Vfend Trockensubstanz 200mg Ampullen buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Voriconazolum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten

Lactosum monohydricum 62.5 mg (Vfend 50 mg) bzw. 250 mg (Vfend 200 mg), amylum pregelificatum, carmellosum natricum conexum (corresp. 1.41 mg natrium [Vfend 50 mg]; corresp. 5.62 mg natrium [Vfend 200 mg]), povidonum K 30, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum.

Natriumgehalt: 1.41 mg pro Filmtablette Vfend 50 mg bzw. 5.62 mg pro Filmtablette Vfend 200 mg.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Saccharum 542.4 mg (0.54 g/ml), acidum citricum anhydricum, natrii citras (corresp. 0.70 mg natrium), Orangenaroma, natrii benzoas (E 211) 2.4 mg (corresp. 0.38 mg natrium), xanthani gummi, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.

Natriumgehalt: 1.08 mg pro ml rekonstituierte Suspension zum Einnehmen.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Sulfobutylbetadexum natricum (SBECD) 3.2 g (corresp. 221 mg natrium), entsprechend 160 mg/ml (corresp. 11 mg/ml natrium) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Natriumgehalt: 11 mg pro ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten

Filmtabletten zu 50 mg: 1 Filmtablette enthält 50 mg Voriconazol. Die Filmtablette ist weiss bis gebrochen weiss, rund, mit Prägung «Pfizer» auf der einen und «VOR50» auf der anderen Seite.

Filmtabletten zu 200 mg: 1 Filmtablette enthält 200 mg Voriconazol. Die Filmtablette ist weiss bis gebrochen weiss, kapselförmig, mit Prägung «Pfizer» auf der einen und «VOR200» auf der anderen Seite.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 Flasche enthält Pulver mit 3000 mg Voriconazol. Das Pulver ist weiss bis gebrochen weiss. 1 ml Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Voriconazol. Die Suspension zum Einnehmen ist weiss bis gebrochen weiss und opaque.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.)

1 Durchstechflasche enthält Pulver mit 200 mg Voriconazol. Das Pulver ist weiss.

Das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 200 mg/20 ml (10 mg/ml) Voriconazol. Das Konzentrat ist klar und farblos.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vfend (Voriconazol) ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum indiziert für durch empfindliche Organismen hervorgerufene Infektionen wie:

• Behandlung der invasiven Aspergillose.
• Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Vfend primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Falle einer Candidämie wird ein Wechsel der Venenverweilkatheter angeraten.

Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5 µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.

Eine Fortsetzung der Therapie während mehr als 6 Monate sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Intravenöse Therapie

Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.

Nicht als Bolus injizieren.

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Vfend beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1-3 h.

Vfend darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Vfend darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Orale Therapie

Vfend Filmtabletten und Suspension zum Einnehmen sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe «Pharmakokinetik»).

Detaillierte Dosierungsempfehlungen

Wird die Behandlung mit 4 mg/kg KG alle 12 h nicht vertragen, muss die intravenöse Erhaltungsdosis auf minimal 3 mg/kg KG alle 12 h verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).

Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw. 100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.

Therapiedauer

Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten ab.

Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe «Präklinische Daten»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Vfend zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Vfend wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Intravenöse Therapie

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Orale Therapie

Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg

Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen») wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:

Es wird empfohlen, die Therapie intravenös zu beginnen. Eine orale Therapie sollte erst dann in Betracht gezogen werden, wenn eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Suspension zum Einnehmen: Da die Applikationsspritze in 0.5 ml-Schritten graduiert ist, sollte die jeweilige Dosis entsprechend der nächsten 20 mg (0.5 ml) verabreicht werden.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2-12 Jahren mit Malabsorption und altersentsprechend sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Applikation empfohlen.

Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen die Suspension zum Einnehmen von Vfend angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen der Suspension zum Einnehmen und Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Tabletten ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg die Suspension zum Einnehmen zu verwenden.

Die Anwendung bei Patienten <12 Jahren mit hepatischer oder renaler Insuffizienz wurde nicht untersucht.

Alle anderen Jugendliche (12-14 Jahre und ≥50 kg; 15-17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Dosierung wie bei Erwachsenen.

Kinder unter 2 Jahren

Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Patienten unter Phenytoin-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).

Patienten unter Efavirenz-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. Interaktionen):

• Carbamazepin
• CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist
• Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich)
• hochdosiertem Ritonavir (2 x täglich 400 mg oder mehr)
• Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind
• Johanniskrautpräparaten
• Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten
• Rifabutin
• Rifampicin
• Sirolimus.

Überempfindlichkeit auf Voriconazol oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herz-Kreislaufsystem

Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen-Sicherheitspharmakodynamische Studien»). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.

Vor Beginn und während der Behandlung mit Voriconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht und Störungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie ggf. ausgeglichen werden.

Phototoxizität

Voriconazol kann zu Photosensitivitäts- und insbesondere Phototoxizitatsreaktionen führen. Alle Patienten sollen daher instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol Sonne und andere UV-Exposition (wie Solarien) zu vermeiden und entsprechende Schutzmassnahmen (wie Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor und abdeckende Bekleidung) anzuwenden. Bei Patienten, welche unter der Anwendung von Voriconazol Hautveränderungen wie Lentigines entwickeln, sollten Vermeidung von Sonnenexposition und dermatologische Überwachung auch nach Absetzen des Präparates fortgesetzt werden.

Alle hier genannten Massnahmen besitzen bei Kindern und Jugendlichen besondere Bedeutung und sind insbesondere in dieser Population konsequent umzusetzen. Neben akuten phototoxischen Reaktionen wurden auch weitere Hautveränderungen beobachtet, welche Zeichen einer Phototoxizität darstellen können, wie Cheilitis, kutaner Lupus erythematodes oder Pseudoporphyrie.

Plattenepithelkarzinome der Haut

Die Anwendung von Voriconazol ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut verbunden. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden entsprechende Fälle beobachtet. Meist gingen diesen Tumoren akute phototoxische Reaktionen und Präkanzerosen (aktinische Keratosen) voraus. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen sowie Rezidivneigung, selten mit letalem Ausgang. Während aktinische Keratosen teilweise nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren, kam es bei bereits manifesten Plattenepithelkarzinomen zum Teil auch nach dem Absetzen noch zu weiteren Rezidiven.

Eine starke Risikoerhöhung findet sich insbesondere bei Transplantat-Empfängern unter immunsuppressiver Therapie (z.B. nach Lungen- oder Stammzelltransplantation). Das Risiko steigt ausserdem mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol.

Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung sollten neben den erwähnten Risikofaktoren auch maligne und prämaligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen berücksichtigt werden.

Auch aufgrund des Risikos von Hauttumoren ist unter der Anwendung von Voriconazol auf einen strikten UV-Schutz zu achten, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen (siehe oben).

Bei sämtlichen Patienten, bei welchen Voriconazol angewendet wird, sollte ein dermatologisches Monitoring erfolgen, um phototoxische Reaktionen und insbesondere prämaligne Veränderungen frühzeitig zu erkennen. Dies gilt vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (wie z.B. starker Immunsuppression nach Lungen- oder Stammzelltransplantation) sowie bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Art und Häufigkeit der Untersuchungen sollten dabei in Abhängigkeit von der individuellen Risiko-Situation des Patienten festgelegt werden.

Aufgrund der Abhängigkeit des Risikos von der Anwendungsdauer sollte Voriconazol jeweils so kurz wie möglich angewendet werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Bei Auftreten einer akuten Phototoxizitat, vor allem aber bei Manifestation aktinischer Keratosen oder bei Verdacht auf ein Plattenepithelkarzinom, sollte ein Absetzen von Voriconazol und ein Ersatz durch ein anderes Antimykotikum erwogen werden.

Ausserdem wurde über Einzelfälle maligner Melanome berichtet.

Andere schwere Hautreaktionen

In klinischen Studien wurden ausserdem häufig andere (z.B. bullöse oder exfoliative) Hautreaktionen beobachtet. Dabei wurde auch über Fälle schwerer Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme berichtet. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.

Auge

Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamik»). In den klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen (wie z.B. Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie. Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.

Darüber hinaus wurde auch über länger anhaltende unerwünschte Wirkungen am Auge wie Optikusneuritis und Papillenödem berichtet. Der mögliche Wirkmechanismus ist unbekannt. Treten unter Voriconazol länger anhaltende Sehstörungen auf, sollte eine augenärztliche Abklärung erfolgen.

Bei längerer Behandlung (d.h. über 28 Tage hinaus) sollten die Sehfunktionen, insbesondere Sehschärfe, Gesichtsfeld und Farbwahrnehmung, überwacht werden.

Hepatotoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und 25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3x upper limit of normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.

Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol müssen die Leberfunktionsparameter (einschliesslich Bilirubin) untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Vfend-Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Ein Therapieabbruch von Vfend ist in Betracht zu ziehen, sobald Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.

Nierenfunktion

Bei schwerkranken Patienten wurde unter Vfend-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.

Pankreasfunktion

Patienten (insbesondere Kinder) mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z.B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten während einer Behandlung mit Vfend im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis überwacht werden.

Muskelskelettsystem

Bei Transplantationspatienten unter Voriconazol-Langzeittherapie wurden Periostitis-Fälle beobachtet. Entwickelt der Patient Schmerzen im Skelett sowie radiologische Befunde, welche mit einer Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei intravenöser Anwendung von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen, vor allem Flush und Übelkeit, beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Überempfindlichkeit auf Azole

Vfend darf bei Patienten mit einer Überempfind­lichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei Kindern

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden.

Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.

Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden.

Relevante Interaktionen

Ritonavir

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe «Interaktionen»). Zu höheren Dosen siehe «Kontraindikationen».

Phenytoin

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe «Interaktionen»). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.

Efavirenz

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.

Methadon

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe «Interaktionen»). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.

Opiate

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).

Fluconazol

Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.

Everolimus

Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Hilfsstoffe

Laktose

Vfend Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen, hereditäten Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Saccharose

Vfend Suspension zum Einnehmen enthält 2'712 mg Saccharose pro Dosis bei Patienten über 40 kg Körpergewicht (5'424 mg/Tag). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-/Galactose-Intoleranz, einer Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natriumbenzoat (E 211)

Vfend Suspension zum Einnehmen enthält 2.4 mg Natriumbenzoat (E 211) pro ml entsprechend 6 mg/2.5 ml beziehungsweise 12 mg/5 ml Suspension.

Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen. Vfend Suspension zum Einnehmen sollte daher bei Neugeborenen nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», spezielle Dosierungsanweisungen für Kinder unter 2 Jahren).

Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD)

Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3.2 g Cyclodextrin (CD) pro Durchstechflasche entsprechend 160 mg/ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.

Bei Patienten mit mässigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen.

Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von CDs bei Kindern < 2 Jahren vor. Eine Anwendung von Vfend wird in dieser Altersgruppe grundsätzlich nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Kindern unter 2 Jahren kann die verringerte glomeruläre Funktion vor einer renalen Toxizität schützen, kann jedoch zu höheren Blutspiegeln der Cyclodextrine führen.

Natrium

Vfend Filmtabletten 50 mg und Vfend Filmtabletten 200 mg und Vfend Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Diese Arzneimittel enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette resp. pro Dosis 2.5 ml oder 5 ml, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Natrium pro ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, entsprechend 0.55% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels (= 60 ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) entspricht 33% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Entsprechend können Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen. Umgekehrt kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, welche durch diese CYP450 Isoenzyme metabolisiert werden.

Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist jeweils auch deren Fachinformation zu beachten.

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.

A Wechselseitige Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln

Antiretrovirale Wirkstoffe

Efavirenz (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz wurden drei verschiedene Dosierungsschemata untersucht. Dabei ergaben sich folgende Befunde:

Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Andere nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), z.B. Delavirdin und Nevirapin (CYP3A4 Substrate und/oder Inhibitoren oder CPY450 Induktoren):

Klinische Interaktionsstudien mit NNRTI wurden nicht durchgeführt. In in-vitro-Studien führten NNRTI zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von NNRTI.

Patienten müssen während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Ritonavir (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Die Gabe von hochdosiertem Ritonavir (400 mg alle 12 h) reduzierte C_max und AUC von oral verabreichtem Voriconazol im Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%. Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert.

Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 h) verringerte C_max und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der C_max und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Indinavir (CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Indinavir hatte keinen wesentlichen Einfluss auf C_max, C_min und AUC_τ von Voriconazol. Voriconazol hatte keinen wesentlichen Einfluss auf C_max und AUC_τ von Indinavir.

Andere HIV-Protease-Inhibitoren wie Saquinavir und Nelfinavir (CYP3A4 Substrate und Inhibitoren): In in-vitro-Studien führten HIV-Protease-Inhibitoren zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Andere CYP450-Substrate, Inhibitoren und Induktoren:

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:

Rifabutin (CYP450 Induktor): Die Gabe von Voriconazol im Steady State in der Standarddosierung (200 mg oral alle 12 h) zusammen mit Rifabutin im Steady State führte gegenüber der Monotherapie zu einer Reduktion der C_max und der AUC_τ von Voriconazol um 69% bzw. 78%.

Die Gabe von Voriconazol 400 mg alle 12 h zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der Monotherapie mit Voriconazol 200 mg alle 12 h zu einem Anstieg der C_max und der AUC_τ von Voriconazol um 104% bzw. 87%. Umgekehrt wurden durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol in dieser Dosierung auch C_max und AUC_τ von Rifabutin um 195% bzw. 331% erhöht.

Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel bzw. von Voriconazol führen:

Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. alle 12 h bzw. von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 h (bei Patienten unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 h) erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Omeprazol (CYP2C19 Inhibitor, CYP2C19 und CYP3A4 Substrat): Omeprazol erhöhte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 15% bzw. 41%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.

Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Omeprazol um 116% bzw. 280%. Wird Voriconazol bei Patienten angewendet, die bereits Omeprazol erhalten, wird empfohlen, die Omeprazoldosis zu halbieren.

Die Metabolisierung anderer Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19 Substrate sind, kann ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden.

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (CYP3A4 Substrate, CYP2C19 Inhibitoren): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 mg Norethisteron und 0.035 mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu einer Erhöhung der C_max und AUC_τ von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61% sowie von Norethisteron um 15% bzw. 53%.

C_max und AUC_τ von Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%.

Andere hormonale Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.

B Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»)

Rifampicin: Rifampicin verringerte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 93% bzw. 96%.

Carbamazepin und langwirksame Barbiturate wie Phenobarbital: Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin und langwirksame Barbiturate die Voriconazol-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern.

Johanniskraut (CYP450 Induktor; P-gp Induktor): Johanniskraut verringerte die AUC_∞ von Voriconazol um 59%.

Interaktionen, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können:

Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von C_max und AUC_τ von Voriconazol um 57% bzw. 79%. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund geringer oder nicht signifikanter Interaktionen ist für die folgenden Arzneimittel keine Anpassung der Dosierung erforderlich

Cimetidin: Cimetidin erhöhte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 18% bzw. 23%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.

Ranitidin: Ranitidin hatte keinen signifikanten Einfluss auf C_max und AUC_τ von Voriconazol.

Makrolid-Antibiotika: Erythromycin und Azithromycin hatten keinen signifikanten Einfluss auf C_max und AUC_τ von Voriconazol. Der Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik von Erythromycin bzw. Azithromycin wurde nicht untersucht.

C Wirkungen von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert

QTc verlängernde CYP3A4 Substrate: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit CYP3A4-Substraten, für welche das Risiko einer QT-Verlängerung bekannt ist (wie Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Domperidon, Haloperidol, Pimozid oder Terfenadin) kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes führen kann.

Sirolimus: Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Sirolimus um 556% bzw. 1014%.

Ergot-Alkaloide: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen und zu Ergotismus führen.

Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel führen. Es sollte deshalb eine engmaschige Überwachung und/oder eine Anpassung der Dosierung erwogen werden:

Kurzwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fentanyl (Einzeldosis 5 µg/kg i.v.) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Fentanyl um 34%.

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren C_max und der AUC 0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30-100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol C_max und AUC_τ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. C_max und AUC_τ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.

Ciclosporin: Bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation erhöhte Voriconazol C_max und AUC_τ von Ciclosporin um mindestens 13% bzw. 70%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Ciclosporin-Therapie wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin-Spiegel engmaschig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.

Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Tacrolimus (0.1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.

Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg alle 12 h) und Warfarin (30 mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor. Da Voriconazol jedoch die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern kann, sollten bei Patienten, welche gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, die Prothrombinzeit bzw. andere geeignete Parameter engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Antikoagulantien sollte entsprechend angepasst werden.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Voriconazol erhöhte C_max und AUC von Ibuprofen (400 mg Einzeldosis) um rund 20% resp. 100%. Voriconazol erhöhte C_max und AUC von Diclofenac (50 mg Einzeldosis) um 114% resp. 78%. Häufige Kontrollen auf NSAR-assoziierte Nebenwirkungen und Toxizität werden empfohlen. Evtl. ist die Dosierung der NSAR anzupassen.

Trotz fehlender klinischer Untersuchungen ist davon auszugehen, dass durch Interaktion mit Voriconazol die In-vivo-Metabolisierung der folgenden Substanzen gehemmt wird und sich deren Plasmaspiegel erhöhen können. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Wirkungen und/oder Wirksamkeit dieser Substanzen wird daher empfohlen, eine Dosisanpassung der genannten Substanzen kann erforderlich sein:

Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung)

Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse)

Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie)

Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit den folgenden Arzneimitteln wurden keine signifikanten Interaktionen beobachtet. Für diese Arzneimittel ist deshalb keine Anpassung der Dosierung erforderlich

Prednisolon: Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Prednisolon (60 mg Einzeldosis) um 11% bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Digoxin (P-Gp Substrat): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf C_max und AUC_τ von Digoxin (0.25 mg einmal täglich).

Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf C_max und AUC_τ von Mycophenolsäure (1 g Einmalgabe).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Vfend darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Es liegen keine hinreichenden Humandaten für die Verwendung von Vfend bei Schwangeren vor.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vfend immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Vfend muss abgestillt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Voriconazol auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Voriconazol kann jedoch zu Sehstörungen (wie Verschwommensehen, Photophobie oder veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung) führen, wodurch die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt sein kann. Bei Auftreten solcher Symptome muss der Patient das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von potentiell gefährlichen Maschinen meiden. Darüber hinaus müssen Patienten während der Behandlung mit Vfend auf das Lenken von Fahrzeugen bei Dunkelheit verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Sehstörungen, Fieber, pathologische Leberwerte, Erbrechen und Diarrhoe. Alter, Geschlecht oder Ethnizität zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil.

Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.

Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sinusitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Agranulozytose, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Thrombozytopenie, Panzytopenie, Leukopenie.

Gelegentlich: Myelosuppression, Lymphadenopathie, Eosinophilie.

Selten: Disseminierte intravasale Gerinnung.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem (z.B. Gesichtsödem, geschwollene Zunge).

Selten: anaphylaktoide Reaktion.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose.

Selten: Hyperthyreose.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie.

Gelegentlich: erhöhtes Serumcholesterin.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Ängstlichkeit, Unruhe.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.7%).

Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, muskulärer Hypertonus, Synkope.

Gelegentlich: periphere Neuropathie, Dysgeusie, Hypästhesie, Enzephalopathie, Ataxie, Hirnödem, extrapyramidale Störungen.

Selten: Krampfanfall, Guillain-Barré-Syndrom, hepatische Enzephalopathie, Nystagmus.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörungen (26.2%) (wie Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen (sog. Photopsie), Oszillopsie, verminderte Sehschärfe, Skotome), Photophobie.

Häufig: Retinablutungen.

Gelegentlich: Diplopie, Papillenödem, Skleritis, Blepharitis, okulogyre Krisen, Atrophie oder andere Erkrankungen des n. opticus.

Selten: Hornhauttrübungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus, Hypakusis.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Arrhythmie.

Gelegentlich: supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung, Kammerflimmern.

Selten: kompletter AV-Block, Überleitungsstörungen, Knotenrhythmus, Torsade de pointes.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie, (Thrombo-)Phlebitis.

Gelegentlich: Lymphangitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Lungenödem, Respiratory Distress-Syndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen (19%), Diarrhoe (18.2%), Übelkeit (17.4%), Bauchschmerzen (13.8%).

Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Gingivitis, Cheilitis.

Gelegentlich: Glossitis, Gastroenteritis, Duodenitis, pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis, Peritonitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: anormale Leberfunktionstests (25.2%) (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin).

Häufig: Ikterus (einschliesslich cholestatischem Ikterus), Hepatitis.

Gelegentlich: Hepatomegalie, Cholecystitis, Leberversagen, Cholelithiasis.

