Rhophylac Injektionslösung 300mcg/2ml Fertigspritze 2ml buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Humanes Anti-D Immunglobulin.

Rhophylac 300 enthält maximal 30 mg/ml Plasmaproteine vom Menschen; davon entfallen 10 mg/ml auf den Stabilisator Albumin. Mindestens 95% der übrigen Plasmaproteine bestehen aus IgG, welches zu mindestens 90% in monomerer und dimerer Form vorliegt. Der IgA-Gehalt liegt unter der Nachweisgrenze von 5 Mikrogramm/ml.

Hilfsstoffe

Humanalbumin 10 mg/ml.

Glycin 20.6 mg/ml.

Natriumchlorid ≤250 mmol/l.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur intravenösen und intramuskulären Anwendung.

Eine 2 ml Fertigspritze enthält 300 µg (1'500 IE) humanem Anti-D Immunglobulin G (IgG).

Rhophylac 300 ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Immunglobulinlösung. Die Lösung ist leicht hypertonisch.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

A) Prophylaxe der Rh(D) Immunisierung bei Rh(D)-negativen Frauen:

Anti-D Immunglobulin wird zur Verhinderung eines durch Rh(D)-Antikörper bedingten Morbus haemolyticus neonatorum eingesetzt. Bei Rh(D)-negativen Frauen kann die Sensibilisierung durch in den mütterlichen Blutkreislauf eingeschwemmte fetale Rh(D)-positive Erythrozyten erfolgen.

Rhophylac wird bei folgenden Konstellationen verabreicht:

a) Bei Rh(D)-negativen Frauen (inklusive partial D) zur routinemässigen antepartalen Prophylaxe in der 28. bis 30. Schwangerschaftswoche zur Verhinderung einer Rh(D) Immunisierung in Folge von spontan im letzten Trimester auftretenden feto-maternalen Transfusionen (FMH, fetomaternal haemorrhage).

b) Zur postpartalen Prophylaxe wenn die Mutter Rh(D)-negativ (inklusive partial D) und das Kind Rh(D)-positiv ist.

c) Bei Komplikationen während der Schwangerschaft bei Rh(D)-negativen Frauen (inklusive partial D):

• Eingriffe während der Schwangerschaft, zum Beispiel invasive pränatale Diagnostik (wie Amniozentese, Chorionzottenbiopsie, Chordozentese/fetale Blutentnahme) oder intrauterine Eingriffe (wie Einsetzen von Shunts, Embryo-Reduktion), äussere Kindswendung und therapeutischer Abort.
• Zwischenfälle während der Schwangerschaft, wie antepartale Blutungen, spontaner Abort, rupturierte Eileiterschwangerschaft, ektopische Schwangerschaft, Totgeburt, intrauterinem Tod und Bauchtrauma.

B) Prophylaxe der Rh(D) Immunisierung bei Rh(D)-negativen Personen nach inkompatiblen Transfusionen von Rh(D)-positivem Blut oder Blutprodukten, die Rh(D)-positive Erythrozyten enthielten.

Dosierung/Anwendung

Rhophylac kann sowohl intravenös als auch intramuskulär verabreicht werden.

Nach intravenöser Verabreichung ist die Gesamtdosis unmittelbar verfügbar, während Anti-D Immunglobulin nach intramuskulärer Verabreichung nach und nach in den Blutkreislauf eintritt. Die intravenöse Anwendung von Rhophylac wird immer dann empfohlen, wenn eine sofortige Wirkung der Gesamtdosis erwünscht ist, zum Beispiel im Falle von grossen FMH nach der Geburt oder nach anderen risikoreichen Ereignissen (zum Beispiel traumatische Geburten einschliesslich Kaiserschnitt, Totgeburten, intrauteriner Tod, Bauchtrauma im dritten Trimester). Die intravenöse Verabreichung wird auch empfohlen, wenn grössere Volumina von Rhophylac injiziert werden müssen, zum Beispiel im Falle von inkompatiblen Transfusionen von Rh(D)-positivem Blut oder Erythrozyten Konzentraten.

Das Risiko einer Rh(D) Immunisierung nimmt mit dem Ausmass und der Häufigkeit von FMH zu und ist in der späten Schwangerschaft und während der Geburt, wenn der Fetus voll entwickelt und das fetoplazentale Volumen am grössten ist, am höchsten. Nur rund 1% der Frauen hat jedoch bei der Geburt eine FMH von mehr als 5 ml.

30 µg Anti-D Immunglobulin neutralisieren 1.5 ml Rh(D)-positive Erythrozyten. Dementsprechend reicht eine Einzeldosis von 300 µg zur Neutralisierung einer FMH von 15 ml Rh(D)-positiven Erythrozyten und zum Schutz der überwiegenden Mehrzahl Rh(D)-negativer Frauen.

Bei bekannter oder vermuteter übermässiger FMH sollte die Anzahl fetaler Erythrozyten im mütterlichen Kreislauf mit dem Kleihauer-Betke-Test oder einem anderen geeigneten Testverfahren (z.B. Durchflusszytometrie) bestimmt werden. Wird eine übermässige transplazentale Blutung festgestellt, sollte zusätzliches Rhophylac (20 µg pro 1 ml fetale Erythrozyten) bevorzugt intravenös injiziert werden. Steht kein Test zur Verfügung und kann eine übermässige FMH nicht ausgeschlossen werden, sollte eine zusätzliche Dosis von 300 µg injiziert werden.

