Visudyne Trockensubstanz 15mg Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Verteporfin

Hilfsstoffe: Lactose, Dimyristoylphosphatidylcholin, Ei-Phosphatidyl-glycerin, Antioxidantien: Ascorbylpalmitat (E304) 0.15 mg und Butylhydroxytoluol (E321) 15 µg.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Ampullenflasche mit Trockenpulver enthält:

Verteporfinum 15 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Visudyne ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit altersbezogener Makuladegeneration mit

•vorwiegend klassischen subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen (CNV),

•okkulten subfovealen CNV mit Nachweis einer kürzlich erfolgten oder einer aktuell laufenden Krankheitsprogression (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen») sowie bei Patienten mit subfovealen CNV infolge pathologischer Myopie.

Die photodynamische Therapie ist ein hochspezialisiertes Verfahren.

Eine Therapie mit Visudyne darf nur von einem Ophthalmologen mit Erfahrung in der Behandlung von altersbezogener Makuladegeneration angewendet werden, und wenn die nötige Infrastruktur (wie Laser, Fluoreszenzangiographie) und die nötige Erfahrung in der Interpretation der Angiographien vorhanden ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung (Erwachsene einschliesslich ältere Patienten über 65 Jahre)

Die Behandlung mit Visudyne erfolgt in zwei Schritten:

Der erste Schritt besteht in einer 10-minütigen intravenösen Infusion von Visudyne mit einer Dosierung von 6 mg/m² Körperoberfläche, gelöst in 30 ml Infusionslösung (siehe «Handhabung und Entsorgung»).

Der zweite Schritt besteht in der Lichtaktivierung von Visudyne 15 Minuten nach Beginn der Infusion (siehe «Art der Anwendung»).

Wenn beide Augen behandelt werden müssen, sollte die Lichtapplikation für das zweite Auge direkt nach der Lichtapplikation des ersten Auges erfolgen, jedoch nicht später als 20 Minuten nach Beginn der Infusion.

Die Patienten sollten alle drei Monate nachkontrolliert werden. Im Falle einer wiederauftretenden CNV-Leckage kann die Behandlung mit Visudyne bis zu viermal pro Jahr durchgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Behandlung mit Visudyne sollte bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen sorgfältig abgewogen werden. Für Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkten Leberfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen vor (s. «Kontraindikationen»). Da Verteporfin hauptsächlich biliär (hepatisch) ausgeschieden wird, ist eine erhöhte Exposition gegenüber Verteporfin möglich. Die Exposition gegenüber Verteporfin ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion nicht signifikant erhöht (s. «Pharmakokinetik») und erfordert keine Dosisanpassung.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Visudyne wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Die pharmakologischen Eigenschaften (minimale renale Elimination) deuten jedoch nicht darauf hin, dass die Dosis angepasst werden müsste (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht. Visudyne ist bei diesen Patienten nicht indiziert.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Die Dosierung ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) die gleiche wie bei jüngeren Patienten (s. «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt.

Für die Lichtaktivierung wird nicht-thermisches rotes Licht (Wellenlänge 689 nm ± 3 nm), das durch einen Diodenlaser erzeugt wird, mit Hilfe einer auf die Spaltlampe montierten Glasfaseroptik und unter Verwendung eines geeigneten Kontaktglases auf die chorioidale neovaskuläre Läsion gerichtet. Bei der empfohlenen Lichtintensität von 600 mW/cm² dauert es 83 Sekunden, um die benötigte Lichtdosis von 50 J/cm² zu applizieren.

Die grösste lineare Ausdehnung der chorioidal-neovaskulären Läsion wird durch Fluorescein-Angiographie und Fundusphotographie festgelegt. Alle Gefässneubildungen, Blut und/oder blockierte Fluoreszenz sollten durch den Lichtstrahl erfasst werden. Um auch die Behandlung von schlecht abgrenzbaren Läsionen zu gewährleisten, sollte die sichtbare Läsion und ein zusätzlicher Randbereich von 500 µm erfasst werden. Der nasale Eckpunkt des Behandlungsstrahls muss mindestens 200 µm vom temporalen Eckpunkt der Papille entfernt sein. In klinischen Studien betrug der maximale Durchmesser der bestrahlten Fläche bei der ersten Behandlung 6'400 µm. Für die Behandlung einer Läsion, die grösser ist als die bestrahlbare Fläche, sollte der Lichtstrahl den am meisten betroffenen Teil der Läsion abdecken.

Um den optimalen Behandlungseffekt zu erzielen, ist es wichtig, die oben genannten Empfehlungen einzuhalten.

Kontraindikationen

Patienten mit Porphyrie.

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Verteporfin oder einen der Hilfsstoffe.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lichtempfindlichkeit nach der Behandlung

Patienten, die Visudyne erhalten, werden nach der Infusion für 48 Stunden lichtempfindlich (siehe auch «Überdosierung»). Während dieser Zeit sollten Patienten ungeschützte Haut, Augen oder andere Körperteile nicht direktem Sonnenlicht oder hellem künstlichen Licht (wie z.B. Solarien, hellen Halogenleuchten oder hochenergetischen Leuchtmitteln, wie sie in Operationssälen oder Zahnarztpraxen verwendet werden) aussetzen. Ebenso sollten sich Patienten für 48 Stunden nach der Visudyne-Behandlung nicht längere Zeit dem Licht von Medizinprodukten aussetzen, wie z.B. Pulsoximetern.

Wenn sich Patienten während der ersten 48 Stunden nach der Behandlung tagsüber im Freien aufhalten müssen, sollten sie Haut und Augen durch das Tragen von entsprechender Kleidung und einer dunklen Sonnenbrille schützen. UV-Sonnenschutzmittel bieten keinen Schutz gegen Photosensibilitätsreaktionen.

Normale Innenbeleuchtung stellt keine Gefahr dar. Im Gegenteil, Patienten sollten sich nicht im Dunkeln aufhalten, sondern sich normaler Innenraumbeleuchtung aussetzen, da es den Abbau von Verteporfin beschleunigt; ein Vorgang, den man Lichtbleichung nennt.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Verteporfin wird durch die Leber metabolisiert und mit der Galle ausgeschieden. Eine Behandlung mit Visudyne ist bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen sorgfältig abzuwägen, da bisher noch keine Erfahrungen mit diesen Patienten gesammelt wurden.

Sehschärfe

Patienten, bei denen es innerhalb einer Woche nach der Behandlung zu einem schweren Visusverlust (4 Linien und mehr) kommt, sollten erst wieder behandelt werden, wenn der Visus den Ausgangswert vor der Behandlung wieder erreicht hat, und der potentielle Nutzen und die Risiken durch den behandelnden Arzt sorgfältig abgewogen worden sind.

