Tractocile Infusionskonzentrat 37.5mg/5ml Durchstechflasche 5ml buy online

AMZV

Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält:

Wirkstoff: Atosiban als Atosiban-acetat.

Hilfsstoffe: Mannitolum, Aqua qs ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zu 6,75 mg Atosiban pro Stechampulle zu 0,9 ml (7,5 mg/ml).

Konzentrat zur Herstellung der Infusionslösung zu 37,5 mg Atosiban pro Durchstechflasche zu 5 ml (7,5 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tractocile ist indiziert zur Hinauszögerung einer drohenden Frühgeburt bei Schwangeren, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

• Regelmässige Uteruskontraktionen mit einer Dauer von mindestens 30 Sekunden und einer Häufigkeit von ≥4 pro 30 Minuten.
• Öffnung des Muttermundes auf eine Weite von 1 bis 3 cm (0–3 bei Nullipara) und Cervixverstreichung ≥50%.
• Alter ≥18 Jahre.
• Ab Vollendung der 24. bis zum Ende der 33. Schwangerschaftswoche.
• Normale Herzfrequenz des Fetus.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Tractocile sollte von einem in der Behandlung von vorzeitigen Wehen erfahrenen Arzt eingeleitet und begleitet werden.

Tractocile wird intravenös in drei aufeinander folgenden Stufen verabreicht: Zu Anfang wird eine Bolusdosis (6,75 mg) mit Tractocile 7,5 mg/ml Injektionslösung verabreicht, danach folgt unmittelbar eine hoch dosierte dreistündige Dauerinfusion (Sättigungsinfusion 300 µg/min) mit Tractocile 7.5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, an die sich eine Infusion mit einer niedrigeren Dosis Tractocile 7,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (nachfolgende Infusion 100 µg/min) über bis zu 45 Stunden anschliesst. Die Dauer der Behandlung sollte 48 Stunden nicht überschreiten. Die bei einer vollständigen Tractocile-Therapie verabreichte Gesamtdosis sollte 330 mg Atosiban nicht überschreiten.

Mit der intravenösen Behandlung mittels der initialen Bolusinjektion sollte so bald wie möglich nach der Diagnose der vorzeitigen Wehen begonnen werden. Nach Injektion der Bolusdosis wird die Infusion durchgeführt. Bei Fortbestehen der Wehentätigkeit während der Behandlung mit Tractocile muss eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.

Die folgende Tabelle zeigt das vollständige Dosierungsschema von Bolusinjektion und nachfolgender Infusion:

Sollte eine Wiederholung der Behandlung mit Tractocile erforderlich sein, muss diese ebenfalls mit einer Bolusinjektion von Tractocile 7,5 mg/ml Injektionslösung beginnen, gefolgt von einer Infusion mit Tractocile 7,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Tractocile wurde bei Patientinnen mit einer abnormalen Lage der Placenta nicht untersucht.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

In dieser Altersgruppe soll Tractocile nicht angewendet werden (siehe «Indikationen/An-wendungsmöglichkeiten»).

Ältere Patientinnen: Bei Patientinnen nach der Menopause besitzt Tractocile keine Indikation.

Leber- und Niereninsuffizienz

Es liegen keine ausreichenden Daten vor bezüglich einer eventuell notwendigen Dosisanpassung bei Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

• Dauer der Schwangerschaft unter 24 oder über 33 abgeschlossene Wochen.
• Vorzeitiger Blasensprung >30. Schwangerschaftswoche.
• Placenta praevia.
• Abruptio placentae.
• Eklampsie und schwere Präeklampsie, die eine Entbindung erforderlich machen.
• Intrauterine Wachstumsretardierung.
• Störungen der fetalen Herzfrequenz.
• Verdacht auf intrauterine Infektion.
• Präpartale Uterusblutungen, die eine sofortige Entbindung erforderlich machen.
• Intrauteriner Fruchttod.
• Andere Zustände der Mutter oder des Fetus, bei welchen das Fortbestehen der Schwangerschaft ein Risiko wäre.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wird Tractocile Patientinnen verabreicht, bei denen ein vorzeitiger Blasensprung nicht ausgeschlossen werden kann, muss der Nutzen einer Aufschiebung der Entbindung sorgfältig gegen das potentielle Risiko für das Auftreten einer Chorioamnionitis abgewogen werden. Es liegen nur beschränkte Erfahrungen über einen Einsatz von Atosiban bei Patientinnen mit vorzeitigem Blasensprung vor.

Zum Einsatz von Tractocile bei Mehrlingsschwangerschaften oder während der 24.–27. Schwangerschaftswoche liegen wegen der geringen Anzahl der behandelten Patientinnen nur beschränkte klinische Erfahrungen vor. Der Nutzen von Tractocile bei diesen Patientinnen ist daher nicht gesichert.

Nach der Markteinführung von Tractocile wurde über respiratorische Störungen wie Dyspnoe und Lungenödem berichtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer Tokolytika wie Calciumkanalblockern oder β-Mimetika und/oder bei Mehrlingsschwangerschaften. Deshalb sollte Atosiban bei Mehrlingsschwangerschaften und/oder gleichzeitiger Verabreichung von anderen Tokolytika mit Vorsicht angewendet werden.