Dosierung

A) Prophylaxe einer Rh(D) Immunisierung in Rh(D)-negativen Frauen (inklusive partial D):

a) Routinemässige antepartale Prophylaxe:

Eine Dosis von 300 µg, verabreicht in der 28. bis 30. Schwangerschaftswoche durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion, wird empfohlen.

b) Postpartale Prophylaxe:

300 µg sollten so rasch wie möglich nach der Geburt und nicht später als 72 Stunden danach intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Falls die 72 Stunden Frist überschritten wurde, sollte dennoch Rhophylac verabreicht werden.

c) Prophylaxe nach Komplikationen während der Schwangerschaft:

• Eingriffe und Zwischenfälle: 300 µg sollten so rasch wie möglich und nicht später als 72 Stunden nach Eintreten der Komplikation intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
• Invasive pränatale Diagnostik: Unabhängig vom Zeitpunkt des Eingriffes sollten 300 µg so rasch wie möglich und nicht später als 72 Stunden nach dem Eingriff intravenös oder intramuskulär appliziert werden.

Falls die 72 Stunden Frist überschritten wurde, sollte Rhophylac dennoch verabreicht werden. Anschliessend ist eine Anti-D IgG Gabe alle 12 Wochen bis zur Geburt zu wiederholen.

B) Inkompatible Transfusionen:

Die Dosis beträgt 20 µg Anti-D Immunglobulin pro 2 ml transfundiertes Rh(D)-positives Blut respektive pro 1 ml Erythrozytenkonzentrat. Es wird die intravenöse Verabreichung empfohlen. Im Falle einer intramuskulären Anwendung sollten grosse Dosen verteilt über mehrere Tage verabreicht werden. Eine Gesamtdosis von 3000 µg wird ausreichen, sogar wenn mehr als 300 ml Rh(D)-positives Blut respektive 150 ml Erythrozytenkonzentrat transfundiert wurden.

Kinder und Jugendliche

Da die Dosierung im Falle von inkompatiblen Transfusionen vom Volumen des verabreichten Rh(D)-positiven Blutes oder Erythozytenkonzentrats abhängt, ist die empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche (0-18 Jahre) nicht anders als die von Erwachsenen. Die adäquate Dosis sollte jedoch in Absprache mit einem Transfusionsspezialisten bestimmt werden.

Art der Anwendung

Rhophylac 300 ist gebrauchsfertig und sollte bei der Anwendung Raum- oder Körpertemperatur haben.

Rhophylac 300 kann entweder durch langsame intravenöse oder langsame intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Im Falle von Gerinnungsstörungen und kontraindizierter intramuskulärer Verabreichung sollte Rhophylac 300 intravenös injiziert werden. Wenn grosse Dosen (>5 ml) intramuskulär verabreicht werden sollen, ist es ratsam, diese auf verschiedene Applikationsstellen zu verteilen.

Nach der Verabreichung wird eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 20 Minuten empfohlen.

Übergewichtige Patienten

Bei Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) ≥30 wird eine intravenöse Verabreichung empfohlen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen humane Immunglobuline.

Überempfindlichkeit gegen irgendeinen der Hilfsstoffe (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).

Die intramuskuläre Anwendung ist bei Personen mit schwerer Thrombozytopenie oder anderen Störungen des Gerinnungssystems kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die postpartale Prophylaxe erfolgt an der Mutter. Anti-D Immunglobulin soll nicht dem Neugeborenen verabreicht werden.

Das Produkt ist weder für die Gabe an Rh(D)-positive Individuen noch für Personen gedacht, die bereits gegen Rh(D) Antigen immunisiert wurden.

Überempfindlichkeit

Anti-D Immunglobulin kann allergische Reaktionen selbst bei Patienten hervorrufen, die frühere Anwendungen toleriert haben. Es wird deshalb empfohlen, die Patienten über frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu informieren. Solche Anzeichen können sein: Nesselfieber, generalisierte Urtikaria, Druck auf der Brust, Atemnot, Blutdruckabfall und Anaphylaxie. Die erforderliche Behandlung hat sich nach der Art und Schwere der Nebenreaktion zu richten. Beim Auftreten von Schocksymptomen sind die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung zu beachten. Beim Auftreten allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen ist die Verabreichung sofort abzubrechen.

Die Konzentration von IgA in Rhophylac 300 liegt unterhalb der Nachweisgrenze von 5 μg/ml. Dennoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Produkt Spuren von IgA enthält. Personen mit IgA Mangel können Antikörper gegen IgA entwickeln und nach der Verabreichung von IgA-haltigen Blutbestandteilen mit anaphylaktischen Symptomen reagieren. Es liegt in der Verantwortung des Arztes, den Nutzen einer Behandlung mit Rhophylac 300 gegen das mögliche Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion abzuwägen.