Extravasation

Auf eine sorgfältige Infusionstechnik ist zu achten. Eine Extravasation von Visudyne kann starke Schmerzen, Entzündungen, Schwellungen, Bläschenbildung, Verfärbungen und Hautnekrosen an der Injektionsstelle verursachen, besonders dann, wenn das betroffene Areal Licht ausgesetzt ist. Zur Schmerzlinderung kann eine analgetische Behandlung erforderlich sein. Wenn eine Visudyne-Extravasation auftritt, muss die Infusion sofort gestoppt und kalte Kompressen aufgelegt werden. Das betroffene Areal ist sorgfältig vor direktem hellem Licht zu schützen, bis die Schwellungen und Farbveränderungen verschwunden sind. Um eine Extravasation zu vermeiden, sollte vor Beginn der Visudyne-Infusion ein einwandfreier venöser Zugang gelegt und überwacht werden. Für die Infusion sollte die grösstmögliche Armvene, am besten die Cubitalvene, gewählt werden; kleine Venen am Handrücken sind zu vermeiden.

Medizinische Überwachung während der Infusion

Im Zusammenhang mit Visudyne-Infusionen wurde von Brustschmerz, vasovagalen Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Sowohl vasovagale Reaktionen als auch Überempfindlichkeitsreaktionen können mit generalisierten Symptomen wie Synkopen, Schwitzen, Schwindel, Hautausschlag, Atembeschwerden, Hitzegefühl und Änderungen des Blutdrucks sowie der Herzfrequenz verbunden sein. In seltenen Fällen können diese Reaktionen schwer ausfallen und möglicherweise auch mit Krampfanfällen einhergehen. Patienten sollten während der Visudyne-Infusion medizinisch überwacht werden.

Es wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen bei Patienten, die Visudyne erhielten, beobachtet. Wenn eine anaphylaktische oder eine andere schwerwiegende allergische Reaktion während oder nach der Infusion auftritt, sollte die Verabreichung von Visudyne sofort unterbrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Anästhesierten Patienten

Es gibt keine klinischen Daten zur Anwendung von Visudyne bei anästhesierten Patienten. Bei einer 5-fach höheren als der in behandelten Patienten erwarteten maximalen Plasmakonzentration löste Verteporfin in vitro eine geringe Komplementaktivierung in humanem Blut aus. In klinischen Studien wurde keine klinisch relevante Komplementaktivierung beobachtet, allerdings wurde nach der Markteinführung im Rahmen der Überwachung von Arzneimittelrisiken von anaphylaktischen Reaktionen berichtet.

Behandlung des zweiten Auges

In klinischen Studien wurde jeweils nur ein Auge behandelt. Wenn jedoch eine Behandlung des zweiten Auges für notwendig erachtet wird, sollte das zweite Auge sofort nach der Lichtapplikation am ersten Auge mit Licht behandelt werden, aber nicht später als 20 Minuten nach Beginn der Infusion.

Patienten mit Angina Pectoris bzw. mit arterieller Hypertonie

Für Patienten mit instabiler Angina pectoris (Stadium III oder IV) und Patienten mit nicht eingestellter arterieller Hypertonie liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Interaktionen

Spezifische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden am Menschen nicht durchgeführt. Viele Arzneimittel können aufgrund ihrer Wirkungsweise den Effekt von Visudyne beeinflussen. Nachfolgend sind theoretisch mögliche Beispiele genannt.

Andere Photosensibilisatoren

Möglicherweise kann die gleichzeitige Verwendung anderer Photosensibilisatoren (z.B. Tetracycline, Sulfonamide, Phenothiazine, Sulfonylharnstoff, hypoglykämische Substanzen, Thiazid-Diuretika und Griseofulvin) die Lichtempfindlichkeit verstärken.

Freie Radikal-Fänger

Obwohl keine klinische Evidenz vorliegt, könnten Antioxidantien (z.B. Beta-Caroten) oder Arzneimittel, die freie Radikale einfangen (z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Formiat, Mannitol oder Alkohol), die von Verteporfin generierten aktivierten Sauerstoffspezies abfangen und so zu einer verminderten Aktivität von Verteporfin führen.

Arzneimittel, die die Aufnahme von Verteporfin in das vaskuläre Endothel begünstigen

Arzneimittel wie Kalziumkanalblocker und Polymixin B sowie eine Strahlentherapie können das vaskuläre Endothel verändern und somit bei gleichzeitigem Gebrauch zu einer gesteigerten Aufnahme von Verteporfin in das Gewebe führen.

Arzneimittel, die einen Blutgefässverschluss antagonisieren

Da der vorwiegende Wirkungsmechanismus von Verteporfin der Verschluss von Blutgefässen ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass Wirkstoffe wie Vasodilatanzien und solche, die die Blutgerinnung und Plättchenaggregation herabsetzen (z.B. Thromboxan-A2-Hemmer), die Wirkung von Verteporfin antagonisieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für Verteporfin liegen ungenügende Erfahrungen bei schwangeren Frauen vor. In einer Tierspezies (Ratte) zeigte Verteporfin teratogene Effekte (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Visudyne darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Verteporfin und sein Diazid-Metabolit waren in der Muttermilch nachweisbar. Nach der Infusion einer Menge von 6 mg/m² bei einer stillenden Mutter wurde Verteporfin in einer Konzentration von bis zu 66% der entsprechenden Plasmakonzentrationen gefunden (112.5 µg/ml), sank jedoch innerhalb von 24 Stunden unter die Nachweisgrenze (2 ng/ml). Ebenso war der Diazid-Metabolit von Verteporfin bis zu 48 Stunden nachweisbar, wies aber tiefere Höchstkonzentrationen auf. Die Menge des mit der Muttermilch ausgeschiedenen Diazid-Metaboliten am Tag 2 nach der Behandlung (d.h. von Stunde 24 bis 48) wurde auf maximal 7.5 µg geschätzt, das entspricht ca. 0.075% der Dosis, die der Mutter verabreicht wurde. Anschliessend sank die Menge des Diazid-Metaboliten täglich um ca. 50%. Um allfällige unerwünschten Wirkungen beim gestillten Kind zu vermeiden, sollte entweder vor der Behandlung mit Visudyne abgestillt werden oder die Milch während mindestens 96 Stunden abgepumpt und verworfen werden. Grundsätzlich sollte jedoch bei der Entscheidung des Zeitpunktes zur Behandlung der Nutzen der Behandlung dem Nachteil der Unterbrechung des Stillens für den Säugling gegenüber gestellt werden.

Fertilität

Es gibt keine Angaben zur Fertilität beim Menschen mit Verteporfin. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten festgestellt (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Im Anschluss an die Visudyne-Behandlung können bei Patienten vorübergehende Sehstörungen wie abnormales Sehen, Visusverschlechterung oder Gesichtsfelddefekte auftreten, die die Fähigkeit Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können. Patienten sollten nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, solange diese Symptome anhalten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100<1/10), gelegentlich (≥1/1'000<1/100), selten (≥1/10'000<1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

In klinischen Studien wurden die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet, die möglicherweise auf die Visudyne-Behandlung zurückzuführen sind:

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit, teilweise mit schwerem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)^{1, 2}.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen^{1, 2}.