Da Sicherheit und Wirksamkeit des Präparates bei Frauen vor der vollendeten 24. Schwangerschaftswoche nicht durch kontrollierte klinische Studien gesichert sind, wird die Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Eine Wiederholung der Behandlung mit Tractocile ist möglich. Es liegen jedoch nur eingeschränkte klinische Erfahrungen mit mehrfachen Wiederholungen der Behandlung, d.h. bis zu 3 Wiederholungen, vor.

Während der Verabreichung von Tractocile und bei fortdauernder Wehentätigkeit sollte eine Kontrolle der Wehentätigkeit und der Herzfrequenz des Fetus erwogen werden.

Bei intrauteriner Wachstumsretardierung ist die Entscheidung zur Fortsetzung oder erneuten Initiierung der Tractocile-Behandlung von der Beurteilung des fetalen Reifezustandes abhängig.

Tractocile wurde bei Patientinnen mit einer abnormen Lage der Plazenta nicht untersucht.

Als Antagonist von Oxytocin kann Atosiban theoretisch eine Uterusatonie und postpartale Blutungen begünstigen. Daher muss nach der Entbindung der Blutverlust überwacht werden. In klinischen Studien wurde jedoch keine inadäquate Uteruskontraktion post partum beobachtet.

Bei der Wahl von Tractocile als Tokolytikum bei gleichzeitigem oder zu erwartetem Gebrauch von anderen Medikamenten (z.B. Kortikosteroide zur Induktion der kindlichen Lungenreife) sollte berücksichtigt werden, dass bis anhin keine klinischen Daten zu Interaktionen von Tractocile und dessen Metaboliten mit anderen Medikamenten vorliegen.

Zur Behandlung mit Tractocile bei Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor.

Interaktionen

Es ist unwahrscheinlich, dass Atosiban an Cytochrom P₄₅₀ vermittelten Arzneimittel-Interaktionen beteiligt ist. In vitro Untersuchungen haben gezeigt, dass Atosiban nicht als Substrat für das Cytochrom P₄₅₀ System fungiert und Cytochrom P₄₅₀ Enzyme, die Arzneimittel metabolisieren, nicht hemmt.

Bei gleichzeitiger Gabe von Atosiban und Labetalol war die Bioverfügbarkeit (AUC) von Labetalol unverändert, während die C_max von Labetalol um 36% reduziert und die T_max um 45 Minuten verlängert wurde. Diese Veränderungen sind vermutlich klinisch nicht relevant. Labetalol hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Atosiban.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Atosiban und Betamethason wurden keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Mit anderen Arzneimitteln wie z.B. Antibiotika, Ergotderivaten und anderen Hypertensiva wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tractocile darf nur eingesetzt werden, wenn eine vorzeitige Wehentätigkeit zwischen der vollendeten 24. und der vollendeten 33. Schwangerschaftswoche diagnostiziert wurde.

Fetotoxizitätsstudien haben keine toxischen Wirkungen von Atosiban gezeigt.

Studien zur Fruchtbarkeit und frühen embryonalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt.

In klinischen Studien mit Tractocile wurde kein Einfluss auf das Stillvermögen beobachtet. Geringe Mengen Atosiban gelangen aus dem Plasma in die Muttermilch stillender Mütter.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt traten in klinischen Studien bei 48% der mit Tractocile behandelten Schwangeren unerwünschte Wirkungen auf.

Nach der Markteinführung von Tractocile wurde über respiratorische Störungen wie Dyspnoe und Lungenödem berichtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer Tokolytika wie Calciumkanalblockern oder β-Mimetika und/oder bei Mehrlingsschwangerschaften.

Beim Neugeborenen ergaben die klinischen Studien keine spezifischen unerwünschten Wirkungen durch Atosiban. Die beim Kind beobachteten unerwünschten Wirkungen lagen im Rahmen der normalen Streuung und waren in ihrer Häufigkeit mit der Placebo- und Beta-Sympathomimetika-Gruppe vergleichbar.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien und nach der Markteinführung bei den Müttern beobachtet wurden.

Häufigkeitskategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 und <1/100), selten (≥1/10’000 und <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Immunsystem

Sehr selten: Hypersensitivität.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Hyperglykämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Herz-Kreislauf-System

Häufig: Tachykardie, Hypotonie.

Atmungsorgane

Nicht bekannt: Dyspnoe, Lungenödem (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (11,9%).

Häufig: Erbrechen.

Haut und Unterhautzellgewebe

Gelegentlich: Juckreiz, Hautausschlag.

Reproduktionssystem und Brust

Selten: Uterusblutungen, Uterusatonie. In klinischen Studien überschritt die Häufigkeit die der Kontrollgruppen jedoch nicht.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Hitzewallungen, Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Schmerzen und Entzündungen).

Gelegentlich: Fieber.

Überdosierung

Es wurden einige Fälle von Überdosierung mit Tractocile beschrieben. Eine spezifische Behandlung bei Überdosierung ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G02CX01

Tractocile enthält Atosiban, ein synthetisches Peptid ([Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴, Orn⁸]-Oxytocin), das als kompetitiver Antagonist von humanem Oxytocin auf Rezeptorebene wirkt.