Nicht bekannt: Lebernekrose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (12.3%)^.

Häufig: Pruritus, exfoliative Dermatitis, Alopezie, maculopapulöses Exanthem.

Gelegentlich: Photosensitivität, Purpura, Urtikaria, Ekzem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Selten: Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie, Psoriasis.

Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen^.

Gelegentlich: Arthritis.

Nicht bekannt: Periostitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Akutes Nierenversagen, erhöhtes Serumkreatinin, Hämaturie.

Gelegentlich: Erhöhter Serumharnstoff, Proteinurie, Nephritis, Nierentubulusnekrose.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (26.2%), periphere Ödeme (16.9%).

Häufig: Schüttelfrost, Brustschmerzen, Asthenie.

Gelegentlich: Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung.

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion

Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie

Die Sicherheit von Voriconazol wurde an insgesamt 288 pädiatrischen Patienten (darunter 169 Kinder im Alter von 2 bis <12 Jahren sowie 119 Jugendliche im Alter von 12 bis <18 Jahren) untersucht, welche Voriconazol entweder zur Therapie (n=105) oder zur Prophylaxe (n=183) manifester Pilzinfektionen erhielten. Darüber hinaus liegen Daten von insgesamt 158 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren vor, welche im Rahmen von Compassionate Use-Programmen mit Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Patienten war dabei insgesamt jenem bei Erwachsenen vergleichbar.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten. Ausserdem wurden bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen häufiger erhöhte Leberenzyme als unerwünschte Wirkung gemeldet (14.2% erhöhte Transaminasen bei Kindern gegenüber 5.3% bei Erwachsenen).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum Fünffachen der empfohlenen intravenösen Voriconazoldosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine zehnminütige Photophobie beobachtet.

Behandlung

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, SBECD, wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und SBECD unterstützend wirken.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J02AC03

Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate

Wirkungsmechanismus

Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.

Pharmakodynamik

Mikrobiologie:

Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.

Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe Klinische Wirksamkeit) wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0.05 bis 2 µg/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.

Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints

Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.

Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.

Aspergillus Species:

EUCAST MHK Breakpoints für Voriconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:

• Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l

Zur Festlegung von klinischen Breakpoints anderer Aspergillus spp. liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden.

EUCAST ECOFF Werte für Aspergillus spp:

• Aspergillus flavus: 2 mg/l
• Aspergillus nidulans: 1 mg/l
• Aspergillus niger: 2 mg/l
• Aspergillus terreus: 2 mg/l

Klinische Wirksamkeit

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose

Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurde in einer offenen, randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B untersucht. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 h intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 h über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 h umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiologischen oder bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren, prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die graft-versus-host-disease und speziell cerebrale Infektionen einschlossen.

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.

Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, untersucht. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden 248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei 15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten Gewebe) wurde 12 Wochen nach Behandlungsende bei 41% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet. Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp. 71%.

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp. – Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschliesslich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp. – Sieben (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer eine Sinus-, und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; zwei der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten, seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene, antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

In zwei prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden multizentrischen Studien wurden insgesamt 53 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis <18 Jahren mit Voriconazol behandelt. Die erste Studie schloss 31 pädiatrische Patienten mit möglicher, bestätigter oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose ein, von denen 14 eine bestätigte oder wahrscheinliche invasive Aspergillose hatten und in die modifizierte intent-to-treat (MITT)-Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden. Die zweite Studie schloss 22 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis (einschliesslich ösophagealer Candidiasis) ein, von denen 17 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse aufgenommen wurden.

Die allgemeine Ansprechrate (global response) für Voriconazol in Woche 6 lag bei invasiver Aspergillose bei 64.3% (2/5 bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren und 7/9 bei Jugendlichen). Bei Candidämie betrug die global response am Therapieende (EOT) 85.7% (6/7), bei ösophagealer Candidiasis 70% (7/10).

Weitere Informationen

Plattenepithelkarzinome der Haut

Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Voriconazol und dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen (SCC) der Haut wurde in einer nach der Markteinführung durchgeführten Beobachtungsstudie an 900 Empfängern von Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantaten untersucht. Knapp die Hälfte der Teilnehmer wurde dabei in Europa (insbesondere Deutschland und Niederlande) rekrutiert. 472 der eingeschlossenen Patienten hatten mindestens eine Dosis Voriconazol (üblicherweise 200 mg) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen oder zur Therapie einer bereits manifesten invasiven Pilzinfektion erhalten. Einige Patienten waren dabei (während eines Teils des Beobachtungszeitraumes) auch mit anderen Azol-Antimykotika (insbesondere Posaconazol, Fluconazol und Itraconazol) behandelt worden. 428 Patienten hatten entweder keine Prophylaxe bzw. Therapie mit einem Azol-Antimykotikum erhalten oder waren ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika als Voriconazol behandelt worden. Um Behandlungswechsel und die Zeit ohne Exposition gegenüber Azol-Antimykotika mit zu berücksichtigen, wurde die Exposition als zeitabhängige Variable analysiert und in vier Kategorien unterteilt: 1: Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol, 2: Exposition ausschliesslich gegenüber anderen Azol-Antimykotika, 3: Exposition sowohl gegenüber Voriconazol als auch gegenüber anderen Azol-Antimykotika und 4: keinerlei Exposition gegenüber Azol-Antimykotika. Ferner wurde bei den Analysen versucht, so viele potentielle Confounder wie möglich zu berücksichtigen (z.B. Art der applizierten Immunsuppressiva, Zahl der Abstossungs- oder Neutropenie-Episoden, Breitengrad als Marker für die Sonnenexposition).

Insgesamt entwickelten 55 Patienten im Beobachtungszeitraum ein SCC, mit einer medianen Zeitdauer von 3.3 Jahren zwischen dem Zeitpunkt der Lungentransplantation und der Diagnose des SCC. Das Risiko von SCC der Haut bei Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol war dabei statistisch signifikant höher als bei Patienten ohne jegliche Voriconazol-Exposition, mit einer Hazard Ratio (HR) von 2.39 (95%-Konfidenzintervall [KI] 1.31-4.37). Bei Patienten, welche während des Beobachtungszeitraumes ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika behandelt wurden, war das Risiko im Vergleich zu Nicht-Exponierten hingegen nicht erhöht (HR 0.80; 95%-KI 0.26-2.49).

Die Daten zeigten darüber hinaus einen statistisch signifikanten Zusammenhang des SCC-Risikos mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol. Bei einer kumulierten Anwendungsdauer von >6 Monaten war das Risiko von SCC der Haut gegenüber Nicht-Exponierten auf mehr als das Dreifache erhöht (HR 3.52; 95%-KI 1.59-7.79).

Mehrere weitere publizierte Beobachtungs-Studien an jeweils bis zu rund 500 Patienten nach Lungen-, Herz-Lungen- oder hämatologischer Stammzell-Transplantation lieferten ähnliche Befunde eines erhöhten Risikos von SCC der Haut unter Anwendung von Voriconazol.

Sicherheitspharmakodynamik

QT-Intervall

In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet. Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.

In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 ms beobachtet.

Funktion der Retina

In einer Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung des Einflusses auf die Funktion der Retina führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

In den klinischen Studien und nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über verschiedene Veränderungen der Farbwahrnehmung berichtet (Chloropsie, Chromatopsie, Xanthopsie, Zyanopsie, Farbsäume).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2.5fachen Zunahme der AUC_τ führt.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist sehr gross.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voriconazol unterschieden sich nicht in relevanter Weise zwischen Patienten und gesunden Probanden.

Absorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (C_max) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%). Zwischen den 200 mg Filmtabletten und der 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen konnte Bioäquivalenz gezeigt werden.

Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die C_max und AUC_τ der Filmtablette um 34% bzw. 24% und die C_max und AUC_τ der Suspension zum Einnehmen um 58% bzw. 37%.

Die Absorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Steady State

Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 h am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 2–4.6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.

Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten in allen Fällen messbare Voriconazol-Konzentrationen.

Metabolismus

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser). Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUC_τ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine minimale antimykotische Aktivität aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert. Weniger als 2% der Dosis werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.

Nach Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich rund 80% der Radioaktivität im Harn wieder. Der Grossteil (>94%) der gesamten Radioaktivität wird innerhalb der ersten 96 h ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt nach oraler Gabe von 200 mg etwa 6 h. Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge

Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.

Die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCτ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel >2.5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.

Ältere Patienten

Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren C_max und AUC_τ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von C_max and AUC_τ beobachtet.

In den klinischen Studien erfolgte keine altersspezifische Dosisanpassung. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Filmtabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUC_τ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.

Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe «Dosierung und Anwendung»).

Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren C_max und AUC_τ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden für C_max und AUC_τ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).

In den klinischen Studien erfolgte keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit. Verträglichkeitsprofil und Plasmaspiegel waren bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazolanwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

Die präklinischen Daten zum intravenösen Vehikel, SBECD, ergaben in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe als hauptsächliche Effekte eine Vakuolisierung des Epithels im Harntrakt sowie eine Aktivierung von Makrophagen in Leber und Lunge. Da die Ergebnisse des GMPT (Guineapig Maximisation Test) positiv waren, sollte bei einer Verschreibung das Hypersensitivitätspotenzial der intravenösen Darreichungsform berücksichtigt werden. Standarduntersuchungen zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität mit dem Vehikel SBECD ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen. Studien zur Karzinogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD vorliegenden Verunreinigungen hat sich als alkylierend mutagene Substanz mit karzinogenem Potential bei Nagetieren erwiesen. Diese Verunreinigung wurde in einer maximalen Konzentration von 1 ppm nachgewiesen und muss beim Menschen als Substanz mit karzinogenem Potential angesehen werden. Deshalb darf die Behandlungsdauer mit der intravenösen Formulierung 6 Monate nicht überschreiten.

Reproduktionstoxizität

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der pränatalen und postnatalen Studie an Ratten verlängerte Voriconazol, bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere sowie verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Aus­wirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schliessen eine Verringerung der Östradiol-Spiegel ein und entsprechen jenen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden.

Bei Konzentrationen, die jenen vergleichbar waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bedingte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Siehe «Hinweise für die Handhabung». Das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf ausschliesslich mit den unter Hinweise für die Handhabung erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.

Blutprodukte und konzentrierte Elektrolytlösungen:

Vfend darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Nicht-konzentrierte Elektrolytlösungen:

Vfend darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolytlösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Parenterale Ernährung:

Vfend Infusionslösung kann zeitgleich zur vollständigen parenteralen Ernährung infundiert werden. Die Verabreichung der Vfend Infusionslösung muss allerdings über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionen über einen Multi-Lumen-Katheter muss die parenterale Ernährung über einen anderen als den für Vfend verwendeten Port zugeführt werden.

Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht in 4.2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Das Vfend Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und die rekonstituierte 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen sollten nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden. Es ist nicht vorgesehen, dass die Suspension weiter mit Wasser oder anderen Flüssigkeiten verdünnt wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit nach Anbruch

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vfend Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ein steriles Pulver ohne Konservierungsstoff in Einzelpackungen. Daher muss das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 h bei 2-8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Bei 2–8 °C ist das rekonstituierte Konzentrat über 24 h chemisch und physikalisch stabil.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Nach Zubereitung nicht über 30 °C aufbewahren, nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren. Das Behältnis fest verschlossen halten.

Reste der Suspension zum Einnehmen müssen 14 Tage nach Zubereitung verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vor Rekonstitution bei Raumtemperatur (15-30 °C) lagern.

Filmtabletten

Bei Raumtemperatur (15-30 °C) aufbewahren.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Bis zur Zubereitung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Das Pulver wird mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach steht eine klares Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml) mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Wassermenge (19.0 ml) zugegeben wird. Bei fehlendem Vakuum soll die Durchstechflasche vernichtet werden. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung sollten verworfen und nur eine klare Lösung ohne Trübung sollte weiterverwendet werden.

Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung einer geeigneten Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, so dass sich eine Voriconazol-Infusionslösung mit 0.5-5 mg/ml ergibt.

Benötigtes Volumen von Vfend Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml):

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann verdünnt werden mit:

• 9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Infusion
• Ringerlaktatlösung zur intravenösen Infusion
• Ringerlaktatlösung mit 5%iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung in 0.45%iger Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• 0.45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung in 0.9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

Zur Kompatibilität von Vfend mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe «Inkompatibilitäten») vor.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1. Leicht an die Flasche klopfen, um das Pulver aufzulockern.
2. Mit Hilfe des Messbechers 23 ml Wasser abmessen (bis zur Markierung). Das Wasser der Flasche zufügen. Mit dem Messbecher nochmals 23 ml Wasser abmessen und der Flasche zufügen. Dies ergibt ein verwendbares Volumen der Suspension zum Einnehmen von 70 ml.
3. Die verschlossene Flasche etwa 1 min kräftig schütteln.
4. Den kindersicheren Verschluss entfernen. Den Flaschenadapter in den Flaschenhals drücken.
5. Den Verschluss wieder aufschrauben.
6. Das Verfalldatum der rekonstituierten Suspension zum Einnehmen auf das Flaschenetikett schreiben (die Lagerdauer der rekonstituierten Suspension beträgt 14 Tage)

Die Flasche mit der rekonstituierten Suspension zum Einnehmen vor jeder Entnahme etwa 10 s kräftig schütteln.

Die rekonstituierte Vfend Suspension zum Einnehmen sollte nur mit der Applikationsspritze (für Zubereitungen zum Einnehmen), die in jeder Packung enthalten ist, verabreicht werden. Detailliertere Gebrauchsanweisungen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.

Zulassungsnummer

55945 Vfend 200 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Swissmedic)

55946 Vfend Filmtabletten (Swissmedic)

56819 Vfend 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Februar 2020.

LLD V028

Composizione

Principi attivi

Voriconazolum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film

Lactosum monohydricum 62.5 mg (Vfend 50 mg) o 250 mg (Vfend 200 mg), amylum pregelificatum, carmellosum natricum conexum (corresp. 1.41 mg natrium [Vfend 50 mg]; corresp. 5.62 mg natrium [Vfend 200 mg]), povidonum K30, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum.

Contenuto di sodio: 1.41 mg per compressa rivestita con film di Vfend 50 mg risp. 5.62 mg per compressa rivestita con film di Vfend 200 mg.

Polvere per sospensione orale

Saccharum 542.4 mg (0.54 g/ml), acidum citricum anhydricum, natrii citras (corresp. 0.70 mg natrium), aroma arancia, natrii benzoas (E 211) 2.4 mg (corresp. 0.38 mg natrium), xanthani gummi, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.

Contenuto di sodio: 1.08 mg per ml di sospensione orale ricostituita.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Sulfobutylbetadexum natricum (SBE-β-CD) 3.2 g (corresp. 221 mg natrium), equivalente a 160 mg/ml (corresp. 11 mg/ml natrium) di concentrato per soluzione per infusione.

Contenuto di sodio: 11 mg per ml di concentrato per soluzione per infusione ricostituito.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film da 50 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 50 mg di voriconazolo. La compressa rivestita con film è di colore da bianco a biancastro, di forma rotonda, con impresso «Pfizer» su un lato e «VOR50» sull'altro.

Compresse rivestite con film da 200 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 200 mg di voriconazolo. La compressa rivestita con film è di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula, con impresso «Pfizer» su un lato e «VOR200» sull'altro.

Polvere per sospensione orale

1 flacone di polvere contiene 3'000 mg di voriconazolo. La polvere è di colore da bianco a biancastro. 1 ml di sospensione orale contiene 40 mg di voriconazolo. La sospensione orale è di colore da bianco a biancastro e opaca.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (e.v.)

1 flaconcino di polvere contiene 200 mg di voriconazolo. La polvere è di colore bianco.

Il concentrato per soluzione per infusione ricostituito contiene 200 mg/20 ml (10 mg/ml) di voriconazolo. Il concentrato è limpido e incolore.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Vfend (voriconazolo) è un antimicotico triazolico ad ampio spettro indicato nelle infezioni causate da organismi sensibili come:

• Trattamento dell'aspergillosi invasiva.
• Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici (per le sue proprietà – cfr. in particolare «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Effetti indesiderati» – Vfend deve essere utilizzato come prima linea nei pazienti con gravi candidemie).
• Trattamento di gravi infezioni invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).
• Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.

Posologia/Impiego

Indicazioni generali

Eventuali alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, devono essere corrette prima di un trattamento con voriconazolo a causa dell'aumentato rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e di aritmie cardiache (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di candidemia, si raccomanda di sostituire il catetere venoso a permanenza.

Per garantire concentrazioni di voriconazolo il più possibile ottimali, si raccomanda un monitoraggio terapeutico dei farmaci (Therapeutic Drug Monitoring, TDM). Le concentrazioni di voriconazolo allo stato stazionario dovranno essere ≥1 µg/ml, senza superare un valore massimo pari a 5 µg/ml. Per indicazioni più dettagliate sulle concentrazioni target da raggiungere, si raccomanda di tenere in considerazione l'attuale letteratura o le linee guida terapeutiche delle associazioni professionali competenti.

La prosecuzione della terapia oltre i 6 mesi deve avvenire solo previa attenta valutazione del rischio-beneficio.

Terapia endovenosa

Vfend polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere prima disciolto e poi diluito (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»), prima di essere utilizzato come infusione endovenosa.

Non iniettare in bolo.

La velocità massima di infusione raccomandata per Vfend è di 3 mg/kg di peso corporeo all'ora nell'arco di 1-3 h.

Vfend non deve essere somministrato contemporaneamente ad emoderivati o a infusioni rapide di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le infusioni vengono effettuate tramite accessi separati (cfr. «Altre indicazioni/Incompatibilità»).

Vfend può essere somministrato contemporaneamente a soluzioni di elettroliti non concentrate se le infusioni vengono effettuate tramite accessi separati (cfr. «Altre indicazioni/Incompatibilità»).

Terapia orale

Le compresse rivestite con film e la sospensione orale di Vfend devono essere assunte almeno un'ora prima o 2 ore dopo un pasto.

Adulti

Il trattamento deve essere avviato per via endovenosa con la dose di carico indicata di seguito, in modo da raggiungere livelli plasmatici prossimi allo stato stazionario al primo giorno di trattamento. Il trattamento endovenoso deve essere proseguito per almeno 7 giorni prima di passare (in presenza di un miglioramento clinico significativo) al trattamento orale (cfr. «Efficacia clinica»). Data l'elevata biodisponibilità orale, è consigliabile passare dalla forma farmaceutica endovenosa a quella orale, se clinicamente indicato (cfr. «Farmacocinetica»).

Raccomandazioni posologiche dettagliate

Se il trattamento con 4 mg/kg PC ogni 12 h non è tollerato, la dose di mantenimento per via endovenosa deve essere ridotta ad un minimo di 3 mg/kg PC ogni 12 ore.

Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose di mantenimento per via orale può essere aumentata da 200 mg ogni 12 h a 300 mg ogni 12 h (o a 150 mg ogni 12 h per i pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg).

Se il paziente non tollera il trattamento con il dosaggio più alto, il dosaggio orale deve essere ridotto a intervalli di 50 mg fino a una dose minima di mantenimento pari a 200 mg ogni 12 h (o 100 mg ogni 12 h per i pazienti di meno di 40 kg).

Durata della terapia

La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica del paziente.

Per la forma farmaceutica endovenosa, la durata del trattamento non deve superare i 6 mesi (cfr. «Dati preclinici»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbi acuti della funzionalità epatica. Si raccomanda tuttavia il monitoraggio continuo dell'aumento dei valori epatici.

Nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) si raccomanda di utilizzare la dose di carico di Vfend indicata, ma di dimezzare la dose di mantenimento (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Il voriconazolo non è stato esaminato in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C).

Vfend è stato associato a lesioni epatiche e deve essere utilizzato in pazienti con gravi danni epatici solo se il beneficio è superiore al potenziale rischio. I pazienti con gravi danni epatici devono essere attentamente monitorati per gli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Terapia endovenosa

In pazienti con disturbo della funzionalità renale da moderato a grave (clearance della creatinina <50 ml/min) si verifica un accumulo del veicolo per la somministrazione endovenosa SBE-β-CD. Questi pazienti devono essere preferibilmente trattati con voriconazolo orale, a meno che la valutazione del rischio-beneficio individuale non giustifichi la somministrazione endovenosa. I valori della creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e in caso di aumento dovrebbe essere considerato il passaggio alla terapia con voriconazolo orale (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Terapia orale

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia orale (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Ciò vale anche per i pazienti emodializzati.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

Bambini da 2 a <12 anni e adolescenti di età 12-14 anni con peso corporeo <50 kg

Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»), in questa fascia d'età si raccomanda la seguente posologia:

Si raccomanda di iniziare la terapia per via endovenosa. Una terapia orale deve essere presa in considerazione solo in presenza di un miglioramento clinico significativo. Si deve tenere presente che una dose endovenosa da 8 mg/kg determina un'esposizione al voriconazolo ca. 2 volte più alta rispetto ad una dose orale da 9 mg/kg.

