Bosentan - Ciclosporin
Vermutlich hemmt Ciclosporin die Transportproteine (OATP1B1), die die Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten vermitteln: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin waren die initialen Tal-Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Anwendung von Bosentan. Im Steady-state waren die Bosentan Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach erhöht. Die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin nahmen dagegen um ungefähr 50 % ab, wahrscheinlich aufgrund der Induktion von CYP3A4 durch Bosentan.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan/verminderte Wirksamkeit von Ciclosporin möglich
Die gleichzeitige Behandlung kann die Wirksamkeit von Ciclosporin beeinträchtigen und die Wirkungen von Bosentan verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Bosentan ist kontraindiziert. Als alternativer Endothelin-Antagonist kommt Ambrisentan in Frage, jedoch unter Begrenzung der Höchstdosis auf 5 mg täglich. Auch die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und Tacrolimus bzw. Sirolimus wird nicht empfohlen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Glibenclamid - Bosentan
Die Anwendung des CYP3A4-Induktors Bosentan über 5 Tage verminderte die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrates Glibenclamid um ca. 40 % mit möglicherweise erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Ausserdem fielen die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 29 %. Die Aminotransferase-Erhöhungen könnten durch eine Hemmung der Gallensalzexportpumpe und damit durch erhöhte intrazelluläre Konzentrationen an zytotoxischen Gallensalzen ausgelöst werden. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen das Transportprotein.
Verminderte Blutzuckersenkung/erhöhte Hepatotoxizität möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Bosentan und Glibenclamid ist eine verminderte blutglucosesenkende Wirkung nicht auszuschliessen. Ausserdem wurde eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen beobachtet.
Bosentan und Glibenclamid sollen wegen des erhöhten Risikos von Aminotransferase-Erhöhungen nicht gleichzeitig angewandt werden. Patienten, die eine antidiabetische Behandlung benötigen, sollen ein alternatives Antidiabetikum erhalten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Bosentan - Rifampicin
Rifampicin induziert den oxidativen Metabolismus von Bosentan: Rifampicin, 600 mg täglich, senkte die AUC von Bosentan, zweimal täglich 125 mg über 7 Tage, im Steady-state bei 9 gesunden Probanden im Schnitt auf 42 %, in einem Einzelfall auf fast 10 %. Zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung steigt allerdings die Bosentan-Talkonzentration auf das 5-Fache, vermutlich durch Hemmung von OATP. Transaminasen-Anstiege unter Bosentan sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen. Ein Inhibitor der Gallensalz-Export-Pumpe wie Rifampicin könnte dieses Risiko daher erhöhen.
Verminderte Wirksamkeit von Bosentan/erhöhte Inzidenz von Leberfunktionsstörungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin muss mit verminderter Wirksamkeit von Bosentan gerechnet werden. Möglicherweise ist bei gleichzeitiger Behandlung mit beiden Arzneistoffen auch das Risiko von Leberfunktionsstörungen erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und Rifampicin wird nicht empfohlen. Ambrisentan interagiert in geringerem Ausmass mit Rifampicin.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cobicistat - Enzyminduktoren (CYP3A4), mässige
Cobicistat ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Induktoren vermutlich seinen oxidativen Metabolismus beschleunigen und seine Plasmakonzentrationen verringern. Damit wird auch die Funktion von Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker beeinträchtigt.
Verminderte Wirksamkeit von Cobicistat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin) kann vermutlich die antiretrovirale Wirksamkeit von Cobicistat in Kombination mit HIV-Protease-Hemmern beeinträchtigen und Resistenzentwicklungen begünstigen. Cobicistat kann als starker CYP3A4-Inhibitor theoretisch die Wirkung von Bosentan verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat und mässigen CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Elbasvir/Grazoprevir - Induktoren von CYP3A und P-Glycoprotein, mässig oder stark
Elbasvir und Grazoprevir sind Substrate von CYP3A4 und P-Glycoprotein, deren Plasmakonzentrationen durch CYP3A4- bzw. P-Glycoprotein-Induktoren gesenkt werden können.