Bei Tieren konnte gezeigt werden, dass Atosiban an die Oxytocinrezeptoren bindet, die Frequenz der Uteruskontraktionen reduziert und den Tonus der Uterusmuskulatur senkt. Atosiban bindet auch an die Vasopressin-Rezeptoren, es wurden jedoch keine kardiovaskulären Effekte festgestellt.

Bei frühzeitiger Wehentätigkeit beim Menschen hemmt Atosiban bei empfohlener Dosierung die Wehentätigkeit und sorgt für eine Ruhigstellung des Uterus. Nach Verabreichung von Atosiban setzt rasch eine Uterusrelaxation ein, wobei die Wehen innerhalb von 10 Minuten signifikant verringert werden, so dass eine stabile Ruhigstellung des Uterus (≤4 Wehen/Stunde) für 12 Stunden erreicht wird.

Klinische Studien

Klinische Phase III Studien beinhalten Daten von 742 Patientinnen, bei denen frühzeitige Wehentätigkeit in der 23.-33. Schwangerschaftswoche festgestellt wurde und die randomisiert entweder Tractocile oder einen β-Agonisten (dosistitriert) erhielten.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Frauen, bei denen keine Geburt erfolgte und bei denen keine alternative Tokolyse innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung erforderlich war. Dieser Primärendpunkt wurde bei 59,6% (n = 201) der mit Atosiban behandelten Frauen bzw. 47,7% (n = 163) der Patientinnen unter β-Agonisten erreicht (p = 0,0004).

Für Patientinnen, die in der 24.-28. Schwangerschaftswoche behandelt wurden, war der Anteil, der den Primärendpunkt erreichte, ebenfalls zwischen Atosiban und den Beta-Sympathomimetika vergleichbar. Für diese Subgruppe waren jedoch die Fallzahlen sehr limitiert (n=129 Patientinnen).

Der primäre Endpunkt war in hohem Masse durch die Verträglichkeit beeinflusst. Deshalb kann von den entsprechenden Daten für Atosiban keine Überlegenheit bezüglich der schwangerschaftsverlängernden Wirkung abgeleitet werden. Beim Vergleich bezüglich des Anteils von Frauen, bei welchen nach 24h, 48h und 7 Tagen eine Geburt erfolgte, war Atosiban den β-Agonisten nicht überlegen.

Die meisten Behandlungsversager waren auf die geringe Verträglichkeit der β-Agonisten zurückzuführen. Behandlungsversager durch ungenügende Wirksamkeit traten signifikant häufiger bei den mit Atosiban behandelten Frauen auf (n=48, 14,2%) als bei den mit β-Agonist behandelten Frauen (n=20, 5,8%).

Die sekundären Endpunkte beinhalteten den Anteil von Frauen, bei denen keine Geburt innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung erfolgte. Es bestand kein Unterschied zwischen der Atosiban- und der β-Sympathomimetika-Gruppe hinsichtlich dieses Endpunktes. Die mittlere (±SD) Schwangerschaftswoche bei Geburt war bei beiden Gruppen gleich: 35,6 (±3,9) bzw. 35,3 (±4,2) Wochen in der Atosiban bzw. der β-Agonist-Gruppe. Die Häufigkeit der Einweisung in eine Neugeborenen-Intensivstation (ca. 30%) sowie die Dauer des Aufenthalts und einer Ventilationstherapie waren ebenfalls bei beiden Gruppen vergleichbar. Das mittlere (±SD) Geburtsgewicht betrug 2’491 (±813) g in der Atosiban-Gruppe und 2’461 (±831) g in der β-Agonist-Gruppe.

Von den 361 Patientinnen, an denen in den Phasen III-Studien eine Behandlung mit Tractocile durchgeführt wurde, wurde die Behandlung bei 73 einmal, bei 8 zweimal und bei 2 dreimal wiederholt.

In einer Placebo-kontrollierten Studie traten 5/295 (1,7%) fetale Todesfälle bzw. Todesfälle bei Neugeborenen in der Placebogruppe auf. In der Tractocile-Gruppe gab es 15/288 (5,2%) fetale Todesfälle bzw. Todesfälle bei Neugeborenen, von denen zwei erst im Alter von 5 bzw. 8 Monaten auftraten. Elf der 15 Todesfälle in der Tractocile-Gruppe traten in der 20.-24. Schwangerschaftswoche auf, wobei diese Subgruppe insgesamt 19 Patientinnen im Tractocile-Arm, jedoch nur 4 Frauen im Placebo-Arm enthielt. Bei Frauen nach der 24. Schwangerschaftswoche gab es hingegen keine Unterschiede in der Mortalitätsrate (1,7% in der Placebo-Gruppe, 1,5% in der Tractocile-Gruppe).

Pharmakokinetik

Absorption

Gesunde, nicht schwangere Probandinnen, denen Tractocile-Infusionen (10 bis 300 µg/min über 12 Stunden) verabreicht wurden, zeigten einen dosisabhängigen Anstieg der Steady-state-Plasmakonzentrationen.

