Endoxan Trockensubstanz 200mg Neu Durchstechflasche buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Cyclophosphamidum anhydricum ut Cyclophosphamidum monohydricum

Hilfsstoffe:

Dragées: Excipiens pro compresso obducto

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Trockensubstanz zur intravenösen Infusion: Durchstechflaschen zu 200 mg, 500 mg und 1 g

Dragées zu 50 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tumortherapie

Endoxan wird im Rahmen einer Polychemotherapie oder als Monotherapie eingesetzt bei:

•Akuten lymphatischen und myeloischen Leukämien

•Morbus Hodgkin, Non Hodgkin-Lymphomen, Plasmozytom

•Metastasierenden und nicht-metastasierenden malignen soliden Tumoren: Ovarialkarzinom, Seminom, Mammakarzinom, kleinzelligem Bronchialkarzinom, Neuroblastom, Ewing-Sarkom

Bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten

z.B. rheumatoide Arthritis, Arthropathia psoriatica, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, systemische Vaskulitiden, nephrotisches Syndrom, Myasthenia gravis, autoimmunhämolytische Anämie, Kälteagglutinationskrankheit

Immunsuppressive Behandlung bei Organ- und Knochenmarktransplantationen

Dosierung/Anwendung

Endoxan sollte nur unter Aufsicht eines erfahrenen Spezialisten, wie Hämatologen, Onkologen bzw. Rheumatologen verabreicht werden.

Die Dosierung ist individuell und unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand und Blutbild festzulegen.

Soweit nicht anders verordnet gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Intravenöse Verabreichung

Dauertherapie: 3 – 6 mg/kg Körpergewicht täglich (entsprechend 120–240 mg/m² Körperoberfläche).

Intervalltherapie: 10 – 15 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 400 – 600 mg/m² Körperoberfläche) in Abständen von 2 – 5 Tagen.

Hochdosierte Intervalltherapie: z.B. 20 – 40 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 800 – 1600 mg/m² Körperoberfläche) und höhere Dosen (z.B. zur Konditionierung vor Knochenmarkstransplantation) in Abständen von 21 – 28 Tagen.

Die Verabreichung erfolgt in der Regel als intravenöse Infusion über 30 Minuten bis 2 Stunden.

Bei unbeabsichtigter paravenöser Verabreichung einer Cyclophosphamid-Lösung besteht üblicherweise nicht die Gefahr einer zytostatisch bedingten Gewebeschädigung, da diese überwiegend erst nach Bioaktivierung von Cyclophosphamid in der Leber einsetzt. Kommt es zu einer Paravasation, sollte die Infusion dennoch sofort gestoppt werden, das Paravasat bei liegender Nadel aspiriert, mit Kochsalzlösung nachgespült und die Extremität ruhig gestellt werden.

Orale Verabreichung

Als Dauertherapie werden 1– 4 Dragées (50 – 200 mg) täglich verabreicht. Bei Bedarf kann die Dosierung erhöht werden. Die Dragées sind überzogen und dürfen nicht vor der Einnahme geteilt werden.

Die Dragées sollten am Morgen verabreicht werden. Während bzw. unmittelbar nach der Einnahme sollte ausreichend Flüssigkeit (keine grapefruithaltigen Getränke, siehe «Interaktionen») eingenommen werden. Zur Einnahme von Endoxan Dragées mit oder ohne Mahlzeiten liegen keine Daten vor.

Hinweis

Die aufgeführten Dosierungsempfehlungen gelten in erster Linie für eine Cyclophosphamid-Monotherapie.

Bei Kombination mit anderen chemotherapeutischen Substanzen ähnlicher Toxizität kann eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung der therapiefreien Intervalle erforderlich werden.

Die Anwendung von Hämatopoese-stimulierenden Substanzen, wie Kolonie-stimulierende Faktoren und Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe, kann in Betracht gezogen werden, um das Risiko von myelosuppressiven Komplikationen zu reduzieren und/oder die Gabe der zu verabreichenden Dosen zu erleichtern.

Während oder unmittelbar nach der Anwendung ist für die Aufnahme angemessener Flüssigkeitsmengen zu sorgen, um eine Diurese zu induzieren und so das Risiko einer Harnwegstoxizität zu reduzieren. Daher sollte Cyclophosphamid morgens angewendet werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Die Aktivierung von Cyclophosphamid erfordert einen hepatischen Metabolismus, daher soll Cyclophosphamid bevorzugt oral oder intravenös gegeben werden.

Um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern, die offenbar mit der Verabreichungsrate zusammenhängen (z.B. Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, Verstopfung der Nase, Brennen der Kopfhaut), ist Cyclophosphamid sehr langsam zu injizieren oder infundieren.

Cyclophosphamid und seine Metabolite sind dialysierbar, wobei es je nach verwendetem Dialyseverfahren zu Unterschieden in der Clearance kommen kann. Bei dialysepflichtigen Patienten ist ein konstanter Abstand zwischen der Gabe von Cyclophosphamid und der Dialyse zu erwägen.

Dauer der Anwendung

Die Therapiedauer bzw. die Intervallabstände richten sich nach der Indikation, dem angewandten Kombinationstherapie-Schema, dem Allgemeinzustand und den Organfunktionen des Patienten, den Laborparametern und der Erholung des Blutbildes.

Die Dauer der Infusion ist auch an das Volumen und die Art der zu infundierenden Trägerlösung anzupassen.

Massnahmen zur Verhütung der Harnwegstoxizität

Der Cyclophosphamid-Metabolit Acrolein ist urotoxisch. Deshalb ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und regelmässige Blasenentleerung zu achten.

Bei intravenösen Dosen über 10 mg/kg Körpergewicht (= 400 mg/m² Körperoberfläche) und bei Risikopatienten sollte gleichzeitig Mesna (Uromitexan) verabreicht werden, um die Harnwegstoxiziät zu senken (Mesna bildet mit Acrolein ein nicht toxisches, renal ausscheidbares Additionsprodukt). Risiken sind vor allem: vorangegangene Radiotherapie im Bereich des kleinen Beckens, Zystitis bei vorangegangener Cyclophosphamid-Therapie und Harnwegserkrankungen in der Anamnese. Für die Dosierung und Anwendung von Mesna siehe Fachinformation Uromitexan.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen werden basierend auf etablierten Therapieprotokollen vergleichbare Dosierungen wie für Erwachsene angewendet.

Ältere oder geschwächte Patienten

Endoxan sollte mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten angewendet werden. Da es bei älteren Patienten häufiger vorkommt, dass die Funktion von Leber, Niere, Herz oder anderen Organen verringert ist und Begleiterkrankungen vorliegen oder andere medikamentöse Therapien durchgeführt werden, ist bei dieser Population eine verstärkte Überwachung auf Toxizitäten und eventuell eine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung notwendig. Schwere Leberinsuffizienz bedingt eine Dosisreduktion, da schwere Leberfunktionsstörungen mit einer verringerten Aktivierung von Cyclophosphamid verbunden sein können. Dies kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Behandlung beeinflussen und muss bei der Auswahl der Dosis und der Interpretation der Reaktion auf die gewählte Dosis in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit vor Behandlungsbeginn beeinträchtigter Leberfunktion ist die Anwendung im Einzelfall abzuwägen. Es empfiehlt sich die Patienten häufiger zu überwachen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei leichter bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung notwendig. Schwere Niereninsuffizienz bedingt eine Dosisreduktion, da eine verringerte renale Ausscheidung zu einer erhöhten Konzentration von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten im Plasma führen kann. Dies kann eine erhöhte Toxizität zur Folge haben und muss bei diesen Patienten bei der Bestimmung der Dosis berücksichtigt werden.

Bei einem Serumbilirubinwert von 53 – 86 µmol/l empfiehlt sich eine Dosisreduktion um 25% und bei einer glomerulären Filtrationsrate von unter 10 ml/min eine Dosisreduktion um 50%.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit Myelosuppression

Kontraindikationen

•Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid, seinen Metaboliten oder einem anderen Bestandteil

•Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion insbesondere bei zytostatisch und/oder radiotherapeutisch vorbehandelten Patienten

•Blasenentzündung (Zystitis)

•Harnabflussstörungen

•Floride Infektionen

•Schwangerschaft und Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die hier und in anderen Rubriken beschriebenen Risikofaktoren für Cyclophosphamid-Toxizitäten und deren Spätfolgen können Kontraindikationen darstellen, es sei denn, Cyclophosphamid wird für die Behandlung einer lebensbedrohlichen Erkrankung angewendet. In solchen Situationen ist eine fallspezifische Abwägung des Risikos gegenüber dem erwarteten Nutzen erforderlich.

Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden. Es sind regelmässige Elektrolytkontrollen notwendig.

Patienten mit geschwächtem Immunsystem, mit Diabetes mellitus, mit chronischen Leber- oder Nierenerkrankungen und mit vorbestehender kardialer Erkrankung sind engmaschig zu überwachen.

Bei Diabetikern ist der Zuckerstoffwechsel regelmässig zu überwachen, um gegebenenfalls die antidiabetische Therapie rechtzeitig anpassen zu können (siehe „Interaktionen“).

Cyclophosphamid sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten, sowie bei Patienten, die zuvor eine Radiotherapie erhielten, angewendet werden.

Alkoholmissbrauch kann das Risiko, eine Leberdysfunktion zu entwickeln, erhöhen. Im Allgemeinen sollte bei einer Cyclophosphamid-Behandlung auf den Genuss alkoholischer Getränke verzichtet werden.

Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen

Eine Therapie mit Cyclophosphamid kann zu einer Myelosuppression und einer signifikanten Unterdrückung der Immunreaktion führen. Eine Cyclophosphamid-induzierte Myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (in Verbindung mit einem erhöhten Blutungsrisiko) und Anämie zur Folge haben.

Mit einer schweren Myelosuppression ist vor allem bei Patienten zu rechnen, die mit einer begleitenden Chemo- und/oder Strahlentherapie vorbehandelt wurden bzw. behandelt werden.

Eine schwere Immunsuppression hat zu schwerwiegenden Infektionen mit manchmal tödlichem Ausgang geführt. Auch über Sepsis und septischen Schock wurde berichtet.

Zu den Infektionen, über die im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet wurden, zählen Pneumonien und Protozoen-Infektionen sowie andere bakterielle, fungale, virale und parasitäre Infektionen, die adäquat behandelt werden müssen.

Bei Patienten, die eine schwerwiegende Infektion haben oder entwickeln, ist eine Behandlung mit Cyclophosphamid möglicherweise nicht angezeigt, oder es kann eine Unterbrechung oder Dosisreduktion erforderlich sein.

Latente Infektionen können erneut ausbrechen. Eine Reaktivierung wurde bei verschiedenen bakteriellen, fungalen, viralen, parasitären Infektionen sowie bei Protozoen-Infektionen beobachtet.

Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen einer Neutropenie nach Ermessen des behandelnden Arztes angezeigt sein.

Bei neutropenischem Fieber sind Antibiotika und/oder Antimykotika zu verabreichen.

Wenn überhaupt, ist Cyclophosphamid bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion sowie bei Patienten mit schwerer Immunsuppression mit Vorsicht anzuwenden.

Grundsätzlich kann sich bei einer Erhöhung der Cyclophosphamid-Dosis die Anzahl der peripheren Blutzellen und der Thrombozyten rascher verringern, und die Erholungszeit kann sich verlängern.

Die Nadir-Werte der reduzierten Leukozyten- und Thrombozytenzahl werden für gewöhnlich innerhalb der ersten und zweiten Behandlungswoche erreicht. Das Knochenmark erholt sich relativ rasch, und die Konzentration an peripheren Blutzellen normalisiert sich für gewöhnlich nach etwa 20 Tagen.

Bei allen Patienten ist während der Behandlung engmaschig das Blutbild zu überwachen.

Leukozyten-, Plättchen- und Hämoglobinwerte sollten vor jeder Verabreichung und in angemessenen Intervallen (falls nötig täglich) bestimmt werden.

Die Leukozytenzahl muss vor jeder Gabe und auch regelmässig während der Behandlung kontrolliert werden, zu Beginn der Behandlung in Intervallen von 5 – 7 Tagen, bei Werten unter 3'000/µl in Abständen von 2 Tagen.

Ausser in unerlässlichen Fällen, sollte Endoxan Patienten mit Leukozytenwerten unter 2'500/µl und/oder Plättchenwerten unter 50'000/µl nicht verabreicht werden.

Bei der Dauerbehandlung genügen im Allgemeinen Kontrollen alle 2 Wochen. Wenn sich Zeichen einer Myelosuppression manifestieren, sollten das rote Blutbild und die Thrombozyten kontrolliert werden. Eine regelmässige Kontrolle des Harnsediments auf Erythrozyten sollte ebenfalls erfolgen.

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von Cyclophosphamid kann es bei einer Impfung zu einem verminderten Ansprechen auf die Vakzine und bei Lebendvakzinen zu einer Impfstoff-induzierten Infektion kommen.

Harnwegs- und Nierentoxizität

Über hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie wurde im Zusammenhang mit der Cyclophosphamid-Therapie berichtet. Auch Ulzeration/Nekrose der Harnblase, Fibrose/Kontrakturen und Sekundärtumore können sich entwickeln.

Tritt unter der Behandlung mit Cyclophosphamid eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung unterbrochen werden. Eine Urotoxizität kann eine Unterbrechung der Behandlung erfordern. Es wurde über Fälle einer Urotoxizität mit tödlichem Ausgang berichtet.

Eine Zystektomie aufgrund von Fibrose, Blutungen oder sekundären Malignomen kann nötig sein.

Eine Urotoxizität kann sowohl bei der Kurzzeit- als auch bei der Langzeit-Therapie mit Cyclophosphamid auftreten. Über hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid wurde berichtet.

Eine frühere oder begleitende Strahlen- oder Busulfantherapie kann das Risiko einer Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis erhöhen.