Beeinträchtigung der antiviralen Wirksamkeit von Elbasvir/Grazoprevir
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4- oder P-Glycoprotein-Induktoren (Bosentan, Carbamazepin, Dabrafenib, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Flucloxacillin, Johanniskraut, Mitotan, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) wird eine verminderte antivirale Wirksamkeit von Elbasvir/Grazoprevir befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir und starken bzw. mässigen CYP3A4- oder P-Glycoprotein-Induktoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Bosutinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), mässige
Die CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosutinib und senken dadurch dessen Bioverfügbarkeit. Der starke CYP3A4-Induktor Rifampicin senkte die Bioverfügbarkeit von Bosutinib im Schnitt um 92 %. Auch wenn das Ausmass der Wechselwirkung durch mässige CYP3A4-Induktoren geringer ausfällt, ist dennoch mit einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Bosutinib zu rechnen.
Verminderte Wirksamkeit von Bosutinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil) kann die Wirksamkeit von Bosutinib beeinträchtigen.
Während der Therapie mit Bosutinib soll die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren möglichst vermieden werden. Geeignete Arzneimittel mit geringerem enzyminduzierendem Potenzial sollen in Betracht gezogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Brigatinib, Crizotinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), mässige
Brigatinib und Crizotinib sind CYP3A4-Substrate, deren Bioverfügbarkeit durch CYP3A4-Induktoren reduziert werden kann. Der Einfluss mässig starker CYP3A4-Induktoren wurde aber nicht eindeutig untersucht.
Beeinträchtigte Wirksamkeit von Brigatinib bzw. Crizotinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit moderaten CYP3A4-Induktoren wird eine beeinträchtigte Wirksamkeit von Brigatinib bzw. Crizotinib befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Brigatinib bzw. Crizotinib und mässig starken CYP3A4-Induktoren soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Bosentan - Enzyminhibitoren (CYP2C9)
Der oxidative Metabolismus von Bosentan wird durch CYP3A4 und durch CYP2C9 katalysiert. CYP2C9-Hemmer können daher die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Die Interaktion wurde nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Hemmern (Amiodaron, Fenofibrat, Fluvoxamin, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan erwartet. Kopfschmerzen und starke Blutdrucksenkung könnten auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und CYP2C9-Hemmern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Venetoclax - Enzyminduktoren (CYP3A4)
Venetoclax ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Induktoren seine Elimination beschleunigen können. 600 mg Rifampicin, einmal täglich über 13 Tage, senkte die Venetoclax-AUC bei 10 gesunden Probanden im Schnitt um 71 %.
Verminderte Wirksamkeit von Venetoclax möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Mitotan, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Wirksamkeit von Venetoclax möglicherweise beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Venetoclax und starken oder mässigen CYP3A-Induktoren soll vermieden werden. Alternative Arzneimittel mit geringerer CYP3A4-induzierender Wirkung sollen vorgezogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ribociclib - Enzyminduktoren (CYP3A4), mässige
Der Effekt von mässigen CYP3A4-Induktoren auf die Bioverfügbarkeit von Ribociclib wurde nicht untersucht. Simulationen lassen vermuten, dass ein mässiger CYP3A4-Induktor die AUC von Ribociclib im Gleichgewicht um ca. 70 % verringern könnte.
Verminderte Wirksamkeit von Ribociclib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Etravirin, Modafinil, Oxcarbazepin, Rifabutin) beeinträchtigt möglicherweise die Wirksamkeit von Ribociclib, vor allem bei Patientinnen, die mit reduzierten Dosen von 400 mg oder 200 mg Ribociclib einmal täglich behandelt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und mässigen CYP3A4-Induktoren ist möglichst zu vermeiden, vor allem bei Patientinnen, die reduzierte Dosen von 400 mg oder 200 mg Ribociclib (statt 600 mg) einmal täglich erhalten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cariprazin - Enzyminduktoren (CYP3A4), starke oder mässige
Der oxidative Metabolismus von Cariprazin wird durch CYP3A4 katalysiert. Daher sind bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren verringerte Cariprazin-Plasmakonzentrationen zu erwarten.