Se la terapia non è sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata in incrementi di 1 mg/kg (o in incrementi di 50 mg, se inizialmente è stata somministrata la dose orale massima da 350 mg). Se la terapia non è tollerata, la dose può essere ridotta a intervalli di 1 mg/kg (o a intervalli di 50 mg, se inizialmente è stata somministrata la dose orale massima da 350 mg).

Sospensione orale: dal momento che la siringa per somministrazione orale è graduata in incrementi di 0.5 ml, la dose da somministrare deve essere arrotondata ai 20 mg (0.5 ml) successivi.

La biodisponibilità orale può essere ridotta nei pazienti pediatrici di età 2-12 anni con malassorbimento e peso corporeo molto basso in relazione all'età. In questo caso si raccomanda una somministrazione endovenosa.

Le raccomandazioni posologiche pediatriche per l'uso orale si basano su studi effettuati con la sospensione orale di Vfend. La bioequivalenza tra la sospensione orale e le compresse rivestite con film non è stata esaminata nei bambini. L'assorbimento delle compresse potrebbe essere diverso nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, in ragione del tempo di transito gastrointestinale presumibilmente limitato. Pertanto, nei bambini dai 2 a <12 anni e negli adolescenti di età 12-14 anni con peso corporeo <50 kg si raccomanda l'utilizzo della sospensione orale.

L'uso in pazienti di età <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato esaminato.

Tutti gli altri adolescenti (12-14 anni e ≥50 kg; 15-17 anni, indipendentemente dal peso corporeo)

Posologia come negli adulti.

Bambini di età inferiore a 2 anni

L'efficacia e la sicurezza nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state esaminate (cfr. «Proprietà/effetti»). Pertanto, il voriconazolo non può essere raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Terapia concomitante con altri medicamenti

Pazienti in terapia con fenitoina

In caso di uso concomitante di voriconazolo e fenitoina, la dose di mantenimento deve essere aumentata (cfr. «Interazioni»). In questo caso, la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa è di 5 mg/kg PC ogni 12 h, la dose di mantenimento per via orale di 400 mg ogni 12 h (o 200 mg ogni 12 h in pazienti con peso corporeo <40 kg).

Pazienti in terapia con efavirenz

In caso di uso concomitante di voriconazolo orale ed efavirenz (in dosi aggiustate, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale deve essere aumentata (cfr. «Interazioni»); in questo caso, è pari a 400 mg ogni 12 h.

Controindicazioni

Uso concomitante con (cfr. «Interazioni»):

• carbamazepina
• substrati del CYP3A4 noti per l'effetto di prolungamento dell'intervallo QTc
• efavirenz a dosaggio standard (400 mg e superiore, una volta al giorno)
• ritonavir ad alto dosaggio (400 mg o superiore, 2 volte al giorno)
• alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4
• preparati a base di erba di San Giovanni
• fenobarbital e altri barbiturici a lunga durata d'azione
• rifabutina
• rifampicina
• sirolimus.

Ipersensibilità al voriconazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Sistema cardiovascolare

Alcuni azoli, incluso il voriconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT (cfr. «Proprietà/effetti - Farmacodinamica di sicurezza»). Rari casi di torsioni di punta si sono verificati durante l'uso di voriconazolo in pazienti che presentavano una concomitanza di ulteriori fattori di rischio. Il voriconazolo deve essere impiegato con cautela in pazienti con tali fattori di rischio. Questi comprendono un prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT, cardiomiopatie (soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca), aritmie sintomatiche preesistenti, bradicardia sinusale nonché terapie concomitanti con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT.

Prima dell'inizio e durante il trattamento con voriconazolo deve essere monitorato l'equilibrio elettrolitico e, se necessario, devono essere corretti disturbi come ipokaliemie, ipocalcemie e ipomagnesiemie.

Fototossicità

Il voriconazolo può portare a reazioni di fotosensibilità e soprattutto di fototossicità. Pertanto, tutti i pazienti devono essere istruiti ad evitare l'esposizione al sole e ad altri UV (come i solarium) durante il trattamento con voriconazolo e a utilizzare le misure protettive del caso (come creme solari con fattore di protezione elevato e indumenti coprenti). I pazienti che, durante l'uso di voriconazolo, sviluppano modificazioni cutanee come le lentiggini devono continuare ad evitare l'esposizione al sole e a sottoporsi al monitoraggio dermatologico anche dopo l'interruzione del preparato.

Tutte le misure menzionate in questa sede sono particolarmente importanti nei bambini e negli adolescenti e devono essere attuate in modo coerente soprattutto in questa popolazione. Oltre a reazioni fototossiche acute sono state osservate anche altre modificazioni cutanee che possono rappresentare segni di fototossicità, come cheilite, lupus eritematoso cutaneo o pseudoporfiria.

Carcinomi a cellule squamose della cute

L'uso di voriconazolo è associato ad un aumentato rischio di carcinomi a cellule squamose della cute. Casi del genere sono stati osservati anche nei bambini e negli adolescenti. La maggior parte di questi tumori è stata preceduta da reazioni fototossiche acute e lesioni precancerose (cheratosi attiniche). In una parte dei pazienti sono stati osservati carcinomi a cellule squamose multipli o crescita aggressiva con infiltrazione locale e/o metastasi a distanza e tendenza alla recidiva, raramente con esito fatale. Mentre le cheratosi attiniche sono risultate parzialmente reversibili dopo l'interruzione del voriconazolo, nei carcinomi a cellule squamose già manifesti ulteriori recidive si sono verificate in alcuni casi anche dopo l'interruzione.

Un forte aumento del rischio è presente soprattutto nei pazienti trapiantati in terapia immunosoppressiva (ad es. dopo trapianto di polmone o di cellule staminali). Il rischio aumenta inoltre con la dose e la durata d'uso del voriconazolo.

Nella valutazione del rischio-beneficio devono essere considerati, oltre ai fattori di rischio menzionati, anche i tumori cutanei maligni e premaligni all'anamnesi e le lesioni precancerose preesistenti.

Anche a causa del rischio di tumori cutanei, durante l'uso del voriconazolo occorre garantire una rigorosa protezione UV, soprattutto nei bambini e negli adolescenti (cfr. sopra).

Tutti i pazienti nei quali viene usato il voriconazolo devono essere sottoposti a monitoraggio dermatologico per il riconoscimento precoce delle reazioni fototossiche e soprattutto delle alterazioni premaligne. Ciò vale soprattutto in presenza di ulteriori fattori di rischio (come ad es. forte immunosoppressione dopo trapianto di polmone o di cellule staminali) nonché ai primi segni di fototossicità. Il tipo e la frequenza delle valutazioni devono essere stabiliti in base alla situazione di rischio individuale del paziente.

Poiché il rischio dipende dalla durata d'uso, il voriconazolo deve essere usato per il periodo più breve possibile, soprattutto in presenza di ulteriori fattori di rischio. In caso di fototossicità acuta, ma soprattutto se si manifestano cheratosi attiniche o si sospetta la presenza di un carcinoma a cellule squamose, devono essere considerate l'interruzione del voriconazolo e la sua sostituzione con un altro antimicotico.

Sono stati inoltre riportati singoli casi di melanomi maligni.

Altre reazioni cutanee gravi

Negli studi clinici inoltre sono state comunemente osservate altre reazioni cutanee (ad es. bollose o esfoliative). Sono stati anche riportati casi di gravi reazioni cutanee e mucosali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o l'eritema multiforme. I pazienti che sviluppano modificazioni cutanee devono essere attentamente monitorati e la terapia con voriconazolo deve essere definitivamente interrotta in caso di formazione di vescicole o progressione delle modificazioni cutanee.

Occhio

Sia negli studi clinici sia dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati effetti indesiderati a carico dell'occhio (cfr. «Proprietà/effetti – Farmacodinamica di sicurezza»). Negli studi clinici, fino al 26% dei pazienti ha riportato disturbi visivi (come ad es. visione annebbiata, mosche volanti, variazioni della visione dei colori, cecità notturna, abbagli visivi anormali, oscillopsia, acuità visiva ridotta o scotomi) o fotofobia. Nella maggior parte dei casi, questi disturbi visivi erano spontaneamente e completamente reversibili entro 60 minuti. Tali disturbi potrebbero essere associati all'aumento delle concentrazioni plasmatiche o a dosaggi elevati. Vi sono evidenze di una riduzione della frequenza con l'uso ripetuto di voriconazolo.

Inoltre, sono stati riportati effetti indesiderati persistenti a carico dell'occhio, come neurite ottica e papilledema. Il possibile meccanismo d'azione non è noto. Se durante l'uso di voriconazolo si manifestano disturbi visivi persistenti è necessaria una visita oculistica.

In caso di trattamento prolungato (ossia per più di 28 giorni), devono essere monitorate le funzioni visive, in particolare acuità visiva, campo visivo e percezione dei colori.

Epatotossicità

Negli studi clinici con voriconazolo, nel 18% (319/1768) degli adulti trattati e nel 25.8% (73/283) dei bambini trattati, che hanno ricevuto voriconazolo per la terapia o la profilassi di infezioni micotiche invasive, si sono verificati aumenti >3 volte il limite superiore di normalità [upper limit of normal, ULN]. Le anomalie alle prove di funzionalità epatica potrebbero essere associate all'aumento delle concentrazioni plasmatiche o a dosaggi più elevati. La maggior parte delle alterazioni dei valori epatici è rientrata durante la terapia senza aggiustamenti della dose o dopo una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

Un aumento degli enzimi epatici è stato osservato più comunemente nei bambini rispetto agli adulti (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sono stati anche riportati casi di gravi disturbi della funzionalità epatica (incluse epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante), in parte con esito fatale. Una grave epatotossicità è stata osservata soprattutto in pazienti con gravi patologie di base (prevalentemente in presenza di malignità ematologiche). Disturbi temporanei della funzionalità epatica, inclusi ittero ed epatite, si sono invece verificati anche in pazienti senza altri fattori di rischio riconoscibili.

Monitoraggio dei parametri di funzionalità epatica

All'inizio del trattamento con voriconazolo devono essere esaminati i parametri della funzionalità epatica (inclusa la bilirubina); se viene rilevato un aumento dei valori epatici, controlli di routine devono essere effettuati anche durante la terapia con Vfend per individuare l'insorgenza di un disturbo della funzionalità epatica più grave. Un'interruzione della terapia con Vfend deve essere considerata ai primi sintomi indicativi di una lesione epatica.

Funzionalità renale

Casi di insufficienza renale acuta sono stati osservati durante la terapia con Vfend in pazienti gravemente malati. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di disturbi della funzionalità renale (soprattutto attraverso la determinazione della creatinina sierica). Poiché i pazienti trattati con voriconazolo spesso ricevono contemporaneamente medicamenti nefrotossici e/o presentano malattie concomitanti che possono portare ad una riduzione della funzionalità renale, l'eventuale nesso causale non può essere valutato.

Funzionalità pancreatica

Durante il trattamento con Vfend, i pazienti (soprattutto i bambini) con fattori di rischio per una pancreatite acuta (ad es. a causa di una precedente chemioterapia o di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche) devono essere monitorati per l'insorgenza di pancreatite.

Sistema muscoloscheletrico

Casi di periostite sono stati osservati in pazienti trapiantati in terapia a lungo termine con voriconazolo. Se il paziente sviluppa dolore allo scheletro e reperti radiologici compatibili con una periostite, deve essere considerata l'interruzione di voriconazolo.

Reazioni correlate a infusione

Con l'uso di voriconazolo per via endovenosa sono state osservate reazioni correlate a infusione, in particolare rossore e nausea. A seconda della gravità dei sintomi dovrebbe essere considerata un'interruzione della terapia.

Ipersensibilità agli azoli

Vfend deve essere usato con cautela in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Uso nei bambini

Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza in pazienti di età inferiore a 2 anni. Il voriconazolo può essere impiegato nei bambini a partire dal 2° anno di vita.

La biodisponibilità orale può essere ridotta nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con malassorbimento e peso corporeo molto basso per la loro età. In questo caso, si raccomanda l'uso endovenoso di voriconazolo.

La funzionalità epatica deve essere monitorata nei bambini come negli adulti.

Interazioni rilevanti

Ritonavir

La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir a basso dosaggio (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rischio-beneficio non giustifichi l'uso di voriconazolo (cfr. «Interazioni»). Per dosi più elevate, cfr. «Controindicazioni».

Fenitoina

L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che il beneficio terapeutico non sia superiore al potenziale rischio (cfr. «Interazioni»). Se la fenitoina è somministrata in concomitanza con il voriconazolo, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di fenitoina.

Efavirenz

Quando voriconazolo è somministrato insieme ad efavirenz, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 h e la dose di efavirenz ridotta a 300 mg una volta al giorno (cfr. «Interazioni»). Al completamento della terapia con voriconazolo deve essere ripristinata la posologia originaria di efavirenz.

Metadone

La somministrazione concomitante con voriconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di metadone (cfr. «Interazioni»). Pertanto, è necessario un rigoroso monitoraggio degli effetti indesiderati e dei sintomi di tossicità del metadone, in particolare del prolungamento dell'intervallo QT. Può essere indicata una riduzione della dose di metadone.

Oppiacei

Se il voriconazolo è somministrato in concomitanza con oppiacei a breve durata d'azione metabolizzati tramite il CYP3A4 (come fentanil, alfentanil e sufentanil), deve essere considerata una riduzione della dose dell'oppiaceo (cfr. «Interazioni»). Può rendersi necessario un rigoroso monitoraggio degli effetti collaterali degli oppiacei (ad es. monitoraggio prolungato della funzione respiratoria). Lo stesso vale anche per gli oppiacei a lunga durata d'azione metabolizzati tramite il CYP3A4 (come l'idrocodone o l'ossicodone).

Fluconazolo

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha portato ad un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (cfr. «Interazioni»). Data la lunga emivita del fluconazolo, si deve prestare attenzione agli effetti collaterali associati al voriconazolo, quando il voriconazolo è utilizzato in maniera sequenziale dopo il fluconazolo.

Everolimus

Si deve prevedere un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus ad opera del voriconazolo. Poiché i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per formulare le raccomandazioni posologiche del caso, la somministrazione concomitante non è consigliata (cfr. «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Lattosio

Vfend compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono usare questo medicamento.

Saccarosio

Vfend sospensione orale contiene 2'712 mg di saccarosio per dose per pazienti con peso corporeo superiore a 40 kg (5'424 mg/giorno). Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Sodio benzoato (E 211)

Vfend sospensione orale contiene 2.4 mg di sodio benzoato (E 211) per ml equivalente a 6 mg/2.5 ml risp. 12 mg/5 ml di sospensione.

Un aumento dei livelli di bilirubina nel sangue dopo lo spiazzamento dell'albumina può accentuare un ittero neonatale e portare a kernittero (accumuli di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale). Pertanto, Vfend sospensione orale non deve essere usato nei neonati (cfr. «Posologia/impiego», istruzioni posologiche speciali per i bambini di età inferiore a 2 anni).

Solfobutiletere β ciclodestrina sodica (SBE-β-CD)

Vfend polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 3.2 g di ciclodestrina (CD) per flaconcino equivalente a 160 mg/ml di concentrato per soluzione per infusione ricostituito.

Sulla base di studi sull'animale e sulla esperienza clinica, gli effetti dannosi delle CD non sono attesi a dosi inferiori a 20 mg/kg/giorno.

In pazienti con malattia renale da moderata a severa si può verificare accumulo di ciclodestrine.

Le informazioni sugli effetti delle CD nei bambini con meno di 2 anni di età sono insufficienti. L'uso di Vfend non è generalmente consigliato in questa fascia d'età (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei bambini con meno di 2 anni di età, la ridotta funzione glomerulare può proteggere contro la tossicità renale ma può portare a livelli ematici di ciclodestrine più elevati.

Sodio

Vfend compresse rivestite con film 50 mg e Vfend compresse rivestite con film 200 mg e Vfend polvere per sospensione orale: questi medicamenti contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film o per dose da 2.5 ml o 5 ml, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Vfend polvere per concentrato per soluzione per infusione: questo medicamento contiene 11 mg di sodio per ml di concentrato per soluzione per infusione ricostituito, equivalente a 0.55% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta. La dose massima giornaliera di questo medicamento (=60 ml di concentrato per soluzione per infusione ricostituito) equivale a 33% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS. Vfend polvere per concentrato per soluzione per infusione è considerato ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

Il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450 e ne inibisce al contempo l'attività. Di conseguenza, gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo. Viceversa, il voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze che vengono metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Quando insieme al voriconazolo si utilizzano altri medicamenti occorre consultare anche le rispettive informazioni professionali.

Laddove non diversamente indicato, gli studi di interazione sono stati effettuati su volontari sani di sesso maschile con somministrazione ripetuta di 200 mg di voriconazolo per via orale ogni 12 h fino al raggiungimento dello stato stazionario.

A Interazioni reciproche tra voriconazolo e altri medicamenti

Principi attivi antiretrovirali

Efavirenz (inibitore del CYP450, inibitore e substrato del CYP3A4): con l'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa efavirenz sono stati esaminati tre diversi schemi posologici, da cui sono emersi i seguenti risultati:

Per gli aggiustamenti della dose che ne conseguono, cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), ad es. delavirdina e nevirapina (substrati e/o inibitori del CYP3A4 o induttori del CPY450):

Non sono stati effettuati studi di interazione con gli NNRTI. In studi in vitro, gli NNRTI hanno portato ad un'inibizione del metabolismo del voriconazolo; viceversa, il voriconazolo ha inibito il metabolismo degli NNRTI.

Durante l'uso concomitante di voriconazolo e NNRTI, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati e/o per una riduzione dell'efficacia. Può rendersi necessario un aggiustamento della dose.

Ritonavir (induttore del CYP450, inibitore e substrato del CYP3A4): la somministrazione di ritonavir ad alto dosaggio (400 mg ogni 12 h) ha ridotto la C_max e la AUC del voriconazolo somministrato per via orale allo stato stazionario in media del 66% e 82%, rispettivamente. Il voriconazolo non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica del ritonavir. La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir ad alto dosaggio è controindicata.

La somministrazione di ritonavir a basso dosaggio (100 mg ogni 12 h) ha ridotto la C_max e la AUC del voriconazolo in media del 24% e 39%, rispettivamente. Il voriconazolo ha portato ad una lieve riduzione della C_max e della AUC del ritonavir allo stato stazionario in media del 25% e 13%, rispettivamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Indinavir (inibitore e substrato del CYP3A4): indinavir non ha avuto effetti sostanziali sulla C_max, sulla C_min e sulla AUC_τ del voriconazolo. Il voriconazolo non ha avuto effetti sostanziali sulla C_max e sulla AUC_τ di indinavir.

Altri inibitori della proteasi dell'HIV come saquinavir e nelfinavir (substrati e inibitori del CYP3A4): in studi in vitro, gli inibitori della proteasi dell'HIV hanno portato ad un'inibizione del metabolismo del voriconazolo; viceversa, il voriconazolo ha inibito il metabolismo degli inibitori della proteasi dell'HIV. Pertanto, durante il trattamento concomitante con voriconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati e/o per una riduzione dell'efficacia. Può rendersi necessario un aggiustamento della dose.

Altri substrati, inibitori e induttori del CYP450:

La somministrazione concomitante dei seguenti medicamenti e voriconazolo è controindicata:

Rifabutina (induttore del CYP450): la somministrazione di voriconazolo allo stato stazionario al dosaggio standard (200 mg per via orale ogni 12 h) insieme a rifabutina allo stato stazionario ha portato, rispetto alla monoterapia, ad una riduzione della C_max e della AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 69% e del 78%.

La somministrazione di voriconazolo 400 mg ogni 12 h insieme a rifabutina ha portato, rispetto alla monoterapia con voriconazolo 200 mg ogni 12 h, ad un aumento della C_max e della AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 104% e dell'87%. Viceversa, la somministrazione concomitante di voriconazolo a questo dosaggio ha aumentato anche la C_max e la AUC_τ della rifabutina rispettivamente del 195% e del 331%.