Die Zystitis ist im Allgemeinen zunächst nicht bakteriell. Später kann es zu einer sekundären Keimbesiedelung kommen.

Vor Beginn der Behandlung muss eine eventuelle Harnwegsobstruktion ausgeschlossen oder korrigiert werden.

Das Harnsediment muss regelmässig auf Erythrozyten und andere Anzeichen einer Uro-/Nephrotoxizität kontrolliert werden.

Wenn überhaupt, ist Cyclophosphamid bei Patienten mit akutem Harnwegsinfekt mit Vorsicht anzuwenden.

Bei der Behandlung mit Cyclophosphamid muss zur Zystitisprophylaxe auf eine ausreichende Hydratation zum Induzieren einer Diurese, eine regelmässige Blasenentleerung und bei intravenöser Verabreichung auf die Anwendung von Mesna geachtet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eine Hämaturie klingt normalerweise innerhalb von wenigen Tagen nach Absetzen der Cyclophosphamid-Therapie ab, kann aber auch länger anhalten. Üblicherweise muss die Cyclophosphamid-Therapie bei einer schweren hämorrhagischen Zystitis abgesetzt werden.

Cyclophosphamid wurde auch mit Nephrotoxizität, einschliesslich Tubulusnekrose, in Verbindung gebracht.

Hyponatriämie in Verbindung mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und einem Krankheitsbild ähnlich dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) wurde mit der Gabe von Cyclophosphamid assoziiert. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.

Kardiotoxizität, Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen

Das Risiko einer kardiotoxischen Wirkung von Cyclophosphamid kann beispielsweise erhöht sein, wenn hohe Dosen von Cyclophosphamid angewendet wurden und bei Patienten in fortgeschrittenem Alter.

Ferner gibt es Hinweise, dass die kardiotoxische Wirkung bei Patienten, welche eine vorhergehende Bestrahlung in der Herzgegend und / oder eine adjuvante Behandlung mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln wie Anthracyclinen, Trastuzumab oder Pentostatin erhalten haben, verstärkt werden kann (siehe «Interaktionen»).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität oder vorbestehender Herzerkrankung ist besondere Vorsicht geboten.

Myokarditis und Myoperikarditis, die von einem Perikarderguss und Herztamponade begleitet sein können, wurden im Zusammenhang mit einer Cyclophosphamid-Therapie beschrieben und haben zu schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz mit manchmal tödlichem Ausgang geführt.

Histopathologische Untersuchungen haben in erster Linie eine hämorrhagische Myokarditis ergeben. Zu einer Herztamponade kam es in Folge einer hämorrhagischen Myokarditis und einer Myokardnekrose.

Über eine akute kardiale Toxizität wurde bei einer Einzeldosis von weniger als 20 mg/kg Cyclophosphamid berichtet.

Unter Behandlungsschemata mit Cyclophosphamid wurde bei Patienten mit oder ohne anderen Anzeichen für eine Kardiotoxizität über supraventrikuläre Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern und -flattern) sowie Ventrikelarrhythmien (einschliesslich stark ausgeprägter QT-Verlängerung in Verbindung mit ventrikulären Tachyarrhythmien) berichtet.

Pulmonale Toxizität

Über Pneumonitis und Lungenfibrose wurde während und nach der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet. Über pulmonale venookklusive Erkrankung und andere Formen einer pulmonalen Toxizität wurde ebenfalls berichtet. Es gab Berichte über pulmonale Toxizität, die zu respiratorischer Insuffizienz führte.

Die Inzidenz einer pulmonalen Toxizität in Verbindung mit Cyclophosphamid ist gering. Die Prognose für die betroffenen Patienten ist jedoch schlecht.

Eine spät auftretende Pneumonitis (mehr als 6 Monate nach Beginn der Cyclophosphamid-Therapie) scheint mit einer besonders hohen Mortalität verbunden zu sein. Eine Pneumonitis kann sich selbst Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid entwickeln.

Über akute pulmonale Toxizität nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid wurde berichtet.

Es wurde vereinzelt berichtet, dass Patienten, die eine Chemotherapie einschliesslich Cyclophosphamid und G-CSF oder GM-CSF bekommen haben, ein erhöhtes Risiko der pulmonalen Toxizität (Pneumonie, Alveoläre Fibrose) haben.

Sekundäre Malignome

Wie bei allen Therapien mit Zytostatika besteht auch bei der Behandlung mit Cyclophosphamid das Risiko von Sekundärtumoren oder ihren Vorstufen als Spätfolge. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Harnwegskarzinome oder myelodysplastische Veränderungen, teilweise bis hin zur akuten Leukämie. Zu den anderen Malignomen, die nach der Anwendung von Cyclophosphamid oder nach Behandlungsschemata mit Cyclophosphamid aufgetreten sind, zählen Lymphome, Schilddrüsenkarzinome und Sarkome.

In manchen Fällen entwickelte sich das Sekundärmalignom erst mehrere Jahre nach Beendigung der Cyclophosphamid-Therapie. Zu Malignomen kam es auch nach einer Exposition in utero.

Das Risiko für Blasenkarzinome kann durch Prävention einer hämorrhagischen Zystitis deutlich reduziert werden.

Venookklusive Lebererkrankung

Über eine venookklusive Lebererkrankung (VOLD) wurde bei Patienten berichtet, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden.

Eine zytoreduktive Therapie zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, bestehend aus Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Mitteln, hat sich als bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung einer VOLD erwiesen (siehe «Interaktionen»).

Das klinische Syndrom entwickelt sich nach der zytoreduktiven Therapie typischerweise 1 bis 2 Wochen nach der Transplantation und ist durch plötzliche Gewichtszunahme, schmerzhafte Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämie/Ikterus charakterisiert.

Es wurde aber auch über Fälle berichtet, in denen sich eine VOLD allmählich bei Patienten entwickelte, die eine niedrig dosierte Langzeit-Immunsuppression mit Cyclophosphamid erhielten.

Als Komplikation einer VOLD kann es zu einem hepatorenalen Syndrom und Multiorganversagen kommen. Es gibt Berichte über Cyclophosphamid-assoziierte VOLD mit tödlichem Ausgang.

Zu den Faktoren, die für den Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer VOLD im Zusammenhang mit einer hoch dosierten zytoreduktiven Therapie einhergehen, zählen: vorbestehende Leberfunktionsstörungen, vorangegangene Strahlenbehandlung im Bauchbereich, und niedriger Performance-Score.

Genotoxizität

Cyclophosphamid kann erbgutschädigend wirken und ist genotoxisch und mutagen, sowohl bei somatischen Zellen als auch bei männlichen und weiblichen Keimzellen.

Während der Behandlung mit Cyclophosphamid sollten daher Frauen nicht schwanger werden. Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, sollten vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten werden und während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).

Daten aus Tierversuchen zeigen, dass eine Exposition von Oozyten während der Follikelentwicklung mit einer verringerten Rate an Einnistungen und intakten Schwangerschaften und einem erhöhten Risiko von Missbildungen einhergeht. Diese Wirkung ist in Betracht zu ziehen, falls nach Beendigung der Cyclophosphamid-Therapie eine künstliche Befruchtung oder Schwangerschaft geplant ist. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate betragen.

Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

Cyclophosphamid hat Auswirkungen auf Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern zur Sterilität führen. Ob es zu einer Sterilität kommt, scheint abzuhängen von der Cyclophosphamid-Dosis, der Dauer der Therapie und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung.

Eine Cyclophosphamid-bedingte Sterilität kann bei manchen Patienten irreversibel sein.

Weibliche Patienten

Bei einem signifikanten Prozentsatz der Frauen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kommt es zu vorübergehender oder bleibender Amenorrhoe in Verbindung mit einer verringerten Östrogen- und einer erhöhten Gonadotropin-Sekretion. Vor allem bei älteren Frauen kann die Amenorrhoe von Dauer sein. Auch zu einer Oligomenorrhoe ist es in Verbindung mit einer Cyclophosphamid-Therapie gekommen.

Bei Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, entwickelten sich die sekundären Geschlechtsmerkmale meistens normal, und die Menstruation war regelmässig.

Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, konnten später schwanger werden.

Bei Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, und bei denen die Ovarialfunktion nach Abschluss der Behandlung erhalten blieb, besteht ein erhöhtes Risiko einer vorzeitigen Menopause (Ende der Monatsblutung vor dem 40. Lebensjahr).

Männliche Patienten

Bei Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kann sich eine Oligospermie oder eine Azoospermie entwickeln, was normalerweise mit einer erhöhten Gonadotropin-, aber einer normalen Testosteron-Sekretion einhergeht. Sexuelle Potenz und Libido werden bei diesen Patienten für gewöhnlich nicht beeinträchtigt.

Bei Jungen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt werden, können sich die sekundären Geschlechtsmerkmale normal entwickeln; es kann aber zu einer Oligospermie oder Azoospermie kommen. Es kann in einem gewissen Grad zu einer Hodenatrophie kommen.

Eine Cyclophosphamid-bedingte Azoospermie ist bei manchen Patienten reversibel, wenn auch unter Umständen erst mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie.

Männer, die durch Cyclophosphamid vorübergehend steril wurden, haben später Kinder gezeugt.

Anaphylaktische Reaktionen, Kreuzreaktionen mit anderen Alkylantien

Über anaphylaktische Reaktionen, unter anderem auch mit tödlichem Ausgang, wurde im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet.

Es gibt Berichte über mögliche Kreuzreaktionen mit anderen Alkylantien.

Beeinträchtigung der Wundheilung

Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.

Vorsichtsmassnahmen

Alopezie

Fälle von Alopezie sind bekannt und können mit steigender Dosis zunehmen. Die Alopezie kann bis zur Kahlheit fortschreiten. Man kann davon ausgehen, dass die Haare nach oder sogar noch während der Behandlung mit dem Medikament wieder wachsen, wobei Struktur oder Farbe verändert sein können.

Übelkeit und Erbrechen

Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Die geltenden Richtlinien für den Einsatz von Antiemetika zur Vorbeugung und Linderung von Übelkeit und Erbrechen sind zu beachten.

Durch den Konsum von Alkohol können sich Cyclophosphamid-bedingte Übelkeit und Erbrechen verstärken.

Stomatitis

Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Stomatitis (oraler Mukositis) führen. Die geltenden Richtlinien für Massnahmen zur Vorbeugung und Linderung von Stomatitis sind zu beachten.

Anwendung bei Patienten nach Adrenalektomie

Bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz kann eine Erhöhung der Kortikoid-Substitutionsdosis erforderlich sein, wenn sie wegen Cyclophosphamid oder anderer Zytostatika toxizitätsbedingtem Stress ausgesetzt sind.

Interaktionen

Vor einer geplanten gleichzeitigen oder sequenziellen Anwendung von anderen Wirkstoffen oder Therapien, durch die sich die Wahrscheinlichkeit oder der Schweregrad toxischer Wirkungen (in Folge pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wechselwirkungen) erhöhen könnte, ist eine sorgfältige fallspezifische Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber den Risiken erforderlich. Patienten, die mit solchen Kombinationen behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden, um ein frühzeitiges Eingreifen zu ermöglichen. Wenn Patienten mit Cyclophosphamid und  Arzneimitteln behandelt werden, die dessen Aktivierung vermindern, sind sie auf eine potenzielle Reduzierung der therapeutischen Wirksamkeit und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung zu überwachen.

Interaktionen, die die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten beeinträchtigen

Eine verminderte Aktivierung von Cyclophosphamid kann einen Einfluss auf die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Therapie haben. Folgende Substanzen können die Aktivierung von Cyclophosphamid verzögern: Aprepitant, Bupropion, Chloramphenicol, Fluconazol, Itraconazol, Prasugrel, Sulfonamide, Busulfan, Ciprofloxacin und Thiotepa.

Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol) sind dafür bekannt, dass sie (Cyclophosphamid-metabolisierende) Cytochrom-P450-Enzyme inhibieren. Es wurde berichtet, dass Patienten, die Itraconazol erhalten, einer grösseren Menge toxischer Abbauprodukte von Cyclophosphamid ausgesetzt sind.

Busulfan: Berichten zufolge ist bei Patienten, die Cyclophosphamid in hohen Dosen erhalten, weniger als 24 Stunden nach einer hohen Dosis Busulfan die Cyclophosphamid-Clearance verringert und die Halbwertzeit verlängert.

Fluorochinolone: Die vorausgehende Gabe von Fluorochinolonen, wie Ciprofloxacin, kann die Wirksamkeit von Cyclophosphamid (besonders zur Konditionierung vor einer Knochenmarktransplantation) herabsetzen und das Wiederauftreten der Grunderkrankung zur Folge haben.

Thiotepa: Es wurde über eine starke Hemmung der Bioaktivierung von Cyclophosphamid durch Thiotepa bei hochdosierter Chemotherapie berichtet, wenn Thiotepa eine Stunde vor Cyclophosphamid gegeben wurde. Die Reihenfolge und der Zeitablauf dieser beiden Substanzen kann hierbei eine kritische Bedeutung haben.

Cyclophosphamid ist ein Prodrug. Inhibitoren von CYP2B6 und CYP3A4 wie Nevirapin oder Ritonavir können die Wirkung von Cyclophosphamid reduzieren. Bei Komedikation mit Inhibitoren, z.B. Grapefruitsaft, kann die Wirkung von Cyclophosphamid erniedrigt oder die Toxizität erhöht sein.

Eine erhöhte Konzentration an zytotoxischen Metaboliten kann in Verbindung mit folgenden Substanzen auftreten: Allopurinol, Chloralhydrat, Cimetidin, Disulfiram, Glycerinaldehyd, Substanzen, die humane hepatische und extrahepatische mikrosomale Enzyme induzieren (z.B. Cytochrom-P450-Enzyme) und Protease-Inhibitoren.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclophosphamid und Allopurinol oder Hydrochlorothiazid kann die myelosuppressive Wirkung verstärkt werden.