Frauen mit vorzeitiger Wehentätigkeit, denen Tractocile als Infusion (300 µg/min über 6 bis 12 Stunden) verabreicht wurde, erreichten das Steady State innerhalb einer Stunde nach Beginn der Infusion mit einer durchschnittlichen Plasmakonzentration von 442 ± 73 ng/ml (Bereich 298 – 533  ng/ml).

Distribution

Das mittlere Distributionsvolumen beträgt 18,3 ± 6,8 l. Verteilungsvolumen, Clearance und Halbwertzeit waren nicht dosisabhängig.

Die Plasmaproteinbindung von Atosiban beträgt bei Schwangeren 46 bis 48%. Es ist nicht bekannt, ob sich der freie Anteil zwischen Mutter und Fötus substantiell unterscheidet.

Atosiban geht nicht in die Erythrozyten über.

Atosiban ist placentagängig. Nach Infusion von 300 µg/min bei gesunden Schwangeren am Termin ergab sich ein Atosiban-Konzentrationsverhältnis von 0,12 zwischen Fetus und Mutter.

Der Metabolit M1 tritt in die Muttermilch über.

Metabolismus

Der Metabolismus von Atosiban erfolgt überwiegend mittels Spaltung durch Endopeptidasen.

In humanen Urin- und Plasmaproben wurden zwei Metaboliten identifiziert. Das Verhältnis des Hauptmetaboliten M1 [des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹)-Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-Oxytocin) zu den Atosiban-Konzentrationen im Plasma betrug 1,4 und 2,8 in der zweiten Stunde bzw. bei Infusionsende. Es ist nicht bekannt, ob M1 im Gewebe akkumuliert. Die Wirkung des Hauptmetaboliten M1 in Bezug auf die in vitro Hemmung Oxytocin-induzierter Wehentätigkeit beträgt etwa 10% der Wirkung der Muttersubstanz.

Elimination

Nach Beendigung der Infusion nahm die Plasmakonzentration mit einer initialen Halbwertzeit (t_α) von 0,21 ± 0,05 Stunden und einer terminalen Halbwertzeit (t_β) von 1,7 ± 0,3 Stunden rasch ab. Der Mittelwert der Clearance betrug 41,8 ± 8,2 l/h.

Atosiban findet sich nur in geringen Mengen im Urin, die Konzentration im Urin ist ca. 50 mal niedriger als die von M1. Der Anteil des mit den Faeces ausgeschiedenen Atosiban ist nicht bekannt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Atosiban wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.

Präklinische Daten

Zweiwöchige Toxizitätsstudien (Ratten und Hunde, intravenös) mit Dosen, die etwa 10mal höher waren als die therapeutische Humandosis, sowie dreimonatige Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden (bis zu 20 mg/kg/Tag s.c.) ergaben keine toxischen systemischen Wirkungen. Die höchste subkutane Atosiban-Dosis, nach der es zu keinen Nebenwirkungen kam, betrug ca. das Doppelte der therapeutischen Humandosis.

Studien zur Reproduktionstoxizität mit Atosiban-Gaben von der Implantation bis zur Schwangerschaft zeigten keine Wirkungen auf die Muttertiere oder die Nachkommen, wobei keine Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung durchgeführt wurden. Der Rattenfetus wurde einer ungefähr 4mal höheren Dosis ausgesetzt als der menschliche Fetus während der Verabreichung der intravenösen Infusion an die Mutter. Untersuchungen am Tier zeigten eine Hemmung des Stillvermögens, wie aufgrund der Hemmung der Oxytocinwirkung zu erwarten ist.

In in-vitro und in-vivo-Untersuchungen zeigte Atosiban keine mutagene Aktivität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da Kompatibilitätsstudien nicht vorliegen, darf Tractocile nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.

Haltbarkeit

Tractocile ist bis zu dem auf der Packung mit «Exp» angegebenen Verfalldatum haltbar.

Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch bzw. nach Verdünnung zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank bei 2–8 °C und im Originalbehälter verpackt lagern.

Hinweise für die Handhabung

Die Durchstechflaschen sollten vor der Anwendung visuell auf Feststoffpartikel und Farbveränderungen geprüft werden.

Vorbereitung der initialen intravenösen Injektion: Entnehmen Sie 0,9 ml aus einer 0,9-ml-Durchstechflasche Tractocile 7,5 mg/ml Injektionslösung und verabreichen Sie auf einer Entbindungsstation unter entsprechender ärztlicher Aufsicht die Lösung langsam als intravenösen Bolus innerhalb einer Minute. Tractocile 7,5 mg/ml Lösung zur Injektion sollte sofort verwendet werden.

Vorbereitung der Infusionslösung: Zur intravenösen Infusion wird nach Gabe der Bolusdosis Tractocile 7,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer der folgenden Lösungen verdünnt:

• 0,9%ige isotonische NaCl-Lösung,
• Ringerlactatlösung,
• 5%ige isotonische Glukoselösung.