Verminderte antipsychotische Wirksamkeit von Cariprazin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Induktoren (Barbiturate, Rifamycine, Bosentan, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Griseofulvin, Johanniskraut, Mitotan, Modafinil, Phenytoin) kann die antipsychotische Wirksamkeit von Cariprazin beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cariprazin und den genannten CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Darunavir/Cobicistat - Enzyminduktoren (CYP3A4), mässige
Bosentan, Etravirin und Modafinil können CYP3A4 induzieren und so den oxidativen Metabolismus von Darunavir beschleunigen und die Exposition von Darunavir verringern. Dies gilt für die Kombination mit Cobicistat, während die Kombination von Darunavir mit Ritonavir stabiler gegenüber mässigen CYP3A4-Induktoren ist.
Verminderte Wirksamkeit von Darunavir
Mässige Enzyminduktoren von CYP3A4 (Etravirin, Modafinil, Bosentan) können möglicherweise die Wirksamkeit von Darunavir in Kombination mit Cobicistat beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Darunavir/Cobicistat und mässigen CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lorlatinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), mässige
Lorlatinib ist ein Substrat von CYP3A4. Daher können CYP3A4-Induktoren den oxidativen Metabolismus von Lorlatinib beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit von Lorlatinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Oxcarbazepin, Rifabutin, Vemurafenib) kann die Wirksamkeit von Lorlatinib möglicherweise beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren und Lorlatinib wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Letermovir - Enzyminduktoren
Letermovir wird über OATP1B1 und OATP1B3 in die Leberzellen aufgenommen und dort über UGT1A1 und UGT1A3 glucoronidiert. Ausserdem ist Letermovir ein Substrat der Efflux-Transporter P-Glycoprotein und BCRP. Induktoren der genannten Transporter und Enzyme können somit die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Rifampicin, 300 mg täglich, verringerte die AUC von Letermovir, 480 mg, nach 24 Stunden um ca. 85 %.
Verminderte Wirksamkeit von Letermovir
Nach Angaben des Herstellers senken starke (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Phenobarbital, Primidon) und moderate Induktoren (Bosentan, Nevirapin, Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und Etravirin) von Enzymen und Transportern die Plasmaspiegel von Letermovir. Dies kann zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Letermovir führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Letermovir (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken und moderaten Induktoren von Enzymen und Transportern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Upadacitinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), starke
Upadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Induktoren können daher seine Exposition reduzieren.
Rifampicin (600 mg einmal täglich während 9 Tagen) verminderte die Cmax von Upadacitinib um 51% und die AUC um 61%.
Verminderte Wirksamkeit von Upadacitinib möglich
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Upadacitinib reduzieren.
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antihypertensiva - Pseudoephedrin
Pseudoephedrin ist ein potentes Alpha- und Beta-Sympathomimetikum. Man geht davon aus, dass Pseudoephedrin die Wirkung der Antihypertensiva antagonisieren könnte.
Eine kleine klinische Studie bei Patienten mit kontrollierter Hypertonie hat jedoch keine signifikante Wirkung auf dem systolischen oder diastolischen Blutdruck gezeigt.
Verminderte Wirksamkeit der Antihypertensiva möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Pseudoephedrin könnte die Wirksamkeit der Antihypertensiva beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antihypertensiva und Pseudoephedrin wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Eliglustat - Induktoren von CYP3A/P-Glycoprotein, mässige
Eliglustat wird in geringem Masse über CYP3A metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glycoprotein. Mässige Induktoren von CYP3A und P-Glycoprotein könnten daher die Eliglustat-Konzentrationen verringen. Dies wurde klinisch nicht untersucht.
Verminderte Wirksamkeit von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-/P-Glycoprotein-Induktoren könnte eventuell die Wirksamkeit von Eliglustat beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Eliglustat und mässigen CYP3A-/P-Glycoprotein-Induktoren wird bei schnellen, intermediären oder langsamen CYP2D6-Metabolisierern nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), starke oder mässige
Entrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, starke oder mässige Induktoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib vermindern.
Mehrere orale Dosen von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, verminderten die systemische Exposition einer Einzeldosis von Entrectinib um 77%.