Mittel, die humane hepatische und extrahepatische mikrosomale Enzyme induzieren (z.B. Cytochrom-P450-Enzyme): Die Möglichkeit einer Induktion von hepatischen und extrahepatischen mikrosomalen Enzymen muss in Fällen in Betracht gezogen werden, in denen vorher oder gleichzeitig Substanzen angewendet werden, die bekanntermassen eine erhöhte Aktivität solcher Enzyme bewirken können, wie z.B. Rifampin, Phenobarbital, Primidon, Benzodiazepine, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut und Kortikosteroide.

Protease-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Gabe von Protease-Inhibitoren kann es zu einer erhöhten Konzentration an zytotoxischen Metaboliten kommen. In Verbindung mit der Anwendung von Behandlungsschemata auf der Basis von Protease-Inhibitoren zeigte sich bei Patienten, die mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid (CDE) behandelt werden, eine höhere Inzidenz von Infektionen und Neutropenie als bei einem Behandlungsregime auf NNRTI-Basis.

Ondansetron: Es gab Berichte über eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Ondansetron und hoch dosiertem Cyclophosphamid, die zu einer verringerten AUC von Cyclophosphamid führte.

Pharmakodynamische Interaktionen und Interaktionen mit unbekannten Mechanismen, die die Anwendung von Cyclophosphamid beeinträchtigen

Eine kombinierte oder sequenzielle Anwendung von Cyclophosphamid und anderen Arzneimitteln mit ähnlichen Toxizitäten kann zu kombinierten verstärkten toxischen Wirkungen führen.

Es kann zu einer erhöhten Hämatotoxizität und/oder Immunsuppression kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: ACE-Hemmer, Natalizumab, Paclitaxel, Thiazid-Diuretika oder Zidovudin.

Bei Anwendung von Cyclophosphamid nach einer Infusion von Paclitaxel wurde über eine erhöhte Hämatotoxizität berichtet. ACE-Hemmer können zu einer Leukopenie führen.

Zu einer erhöhten Kardiotoxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: Anthracycline, Cytarabin, Pentostatin, oder Trastuzumab.

Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung wird auch bei vorhergehender Radiotherapie der Herzregion angenommen. Die Gabe von hochdosiertem Cyclophosphamid und Cytarabin am gleichen Tag (in einem sehr kurzen Intervall) kann die kardio-toxischen Wirkungen der beiden Substanzen potenzieren.

Zu einer erhöhten pulmonalen Toxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: Amiodaron, G-CSF, GM-CSF (siehe „Warnhinweise/ Vorsichtsmassnahmen“).

Zu einer erhöhten Nephrotoxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit Amphotericin B oder Indometacin kombiniert wird. Die gleichzeitige Gabe von Indometacin sollte nur mit grosser Vorsicht erfolgen, da in einem Einzelfall eine akute Wasserintoxikation beobachtet wurde.

Zunahme anderer Toxizitäten

Azathioprin: Eine mögliche Interaktion mit Azathioprin, welche zu einem Risiko einer Hepatotoxizität (Lebernekrose) führte, wurde bei 3 mit Azathioprin vorbehandelten Patienten nach der Gabe von Cyclophosphamid beobachtet.

Busulfan: Patienten, die mit hochdosiertem Cyclophosphamid behandelt wurden, haben eine längere Clearence und eine längere Eliminationshalbwertzeit von Cyclophosphamid, wenn sie weniger als 24 h zuvor mit hochdosiertem Busulfan behandelt wurden. Dies kann zu einer erhöhten Inzidenz von VOD (veno occlusive disease) und Mukositis führen.

Protease-Inhibitoren: Erhöhte Inzidenz von Mukositis.

Andere Interaktionen

Alkohol: Eine verringerte Antitumor-Aktivität wurde bei tumortragenden Tieren im Zusammenhang mit der Aufnahme von Ethanol (Alkohol) und einer begleitenden oralen Cyclophosphamid-Therapie in niedriger Dosierung beobachtet. Durch den Konsum von Alkohol können sich bei manchen Patienten Cyclophosphamid-bedingte Übelkeit und Erbrechen verstärken.

Etanercept: Bei Patienten mit Wegener-Granulomatose ging die Zugabe von Etanercept zur Standard-Therapie mit Cyclophosphamid einher mit einer erhöhten Inzidenz von nicht-kutanen soliden Malignomen.

Metronidazol: Über eine akute Enzephalopathie wurde bei einem Patienten berichtet, der mit Cyclophosphamid und Metronidazol behandelt wurde. Ob ein kausaler Zusammenhang besteht, ist nicht geklärt. In einem Tierversuch ging die Kombination von Cyclophosphamid und Metronidazol mit einer erhöhten Cyclophosphamid-Toxizität einher.

Tamoxifen: Bei der gleichzeitigen Gabe von Tamoxifen während einer Chemotherapie kann ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen bestehen.

Interaktionen, die die Pharmakokinetik und/oder Wirkungen von anderen Arzneimitteln betreffen

Bupropion: Die Cyclophosphamid-Metabolisierung durch CYP2B6 kann den Stoffwechsel von Bupropion hemmen.

Cumarine: Sowohl über eine erhöhte als auch eine verminderte Wirkung von Warfarin wurde bei Patienten berichtet, die mit Warfarin und Cyclophosphamid behandelt wurden.

Cyclosporin: Die Patienten, die Cyclophosphamid und Cyclosporin gleichzeitig bekommen haben, haben eine niedrigere Serumkonzentration von Cyclosporin als die Patienten, die nur Cyclosporine bekommen haben. Diese Interaktion kann zu einer erhöten Inzidenz der Graft-versus-host-Reaktion führen.

Depolarisierende Muskelrelaxanzien: Bei gleichzeitiger Gabe depolarisierender Muskelrelaxantien (z.B. Suxamethoniumchlorid) kann es aufgrund einer Verringerung der Pseudocholinesterase-Konzentration durch Cyclophosphamid zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen. Wenn ein Patient innerhalb von 10 Tagen vor einer Vollnarkose mit Cyclophosphamid behandelt wurde, muss der Anästhesist darauf hingewiesen werden.

Digoxin, β-Acetyldigoxin: Es wurde berichtet, dass durch die Behandlung mit Zytostatika die Absorption von Digoxin- und β-Acetyldigoxin-Tabletten im Darm beeinträchtigt war.

Impfstoffe: Man kann davon ausgehen, dass durch die immunsuppressive

Wirkung von Cyclophosphamid die Impfantwort reduziert wird. Bei Lebendvakzinen besteht das Risiko einer Infektion durch den Impfstoff (siehe „Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen“)

Verapamil: Es wurde berichtet, dass durch die Behandlung mit Zytostatika die Absorption von oral eingenommenem Verapamil im Darm beeinträchtigt war.

Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Gabe von Sulfonylharnstoffen kann die Blutzuckersenkung verstärkt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Cyclophosphamid passiert die Plazentaschranke. Die Behandlung mit Cyclophosphamid hat eine genotoxische Wirkung und kann bei Schwangeren zu einer Schädigung des Fetus führen.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des 1. Trimenons der Schwangerschaft eine medizinische Beratung zur Schwangerschaftsunterbrechung zwingend erforderlich.

Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte bei nicht aufzuschiebender Dringlichkeit der Therapie eine Chemotherapie nur nach vorheriger Aufklärung über das geringe, aber nicht auszuschliessende Risiko einer Missbildung durchgeführt werden.

Bei Kindern, deren Mütter während des ersten Trimesters der Schwangerschaft mit Cyclophosphamid behandelt wurden, ist es zu Missbildungen gekommen. Es gibt aber auch Berichte über Frauen, die während des 1. Trimenons mit dem Arzneimittel behandelt wurden und Kinder ohne Missbildungen zur Welt brachten.

Eine Exposition gegenüber Cyclophosphamid in utero kann zu einer Fehlgeburt, einer Wachstumsverzögerung des Fetus und einer fetotoxischen Wirkung führen, die sich beim Neugeborenen manifestiert, einschliesslich Leukozytopenie, Anämie, Panzytopenie, schwere Knochenmarkshypoplasie und Gastroenteritis.

Frauen sollten während der Behandlung mit Cyclophosphamid nicht schwanger werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Männern erbgutschädigend wirken. Männer sollten deshalb während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen und gegebenfalls die Möglichkeit einer genetischen Beratung nutzen. Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, wird empfohlen sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Bei männlichen und weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Massnahmen vorzunehmen.

Da Cyclophosphamid in die Muttermilch übertritt, darf während der Behandlung nicht gestillt werden. Bei gestillten Kindern, deren Mütter während der Stillzeit mit Cyclophosphamid behandelt wurden, kam es zu Neutropenie, Thrombozytopenie, niedrigen Hämoglobinwerten und Diarrhoe.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, sollte wegen möglicher Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl, unscharfes Sehen, Sehstörungen und einer dadurch eventuell auftretenden Kreislaufschwäche im Einzelfall vom Arzt über die aktive Teilnahme am Strassenverkehr oder das Bedienen von Maschinen entschieden werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Hauptnebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen. Häufig tritt Leukozytopenie, seltener Thrombozytopenie und Anämie auf.

Mit stärkerer Myelosuppression muss bei Patienten gerechnet werden, die chemo- und/oder radiotherapeutisch vorbehandelt wurden, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.

Einige Komplikationen wie Thromboembolien, disseminierte intravasale Koagulation (DIC) oder hämolytisch urämisches Syndrom (HUS) können auch durch die zugrunde liegende Erkrankung hervorgerufen werden, sie können aber unter einer Cyclophosphamid enthaltenden Chemotherapie verstärkt auftreten.

Infektionen

Häufig: Infektionen

Gelegentlich: Pneumonie, Sepsis

Sehr selten: Septischer Schock

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Die folgenden Manifestationen wurden mit Cyclophosphamid-bedingter Myelosuppression und Immunsuppression in Verbindung gebracht: Erhöhtes Risiko und stärkere Ausprägung von Pneumonien (auch mit tödlichem Ausgang), andere bakterielle, fungale, virale und parasitäre Infektionen, Protozoen-Infektionen, Reaktivierung latenter Infektionen, einschliesslich Virushepatitis, Tuberkulose, JC-Virus mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (auch mit tödlichem Ausgang), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, Sepsis und septischer Schock (auch mit tödlichem Ausgang).

Neoplasmen

Selten: Sekundärtumoren, Karzinom der Blase und der ableitenden Harnwege, myelodysplastisches Syndrom, akute Leukämie

Sehr selten: Turmorlyse- Syndrom

Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Blasenkarzinom, myelodysplastischem Syndrom und akuter Leukämie.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Akute myeloische Leukämie, akute promyelozytische Leukämie, Lymphome (Non-Hodgkin-Lymphome), Sarkome, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckenkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, behandlungsbedingtes sekundäres Malignom, karzinogene Auswirkungen bei den Nachkommen. Zudem wurde über die Progression zugrunde liegender maligner Erkrankungen, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Myelosuppression, Leukozytopenie, Neutropenie

Das Ausmass der Myelosuppression ist dosisabhängig.

Häufig: Neutropenisches Fieber

Gelegentlich: Thrombozytopenie (mit Komplikation durch Blutung), Anämie mit einem Hb-Abfall um mehr als 2 g/dl

Eine Anämie entwickelt sich in der Regel erst nach mehreren Behandlungszyklen.

Sehr selten: Hämolytisch-Urämisches Syndrom (mit thrombotischer Mikroangiopathie), Verbrauchskoagulopathie

Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenwerte treten in der Regel in der 1. –2. Woche nach Behandlungsbeginn auf und sind innert 3 – 4 Wochen erholt.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Myelosuppression mit Knochenmarksinsuffizienz, Panzytopenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, Lymphopenie, verringerte Hämoglobin-Werte

Immunsystem

Sehr häufig: Immunsuppression

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen begleitet von Fieber, in Einzelfällen bis zum Schock

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion (auch mit tödlichem Ausgang)

Endokrine Störungen

Sehr selten: SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion, Schwarz-Bartter-Syndrom)

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Wasserintoxikation

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie

Selten: Dehydratation

Sehr selten: Hyponatriämie, Wasserretention

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Flüssigkeitsretention, erhöhter oder erniedrigter Blutzuckerspiegel

Psychiatrische Störungen

Sehr selten: Konfusion

Nervensystem

Selten: Schwindelanfälle

Sehr selten: Krampfanfälle, Parästhesie, veränderter Geschmackssinn, hepatische Enzephalopathie

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Über Neurotoxizität wurde berichtet, manifestiert als reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom, Enzephalopathie, Myelopathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie, Dysästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Tremor, Dysgeusie, Hypogeusie, Parosmie.