Gelegentlich: Hypoästhesie.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen, wie undeutliches, unklares, verschwommenes Sehen sowie Lichtblitze, verminderte Sehschärfe³, Gesichtsfelddefekte wie graue oder dunkle Ringe, Skotom und schwarze Flecken.

Gelegentlich: Netzhautablösung, retinale Hämorrhagie, Glaskörperhämorrhagie, Netzhautödem².

Selten: Durchblutungsstörungen der retinalen oder chorioidalen Gefässe².

Gefässerkrankungen

Häufig: vasovagale Reaktionen (Synkope/Präsynkope) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)^{1, 2}.

Gelegentlich: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe^{1, 2}.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Photosensibilitätsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Pruritus^{1, 2}, Ausschlag^{1, 2}, Urtikaria^{1, 2}.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen, Brustschmerzen (teilweise ausstrahlend in u.a. Becken oder Schultergürtel) v.a. während der Infusion auftretend.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Asthenie, Thoraxschmerzen².

Gelegentlich: Pyrexie.

Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: lokale Schmerzen, Ödeme, Entzündungen, Extravasation (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: lokale Blutungen, Verfärbungen, Überempfindlichkeitsreaktionen.

Untersuchungen

Häufig: Hypercholesterinämie

Die folgenden unerwünschten Wirkungen stammen aus Erfahrungen nach der Markteinführung von Visudyne. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbestimmter Grösse berichtet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeiten verlässlich zu schätzen, weshalb diese als nicht bekannt eingestuft werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktion.

Augenerkrankungen

Risse des retinalen Pigmentepithels, Makulaödem.

Herzerkrankungen

Herzfrequenz unregelmässig.

Gefässerkrankungen

Blutdruckschwankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Beckenschmerzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hyperhidrosis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Unwohlsein, Hitzewallungen, Benommenheit, Bläschenbildung an der Injektionsstelle, Hautnekrosen an der Injektionsstelle.

¹ Vasovagale Reaktionen (Präsynkope) und Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in Bezug auf eine Behandlung mit Visudyne berichtet. Zu den allgemeinen Symptomen zählen Kopfschmerzen, Unwohlsein, Synkopen, Schweissausbrüche, Schwindel, Ausschlag, Urtikaria, Pruritus, Dyspnoe, Hitzewallungen und Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz. In seltenen Fällen können diese Reaktionen schwer ausfallen und möglicherweise mit Krampfanfällen einhergehen.

² Die Einstufung der Häufigkeit der spontan berichteten, unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf der gepoolten Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei altersbezogener Makuladegeneration und pathologischer Myopathie.

³ In 2.1% der mit Verteporfin behandelten Patienten in den Plazebo-kontrollierten Phase III Studien und in weniger als 1% der Patienten in unkontrollierten klinischen Studien wurde von schwer verminderter Sehschärfe, entsprechend 4 Linien oder mehr, innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung berichtet. Die Ereignisse traten hauptsächlich in Patienten mit nur okkulten CNV Läsionen, verursacht durch AMD, auf. Eine partielle Wiederherstellung der Sehschärfe wurde in einigen Patienten beobachtet.

Überdosierung

Es wurde kein Fall von Überdosierung beschrieben. Eine Überdosierung des Arzneimittels und/oder der Lichtapplikation des behandelten Auges kann in einer nicht-selektiven Durchblutungsstörung von normalen retinalen Blutgefässen resultieren, wobei die Möglichkeit einer schweren Visusverschlechterung besteht.

Eine Überdosierung des Arzneimittels kann den Zeitraum der Lichtempfindlichkeit des Patienten um mehrere Tage verlängern. Bei einer Dosis von ca. 20 mg/m², d.h. der ca. 3-fachen Überdosierung stieg der Zeitraum der Lichtempfindlichkeit auf 6-7 Tage an. Daher sollten die Patienten in solchen Fällen den Zeitraum des Schutzes von Haut und Augen vor Sonnenlicht oder starkem künstlichen Licht entsprechend der Überdosierung verlängern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: S01LA01

Wirkungsmechanismus

Verteporfin, auch als Benzoporphyrin-Derivat-Monosäure (BPD-MA) bezeichnet, liegt als 1:1-Mischung der gleich aktiven Regioisomere BPD-MA_C und BPD-MA_D vor. Verteporfin, ein Photosensibilisator, wird durch Licht aktiviert. Von den Regioisomeren wurde berichtet, dass sie ähnliche photodynamische Eigenschaften aufweisen. Nach Aktivierung mit Licht und in Gegenwart von Sauerstoff bildet Verteporfin zytotoxische Produkte. Dabei wird die vom Porphyrin absorbierte Energie auf Sauerstoff übertragen, und es entsteht dabei hochreaktiver, kurzlebiger Singulett-Sauerstoff. Singulett-Sauerstoff verursacht innerhalb seiner Diffusionsreichweite Schäden an den biologischen Strukturen. Dies führt zu lokalen vaskulären Verschlüssen, Zellschäden und, unter bestimmten Bedingungen, zum Zelltod.

Die Behandlung von Krankheiten mit Photosensibilisatoren und Lichtaktivierung wird als photodynamische Therapie (PDT) bezeichnet. Die empfohlene Dosis von Verteporfin ist selbst nicht zytotoxisch.

Im Plasma wird Verteporfin vorwiegend durch LDL (Low Density Lipoproteine) transportiert. Die Selektivität der photodynamischen Therapie (PDT) unter Verteporfin basiert einerseits auf der lokalisierten Lichtbestrahlung, andererseits auf der selektiven und raschen Aufnahme und Anreicherung von Verteporfin in schnell proliferierenden Zellen einschliesslich des Endothels der choroidalen Gefässneubildungen. Es wird angenommen, dass diese Akkumulierung auf die erhöhte Expression von LDL-Rezeptoren in proliferierenden Zellen zurückzuführen ist.

Bei Kaninchen- und Affenaugen mit choroidaler Neovaskularisation (CNV) wurde nach einer intravenösen Verabreichung von Verteporfin und einer nachfolgenden Behandlung mit Laserlicht bei 689 nm ein selektiver Verschluss der neugebildeten Gefässe beobachtet, während grosse, normale choroidale Gefässe offen blieben. Nach der Visudyne-Therapie wurde der Verschluss der choroidalen Neovaskularisation durch Fluoreszenzangiographie bestätigt.

Klinische Wirksamkeit:

Altersbezogene Makuladegeneration mit vorwiegend klassischen subfovealen Läsionen

Visudyne wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studien BPD OCR 002 A und B (Behandlung von altersbedingter Makuladegeneration mit Photodynamischer Therapie [TAP] A und B) untersucht. Insgesamt nahmen 609 Patienten an den Studien teil (402 Visudyne, 207 Placebo).