Hämolytische Reaktionen

Patienten, die nach einer inkompatiblen Transfusion mit grossen Anti-D Immunglobulin Dosen behandelt werden, sollten wegen des Risikos einer hämolytischen Reaktion anhand von klinischen und biologischen Parametern überwacht werden.

Obesitas (Fettleibigkeit)

Es liegen Meldungen vor, dass bei der intramuskulären Verabreichung von Rhophylac bei Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) ≥30 das Risiko einer mangelnden Wirksamkeit besteht. Daher wird bei Patienten mit einem BMI ≥30 die intravenöse Verabreichung empfohlen.

Zur Sicherheit bezüglich übertragbaren Erregern

Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die aus der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln resultieren könnten, beinhalten die Spenderauswahl, die Testung einzelner Spenden und Plasmapools auf spezifische Marker für Infektiosität und die Einführung wirksamer Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Elimination von Viren. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, die Möglichkeit einer Übertragung infektiöser Erreger nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufkommende Viren und andere Krankheitserreger.

Die angewendeten Verfahren werden als wirksam angesehen gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV. Sie können bei nicht umhüllten Viren wie HAV und Parvovirus B19 von eingeschränktem Wert sein.

Die klinische Erfahrung zeigt, dass Übertragungen von Hepatitis A- oder Parvovirus B19-Infektionen durch Immunglobuline nicht vorkommen, und es wird zudem angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit liefert.

Bei jeder Verabreichung von Rhophylac 300 an einen Patienten sind der Name und die Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Interaktionen

Attenuierte Virus-Lebend-Impfstoffe

Nach Gabe von Anti-D Immunglobulin ist ein Abstand von mindestens 3 Monaten zur Impfung mit Virus-Lebend-Impfstoffen (zum Beispiel gegen Masern, Mumps, Röteln oder Varizellen) einzuhalten, da sonst der Impferfolg in Frage gestellt wird. Wird Anti-D Immunglobulin innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Impfung mit einem Virus-Lebend-Impfstoff verabreicht, kann dadurch die Wirksamkeit der Impfung beeinträchtigt werden.

Interferenz mit serologischen Bestimmungen

Bei serologischen Untersuchungen nach der Gabe von Immunglobulinen ist zu berücksichtigen, dass der vorübergehende Anstieg verschiedener, passiv übertragener Antikörper im Blut des Patienten zu falsch-positiven Testresultaten führen kann.

Blutgruppen- und Antikörperbestimmungen in Neugeborenen, einschliesslich des Coombs oder Antiglobulin Tests, werden durch die Verabreichung von Anti-D Immunglobulin wesentlich beeinflusst, d.h., die Gabe von Anti-D Immunglobulin kann zu einem positiven Ergebnis des direkten Coombs Tests beim Neugeborenen führen. Ein solches Ergebnis weist aber nicht auf das Vorliegen einer Rhesusinkompatibilität hin.

Rhophylac 300 kann Antikörper gegen andere Erythrozyten-Antigene enthalten, zum Beispiel anti-A, B, C, E Antikörper, die mit empfindlichen serologischen Testverfahren nachgewiesen werden können.

Schwangerschaft/Stillzeit

Dieses Präparat wird in der Schwangerschaft und postpartal angewendet. Im Hinblick auf Schwangerschaftsverlauf und/oder das Neugeborene sind keine negativen Auswirkungen bekannt.

Dieses Arzneimittel kann während der Stillzeit eingesetzt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Hinweise auf beeinträchtigende Wirkungen auf die aktive Teilnahme am Verkehr und das Bedienen von Maschinen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus klinischen Studien mit 592 Patienten berichtet und beruhen auf Analysen von Postmarketing Daten. Die untenstehende Übersichtstabelle ist nach MedDRA Systemorganklassen klassifiziert (SOC und Preferred Term Level (PT)). Die folgenden Standard-Kategorien von Häufigkeit werden verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1′000 und <1/100), selten ( ≥1/10′000 und <1/1′000), sehr selten (<1/10′000).

Es liegen spontane Berichte von schwerwiegender intravaskulärer Hämolyse nach intravenöser Anwendung von Anti-D bei Rh(D)-positiven Patienten mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) (off label use) vor. Hämolyse-Fälle mit Todesfolge wurden gemeldet. Die exakte Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkung ist nicht bekannt.

Wenn anti-D Immunglobuline intramuskulär verabreicht werden, können lokale Schmerzen und Empfindlichkeit an der Injektionsstelle auftreten.

Informationen über die Virussicherheit: siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Überdosierung

Zur Überdosierung sind keine Daten verfügbar. Die Folgen einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BB01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunseren und Immunglobuline: Anti-D (Rh) Immunglobulin

Rhophylac 300 enthält spezifische IgG Antikörper gegen das Rh(D) Antigen menschlicher Erythrozyten.

Rhophylac 300 wird aus gepooltem humanem Plasma hergestellt. Ausgangsmaterial ist das Plasma von Rh(D)-negativen Personen, die bereits in der Vergangenheit durch inkompatible Schwangerschaft (Frauen) oder die mit Rh(D)-positiven Erythrozyten immunisiert wurden.