Augen

Selten: Verschwommensehen

Sehr selten: Sehschwäche, Konjunktivitis und Augenödem wegen Überempflindlichkeit

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Verstärkte Tränensekretion

Ohr und Innenohr

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Taubheit, Hörschäden, Tinnitus

Herz

Gelegentlich: Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Tachykardie

Selten: Arrhythmie, ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmie

Sehr selten: Vorhof- und Kammerflimmern, Angina Pectoris, Myokardinfarkt, Herzstillstand, Myokarditis, Perikarditis

Kardiomyophathie wurde insbesondere nach hohen Gaben von Cyclophosphamid (120 – 240 mg/kg Körpergewicht) berichtet.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss (bis hin zur Herztamponade), Myokardblutung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzversagen (auch mit tödlichem Ausgang), Funktionsstörung des linken Ventrikels, Linksherzinsuffizienz, Karditis, Bradykardie, Palpitationen, verlängertes QT-Intervall beim Elektrokardiogramm, verkleinerte Auswurffraktion

Gefässe

Selten: Blutung

Sehr selten: Thromboembolie, Blutdruckänderung (Hypertonie, Hypotonie)

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Hitzegefühl, Hitzewallung, erniedrigter Blutdruck

Atmungsorgane

Häufig: Verstopfte Nase, Rhinitis

Sehr selten: Pneumonitis (interstitielle Pneumonie), chronische interstitielle Lungenfibrose, Bronchospasmus, Dyspnoe, Husten, toxisches Lungenödem, Pleuraerguss, Lungeninsuffizienz, ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), unspezifische Lungenkrankheiten, Hypoxie, pulmonale Hypertonie

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Pulmonale venookklusive Erkrankung, interstitielle Lungenerkrankung manifestiert als Lungenfibrose, respiratorische Insuffizienz (auch mit tödlichem Ausgang), obliterative Bronchiolitis, organisierende Pneumonie, allergische Alveolitis, Atembeschwerden, Lungenödem, nasale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe, Niesen

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen, dosisabhängig, bei etwa 50% der Patienten

Selten: Diarrhöe, Obstipation, Mukositis / Stomatitis, Bauchschmerzen

Sehr selten: Hämorrhagische Kolitis, akute Pankreatitis, Aszites, Ulzeration

Zur Reduktion von Erbrechen und Stomatitis sollten rechtzeitig Antiemetika verabreicht und auf eine peinliche Mundhygiene geachtet werden.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Hämorrhagische Enterokolitis, gastrointestinale Blutungen, Enteritis, Typhlitis, Schleimhautulzeration, abdominale Beschwerden, Entzündung der Parotis

Leber und Galle

Selten: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von ALT, AST, γ-GT, Bilirubin, ALP

Sehr selten: Leberversagen, Lebernekrose, Hepatomegalie, Gelbsucht, Hepatitis-Virus-Aktivierung

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Venookklusive Lebererkrankung, cholestatische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Cholestase, hepatische Enzephalopathie

Haut

Sehr häufig: Haarausfall

Gelegentlich: Glatzenbildung

Selten: Hautausschlag, Dermatitis, Hautentzündungen

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, schwere Hautreaktionen, Pigmentveränderungen von Handflächen, Fingernägeln und Fusssohlen, Juckreiz, Erythem im Bestrahlungsfeld, strahlenbedingte Dermatitis

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Erythema multiforme, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, toxischer Hautausschlag, Urtikaria, Bläschenbildung, Erythem, Hautrötung, Verfärbung der Haut, Nagelerkrankung, Gesichtsschwellung, Hyperhidrose

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Krämpfe

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Sklerodermie, Muskelspasmen, Myalgie, Arthralgie

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Zystitis, Mikrohämaturie

Häufig: Hämorrhagische Zystitis, Makrohämaturie

Sehr selten: Suburotheliale Blutungen, Blasenwandödem, interstitielle Entzündungen, Fibrose und Sklerose der Blase, Nierenfunktionsstörung, Niereninsuffizienz

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Nierenversagen, Tubulusnekrose, renale Tubulusstörung, toxische Nephropathie,  hämorrhagische Ureteritis, ulzerative Zystitis,

Blasennekrose, Kontraktur der Harnblase, Hämaturie, nephrogener Diabetes insipidus, atypische Epithelzellen der Harnblase, erhöhter Blutharnstoff

Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Vorzeitige Wehen

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Beeinflussung der Spermatogenese, Ovulationstörungen, Amenorrhoe

Häufig: Persistierende Oligospermie, Azoospermie

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Infertilität, Nachlassen der ovariellen Funktion, Erkrankung der Ovarien, Ovulationsbeschwerden, Oligomenorrhoe, Hodenatrophie, verringertes Östrogen im Blut, erhöhtes Gonadotropin im Blut

Kongenitale, familiäre und genetische Störungen

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Intrauteriner Fruchttod, Missbildung des Fetus, Wachstumsverzögerung des Fetus, fetale Toxizität (einschliesslich Myelosuppression, Gastroenteritis)

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber

Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Müdigkeit, Schwäche, Unwohlsein

Selten: Brustschmerzen

Sehr selten: Kopfschmerzen, Schmerzen, Phlebitis, Multiorganversagen

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Verschlechterung des Allgemeinbefindens, grippeähnliche Erkrankung, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Phlebitis, Entzündung, Schmerzen, Schwellung, Erythem), Ödem, mukosale Entzündung

Untersuchungen

Gelegentlich: EKG Änderung, Abnahme von LVEF, Anstieg von LDH im Blut und C-reaktivem Protein

Sehr selten: Gewichtszunahme, erhöhter Kreatininwert

Andere unerwünschte Wirkungen

Eine venookklusive Krankheit (Veno-occlusive disease, VOD) wird bei ca. 15 – 50% der Patienten beobachtet, die mit hochdosiertem Cyclophosphamid in Kombination mit Busulfan oder mit Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer allogenen Knochenmarktransplantation behandelt werden.

Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer VOD sind vorbestehende Leberfunktionsstörungen, eine Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln bei gleichzeitiger Hochdosis-Chemotherapie, insbesondere wenn Busulfan Bestandteil der Konditionierungstherapie ist.

Überdosierung

Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung zählen Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschliesslich Herzversagen), venookklusive Lebererkrankung und Stomatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Da es kein spezifisches Antidot für Cyclophosphamid gibt, ist bei jeder Anwendung grosse Vorsicht geboten. Cyclophosphamid und seine Metabolite sind dialysierbar. Bei der Behandlung der Überdosierung bzw. der Intoxikation suizidaler oder akzidenteller Art ist daher eine rasche Hämodialyse angezeigt. Aus der Konzentration an unmetabolisiertem Cyclophosphamid im Dialysat wurde eine Dialyse-Clearance von 78 ml/min errechnet (die normale renale Clearance liegt bei ca. 5 – 11 ml/min). Eine zweite Arbeitsgruppe fand einen Wert von 194 ml/min. Nach einer sechsstündigen Dialyse wurden 72% der applizierten Cyclophosphamiddosis im Dialysat gefunden.

Bei einer Überdosis muss u.a. mit einer Myelosuppression, vornehmlich einer Leukozytopenie, gerechnet werden. Die Schwere und Dauer der Myelosuppression richtet sich nach dem Grad der Überdosierung.

Engmaschige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich. Im Falle einer Neutropenie müssen eine Infektionsprophylaxe und bei Infektionen eine adäquate antibiotische Therapie erfolgen. Im Falle einer Thrombozytopenie ist eine bedarfsgerechte Substitution mit Thrombozyten sicherzustellen.

Patienten, die eine Überdosis erhalten haben, sind engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten zu überwachen, insbesondere auf Hämatotoxizität.

Bei einer Überdosierung sind unterstützende Massnahmen zu ergreifen, einschliesslich der angemessenen Behandlung eventueller begleitender Infektionen, Myelosuppression oder anderer Toxizitäten gemäss dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis.

Zur Vermeidung urotoxischer Erscheinungen sollte unbedingt mit Mesna eine Zystitis-Prophylaxe betrieben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AA01

Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Oxazaphosphorine. Es ist ein Stickstofflost-Derivat.

Cyclophosphamid ist in vitro inaktiv und wird in vivo überwiegend in der Leber durch mikrosomale Enzyme zu 4-Hydroxycyclophosphamid metabolisiert, das mit seinem Tautomeren Aldophosphamid im Gleichgewicht steht. Aldophosphamid zerfällt spontan in Acrolein und den alkylierenden Metaboliten Phosphoramid-Lost. Acrolein wird für die urotoxischen Effekte von Cyclophosphamid verantwortlich gemacht.

Die zytotoxische Wirkung von Cyclophosphamid beruht auf einer Interaktion seiner alkylierenden Metaboliten mit der DNA, was Strangbrüche und Vernetzungen der DNA-Stränge bzw. DNA-Proteinvernetzungen (sogenannte cross-links) zur Folge hat.

Im Zellzyklus wird eine Verlangsamung der Passage durch die G2-Phase verursacht. Die zytotoxische Wirkung ist nicht zellzyklusphasenspezifisch, aber zellzyklusspezifisch.

Eine Kreuzresistenz vor allem mit strukturell verwandten Zytostatika wie Ifosfamid, aber auch mit anderen Alkylantien kann nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Cyclophosphamid wird nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert.

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung entspricht nahezu 100% derjenigen nach intravenöser Gabe. Nach oraler Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen von Cyclophosphamid nach 0,25 - 3 Stunden und der aktiven Metaboliten nach

ca. 2 – 4 Stunden erreicht. Nach intravenöser Verabreichung erreichen die aktiven Cyclophosphamid-Metaboliten ihre maximalen Plasmakonzentrationen nach 2 – 4 Stunden.

Es sind keine Daten zum Einfluss von Nahrung auf die Absorption von Cyclophosphamid vorhanden.

Distribution

Cyclophosphamid und seine Metaboliten verteilen sich im Körper auf Gewebe und Organe, einschliesslich des Gehirns. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 0,8 l/kg.

Bei Patienten mit Hirntumoren passierte ein Teil der Substanz die Blut-Hirn-Schranke und liess sich in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisen. Die Peakkonzentrationen waren zirka halb so gross wie im Plasma.

Mit Hilfe der Massenspektrometrie konnte unverändertes Cyclophosphamid in der Muttermilch nachgewiesen werden. Eine transplazentare Passage von Cylcophosphamid findet statt. In der Amnionflüssigkeit wurde eine Konzentration von ca. 25% der entsprechenden Plasmawerte gemessen. Die Konzentrationen im Aszites, in der Galle und im Speichel verlaufen parallel zu den Plasmakonzentrationen.

Cyclophosphamid wird zu ca. 20% an Plasmaproteine gebunden, die Metaboliten sind teilweise stärker proteingebunden. Messungen bei einem Patienten ergaben eine Proteinbindung der Metaboliten Phosphoramid-Lost und Nor-Stickstoff-Lost von 39% resp. 67%.

Metabolismus

Das inaktive Cyclophosphamid wird in einem ersten Schritt zu 4-Hydroxy-Cyclophosphamid hydroxyliert. Dieser Vorgang wird vorwiegend durch CYP2B6 und CYP3A4 katalysiert. Durch Ringöffnung entsteht aus 4-Hydroxy-Cyclophosphamid das Aldophosphamid. Der weitere Metabolismus von Aldophosphamid erfolgt über eine spontane Abspaltung von Acrolein zum aktiven Phosphoramid-Lost. Alternativ kann Aldophosphamid zum inaktiven Carboxyphosphamid oxidiert werden. Das Endprodukt ist Nor-Stickstoff-Lost.

Elimination

Nach einmaliger intravenöser Gabe von Cyclophosphamid fällt die Plasmakonzentration von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten innerhalb von 24 Stunden sehr stark ab. Plasmakonzentrationen können aber bis zu 72 Stunden nachweisbar sein. Die Serumhalbwertszeit für Cyclophosphamid beträgt 6 – 9 Stunden und für den Metaboliten Phosphoramid-Lost 8,7 Stunden.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden zum grössten Teil über die Nieren ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten beträgt ca. 60% der verabreichten Dosis. Weniger als 20% werden als unverändertes Cyclophosphamid ausgeschieden.

Die renale Clearance beträgt 5 – 11 ml/min.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können die Plasmakonzentrationen der Cyclophosphamid-Metaboliten erhöht und die Halbwertszeiten für Cyclophosphamid und Phosphoramid-Lost verlängert sein.

Cyclophosphamid ist dialysierbar. Ca. 70% der Cyclophosphamid-Dosis finden sich nach einer 6-stündigen Dialsye im Dialysat. Die Dialyse-Clearance beträgt, je nach Untersuchung, 78 ml/min bzw. 194 ml/min.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Pseudocholinesterase <3000 U/l) weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine verzögerte Biotransformation von Cyclophosphamid mit einer Verlängerung der Eliminiationshalbwertszeit auf.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Cyclophosphamid ist im Vergleich zu anderen Zytostatika verhältnismässig gering. Dies wurde in Experimenten an Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden nachgewiesen. Bei einmaliger i.v. Injektion betrug die LD50 bei der Ratte etwa 160 mg/kg, bei Maus und Meerschweinchen 400 mg/kg, beim Kaninchen 130 mg/kg und beim Hund 40 mg/kg.

Chronische Toxizität

Die chronische Gabe toxischer Dosen führt zu Leberläsionen im Sinne einer Verfettung mit anschliessender Nekrose. Die Darmschleimhaut wird nicht angegriffen. Die Schwelle für die hepatotoxische Wirkung liegt beim Kaninchen bei 100 mg/kg und beim Hund bei 10 mg/kg.

Mutagenität/Karzinogenität/Teratogenität

Cyclophosphamid respektive seine aktiven Metaboliten wirken im Tierversuch mutagen, karzinogen und teratogen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Cyclophosphamid ist mit benzylalkoholhaltigen Lösungen inkompatibel. Die Stabilität von Cyclophosphamid kann in benzylalkoholhaltigen Trägerlösungen eingeschränkt sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstitutierten sowie der mit 0,9% NaCl, 5% Glucose oder Ringer-Lösung auf eine Konzentration von 0,2% verdünnten Zubereitungen wurde für 48 Stunden bei 2 – 8 °C (Kühlschrank) gezeigt. Die rekonstiutierten bzw. verdünnten Lösungen enthalten kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sind sie unmittelbar nach der Zubereitung zu verwenden. Aseptische Handhabung vorausgesetzt können sie maximal 24 Stunden bei 2-8 °C (Kühlschrank) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Während des Transports oder der Lagerung von Endoxan, Trockensubstanz zur intravenösen Infusion, kann erhöhte Temperatur zum Schmelzen des Wirkstoffes Cyclophosphamid führen. Geschmolzenes Cyclophosphamid ist eine klare oder gelbliche Flüssigkeit (meist als zusammenhängende Phase oder in Tropfen). Durchstechflaschen mit geschmolzenem Inhalt dürfen nicht verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Hinweis betreffend Zytostatika:

Bei der Zubereitung von Endoxan-Lösungen sind die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika einzuhalten.

Nicht verwendete Lösungen, leere Durchstechflaschen sowie Abfallmaterial sind sachgemäss zu entsorgen.