Das Ziel bestand darin, die langfristige Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Photodynamischen Therapie (PDT) mit Verteporfin zur Begrenzung der Abnahme der Sehschärfe bei Patienten mit subfovealer chorioidaler Neovaskularisation (CNV) infolge altersbezogener Makuladegeneration (AMD) nachzuweisen.

Primäre Wirksamkeitsvariable war die Responderrate, definiert als der Anteil der Patienten, die im 12. Monat nach Beginn der Behandlung im Vergleich zu den Ausgangswerten weniger als 15 Buchstaben (entsprechend 3 Zeilen) an Sehschärfe verloren hatten (gemessen mit den ETDRS-Charts).

Für die Behandlung galten folgende Einschlusskriterien: Patienten älter als 50 Jahre, Vorliegen von CNV infolge AMD, Vorhandensein klassischer Läsionskomponenten bei der CNV (definiert als gut abgegrenzte Fläche im Fluorescein-Angiogramm), CNV subfoveal lokalisiert (geometrisches Zentrum der fovealen avaskulären Zone eingeschlossen), Fläche der klassischen plus okkulten CNV ≥50% der gesamten Läsionsoberfläche, grösste lineare Ausdehnung der gesamten Läsion ≤9 Papillenflächen [nach Macular Photocoagulation Study (MPS)-Kriterien] und eine bestkorrigierte Sehschärfe zwischen 34 und 73 Buchstaben (d.h. ungefähr 20/40 und 20/200) beim behandelten Auge. Das Vorhandensein okkulter CNV-Läsionen (Fluoreszenz im Angiogramm nicht gut abgegrenzt) galt nicht als Ausschlusskriterium.

Die Ergebnisse zeigen, dass Visudyne Placebo nach 12 Monaten hinsichtlich des Anteils der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, statistisch überlegen war. Die Studien zeigten einen Unterschied von 15% zwischen den Behandlungsgruppen (61% bei mit Visudyne behandelten Patienten im Vergleich zu 46% bei mit Placebo behandelten Patienten, p <0.001, ITT-Analyse). Dieser 15%-ige Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bestätigte sich nach 24 Monaten (53% Visudyne versus 38% Plazebo, p <0.001).

Bei der Untergruppe der Patienten mit vorwiegend klassischen CNV-Läsionen (klassische Komponente umfasste 50% oder mehr der Fläche der Gesamtläsion) (n = 243; Visudyne 159, Placebo 84) war ein grösserer Behandlungserfolg wahrscheinlicher. Nach 12 Monaten zeigte sich bei diesen Patienten ein Unterschied von 28% zwischen den Behandlungsgruppen (67% bei den Visudyne-Patienten im Vergleich zu 39% bei den Placebo-Patienten, p <0.001); dieser Erfolg blieb auch nach 24 Monaten erhalten (59% versus 31%, p <0.001).

Bei Patienten, welche wie vorgesehen weiterbehandelt wurden (TAP-Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhalten blieb.

In der TAP Studie betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen bei allen Läsionstypen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose 3.5 und im zweiten Jahr 2.4 für die randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase und 1.3 im dritten Jahr, 0.4 im vierten Jahr und 0.1 im fünften Jahr für die nicht verblindete Extensions-Phase.

Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken festgestellt.

Altersbezogene Makuladegeneration mit okkulten CNV ohne klassische Anteile

Zwei multizentrische, Placebo-kontrollierte, doppelblinde, randomisierte über 24 Monate dauernde Studien BPD OCR 003 AMD (Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD]) und BPD OCR 013 (Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]) wurden bei Patienten mit AMD durchgeführt, bei denen die subfoveale CNV nur okkulte Läsionen ohne klassische Anteile hatte.

In einer Studie (BPD OCR 003 AMD) wurde nach zwei Jahren ein statistisch signifikanter Behandlungsnutzen gezeigt; dieser statistisch signifikante Nutzen wurde in der zweiten Studie (BPD OCR 013) jedoch nicht bestätigt. Der Nutzen von Visudyne wurde in dieser Patientenpopulation nicht durchgehend gezeigt. Die Details der Studienergebnisse sind nachfolgend zusammengefasst.

Die Studie BPD OCR 003 AMD schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile ein, mit einem Visus von >50 Buchstaben (20/100), oder mit klassische Anteile enthaltende CNV und einer Sehschärfe von >70 Buchstaben (20/40).

Läsionen mit okkulten CNV ohne klassische subfoveale CNV enthielten entweder Blut oder wiesen eine Krankheitsprogression innerhalb der letzten 3 Monate vor Randomisisierung auf. Die Krankheitsprogression wurde definiert als ein dokumentierter Verlust von 6 Buchstaben oder mehr des bestkorrigierten Visus (ETDRS-Tafel) oder ein dokumentierter Beweis eines Läsionswachstums (grösster linearer Durchmesser) von 10% oder mehr in der Fluorescein-Angiographie. 339 Patienten (225 Verteporfin, 114 Placebo) wurden in diese Studie eingeschlossen. Die Wirksamkeitsparameter waren die gleichen wie in der BPD OCR 002 (siehe oben).

Nach 12 Monaten zeigte die Studie keine statistisch signifikanten Ergebnisse bezüglich der primären Wirksamkeitsvariablen (Responderrate 49.3% versus 45.6%, p = 0.517). Nach 24 Monaten wurde ein statistisch signifikanter Unterschied von 12.9% zu Gunsten von Visudyne im Vergleich zu Placebo beobachtet (46.2% versus 33.3%, p = 0.023). Eine Gruppe von Patienten mit okkulten CNV ohne klassische Anteile (n = 258) zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied von 13.7% zu Gunsten von Visudyne verglichen mit Placebo (45.2% versus 31.5%, p = 0.032).

Die Studie BPD OCR 013 schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile mit einer Sehschärfe von 73-34 Buchstaben (20/40 – 20/200) ein. Patienten mit Läsionen von >4 Papillenflächen (MPS) mussten vor Behandlungsbeginn eine Sehschärfe von <65 Buchstaben (<20/50) aufweisen. In diese Studie wurden 364 Patienten (244 Verteporfin, 120 Plazebo) eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der gleiche wie in den Studien BPD OCR 002 und BPD OCR 003 AMD (siehe oben), wobei ein zusätzlicher Endpunkt nach 24 Monaten definiert wurde. Zusätzlich wurde ein weiterer Wirksamkeitsparameter definiert: der Anteil der Patienten, die nach 12 und 24 Monaten relativ zum Ausgangswert weniger als 30 Buchstaben (entsprechend 6 Linien) Verlust an Sehschärfe aufwiesen. Die Studie zeigte keine statistisch signifikanten Ergebnisse in Bezug auf den primären Wirksamkeitsparameter nach 12 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 62.7% versus 55.0%, p = 0.158; Anteil der Patienten die weniger als 30 Buchstaben verlieren 84.0% versus 83.3%, p = 0.868) oder nach 24 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 53.3% versus 47.5%, p = 0.300; Anteil der Patienten, die weniger als 30 Buchstaben verlieren 77.5% versus 75.0%, p = 0.602).