Das in Rhophylac 300 enthaltene Immunglobulin wird durch Ionenaustauschchromatographie gewonnen. Die Methode ist äusserst schonend und verhindert eine spontane Komplementakti­vierung; dadurch eignet sich das Präparat zur intravenösen Anwendung. Dieses Verfahren verändert die Bindungseigenschaften des Immunglobulins nicht; es behält damit bei der Bindung an das Rh(D)-Antigen alle seine biologischen Funktionen.

Durch die spezielle Isolierungsmethode werden die gewünschten Anti-D Immunglobuline spezifisch angereichert.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Anti-D Immunglobulin verhindert bei rhesus-negativen Müttern die Bildung von Antikörpern gegen eingeschwemmte fetale Rh(D)-positive Erythrozyten. Der Mechanismus verläuft wahrscheinlich über eine Bindung des Anti-D Antikörpers an das Rh(D)-Antigen Rh(D)-positiver Erythrozyten und anschliessenden Abbau des gebildeten Komplexes durch Zellen des monozytären Phagozytensystems, hauptsächlich in der Milz. Durch die postpartal verabreichte Standarddosis von 300 µg werden 90% aller Sensibilisierungen im Rh(D)-System verhindert. Die Schutzwirkung der postpartalen Prophylaxe wird durch die zusätzliche antenatale Prophylaxe auf 99% gesteigert.

In klinischen Studien an gesunden männlichen Rh(D)-negativen Versuchspersonen konnte gezeigt werden, dass sowohl die intravenöse als auch die intramuskuläre Verabreichung von Rhophylac 300 zu einer effizienten Entfernung von Rh(D)-positiven Erythrozyten aus der Zirkulation führt. Verglichen mit der intravenösen Verabreichung ist die Elimination der Erythrozyten bei der intramuskulären Verabreichung verzögert, da das Anti-D Immunglobulin vom Injektionsort zuerst absorbiert werden muss.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die ante- und postpartale Gabe von Rhophylac 300 eine Rh(D) Immunisierung bei Rh(D)-negativen Frauen wirksam verhindert.

Rhophylac 300 wurde in zwei klinischen Studien an Rh(D)-negativen Frauen in der 28. Schwangerschaftswoche und innerhalb 72 Stunden nach der Geburt eines Rh(D)-positiven Kindes verabreicht. 222 Frauen erhielten die antepartale Gabe von Rhophylac 300 intravenös und 224 Frauen erhielten sie intramuskulär verabreicht. In mehr als 99% der Fälle war der Verabreichungsmodus der post- mit der der antepartalen Gabe identisch.

6 bis 11 Monate nach der Geburt standen insgesamt 256 der 278 Frauen, die ein Rh(D)-positives Kind gebaren, für eine Nachuntersuchung zu Verfügung. Bei keiner der Frauen konnten Anti-D Antikörper nachgewiesen werden, was darauf hindeutet, dass keine Rhesus-Immunisierung stattgefunden hat.

Pharmakokinetik

Distribution

Nach der intravenösen Injektion ist das Anti-D Immunglobulin sofort verfügbar, während nach der intramuskulären Injektion messbare Anti-D IgG Serumspiegel erst nach ca. 4 Stunden erzielt werden. Die maximale Anti-D IgG Serumkonzentration wird im Durchschnitt nach 5 Tagen erreicht. Nach 2 bis 3 Wochen gleichen sich die Serumspiegel aneinander an, so dass zwischen den beiden Applikationsformen kein Unterschied mehr besteht.

Elimination

Die durchschnittliche Halbwertszeit von Anti-D IgG bei schwangeren Frauen beträgt 17 Tage.

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Bisher gibt es keine Hinweise dafür, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Anti-D IgG bei Nierenerkrankungen oder mit zunehmendem Alter verändert würden.

Die biologische Halbwertszeit ist vom IgG-Plasmaspiegel abhängig, d.h., bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie kann sie bis auf 70 Tage ansteigen, bei solchen mit Hypergammaglobulinämie kann sie sich bis auf 11 Tage verkürzen.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers. Toxizitätsuntersuchungen mit Einzeldosen sind nicht aussagekräftig, da höhere Dosen zur Proteinüberladung bei Tieren führen. Toxizitätstests mit wiederholten Dosen und embryo-fetale Studien können nicht durchgeführt werden, da sie Bildung von und Interferenzen mit Antikörpern bewirken. Auswirkungen des Produktes auf das Immunsystem des Neugeborenen wurden nicht untersucht.

Da es aus klinischer Sicht keine Anhaltspunkte für onkogene oder mutagene Wirkungen von Immunglobulinen gibt, sind experimentelle Studien, besonders an heterologen Spezies, nicht notwendig.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Rhophylac 300 darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank bei +2 bis +8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigspritze (Blister ungeöffnet) im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums («EXP») soll das Präparat nicht mehr verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Lösung sollte klar oder schwach opaleszierend sein. Lösungen, welche trüb sind oder Ablagerungen zeigen, sollen nicht verwendet werden.

Rhophylac 300 ist zur einmaligen Anwendung bestimmt; nicht verwendetes Produkt oder überflüssiges Material soll den lokalen Anforderungen entsprechend entsorgt werden.

Zulassungsnummer

53609 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern.

Stand der Information

März 2016.

