxicité embryonnaire/fœtale n'est apparue lors des études portant sur la toxicité pour la reproduction menées sur des rates et des lapines en gestation auxquelles a été administrée quotidiennement par voie i.m. de la toxine botulique A à des doses de 79 unités/kg et de 42 unités/kg. On a observé aux doses supérieures une toxicité maternelle grave chez les deux espèces, associée à une absence de la nidation chez les rates. La toxine botulique A n'a pas eu d'effets tératogènes chez les rates ni chez les lapines; les études pré- et post-natales réalisées avec la génération F1 de rats n'ont pas non plus mis d'effets en évidence. La fertilité des animaux mâles et femelles était réduite en raison d'une baisse des accouplements, un effet secondaire de la paralysie musculaire induite par les doses supérieures.

Une étude de toxicité chez le rat juvénile, dans laquelle la toxine botulique A a été injectée toutes les semaines pendant 10 semaines à partir du sevrage au 21^ème jour après la naissance (doses totales cumulées allant jusqu'à 75,1 unités/kg, soit jusqu'à 2,5 fois la dose maximale de 30 unités/kg chez l'enfant), ce qui correspond chez l'être humain à une tranche d'âge de 2 ans jusqu'à l'âge adulte jeune, n'a révélé aucun effet indésirable sur la croissance postnatale (y compris sur le squelette) et le développement reproductif et neurologique, ni aucune modification du comportement.

Les effets observés lors d'études non cliniques portant sur la reproduction et la toxicité juvénile et chronique se sont limités aux modifications dans le muscle injecté en relation avec le mécanisme d'action de la toxine botulique A.

L'utilisation de la toxine botulique A chez les lapins n'a pas induit d'irritation oculaire.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous « Remarques concernant la manipulation ». Des études de compatibilité avec d'autres médicaments que ceux mentionnés sous « Remarques concernant la manipulation » n'ont pas été effectuées.

Stabilité

Conservation de la poudre dans son emballage intact: 24 mois.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur l'étiquette et sur la boîte.

Remarques concernant le stockage

Conserver à 2-8 °C (au réfrigérateur) dans l'emballage original.

Remarques concernant la manipulation

La solution injectable prête à l'emploi Dysport^® doit être reconstituée immédiatement après la sortie de la poudre du réfrigérateur.

Dysport^® doit être dissous à l'aide d'une seringue en suivant les indications ci-dessous. On obtient une solution limpide.

Les instructions relatives à la reconstruction sont spécifiques aux flacons de 300 U et aux flacons de 500 U. Ces volumes fournissent des concentrations spécifiques à l'utilisation dans chacune des indications.

Pour le traitement de la déformation dynamique du pied équin chez l'enfant (parésie cérébrale infantile), la posologie étant calculée en unités par kg de poids corporel, une dilution supplémentaire peut s'avérer nécessaire pour obtenir le volume d'injection final.

Remarque:

Lorsque plusieurs dosages de Dysport^® sont utilisés pendant une séance de traitement, il faut veiller à utiliser la quantité appropriée de solvant. La quantité de solution de chlorure de sodium isotonique à ajouter est différente pour Dysport^® 300 U et Dysport^® 500 U. Chaque seringue doit être marquée en conséquence.

Après reconstitution, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution injectable prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de conservation qui ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Ne pas congeler pour une utilisation ultérieure.

Élimination

La toxine botulique est très sensible à la chaleur et aux agents chimiques.

En cas d'épandage de poudre de Dysport^®, éponger avec un chiffon absorbant imbibé d'une solution d'hypochlorite diluée (1% de chlore libre).

En cas d'épanchement de solution de Dysport^®, éponger avec un chiffon sec et absorbant.

Les surfaces contaminées doivent être nettoyées avec un chiffon absorbant imbibé d'une solution d'hypochlorite diluée (1% de chlore libre) et ensuite séchées.

Au cas où un flacon est brisé, ramasser avec précaution les débris de verre; la poudre et/ou le liquide doivent être collectés comme indiqué ci-dessus, en prenant garde d'éviter les blessures.

En cas de contact du produit avec la peau, la surface contaminée doit être lavée avec une solution d'hypochlorite diluée (1% de chlore libre), puis soigneusement lavée à l'eau courante.

En cas de contact du produit avec les yeux, l'œil contaminé doit être soigneusement rincé durant 15 minutes avec beaucoup d'eau ou une solution isotonique stérile de chlorure de sodium.

En cas de blessure de l'utilisateur (par coupure ou injection), la surface contaminée doit être rincée d'abord avec une solution d'hypochlorite diluée (1% de chlore libre), puis soigneusement lavée à l'eau courante. En fonction de la quantité de solution injectée, la personne doit être surveillée et il faut prendre des mesures médicales appropriées.

Recommandations concernant l'élimination d'objets contaminés

Les flacons dont le contenu n'a pas été complètement utilisé ne doivent pas être vidés. Ils doivent être collectés avec les aiguilles d'injection, les seringues d'injection et autres matériaux contaminés (gants, tissus absorbants, débris de verre) dans un récipient approprié aux objets pointus qui doit être incinéré après usage.

Numéro d’autorisation

55057 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Future Health Pharma GmbH

8620 Wetzikon ZH

Fabricant

Ipsen Biopharm Ltd

Ash Road, Wrexham Industrial Estate

Wrexham, LL13 9UF, UK

Ipsen Manufacturing Irland Limited

Blanchardstown Dublin 15, Irland

Mise à jour de l’information

Décembre 2018