Pathologische Myopie

Eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy-Pathologic Myopia [VIP-PM]) wurde bei Patienten mit subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen infolge pathologischer Myopie durchgeführt. Insgesamt wurden 120 Patienten (81 Visudyne, 39 Placebo) in die Studie eingeschlossen. Die Dosierungen und die Wiederbehandlungen erfolgten analog den AMD-Studien.

Nach 12 Monaten zeigte sich ein Vorteil von Visudyne für den primären Wirksamkeitsendpunkt (Anzahl der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 3 Linien) - 86% für Visudyne versus 67% für Placebo, p = 0.011. Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1.5 Linien betrug für Visudyne 72% und 44% für Placebo (p = 0.003).

Nach 24 Monaten hatten 79% der Visudyne-Patienten versus 72% der Placebo-Patienten einen Visusverlust kleiner 3 Linien (p = 0.38). Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1.5 Linien betrug für Visudyne 64% und 49% für Placebo (p = 0.106).

Dies deutet darauf hin, dass der Vorteil mit der Zeit hin kleiner werden könnte.

Bei Patienten, welche wie vorgesehen nach 24 Monaten Visudyne Behandlung erneut mit Visudyne behandelt wurden (VIP-PM Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhalten blieb.

In der VIP-PM Studie bei pathologischer Myopie lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 3.5 und im zweiten Jahr bei 1.8 und im dritten Jahr bei 0.4, im vierten Jahr bei  0.2 und im fünften Jahr bei 0.1.

Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken festgestellt.

Okuläres Histoplasmose-Syndrom

Eine offene Studie BPD OCR 004 (Visudyne in Ocular Histoplasmosis [VOH]) wurde an Patienten mit okulärem Histoplasmose-Syndrom durchgeführt. Insgesamt wurden in der Studie 26 Patienten mit Visudyne behandelt. Die Dosierungen und die Wiederbehandlungen erfolgten analog den AMD-Studien. Nach der Visudyne-Therapie zeigten 54% der Patienten nach 9 Monaten eine Visusverbesserung von 7 oder mehr Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert. 33% der Patienten erreichten sogar eine Visusverbesserung von 15 oder mehr Buchstaben. Eine kontrollierte Studie über den Einsatz von Visudyne bei okulärem Histoplasmose-Syndrom liegt nicht vor.

Bei Patienten, welche wie vorgesehen nach 24 Monaten Visudyne Behandlung erneut mit Visudyne behandelt wurden (VOH-Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 48 Monaten erhalten blieb.

In der VOH-Studie bei vermutetem okulärem Histoplasmose-Syndrom lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 2.9, im zweiten Jahr bei 1.2, im dritten Jahr bei 0.2 und im vierten Jahr bei 0.1.

Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken festgestellt.

Pharmakokinetik

Die beiden Regioisomere von Verteporfin weisen im Hinblick auf Distribution und Elimination ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften auf. Beide Isomere werden daher aus pharmakokinetischer Sicht gänzlich als Verteporfin betrachtet.

Distribution

Nach einer 10-minütigen Infusion von 6 bzw. 12 mg Verteporfin/m² Körperoberfläche beträgt die C_max ungefähr 1.5  bzw. 3.5 µg/ml. Nach einer zehnminütigen Infusion im Dosisbereich von 3-14 mg/m² wurden ein Verteilungsvolumen im Steady State von rund 0.60 l/kg und eine Clearance von ungefähr 101 ml/h/kg berichtet.

Bei jedem geprüften Visudyne-Plasmaspiegel wurde eine maximal 2-fache inter-individuelle Abweichung der Plasmakonzentration bei C_max (unmittelbar nach Ende der Infusion) und zum Zeitpunkt der Lichtapplikation festgestellt.

Für beide Regioisomere waren C_max und AUC-Wert proportional zur Dosis. Die am Ende der Infusion gemessenen C_max-Werte waren für das Regioisomer BPD-MA_D höher als für BPD-MA_C, was mit dem schnelleren Transfer des BPD-MA_D vom Lipid-Vehikel zu den Lipoproteinen zusammenhängen könnte. Die AUC-Werte beider Regioisomere waren ähnlich.

Die Verteilung von Verteporfin nach Bolusinjektion der empfohlenen Dosis (im allgemeinen gut verträglich) kann unterschiedlich ausfallen, und damit die optimale Wirksamkeit der Laserlicht-Behandlung beeinträchtigen.

Zellen, die höhere Konzentrationen von Verteporfin aufnehmen (proliferierende Zellen), behalten auch relativ höhere Mengen des Arzneimittels zurück. Angiographische Untersuchungen zur Distribution im Auge von Primaten zeigten, dass Verteporfin selektiv und schnell von den neugebildeten Gefässen der Choroidea und in geringem Ausmass durch das retinale Pigmentepithel aufgenommen wurde. Andere okuläre Strukturen behalten nur geringe Mengen zurück.

Proteinbindung

90% des Verteporfins sind mit dem Plasma und 10% mit Blutzellen assoziiert, wovon sehr wenig membrangebunden ist. Im menschlichen Plasma sind 90% des Verteporfins mit Lipoprotein-Fraktionen und etwa 6% mit Albumin assoziiert.

Das Verteilungsvolumen der beiden Isomere betrug 0.5 l/kg.

Metabolismus

5-10% der Ausgangsdosis Verteporfin werden durch Hydrolyse seiner Estergruppe zu Benzoporphyrin-Derivat-Diazid (BPD-DA) metabolisiert. BPD-DA ist ebenfalls ein Photosensibilisator.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit betrug ungefähr 6-7 Stunden für BPD-MA_C und ungefähr 4-6 Stunden für BPD-MA_D. Die Elimination erfolgt vorwiegend biliär.

Bei Ratten wurde ungefähr 90% der intravenösen Dosis von ¹⁴C-BPD-MA innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1% der Radioaktivität wurde im Urin ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten

Der C_max für Verteporfin ist etwas höher (26% für die vorgeschlagene Dosis von 6 mg/m²) bei älteren als bei jungen, gesunden Freiwilligen beobachtet wurden, und dies kann zu einer höheren Exposition führen. Die klinische Relevanz dieses altersbezogenen Unterschieds ist gering, da die Risiko/Nutzen-Bewertung in der Zielpopulation günstig ist.