OEMéd

Composition

Principe actif: Immunoglobuline humaine anti-D.

Rhophylac 300 contient au maximum 30 mg/ml de protéines de plasma humain dont 10 mg/ml proviennent du stabilisateur albumine. Au moins 95% des protéines de plasma restantes sont composées d'immunoglobulines G (IgG) parmi lesquelles au moins 90% existent sous forme de monomère ou sous forme dimérique. La teneur en immunoglobuline A (IgA) est en dessous du seuil de détection de 5 microgrammes/ml.

Excipients

Albumine humaine 10 mg/ml.

Glycine 20.6 mg/ml.

Chlorure de sodium ≤250 mmol/l.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable pour une utilisation intramusculaire ou intraveineuse.

Une injection de 2 ml contient 300 µg (1500 IE) d'immunoglobuline G humaine (IgG) anti-D.

Rhophylac 300 est une solution d'immunoglobuline claire, sans couleur ou d'un jaune très léger. La solution est légèrement hypertonique.

Indications/Possibilités d’emploi

A) Prophylaxie de l'allo-immunisation Rh(D) pour des femmes de Rh(D) négatif:

L'immunoglobuline anti-D est utilisée pour empêcher un morbus haemolyticus neonatorum dû à des anticorps Rh(D). Chez les femmes de Rh(D) négatif, la sensibilisation peut se faire par des érythrocytes fœtaux de Rh(D) positif situés dans la circulation sanguine de la mère.

Rhophylac est administré dans les constellations suivantes:

a) Chez des femmes de Rh(D) négatif (D partiel y compris) pour une prophylaxie prénatale de routine de la 28^e à la 30^e semaine de grossesse pour empêcher une allo-immunisation de Rh(D) suite à des transfusions fœto-maternelles s'étant produites spontanément au cours du dernier trimestre (hémorragie fœto-maternelle).

b) Pour une prophylaxie après l'accouchement lorsque le Rh(D) de la mère est négatif (D partiel y compris) et celui de l'enfant positif.

c) Lors de complications pendant la grossesse chez des femmes de Rh(D) négatif (D partiel y compris):

• Des interventions pendant la grossesse, comme un diagnostic prénatal invasif par exemple (tel qu'une amniocentèse, une biopsie chorionique, une chordocentèse/une prise de sang fœtale) ou des interventions intra-utérines (telles que le recours à des shunts, à des réductions embryonnaires), à l'exception d'un retournement de l'enfant ou d'un avortement thérapeutique.
• Des incidents pendant la grossesse, comme des saignements avant la naissance, un avortement spontané, une rupture de grossesse tubaire, une grossesse ectopique, une mortinatalité, une mort intra-utérine ou un traumatisme abdominal.

B) Prophylaxie de l'allo-immunisation Rh(D) chez des personnes de Rh(D) négatif, après des transfusions incompatibles de sang de Rh(D) positif ou de produits sanguins contenant des érythrocytes de Rh(D) positif.

Posologie/Mode d’emploi

Rhophylac peut être administré par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Après une injection intraveineuse, la totalité de la dose est directement mobilisable, alors qu'après une injection intramusculaire, l'immunoglobuline anti-D pénètre progressivement dans la circulation sanguine. L'utilisation de Rhophylac par intraveineuse est donc toujours recommandée si l'on souhaite que la totalité de la dose agisse directement, par exemple en cas d'une hémorragie fœto-maternelle importante après la naissance, où à la suite d'évènements présentant un risque important (tels qu'une naissance traumatisante y compris une césarienne, une mortinatalité, une mort intra-utérine, un traumatisme abdominal au cours du troisième trimestre). L'injection intraveineuse est également recommandée lorsqu'un volume important de Rhophylac doit être injecté, par exemple dans le cas d'une transfusion incompatible avec du sang de Rh(D) positif ou avec une concentration érythrocytaire.

Le risque d'une allo-immunisation Rh(D) augmente avec l'ampleur et la fréquence des hémorragies fœto-maternelles. Il est maximal dans les dernières semaines de grossesse et pendant la naissance, lorsque le fœtus est totalement développé et que le volume fœto-placentaire est au plus haut. Cependant, seul 1% des femmes environ ont une hémorragie fœto-maternelle de plus de 5 ml lors de la naissance.

30 µg d'immunoglobuline anti-D neutralisent 1,5 ml d'érythrocytes de Rh(D) positif. Par conséquent, une dose unique de 300 µg suffit à neutraliser une hémorragie fœto-maternelle de 15 ml d'érythrocytes de Rh(D) positif et à protéger la grande majorité des femmes de Rh(D) négatif.

Dans le cas d'une hémorragie fœto-maternelle excessive connue ou supposée, le nombre d'érythrocytes fœtaux se trouvant dans la circulation maternelle doit être déterminé par le test de Kleihauer-Betke ou par une autre méthode de test (telle qu'une cytométrie en flux, par exemple). Lorsqu'un saignement transplacentaire excessif est constaté, une dose supplémentaire de Rhophylac (20 µg pour 1 ml d'érythrocytes fœtales) doit être injectée, de préférence en intraveineuse. Si l'on ne peut exclure la possibilité d'une hémorragie fœto-maternelle excessive et si aucun test n'est à disposition, une dose supplémentaire de 300 µg doit être injectée.