Hinweis für Dragées:

Durch die Beschichtung der Dragées wird ein direkter Kontakt der verabreichenden Person mit dem Wirkstoff vermieden. Um eine versehentliche Exposition Dritter gegenüber dem Wirkstoff zu vermeiden, dürfen die Dragées nicht zerteilt oder zerdrückt werden.

Zubereitung der Infusionslösung:

Vor der intravenösen Anwendung muss die Substanz vollständig aufgelöst sein.

Die Trockensubstanz wird in 0,9% NaCl aufgelöst: Endoxan 200 mg in 10 ml, Endoxan 500 mg in 25 ml und Endoxan 1 g in 50 ml.

Die Substanz löst sich leicht, wenn die Durchstechflasche nach Zugabe des Lösungsmittels kräftig geschüttelt wird.

Die rekonstituierte Lösung wird zur Infusion mit 0,9% NaCl-, 5% Glucose- oder Ringer-Lösung verdünnt. Das Volumen richtet sich nach dem Therapieschema.

Arzneimittel vor Gebrauch auf sichtbare Partikel und Verfärbungen überprüfen, sofern dies die Lösung und das Behältnis erlauben.

Zulassungsnummer

25'441; 25'442 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Baxter AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Mai 2011

OEMéd

Composition

Principe actif: Cyclophosphamidum anhydricum ut Cyclophosphamidum monohydricum

Excipients: Dragées: Excipiens pro compresso obducto

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Substance sèche pour perfusion intraveineuse: Flacons-ampoules à 200 mg, 500 mg et 1 g

Dragées à 50 mg

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des tumeurs

Endoxan est utilisé dans le cadre de polychimiothérapie ou en monothérapie, lors de:

•Leucémies lymphoïdes et myéloïdes aiguës

•Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens, plasmocytome

•Tumeurs solides malignes, avec et sans métastases: carcinome ovarien, séminome, carcinome mammaire, carcinome bronchique à petites cellules, neuroblastome, sarcome d'Ewing

Maladies auto-immunes d'évolution menaçante

P. ex. polyarthrite rhumatoïde, arthropathie psoriasique, lupus érythémateux disséminé, sclérodermie, vascularites systémiques, syndrome néphrotique, myasthénie grave, anémie hémolytique auto-immune, maladie des agglutinines froides

Traitement immunosuppresseur lors de transplantations d'organes ou de greffes de moelle osseuse

Posologie/Mode d’emploi

L'administration d'Endoxan aura lieu uniquement sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté, comme un hématologue, oncologue ou  rhumatologue.

La posologie est individuelle et doit tenir compte de l'état général et de l'hémogramme.

Sauf prescription contraire, les recommandations posologiques sont les suivantes:

Administration intraveineuse

Traitement continu: 3–6 mg/kg de poids corporel et par jour (correspondant à 120 – 240 mg/m2 de surface corporelle).

Traitement intermittent: 10 – 15 mg/kg PC (correspondant à 400 – 600 mg/m² de surface corporelle) à des intervalles de 2 à 5 jours.

Traitement intermittent à fortes doses: par ex. 20 – 40 mg/kg PC (correspondant à 800 – 1600 mg/m² de surface corporelle) et à des doses plus élevées (par ex. en préparation à une greffe de moelle osseuse) à des intervalles de 21 à 28 jours.

La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 2 heures.

En cas d'injection paraveineuse involontaire d'une solution de cyclophosphamide, il n'y a habituellement pas de danger de lésions tissulaires dues au cytostatique, car celles-ci ne se produisent essentiellement qu'après bioactivation du cyclophosphamide dans le foie. En cas d'extravasation, il faut néanmoins interrompre immédiatement la perfusion, aspirer le liquide répandu avec l'aiguille en place, rincer avec du sérum physiologique et mettre l'extrémité au repos.

Administration orale

En traitement continu, 1 – 4 dragées (50 – 200 mg) sont administrées par jour. La posologie peut au besoin être augmentée.

Les dragées sont enrobées et ne doivent pas être divisées avant la prise.

Les dragées devraient être administrées le matin. Il faut assurer une hydratation suffisante pendant et immédiatement après la prise (pas de boisson à base de pamplemousse, voir «Interactions»). On ne dispose d'aucune donnée sur la prise des dragées d'Endoxan pendant ou en dehors des repas.

Remarque

Les recommandations posologiques mentionnées sont surtout valables pour une monothérapie par le cyclophosphamide. En cas d'association avec d'autres substances chimiothérapeutiques de toxicité similaire, il peut être nécessaire de réduire la dose ou de prolonger les intervalles sans médication.

L'usage d'agents stimulants de l'hématopoïèse (facteurs colonie-stimulants et agents stimulants de l'érythropoïèse) peut être considéré comme réducteur du risque de complications myélosuppressives et/ou comme facilitant l'administration de la dose voulue.

Pendant, ou immédiatement après administration, des quantités appropriées de fluides doivent être ingérées ou administrées par perfusion pour forcer la diurèse afin de réduire le risque de toxicité des voies urinaires. Dès lors, Endoxan doit être administré le matin (voir «Mises en garde et précautions»).

L'activation du cyclophosphamide nécessite un métabolisme hépatique; l'administration orale et intraveineuse est donc préférée.

Pour réduire la probabilité d'effets indésirables qui semblent dépendre de la vitesse d'administration (p.e. gonflement du visage, maux de tête, congestion nasale, brûlure du scalp), le cyclophosphamide doit être injecté ou perfusé très lentement.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu'il se peut que la clairance varie en fonction du système de dialyse utilisé. Chez les patients nécessitant une dialyse, il faut veiller à un intervalle régulier entre l'administration du cyclophosphamide et la dialyse.

Durée de l'utilisation

La durée du traitement et les intervalles entre les administrations dépendent de l'indication, du protocole d'association thérapeutique utilisé, de l'état général et des fonctions d'organes du patient, des examens de laboratoire et de la normalisation de l'hémogramme.

La durée de perfusion doit également être appropriée pour le volume et le type de fluide porteur à perfuser.

Mesures visant à prévenir la toxicité au niveau des voies urinaires

Le métabolite du cyclophosphamide, l'acroléine, est urotoxique. Il faut donc veiller à un apport liquidien suffisant et au vidage régulier de la vessie.

Lors de doses intraveineuses supérieures à 10 mg/kg PC (= 400 mg/m² de surface corporelle) et chez les patients à risque, il faut administrer simultanément du mesna (Uromitexan) pour diminuer la toxicité au niveau des voies urinaires (le mesna forme avec l'acroléine un produit d'addition non toxique, éliminé par voie rénale). Les risques sont surtout: radiothérapie antérieure du petit bassin, cystite lors d'un traitement antérieur par le cyclophosphamide et antécédents d'affections des voies urinaires. Se référer à l'information professionnelle de l'Uromitexan pour la posologie et l'utilisation du mesna.

Instructions spéciales pour le dosage

Enfants et adolescents

Chez les enfants et les adolescents, des posologies comparables à celles de l'adulte sont utilisées, sur la base des protocoles thérapeutiques établis.

Patients âgés ou affaiblis

Endoxan doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés et affaiblis.

La fréquence accrue d'une diminution des fonctions hépatique, rénale, cardiaque ou d'autres organes, de maladies concomitantes ou d'autres thérapies médicamenteuses chez les patients âgés nécessite une surveillance intensifiée des toxicités et éventuellement un ajustement de la dose dans cette population.

Patients souffrant de déficiences hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est en général nécessaire lors d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Une insuffisance hépatique sévère requiert une réduction de la dose comme elle peut être associée avec une réduction de l'activation du cyclophosphamide. Ceci peut affecter l'efficacité du traitement au cyclophosphamide et doit être pris en considération en sélectionnant la dose et en interprétant la réaction à la dose choisie.

L'administration sera évaluée au cas par cas chez les patients qui ont une limitation hépatique manifeste avant l'instauration du traitement. Une surveillance plus étroite de ces patients est recommandée.

Patients souffrant de déficiences rénales

Aucun ajustement posologique n'est en général nécessaire lors d'une insuffisance rénale légère à modérée. Une insuffisance rénale sévère requiert une réduction de la dose comme une réduction de l'excrétion rénale peut produire un taux plasmatique accru du cyclophosphamide et de ses métabolites. Ceci peut provoquer une toxicité accrue et doit être pris en considération en déterminant le dosage chez ces patients.

Il est recommandé de réduire la dose d'environ 25% lors d'une bilirubinémie comprise entre 53 et 86 µmol/l et de 50% lors d'un débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml/min.

Recommandations pour l'ajustement posologique chez les patients myélodéprimés

Contre-indications

•Hypersensibilité connue au cyclophosphamide, à un de ses metabolites ou à toute autre composante du produit

•Insuffisance médullaire sévère en particulier chez les patients ayant été traités au préalable par cytostatiques et/ou radiothérapie

•Inflammation de la vessie (cystite)

•Obstacles à l'écoulement de l'urine

•Infections florides

•Grossesse et allaitement

Mises en garde et précautions

Les facteurs de risque de toxicité du cyclophosphamide et des séquelles décrites ci-dessous et dans d'autres sections peuvent constituer des contre-indications si le cyclophosphamide n'est pas utilisé pour le traitement d'une condition mortelle. Dans ces situations, une évaluation individuelle du risque et des avantages attendus est nécessaire.

Avant de commencer le traitement, il faut exclure des obstacles dans les voies urinaires excrétrices, une inflammation de la vessie, ainsi que des infections et des troubles électrolytiques ou remédier à ceux-ci.

Des contrôles réguliers des électrolytes sont nécessaires.

Surveiller étroitement les patients présentant une immunodéficience, un diabète sucré, des affections hépatiques ou rénales chroniques et ceux présentant une affection cardiaque préexistante.

Le métabolisme glucidique des diabétiques doit être contrôlé régulièrement, afin de pouvoir, le cas échéant, ajuster à temps le traitement antidiabétique (voir «Interactions»).

Comme tous les cytostatiques, le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence chez les patients affaiblis et âgés, ainsi que chez les patients ayant subi au préalable une radiothérapie.

Un abus d'alcool peut augmenter le risque de développer une dysfonction hépatique. De manière générale, il faut renoncer à la consommation de boissons alcooliques lors d'un traitement par le cyclophosphamide.

Myélosuppression, immunosuppression, infections

Le traitement au cyclophosphamide peut entraîner une myélosuppression et une suppression considérable des réponses immunitaires.

Une myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut causer leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie (associées à un risque accru d'hémorragies) et anémie.

Une myélosuppression grave est fort probable, en particulier chez les patients ayant suivi un traitement préalable et/ou suivant un traitement concomitant de chimiothérapie et/ou de radiothérapie.

Une immunosuppression grave a entraîné des infections très graves, parfois mortelles. Des cas de septicémie et de choc septique ont également été signalés.

Les infections rapportées avec le cyclophosphamide sont, entre autres, pneumonies et infections à protozoaires ainsi que d'autres infections bactériennes, mycosiques, virales et parasitiques qui doivent être traitées de façon appropriée.

Il se peut que le traitement au cyclophosphamide ne soit pas indiqué, ou doive être interrompu, ou que la dose doive être réduite, chez les patients qui ont ou développent une infection grave.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Cette réactivation a été rapportée pour différentes infections bactériennes, mycosiques, virales, parasitiques ainsi que des infections à protozoaires.

Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie, à la discrétion du médecin traitant.

En cas de fièvre neutropénique, l'administration d'antibiotiques et/ou d'antimycotiques est nécessaire.

Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients souffrant de déficiences grave de la fonction de moelle osseuse et chez les patients souffrant d'immunosuppression grave.

En principe, la baisse de la numération sanguine périphérique et thrombocytaire et le temps de rétablissement nécessaire peuvent augmenter si la dose de cyclophosphamide augmente.

Le nadir de la numération leucocytaire et thrombocytaire est généralement atteint dans le courant de la semaine 1 et 2 du traitement. La moelle osseuse récupère relativement vite, et le niveau des numérations sanguines périphériques se normalisent, en règle générale, après environ 20 jours.

Contrôler strictement l'hémogramme chez tous les patients pendant le traitement.

Contrôler avant chaque administration (si nécessaire chaque jour) et à intervalle adéquat les taux des leucocytes, des plaquettes et de l'hémoglobine.

Une numération leucocytaire doit être effectuée avant chaque administration et aussi régulièrement pendant le traitement, au début tous les 5 - 7 jours, en cas de valeurs inférieures à 3000/µl, tous les 2 jours. Endoxan ne doit pas être administré aux patients ayant un taux de leucocytes inférieur à 2'500/µl et/ou un taux de plaquettes inférieur à 50'000/µl, sauf dans les cas de nécessité absolue.

Lors du traitement continu, des contrôles toutes les 2 semaines suffisent en général. Si des signes de myélodépression se manifestent, il faut contrôler le nombre de globules rouges et de thrombocytes. Il faut également rechercher régulièrement la présence d'érythrocytes dans le sédiment urinaire.

En raison de l'effet immunosuppresseur du cyclophosphamide, la réponse aux vaccins peut être diminuée lors d'une vaccination et une infection induite par le vaccin est possible en cas de vaccins vivants.

Toxicité rénale et des voies urinaires

Cystite hémorragique, pyélite, urétérite et hématurie ont été signalés avec la thérapie au cyclophosphamide. Le développement d'ulcération/nécrose de la vessie, fibrose/contraction et d'un cancer secondaire est possible.

Si une cystite avec micro- ou macrohématurie apparaît pendant le traitement par cyclophosphamide, il faut interrompre le traitement jusqu'à la normalisation. L'urotoxicité peut nécessiter une interruption du traitement. Des cas d'urotoxicité mortelle ont été rapportés.

La cystectomie peut devenir nécessaire en cas de fibrose, saignement ou malignité secondaire.