Leberinsuffizienz

Die mittlere Halbwertszeit von BPD-MA_D betrug bei Personen mit chronisch viraler Hepatitis ohne klinisch und laborchemisch fassbare Insuffizienz ungefähr 6.5 Stunden und bei Personen ohne Lebererkrankung etwa 4.7 Stunden (statistisch signifikanter Unterschied; p <0.05). Die mittleren AUC-Werte lagen bei Personen mit Lebererkrankungen bis zu 1.5 Mal höher als bei Freiwilligen ohne Lebererkrankungen. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant und verlangt keine Anpassung der Dosis bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen. Personen mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.

Niereninsuffizienz

Es wird über keine Studien zur Pharmakokinetik von Verteporfin bei Patienten mit Niereninsuffizienz berichtet. Die renale Ausscheidung von Verteporfin und seinen Metaboliten ist minimal (<1% der Verteporfindosis). Deshalb sind klinisch signifikante Veränderungen der Exposition mit Verteporfin bei Patienten mit Niereninsuffizienz unwahrscheinlich.

Ethnische Gruppen/Rassen

Es wurde berichtet, dass die Pharmacokinetik von Verteporfin ähnlich ist bei gesunden männlichen Kaukasiern und Japanern bei einer Dosis von 6 mg/m² nach einer 10-minütigen Infusion.

Präklinische Daten

Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung

Die akute und lichtabhängige Toxizität von Verteporfin ist durch eine dosisabhängige, lokalisierte, tiefe Gewebeschädigung gekennzeichnet, die als Konsequenz der pharmakologischen Wirkung von PDT mit Verteporfin auftritt. Toxizitäten, die nach wiederholten Dosen von Verteporfin ohne Licht auftraten, betrafen hauptsächlich das hämatopoetische System. Das Ausmass und der Schweregrad dieser Wirkungen waren über alle Studien hinweg konsistent und hingen von der Arzneimitteldosis und der Anwendungsdauer ab.

Reproduktionstoxizität

Bei trächtigen Ratten gingen intravenöse Verteporfin-Dosen von 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 40-fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m² (basierend auf AUC_inf) bei weiblichen Ratten) mit einer erhöhten Inzidenz von Anophthalmien/Mikrophthalmien einher. Dosen von 25 mg/kg/Tag (ungefähr das 125-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m² (basierend auf AUC_inf) bei weiblichen Ratten) waren mit einer erhöhten Inzidenz von gewellten Rippen und Anophthalmien/Mikrophthalmien verbunden. Bei Kaninchen wurden unter Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 20-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m² (basierend auf der Körperoberfläche)) keine teratogenen Wirkungen beobachtet.

Bei Ratten wurden nach intravenösen Verteporfin-Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 60- bzw. 40-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m² (basierend auf AUC_inf) bei männlichen bzw. weiblichen Ratten) keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Verteporfin durchgeführt.

Mutagenität

Verteporfin war sowohl in Abwesenheit von Licht als auch unter Lichteinwirkung bei den üblichen genotoxischen Untersuchungen nicht genotoxisch. Die Photodynamische Therapie (PDT) resultiert jedoch gemäss Berichten als Klasseneffekt in DNA-Schäden inklusive Brüchen von DNA-Strängen, alkali-labilen Stellen, DNA-Degradierung und DNA-Protein-Kreuzverbindungen, die zu chromosomalen Aberrationen, Schwester-Chromatid-Austausch (SCE) und Mutationen führen können. Es ist nicht bekannt, wie sich das Potential für DNA-Schäden mit PDT-Wirkstoffen auf das menschliche Risiko auswirkt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Visudyne bildet in NaCl-Lösungen einen Niederschlag. Keine NaCl-Lösungen oder andere parenterale Lösungen verwenden. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Visudyne nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme der unter «Handhabung und Entsorgung» (siehe unten) genannten Substanzen.

Haltbarkeit

Die Visudyne Ampullenflasche darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für 4 Stunden bei einer Temperatur von 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden; falls es nicht sofort verwendet wird, soll es bis zum Gebrauch unterhalb von 25 °C und vor Licht geschützt gelagert und innerhalb von 4 Stunden verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das verpackte Produkt bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren.

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Handhabung und Entsorgung

Visudyne wird in 7.0 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst, um 7.5 ml einer 2.0 mg/ml konzentrierten Lösung zu erhalten.

Rekonstituiertes Visudyne ist eine undurchsichtige dunkelgrüne Lösung. Es wird empfohlen, das rekonstituierte Visudyne vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbung zu kontrollieren.

Die erforderliche Menge Visudyne-Lösung wird mit 5% Dextrose-Injektionslösung auf ein Endvolumen von 30 ml verdünnt, so dass die Dosierung 6 mg/m² Körperoberfläche beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nicht in direktem hellem Licht verwenden! NaCl-Lösung darf nicht verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»).

Die Benutzung eines Standard-Infusionsfilters mit hydrophilen Filtermembranen (z.B. Polyethersulfon) und einer Porengrösse, die nicht kleiner als 1.2 µm ist, wird empfohlen.

Falls Flüssigkeit verschüttet wird, sollte diese aufgefangen und mit einem feuchten Lappen aufgewischt werden. Nicht in Kontakt mit Augen und Haut bringen. Es wird empfohlen, Gummihandschuhe zu tragen und die Augen zu schützen.

Zulassungsnummer

55269 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

Dezember 2018

Composizione

Principio attivo: verteporfina

Sostanze ausiliarie: lattosio, dimiristoil fosfatidilcolina, fosfatidilglicerolo d'uovo, antiossidanti: ascorbil palmitato (E304) 0,15 mg e butilidrossitoluene (E321) 15 µg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una fiala con polvere secca contiene:

Verteporfinum 15 mg

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Visudyne è indicato per il trattamento di pazienti con degenerazione maculare legata all'età con

•neovascolarizzazioni coroideali (CNV) subfoveali prevalentemente classiche,

•CNV subfoveali occulte con evidenza di una progressione della malattia avvenuta di recente o attualmente in corso (cfr. «Proprietà/effetti») e nei pazienti con CNV subfoveale conseguente a miopia patologica.

La terapia fotodinamica è una procedura altamente specializzata.

La terapia con Visudyne può essere somministrata esclusivamente da un oculista con esperienza nel trattamento della degenerazione maculare legata all'età, e in presenza dell'infrastruttura necessaria (come laser, angiografia a fluorescenza) e dell'esperienza necessaria per l'interpretazione degli esami angiografici.

Posologia/Impiego

Posologia abituale (adulti, compresi i pazienti anziani di età superiore a 65 anni)

Il trattamento con Visudyne avviene in due fasi:

la prima fase consiste in un'infusione endovenosa di 10 minuti di Visudyne con un dosaggio di 6 mg/m² di superficie corporea, sciolto in 30 ml di soluzione per infusione (si veda «Manipolazione e smaltimento»).

La seconda fase consiste nell'attivazione di Visudyne tramite la luce 15 minuti dopo l'inizio dell'infusione (si veda «Modo di somministrazione»).