Entnehmen Sie 10 ml Lösung aus einem 100-ml-Infusionsbeutel und verwerfen Sie diese. Ersetzen Sie sie durch 10 ml Tractocile 7,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aus zwei Durchstechflaschen mit je 5 ml, so dass sich eine Konzentration von 75 mg Atosiban pro 100 ml ergibt. Die Sättigungsinfusion wird auf einer Entbindungsstation unter entsprechender ärztlicher Aufsicht durch Infundieren von 24 ml/Stunde (d.h. 18 mg/Stunde) dieser Lösung über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht. Nach drei Stunden wird die Infusionsrate auf 8 ml/Stunde verringert. Bereiten Sie wie beschrieben neue 100-ml-Beutel zu, mit denen die Infusion fortgesetzt werden kann.

Wird ein Infusionsbeutel mit einem anderen Volumen verwendet, muss die Zubereitung entsprechend neu berechnet werden.

Um eine genaue Dosierung zu erzielen, wird eine Infusionspumpe mit variabler Geschwindigkeit empfohlen, mit der die Durchflussgeschwindigkeit in Tropfen/Minute eingestellt werden kann.

Zulassungsnummer

55742 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Ferring AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Mai 2013.

OEMéd

Composition

1 ml de solution injectable contient:

Principe actif: atosiban sous forme d'atosiban acétate.

Excipients: Mannitolum, Aqua qs ad solutionem pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable à 6,75 mg d'atosiban par flacon de 0,9 ml (7,5 mg/ml).

Concentré pour la préparation d'une solution à perfuser à 37,5 mg d'atosiban par flacon de 5 ml (7,5 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Tractocile est indiqué pour retarder l'accouchement en cas de menace d'accouchement prématuré chez la femme enceinte dans la mesure où les critères suivants sont réunis:

• contractions utérines régulières d'une durée d'au moins 30 s, à la fréquence de ≥4 en 30 min;
• dilatation du col de 1 à 3 cm (0–3 cm chez la nullipare) et effacement du col ≥50%;
• femme âgée de ≥18 ans;
• à partir de la 24^e semaine révolue jusqu’à la fin de la 33^e semaine de grossesse,
• rythme cardiaque normal du fœtus.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Tractocile doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement des femmes en travail prématuré.

Tractocile est administré en i.v. en trois étapes: un bolus initial (6,75 mg) de Tractocile 7,5 mg/ml, solution injectable, immédiatement suivi d'une perfusion continue fortement dosée sur 3 h (perfusion de charge, 300 µg/min) de Tractocile 7,5 mg/ml, concentré pour préparation de la solution à perfuser, et enfin une perfusion à dose plus faible de Tractocile 7,5 mg/ml, concentré pour préparation de la solution à perfuser (perfusion d'entretien, 100 µg/min) pendant 45 h au maximum. La durée du traitement ne dépassera pas 48 h. La dose totale administrée au cours d'un traitement complet par Tractocile ne dépassera pas 330 mg d’atosiban.

Le traitement i.v. par injection d'un bolus initial débutera sitôt le diagnostic de travail prématuré établi. Une fois le bolus injecté, on poursuivra avec la perfusion. Si les contractions utérines devaient persister en cours de traitement par Tractocile, on envisagera une tocolyse alternative.

Le tableau suivant représente le schéma posologique complet pour l'injection du bolus suivie de la perfusion:

Lorsqu'un retraitement par Tractocile s'avère nécessaire, il sera également instauré avec un bolus de Tractocile 7,5 mg/ml, solution injectable, suivi d'une perfusion de Tractocile 7,5 mg/ml, concentré pour la préparation de la solution à perfuser.

Tractocile n’a pas été administré à des patientes présentant un placenta prævia.

Recommandations posologiques particulières

Enfants et adolescents

Tractocile ne doit pas être utilisé dans cette tranche d'âge (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).

Patientes âgées

Tractocile n’a aucune indication après la ménopause.

Insuffisance hépatique et rénale

On ne dispose pas de suffisamment de données concernant la nécessité d’une éventuelle adaptation posologique chez les patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

• Âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes,
• rupture prématurée des membranes > la 30^e semaine de gestation,
• placenta prævia,
• décollement prématuré du placenta,
• éclampsie et prééclampsie sévère nécessitant l'accouchement,
• retard de croissance intra-utérin,
• rythme cardiaque anormal du fœtus,
• suspicion d'infection intra-utérine,
• hémorragies utérines ante-partum nécessitant l'accouchement immédiat,
• mort fœtale in utero,
• autres facteurs concernant la mère ou le fœtus et constituant un risque pour la poursuite de la grossesse,
• hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Lorsque Tractocile est administré à des patientes, chez qui on ne saurait exclure la rupture prématurée des membranes, on évaluera soigneusement le bénéfice d'un accouchement retardé et le risque potentiel de chorioamniotite. L'expérience de l'utilisation d'atosiban chez des patientes avec une rupture prématurée des membranes est limitée.

En ce qui concerne l'utilisation de Tractocile dans les grossesses multiples ou durant les semaines gestationnelles 24 à 27, le nombre réduit de patientes traitées ne suffit pas pour fonder une expérience clinique suffisante. Chez ce type de patientes, le bénéfice de Tractocile n'est donc pas assuré.