Dosage

A) Prophylaxie d'une allo-immunisation Rh(D) chez les femmes ayant un Rh(D) négatif (D partiel y compris):

a) Prophylaxie prénatale de routine:

L'administration d'une dose de 300 µg entre la 28^e et la 30^e semaine de grossesse par une injection intraveineuse ou intramusculaire est recommandée.

b) Prophylaxie effectuée après accouchement:

Après la naissance, 300 µg doivent être administrés dans les meilleurs délais par voie intraveineuse ou intramusculaire, au plus tard dans les 72 heures. Au cas où le délai de 72 heures est dépassé, le Rhophylac doit quand même être administré.

c) Prophylaxie suite à des complications durant la grossesse:

• Interventions et incidents: Suite à l'apparition de complications, 300 µg doivent être administrés par voie intraveineuse ou intramusculaire dans les meilleurs délais, au plus tard dans les 72 heures.
• Diagnostic prénatal invasif: Quel que soit le moment de l'intervention, 300 µg doivent être injectés par voie intraveineuse ou intramusculaire dans les meilleurs délais, au plus tard dans les 72 heures qui suivent l'intervention.

Au cas où le délai de 72 heures est dépassé, le Rhophylac doit quand même être administré. Par la suite, il faut redonner une immunoglobuline G (IgG) anti-D toutes les 12 semaines jusqu'à la naissance.

B) Transfusions incompatibles:

La dose contient 20 µg d'immunoglobuline anti-D pour 2 ml de sang transfusé de Rh(D) positif et pour 1 ml de concentré érythrocytaire. L'administration en intraveineuse est recommandée. Dans le cas d'un usage en intramusculaire, une plus grande dose répartie sur plusieurs jours doit être administrée. Une dose totale de 3000 µg est suffisante même lorsque respectivement plus de 300 ml de sang de Rh(D) positif ou 150 ml de concentré érythrocytaire de Rh(D) positif a été transfusé.

Enfants et adolescents

Puisque dans le cas de transfusions incompatibles, le dosage dépend du volume de sang ou de concentré érythrocytaire de Rh(D) positif administré, la dose recommandée pour les enfants ou les adolescents (de 0 à 18 ans) n'est pas différente de celle des adultes. La dose adéquate doit être déterminée en accord avec un spécialiste de la transfusion.

Application

Rhophylac 300 est prêt à l'emploi et doit être à la température du corps et de la pièce au moment de l'utilisation.

Rhophylac 300 peut être administré par injection intraveineuse lente ou par injection intramusculaire lente. En cas de troubles de la coagulation ou d'injection intramusculaire contre-indiquée, Rhophylac 300 doit être injecté en intraveineuse. Si des doses importantes (>5 ml) doivent être administrées par la voie intramusculaire, il est conseillé de les répartir sur différents points d'application.

Un temps d'observation d'au moins 20 minutes est conseillé après l'administration.

Patients en surpoids

L'injection en intraveineuse est recommandée pour des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) ≥30 (voir aussi le chapitre «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines.

Hypersensibilité à l'un des excipients (voir le chapitre «Composition».

L'injection en intramusculaire est contre-indiquée chez les personnes souffrant d'une thrombocytopénie sévère ou d'autres troubles du système de coagulation.

Mises en garde et précautions

La prophylaxie après accouchement est effectuée sur la mère. L'immunoglobuline anti-D ne doit pas être administrée au nouveau-né.

Le produit n'est pas pensé pour des individus de Rh(D) positif ou des personnes qui sont déjà immunisées contre les antigènes Rh(D).

Hypersensibilité

L'immunoglobuline anti-D peut provoquer des réactions allergiques même chez les patients qui avaient toléré son utilisation précédemment. C'est pourquoi il est recommandé d'informer les patients des premiers signes de l'hypersensibilité. Ces signes peuvent être: Des sensations de brûlure, de l'urticaire généralisé, une pression sur la poitrine, un essoufflement, une chute de tension et une anaphylaxie. Le traitement nécessaire doit être décidé en fonction du caractère et de la gravité des réactions secondaires. En cas de symptômes de choc, il faut tenir compte des directives médicales actuelles au sujet du traitement des chocs. En cas de réaction allergique ou anaphylactique, il faut arrêter immédiatement l'administration.

La concentration en immunoglobuline A (IgA) du Rhophylac 300 est en dessous du seuil de détection de 5 μg/ml. Il n'est cependant pas exclu que le produit contienne des traces d'immunoglobuline A (IgA). Les personnes ayant un manque en immunoglobuline A (IgA) peuvent développer un anticorps contre l'immunoglobuline A (IgA). Elles peuvent alors réagir à une injection de composants sanguins contenant des immunoglobulines A (IgA) avec des symptômes anaphylactiques. Il est de la responsabilité du médecin de soupeser l'utilisation d'un traitement avec du Rhophylac 300 contre le risque possible d'une réaction d'hypersensibilité.

Réactions hémolytiques

Les patients qui sont traités par une dose importante d'immunoglobulines anti-D suite à une transfusion incompatible doivent être surveillés contre le risque d'une réaction hémolytique à l'aide de paramètres cliniques et biologiques.