L'interazione del voriconazolo con i seguenti medicamenti può portare ad un aumento dell'esposizione a questi medicamenti o al voriconazolo:

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e induttore del CYP450): la fenitoina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max e la AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 49% e del 69%. Il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ della fenitoina rispettivamente del 67% e dell'81%. In caso di somministrazione concomitante di fenitoina e voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La fenitoina può essere somministrata in concomitanza con il voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg PC per via e.v. ogni 12 h o da 200 mg a 400 mg per via orale ogni 12 h (in pazienti sotto i 40 kg: da 100 mg a 200 mg per via orale ogni 12 h) (cfr. «Posologia/impiego»).

Omeprazolo (inibitore del CYP2C19, substrato del CYP2C19 e del CYP3A4): l'omeprazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 15% e del 41%. Un aggiustamento della dose di voriconazolo non è consigliato.

Il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ dell'omeprazolo rispettivamente del 116% e del 280%. Se il voriconazolo viene usato in pazienti già in trattamento con omeprazolo, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.

Il voriconazolo può anche inibire la metabolizzazione di altri inibitori della pompa protonica che sono substrati del CYP2C19.

Contraccettivi ormonali combinati (substrati del CYP3A4, inibitori del CYP2C19): in donne sane, la somministrazione concomitante di voriconazolo e di un contraccettivo orale (1 mg di noretisterone e 0.035 mg di etinilestradiolo una volta al giorno) ha portato ad un aumento della C_max e della AUC_τ rispettivamente del 36% e 61% per l'etinilestradiolo e rispettivamente del 15% e 53% per il noretisterone.

La C_max e la AUC_τ del voriconazolo sono aumentate rispettivamente del 14% e del 46%.

Non sono stati esaminati altri contraccettivi ormonali.

B Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica del voriconazolo

La somministrazione concomitante dei seguenti medicamenti e voriconazolo è controindicata (cfr. anche «Controindicazioni»)

Rifampicina: la rifampicina ha ridotto la C_max e la AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 93% e del 96%.

Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione come il fenobarbital: sebbene non siano disponibili studi al riguardo, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga durata d'azione possano ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo.

Erba di San Giovanni (induttore del CYP450; induttore della P-gp): l'erba di San Giovanni ha ridotto la AUC_∞ del voriconazolo del 59%.

Interazioni che possono portare ad un aumento dell'esposizione al voriconazolo:

Fluconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo e fluconazolo ha portato ad un aumento della C_max e della AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 57% e del 79%. La somministrazione concomitante di entrambi gli antimicotici azolici non è consigliata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Data la presenza di interazioni lievi o non significative, per i seguenti medicamenti non è richiesto alcun aggiustamento della posologia

Cimetidina: la cimetidina ha aumentato la C_max e la AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 18% e del 23%. Un aggiustamento della dose di voriconazolo non è consigliato.

Ranitidina: la ranitidina non ha avuto effetti significativi sulla C_max e sulla AUC_τ del voriconazolo.

Antibiotici macrolidi: l'eritromicina e l'azitromicina non hanno avuto effetti significativi sulla C_max e sulla AUC_τ del voriconazolo. Gli effetti del voriconazolo sulla farmacocinetica dell'eritromicina o dell'azitromicina non sono stati esaminati.

C Effetti del voriconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti

La somministrazione concomitante dei seguenti medicamenti e voriconazolo è controindicata

Substrati del CYP3A4 che prolungano l'intervallo QTc: sebbene non siano disponibili studi, l'uso concomitante di voriconazolo e substrati del CYP3A4 per i quali è noto il rischio di prolungamento dell'intervallo QT (come amiodarone, astemizolo, chinidina, cisapride, domperidone, aloperidolo, pimozide o terfenadina) è controindicato, poiché l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti può portare ad un prolungamento dell'intervallo QTc e, in casi rari, a torsioni di punta.

Sirolimus: il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ del sirolimus rispettivamente del 556% e del 1'014%.

Alcaloidi della segale cornuta: sebbene non siano disponibili studi, il voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina) e portare ad ergotismo.

L'interazione del voriconazolo con i seguenti medicamenti può portare ad un aumento dell'esposizione a questi medicamenti. Pertanto si devono considerare un rigoroso monitoraggio e/o un aggiustamento del dosaggio:

Oppiacei a breve durata d'azione: la somministrazione concomitante di voriconazolo e fentanil (dose singola da 5 µg/kg e.v.) ha portato ad un aumento della AUC_0-∞ del fentanil del 34%.

La somministrazione concomitante di voriconazolo (stato stazionario) e alfentanil (dose singola) ha portato ad un aumento di sei volte della AUC_0-∞ dell'alfentanil nonché ad un prolungamento di quattro volte dell'emivita (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ossicodone e altri oppiacei a lunga durata d'azione: la somministrazione concomitante di dosi multiple di voriconazolo allo stato stazionario e una dose singola da 10 mg di ossicodone per via orale ha portato ad un aumento della C_max media e della AUC_0-∞ dell'ossicodone in media del 70% e 260%, rispettivamente. Si è inoltre verificato un raddoppiamento dell'emivita di eliminazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Metadone: in soggetti trattati con una dose di mantenimento di metadone (30-100 mg una volta al giorno), la somministrazione orale concomitante di voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ dell'R-metadone farmacologicamente attivo rispettivamente del 31% e del 47%. La C_max e la AUC_τ dell'S-enantiomero sono aumentate rispettivamente del 65% e del 103% (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il metadone non ha avuto effetti rilevanti sui livelli plasmatici del voriconazolo.

Ciclosporina: in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene, il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ della ciclosporina almeno del 13% e del 70%, rispettivamente. Se il voriconazolo viene utilizzato quando è già in atto una terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare rigorosamente i livelli di ciclosporina. Se il voriconazolo viene interrotto, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati, aumentando eventualmente il dosaggio.

Tacrolimus/everolimus: il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ del tacrolimus (dose singola da 0.1 mg/kg PC) rispettivamente del 117% e del 221%. Se il voriconazolo viene utilizzato quando è già in atto una terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus a un terzo della dose iniziale e di monitorare attentamente i livelli di tacrolimus. Se il voriconazolo viene interrotto, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati, aumentando eventualmente il dosaggio.

Analoghe alterazioni sono da prevedere anche in caso di terapia concomitante con everolimus. Pertanto, la somministrazione concomitante di everolimus non è consigliata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anticoagulanti orali: l'uso concomitante di voriconazolo (300 mg ogni 12 h) e warfarin (dose singola da 30 mg) ha aumentato il tempo massimo di protrombina del 93%. Non sono disponibili studi equivalenti per l'acenocumarolo e il fenprocumone. Poiché tuttavia il voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei derivati cumarinici e quindi prolungare il tempo di protrombina, nei pazienti trattati in concomitanza con voriconazolo devono essere attentamente monitorati il tempo di protrombina o altri parametri adeguati. Il dosaggio degli anticoagulanti deve essere opportunamente aggiustato.

Antinfiammatori non steroidei (FANS): il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC dell'ibuprofene (dose singola da 400 mg) rispettivamente del 20% e del 100% circa. Il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC del diclofenac (dose singola da 50 mg) rispettivamente del 114% e del 78%. Si raccomandano controlli frequenti degli effetti collaterali e della tossicità associati ai FANS. Se del caso, aggiustare il dosaggio dei FANS.

Nonostante la mancanza di studi clinici, è presumibile che l'interazione con il voriconazolo inibisca la metabolizzazione in vivo delle seguenti sostanze e possa aumentarne i livelli plasmatici. Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio degli effetti collaterali e/o dell'efficacia di queste sostanze; può essere necessario un aggiustamento della dose delle suddette sostanze:

Benzodiazepine (rischio di prolungamento dell'effetto sedativo)

Statine (aumento del rischio di rabdomiolisi)

Sulfaniluree (rischio di ipoglicemia)

Alcaloidi della vinca (aumento del rischio di neurotossicità)

Quando il voriconazolo è stato somministrato in concomitanza con i seguenti medicamenti non sono state osservate interazioni significative. Pertanto, per questi medicamenti non è necessario alcun aggiustamento della posologia

Prednisolone: il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC del prednisolone (dose singola da 60 mg) rispettivamente dell'11% e del 34%. Non è consigliato un aggiustamento della dose.

Digossina (substrato della P-gp): il voriconazolo non ha avuto effetti significativi sulla C_max e sulla AUC_τ della digossina (0.25 mg una volta al giorno).

Acido micofenolico (substrato della UDP-glucuronil transferasi): il voriconazolo non ha avuto effetti sulla C_max e sulla AUC_τ dell'acido micofenolico (somministrazione singola da 1 g).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Vfend non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi inequivocabilmente il potenziale rischio per il feto.

Non sono disponibili dati sufficienti nell'uomo sull'utilizzo di Vfend in gravidanza.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sempre usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Vfend.

Allattamento

Il passaggio del voriconazolo nel latte materno non è stato esaminato. All'inizio di un trattamento con Vfend, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Gli studi sugli animali indicano una tossicità per la riproduzione a dosi elevate (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Gli effetti del voriconazolo sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non sono stati esaminati. Tuttavia, il voriconazolo può portare a disturbi visivi (come visione annebbiata, fotofobia o percezione visiva alterata/potenziata), che possono compromettere la capacità di guidare veicoli. Alla comparsa di tali sintomi, il paziente deve evitare di mettersi alla guida o di utilizzare macchine potenzialmente pericolose. Inoltre, durante il trattamento con Vfend il paziente deve astenersi dalla guida in condizioni di oscurità.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti è stato valutato sulla base dei dati aggregati di un database di sicurezza con oltre 2'000 soggetti valutati (di cui 1'603 pazienti in studi terapeutici). Trattasi di una popolazione eterogenea di pazienti con malignità ematologiche, pazienti con infezioni da HIV con candidosi esofagea o infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Di seguito sono riportati, per sistema organico e frequenza, gli eventi osservati in associazione ad un trattamento con voriconazolo a condizione che sia stato ritenuto possibile un nesso causale. Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati erano disturbi visivi, febbre, valori epatici patologici, vomito e diarrea. Età, sesso o etnia non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sul profilo di sicurezza.

Definizione delle categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), frequenza non nota: la frequenza esatta non può essere stimata sulla base delle segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing.

Per maggiori informazioni sugli effetti indesiderati più gravi del voriconazolo, consultare la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Infezioni ed infestazioni

Comune: sinusite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: agranulocitosi, anemia (inclusa anemia macrocitaria, microcitaria, normocitaria, megaloblastica, aplastica), trombocitopenia, pancitopenia, leucopenia.

Non comune: mielosoppressione, linfadenopatia, eosinofilia.

Raro: coagulazione intravasale disseminata.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni da ipersensibilità, angioedema (ad es. edema della faccia, lingua tumefatta).

Raro: reazione anafilattoide.

Patologie endocrine

Non comune: insufficienza della corteccia surrenale, ipotiroidismo.

Raro: ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokaliemia, ipoglicemia, iponatriemia.

Non comune: colesterolo sierico aumentato.

Disturbi psichiatrici

Comune: allucinazioni, confusione, depressione, ansia, irrequietezza^.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14.7%).

Comune: insonnia, vertigini, parestesie, tremore, sonnolenza, ipertonia muscolare, sincope.

Non comune: neuropatia periferica, disgeusia, ipoestesia, encefalopatia, atassia, edema cerebrale, disturbi extrapiramidali.

Raro: crisi convulsiva, sindrome di Guillain-Barré, encefalopatia epatica, nistagmo.

Patologie dell'occhio

Molto comune: disturbi visivi (26.2%) (come visione annebbiata, mosche volanti, variazioni della visione dei colori, cecità notturna, abbagli visivi anormali (c.d. fotopsia), oscillopsia, acuità visiva ridotta, scotoma), fotofobia.

Comune: emorragie retiniche.

Non comune: diplopia, papilledema, sclerite, blefarite, crisi oculogire, atrofia o altre patologie del n. ottico.

Raro: opacità della cornea.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito, ipoacusia.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, bradicardia, aritmia sopraventricolare.

Non comune: tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, prolungamento del QT, fibrillazione ventricolare.

Raro: blocco AV completo, disturbi di conduzione, ritmo nodale, torsione di punta.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, (trombo)flebite.

Non comune: linfangite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: edema polmonare, sindrome da distress respiratorio.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito (19%), diarrea (18.2%), nausea (17.4%), dolore addominale (13.8%).

Comune: stipsi, dispepsia, gengivite, cheilite.

Non comune: glossite, gastroenterite, duodenite, colite pseudomembranosa, pancreatite, peritonite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: prove di funzionalità epatica anormali (25.2%) (come ASAT, ALAT, fosfatasi alcalina, GGT, LDH, bilirubina).

Comune: ittero (incluso ittero colestatico), epatite.

Non comune: epatomegalia, colecistite, insufficienza epatica, colelitiasi.

Frequenza non nota: necrosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (12.3%).

Comune: prurito, dermatite esfoliativa, alopecia, esantema maculopapulare.

Non comune: fotosensibilità, porpora, orticaria, eczema, sindrome di Stevens-Johnson.

Raro: eruzione da medicamenti, eritema multiforme, necrolisi tossica epidermica, pseudoporfiria, psoriasi.

Frequenza non nota: carcinomi a cellule squamose della cute, soprattutto in pazienti in forte immunosoppressione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), lupus eritematoso cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Non comune: artrite.

Frequenza non nota: periostite.

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale acuta, creatinina sierica aumentata, ematuria.

Non comune: urea sierica aumentata, proteinuria, nefrite, necrosi tubulare renale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (26.2%), edemi periferici (16.9%).

Comune: brividi, dolore toracico, astenia.

Non comune: reazioni/infiammazione in sede di iniezione, malattia simil-influenzale.

Reazioni correlate a infusione

Con l'infusione di voriconazolo per via endovenosa, in volontari sani si sono verificate reazioni anafilattoidi come rossore, febbre, sudorazione, tachicardia, sensazione di costrizione nella gabbia toracica, dispnea, debilità, nausea, prurito ed eruzione cutanea. I sintomi sono comparsi subito dopo l'inizio dell'infusione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pediatria

La sicurezza del voriconazolo è stata esaminata in un totale di 288 pazienti pediatrici (di cui 169 bambini di età compresa tra 2 e <12 anni e 119 adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni) che hanno ricevuto voriconazolo per la terapia (n=105) o la profilassi (n=183) di infezioni micotiche manifeste. Inoltre, sono disponibili dati di un totale di 158 bambini di età compresa tra 2 e <12 anni trattati con voriconazolo nell'ambito di programmi di uso compassionevole. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato complessivamente paragonabile a quello osservato negli adulti.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Le segnalazioni nell'ambito della sorveglianza post-marketing indicano una maggiore incidenza di effetti cutanei indesiderati nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti. Inoltre, un aumento degli enzimi epatici è stato segnalato come effetto indesiderato più comunemente nei bambini che negli adulti (transaminasi aumentate: 14.2% nei bambini rispetto al 5.3% degli adulti).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti i pazienti erano bambini che hanno ricevuto fino a cinque volte la dose endovenosa raccomandata di voriconazolo. L'unico effetto collaterale osservato è stata una fotofobia protrattasi per dieci minuti.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto per il voriconazolo.

Il voriconazolo è emodializzato con una clearance di 121 ml/min. Il veicolo per la somministrazione endovenosa, SBE-β-CD, è emodializzato con una clearance di 55 ml/min. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi potrebbe contribuire all'eliminazione del voriconazolo e di SBE-β-CD.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AC03

Antimicotici per uso sistemico – derivati triazolici

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione principale del voriconazolo si basa sull'inibizione della demetilazione del 14α-sterolo mediata dal citocromo P450 fungino, una delle fasi essenziali della biosintesi dell'ergosterolo. Il voriconazolo possiede una selettività per gli enzimi del citocromo P450 dei funghi maggiore che per i sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

Farmacodinamica

Microbiologia:

Il voriconazolo possiede un ampio spettro di attività antimicotica in vitro, con potenziale antimicotico nei confronti delle specie di Candida (inclusi C. krusei resistente al fluconazolo e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, il voriconazolo presenta in vitro un'attività fungicida nei confronti di patogeni fungini rari come Scedosporium o Fusarium.

L'efficacia clinica (con remissione parziale o completa, cfr. «Efficacia clinica») è stata dimostrata in infezioni da Aspergillus spp (inclusi A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis e in un numero limitato di infezioni da C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii), Scedosporium spp. (inclusi S. apiospermum, S. prolificans) e Fusarium spp.

Altre infezioni micotiche trattate (spesso con remissione parziale o completa) includevano singoli casi di infezioni da Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.

L'efficacia in vitro è stata dimostrata nei seguenti isolati clinici: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con inibizione della crescita della maggior parte dei ceppi raggiunta con concentrazioni di voriconazolo comprese nel range 0.05-2 µg/ml.

È stata dimostrata l'efficacia in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non ne è chiara la rilevanza clinica: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Il materiale d'analisi per le colture fungine o altri importanti esami di laboratorio (sierologia, istopatologia) per l'isolamento e la determinazione dei patogeni responsabili dell'infezione deve essere ottenuto prima del trattamento. Il trattamento può essere avviato prima di conoscere i risultati delle colture e degli altri esami di laboratorio. Non appena tuttavia tali risultati siano disponibili, la terapia antinfettiva deve essere opportunamente aggiustata.

Normalmente, le specie patogene di Candida più comuni nell'uomo (come C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei) presentano una MIC inferiore a 1 mg/l per il voriconazolo.

Tuttavia, l'attività in vitro del voriconazolo nei confronti delle specie di Candida non è uniforme. Soprattutto per C. glabrata, la MIC del voriconazolo per gli isolati resistenti al fluconazolo è proporzionalmente più elevata rispetto agli isolati sensibili al fluconazolo. Pertanto, è assolutamente necessaria l'esatta identificazione della specie patogena di Candida.

Valori soglia EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Specie di Candida: gli standard per l'interpretazione del voriconazolo contro le specie di Candida valgono solo per i test effettuati secondo il metodo di riferimento della microdiluizione in brodo per la determinazione delle MIC secondo EUCAST e valutati dopo 24 h.

Tuttavia, non sempre l'efficacia clinica correla con i valori di MIC.

Specie di Aspergillus:

Valori soglia MIC secondo EUCAST per il voriconazolo [sensibile (S); resistente (R)]:

• Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti a stabilire valori soglia clinici per altri Aspergillus spp. Per il voriconazolo tuttavia sono stati determinati, secondo i metodi EUCAST, valori di cut-off (ECOFF) che distinguono tra popolazione wild-type e isolati con resistenza acquisita.

Valori ECOFF per Aspergillus spp. secondo EUCAST:

• Aspergillus flavus: 2 mg/l
• Aspergillus nidulans: 1 mg/l
• Aspergillus niger: 2 mg/l
• Aspergillus terreus: 2 mg/l

Efficacia clinica

In questo paragrafo, il successo della terapia è definito come remissione parziale o completa.

Infezioni da Aspergillus – Efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta

L'efficacia del voriconazolo in termini di sopravvivenza rispetto all'amfotericina B convenzionale è stata esaminata in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, della durata di 12 settimane sulla terapia di prima linea di un'infezione acuta invasiva da Aspergillus condotto in 277 pazienti immunocompromessi. In questo studio, il voriconazolo è stato somministrato alla dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 h per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento da 4 mg/kg ogni 12 h per almeno 7 giorni. Successivamente, la terapia poteva essere cambiata passando alla formulazione orale con 200 mg ogni 12 h. La durata mediana della terapia endovenosa con voriconazolo è stata di 10 giorni (range: 2-85 giorni). Dopo la terapia endovenosa con voriconazolo, la durata mediana della terapia orale con voriconazolo è stata di 76 giorni (range: 2-232 giorni).

Una risposta soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi attribuibili e dei reperti radiologici o broncoscopici rispetto al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% osservato con il comparatore. Il tasso di sopravvivenza a 84 giorni è risultato significativamente superiore per il voriconazolo rispetto a quanto osservato per il comparatore e un beneficio clinicamente rilevante e statisticamente significativo a favore del voriconazolo è stato osservato sia per la durata della sopravvivenza sia per il tempo all'interruzione della terapia a causa di intollerabilità.

Questo studio ha confermato i risultati positivi di un precedente studio prospettico condotto in pazienti con fattori di rischio e prognosi infausta, incluse la malattia del trapianto contro l'ospite e, in modo particolare, le infezioni cerebrali.

Le infezioni trattate in questo studio comprendevano aspergillosi cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianti di midollo osseo e organo, malignità ematologiche, tumori solidi maligni e AIDS.