Après la commercialisation de Tractocile, des troubles respiratoires tels que la dyspnée et l’œdème pulmonaire ont été rapportés, en particulier en cas d’administration concomitante d’autres tocolytiques tels que les inhibiteurs des canaux calciques et les β-mimétiques et/ou en cas de grossesse multiple. L’atosiban doit donc être utilisé avec précaution en cas de grossesse multiple et/ou en cas d’administration concomitante d’autres tocolytiques.

La sécurité d’emploi et l’efficacité du médicament chez les femmes avant la 24^e semaine de gestation révolue n’étant pas validée par des études cliniques contrôlées, son utilisation dans ce groupe de patientes n’est pas recommandée.

Un retraitement par Tractocile est parfaitement possible. Cependant on ne dispose que de données cliniques limitées avec des répétitions multiples du traitement, soit jusqu'à 3 répétitions.

Si les contractions utérines devaient persister en cours d'administration de Tractocile, on envisagera une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque du fœtus.

En cas de retard de croissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de recommencer le traitement par Tractocile dépend de l'évaluation de la maturation fœtale.

Tractocile n'a pas été administré à des patientes présentant un placenta prævia.

En tant qu'antagoniste de l'ocytocine, l'atosiban peut théoriquement favoriser une atonie utérine et les hémorragies post-partum. En conséquence, on surveillera les pertes sanguines après l'accouchement. À relever toutefois qu'aucune contraction utérine post-partum anormale n'a été observée au cours des études cliniques.

Lors du choix du tocolytique Tractocile en association avec des médications concomitantes existantes ou envisagées dans la poursuite du traitement (telles que des corticoïdes induisant la maturation pulmonaire de l'enfant), on tiendra compte de l'absence de données cliniques sur les interactions de Tractocile et de ses métabolites avec d'autres médicaments.

On ne dispose pas de données concernant le traitement par Tractocile chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Interactions

Il est improbable que l’atosiban intervienne au niveau des interactions médicamenteuses transmises par le cytochrome P₄₅₀. Des études in vitro ont montré que l’atosiban n’est pas un substrat du système du cytochrome P₄₅₀ et qu’il n’inhibe pas des enzymes du cytochrome P₄₅₀ qui métabolisent des médicaments.

Lors de l’administration simultanée d’atosiban et de labétalol, la biodisponibilité (AUC) du labétalol était inchangée alors que la C_max du labétalol avait diminué de 36 % et la T_max s’était allongée de 45 minutes. Ces modifications n’ont probablement aucune importance clinique. Le labétalol n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’atosiban.

En cas d’administration concomitante d’atosiban et de bétaméthasone aucune interaction ayant une importance clinique n’a été observée.

Aucune étude d’interaction avec d’autres médicaments tels que les antibiotiques, les dérivés de l’ergot de seigle et autres antihypertenseurs n’a été réalisée.

Grossesse/Allaitement

Tractocile ne doit être utilisé que lorsqu'un travail prématuré a été diagnostiqué entre la fin de la 24^e semaine de gestation et la fin de la 33^e semaine.

Les études de toxicité fœtale n'ont montré aucun effet toxique de l'atosiban.

Des études sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce n’ont pas été réalisées.

Dans les études cliniques portant sur Tractocile, aucun effet du produit sur les capacités d'allaitement n’a été observé. De faibles quantités d'atosiban passent à partir du plasma dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Au total, des effets indésirables ont été relevés chez 48% des femmes enceintes traitées par Tractocile au cours des études cliniques.

Après la commercialisation de Tractocile, des troubles respiratoires tels que la dyspnée et l’œdème pulmonaire ont été rapportés, en particulier en cas d’administration concomitante d’autres tocolytiques tels que les inhibiteurs des canaux calciques et les β-mimétiques et/ou en cas de grossesse multiple.

Chez le nouveau-né, les études cliniques n'ont détecté aucun effet indésirable spécifique dû à l'atosiban. Chez le nourrisson, les effets indésirables se situaient dans les limites des variations normales; leur fréquence était comparable à celle observée dans les groupes sous placebo ou sous bêta-sympathomimétiques.

Les effets indésirables qui ont été observés chez les mères lors des études cliniques et après la commercialisation sont indiqués ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence.

Catégories de fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 et <1/10); occasionnel (≥1/1’000 et <1/100); rare (≥1/10’000 et <1/1’000); très rare (<1/10’000), fréquence inconnue (essentiellement sur la base de rapports spontanés dans le cadre de la surveillance du marché, ne permettant pas d'estimer la fréquence exacte).

Système immunitaire

Très rares: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperglycémie.

Troubles psychiatriques

Occasionnels: insomnie.

Troubles du système nerveux

Fréquents: céphalées, vertiges.

Système cardio-vasculaire

Fréquents: tachycardie, hypotension.

Organes respiratoires

Fréquence inconnue: dyspnée, œdème respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: nausées (11.9%).

Fréquents: vomissements.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Occasionnels: prurit, éruption cutanée.