Obésité

Il faut signaler que l'administration du Rhophylac par voie intramusculaire risque de ne pas fonctionner chez des patients ayant un indice de masse corporel (IMC) ≥30. C'est pourquoi l'injection en intraveineuse est recommandée pour les patients ayant un (IMC) ≥30.

Sécurité vis-à-vis d'agents pathogènes transmissibles

Les mesures standard pour éviter les infections qui peuvent résulter de l'utilisation de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain impliquent de choisir un donateur, de tester chaque donateur et chaque mélange de plasma sur des marqueurs spécifiques déterminant un caractère infectieux et d'instaurer des étapes de fabrication efficaces pour désactiver ou éliminer les virus. Cependant, lors de l'administration de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain, la possibilité d'une transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela est également valable pour des virus ou d'autres agents pathogènes nouveaux ou inconnus jusqu'alors.

Les procédures utilisées contre des virus enveloppés tels que le HIV, HBV ou HCV sont reconnues comme efficaces. Leur valeur est limitée pour des virus non enveloppés tels que le HAV ou le parvovirus B19.

L'expérience clinique montre que la transmission de l'hépatite A ou des infections par le parvovirus B19 ne se font pas par l'immunoglobuline. De plus, il est admis que la teneur en anticorps apporte une contribution importante en matière de sécurité virale.

Afin de créer un lien entre le client et le lot du produit, il faut, pour chaque administration de Rhophylac 300 à un patient, documenter le nom et le numéro de lot de la préparation.

Interactions

Vaccins antivirus vivants atténués

Après un don d'immunoglobulines anti-D, il faut respecter une période d'au mois 3 mois pour effectuer un vaccin avec un antivirus vivant (par exemple contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle). Sinon, cela remet en question l'efficacité du vaccin. Si un vaccin antivirus vivant est injecté dans l'immunoglobuline anti-D dans une période de 2 à 4 semaines après la vaccination, cela peut altérer l'efficacité du vaccin.

Interférence avec des déterminations sérologiques

Lors d'un examen sérologique après une injection d'immunoglobulines, il faut tenir compte du fait que la hausse temporaire de différents anticorps passifs transmis dans le sang du patient peut provoquer un faux résultat positif du test.

La détermination du groupe sanguin et des anticorps chez les nouveaux nés, y compris le test de Coombs ou le test antiglobuline, peuvent être très influencés par l'administration d'immunoglobulines anti-D. L'injection d'immunoglobulines anti-D peut donc entraîner un résultat positif du test direct de Coombs chez les nouveaux-nés. Un tel résultat n'apporte pas d'informations sur l'existence d'une incompatibilité de rhésus.

Rhophylac 300 peut contenir des anticorps contre d'autres antigènes érythrocytaires, par exemple des anticorps anti-A, B, C, E, qui peuvent être dépistés par un procédé de test sérologique.

Grossesse/Allaitement

Cette préparation est utilisée pendant la grossesse ou après l'accouchement. Aucun effet négatif sur le déroulement de la grossesse ou le nouveau-né ne sont connus.

Il est possible d'utiliser ce médicament durant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucun élément ne semble indiquer des effets défavorables sur le fait de conduire ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Une étude clinique sur 592 patients a rapporté les effets secondaires suivants. Ils se fondent sur des analyses de données suite à la mise sur le marché (post-marketing). Les tableaux récapitulatifs ci-dessous sont classifiés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC et Preferred Term Level (PT)). Les catégories standard suivantes sont le plus souvent utilisées: très souvent (≥1/10), souvent (≥1/100 et <1/10), occasionnellement (≥1/1′000 et <1/100), rarement ( ≥1/10′000 et <1/1′000), très rarement (<1/10′000).

Il existe des rapports spontanés indiquant l'apparition une hémolyse intravasculaire grave après l'injection en intraveineuse d'anti-D chez des patients de Rh(D) positif ayant une thrombopénie immune primaire (ITP) (off label use). Des cas d'hémolyse ayant entraîné la mort ont été signalés. La fréquence exacte de ces effets secondaires non souhaités n'est pas connue.

Lorsque l'immunoglobuline anti-D est injectée par voie intramusculaire, des douleurs locales et une sensibilité peuvent apparaître à l'endroit de l'injection.

Informations en matière de sécurité virale: voir le chapitre «Mises en garde et précautions».

Surdosage

Aucune donnée concernant le surdosage n'est à disposition. Les suites d'un surdosage ne sont pas connues.

Propriétés/Effets

Code ATC: J06BB01

Groupe pharmacothérapeuthique: Immunosérums et immunoglobulines: Immunoglobuline anti-D (Rh)

Rhophylac 300 contient des anticorps IgG spécifiques contre les antigènes Rh(D) d'érythrocytes humains.

Rhophylac 300 est fabriqué à partir de plasma humain mélangé. La matière première est le plasma de personnes de Rh(D) négatif, qui ont déjà été dans le passé immunisées par une grossesse incompatible (pour les femmes) ou des érythrocytes de Rh(D) positif.