Gravi infezioni invasive da Candida – Efficacia in pazienti non neutropenici

L'efficacia del voriconazolo rispetto ad uno schema terapeutico con amfotericina B, seguita da fluconazolo, nel trattamento di prima linea della candidemia è stata esaminata in uno studio comparativo in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici con candidemia documentata (coltura ematica positiva e segni clinici di infezione), 248 dei quali trattati con voriconazolo. I pazienti dello studio erano gravemente malati; al basale, circa il 50% dei pazienti era trattato in terapia intensiva e il 40% era sottoposto a ventilazione artificiale. La durata media del trattamento è stata di 15 giorni in entrambi i gruppi di trattamento. Un successo del trattamento (scomparsa o miglioramento di tutti i sintomi clinici di infezioni, colture ematiche negative per Candida, nessuna evidenza di Candida nei tessuti infettati) è stato osservato 12 settimane dopo la fine del trattamento nel 41% dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento.

In questa valutazione, i pazienti non esaminati 12 settimane dopo la fine del trattamento (end of treatment, EOT) sono stati valutati come fallimenti del trattamento. In base ad una seconda analisi, nella quale i tassi di risposta sono stati confrontati al più tardi al momento rilevante per la valutazione del singolo paziente (EOT oppure 2, 6 o 12 settimane dopo l'EOT), i tassi di risposta per il voriconazolo e lo schema terapeutico con amfotericina B seguita da fluconazolo erano pari rispettivamente al 65% e al 71%.

Gravi infezioni da Candida refrattarie

Lo studio ha incluso 55 pazienti con gravi infezioni da Candida refrattarie (incluse candidemia e infezioni da Candida disseminate o di altro tipo) che non avevano risposto ad un precedente trattamento antimicotico, soprattutto con fluconazolo. Il successo terapeutico è stato raggiunto in 24 pazienti (15 remissioni complete e 9 parziali). Nelle infezioni da specie di Candida resistenti al fluconazolo non appartenenti al gruppo albicans, il successo terapeutico è stato raggiunto in 3 infezioni da C. krusei su 3 (remissioni complete) e 6 infezioni da C. glabrata su 8 (5 remissioni complete, 1 parziale). I dati di efficacia clinica sono stati confermati da dati limitati sulla sensibilità.

Altri gravi funghi patogeni rari

Il voriconazolo si è dimostrato efficace contro i seguenti funghi patogeni rari:

Scedosporium spp.: una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 remissioni complete e 10 parziali) pazienti su 28 con S. apiospermum e in 2 (entrambe remissioni parziali) pazienti su 7 con S. prolificans. Ha inoltre risposto alla terapia con voriconazolo un paziente su 3 con infezioni causate da più di un organismo, incluso Scedosporium spp.

Fusarium spp.: sette (3 remissioni complete e 4 parziali) pazienti su 17 sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, tre avevano infezioni oculari, uno un'infezione sinusale e tre un'infezione disseminata. Altri quattro pazienti presentavano fusariosi, oltre ad un'infezione da più patogeni; due di loro sono stati trattati con successo.

I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con voriconazolo per le suddette rare infezioni nella maggior parte dei casi non avevano tollerato un precedente trattamento antimicotico o le loro micosi erano risultate refrattarie alla terapia.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 561 pazienti hanno ricevuto voriconazolo per più di 12 settimane,136 di questi pazienti per più di 6 mesi.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Un totale di 53 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e <18 anni è stato trattato con voriconazolo in due studi prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Il primo studio ha incluso 31 pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva possibile, confermata o probabile, 14 dei quali, con aspergillosi invasiva confermata o probabile, sono stati inclusi nell'analisi di efficacia della popolazione intent-to-treat modificata (MITT). Il secondo studio ha incluso 22 pazienti con candidemia o candidiasi invasiva (inclusa candidiasi esofagea), 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT.

Il tasso di risposta globale (global response) per il voriconazolo alla settimana 6 nell'aspergillosi invasiva è stato del 64.3% (2 bambini di età compresa tra 2 e <12 anni su 5 e 7 adolescenti su 9). Nella candidemia, la risposta globale alla fine della terapia (EOT) è stata dell'85.7% (6/7), nella candidiasi esofagea del 70% (7/10).

Ulteriori informazioni

Carcinomi a cellule squamose della cute

La possibile correlazione tra l'uso di voriconazolo e l'insorgenza di carcinomi a cellule squamose (SCC) della cute è stata esaminata in uno studio osservazionale effettuato su 900 riceventi di trapianti di polmone o cuore-polmone dopo l'introduzione sul mercato. Poco meno della metà dei partecipanti è stato arruolato in Europa (soprattutto in Germania e nei Paesi Bassi). Quattrocentosettantadue (472) dei pazienti inclusi avevano ricevuto almeno una dose di voriconazolo (solitamente 200 mg) per la profilassi di infezioni micotiche invasive o per la terapia di un'infezione micotica invasiva già manifesta. Alcuni pazienti (durante parte del periodo di osservazione) erano stati trattati anche con altri antimicotici azolici (soprattutto posaconazolo, fluconazolo e itraconazolo). Quattrocentoventotto (428) pazienti non avevano ricevuto una profilassi né una terapia con un antimicotico azolico oppure erano stati trattati esclusivamente con antimicotici azolici diversi dal voriconazolo. Per tener conto della modifica del trattamento e del tempo senza esposizione agli antimicotici azolici, l'esposizione è stata analizzata come variabile tempo-dipendente e suddivisa in quattro categorie: 1: esposizione al solo voriconazolo, 2: esposizione solo ad altri antimicotici azolici, 3: esposizione sia al voriconazolo sia ad altri antimicotici azolici e 4: nessuna esposizione ad antimicotici azolici. Inoltre, nelle analisi si è cercato di considerare quanti più potenziali fattori confondenti possibili (ad es. tipo di immunosoppressori somministrati, numero di episodi di rigetto o neutropenia, grado di latitudine come marcatore dell'esposizione al sole).

Complessivamente, nel periodo di osservazione 55 pazienti hanno sviluppato un SCC con un tempo mediano di 3.3 anni tra il momento del trapianto di polmone e la diagnosi di SCC. Il rischio di SCC della cute in caso di esposizione al solo voriconazolo è risultato significativamente superiore dal punto di vista statistico rispetto a quanto osservato nei pazienti senza alcuna esposizione al voriconazolo, con un hazard ratio (HR) di 2.39 (intervallo di confidenza [IC] al 95% 1.31-4.37). Nei pazienti trattati solo con altri antimicotici azolici nel periodo di osservazione, invece, il rischio non è risultato aumentato rispetto ai non esposti (HR 0.80; IC 95% 0.26-2.49).

I dati inoltre evidenziavano una correlazione statisticamente significativa del rischio di SCC con la dose e la durata d'uso del voriconazolo. Con una durata d'uso cumulativa >6 mesi, il rischio di SCC della cute era aumentato di oltre tre volte rispetto ai non esposti (HR 3.52; IC 95% 1.59-7.79).

Diversi altri studi osservazionali pubblicati condotti ciascuno in un massimo di circa 500 pazienti dopo trapianto di polmone, cuore-polmone o cellule staminali ematopoietiche hanno fornito analoghi risultati di un aumento del rischio di SCC della cute con l'uso del voriconazolo.

Farmacodinamica di sicurezza

Intervallo QT

L'effetto di tre dosi singole orali di voriconazolo e di una dose singola di ketoconazolo sull'intervallo QT è stato esaminato nei volontari di uno studio crossover randomizzato, a dose singola, controllato verso placebo. L'aumento massimo del QTc aggiustato per il placebo rispetto al valore basale è stato pari a 5.1, 4.8 e 8.2 msec rispettivamente dopo 800, 1'200 e 1'600 mg di voriconazolo e di 7.0 msec dopo 800 mg di ketoconazolo. In nessun gruppo di trattamento è stato osservato un aumento del QTc ≥60 msec rispetto al valore basale. In nessuno dei volontari è stato superato il limite potenzialmente clinicamente rilevante dell'intervallo QT di 500 msec. In un volontario di sesso maschile è stato osservato un aumento del QTc a 452 msec dopo 1'200 mg di voriconazolo. In una volontaria di sesso femminile è stato riscontrato un aumento del QTc a 470 msec dopo la somministrazione di 1'600 mg di voriconazolo.

Nella fase post-marketing, un prolungamento dell'intervallo QTc fino a 525 ms è stato osservato con dosi elevate di voriconazolo.

Funzionalità della retina

In uno studio condotto su volontari sani per la valutazione degli effetti sulla funzionalità della retina, il voriconazolo ha portato ad una riduzione dell'ampiezza del tracciato all'elettroretinogramma (ERG). Le alterazioni all'ERG non sono aumentate durante i 29 giorni di trattamento e sono completamente rientrate dopo l'interruzione del voriconazolo.

Negli studi clinici e dopo l'omologazione, durante l'uso di voriconazolo sono state riportate diverse variazioni della percezione dei colori (cloropsia, cromatopsia, xantopsia, cianopsia, visione con alone).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del voriconazolo non è lineare a causa del suo metabolismo saturabile. A dosaggi elevati sono stati misurati livelli plasmatici più che proporzionali. Si stima che un aumento della dose orale di voriconazolo da 200 mg ogni 12 h a 300 mg ogni 12 h porti in media ad un aumento della AUC_τ di circa 2.5 volte.

La variabilità interindividuale della farmacocinetica del voriconazolo è molto ampia.

Le proprietà farmacocinetiche del voriconazolo non si discostano in misura rilevante tra pazienti e volontari sani.

Assorbimento

Il voriconazolo è rapidamente e quasi completamente assorbito dopo assunzione orale e le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) vengono raggiunte dopo 1-2 h. La biodisponibilità assoluta del voriconazolo dopo somministrazione orale è variabile ed è in media dell'85-90% (range circa 60-100%). È stata dimostrata la bioequivalenza tra le compresse rivestite con film da 200 mg e la sospensione orale da 40 mg/ml.

A somministrazioni ripetute di voriconazolo insieme a pasti molto ricchi di grassi, la C_max e la AUC_τ delle compresse rivestite con film si sono ridotte rispettivamente del 34% e del 24% e la C_max e la AUC_τ della sospensione orale rispettivamente del 58% e del 37%.

L'assorbimento del voriconazolo non è influenzato dalle alterazioni del pH gastrico.

Stato stazionario

Con la somministrazione della dose di carico (loading dose) raccomandata, livelli plasmatici prossimi allo stato stazionario vengono raggiunti entro le prime 24 h. Senza dose di carico, livelli plasmatici allo stato stazionario sono stati raggiunti nella maggior parte dei pazienti al 6° giorno di trattamento con dosi di mantenimento ogni 12 h.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del voriconazolo allo stato stazionario è di ca. 2-4.6 l/kg, il che suggerisce un'ampia distribuzione nei tessuti. Il legame alle proteine plasmatiche è di ca. il 58%.

Campioni di liquido cefalorachidiano prelevati da 8 pazienti del programma di uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni misurabili di voriconazolo in tutti i casi.

Metabolismo

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo epatico P450.

Gli studi in vivo hanno rivelato che il CYP2C19 partecipa in misura significativa al metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Si ritiene che il 15-20% della popolazione asiatica presenti una lenta metabolizzazione per i substrati del CYP2C19 (c.d. poor metaboliser). Per la popolazione caucasica e nera, la prevalenza della lenta metabolizzazione è del 3-5%. Da studi condotti su volontari sani caucasici e giapponesi emerge che nei metabolizzatori lenti omozigoti si raggiungono livelli di voriconazolo (AUC_τ) in media 4 volte più alti rispetto agli omozigoti metabolizzatori rapidi. Gli eterozigoti mostrano livelli di voriconazolo in media 2 volte più alti rispetto agli omozigoti metabolizzatori rapidi.

Il principale metabolita del voriconazolo è l'N-ossido. Dopo somministrazione di voriconazolo radiomarcato, l'N-ossido rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati nel plasma. Presentando solo una minima attività antimicotica, probabilmente questo metabolita non contribuisce all'efficacia del voriconazolo.

Eliminazione

Il voriconazolo è eliminato per via epatica. Meno del 2% della dose viene escreto in forma immodificata nelle urine.

Dopo somministrazione ripetuta di voriconazolo radiomarcato, circa l'80% della radioattività è recuperato nelle urine. La maggior parte (>94%) della radioattività totale è eliminata entro le prime 96 h.

L'emivita terminale è dose-dipendente ed è pari a circa 6 h dopo somministrazione di 200 mg per via orale. A causa della farmacocinetica non lineare, l'emivita terminale non può essere utilizzata per stimare l'accumulo o l'eliminazione del voriconazolo.

Correlazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche

I dati aggregati provenienti da 10 studi terapeutici indicano valori mediani dei livelli plasmatici medi e massimi pari rispettivamente a 2'425 ng/ml (range interquartile di 1'193-4'380 ng/ml) e 3'742 ng/ml (range interquartile di 2'027-6'302 ng/ml). Negli studi terapeutici non è stata osservata una correlazione positiva tra livelli plasmatici medi, massimi o minimi ed efficacia clinica.

Le analisi farmacocinetiche/farmacodinamiche dei dati raccolti negli studi clinici hanno evidenziato una correlazione positiva tra i livelli plasmatici di voriconazolo e le alterazioni dei valori epatici e i disturbi visivi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione singola orale (200 mg), la AUCτ è risultata del 233% più alta nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Il legame alle proteine del voriconazolo non è risultato influenzato dall'insufficienza epatica.

In uno studio con somministrazione orale ripetuta, la AUCτ è risultata simile in pazienti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento da 100 mg di voriconazolo ogni 12 h e in pazienti con funzionalità epatica normale trattati con 200 mg ogni 12 h. Non sono disponibili dati su pazienti con cirrosi epatica grave (Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Uno studio con somministrazione singola orale (200 mg) nel quale la farmacocinetica del voriconazolo è stata esaminata in pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado variabile (fino ad una clearance della creatinina <20 ml/min) rispetto a volontari con funzionalità renale normale ha dimostrato che la farmacocinetica del voriconazolo non è influenzata in misura significativa dall'insufficienza renale. Il legame alle proteine plasmatiche del voriconazolo è risultato simile nei pazienti con diversi gradi di insufficienza renale.

Il voriconazolo è emodializzato con una clearance di 121 ml/min. Con un'emodialisi di quattro ore, il voriconazolo non è eliminato in misura sufficiente a giustificare un aggiustamento della dose.

In pazienti con disturbi della funzionalità renale da moderati a gravi (livelli sierici di creatinina >2.5 mg/dl) si verifica un accumulo del veicolo per la somministrazione endovenosa SBE-β-CD. La SBE-β-CD è emodializzata con una clearance di 55 ml/min.

Pazienti anziani

È stata osservata una correlazione tra livelli plasmatici ed età.

In uno studio con somministrazione orale ripetuta, la C_max e la AUC_τ sono risultate rispettivamente del 61% e dell'86% più alte negli uomini sani anziani (≥65 anni) rispetto agli uomini sani giovani (18-45 anni). Tra le donne anziane sane (≥65 anni) e le giovani donne sane (18-45 anni) non sono state osservate differenze significative in termini di C_max e AUC_τ.

Negli studi clinici non sono stati effettuati aggiustamenti della dose specifici per l'età. Il profilo di tollerabilità del voriconazolo è risultato simile nei pazienti giovani e anziani.

Bambini e adolescenti

Il dosaggio orale raccomandato nei bambini e negli adolescenti si basa su un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati aggregati di 112 pazienti immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 pazienti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state esaminate dosi multiple endovenose da 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno e dosi multiple orali (con la polvere per sospensione orale) da 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg/kg ogni 12 h. In uno studio di farmacocinetica condotto negli adolescenti sono state esaminate dosi di carico endovenose da 6 mg/kg due volte al giorno al 1° giorno, seguite da una dose endovenosa da 4 mg/kg ogni 12 h e 300 mg per via orale sotto forma di compresse rivestite con film ogni 12 h. Nei pazienti pediatrici è stata osservata una variabilità interindividuale maggiore rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica di popolazione negli adulti e nei pazienti pediatrici ha evidenziato che l'esposizione totale attesa (AUC_τ) nei bambini dopo una dose di carico endovenosa da 9 mg/kg è comparabile a quella riscontrata negli adulti dopo una dose di carico endovenosa da 6 mg/kg. L'esposizione totale attesa nei bambini con dosi di mantenimento endovenose da 4 e 8 mg/kg ogni 12 h era comparabile a quella riscontrata con una dose di mantenimento endovenosa da 3 o 4 mg/kg ogni 12 h negli adulti. L'esposizione totale attesa nei bambini con una dose di mantenimento orale da 9 mg/kg (massimo 350 mg) ogni 12 h era comparabile a quella riscontrata con una dose orale da 200 mg ogni 12 h negli adulti. Con una dose endovenosa da 8 mg/kg si prevede un'esposizione al voriconazolo 2 volte più alta rispetto a una dose orale da 9 mg/kg.

La dose di mantenimento endovenosa più alta nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione, derivante da un fegato di dimensioni maggiori in rapporto alla massa corporea.

Nella maggior parte dei pazienti di età 12-<17 anni, l'esposizione al voriconazolo è risultata paragonabile a quella osservata negli adulti allo stesso dosaggio. Tuttavia, un'esposizione minore al voriconazolo è stata osservata nei giovani adolescenti con basso peso corporeo rispetto agli adulti. Probabilmente, questi pazienti metabolizzano il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Pertanto, sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, gli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni con peso inferiore a 50 kg devono ricevere il dosaggio per i bambini (cfr. «Posologia/impiego»).

Sesso

In uno studio con somministrazione orale ripetuta, la C_max e la AUC_τ sono risultate rispettivamente del 83% e dell'113% più alte nelle giovani donne sane rispetto ai giovani uomini sani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state osservate differenze significative tra donne anziane sane e uomini anziani sani (≥65 anni) per quanto riguarda la C_max e la AUC_τ.

Negli studi clinici non sono stati effettuati aggiustamenti della dose basati sul sesso di appartenenza. Il profilo di tollerabilità e i livelli plasmatici sono risultati simili nei pazienti di sesso maschile e femminile. Pertanto, un aggiustamento della dose basato sul sesso non è necessario.

Dati preclinici

Gli studi di tossicità con l'uso ripetuto di voriconazolo hanno indicato che il fegato rappresenta l'organo bersaglio. Come anche per altri principi attivi antimicotici, l'epatotossicità si è verificata a concentrazioni plasmatiche analoghe a quelle osservate con dosi terapeutiche nell'uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha determinato anche disfunzioni minime a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità e cancerogenicità non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'essere umano.

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta, i dati preclinici sul veicolo per la somministrazione endovenosa, SBE-β-CD, hanno evidenziato una vacuolizzazione dell'epitelio delle vie urinarie nonché un'attivazione dei macrofagi nel fegato e nel polmone come principali effetti. Poiché i risultati del test di massimizzazione su cavia (Guinea Pig Maximisation Test, GMPT) sono stati positivi, al momento della prescrizione si deve tener conto del potenziale di ipersensibilizzazione della forma farmaceutica endovenosa. Gli studi convenzionali su genotossicità e tossicità per la riproduzione con il veicolo SBE-β-CD non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'essere umano. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con SBE-β-CD. È stato dimostrato che una delle impurità presenti in SBE-β-CD rappresenta una sostanza mutagena alchilante con potenziale carcinogenico nei roditori. Questa impurità è stata riscontrata a una concentrazione massima di 1 ppm e deve essere considerata quale sostanza dotata di potenziale carcinogenico nell'uomo. Pertanto, la durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi di riproduzione, il voriconazolo si è dimostrato teratogeno nel ratto ed embriotossico nel coniglio a concentrazioni che si raggiungono anche nell'uomo a dosaggi terapeutici. Nello studio sullo sviluppo pre-natale e post-natale nel ratto, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e la durata delle contrazioni dell'utero a concentrazioni inferiori a quelle che si raggiungono nell'uomo a dosaggi terapeutici e ha portato a distocia, con morte della madre e riduzione del tasso di sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto dipendono probabilmente da meccanismi specie-specifici, includono una riduzione dei livelli di estradiolo e corrispondono a quanto osservato anche con altri antimicotici azolici.

A concentrazioni paragonabili a quelle che si raggiungono nell'uomo con dosi terapeutiche, la somministrazione di voriconazolo a ratti maschi e femmine non ha comportato alcuna compromissione della fertilità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Cfr. «Indicazioni per la manipolazione». Il concentrato per soluzione per infusione ricostituito può essere somministrato soltanto in combinazione con le soluzioni per infusione riportate alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Emoderivati e soluzioni concentrate di elettroliti:

Vfend non deve essere somministrato contemporaneamente ad emoderivati o a infusioni rapide di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le infusioni vengono effettuate tramite accessi separati.