Organes reproducteurs et des seins

Rares: hémorragie utérine, atonie utérine. Dans les études cliniques, la fréquence ne dépassait pas celle dans les groupes témoins.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration

Fréquents: bouffées de chaleur, réactions au site d'injection (comme douleurs et inflammations).

Occasionnels: fièvre.

Surdosage

Quelques cas de surdosage par Tractocile ont été rapportés. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: G02CX01

Tractocile contient de l'atosiban, un peptide de synthèse ([Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴, Orn⁸]-ocytocine), qui agit comme antagoniste compétitif de l'ocytocine humaine au niveau des récepteurs.

Chez les animaux, il a pu être démontré que l’atosiban se lie aux récepteurs de l’ocytocine, réduit la fréquence des contractions utérines et diminue le tonus de la musculature utérine. L’atosiban se lie également aux récepteurs de la vasopressine, mais aucun effet cardiovasculaire n’a été noté.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban utilisé à la posologie recommandée inhibe les contractions utérines et met le muscle utérin au repos. Dès l'administration d'atosiban, le muscle utérin se relâche rapidement et les contractions diminuent significativement dans les 10 min, assurant pour 12 h un repos stable du muscle utérin (≤4 contractions/h).

Etudes cliniques

Les études cliniques de phase III réunissent les données relatives à 742 patientes chez qui un travail prématuré a été diagnostiqué au cours de la 23^e à la 33^e semaine de gestation et qui ont reçu par randomisation soit Tractocile, soit un β-2 stimulant (à la dose titrée).

Le paramètre d'évaluation primaire était le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché et chez qui une tocolyse alternative n'a pas été nécessaire dans les 7 jours suivant le début du traitement. Ce paramètre d’évaluation primaire a été atteint chez 59,6% (n= 201) des femmes traitées par l’atosiban resp. chez 47,7% (n= 163) des patientes sous β-2 stimulant (p= 0,0004).

La proportion de patientes qui ont été traitées entre la 24^e et la 28^e semaine de gestation et ont atteint le paramètre d’évaluation primaire était comparable pour l’atosiban et les bêta-sympathomimétiques. Dans ce sous-groupe, le nombre de cas était toutefois très limité (n= 129 patientes).

Le paramètre d'évaluation primaire était fortement influencé par la tolérabilité du médicament. C'est pourquoi les données disponibles pour l'atosiban ne sauraient fonder une quelconque supériorité de l'effet de prolongation de la grossesse. Dans la comparaison portant sur la proportion de femmes accouchant après 24 h, 48 h et 7 jours, l'atosiban ne s'est pas révélé supérieur au β-2 stimulant.

La plupart des échecs au traitement étaient dus à une tolérabilité faible du β-2 stimulant. Les échecs au traitement dus à une efficacité insuffisante étaient significativement plus fréquents chez les femmes traitées par l'atosiban (n= 48, 14,2%) que chez les femmes recevant le β-2 stimulant  (n= 20, 5,8%).

Les paramètres d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de femmes n'ayant pas accouché dans les 48 h suivant le début du traitement. Pour ce paramètre, il n'y a pas eu de différence entre le groupe sous atosiban et celui sous β-2 stimulant. Dans les deux groupes, la durée moyenne (écart-type ±) de la gestation était identique lors de l'accouchement: 35,6 (± 3,9) semaines pour l'atosiban resp. 35,3 (± 4,2) semaines pour le β-2 stimulant. La fréquence de l'admission en unité néonatale de soins intensifs (env. 30%), de même que la durée du séjour et de la ventilation assistée étaient comparables dans les deux groupes. Le poids moyen (écart-type ±) à la naissance était de 2’491 (± 813) g dans le groupe sous atosiban contre 2’461 (± 831) g dans le groupe recevant le β-2 stimulant.

Sur les 361 patientes ayant participé aux études de phase III en recevant un traitement par Tractocile, 73 ont subi au moins un retraitement, 8 autres deux retraitements et 2 patientes trois retraitements.

Au cours d’une étude contrôlée par placebo, 5/295 (1,7%) de décès fœtaux ou néonataux sont apparus dans le groupe placebo. Dans le groupe sous Tractocile, 15/288 (5,2%) de décès fœtaux ou néonataux sont apparus, dont deux seulement à l’âge de 5 ou encore 8 mois. Onze des 15 décès dans le groupe Tractocile sont survenus entre la 20^e et la 24^e semaine de grossesse (ce sous-groupe comportant 19 patientes dans le bras Tractocile, mais seulement 4 dans le bras placebo). Aucune différence en termes de mortalité n’a été, en revanche, notée chez les femmes dès la 24^e semaine de grossesse (1,7% dans le groupe placebo, 1,5% dans le groupe Tractocile).

Pharmacocinétique

Absorption

Les volontaires saines qui ne sont pas enceintes, recevant des perfusions de Tractocile (10 à 300 µg/min sur 12 h), ont présenté une augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre.

Chez des femmes en travail prématuré recevant des perfusions de Tractocile (300 µg/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml, fourchette 298 à 533 ng/ml).

Distribution

Le volume de distribution moyen est de 18,3 ± 6,8 l. Le volume de distribution, la clairance et la demi-vie n'étaient pas dose-dépendants.