Quando devono essere trattati entrambi gli occhi, l'applicazione della luce per il secondo occhio deve avvenire direttamente dopo l'applicazione della luce al primo occhio, e comunque non oltre 20 minuti dopo l'inizio dell'infusione.

I pazienti dovrebbero essere ricontrollati ogni tre mesi. In presenza di leakage ricorrente nella CNV, il trattamento con Visudyne può essere eseguito fino a quattro volte all'anno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di media gravità, il trattamento con Visudyne dovrebbe essere valutato attentamente. Per i pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravemente compromessi non sono disponibili esperienze (si veda «Controindicazioni»). Poiché la verteporfina viene espulsa principalmente per via biliare (epatica), è possibile un'aumentata esposizione alla verteporfina. Nei pazienti con funzionalità epatica leggermente compromessa, l'esposizione alla verteporfina non è aumentata in modo significativo (si veda «Farmacocinetica») e non richiede aggiustamenti della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Visudyne non è stato investigato nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Le proprietà farmacologiche (eliminazione renale minima) tuttavia non indicano che la dose dovrebbe essere aggiustata (si veda «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La somministrazione nei pazienti pediatrici non è stata investigata. Visudyne non è indicato per questi pazienti.

Pazienti anziani (65 anni e più)

La posologia nei pazienti anziani (65 anni e più) è la stessa dei pazienti giovani (si veda «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Questo farmaco è destinato esclusivamente all'infusione endovenosa.

Per l'attivazione tramite la luce, una luce rossa non termica (lunghezza d'onda 689 nm ± 3 nm), generata da un laser a diodi, viene indirizzata sulla lesione neovascolare coroideale con l'ausilio di un dispositivo a fibre ottiche montato sulla lampada a fessura e utilizzando una lente a contatto appropriata. All'intensità luminosa raccomandata di 600 mW/cm², occorrono 83 secondi per applicare la dose necessaria di luce di 50 J/cm².

La massima estensione lineare della lesione neovascolare coroideale viene stimata effettuando una fluorangiografia e una fotografia del fondo oculare. Tutte le neovascolarizzazioni, il sangue e/o l'area di blocco della fluorescenza dovrebbero essere rilevati attraverso il raggio di luce. Per assicurare il trattamento anche di lesioni con bordi scarsamente delineati, si dovrebbe rilevare la lesione visibile e un'area marginale supplementare di 500 µm. Il vertice nasale del raggio di trattamento deve distare almeno 200 µm dal vertice temporale della papilla. In studi clinici il diametro massimo della superficie irradiata al primo trattamento era pari a 6400 µm. Per il trattamento di una lesione di ampiezza superiore alla superficie irradiabile, il raggio di luce dovrebbe coprire la parte maggiormente interessata della lesione.

Per ottenere l'effetto ottimale del trattamento, è importante attenersi alle raccomandazioni sopra citate.

Controindicazioni

Pazienti con porfiria.

Ipersensibilità nota alla verteporfina o a una delle sostanze ausiliarie.

Pazienti con insufficienza epatica grave.

Avvertenze e misure precauzionali

Fotosensibilità dopo il trattamento

I pazienti che ricevono Visudyne, dopo l'infusione diventano fotosensibili per 48 ore (si veda anche «Posologia eccessiva»). Durante questo periodo di tempo, i pazienti non devono esporre la cute non protetta, gli occhi o altre parti del corpo alla luce diretta del sole o alla luce artificiale intensa (come ad esempio lampade abbronzanti, lampade alogene a luce intensa o lampade ad alta potenza come quelle utilizzate nelle sale operatorie o negli studi dentistici). Analogamente, per 48 ore dopo il trattamento con Visudyne i pazienti non dovrebbero esporsi a lungo alla luce emessa da dispositivi medici, come ad esempio i pulsossimetri.

Se durante le prime 48 ore dopo il trattamento i pazienti devono stare all'aperto durante il giorno, dovrebbero proteggere la cute e gli occhi indossando un abbigliamento adeguato e occhiali da sole scuri. I prodotti solari protettivi anti-UV non offrono alcuna protezione contro le reazioni di fotosensibilità.

La normale illuminazione da interni non pone alcun rischio. Al contrario, i pazienti non dovrebbero stare al buio, ma esporsi alla normale illuminazione da interni, in quanto ciò accelera la degradazione della verteporfina, un processo chiamato fotoscolorimento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La verteporfina viene metabolizzata dal fegato ed espulsa con la bile. Nei pazienti con disfunzione epatica di media gravità, un trattamento con Visudyne deve essere valutato con attenzione, perché non sono ancora state raccolte esperienze con questi pazienti.

Acuità visiva

I pazienti che nel giro di una settimana dopo il trattamento hanno una grave perdita della vista (4 linee e più) dovrebbero essere sottoposti nuovamente al trattamento soltanto dopo che la vista abbia raggiunto il valore iniziale prima del trattamento, e dopo che il medico curante abbia valutato attentamente i potenziali benefici e i rischi.

Stravaso

Accertarsi di adottare un'accurata tecnica di infusione. Uno stravaso di Visudyne può provocare forte dolore, infiammazione, gonfiore, vescicazione, colorazione e necrosi cutanea a livello del sito di iniezione, in particolar modo quando l'area interessata è esposta alla luce. Per alleviare il dolore può essere necessario un trattamento analgesico. Se si verifica uno stravaso di Visudyne, è necessario interrompere immediatamente l'infusione e applicare una compressa fredda. Proteggere con cura dalla luce diretta l'area interessata fintanto che il gonfiore e l'alterazione di colore scompaiono. Per evitare uno stravaso, prima di iniziare l'infusione di Visudyne si deve creare un accesso venoso privo di difetti e tenerlo sotto controllo. Per l'infusione si dovrebbe scegliere la vena più grande del braccio, meglio se la vena cubitale; evitare le piccole vene del dorso della mano.

Sorveglianza medica durante l'infusione

In relazione con le infusioni di Visudyne sono stati riferiti casi di dolore al petto, reazioni vasovagali e reazioni di ipersensibilità. Sia reazioni vasovagali sia reazioni di ipersensibilità possono essere correlati a sintomi generalizzati quali sincope, sudorazione, vertigini, eruzione cutanea, disturbi della respirazione, sensazione di calore e alterazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. In rari casi queste reazioni possono essere gravi e potrebbero essere accompagnate anche da convulsioni. Durante l'infusione di Visudyne i pazienti devono essere sottoposti a sorveglianza medica.

Sono stati osservati casi di reazioni anafilattiche in pazienti che avevano ricevuto Visudyne. Se si verifica una reazione anafilattica o un'altra grave reazione allergica durante o dopo l'infusione, la somministrazione di Visudyne deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento appropriato.