L'immunoglobuline contenue dans le Rhophylac 300 est captée par chromatographie à échange d'ions. La méthode est extrêmement soigneuse et empêche une activation spontanée du­complément: la préparation est ainsi prête pour une utilisation en intraveineuse. Ce procédé ne modifie pas les propriété de liaison de l'immunoglobuline; il préserve ainsi les fonctions biologiques de l'immunoglobuline grâce à la liaison aux antigènes Rh(D).

Les immunoglobulines anti-D souhaitées sont spécifiquement concentrées par une méthode d'isolation spéciale.

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

Chez les mères ayant un rhésus négatif, l'immunoglobuline anti-D empêche la formation d'anticorps contre des érythrocytes fœtaux de Rh(D) positif en circulation. Le mécanisme se déroule vraisemblablement par la liaison des anticorps anti-D aux antigènes Rh(D) des érythrocytes Rh(D) positifs et par la dégradation subséquente du complexe ainsi formé par les cellules du système phagocytaire mononucléé, principalement dans la rate. L'injection de la dose standard de 300 µg après accouchement empêche 90% des sensibilisations du système Rh(D). L'effet protecteur augmente jusqu'à 99% avec une prophylaxie prénatale supplémentaire.

Des études cliniques sur des individus masculins en bonne santé de Rh(D) négatif ont pu montrer que l'injection de Rhophylac 300 par voie intraveineuse ou intramusculaire permet d'éliminer efficacement des érythrocytes de Rh(D) positifs de la circulation. Comparé à l'injection intraveineuse, l'élimination des érythrocytes par injection intramusculaire est ralentie par le fait que les immunoglobulines anti-D doivent d'abord être absorbées par le lieu d'injection.

Efficacité clinique

Des études cliniques démontrent que l'injection prénatale de Rhophylac 300 ou après accouchement chez des femmes de Rh(D) négatif empêche efficacement une allo-immunisation Rh(D).

Dans 2 études cliniques, Rhophylac 300 a été administré à des femmes de Rh(D) négatif dans la 28^e semaine de grossesse et dans les 72 heures qui ont suivi la naissance d'un enfant de Rh(D) positif. L'administration du Rhophylac 300 avant la naissance s'est effectuée par voie intraveineuse pour 222 femmes et par voie intramusculaire pour 224 femmes. Dans plus de 99% des cas, le mode d'administration prénatale et après accouchement a été le même.

6 à 11 mois après la naissance, 256 des 278 femmes qui attendaient un enfant de Rh(D) positif ont participé à un examen de suivi. Aucun anticorps n'a pu être dépisté chez ces femmes, ce qui signifie qu'aucune allo-immunisation rhésus n'a eu lieu.

Pharmacocinétique

Distribution

Après une injection intraveineuse, l'immunoglobuline est tout de suite mobilisable, alors qu'après une injection intramusculaire on ne peut obtenir un niveau de sérum IgG anti-D mesurable seulement après 4 heures environ. La concentration maximale en sérum IgG anti-D est obtenue après 5 jours en moyenne. Le niveau de sérum se réajuste après 2 à 3 semaines de sorte qu'il n'existe plus aucune différence entre les deux formes d'administration.

Élimination

Chez les femmes enceintes, la demie-vie moyenne des IgG anti-D est de 17 jours.

Les IgG et les complexes IgG sont décomposés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Cinétique dans des situations cliniques particulières.

Aucun élément ne semble indiquer jusqu'à présent que les propriétés pharmacocinétiques des IgG anti-D sont altérées par une affection des reins ou par le vieillissement.

La demie-vie biologique dépend du niveau de plasma IgG, c'est-à-dire chez les patients avec une hypogammaglobulinémie elle peut augmenter jusqu'à 70 jours, et chez ceux avec une hypergammaglobulinémie elle peut se réduire jusqu'à 11 jours.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des composantes normales du corps humain. Des études de toxicité avec des doses uniques ne sont pas pertinentes, puisque des doses plus importantes entraînent des surcharge de protéines chez les animaux. Des tests de toxicité avec des doses répétées et des études embryo-fœtales ne peuvent pas être menés puisqu'ils provoquent la création d'anticorps et des interférences entre les anticorps. Les effets du produit sur le système immunitaire du nouveau-né n'ont pas été examinés.

Puisqu'il n'y existe, d'un point de vue clinique, aucun indice pour des effets oncogènes ou mutagènes, des études expérimentales, en particulier celles sur les espèces hétérologues, ne sont pas nécessaires.

Remarques particulières

Incompatibilités

Rhophylac 300 ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Durabilité et conditions de conservation

A conserver dans le réfrigérateur entre +2 et +8 °C. Ne pas congeler. Conserver la seringue prête à l'emploi (emballage blister fermé) dans l'emballage extérieur pour protéger son contenu de la lumière. La préparation ne doit pas être utilisée après l'échéance de la date d'expiration imprimée («EXP»).

Consignes de manipulation

La solution doit être claire ou faiblement opalescente. Les solutions troubles ou qui présentent des dépôts ne doivent pas être utilisées.

Rhophylac 300 est à usage unique: le produit non utilisé ou les restes de produit doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

53609 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne.

Mise à jour de l’information

Mars 2016.