Le taux de liaison aux protéines de l’atosiban est de 46 à 48% chez la femme enceinte. On ignore si la fraction libre d'atosiban diffère fortement entre la mère et le fœtus.

L’atosiban ne passe pas dans les érythrocytes.

L’atosiban franchit la barrière placentaire. Après perfusion de 300 µg/min à des femmes enceintes saines à terme, le rapport entre les concentrations fœtales et maternelles atteignait 0,12.

Le métabolite M1 est éliminé avec le lait maternel.

Métabolisme

Le métabolisme de l’atosiban se fait essentiellement par clivage sous l’action d’endopeptidases.

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l'urine de la femme. Le rapport entre les concentrations plasmatiques du métabolite principal M1 [des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹)-Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-ocytocine) et celles de l'atosiban était de 1,4 resp. de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion. On ignore s'il y a accumulation tissulaire de M1. Le métabolite principal M1 a un pouvoir d'inhibition env. 10 fois plus faible que l'atosiban sur les contractions utérines induites par l'ocytocine in vitro.

Élimination

Une fois la perfusion achevée, la concentration plasmatique baisse rapidement, avec une demi-vie initiale (t_α) de 0,21 ± 0,05 h et une demi-vie finale (t_β) de 1,7 ± 0,3 h. La clairance moyenne se chiffre à 41,8 ± 8,2 l/h.

L’atosiban ne se trouve qu'en faibles quantités dans l’urine. La concentration dans l’urine est près de 50 fois plus faible que celle de M1. On ignore quelle est la fraction d’atosiban éliminé avec les fèces. Le métabolite M1 est éliminé avec le lait maternel.

Cinétique dans les groupes de patients particuliers

La pharmacocinétique de l’atosiban n’a pas été étudiée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Des études de toxicité sur deux semaines (rats et chiens, par voie intraveineuse) avec des doses près de 10 fois supérieures à la dose humaine thérapeutique, ainsi que des études de toxicité de trois mois sur des rats et des chiens (jusqu’à 20 mg/kg/jour par voie s.c.) n’ont pas montré d’effets toxiques systémiques. La dose sous-cutanée maximale d’atosiban n’ayant pas provoqué d’effet indésirable se montait à environ le double de la dose humaine thérapeutique.

Des études sur la reproduction avec des administrations d’atosiban entre l’implantation et la grossesse n’ont pas montré d’effet sur la mère ou les descendants, mais aucune étude n'a été réalisée sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce. Le fœtus de rat a été exposé à une dose environ 4 fois supérieure que le fœtus humain durant l’administration de la perfusion intraveineuse à la mère. Des études sur l’animal ont montré une inhibition des capacités d’allaitement, comme on l’attend au vu de l’effet de l’ocytocine.

L’atosiban n’a pas montré d’activité mutagène dans le cadre d’études in vitro et in vivo.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études d'incompatibilité, Tractocile ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Tractocile peut être conservé jusqu'à la date de péremption imprimée sur le récipient avec la mention «Exp.».

Pour des raisons d'ordre microbiologique, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture du flacon resp. après préparation de la solution à perfuser.

Remarques concernant le stockage

À conserver au réfrigérateur (2-8 °C) dans l'emballage d'origine.

Remarques concernant la manipulation

Avant l’administration du produit, les flacons sont à contrôler visuellement pour s'assurer de l'absence de particules en suspension ou de changement de couleur.

Préparation du bolus i.v.: prélever 0,9 ml dans un flacon (0,9 ml) de Tractocile 7,5 mg/ml, solution injectable; administrer sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique lentement la solution en bolus i.v. en 1 min. Tractocile 7,5 mg/ml, solution injectable, est à utiliser extemporanément.

Préparation de la solution à perfuser: pour la perfusion i.v. qui suit le bolus, Tractocile 7,5 mg/ml, concentré pour la préparation de la solution à perfuser, est à diluer à l'aide de l'une des solutions suivantes:

• solution de NaCl à 0,9%;
• solution de Ringer lactate;
• solution isotonique de glucose à 5%.

Prélever 10 ml de solution dans une poche de perfusion de 100 ml et les éliminer. Les remplacer par 10 ml de Tractocile 7,5 mg/ml, concentré pour la préparation de la solution à perfuser, à prélever dans deux flacons de 5 ml, de manière à obtenir une concentration de 75 mg d'atosiban par 100 ml. La perfusion de charge s'effectue sous surveillance médicale dans un service d’obstétrique en administrant 24 ml/h (soit 18 mg/h) de cette solution pendant 3 h. Au bout de 3 h, le débit de perfusion est ramené à 8 ml/h. On préparera de la même façon de nouvelles poches de perfusion de 100 ml pour assurer la continuité de l'opération.

En cas d'utilisation d'une poche de perfusion d'un volume différent, effectuer un calcul pour obtenir la même concentration.

Afin de doser avec précision, il est conseillé d'utiliser une pompe à perfusion à débit variable permettant de régler le débit en gouttes/min.

Numéro d’autorisation

55742 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Ferring AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Mai 2013.