L'urotoxicité peut survenir avec un usage à court terme ou à long terme du cyclophosphamide. Des cas de cystite hémorragique après administration d'une dose unique de cyclophosphamide ont été rapportés.

Une radiothérapie ou un traitement au busulfan, antérieur ou concomitant, peut augmenter le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide.

En général, la cystite est initialement abactérienne. Une colonisation bactérienne secondaire est possible.

Avant le début du traitement, il est nécessaire d'exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires.

Les sédiments urinaires doivent être contrôlés régulièrement pour établir la présence d'érythrocytes et d'autres signes d'uro/néphrotoxicité.

Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients souffrant d'infections actives des voies urinaires.

Lors d'un traitement par cyclophosphamide, les mesures à prendre pour prévenir une cystite consistent à une hydratation suffisante pour forcer la diurèse, une vidange régulière de la vessie et en cas d'administration intraveineuse, à l'administration de mesna (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'hématurie se résout généralement en quelques jours après l'arrêt du traitement au cyclophosphamide, mais elle peut persister.

En général, il faut arrêter la thérapie au cyclophosphamide dans les cas de cystite hémorragique grave.

Le cyclophosphamide a également été associé à la néphrotoxicité, y compris la nécrose tubulaire rénale.

Une hyponatrémie associée à une hausse de l'eau corporelle totale, une intoxication aiguë par l'eau, et un syndrome associé au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique) ont été rapportés en association avec l'administration de cyclophosphamide. Des cas mortels ont été rapportés.

Cardiotoxicité, usage chez les patients souffrant de maladies cardiaques

Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide peut être accru, par exemple après de fortes doses de cyclophosphamide et chez des patients d'un âge avancé.

En outre, des indices suggèrent que l'effet cardiotoxique peut être accentué chez les patients ayant reçu une irradiation antérieure dans la région du coeur et/ou un traitement adjuvant par d'autres agents cardiotoxiques comme les anthracyclines, le trastuzumab ou la pentostatine (voir «Interactions»). Une prudence particulière est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité ou ayant des antécédents de maladies cardiaques.

Des cas de myocardite et de myopéricardite, pouvant être accompagnés d'effusions péricardiques et de tamponnades cardiaques importantes, ont été rapportés avec la thérapie au cyclophosphamide et ont entraîné des insuffisances cardiaques congestives graves, parfois mortelles. Un examen histopathologique a révélé principalement une myocardite hémorragique. Cas d'hémopéricarde secondaires à la myocardite hémorragique et nécrose du myocarde.

Des cas de toxicité cardiaque aiguë ont été signalés après une dose unique de moins de 20mg/kg de cyclophosphamide.

Après une exposition à des régimes de traitement comprenant du cyclophosphamide, on a rapporté des cas d'arythmie supraventriculaire (y compris flutter et fibrillation auriculaire), ainsi que des cas d'arythmie ventriculaire (y compris des cas de prolongation grave de l'intervalle QT associée à une tachyarythmie ventriculaire) chez des patients avec et sans autres signes de cardiotoxicité.

Toxicité pulmonaire

Des cas de pneumonite et de fibrose pulmonaire ont été rapportés pendant et après le traitement au cyclophosphamide. Des maladies veino-occlusives des poumons et d'autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées.Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire a été rapportée.

Alors que l'incidence de toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic pour les patients affectés est mauvais.

Les pneumonites à apparition tardive (ultérieures à 6 mois après le début du traitement au cyclophosphamide) sont apparemment associées à une mortalité particulièrement élevée. Des pneumonites peuvent apparaître même des années après le traitement au cyclophosphamide.

Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée après une dose unique de cyclophosphamide.

Des rapports isolés font cas de patients qui ont été traités par une chimiothérapie comprenant du cyclophosphamide et les facteurs G-CSF ou GM-CSF et qui avaient un plus haut risque de développer une toxicité pulmonaire (pneumonie, fibrose alvéolaire).

Malignités secondaires

Comme avec toute thérapie cytotoxique, le traitement au cyclophosphamide implique un risque de tumeurs secondaires et leurs précurseurs comme séquelles tardives.

Le risque d'un cancer des voies urinaires, ainsi que le risque d'altérations myélodysplasiques, évoluant partiellement en leucémies aiguës, est accru. D'autres malignités rapportées après l'usage de cyclophosphamide ou de régimes incluant du cyclophosphamide sont, entre autres, des lymphomes, le cancer de la thyroïde et des sarcomes.

Dans certains cas, la deuxième malignité se développe plusieurs années après l'arrêt du traitement au cyclophosphamide. Une malignité a également été rapporté après une exposition in utero.

Le risque de cancer de la vessie peut être réduit considérablement par la prévention de cystites hémorragiques.

Maladies veino-occlusives du foie

Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (VOLD) ont été rapportés chez des patients recevant du cyclophosphamide.

Un régime cytoréducteur en préparation d'une greffe de moelle osseuse composé de cyclophosphamide en combinaison avec une irradiation globale, du busulfan, ou d'autres agents a été identifié (voir «Interactions») comme un risque majeur pour le développement de VOLD.

Après une thérapie cytoréductrice, le syndrome clinique se développe typiquement 1 à 2 semaines après la greffe et est caractérisée par un gain de poids soudain, une hépatomégalie douloureuse, ascite, et hyperbilirubinémie/jaunisse.

Toutefois, des cas de VOLD qui se développent progressivement ont également été rapportés chez des patients recevant de faibles doses immunosuppressives à long terme de cyclophosphamide.

Un syndrome hépatorénal et une insuffisance organique multiple peuvent se développer comme complication d'une VOLD. Des cas de VOLD mortels associés au cyclophosphamide ont été rapportés.

Les facteurs de risque pouvant prédisposer un patient au développement d'une VOLD suite à une thérapie cytoréductrice à forte dose sont, entre autres: perturbations préexistantes de la fonction hépatique, radiothérapie antérieure de l'abdomen, et un faible score de performance.

Génotoxicité

Le cyclophosphamide peut endommager le patrimoine génétique et est mutagène et génotoxique, dans les cellules somatiques et dans les cellules germinales males et femelles. Les femmes ne doivent donc pas tomber enceintes pendant la thérapie au cyclophosphamide. Il faut conseiller aux hommes traités par le cyclophosphamide, de faire conserver leur sperme avant le début du traitement et de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après celui-ci (voir «Grossesse/Allaitement»).

Des données animales indiquent qu'une exposition des oocytes pendant le développement folliculaire peut produire une baisse du nombre d'implantations et de grossesses viables, et un risque accru de malformations. Cet effet doit être pris en considération dans les cas de fertilisation ou de grossesse voulue après l'arrêt de la thérapie au cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire chez l'être humain est inconnu, mais elle peut être supérieure à 12 mois.

Effets sur la fertilité

Le cyclophosphamide interfère avec l'oogenèse et la spermatogenèse. Il peut causer une stérilité chez les deux sexes.

Apparemment, le développement de la stérilité dépend de la dose de cyclophosphamide, de la durée de la thérapie et de l'état de la fonction gonadique au moment du traitement.

La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients.

Chez les femmes

Une aménorrhée, transitoire ou permanente, associée avec une baisse du niveau d'estrogène et une sécrétion accrue de gonadotrophine, se produit chez une proportion importante de femmes subissant un traitement au cyclophosphamide. Surtout chez les femmes plus âgées, l'aménorrhée peut être permanente. Une oligoménorrhée a également été rapportée en association avec un traitement au cyclophosphamide.

Généralement, les filles prépubescentes traitées au cyclophosphamide développent des caractéristiques sexuelles secondaires normales et ont une menstruation normale.

Des filles traitées au cyclophosphamide pendant la période prepubescente ont conçu par la suite.

Les filles traitées au cyclophosphamide qui ont conservé une fonction ovarienne après la fin du traitement ont un risque accru de développer une ménopause précoce (cessation de la menstruation avant l'âge de 40 ans).

Chez les hommes

Les hommes traités au cyclophosphamide peuvent développer une oligospermie ou azoospermie, normalement associée avec un accroissement de la sécrétion de gonadotropine, mais une sécrétion normale de testostérone. La puissance sexuelle et la libido ne sont généralement pas affectées chez ces patients.

Les garçons traités au cyclophosphamide pendant la période prepubescente peuvent développer des caractéristiques sexuelles secondaires normales, mais avec un risque d'oligospermie ou d'azoospermie.

Un certain niveau d'atrophie testiculaire est possible.

L'azoospermie induite par le cyclophosphamide est réversible chez certains patients, mais il se peut que la réversibilité ne se produise pas pendant plusieurs années après la fin de la thérapie.

Des hommes rendus stériles temporairement par le cyclophosphamide ont eu des enfants par la suite.

Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d'autres agents

alkylants

Des réactions anaphylactiques, y compris des réactions mortelles, ont été rapportées en association avec le cyclophosphamide.

Une sensibilité croisée possible avec d'autres agents alkylants a été

rapportée.

Déficience de la cicatrisation

Le cyclophosphamide peut avoir un impact sur la cicatrisation normale.

Précautions

Alopécie

Des cas d'alopécie ont été rapportés et peuvent devenir plus fréquents plus la dose est élevée. L'alopécie peut progresser pour devenir une calvitie. Les cheveux repoussent normalement après la fin du traitement ou même en cours de traitement prolongé avec le médicament, mais la texture et la couleur des cheveux peut changer.

Nausées et vomissements

L'administration de cyclophosphamide peut causer nausées et vomissements. Les directives actuelles concernant l'usage d'antiémétiques pour la prévention et l'amélioration des nausées et vomissements doivent être prises en considération. La consommation d'alcool peut augmenter les vomissements et les nausées induites par le cyclophosphamide.

Stomatite

L'administration de cyclophosphamide peut causer des stomatites (mucosites orales). Les directives actuelles concernant les mesures de prévention et d'amélioration des stomatites doivent être prises en considération.

Usage chez les patients ayant subi une adrénalectomie

Il se peut que les patients souffrant d'insuffisance adrénale aient besoin d'une dose supérieure de substitution corticoïde lorsqu'ils sont exposés au stress de la toxicité due aux cytostatiques, dont le cyclophosphamide.

Interactions

Une coadministration ou une administration séquentielle prévue d'autres substances ou traitements qui peuvent augmenter la probabilité ou la gravité des effets toxiques (par le biais d'interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessite une évaluation individuelle minutieuse des avantages attendus et des risques. Les patients recevant une telle combinaison doivent être suivis de près pour détecter tout signe de toxicité et permettre une intervention rapide. Les patients traités avec du cyclophosphamide et des agents qui réduisent son activation doivent être suivis pour établir une réduction potentielle de l'efficacité thérapeutique et le besoin d'un ajustement de la dose.

Interactions affectant l'action pharmacocinétique du cyclophosphamide

et de ses métabolites

L'activation réduite du cyclophosphamide peut altérer l'efficacité du traitement au cyclophosphamide. Les substances qui retardent l'activation du cyclophosphamide sont, entre autres: Aprepitant, bupropion, chloramphenicol, fluconazole, itraconazole, prasugrel, sulfonamides, busulfan, ciprofloxacine et thiotépa.

Les antifongiques azolés (fluconazole, itraconazole) sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome P450 (métabolisant le cyclophosphamide). Des rapports indiquent que l'exposition aux produits de dégradation toxiques du cyclophosphamide est plus grande chez les patients sous itraconazole.

Busulfan: On a rapporté une réduction de la clairance du cyclophosphamide et une prolongation de la demi-vie chez les patients qui reçoivent une dose élevée de cyclophosphamide moins de 24 heures après une dose élevée de busulfan.

Fluorochinolone: L'administration préalable de fluoroquinolones comme la ciprofloxacine (notamment lors d'un conditionnement préalable à une transplantation de moelle osseuse) peut diminuer l'efficacité du cyclophosphamide et entraîner la réapparition de la maladie sous-jacente.

Thiotépa: Une forte inhibition de la bioactivation du cyclophosphamide par thiotépa a été rapportée lors d'une chimiothérapie à haute doses, lorsque l'administration de thiotépa avait eu lieu une heure avant celle du cyclophosphamide. L'ordre de l'administration et le délai entre les administrations de ces deux substances pourraient avoir une importance critique dans un tel cas.

Le cyclophosphamide est une pro-drogue. Les inhibiteurs du CYP2B6 et du CYP3A4 comme la névirapine ou le ritonavir peuvent diminuer l'effet du cyclophosphamide. Lors d'une comédication avec des inhibiteurs, p.ex. le jus de pamplemousse, l'effet du cyclophosphamide peut être diminué ou sa toxicité peut être accentuée.

Un accroissement de la concentration des métabolites cytotoxiques est possible avec: Allopurinol, hydrate de chloral, cimétidine, disulfiram, glyceraldéhyde, inducteurs d'enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (p.ex. enzymes cytochrome P450) et inhibiteurs de protéase.

Lors de l'administration simultanée de cyclophosphamide et d'allopurinol ou d'hydrochlorothiazide, l'action myélosuppressive peut être renforcée.

Inducteurs d'enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (p.ex. enzymes cytochrome P450): Le potentiel d'induction d'enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques doit être pris en considération en cas de traitement préalable ou concomitant avec des substances connues pour leur pouvoir inducteur d'une activité accrue de tels enzymes, comme la rifampine, le phenobarbital, la primidone, les benzodiazépines, la carbamazépine, le phenytoin, le millepertuis, et les corticostéroïdes.

Inhibiteurs de protéase: l'usage concomitant d'inhibiteurs de protéase peut augmenter la concentration de métabolites cytotoxiques. On a établi que l'utilisation de régimes à base d'inhibiteurs de protéase est associé à une incidence supérieure d'infections et de neutropénies chez les patients recevant cyclophosphamide, doxorubicine, et étoposide (CDE) par rapport à un régime sur base de NNRTI.

Ondansétron: On a rapporté des cas d'interaction pharmacocinétique entre l'ondansétron et le cyclophosphamide à forte dose, produisant une réduction de la surface sous la courbe du cyclophosphamide.

Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanismes inconnus affectant l'usage du cyclophosphamide

L'usage combiné ou séquentiel du cyclophosphamide et d'autres agents de toxicité similaire peut causer des effets toxiques combinés accrus.

Une hématotoxicité et/ou une immunosuppression accrue peut être le résultat d'un effet combiné du cyclophosphamide et de, par exemple: Inhibiteurs ACE, natalizumab, paclitaxel, diurétiques thiazidiques, ou zidovudine.

Une hématotoxicité accrue a été rapportée lorsque le cyclophosphamide est administré après une perfusion de paclitaxel. Les inhibiteurs ACE peuvent causer une leucopénie.

Une cardiotoxicité accrue peut être causée par l'effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple, anthracyclines, cytarabine, pentostatine, ou trastuzumab.

On suppose qu'une radiothérapie préalable de la région cardiaque renforce également l'effet cardiotoxique. L'administration le même jour de cyclophosphamide à hautes doses et de cytarabine (à intervalle très court) peut potentialiser les effets cardiotoxiques des deux substances.

Une toxicité pulmonaire accrue peut être causée par un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple, amiodarone, G-CSF, GM-CSF (voir «Mises en gardes et précautions»).

Une néphrotoxicité accrue peut être le résultat d'un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple, amphotéricine B ou indométacine. L'administration simultanée d'indométacine ne doit être faite qu'avec la plus grande prudence car une intoxication aiguë par l'eau a été observée dans un cas isolé.

Accroissement d'autres toxicités

Azathioprine: Une interaction possible avec l'azathioprine qui a provoqué un risque d'hépatotoxicité (nécrose hépatique) a été observée chez 3 patients prétraités par l'azathioprine après l'administration de cyclophosphamide.

Busulfane: Chez les patients traités par cyclophosphamide à hautes doses, la clairance et la demi-vie d'élimination du cyclophosphamide sont plus longues s'ils ont été traités moins de 24 heures auparavant par du busulfane à hautes doses. Cet effet peut conduire à une incidence accrue de VOD (veno occlusive disease) et d'inflammation des muqueuses.

Inhibiteurs de protéase: incidence accrue de mucosites.

Autres interactions

Alcool: Une activité antitumorale réduite a été observée chez les animaux ayant des tumeurs en cas de consommation d'éthanol (alcool) et d'administration orale à faible dose concomitante de cyclophosphamide.

Chez certains patients, l'alcool peut augmenter les vomissements et nausées induites par le cyclophosphamide.

Etanercept: Chez les patients atteints de granulomatose de Wegener, l'addition d'étanercept au traitement standard, y compris le cyclophosphamide, est associé à une incidence accrue de malignités solides non-cutanées.

Métronidazole: Un cas d'encéphalopathie aiguë a été rapporté chez un patient recevant du cyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de cause à effet n'est pas clair. Dans une étude animale, la combinaison de cyclophosphamide et de métronidazole a été associée à une toxicité accrue du cyclophosphamide.

Tamoxifène: L'usage concomitant du tamoxifen et de la chimiothérapie peut accroître le risque de complications thrombo-emboliques.

Interactions affectant la pharmacocinétique et/ou les effets d'autres médicaments

Bupropione: La métabolisation du cyclophosphamide par CYP2B6 peut inhiber la métabolisation du bupropione.

Coumarines: Un effet accru ainsi qu'un effet réduit de la warfarine ont été rapportés chez des patients recevant warfarine et cyclophosphamide.

Cyclosporine: Les patients qui ont reçu simultanément du cyclophosphamide et de la cyclosporine ont une concentration sérique de cyclosporine plus faible que les patients qui ont reçu uniquement de la cyclosporine. Cette interaction peut entraîner une incidence accrue de réactions du greffon contre l'hôte.

Relaxants musculaires dépolarisants: L'administration concomitante de myorelaxants dépolarisants (par ex. chlorure de suxaméthonium) peut conduire à une apnée durable, le cyclophosphamide diminuant la concentration de pseudocholinestérase. Si un patient a été traité avec du cyclophosphamide dans les 10 jours d'une anesthésie générale, l'anesthésiste doit être prévenu.

Digoxine, β-acétyldigoxine: On a rapporté un affaiblissement de l'absorption intestinale de comprimés de digoxine et de β-acétyldigoxine par le traitement cytotoxique.

Vaccins: L'effet immunosuppresseur du cyclophosphamide peut réduire la réaction aux vaccins. L'usage de vaccins vivants peut provoquer des infections induites par le vaccin (voir «Mises en gardes et précautions»).

Vérapamil: On a rapporté un affaiblissement de l'absorption intestinale de vérapamil administré oralement par le traitement cytotoxique.

Sulfonylurées: Lors de l'administration simultanée de sulfonylurées, la baisse de la glycémie peut être renforcée.

Grossesse/Allaitement

Le cyclophosphamide traverse la barrière placentaire. Le traitement au cyclophosphamide a un effet génotoxique et peut causer des dommages au fœtus s'il est administré aux femmes enceintes.

S'il y a une indication vitale au traitement d'une patiente, une consultation médicale ayant pour but une interruption de grossesse est d'une nécessité absolue pendant le 1er trimestre de la grossesse.

Après le 1er trimestre de la grossesse, si le traitement est urgent et ne peut pas être reporté, on ne doit entreprendre la chimiothérapie qu'après avoir expliqué à la patiente qu'il existe un risque minime, mais non exclu, de malformation.

Des malformations ont été rapportées chez des enfants nés de mères traitées au cyclophosphamide pendant le premier trimestre de la grossesse. Toutefois, on a également rapporté la naissance d'enfants sans malformations de mères exposées pendant le premier trimestre. Une exposition au cyclophosphamide in utero peut entraîner une fausse couche, un retard de la croissance fœtale, et des effets fœtotoxiques se manifestant dans le nouveau-né, entre autres sous forme de leucopénie, anémie, pancytopénie, hypoplasie grave de la moelle osseuse et gastroentérite.

Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par cyclophosphamide. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après celui-ci. Si une grossesse survient néanmoins pendant le traitement, il faut avoir recours à un conseil génétique.

Le traitement par cyclophosphamide peut endommager le patrimoine génétique chez l'homme. En conséquence, les hommes ne devront pas procréer pendant le traitement ni jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement et éventuellement consulter un généticien. Il est conseillé aux hommes traités par cyclophosphamide d'envisager une cryoconservation de sperme.

Les patients de sexe masculin et féminin en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive pendant le traitement et jusqu'à 6 mois au moins après l'arrêt du traitement.

Le cyclophosphamide passant dans le lait maternel, il ne faut pas allaiter pendant le traitement. On a rapporté des cas de neutropénie, thrombocytopénie, faible taux d'hémoglobine et diarrhée chez les enfants allaités par femmes traitées au cyclophosphamide.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Chez les patients traités par cyclophosphamide, le médecin devra décider au cas par cas s'il leur est possible de participer activement au trafic routier ou d'utiliser des machines, en raison des effets secondaires possibles tels que nausées, vomissements, vertiges, vision trouble, détérioration de la vue et donc de la survenue éventuelle d'une faiblesse circulatoire.

Effets indésirables

Les principaux effets secondaires sont les nausées et les vomissements. Une leucocytopénie est fréquente, une thrombocytopénie et une anémie sont plus rares.

Il faut s'attendre à une plus forte myélosuppression chez les patients qui ont été traités auparavant par chimiothérapie et/ou radiothérapie et chez les patients insuffisants rénaux.

Certaines complications telles que thromboembolies, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou syndrome hémolytique et urémique (SHU), peuvent aussi être induites par la maladie sous-jacente, mais elles peuvent aussi survenir de manière plus prononcée lors d'une chimiothérapie contenant du cyclophosphamide.

Infections

Fréquent: infections

Peu fréquent: pneumonie, septicémie

Très rare: choc septique

Notifications issues de l'observation du marché:

Les manifestations suivantes ont été décrites en relation avec la myélosuppression et l'immunosuppression causées par le cyclophosphamide: risque et gravité de pneumonie accrus (y compris issue mortelle), autres infections bactériennes, mycotiques, virales, protozoaires et parasitiques, réactivation d'infections latentes, y compris hépatite virale, tuberculose, virus JC avec leucoencéphalopathie multifocale progressive (y compris issue mortelle), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, sepsis et choc septique (y compris issue mortelle)

Néoplasmes

Rare: tumeurs secondaires, carcinome de la vessie et des voies urinaires excrétrices, syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë

Très rare: syndrome de lyse tumorale

Le risque de développer un carcinome vésical, un syndrome myélodysplasique et une leucémie aiguë est accru.

Notifications issues de l'observation du marché:

leucémie myéloïde aiguë, leucémie aiguë promyélocytaire, lymphome (lymphome non hodgkinien), sarcome, carcinome à cellules rénales, cancer du bassinet, cancer de la thyroïde, tumeur maligne secondaire causée par le traitement, effet carcinogène sur la descendance

En outre, la progression de la malignité sous-jacente, y compris avec issue mortelle, a été rapportée.

Circulation sanguine et lymphatique

Très fréquent: myélosuppression, leucocytopénie, neutropénie

L'importance de la myélosuppression est dose-dépendante.

Fréquent: fièvre neutropénique

Peu fréquent: thrombocytopénie (avec complication hémorragique), anémie avec une chute de l'Hb supérieure à 2 g/dl

Une anémie ne se développe en général qu'au bout de plusieurs cycles thérapeutiques.

Très rare: syndrome urémique hémolytique (avec microangiopathie thrombotique), coagulopathie de consommation

Les taux de leucocytes et de thrombocytes les plus bas surviennent en général dans la 1ère ou 2e semaine après le début du traitement et se normalisent en 3 à 4 semaines.

Notifications issues de l'observation du marché:

myélosuppression avec insuffisance médullaire, pancytopénie, agranulocytose, granulocytopénie, lymphopénie, baisse d'hémoglobine

Système immunitaire

Très fréquent: immunosuppression

Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité accompagnées de fièvre, dans des cas isolés évoluant jusqu'au choc

Notifications issues de l'observation du marché: choc anaphylactique, réaction anaphylactique/anaphylactoïde (y compris issue mortelle)

Troubles endocriniens

Très rare: SIADH (Syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH, Syndrome de Schwarz-Bartter)

Notifications issues de l'observation du marché: intoxication par l'eau

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: anorexie

Rare: déshydratation

Très rare: hyponatrémie, rétention hydrique

Notifications issues de l'observation du marché:

rétention liquidienne, glucose sanguin augmenté ou diminué

Troubles psychiatriques

Très rare: confusion

Système nerveux

Rare: crises vertigineuses

Très rare: convulsions, paresthésie, modification du goût, encéphalopathie hépatique

Notifications issues de l'observation du marché:

La neurotoxicité a été rapportée, sous forme de syndrome de leucoencéphalopathie posterieure réversible, encéphalopathie, myélopathie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, névralgie, dysesthésie, hypoesthésie, paresthésie, tremblement, dysgeusie, hypogeusie, parosmie.

Troubles oculaires

Rare: vue floue
Très rare: trouble de la vision, conjonctivite et oedèmes oculaires dus à une hypersensibilité

Notifications issues de l'observation du marché: lacrimation accrue

Oreille et conduit auditif

Notifications issues de l'observation du marché: surdité, détérioration de l'ouïe, acouphènes

Troubles cardiaques

Peu fréquent: cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, tachycardie

Rare: arythmie, arythmie ventriculaire et supraventriculaire

Très rare: fibrillation auriculaire et ventriculaire, angina pectoris, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, myocardite, péricardite

Une cardiomyopathie a en particulier été rapportée après de fortes doses de cyclophosphamide (120 – 240 mg/kg de poids corporel).

Notifications issues de l'observation du marché:

tachycardie ventriculaire, choc cardiogénique, épanchement péricardique (jusqu'à tamponnade cardiaque), hémorragie du myocarde, insuffisance cardiaque décompensée, défaillances cardiaques (y compris issue mortelle), dysfonctionnement ventriculaire gauche, défaillance ventriculaire gauche, cardite, bradycardie, palpitations, électrocardiogramme QT prolongé, fraction d'éjection diminuée

Troubles vasculaires

Rare: hémorragie

Très rare: thromboembolie, variations tensionnelles (hypertension, hypotension)

Notifications issues de l'observation du marché:

embolie pulmonaire, thrombose veineuse, vasculite, ischémie périphérique, bouffée congestive, bouffée de chaleur, hypotension

Organes respiratoires

Fréquent: congestion nasale, rhinite

Très rare: pneumonite (pneumonie interstitielle), fibrose pulmonaire interstitielle chronique, bronchospasme, dyspnée, toux, œdème pulmonaire toxique, épanchement pleural, insuffisance pulmonaire, SDRA (syndrome de détresse respiratoire aiguë), maladies pulmonaires non spécifiques, hypoxie, hypertension pulmonaire

Notifications issues de l'observation du marché:

maladie veino-occlusive pulmonaire, pneumopathie interstitielle diffuse sous forme de fibrose pulmonaire, défaillance respiratoire (y compris issue mortelle), bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée, alvéolite allergique, détresse respiratoire, œdème pulmonaire, gène nasale, douleur oropharyngée, rhinorrhée, éternuements

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées et vomissements, doses-dépendants, chez environ 50% des patients

Rare: diarrhée, constipation, mucosite / stomatite, douleurs abdominales

Très rare: colite hémorragique, pancréatite aiguë, ascite, ulcérations

Pour réduire les vomissements et la stomatite, il faut administrer à temps des antiémétiques et veiller à une hygiène buccale méticuleuse.