Verminderte Wirksamkeit von Entrectinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A-Induktoren kann die Wirksamkeit von Entrectinib vermindern.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und starken oder mässigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Kontrazeptiva, hormonale - Bosentan
Bosentan, zweimal täglich 125 mg über 7 Tage, verminderte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums, 1 mg Norethisteron/35 myg Ethinylestradiol, im Schnitt um 14 % bzw. 31 %, bei einzelnen Frauen aber um bis zu 56 % bzw. 66 %.
Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit möglich
Bosentan kann die empfängnisverhütende Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigen.
Während der Behandlung mit Bosentan wird die alleinige Anwendung hormonaler Kontrazeptiva (oral, injizierbar, transdermal, Implantat) nicht als wirksame und sichere Verhütungsmethode angesehen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Bosentan eine zuverlässige zusätzliche oder alternative Verhütungsmethode anwenden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Endothelin-Antagonisten - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Hemmung von CYP3A4: Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bosentan, 125 mg zweimal täglich, ca. um das 3,7-Fache. Lopinavir/Ritonavir, 400/100 mg zweimal täglich, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan, 125 mg zweimal täglich, initial ca. um das 48-Fache und im steady-state ca. um das 5-Fache. Ketoconazol, 200 mg täglich über 6 Tage, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan, zweimal täglich 62,5 mg über 6 Tage, ungefähr auf das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Einzeldosis von Macitentan auf etwa das Doppelte; die AUC seines aktiven Metaboliten wurde um ca. 26 % reduziert.
Ambrisentan wird nur in geringem Ausmass über CYP3A4 verstoffwechselt.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan bzw. Macitentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan bzw. Macitentan erwartet. Diese können mit erhöhten Leberenzymen, Kopfschmerzen und ausgeprägter Hypotonie verbunden sein.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan bzw. Macitentan und den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine sorgfältige Überwachung der Patienten auf verstärkte Wirkungen dieser Endothelin-Antagonisten. Für Ambrisentan werden keine Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern erwartet, so dass dieses als alternativer Endothelin-Antagonist in Frage kommt.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und sowohl einem starken CYP3A4-Inhibitor als auch einem CYP2C9-Inhibitor wird nicht empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Endothelin-Antagonisten
Bosentan induziert CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) katalysiert. Die gleichzeitige Behandlung mit zweimal täglich 125 mg Bosentan über fünf Tage senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin und dessen aktivem Metaboliten um ca. 34 % bzw. 46 %. Auch Lovastatin wird überwiegend über CYP3A4 abgebaut, Atorvastatin nur in geringem Ausmass. Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin werden dagegen nicht in relevantem Ausmass durch CYP3A4 abgebaut.
Verminderte Wirksamkeit der Cholesterol-Synthese-Hemmer
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan kann die Cholesterol-senkende Wirksamkeit von Simvastatin und möglicherweise Lovastatin beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Bosentan und Simvastatin oder Lovastatin sollen die Cholesterinwerte überwacht und bei Bedarf Dosisanpassungen des Statins in Betracht gezogen werden. Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin kommen als alternative Statine in Frage. Für Ambrisentan wird keine Wechselwirkung mit CYP3A4-Substraten erwartet, so dass dieses bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Alternative zu Bosentan in Frage kommt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosentan - Immunsuppressiva
Die Bioverfügbarkeit von Bosentan wird durch Ciclosporin um ein Mehrfaches erhöht. Bosentan wiederum kann die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin vermindern. Eine analoge Wechselwirkung wird auch bei Tacrolimus und Sirolimus für möglich gehalten, obwohl diese Interaktion beim Menschen nicht untersucht wurde.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tacrolimus oder Sirolimus sind verstärkte Wirkungen von Bosentan nicht auszuschliessen; ausserdem könnten die Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus bzw. Sirolimus abfallen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und Tacrolimus bzw. Sirolimus wird nicht empfohlen. Bei Patienten, die sie dennoch erhalten, ist sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Bosentan zu achten; die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva sollen zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Behandlung sowie bei Dosisänderungen engmaschig kontrolliert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Guanfacin - Enzyminduktoren (CYP3A4)
Die CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Guanfacin. Der starke CYP3A4-Induktor Rifampicin senkte die Bioverfügbarkeit von Guanfacin im Schnitt um 70 %.