Soluzioni di elettroliti non concentrate:

Vfend può essere somministrato contemporaneamente a soluzioni di elettroliti non concentrate, se le infusioni vengono effettuate tramite accessi separati.

Nutrizione parenterale:

Vfend soluzione per infusione può essere infuso contemporaneamente alla nutrizione parenterale totale. In ogni caso, la somministrazione di Vfend soluzione per infusione deve essere effettuata attraverso un accesso separato. Se l'infusione viene effettuata attraverso un catetere a più lumi, la nutrizione parenterale deve essere somministrata impiegando un port diverso da quello utilizzato per Vfend.

Vfend polvere per concentrato per soluzione per infusione non deve essere disciolto in una soluzione di bicarbonato di sodio al 4.2%. Non sono disponibili informazioni per quanto riguarda la compatibilità con altre concentrazioni.

Polvere per sospensione orale

Vfend polvere per sospensione orale e la sospensione orale ricostituita da 40 mg/ml non devono essere somministrati in combinazione con altri medicamenti. La sospensione non è destinata ad essere ulteriormente diluita con acqua o altri liquidi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Stabilità dopo apertura

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Vfend polvere per concentrato per soluzione per infusione è una polvere priva di conservanti in confezioni singole. Pertanto, per ragioni microbiologiche, il concentrato per soluzione per infusione ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Qualora non venga utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 h a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

A 2-8 °C, il concentrato ricostituito è chimicamente e fisicamente stabile per 24 h.

Polvere per sospensione orale

Dopo la preparazione, non conservare a temperature superiori a 30 °C, non conservare in frigorifero o congelare. Tenere ben chiuso il contenitore.

La sospensione orale residua deve essere eliminata 14 giorni dopo la preparazione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Prima della ricostituzione, conservare a temperatura ambiente (15-30 °C).

Compresse rivestite con film

Conservare a temperatura ambiente (15-30 °C).

Polvere per sospensione orale

Conservare in frigorifero (2-8 °C) fino alla preparazione.

Indicazioni per la manipolazione

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

La polvere viene disciolta con 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere un concentrato per soluzione per infusione (10 mg/ml) limpido con volume totale estraibile di 20 ml. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard da 20 ml non automatica in modo da garantire l'aggiunta della quantità esatta di acqua (19.0 ml). In assenza di vuoto, il flaconcino deve essere eliminato. Questo medicamento è solo monouso. Gli eventuali residui del concentrato per soluzione per infusione devono essere eliminati. Devono essere utilizzate solo soluzioni limpide e prive di opacità.

Il volume del concentrato per soluzione per infusione ricostituito necessario per la somministrazione viene aggiunto ad una soluzione per infusione adatta (cfr. sotto), in modo da ottenere una soluzione per infusione di voriconazolo contenente 0.5-5 mg/ml.

Volume di Vfend concentrato per soluzione per infusione (10 mg/ml) necessario:

Il concentrato per soluzione per infusione può essere diluito con:

• soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%) per infusione
• soluzione Ringer lattato per infusione endovenosa
• soluzione Ringer lattato con soluzione di glucosio 5% per infusione endovenosa
• soluzione di glucosio 5% in soluzione di cloruro di sodio 0.45% per infusione endovenosa
• soluzione di glucosio 5% per infusione endovenosa
• soluzione di glucosio 5% in 20 mEq di soluzione di cloruro di potassio per infusione endovenosa
• soluzione di cloruro di sodio 0.45% per infusione endovenosa
• soluzione di glucosio 5% in soluzione di cloruro di sodio 0.9% per infusione endovenosa

Sono disponibili informazioni limitate sulla compatibilità di Vfend con soluzioni per infusione diverse da quelle summenzionate (cfr. «Incompatibilità»).

Polvere per sospensione orale

1. Picchiettare delicatamente il flacone per smuovere la polvere.
2. Con l'aiuto del bicchiere dosatore, misurare 23 ml di acqua (fino alla tacca). Aggiungere l'acqua nel flacone. Con il bicchiere dosatore, misurare di nuovo 23 ml di acqua e aggiungerli al flacone. In tal modo si otterrà un volume di sospensione orale utilizzabile pari a 70 ml.
3. Agitare vigorosamente il flacone chiuso per circa 1 min.
4. Rimuovere il tappo a prova di bambino. Premere l'adattatore del flacone nel collo del flacone.
5. Riavvitare il tappo.
6. Trascrivere sull'etichetta del flacone la data di scadenza della sospensione orale ricostituita (il periodo di conservazione della sospensione ricostituita è di 14 giorni).

Agitare vigorosamente il flacone con la sospensione orale ricostituita per circa 10 s prima di ogni prelievo.

La sospensione orale di Vfend ricostituita deve essere somministrata solo con la siringa per somministrazione orale (per preparazioni orali) inclusa in ogni confezione. Per informazioni d'uso più dettagliate, consultare il foglietto illustrativo.

Numero dell'omologazione

55945 Vfend 200 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione (Swissmedic)

55946 Vfend compresse rivestite con film (Swissmedic)

56819 Vfend 40 mg/ml, polvere per sospensione orale (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Febbraio 2020.

LLD V028

Composition

Principes actifs

Voriconazolum.

Excipients

Comprimés pelliculés

Lactosum monohydricum 62.5 mg (Vfend 50 mg) resp. 250 mg (Vfend 200 mg), amylum pregelificatum, carmellosum natricum conexum (corresp. 1.41 mg natrium [Vfend 50 mg]; corresp. 5.62 mg natrium [Vfend 200 mg]), povidonum K 30, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum.

Teneur en sodium: 1.41 mg par comprimé pelliculé de Vfend 50 mg resp. 5.62 mg par comprimé pelliculé de Vfend 200 mg.

Poudre pour suspension buvable

Saccharum 542.4 mg (0.54 g/ml), acidum citricum anhydricum, natrii citras (corresp. 0.70 mg natrium), arôme orange, natrii benzoas (E 211) 2.4 mg (corresp. 0.38 mg natrium), xanthani gummi, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.

Teneur en sodium: 1.08 mg par ml de suspension buvable reconstituée.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

Sulfobutylbetadexum natricum (SBECD) 3.2 g (corresp. 221 mg natrium), correspondant à 160 mg/ml (corresp. 11 mg/ml natrium) de solution à diluer pour perfusion.

Teneur en sodium: 11 mg par ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés à 50 mg: 1 comprimé pelliculé contient 50 mg de voriconazole. Le comprimé pelliculé est blanc à blanc cassé, rond, il porte les inscriptions gravées «Pfizer» sur une face et «VOR50» sur l'autre face.

Comprimés pelliculés à 200 mg: 1 comprimé pelliculé contient 200 mg de voriconazole. Le comprimé pelliculé est blanc à blanc cassé, en forme de capsule, il porte les inscriptions gravées «Pfizer» sur une face et «VOR200» sur l'autre face.

Poudre pour suspension buvable

1 flacon de poudre contient 3'000 mg de voriconazole. La poudre est blanche à blanc cassé. 1 ml de suspension buvable contient 40 mg de voriconazole. La suspension buvable est blanche à blanc cassé et opaque.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (i.v.)

1 flacon de poudre contient 200 mg de voriconazole. La poudre est blanche.

La solution à diluer pour perfusion reconstituée contient 200 mg/20 ml (10 mg/ml) de voriconazole. La solution est limpide et incolore.

Indications/Possibilités d’emploi

Vfend (voriconazole) est un antifongique triazolé à large spectre indiqué pour le traitement des infections provoquées par les organismes sensibles, telles que:

• Traitement des aspergilloses invasives.
• Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques (en raison de ses propriétés – voir en particulier «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Effets indésirables» – Vfend doit être utilisé en première intention chez les patients présentant une forme grave de candidémie).
• Traitement des infections à Candida (y compris C. krusei) invasives, sévères et résistantes au fluconazole.
• Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales

En raison d'un risque augmenté de prolongation du QTc et de survenue d'arythmies cardiaques, les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigés avant un traitement par voriconazole (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas de candidémie, il est recommandé de changer le cathéter veineux.

Pour garantir des concentrations optimales de voriconazole, un suivi thérapeutique des médicaments (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) est recommandé. La concentration de voriconazole à l'état d'équilibre doit alors être ≥1 µg/ml et ne pas dépasser une valeur maximale de 5 µg/ml. Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, il est recommandé de consulter la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés spécialisées pertinentes.

La poursuite du traitement au-delà de 6 mois ne doit avoir lieu qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.

Voie intraveineuse

Vfend poudre pour solution à diluer pour perfusion doit d'abord être dissous puis dilué (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation») avant d'être administré en perfusion intraveineuse.

Ne pas injecter en bolus.

Il est recommandé d'administrer Vfend à une vitesse maximale de 3 mg/kg de poids corporel/heure sur une durée de 1 à 3 h.

Vfend ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).

Vfend peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).

Voie orale

Les comprimés pelliculés et la suspension buvable de Vfend doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

Adultes

Le traitement doit être débuté par voie intraveineuse avec la dose initiale spécifiée ci-dessous, afin d'obtenir dès le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre (steady state). Le traitement intraveineux doit être administré pendant 7 jours au minimum avant de passer à un traitement oral si une amélioration clinique significative est apparue (voir «Efficacité clinique»). Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament, le passage à la forme orale pourra se faire lorsque le tableau clinique le permettra (voir «Pharmacocinétique»).

Recommandations posologiques détaillées

En cas d'intolérance au traitement à la dose de 4 mg/kg de PC toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie intraveineuse doit être réduite à la dose minimale de 3 mg/kg de PC toutes les 12 h.

Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 h peut être augmentée à 300 mg toutes les 12 h. Chez les patients présentant un poids corporel inférieur à 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg toutes les 12 h.

En cas d'intolérance au traitement aux doses plus élevées, la dose orale doit être réduite par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien minimale de 200 mg toutes les 12 h (ou 100 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique du patient.

La durée du traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir «Données précliniques»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant des troubles aigus de la fonction hépatique. Néanmoins, une surveillance continue de la fonction hépatique est recommandée afin de déceler toute nouvelle augmentation.

Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par Vfend, il est recommandé d'utiliser la dose initiale usuelle et de diminuer de moitié la dose d'entretien (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Le voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

Vfend a été associé à des atteintes hépatiques et peut être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Voie intraveineuse

Chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, la SBECD. Chez ces patients, la forme orale de Vfend doit être privilégiée, sauf si l'évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice justifie l'administration intraveineuse. Il faut surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et en cas d'augmentation, il convient d'envisager le remplacement par la forme orale (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Voie orale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Ceci est aussi valable pour les patients dialysés.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

Enfants de 2 ans à moins de 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans, de poids corporel <50 kg

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»), les dosages suivants sont recommandés pour ce groupe d'âge:

Il est recommandé de commencer le traitement par voie intraveineuse. Un traitement oral peut être considéré uniquement après l'apparition d'une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg représente une exposition au voriconazole environ deux fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était administrée initialement). Si le patient ne supporte pas le traitement, la dose peut être diminuée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était administrée initialement).

Suspension buvable: la pipette d'administration étant graduée tous les 0.5 ml, la dose à administrer doit être arrondie au palier de 20 mg (0.5 ml) suivant.

La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients pédiatriques de 2 à 12 ans ayant une malabsorption et un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.

Les recommandations posologiques pédiatriques pour l'utilisation orale reposent sur des études effectuées avec la suspension buvable de Vfend. La bioéquivalence entre la suspension buvable et les comprimés pelliculés n'a pas été étudiée chez les enfants. Le temps de transit gastro-intestinal supposé plus court chez les enfants impliquerait une différence dans l'absorption des comprimés entre les enfants et les adultes. Pour cette raison, il est recommandé d'utiliser la suspension buvable chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à 14 ans présentant un poids corporel <50 kg.

L'utilisation chez les patients de moins de 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Tous les autres adolescents (12 à 14 ans présentant un poids corporel ≥50 kg; 15 à 17 ans indépendamment du poids)

Posologie identique à celle des adultes.

Enfants de moins de 2 ans

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, le voriconazole n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans.

Traitement concomitant avec d'autres médicaments

Patients sous phénytoïne

La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir «Interactions»). La dose d'entretien de voriconazole par voie intraveineuse s'élève dans ce cas à 5 mg/kg de PC toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie orale à 400 mg toutes les 12 h (ou à 200 mg toutes les 12 h chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 40 kg).

Patients sous éfavirenz

La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir «Interactions») en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir «Mises en garde et précautions»). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 h.

Contre-indications

Administration concomitante avec (voir «Interactions»):

• carbamazépine
• substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QTc est connu
• éfavirenz à la dose standard (400 mg et plus, une fois par jour)
• ritonavir à haute dose (400 mg ou plus, deux fois par jour)
• alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4
• préparations à base de millepertuis
• phénobarbital et autres barbituriques de longue durée d'action
• rifabutine
• rifampicine
• sirolimus.

Hypersensibilité connue au voriconazole ou à l'un des excipients du médicament.

Mises en garde et précautions

Système cardiovasculaire

Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets-Études pharmacodynamiques de sécurité»). Chez les patients présentant simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que de l'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.

Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, l'équilibre électrolytique doit être surveillé et les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être compensés si nécessaire.

Phototoxicité

Le voriconazole peut entraîner des réactions de photosensibilité et en particulier de phototoxicité. C'est pourquoi il convient d'indiquer à tous les patients qu'ils doivent éviter l'exposition au soleil et à d'autres UV (tels que des solariums) et adopter des mesures de protection appropriées (telles que l'utilisation d'écrans solaires avec un indice de protection élevé et le port de vêtements couvrants) pendant le traitement par voriconazole. Les patients qui développent des modifications cutanées sous voriconazole, telles que des lentigines, doivent éviter toute exposition solaire et il y a lieu de poursuivre une surveillance dermatologique même après l'arrêt du traitement.

Toutes les mesures susmentionnées sont particulièrement importantes dans le cas des enfants et des adolescents et elles doivent, en particulier dans cette population, être mises en œuvre de manière systématique. Outre des réactions de phototoxicité aiguës, d'autres modifications cutanées susceptibles d'être des signes d'une phototoxicité, telles que la chéilite, le lupus érythémateux cutané ou la pseudoporphyrie, ont également été observées.

Carcinomes épidermoïdes cutanés

L'utilisation du voriconazole est associée à un risque accru de carcinomes épidermoïdes cutanés. Des cas ont également été observés chez les enfants et les adolescents. Ces tumeurs étaient généralement précédées de réactions phototoxiques aiguës et de lésions précancéreuses (kératoses actiniques). Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes cutanés multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, ainsi qu'une tendance aux récidives, avec une issue fatale dans de rares cas. Tandis que les kératoses actiniques étaient en partie réversibles à l'arrêt du voriconazole, les carcinomes épidermoïdes cutanés déjà manifestes ont, en partie, encore donné lieu à d'autres récidives après l'arrêt du traitement.

On retrouve une forte augmentation du risque en particulier chez les patients transplantés sous traitement immunosuppresseur (par ex. après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches). De plus, le risque augmente avec la dose et la durée d'utilisation du voriconazole.

Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, outre les facteurs de risque mentionnés, il faut également tenir compte des antécédents de tumeurs cutanées malignes et précancéreuses, ainsi que de lésions précancéreuses préexistantes.

Aussi à cause du risque de tumeurs cutanées, il faut veiller à respecter des mesures strictes de protection contre les UV lors de l'utilisation du voriconazole, et ce en particulier chez les enfants et les adolescents (voir ci-dessus).

Tous les patients suivant un traitement par voriconazole doivent faire l'objet d'une surveillance dermatologique afin de permettre le dépistage précoce de réactions phototoxiques et en particulier de modifications précancéreuses. Cela s'applique particulièrement en présence d'autres facteurs de risque (par ex. une forte immunosuppression après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches) ainsi que dès les premiers signes de phototoxicité. La nature et la fréquence de ces examens doivent alors être déterminées en fonction de l'évaluation individuelle du risque encouru par le patient.

Étant donné que le risque dépend de la durée d'utilisation, la durée du traitement par le voriconazole doit toujours être la plus courte possible, en particulier en présence d'autres facteurs de risque. En cas de survenue d'une phototoxicité aiguë, mais surtout en cas de manifestation de kératoses actiniques ou en cas de suspicion de carcinome épidermoïde, il convient d'envisager l'arrêt du voriconazole et le remplacement par un autre antifongique.

De plus, des cas isolés de mélanome malin ont été rapportés.

Autres réactions cutanées graves

Au cours d'essais cliniques, d'autres réactions cutanées (par ex. bulleuses ou exfoliatives) ont également été fréquemment observées. Des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique ou l'érythème polymorphe ont également été rapportés. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés et le traitement par voriconazole doit être interrompu en cas de vésication ou d'aggravation des altérations cutanées.

Yeux

Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique de sécurité»). Au cours des études cliniques, jusqu'à 26% des patients ont signalé des troubles visuels (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux, oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle ou scotomes) ou une photophobie. Ces troubles visuels ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.

Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et œdème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n'est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique doit être entrepris.

En cas de traitement prolongé (c'est-à-dire plus de 28 jours), il convient de surveiller les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs.

Hépatotoxicité

Au cours d'études cliniques sur le voriconazole, l'incidence globale des augmentations des transaminases a été de 18% (319/1'768) chez les adultes et de 25.8% (73/283) chez les enfants traités par voriconazole pour un traitement thérapeutique ou prophylactique d'infections fongiques invasives, des valeurs plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure (LSN). Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques augmentées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques se sont normalisées au cours du traitement, spontanément ou après une réduction posologique, voire après l'arrêt du traitement.

Une augmentation des enzymes hépatiques a été observée plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (voir «Effets indésirables»).

Des réactions hépatiques sévères (y compris hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) ont également été rapportées, lesquelles ont parfois eu une issue fatale. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant des affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable.

Surveillance des paramètres de la fonction hépatique

Au début d'un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. Si une élévation des valeurs hépatiques est constatée, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par Vfend, afin d'identifier toute aggravation des troubles de la fonction hépatique. L'arrêt du traitement par Vfend doit être envisagé dès la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.

Fonction rénale

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Vfend. Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter la survenue de troubles de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique). Comme les patients sous voriconazole sont fréquemment traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n'est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.

Fonction pancréatique

Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par ex. en raison d'une chimiothérapie antérieure ou d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction pancréatique (compte tenu du risque de survenue d'une pancréatite) pendant le traitement par Vfend.

Système musculosquelettique

Chez des patients transplantés sous traitement prolongé par voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs osseuses et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l'arrêt du voriconazole.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Hypersensibilité aux composés azolés

Il convient d'être prudent en cas d'administration de Vfend à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés.

Utilisation chez les enfants

Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans.

La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à <12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.

Comme chez les adultes, la fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants.

Interactions significatives

Ritonavir

L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir «Interactions»). Pour des doses plus élevées, voir «Contre-indications».

Phénytoïne

L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.

Éfavirenz

En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose précédente d'éfavirenz sera rétablie.

Méthadone

En cas d'administration concomitante avec le voriconazole, les taux plasmatiques de méthadone sont augmentés (voir «Interactions»). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables ainsi que des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l'allongement de l'intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s'avérer nécessaire.

Opiacés

En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action métabolisés par le CYP3A4 (tels que le fentanyl, l'alfentanil et le sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (par ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut s'avérer nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que l'hydrocodone ou l'oxycodone).

Fluconazole

L'administration concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir «Interactions»). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.

Évérolimus

Il faut s'attendre à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Comme les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques appropriées, l'administration concomitante n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Excipients

Lactose

Les comprimés de Vfend contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Saccharose

La suspension buvable de Vfend contient 2'712 mg de saccharose par dose administrée aux patients dont le poids corporel est supérieur à 40 kg (5'424 mg/jour). Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium benzoate (E 211)

La suspension buvable de Vfend contient 2.4 mg de sodium benzoate (E 211) par ml, ce qui correspond respectivement à 6 mg/2.5 ml et 12 mg/5 ml de suspension.

L'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral). Par conséquent, la suspension buvable de Vfend ne doit pas être utilisée chez les nouveau-nés (voir «Posologie/Mode d'emploi», instructions posologiques particulières pour les enfants de moins de 2 ans).

Sulfobutyl-éther-béta-cyclodextrine (SBECD) de sodium

La solution à diluer pour perfusion de Vfend contient 3.2 g de cyclodextrine (CD) par flacon équivalent à 160 mg/ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée.

D'après les études sur les animaux et les expériences chez les humains, les effets nocifs des CD ne sont pas observables à des doses inférieures à 20 mg/kg/jour.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère, une accumulation de cyclodextrines peut se produire.