Notifications issues de l'observation du marché:

entérocolite hémorragique, hémorragie gastrointestinale, entérite, inflammation du caecum, ulcération des muqueuses, douleurs abdominales, inflammation de la glande parotide

Troubles hépato-biliaires

Rare: troubles de la fonction hépatique, hépatite, élévation du taux des enzymes hépatiques, élévation de ALT, AST, γ-GT, bilirubine, ALP

Très rare: hépatoxicité avec défaillance hépatique, nécrose hépatique, hépatomégalie, jaunisse, activation d'hépatite virale

Notifications issues de l'observation du marché:

maladie veino-occlusive du foie, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique, cholestase, encéphalopathie hépatique

Troubles cutanés

Très fréquent: alopécie

Peu fréquent: calvitie

Rare: eruption cutanée, dermatite, inflammations cutanées

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, réactions cutanées sévères, modifications de la pigmentation de la paume des mains, des ongles et de la plante des pieds, prurit, érythème au niveau du champ de radiothérapie, dermatite due à la radiothérapie

Notifications issues de l'observation du marché:

erythème multiforme, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption cutanée toxique, urticaire, vésication, erythème, rash, décoloration cutanée, trouble unguéal, gonflement facial, hyperhidrose

Troubles musculosquelettiques

Très rare: rhabdomyolyse, crampes

Notifications issues de l'observation du marché: scléroderme, spasmes musculaires, myalgie, arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Très fréquent: cystite, microhématurie

Fréquent: cystite hémorragique, macrohématurie

Très rares: hémorragie sous-urothéliale, œdème de la paroi vésicale, inflammations interstitielles, fibrose de la vessie, troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale

Notifications issues de l'observation du marché:

défaillance rénale, nécrose tubulaire rénale, troubles tubulaires rénaux, nephropathie toxique, urétérite hémorragique, cystite ulcéreuse, nécrose de la vessie, contraction de la vessie, hématurie, diabète insipide néphrogénique, cellules épithéliales atypiques de la vessie dans les urines, azote uréique sanguin accru

Affections lors de la grossesse, puerpérales et périnatales

Notifications issues de l'observation du marché: contractions précoces

Organes de reproduction et sein

Peu fréquent: troubles de la spermatogenèse, de l'ovulation, aménorrhée

Fréquent: oligospermie persistante, azoospermie

Notifications issues de l'observation du marché:

infertilité, défaillance ovarienne, trouble ovarien, trouble de l'ovulation, oligoménorrhée, atrophie testiculaire, estrogène sanguin réduit, gonadotrophine sanguin accru

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques

Notifications issues de l'observation du marché: mort intra-utérine, malformation fœtale, retard de croissance fœtale, toxicité fœtale (y compris myélosuppression, gastroenterite)

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquent: fièvre

Fréquent: frissons, asthénie, fatigue, faiblesse, malaise

Rare: douleurs abdominales

Très rare: céphalées, douleurs, phlébite, défaillance multi-viscérale

Notifications issues de l'observation du marché:

détérioration générale de l'état de santé, syndrome grippal, réactions au site d'injection/perfusion (thrombose, nécrose, phlébite, inflammation, douleur, gonflement, érythème), œdème, inflammation des muqueuses

Investigations

Peu fréquent: modifications de l'ECG, diminution de la FEVG, élévation de la LDH sanguine et de la protéine C-réactive

Très rare: prise de poids, augmentation du taux de la créatinine

Autres effets indésirables

Une maladie veino-occlusive (Veno-occlusive disease, VOD) est observée chez environ 15 – 50% des patients traités par de fortes doses de cyclophosphamide associées à du busulfan ou à une irradiation du corps entier, effectuée dans le cadre d'une greffe de moelle osseuse allogène. Les facteurs de risque connus du développement d'une VOD sont des troubles préexistants de la fonction hépatique, un traitement par des médicaments hépatotoxiques lors d'une chimiothérapie simultanée à fortes doses, en particulier quand busulfan fait partie du traitement de préparation à la greffe.

Surdosage

Parmi les conséquences graves de surdosage, il y a des manifestations de toxicité dépendante de la dose telles que myélosuppression, urotoxicité, cardiotoxicité (y compris défaillance cardiaque), maladie veino-occlusive du foie, et stomatite (voir «Effets indésirables»).

Comme il n'existe pas d'antidote spécifique du cyclophosphamide, il faut toujours l'administrer avec une grande prudence. Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyse rapide est donc indiquée pour traiter un surdosage ou une intoxication de nature suicidaire ou accidentelle. Une clearance de dialyse de 78 ml/min (la clearance rénale normale est d'environ 5 – 11 ml/min) a été calculée à partir de la concentration de cyclophosphamide non métabolisé dans le dialysat. Un deuxième groupe de travail a trouvé une valeur de 194 ml/min. Après une dialyse de six heures, 72% de la dose de cyclophosphamide administrée ont été retrouvés dans le dialysat.

En cas de surdosage, il faut s'attendre notamment à une myélosuppression et particulièrement à une leucocytopénie. La sévérité et la durée de la myélosuppression dépendent de l'ampleur du surdosage.

Il est nécessaire de contrôler étroitement l'hémogramme et de surveiller attentivement le patient. En cas de neutropénie, il faut instaurer un traitement anti-infectieux prophylactique et en cas d'infections, un traitement antibiotique adéquat. En cas de thrombocytopénie, il faut assurer une substitution de thrombocytes adaptée aux besoins.

Les patients qui ont reçu une surdose doivent être surveillés de près pour suivre le développement des toxicités, et de l'hémotoxicité en particulier.

Le surdosage doit être géré avec des mesures de support, y compris les traitements de pointe appropriés de toute infection, myélosuppression ou de toute autre toxicité simultanées, le cas échéant.

Un traitement prophylactique de la cystite par le mesna est absolument nécessaire afin d'éviter les manifestations urotoxiques.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01AA01

Le cyclophosphamide est un cytostatique du groupe de oxazaphosphorines. C'est un dérivé de la moutarde azotée.

Le cyclophosphamide est inactif in vitro; in vivo, il est métabolisé essentiellement dans le foie par des enzymes microsomales en 4-hydroxy-cyclophosphamide qui est en équilibre tautomérique avec l'aldophosphamide. L'aldophosphamide se décompose spontanément en acroléine et en moutarde phosphoramide, le métabolite alcoylant. L'acroléine est rendue responsable des effets urotoxiques du cyclophosphamide.

L'action cytotoxique du cyclophosphamide repose sur une interaction de ses métabolites alcoylants avec l'ADN, qui entraîne des cassures des brins, des ponts entre les brins d'ADN et des ponts ADN-protéines (appelés cross-links).

Dans le cycle cellulaire, il provoque un ralentissement du passage par la phase G2. L'action cytotoxique n'est pas spécifique des phases du cycle cellulaire, mais spécifique du cycle cellulaire.

Une résistance croisée ne peut pas être exclue, surtout avec des cytostatiques de structure apparentée comme l'ifosfamide, mais aussi avec d'autres alcoylants.

Pharmacocinétique

Absorption

Le cyclophosphamide est absorbé presque entièrement par le tractus gastro-intestinal.

La biodisponibilité après administration orale est proche de 100% de celle après administration intraveineuse. Après une prise orale, les concentrations plasmatiques maximales du cyclophosphamide sont obtenues en 0,25 – 3 heures et celles des métabolites actifs en 2 – 4 heures environ. Après une administration intraveineuse, les métabolites actifs du cyclophosphamide atteignent leurs concentrations plasmatiques maximales en 2 – 4 heures.

On ne dispose d'aucune donnée sur l'incidence de l'alimentation sur l'absorption du cyclophosphamide.

Distribution

Le cyclophosphamide et ses métabolites se distribuent dans les tissus et les organes corporels, y compris le cerveau. Le volume de distribution est de 0,5 – 0,8 l/kg.

Chez des patients atteints de tumeurs cérébrales, une partie de la substance a traversé la barrière hémato-encéphalique et a pu être détectée dans le liquide céphalo-rachidien. Les pics de concentration ont été moitié moins élevés que ceux dans le plasma.

A l'aide de la spectrométrie de masse, on a pu déceler du cyclophosphamide inchangé dans le lait maternel. Le cyclophosphamide franchit la barrière placentaire. Dans le liquide amniotique, on a mesuré une concentration correspondant à environ 25% des valeurs plasmatiques. Les concentrations dans l'ascite, la bile et la salive évoluent parallèlement aux concentrations plasmatiques.

Le cyclophosphamide est lié à environ 20% aux protéines plasmatiques et ses métabolites le sont en partie davantage. Des mesures effectuées chez un patient ont montré une liaison aux protéines respectivement de 39% et 67% pour les métabolites moutarde phosphoramide et moutarde norazotée.

Métabolisme

Le cyclophosphamide inactif est hydroxylé dans une première étape en 4-hydroxy-cyclophosphamide. Ce processus est essentiellement catalysé par le CYP2B6 et CYP3A4. Par ouverture du cycle, le 4-hydroxy-cyclophosphamide se transforme en aldophosphamide. Le métabolisme ultérieur de l'aldophosphamide consiste en une scission spontanée de l'acroléine en moutarde phosphoramide active. En alternative, l'aldophosphamide peut être oxydé en carboxyphosphamide inactif. Le produit final est la moutarde norazotée.

Élimination

Après une administration intraveineuse unique de cyclophosphamide, la concentration plasmatique du cyclophosphamide et de ses métabolites diminue très rapidement dans les premières 24 heures, bien qu'il soit possible de mesurer des concentrations plasmatiques jusqu'à 72 heures après l'injection. La demi-vie sérique du cyclophosphamide est de 6 – 9 heures et celle du métabolite, la moutarde phosphoramide, de 8,7 heures.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont éliminés en majeure partie par les reins. L'excrétion rénale cumulée du cyclophosphamide et de ses métabolites correspond à environ 60% de la dose administrée. Moins de 20% sont excrétés sous forme de cyclophosphamide inchangé.

La clearance rénale est de 5 – 11 ml/min.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, les concentrations plasmatiques des métabolites du cyclophosphamide peuvent être augmentées et les demi-vies du cyclophosphamide et de la moutarde phosphoramide peuvent être prolongées.

Le cyclophosphamide est dialysable. Environ 70% de la dose de cyclophosphamide sont retrouvées dans le dialysat, après une dialyse de 6 heures. La clearance de dialyse est, selon les études, de 78 ml/min ou de 194 ml/min.

Insuffisance hépatique

Les patients insuffisants hépatiques (pseudocholinestérase <3000 U/l) présentent en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale, une biotransformation retardée du cyclophosphamide avec un allongement de la demi-vie d'élimination.

Données précliniques

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du cyclophosphamide est relativement faible par rapport à d'autres cytostatiques. Ceci a été mis en évidence dans des expérimentations chez la souris, le cobaye, le lapin et le chien. Lors d'une injection i.v. unique, la LD50 s'élève à environ 160 mg/kg chez le rat, 400 mg/kg chez la souris et le cobaye, 130 mg/kg chez le lapin et 40 mg/kg chez le chien.

Toxicité chronique

L'administration chronique de doses toxiques entraîne des lésions hépatiques à type de dégénérescence graisseuse avec nécrose ultérieure. La muqueuse intestinale n'est pas affectée. Le seuil pour l'action hépatotoxique est de 100 mg/kg chez le lapin et de 10 mg/kg chez le chien.

Mutagénicité/Carcinogénicité/Tératogénicité

Le cyclophosphamide et ses métabolites actifs ont un effet mutagène, cancérogène et tératogène dans les expérimentations animales.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le cyclophosphamide est incompatible avec les solutions contenant de l'alcool benzylique. Les solutions contenant l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité du cyclophosphamide.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur le récipient.

La stabilité chimique et physique des préparations reconstituées ainsi que des préparations diluées à une concentration de 0,2% dans du NaCl à 0,9%, du glucose à 5% ou une solution de Ringer, a été montrée pendant 48 heures à 2 – 8 °C (réfrigérateur). Les solutions reconstituées ou diluées ne contiennent pas de conservateur. Pour des raisons d'ordre microbiologique, il faut les utiliser immédiatement après la préparation. Elles peuvent être conservées au maximum 24 heures à 2-8 °C (réfrigérateur) à condition que les manipulations soient effectuées dans des conditions aseptiques.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans l'emballage original.

Tenir hors de la portée des enfants.

Pendant le transport ou le stockage d'Endoxan, substance sèche pour perfusion intraveineuse, une température élevée peut liquéfier le principe actif cyclophosphamide. Le cyclophosphamide liquéfié apparaît comme un liquide incolore ou jaunâtre (le plus souvent sous forme de phase continue ou de gouttelettes). Ne pas utiliser de flacons dont le contenu est liquéfié.

Remarques concernant la manipulation

Remarque concernant les cytostatiques:

Il faut respecter les directives relatives à la manipulation des cytostatiques, pour préparer les solutions d'Endoxan.

Les solutions non utilisées, les flacons vides et les déchets doivent être éliminés dans les règles de l'art.

Remarque concernant les dragées:

L'enrobage des comprimés prévient le contact direct des personnes manipulant les comprimés avec le principe actif. Pour prévenir une exposition accidentelle de tiers au principe actif, les comprimés ne doivent pas être divisés ou écrasés.

Préparation de la solution pour perfusion:

La substance doit être complètement dissoute avant l'administration intraveineuse.

Dissoudre la substance sèche dans du NaCl à 0,9%: Endoxan 200 mg dans 10 ml, Endoxan 500 mg dans 25 ml et Endoxan 1 g dans 50 ml.

La substance se dissout facilement lorsqu'on secoue énergiquement le flacon après avoir ajouté le solvant.

Pour la perfusion, diluer la solution reconstituée dans une solution de NaCl à 0,9%, une solution de glucose à 5% ou une solution de Ringer. Le volume dépend du schéma thérapeutique.

Inspecter le médicament visuellement pour s'assurer de l'absence de particules en suspension et de décoloration avant l'administration quand la solution et son récipient le permettent.

Numéro d’autorisation

25'441; 25'442 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Baxter AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Mai 2011