Verminderte Wirksamkeit von Guanfacin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Johanniskraut, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) wird eine beeinträchtigte Wirksamkeit von Guanfacin erwartet.
Wenn Guanfacin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren angewandt wird, kann eine Dosiserhöhung, d. h. eine erneute Dosiseinstellung auf eine Tageshöchstdosis von maximal 7 mg in Erwägung gezogen werden. Eine erhöhte Guanfacin-Dosis soll bei Beendigung der Behandlung mit dem CYP3A4-Induktor nach Bedarf allmählich wieder gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Osimertinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), mässige
Osimertinib ist ein CYP3A4-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Induktoren beschleunigt wird: Der starke CYP3A4-Induktor Rifampicin, 600 mg täglich für 21 Tage, reduzierte die AUC von Osimertinib im Schnitt um 78 %; die AUC des aktiven Metaboliten wurde um ca. 82 % verringert. Die mögliche Wechselwirkung mit mässigen CYP3A4-Induktoren wurde nicht untersucht.
Verminderte Wirksamkeit von Osimertinib möglich
Die Wirksamkeit des Proteinkinase-Hemmers Osimertinib wird durch mässige CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil) möglicherweise beeinträchtigt.
Falls die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren nicht zu vermeiden ist, sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit von Osimertinib überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosentan - Fluconazol
Der oxidative Metabolismus von Bosentan wird durch CYP3A4 und durch CYP2C9 katalysiert. Fluconazol hemmt überwiegend CYP2C9, aber auch CYP3A4 und könnte daher die Plasmakonzentrationen von Bosentan stark erhöhen. Die Interaktion wurde nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol werden stark erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan erwartet. Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Bosentan (Kopfschmerzen, Blutdruckabfall, Leberfunktionsstörungen) können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und Fluconazol wird nicht empfohlen. Ist dies dennoch nötig, soll besonders auf unerwünschte Wirkungen von Bosentan geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (OATP1B1/OATP1B3) - Padeliporfin
In-vitro-Studien legen nahe, dass Padeliporfin möglicherweise OATP1B1 und OATP1B3 hemmt.
Verstärkte Wirkungen der OATP1B1/OATP1B3-Substrate nicht auszuschliessen
Ein vorübergehender Anstieg der Plasmakonzentrationen von OATP1B1/OATP1B3-Substraten (Atorvastatin, Bosentan, Glibenclamid, Pitavastatin, Pravastatin, Repaglinid, Rosuvastatin, Simvastatin) kann unter der Behandlung mit Padeliporfin nicht ausgeschlossen werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die Anwendung von OATP1B1/OATP1B3-Substraten soll am Tag der Padeliporfin-Injektion und mindestens 24 Stunden lang nach der Injektion vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten; eine engmaschige Überwachung wird empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Doravirin - Enzyminduktoren (CYP3A4), mässige
Doravirin wird überwiegend durch CYP3A4 verstoffwechselt, so dass CYP3A4-Induktoren seinen oxidativen Metabolismus beschleunigen können. Dies wurde nicht untersucht, verringerte Plasmakonzentrationen von Doravirin werden aber erwartet.
Verminderte virustatische Wirksamkeit
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Dabrafenib, Lesinurad, Modafinil, Telotristat) beeinträchtigt vermutlich die virustatische Wirksamkeit von Doravirin.
Ist eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren nötig, soll die Dosis von Doravirin von 100 mg täglich auf 100 mg zweimal täglich verdoppelt werden (Einnahme im Abstand von ca. 12 h). Nach dem Absetzen des CYP3A4-Induktors ist die Doravirin-Dosis wieder zu senken.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Enzyminduktoren (CYP3A4)
CYP3A4-Induktoren können vermutlich den Metabolismus derjenigen Benzodiazepine beschleunigen, deren oxidativer Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird (Midazolam, Triazolam, Clobazam, Clonazepam, Flurazepam, Alprazolam, Brotizolam, Chlordiazepoxid, Medazepam, Nitrazepam). Modafinil, 200 mg über 7 Tage, verringerte die AUC von Midazolam im Schnitt auf 66 %.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Benzodiazepine
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Primidon, Phenobarbital, Etravirin, Modafinil, Bosentan) kann die Wirksamkeit bestimmter, oxidativ metabolisierter Benzodiazepine, vor allem Midazolam und Triazolam im Verlauf einiger Tage möglicherweise abnehmen.