Il n'existe pas suffisamment d'informations sur les effets des CD chez les enfants de moins de 2 ans. L'utilisation de Vfend pour ce groupe d'âge n'est en principe pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les enfants de moins de 2 ans, la fonction glomérulaire inférieure peut protéger contre la toxicité rénale, mais peut entraîner une augmentation des taux sanguins de cyclodextrines.

Sodium

Vfend comprimés pelliculés à 50 mg, Vfend comprimés pelliculés à 200 mg et Vfend poudre pour suspension buvable: ces médicaments contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, resp. par dose de 2.5 ml ou de 5 ml, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Vfend poudre pour solution à diluer pour perfusion: ce médicament contient 11 mg de sodium par ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée, ce qui équivaut à 0.55% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. La dose quotidienne maximale du médicament (= 60 ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée) correspond à 33% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS. Vfend poudre pour solution à diluer pour perfusion est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe simultanément leur activité. En conséquence, les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole. À l'inverse, le voriconazole peut accroître les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.

En cas d'administration d'autres médicaments en association avec le voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent être prises en compte.

Sauf spécification contraire, les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin après administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à atteindre l'état d'équilibre (steady state).

A Interactions réciproques entre le voriconazole et d'autres médicaments

Agents antirétroviraux

Éfavirenz (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): trois schémas posologiques ont été étudiés avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse éfavirenz. Les résultats sont présentés ci-dessous:

Pour les ajustements posologiques résultants, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications», et «Mises en garde et précautions».

Autres inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) tels que la delavirdine et la névirapine (substrats et/ou inhibiteurs du CYP3A4 ou inducteurs du CYP450):

Aucune étude d'interactions cliniques n'a été réalisée avec les NNRTI. Au cours des études in vitro, les NNRTI ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des NNRTI.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou d'une efficacité réduite en cas d'utilisation concomitante de voriconazole et d'un NNRTI. Une adaptation posologique peut être nécessaire.

Ritonavir (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): des doses élevées de ritonavir (400 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 66% de la C_max du voriconazole à l'état d'équilibre après administration orale et une baisse moyenne de 82% de son AUC. Le voriconazole n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique du ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir fortement dosé est contre-indiquée.

De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la C_max du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ici entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la C_max du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir «Mises en garde et précautions»).

Indinavir (inhibiteur et substrat du CYP3A4): l'indinavir n'a pas eu d'influence significative sur la C_max, la C_min et l'AUC_τ du voriconazole. Le voriconazole n'a pas eu d'influence significative sur la C_max et l'AUCτ de l'indinavir.

Autres inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le saquinavir et le nelfinavir (substrats et inhibiteurs du CYP3A4): au cours des études in vitro, les inhibiteurs de la protéase du VIH ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH. Aussi, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou une perte d'efficacité en cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de la protéase du VIH. Une adaptation posologique peut être nécessaire.

Autres substrats, inhibiteurs et inducteurs du CYP450:

L'administration concomitante des médicaments suivants et de voriconazole est contre-indiquée:

Rifabutine (inducteur du CYP450): l'administration concomitante de voriconazole à l'état d'équilibre en suivant la posologie standard (200 mg toutes les 12 h par voie orale) et de rifabutine à l'état d'équilibre a entraîné, par rapport à la monothérapie, une diminution de 69% de la C_max du voriconazole et de 78% de son AUC_τ.

Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg toutes les 12 h, l'administration concomitante de voriconazole 400 mg toutes les 12 h et de rifabutine a entraîné une augmentation de 104% de la C_max et de 87% de l'AUC_τ du voriconazole. Inversement, l'administration concomitante de voriconazole à ce dosage a également entraîné une augmentation de 195% de la C_max et de 331% de l'AUC_τ de la rifabutine.

L'interaction du voriconazole avec les médicaments suivants peut induire une exposition accrue à ce médicament et au voriconazole:

Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur du CYP450): la phénytoïne (300 mg une fois par jour) a diminué de 49% la C_max et de 69% l'AUC_τ du voriconazole. Le voriconazole a entraîné une augmentation de 67% de la C_max et de 81% de l'AUC_τ de la phénytoïne. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne (voir «Mises en garde et précautions»).

La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole i.v. est augmentée à 5 mg/kg de PC toutes les 12 h, ou à 400 mg au lieu de 200 mg toutes les 12 h pour la voie orale (à 200 mg au lieu de 100 mg par voie orale toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4): l'oméprazole a augmenté de 15% la C_max et de 41% l'AUC_τ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.

Le voriconazole a augmenté de 116% la C_max et de 280% l'AUC_τ de l'oméprazole. Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l'oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'oméprazole.

Le métabolisme d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, peut également être inhibé par le voriconazole.

Contraceptifs hormonaux combinés (substrats du CYP3A4, inhibiteurs du CYP2C19): L'administration concomitante de voriconazole et d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0.035 mg d'éthinylestradiol en une prise par jour) chez des femmes en bonne santé a entraîné une augmentation de 36% de la C_max de l'éthinylestradiol et une augmentation de 61% de son AUC_τ, ainsi qu'une augmentation de 15% de la C_max de la noréthistérone et une augmentation de 53% de son AUC_τ.

La C_max et l'AUC_τ du voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.

Les autres contraceptifs hormonaux n'ont pas été étudiés.

B Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole

L'administration concomitante des médicaments suivants et du voriconazole est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»):

Rifampicine: la rifampicine a réduit de 93% la C_max et de 96% l'AUC_τ du voriconazole.

Carbamazépine et barbituriques de longue durée d'action tels que le phénobarbital: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, la carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.

Millepertuis (inducteur du CYP450; inducteur de la P-gp): le millepertuis a réduit de 59% l'AUC_∞ du voriconazole.

Interactions pouvant induire une augmentation de l'exposition au voriconazole:

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole a induit une augmentation de la C_max et de l'AUC_τ du voriconazole de respectivement 57% et 79%. L'administration concomitante des deux antifongiques azolés n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

En raison d'interactions faibles ou non significatives, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les médicaments suivants

Cimétidine: la cimétidine a augmenté de 18% la C_max et de 23% l'AUC_τ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.

Ranitidine: la ranitidine n'a pas eu d'influence significative sur la C_max et l'AUC_τ du voriconazole.

Antibiotiques du groupe des macrolides: l'érythromycine et l'azithromycine n'ont pas eu d'influence significative sur la C_max et l'AUC_τ du voriconazole. L'influence du voriconazole sur la pharmacocinétique de l'érythromycine et l'azithromycine n'a pas été étudiée.

C Effets du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'administration concomitante de voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments suivants:

Substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc: bien qu'elle n'ait pas été étudiée spécifiquement, la co-administration de voriconazole et de substrats du CYP3A4 dont on connaît le risque d'allongement du QT (tels que l'amiodarone, l'astémizole, la quinidine, le cisapride, la dompéridone, l'halopéridol, le pimozide ou la terfénadine) est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.

Sirolimus: le voriconazole a augmenté la C_max du sirolimus de 556% et son AUC_τ de 1'014%.

Alcaloïdes de l'ergot de seigle: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et de provoquer un ergotisme.

L'interaction entre le voriconazole et d'autres médicaments peut entraîner une exposition accrue à ces substances. Par conséquent, une surveillance étroite et/ou une adaptation de la dose administrée doivent être envisagées avec les substances suivantes:

Opiacés de courte durée d'action: l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl (dose unique i.v. de 5 µg/kg) a entraîné une augmentation de 34% de l'AUC 0-∞ du fentanyl.

L'administration concomitante de voriconazole (état d'équilibre) et d'alfentanil (dose unique) a conduit à la multiplication par 6 de l'AUC 0-∞ de l'alfentanil ainsi qu'à un quadruplement de sa demi-vie (voir «Mises en garde et précautions»).

Oxycodone et autres opiacés de longue durée d'action: L'administration concomitante de doses multiples de voriconazole à l'état d'équilibre avec une dose unique de 10 mg d'oxycodone par voie orale a conduit à une augmentation moyenne de 70% de la C_max moyenne et de 260% de l'AUC 0-∞ de l'oxycodone. De plus, la demi-vie d'élimination a été doublée (voir «Mises en garde et précautions»).

Méthadone: chez les personnes sous une dose d'entretien de méthadone (30-100 mg une fois par jour), l'administration orale concomitante de voriconazole a provoqué une augmentation de 31% de la C_max de la R-méthadone pharmacologiquement active et une augmentation de 47% de son AUC_τ, alors que la C_max de l'énantiomère-S a augmenté d'environ 65% et son AUC_τ de 103% (voir «Mises en garde et précautions»). La méthadone n'a eu aucune influence significative sur les taux plasmatiques de voriconazole.

Ciclosporine: chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la C_max et l'AUC_τ de la ciclosporine d'au moins 13 et 70% respectivement. Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.

Tacrolimus/évérolimus: le voriconazole a augmenté de 117% la C_max et de 221% l'AUC_τ du tacrolimus (dose unique de 0.1 mg/kg de PC). Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose initiale de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.

On s'attend à des modifications semblables lors de la prise concomitante d'évérolimus. L'administration concomitante d'évérolimus n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Anticoagulants oraux: l'administration concomitante de voriconazole (300 mg toutes les 12 h) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Il n'existe aucune étude adéquate concernant l'acénocoumarol et la phenprocoumone. Cependant, étant donné que le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et qu'il peut ainsi augmenter le temps de prothrombine, le temps de prothrombine des patients traités simultanément par voriconazole ainsi que d'autres paramètres appropriés doivent être étroitement surveillés. La posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS): le voriconazole a augmenté d'environ 20% la C_max et d'environ 100% l'AUC de l'ibuprofène (dose unique de 400 mg). Le voriconazole a augmenté d'environ 114% la C_max et d'environ 78% l'AUC du diclofénac (dose unique de 50 mg). Des contrôles fréquents des effets secondaires et de la toxicité associés aux AINS sont recommandés. La posologie des AINS est à adapter si nécessaire.

Bien qu'aucune étude clinique n'existe à ce sujet, on peut supposer que le métabolisme in vivo des substances suivantes est inhibé par une interaction avec le voriconazole, et par conséquent, que leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées. Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou de l'efficacité de ces substances est par conséquent recommandée; un ajustement de la posologie des substances mentionnées peut être nécessaire:

Benzodiazépines (risque d'allongement de l'efficacité sédative)

Statines (risque accru de rhabdomyolyse)

Sulfonylurées (risque d'hypoglycémie)

Alcaloïdes de la pervenche (risque accru de neurotoxicité)

Aucune interaction significative n'a été observée lors de l'administration concomitante du voriconazole avec les médicaments suivants. En conséquence, aucune adaptation de la dose de ces médicaments n'est nécessaire:

Prednisolone: le voriconazole a augmenté la C_max et l'AUC_τ de la prednisolone (dose unique de 60 mg) de 11% et 34%, respectivement. Aucune adaptation posologique n'est recommandée.

Digoxine (substrat de la P-gp): le voriconazole n'a pas eu d'influence significative sur la C_max et l'AUC_τ de la digoxine (0.25 mg une fois par jour).

Acide mycophénolique (substrat de l'UDP-glucuronyl transférase): le voriconazole n'a eu d'effet ni sur la C_max ni sur l'AUC_τ de l'acide mycophénolique (dose unique de 1 g).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Vfend ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.

Les données de recherche en médecine humaine sont insuffisantes en ce qui concerne l'emploi de Vfend chez la femme enceinte.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent absolument utiliser une contraception efficace pendant tout le traitement par Vfend.

Allaitement

Le passage du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Vfend.

Fertilité

Des études expérimentales chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence du voriconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudiée. Le voriconazole peut cependant provoquer des troubles visuels (tels que vision floue, photophobie ou acuité visuelle altérée/améliorée), qui peuvent altérer l'aptitude à la conduite. Lorsque ces symptômes surviennent, les patients doivent donc éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines potentiellement dangereuses. En outre, les patients doivent s'abstenir de conduire dès la tombée de la nuit pendant le traitement par Vfend.

Effets indésirables

Le profil de sécurité du voriconazole chez les adultes est fondé sur une banque de données poolées de sécurité incluant plus de 2'000 sujets (dont 1'603 patients inclus dans des études cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses œsophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques présentant une candidémie ou une aspergillose ainsi que des volontaires sains.

Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organe et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles visuels, fièvre, valeurs hépatiques pathologiques, vomissements et diarrhées. L'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique n'ont révélé aucune influence cliniquement significative sur le profil de sécurité.

Définition des catégories de fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), fréquence inconnue: fondées majoritairement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, des fréquences exactes ne peuvent pas être estimées.

Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves du voriconazole, voir «Mises en garde et précautions».

Infections et infestations

Fréquents: sinusite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: agranulocytose, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), thrombopénie, pancytopénie, leucopénie.

Occasionnels: myélosuppression, lymphadénopathie, éosinophilie.

Rares: coagulation intravasculaire disséminée.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, angioœdème (par ex. œdème de la face, langue gonflée).

Rares: réaction anaphylactoïde.

Affections endocriniennes

Occasionnels: insuffisance corticosurrénalienne, hypothyroïdie.

Rares: hyperthyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie.

Occasionnels: taux de cholestérol sérique élevé.

Affections psychiatriques

Fréquents: hallucinations, confusion mentale, dépressions, anxiété, agitation.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (14.7%).

Fréquents: insomnie, vertige, paresthésies, tremblements, somnolence, hypertonie musculaire, syncope.

Occasionnels: neuropathie périphérique, dysgueusies, hypoesthésie, encéphalopathie, ataxie, œdème cérébral, troubles extrapyramidaux.

Rares: crise convulsive, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathie hépatique, nystagmus.

Affections oculaires

Très fréquents: troubles visuels (26.2%) (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux [photopsie], oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle, scotome) photophobie.

Fréquents: saignements de la rétine.

Occasionnels: diplopie, œdème papillaire, sclérite, blépharite, crises oculogyres, atrophie ou autres maladies du nerf optique.

Rares: opacités cornéennes.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphène, hypoacousie.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie, bradycardie, arythmie supraventriculaire.

Occasionnels: tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, fibrillation ventriculaire.

Rares: bloc AV complet, troubles de la conduction, arythmie nodale, torsade de pointes.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension, (thrombo-)phlébite.

Occasionnels: lymphangite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: vomissements (19%), diarrhée (18.2%), nausée (17.4%), douleurs abdominales (13.8%).

Fréquents: constipation, dyspepsie, gingivite, chéilite.

Occasionnels: glossite, gastro-entérite, duodénite, colite pseudomembraneuse, pancréatite, péritonite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: tests de la fonction hépatique anormaux (25.2%) (tels qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine).

Fréquents: ictère (y compris ictère cholestatique), hépatite.

Occasionnels: hépatomégalie, cholécystite, insuffisance hépatique, lithiase biliaire.

Fréquence inconnue: nécrose hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash cutané (12.3%).

Fréquents: prurit, dermatite exfoliative, alopécie, exanthème maculopapuleux.

Occasionnels: photosensibilité, purpura, urticaire, eczéma, syndrome de Stevens-Johnson.

Rares: exanthème médicamenteux, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie, psoriasis.

Fréquence inconnue: carcinomes épidermoïdes cutanés, en particulier chez les patients sous forte immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»), lupus érythémateux cutané.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales.

Occasionnels: arthrite.

Fréquence inconnue: périostite.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: insuffisance rénale aiguë, créatinémie sérique élevée, hématurie.

Occasionnels: urée sanguine augmentée, protéinurie, néphrite, nécrose tubulaire du rein.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (26.2%), œdèmes périphériques (16.9%).

Fréquents: frissons, douleurs thoraciques, asthénie.

Occasionnels: réactions/inflammation au site d'injection, syndrome grippal.

Réactions liées à la perfusion

Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des volontaires sains, des réactions de type anaphylactoïde incluant bouffée congestive, fièvre, sécrétion de sueur, tachycardie, sensation d'oppression thoracique, détresse respiratoire, débilité, nausées, prurit et rash cutané ont été observées. Les symptômes sont apparus dès le début de la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).

Pédiatrie

La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 288 patients pédiatriques (dont 169 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 119 adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans) au total qui ont reçu le voriconazole en traitement (n=105) ou prophylaxie (n=183) d'infections fongiques manifestes. En outre, les données d'un total de 158 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans, traités par voriconazole dans le cadre de programmes compassionnels, sont disponibles. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques s'est avéré globalement similaire à celui des adultes.

Effets indésirables après commercialisation

Des rapports issus de la surveillance après la mise sur le marché montrent une survenue plus fréquente d'effets indésirables cutanés dans la population pédiatrique que chez les adultes. De plus, des taux élevés d'enzymes hépatiques ont été plus fréquemment signalés comme réaction indésirable chez les enfants en comparaison des adultes (14.2% de transaminases augmentées chez les enfants, par rapport à 5.3% chez les adultes).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, chaque fois chez des enfants qui ont reçu des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Une photophobie d'une durée de 10 minutes a été le seul effet indésirable observé.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote connu pour le voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux, la SBECD, est hémodialysé à une clairance de 55 ml/min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et la SBECD de l'organisme.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AC03

Antifongiques systémiques - dérivés triazolés

Mécanisme d'action

Le voriconazole agit principalement par inhibition de l'étape de déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol. Le voriconazole possède une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 des mammifères.

Pharmacodynamique

Microbiologie:

In vitro, le voriconazole possède une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole ainsi que les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans). Il possède également une activité fongicide in vitro contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes rares tels que Scedosporium ou Fusarium.

L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir «Efficacité clinique») a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp. (y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans), Candida spp. (y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et pour un nombre restreint d'infections à C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guilliermondii), Scedosporium spp. (y compris S. apiospermum, S. prolificans), et Fusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (fréquemment avec rémission partielle ou complète) comprennent des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.

In vitro, l'efficacité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches était inhibée à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0.05 à 2 µg/ml.

L'efficacité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est incertaine: Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Avant de débuter le traitement, des échantillons doivent être obtenus pour une culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie) doivent être pratiqués afin d'isoler et identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire ne soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être adapté en conséquence.

Chez l'être humain, les espèces pathogènes les plus fréquentes de Candida (telles que C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei) ont normalement une CMI du voriconazole inférieure à 1 mg/l.

L'activité in vitro du voriconazole sur les espèces Candida n'est cependant pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, la CMI du voriconazole est proportionnellement plus élevée pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc indispensable d'identifier précisément la souche de Candida.

Valeurs critiques EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Espèces Candida: les standards d'interprétation du voriconazole pour les espèces Candida ne sont valables que pour les tests pratiqués selon la méthode de référence EUCAST de microdilution en bouillon destinés à déterminer la CMI et évalués après 24 h.

L'efficacité clinique n'est toutefois pas toujours corrélée aux CMI.

Espèces d'Aspergillus:

Valeurs critiques EUCAST des CMI pour le voriconazole [sensible (S); résistant (R)]:

• Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l

Pour le moment, il n'existe pas de données suffisantes permettant de déterminer les valeurs critiques cliniques d'autres Aspergillus spp. Cependant, des valeurs critiques épidémiologiques (ECOFF) ont été déterminées pour le voriconazole selon les méthodes EUCAST; elles distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise.

Valeurs ECOFF EUCAST pour Aspergillus spp:

• Aspergillus flavus: 2 mg/l
• Aspergillus nidulans: 1 mg/l
• Aspergillus niger: 2 mg/l
• Aspergillus terreus: 2 mg/l

Efficacité clinique

Dans cette rubrique, le succès thérapeutique est défini par une rémission complète ou partielle.

Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable

Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a étudié l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë en comparaison de l'amphotéricine B conventionnelle. Pendant les premières 24 heures, le voriconazole a été administré sous forme d'une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg toutes les 12 h, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 h pendant au moins 7 jours. Par la suite, le traitement pouvait être converti en une administration par voie orale de 200 mg toutes les 12 h. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (fourchette entre 2 et 85 jours). À la suite du traitement intraveineux de voriconazole, la durée médiane du traitement de voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette entre 2 et 232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiologiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole, le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.

Cette étude a confirmé les résultats positifs d'une étude prospective antérieure chez des sujets présentant des facteurs de risque et un pronostic défavorable, y compris une maladie du greffon contre l'hôte et surtout des infections cérébrales.

Les infections traitées dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou atteints d'affections hématologiques malignes, de tumeurs malignes solides et du SIDA.

Infections invasives graves à Candida – efficacité chez les patients non neutropéniques

L'efficacité du voriconazole administré en première intention dans le traitement de la candidémie a été étudiée dans une étude réalisée en ouvert et comparant le voriconazole à un schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole. 370 patients non neutropéniques, présentant une candidémie documentée (hémoculture positive et signes cliniques d'infection) ont été inclus dans cette étude et 248 d'entre eux ont été traités par le voriconazole. Les patients de l'étude étaient gravement malades; au début de l'étude, environ 50% d'entre eux se trouvaient aux soins intensifs et 40% des patients ont été ventilés. La durée moyenne du traitement dans les deux groupes a été de 15 jours. Le succès thérapeutique (disparition ou amélioration de tous les symptômes cliniques d'infection, négativité des hémocultures pour Candida, absence de mise en évidence de Candida dans les tissus infectés) a été observé 12 semaines après la fin du traitement chez 41% des patients dans les deux groupes de traitement.

Dans cette évaluation, les patients qui n'ont pas fait l'objet d'un examen 12 semaines après la fin du traitement (EOT: end of treatment) ont été recensés parmi les échecs au traitement. Dans le cadre d'une seconde analyse comparant les taux de réponse au dernier moment pertinent nécessaire à l'évaluation de chaque patient (EOT ou 2, 6 ou encore 12 semaines après EOT), le taux de réponse correspondant au voriconazole s'élevait à 65% et celui du schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole était de 71%.

Infections graves, réfractaires à Candida

L'étude a inclus 55 patients présentant des infections graves, réfractaires à Candida (y compris candidémie ainsi qu'infections disséminées et autres infections à Candida de nature invasive), qui n'avaient pas répondu à un traitement antimycotique antérieur, en particulier par fluconazole. Un succès thérapeutique a été obtenu chez 24 patients (15 rémissions complètes et 9 partielles). Dans le cas d'infections par différentes espèces de Candida résistantes au fluconazole, qui n'appartenaient pas au groupe albicans, un succès thérapeutique a été obtenu pour 3/3 infections à C. krusei (rémissions complètes) et pour 6/8 infections à C. glabrata (5 rémissions complètes, 1 partielle). Les données relatives à l'efficacité clinique ont été confirmées par un nombre limité de tests de sensibilité.

Autres infestations sévères dues à des champignons rares

Le voriconazole s'est révélé efficace contre les champignons pathogènes rares suivants:

Scedosporium spp. – Une réponse positive au traitement sous voriconazole a été démontrée chez 16 patients sur 28 (6 rémissions complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 rémissions partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive au voriconazole a été signalée chez 1 patient sur 3 souffrant d'infections dues à plus d'un organisme y compris Scedosporium spp.

Fusarium spp. – Sept patients (3 rémissions complètes, 4 rémissions partielles) sur 17 ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, trois présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusienne et trois une infection disséminée. Quatre autres patients atteints d'une fusariose présentaient simultanément une infection causée par plusieurs pathogènes. Deux d'entre eux ont pu être traités avec succès.

La plupart des patients traités par voriconazole en raison des infections rares décrites ci-dessus avaient révélé une intolérance ou une résistance à un traitement antimycosique antérieur.

Durée du traitement

Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines et 136 d'entre eux ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques

Un total de 53 enfants et adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans a été traité par voriconazole dans deux études prospectives multicentriques ouvertes, non comparatives. La première étude a porté sur 31 patients pédiatriques présentant une aspergillose invasive possible, probable ou confirmée. 14 d'entre eux étaient atteints d'aspergillose invasive confirmée ou probable et ont été inclus dans une analyse d'efficacité en intention de traiter modifiée. La deuxième étude a porté sur 22 patients atteints de candidémie ou de candidose invasive (y compris candidose œsophagienne), dont 17 ont été inclus dans l'analyse d'efficacité en intention de traiter.

Le taux global de réponse (global response) du voriconazole à la semaine 6 a été de 64.3% parmi les cas d'aspergillose invasive (2/5 chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 7/9 chez les adolescents). Chez les patients atteints de candidémie, la réponse globale à la fin du traitement (EOT) était de 85.7% (6/7), et de 70% (7/10) parmi les cas de candidose œsophagienne.

Informations complémentaires

Carcinomes épidermoïdes cutanés

Une étude observationnelle menée après la mise sur le marché du voriconazole auprès de 900 receveurs d'une transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire a porté sur l'éventuel lien entre l'utilisation du voriconazole et la survenue de carcinomes épidermoïdes (squamous cell carcinoma SCC) cutanés. Près de la moitié des participants ont été recrutés en Europe (en particulier en Allemagne et aux Pays-Bas). 472 des patients inclus avaient reçu au moins une dose de voriconazole (généralement 200 mg) dans le cadre d'un traitement prophylactique d'infections fongiques invasives ou pour le traitement d'une infection fongique invasive déjà manifeste. Certains patients ont alors (pendant une partie de la période d'observation) également été traités par d'autres antifongiques azolés (en particulier le posaconazole, le fluconazole et l'itraconazole). 428 patients n'avaient pas reçu de traitement prophylactique ou de traitement par un antifongique azolé ou avaient exclusivement été traités par un autre antifongique azolé que le voriconazole. Afin de tenir également compte du changement de traitement et de la période sans exposition à des antifongiques azolés, l'exposition a été analysée en variable dépendante du temps et divisée en quatre catégories: 1: exposition exclusivement au voriconazole, 2: exposition exclusivement à d'autres antifongiques azolés, 3: exposition tant au voriconazole qu'à d'autres antifongiques azolés et 4: aucune exposition à des antifongiques azolés. Dans le cadre des analyses, on a par ailleurs essayé de tenir compte du plus grand nombre de facteurs de confusion potentiels possible, (par ex. type d'immunosuppresseurs administrés, nombre d'épisodes de rejet ou de neutropénie, degré de latitude en tant que marqueur de l'exposition solaire).

Au total, 55 patients ont développé un SCC au cours de la période d'observation avec une durée médiane de 3.3 ans entre le moment de la transplantation pulmonaire et le diagnostic de SCC. Le risque de SCC cutané en cas d'exposition exclusivement au voriconazole était statistiquement plus élevé que chez les patients sans aucune exposition au voriconazole, avec un Hazard Ratio (HR) de 2.39 (intervalle de confiance [IC] à 95% 1.31-4.37). En revanche, chez les patients exclusivement traités par d'autres antifongiques azolés pendant la période d'observation, le risque n'était pas augmenté en comparaison des patients non exposés (HR 0.80; IC à 95% 0.26-2.49).

Les données ont par ailleurs mis en évidence un rapport statistiquement significatif entre le risque de SCC et la dose ainsi que la durée d'utilisation du voriconazole. Dans le cas d'une durée d'administration cumulée >6 mois, le risque de SCC cutané était plus que triplé par rapport aux patients non exposés (HR 3.52; IC à 95% 1.59-7.79).

Plusieurs autres études observationnelles publiées, menées chacune auprès de jusqu'à environ 500 patients après une transplantation pulmonaire, cardiopulmonaire ou de cellules souches hématologiques, ont mis en évidence des résultats comparables concernant un risque accru de SCC cutané lors de l'utilisation du voriconazole.

Pharmacodynamique de sécurité

Intervalle QT

Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de trois doses uniques de voriconazole administré par voie orale et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires. Ajustée par rapport au placebo, l'augmentation maximale moyenne du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5.1, 4.8 et 8.2 msec respectivement après l'administration de 800, 1'200 et 1'600 mg de voriconazole, et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1'200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1'600 mg de voriconazole.

Dans la période post-marketing, un allongement de l'intervalle QTc à 525 ms a été observé à des doses élevées de voriconazole.

Fonction rétinienne

Dans une étude menée sur des volontaires sains pour évaluer l'influence du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une baisse de l'amplitude de la réponse à l'électrorétinogramme (ERG). Les modifications de l'ERG ne se sont pas amplifiées au cours des 29 jours de traitement et se sont complètement résolues après arrêt du voriconazole.

Au cours des études cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché, divers changements dans la perception des couleurs ont été rapportés par les patients traités par voriconazole (chloropsie, chromatopsie, xanthopsie, cyanopsie, halo coloré).

Pharmacocinétique

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. Les concentrations plasmatiques augmentent de façon plus que proportionnelle à la dose. On estime qu'une augmentation de la dose orale de voriconazole passant de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h multiplie l'AUC_τ en moyenne par 2.5 environ.

La variabilité interindividuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est très importante.

Il n'y a pas eu de différence significative des propriétés pharmacocinétiques du voriconazole entre les patients et les volontaires sains.

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont atteintes 1 à 2 h après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est variable et s'élève en moyenne à environ 85 à 90% (fourchette comprise environ entre 60 et 100%). Une bioéquivalence entre les comprimés pelliculés à 200 mg et la suspension buvable à 40 mg/ml a pu être démontrée.

La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses a réduit la C_max et l'AUC_τ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24% et la C_max et l'AUC_τ de la suspension buvable respectivement de 58% et 37%.

L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pH gastrique.

État d'équilibre

Après administration des doses initiales (doses de charge) recommandées, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes au cours des premières 24 h. Sans dose de charge, les taux plasmatiques du voriconazole administré à la dose d'entretien toutes les 12 h ont atteint l'état d'équilibre au 6^e jour de traitement chez la plupart des patients.

Distribution

Le volume de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre s'élève à environ 2-4.6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58%.

Au cours du programme compassionnel, la totalité des échantillons de liquide céphalorachidien de 8 patients a révélé des concentrations mesurables de voriconazole.

Métabolisme

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome hépatique P450.

Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle important dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. On suppose que 15 à 20% de la population asiatique métabolisent lentement les substrats du CYP2C19 (métaboliseurs lents). Dans les populations caucasienne et noire, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5%. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasienne et japonaise montrent que les métaboliseurs homozygotes lents présentent une concentration moyenne de voriconazole (AUC_τ) 4 fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes présentent une concentration moyenne de voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.

Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radiomarqués circulant dans le plasma après administration de voriconazole radiomarqué. Comme ce métabolite n'a qu'une activité antifongique minime, il ne contribue probablement pas à l'efficacité globale du voriconazole.

Élimination

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique; moins de 2% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Environ 80% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine après administration répétée de voriconazole radiomarqué. La majeure partie (>94%) de la radioactivité totale est excrétée au cours des 96 premières heures suivant l'administration.

La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée; elle est d'environ 6 h après une dose orale de 200 mg. Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.

Rapports entre paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

La médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales mesurées dans 10 essais cliniques chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2'425 ng/ml (fourchette interquartile: 1'193 à 4'380 ng/ml) et de 3'742 ng/ml (fourchette interquartile: 2'027 à 6'302 ng/ml). Aucune corrélation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales de voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole, les écarts de valeurs hépatiques et les troubles visuels.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'AUCτ était supérieure de 233% à celle mesurée chez des patients à fonction hépatique normale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques n'était pas influencée par l'insuffisance hépatique.

Dans une étude avec administration orale répétée, l'AUC_τ était similaire chez des patients présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg de voriconazole toutes les 12 h et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg toutes les 12 h. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) au cours de laquelle on a évalué la pharmacocinétique du voriconazole chez des patients atteints d'insuffisance rénale de grades divers (jusqu'à une clairance de la créatinine <20 ml/min) en comparaison de celle de volontaires présentant une fonction rénale normale, l'insuffisance rénale n'a pas significativement influencé la pharmacocinétique du voriconazole. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les patients présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de quatre heures n'élimine pas suffisamment de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie >2.5 mg/dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux SBECD. La SBECD est hémodialysée à une clairance de 55 ml/min.

Patients âgés

Une relation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée.

Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la C_max et l'AUC_τ des hommes âgés (≥65 ans) en bonne santé étaient respectivement de 61% et 86% supérieures aux valeurs observées chez les hommes jeunes (18-45 ans) en bonne santé. Aucune différence significative entre la C_max et l'AUC_τ n'a été constatée entre les femmes âgées (≥65 ans) en bonne santé et les femmes jeunes (18-45 ans) en bonne santé.

Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge. Le profil de tolérance du voriconazole était semblable chez les patients jeunes et âgés.

Enfants et adolescents

La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 patients immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 ans à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques, des doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales répétées (avec la poudre à diluer pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 h et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés pelliculés toutes les 12 h ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.

Une comparaison des données de pharmacocinétique de population entre adultes et patients pédiatriques a révélé que l'exposition globale attendue (AUC_τ) chez les enfants après une dose de charge intraveineuse de 9 mg/kg était comparable à une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg chez les adultes. L'exposition globale attendue chez les enfants avec des doses d'entretien intraveineuses de 4 et 8 mg/kg toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien intraveineuse de 3 et 4 mg/kg toutes les 12 h chez les adultes. L'exposition globale attendue chez les enfants sous une dose d'entretien orale de 9 mg/kg (350 mg au maximum) toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 h chez les adultes. L'exposition au voriconazole est environ doublée à une dose intraveineuse de 8 mg/kg par rapport à une dose orale de 9 mg/kg.

La dose d'entretien par voie intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques en comparaison de celle qui est administrée aux adultes est due à leur plus grande capacité d'élimination hépatique en raison d'un volume proportionnellement plus important du foie par rapport à leur masse corporelle.

Chez la plupart des patients âgés de 12 ans à moins de 17 ans, l'exposition au voriconazole était comparable à celle observée chez les adultes sous les mêmes doses. Cependant, chez les jeunes adolescents de faible poids, une exposition au voriconazole inférieure à celle des adultes a été observée. Il est probable que ces patients métabolisent le voriconazole d'une manière plus semblable à celle des enfants qu'à celle des adultes. Par conséquent, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de populations, il convient d'administrer des doses pour enfants aux adolescents âgés de 12 à 14 ans qui pèsent moins de 50 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Sexe

Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la C_max et l'AUC_τ des femmes jeunes en bonne santé étaient respectivement de 83% et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et en bonne santé. Dans la même étude, aucune différence significative de la C_max et de l'AUC_τ n'a été observée entre les femmes âgées et les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans).

Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'appartenance à l'un ou l'autre sexe. Le profil de tolérance et le taux plasmatique étaient semblables chez les hommes et femmes. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.

Données précliniques

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l'organe cible. Comme avec d'autres antifongiques, une hépatotoxicité est survenue avec des taux plasmatiques similaires à ceux obtenus à des doses thérapeutiques chez l'homme. Chez les rats, les souris et les chiens, le voriconazole a également induit des modifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'être humain.

Les données précliniques concernant le véhicule intraveineux, la SBECD, indiquent que les principaux effets observés au cours des études de toxicité impliquant l'administration de doses répétées ont été une vacuolisation de l'épithélium des voies urinaires et une activation des macrophages dans le foie et les poumons. En raison du résultat positif du test GPMT (Guinea pig maximisation test), le prescripteur doit tenir compte du risque d'hypersensibilité lié à la formulation intraveineuse. Les études standard de génotoxicité et de toxicité de reproduction pour la SBECD n'ont révélé aucun risque spécifique chez l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée sur la SBECD. Une impureté présente dans la SBECD s'est révélée être un alkylant mutagène, avec des signes de carcinogénicité chez le rongeur. Cette impureté, qui a été décelée à une concentration maximale de 1 ppm, doit être considérée comme une substance potentiellement carcinogène pour l'être humain. À la lumière de ces données, la durée d'un traitement i.v. ne doit pas excéder 6 mois.

Toxicité sur la reproduction

Au cours des études de reproduction, le voriconazole a été tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des concentrations aussi atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Dans l'étude prénatale et postnatale chez le rat, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et le temps de contraction de l'utérus et induit une dystocie avec mort de la mère ainsi qu'une diminution du taux de survie périnatale chez les jeunes, à des concentrations inférieures à celles atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Les effets sur le déroulement de la mise bas sont probablement contrôlés par des mécanismes spécifiques, dont une diminution du taux d'œstradiol, et correspondent aux effets également observés avec les autres antimycotiques azolés.

Aux concentrations comparables à celles atteintes chez l'homme à des doses thérapeutiques, l'administration de voriconazole n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats mâles et femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

Voir «Remarques concernant la manipulation». La solution à diluer pour perfusion reconstituée ne doit pas être mélangée à d'autres produits que ceux spécifiés dans la section «Remarques concernant la manipulation».

Produits sanguins et solutions concentrées d'électrolytes:

Vfend ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées.

Solutions non concentrées d'électrolytes:

Vfend peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées.

Alimentation parentérale:

La solution pour perfusion de Vfend peut être administrée simultanément à une alimentation parentérale complète. La perfusion de Vfend doit cependant être administrée par une voie séparée. En cas d'administration par un cathéter à plusieurs voies, l'alimentation parentérale doit se faire par une voie différente de celle utilisée pour Vfend.

Vfend poudre pour solution à diluer pour perfusion ne doit pas être dilué dans une solution de bicarbonate de sodium à 4.2%. Il n'existe aucune information sur la compatibilité avec des concentrations différentes.

Poudre pour suspension buvable

La poudre pour suspension buvable de Vfend et la suspension buvable reconstituée à 40 mg/ml ne doivent pas être mélangées à d'autres médicaments. Il n'est pas prévu de diluer davantage la suspension avec de l'eau ou d'autres liquides.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver hors de portée des enfants.

Stabilité après ouverture

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

La poudre Vfend pour solution à diluer pour perfusion est une poudre stérile sans agent conservateur conditionnée en doses uniques. D'un point de vue microbiologique, le produit doit donc être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 h à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pour une durée de 24 h à une température de 2 à 8 °C.

Poudre pour suspension buvable

Après reconstitution, ne pas conserver au-dessus de 30 °C, ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler. Garder le récipient bien fermé.

La suspension restante doit être jetée 14 jours après sa reconstitution.

Remarques particulières concernant le stockage

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

Avant reconstitution, conserver à température ambiante (15-30 °C).

Comprimés pelliculés

Conserver à température ambiante (15-30 °C).

Poudre pour suspension buvable

Avant la reconstitution conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Remarques concernant la manipulation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

Dissoudre la poudre dans 19 ml d'eau pour préparations injectables. On dispose alors d'un volume total à prélever de 20 ml d'une solution limpide contenant 10 mg/ml de voriconazole. On recommande l'emploi d'une seringue standard non automatique de 20 ml pour ajouter précisément les 19.0 ml d'eau. Éliminer tout flacon qui ne serait pas sous vide. Ce médicament est destiné exclusivement à un usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée. N'utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.

Pour l'administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution concentrée reconstituée à une solution pour perfusion compatible (voir liste ci-dessous), ce qui produira la solution finale de voriconazole contenant 0.5 à 5 mg/ml.

Volume de Vfend solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml) nécessaire:

La poudre pour solution à diluer pour perfusion peut être diluée au moyen de:

• Solution pour perfusion à 9 mg/ml (0.9%) de chlorure de sodium
• Solution Ringer-lactate pour perfusion intraveineuse
• Solution Ringer-lactate avec solution de glucose 5% pour perfusion intraveineuse
• Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0.45% pour perfusion intraveineuse
• Solution de glucose 5% pour perfusion intraveineuse
• Solution de glucose 5% dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse
• Solution de chlorure de sodium 0.45% pour perfusion intraveineuse
• Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0.9% pour perfusion intraveineuse

On ne dispose que de peu d'informations à propos de la compatibilité de Vfend avec des solutions pour perfusion autres que celles mentionnées ci-dessus (voir «Incompatibilités»).

Poudre pour suspension buvable

1. Tapoter légèrement le flacon pour désagréger la poudre.
2. À l'aide du gobelet gradué, mesurer 23 ml d'eau (jusqu'au repère). Ajouter l'eau dans le flacon. Mesurer à nouveau 23 ml d'eau avec le gobelet gradué et les ajouter dans le flacon. Le volume utile final de la suspension buvable est de 70 ml.
3. Agiter vigoureusement le flacon fermé pendant environ 1 min.
4. Retirer la fermeture de sécurité enfant. Presser l'adaptateur dans le col du flacon.
5. Revisser la fermeture.
6. Inscrire la date de péremption de la suspension buvable reconstituée sur l'étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours).

Avant chaque prélèvement, agiter vigoureusement le flacon contenant la suspension buvable reconstituée pendant environ 10 sec.

La suspension buvable reconstituée de Vfend ne doit être administrée qu'avec la pipette d'administration orale contenue dans chaque emballage. Pour des instructions d'emploi plus détaillées, consulter la notice d'emballage.

Numéro d’autorisation

55945 Vfend 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion (Swissmedic)

55946 Vfend comprimés pelliculés (Swissmedic)

56819 Vfend 40 mg/ml, poudre pour suspension buvable (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Février 2020.

LLD V028