Die Dosierung der betroffenen Benzodiazepine soll den klinischen Erfordernissen angepasst werden; besonders perorales Midazolam muss höher dosiert werden. Als alternative Benzodiazepine kommen Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam oder Temazepam in Frage, die von dieser Wechselwirkung nicht betroffen sind, da sie hauptsächlich als Glukuronide ausgeschieden werden.
Vorsichtshalber überwachen
Vitamin-K-Antagonisten - Bosentan
Bosentan induziert CYP3A4 und CYP2C9. CYP2C9 hat wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von S-Warfarin und Phenprocoumon. Hohe Dosen von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage senkten die Plasmakonzentrationen von S-Warfarin und R-Warfarin um ca. 29 % bzw. 38 %. In der Klinik zeigten sich bislang aber keine klinisch relevanten Veränderungen der Blutgerinnungsparameter (INR) oder der Warfarin-Dosierung. Ambrisentan veränderte bei gesunden Probanden die Steady-State-Pharmakokinetik und die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin nicht; bei Patienten veränderte Ambrisentan die wöchentliche Dosis von Vitamin-K-Antagonisten, die Prothrombinzeit und den INR-Wert nicht.
Verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan kann die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten beeinträchtigen.
Zu Beginn einer Behandlung mit Bosentan und während der Auftitrierungsphase ist eine besonders engmaschige Überwachung der Blutgerinnungsparameter (INR) ratsam, damit bei Bedarf die Dosierung angepasst werden kann.
Vorsichtshalber überwachen
Ruxolitinib - Enzyminduktoren (CYP3A4)
Die genannten CYP3A4-Induktoren können den oxidativen Metabolismus von Ruxolitinib durch CYP3A4 beschleunigen.
Rifampicin, 600 mg täglich über 10 Tage, verminderte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 50 mg Ruxolitinib um ca. 70 %; die Plasmakonzentrationen der aktiven Ruxolitinib-Metaboliten blieben gleich; die pharmakodynamische Aktivität von Ruxolitinib war kaum verändert. Aus der CYP3A4-Induktion resultiert anscheinend nur ein minimaler Effekt auf die Wirksamkeit. Dies könnte aber auf der hohen Ruxolitinib-Dosis in dieser Studie beruhen; einzelne Patienten könnten dennoch eine erhöhte Ruxolitinib-Dosis benötigen, wenn gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Induktor behandelt wird.
Verminderte Wirksamkeit von Ruxolitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, Johanniskraut, Mitotan, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Thiopental) kann die Wirksamkeit von Ruxolitinib möglicherweise beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor erforderlich, sollen die Patienten engmaschig überwacht und die Ruxolitinib-Dosis je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Riociguat - Enzyminduktoren, starke
Riociguat ist Substrat mehrerer CYP-Enzyme (CYP1A1, CYP3A4, CYP2J2), so dass die genannten Enzyminduktoren den oxidativen Metabolismus von Riociguat beschleunigen können.
Verminderte Wirksamkeit von Riociguat möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP-Induktoren (Carbamazepin, Johanniskraut, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Bosentan) ist ein Rückgang der Plasmakonzentrationen von Riociguat zu erwarten; eine verminderte Wirksamkeit von Riociguat ist nicht auszuschliessen.
Wenn möglich, soll auf andere Arzneimittel ausgewichen werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem starken Enzyminduktor erforderlich, soll besonders auf ausreichende Wirksamkeit von Riociguat geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (OATP1B1) - OATP1B1-Inhibitoren
Diese Interaktion wird auf Grund der OATP1B1-Hemmung vermutet. OATP1B1 ist ein Influx-Transporter, der vorwiegend in der Leber exprimiert ist. Eine Hemmung von OATP1B1 bedeutet daher eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten.
Verstärkte Wirkungen der OATP1B1-Substrate nicht auszuschliessen
Vermutlich kann die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern (Ceftobiprol, Opicapon, Tezacaftor, Vismodegib) die Plasmakonzentrationen von Arzneistoffen erhöhen, die durch das Transportprotein OATP1B1 transportiert werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern und den genannten OATP1B1-Substraten (Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Bosentan, Ezetimib, Fluvastatin, Glibenclamid, Lovastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Valsartan) soll mit Vorsicht erfolgen, das heisst, die Patienten sollen sorgfältig klinisch überwacht und die Dosierung nach Bedarf gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bosentan - Enzyminduktoren (CYP3A4), starke
Starke CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosentan, so dass dessen Bioverfügbarkeit verringert wird. Rifampicin, 600 mg täglich, senkte die AUC von Bosentan, zweimal täglich 125 mg über 7 Tage, bei 9 gesunden Probanden im Schnitt auf 42 %, in einem Einzelfall auf fast 10 %. Auch Johanniskraut kann die Clearance von Bosentan erhöhen, bei grossen interindividuellen Unterschieden. Zu den übrigen CYP3A4-Induktoren liegen keine Daten vor.
Verminderte Wirksamkeit von Bosentan
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) kann die Wirksamkeit von Bosentan möglicherweise beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren soll besonders auf ausreichende Wirksamkeit von Bosentan geachtet und bei Bedarf die Dosierung angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
OATP1B1-Substrate (organic anion transporting polypeptide 1B1) - Olaparib
In vitro wurde gezeigt, dass Olaparib den Influx-Transporter OATP1B1 hemmt. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib die Bioverfügbarkeit von OATP1B1-Substraten erhöht. OATP1B1ist vorwiegend in der Leber exprimiert; die Hemmung von OATP1B1 bedeutet eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten.
Verstärkte Wirkungen der OATP1B1-Substrate nicht auszuschliessen
Vermutlich kann die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib die Plasmakonzentrationen von Arzneistoffen erhöhen, die durch das Transportprotein OATP1B1 transportiert werden (Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Valsartan). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und den genannten OATP1B1-Substraten nötig, sollen die Patienten sorgfältig klinisch überwacht und die Dosierung der OATP1B1-Substrate nach Bedarf gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Phosphodiesterase-5-Hemmer - Endothelin-Antagonisten
Der oxidative Metabolismus von Avanafil, Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wie Bosentan die Bioverfügbarkeiten abnehmen. Bosentan, zweimal täglich 125 mg, reduzierte die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil, einmal täglich 40 mg, um ca. 42 %. Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan, zweimal täglich 125 mg, und Sildenafil, dreimal täglich 80 mg, über 6 Tage senkte bei gesunden Probanden die AUC von Sildenafil um ca. 63 % und erhöhte die AUC von Bosentan um ca. 50 %. Ambrisentan veränderte bei 19 Probanden die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht. Auch bei gleichzeitiger Anwendung von Macitentan und Sildenafil wurden bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik gemessen.
Bei Patienten, die Bosentan und Sildenafil einnahmen, waren in mehr als der Hälfte der Patienten die Plasmakonzentrationen von Bosentan doppelt so hoch wie die erwarteten Konzentrationen.
Verminderte Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan kann die Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer beeinträchtigen. Gleichzeitig kann die Plasmakonzentration von Bosentan durch Sildenafil erhöht werden.
Pulmonale Hypertonie: Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Sildenafil bzw. Tadalafil und Bosentan bei Hypertonie wurde nicht endgültig gezeigt; daher wird empfohlen, die Kombination mit Vorsicht einzusetzen und bei Bedarf die Dosierungen anzupassen.
Erektionsstörungen: Mit verminderter Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer bei gleichzeitiger Behandlung mit Bosentan ist zu rechnen. Als alternative Endothelin-Antagonisten können Ambrisentan bzw. Macitentan erwogen werden.
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Substrate von Transportproteinen - Encorafenib
Basierend auf In-vitro-Studien kann Encorafenib möglicherweise die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib P-Glycoprotein im Darm und BCRP hemmen.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich
Die Behandlung mit Encorafenib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2. Unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Encorafenib und die sensitiven Substrate der genannten Transporter sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden.
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