Pazienti anestetizzati

Non ci sono dati clinici sull'uso di Visudyne in pazienti anestetizzati. Ad una concentrazione plasmatica massima 5 volte superiore a quella attesa nei pazienti trattati, la verteporfina ha scatenato in vitro una modesta attivazione del complemento nel sangue umano. In studi clinici non sono stati riscontrati casi di attivazione del complemento clinicamente rilevanti, tuttavia, dopo l'introduzione sul mercato, nell'ambito del monitoraggio dei rischi dei farmaci sono stati riferiti casi di reazioni anafilattiche.

Trattamento del secondo occhio

Negli studi clinici è stato trattato di volta in volta un solo occhio. Se però si ritiene necessario un trattamento del secondo occhio, il secondo occhio dovrebbe essere trattato con la luce immediatamente dopo aver applicato la luce al primo occhio, ma non oltre 20 minuti dopo l'inizio dell'infusione.

Pazienti con angina pectoris o con ipertensione arteriosa

Non vi sono esperienze cliniche su pazienti con angina pectoris instabile (stadio III o IV) e pazienti con ipertensione arteriosa incontrollata.

Interazioni

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni di farmaci nell'uomo. Numerosi farmaci possono influire sull'effetto di Visudyne in conseguenza del loro meccanismo d'azione. Qui di seguito si citano possibili esempi teorici.

Altri agenti fotosensibilizzanti

L'uso concomitante di altri agenti fotosensibilizzanti (ad esempio tetracicline, sulfamidici, fenotiazine, sulfanilurea, sostanze ipoglicemizzanti, diuretici tiazidici e griseofulvina) potrebbe aumentare la fotosensibilità.

Scavenger di radicali liberi

Sebbene non esistano evidenze cliniche, gli antiossidanti (ad esempio il beta-carotene) oppure i farmaci che catturano i radicali liberi (ad esempio dimetilsolfossido (DMSO), formiato, mannitolo, o alcol) potrebbero catturare le specie attivate dall'ossigeno generate dalla verteporfina e causare quindi una ridotta attività della verteporfina.

Farmaci che favoriscono l'assorbimento della verteporfina nell'endotelio vascolare

I farmaci come i calcio-antagonisti e la polimixina B così come una radioterapia possono alterare l'endotelio vascolare e quindi in caso di uso concomitante possono causare un aumentato assorbimento di verteporfina nei tessuti.

Farmaci che antagonizzano un'occlusione dei vasi sanguigni

Poiché il meccanismo d'azione prevalente della verteporfina è l'occlusione dei vasi sanguigni, in linea teorica esiste la possibilità che i principi attivi come i vasodilatatori e quelli che riducono la coagulazione ematica e l'aggregazione piastrinica (ad esempio l'inibitore del trombossano A2) antagonizzino l'effetto della verteporfina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili esperienze sufficienti sulla verteporfina nelle donne in gravidanza. In una specie animale (ratto) la verteporfina ha mostrato effetti teratogeni (si veda «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Visudyne non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

La verteporfina e il suo metabolita biacido erano rilevabili nel latte materno. Dopo l'infusione di una quantità di 6 mg/m² a una donna in allattamento, la verteporfina è stata trovata in una concentrazione di fino al 66% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche (112,5 µg/ml), tuttavia nel giro di 24 ore è scesa al di sotto del limite di rilevabilità (2 ng/ml). Anche il metabolita biacido della verteporfina era rilevabile fino a 48 ore, ma aveva concentrazioni massime inferiori. La quantità di metabolita biacido escreta con il latte materno il giorno 2 dopo il trattamento (vale a dire, dall'ora 24 alla 48) è stata stimata a un massimo di 7,5 µg, che corrisponde a circa lo 0,075% della dose che era stata somministrata alla madre. Successivamente, la quantità di metabolita biacido si era abbassata giornalmente di circa il 50%. Per evitare eventuali effetti avversi nei bambini allattati, prima del trattamento con Visudyne si dovrebbe fare lo svezzamento oppure durante almeno 96 ore si dovrebbe prelevare il latte e gettarlo. In linea di principio, tuttavia, quando si decide la tempistica del trattamento, occorre valutare se i benefici del trattamento siano maggiori dello svantaggio di interrompere l'allattamento per il bambino.

Fertilità

Non ci sono dati sulla fertilità nell'uomo con verteporfina. Non sono stati accertati effetti sulla fertilità maschile o femminile nei ratti (si veda «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Dopo il trattamento con Visudyne, i pazienti possono manifestare disturbi della vista transitori come visiona anormale, riduzione dell'acuità visiva o difetti al campo visivo che possono compromettere la capacità di guidare l'automobile o di impiegare macchinari. I pazienti non devono guidare l'automobile o impiegare macchinari per tutto il tempo in cui questi sintomi persistono (si veda anche «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Frequenze

Molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100<1/10), non comuni (≥1/1.000<1/100), rari (≥1/10.000<1/1.000), molto rari (<1/10.000).

In studi clinici sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, che potrebbero essere ricondotti al trattamento con Visudyne:

Patologie del sistema immunitario

Comuni: ipersensibilità, talvolta con decorso grave (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»)^{1, 2}.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: cefalea^{1, 2}.

Non comuni: ipoestesia.

Affezioni degli occhi

Comuni: disturbi della vista, come visione indistinta, annebbiata, offuscata come pure lampi di luce, riduzione dell'acuità visiva³, difetti al campo visivo come aloni grigi o scuri, scotoma e macchie nere.

Non comuni: distacco della retina, emorragia retinica, emorragia del vitreo, edema retinico².

Rari: disturbi del flusso sanguigno nei vasi retinici o coroideali².

Angiopatie

Comuni: reazioni vasovagali (sincope/presincope) (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»)^{1, 2}.

Non comuni: ipertensione.

Patologie delle vie respiratorie, del petto e del mediastino

Comuni: dispnea^{1, 2}.

Patologie dell'apparato gastrointestinale

Non comuni: nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: reazioni di fotosensibilità (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comuni: prurito^{1, 2}, esantema^{1, 2}, orticaria^{1, 2}.

Patologie muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osteopatie

Comuni: dolori di schiena, dolori al petto (talvolta con irraggiamento tra l'altro nel bacino o nel cingolo scapolare) che si manifestano soprattutto durante l'infusione.

Patologie sistemiche

Comuni: astenia, dolore toracico².

Non comuni: piressia.

Disturbi a livello del sito di somministrazione
Comuni: dolori locali, edemi, infiammazioni, stravaso (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comuni: sanguinamenti locali, colorazioni, reazioni di ipersensibilità.

Studi

Comuni: ipercolesterolemia

I seguenti effetti indesiderati derivano da esperienze successive all'introduzione sul mercato di Visudyne. Dato che queste reazioni sono state riferite volontariamente da una popolazione di grandezza indeterminata, non è possibile fare una stima affidabile della loro frequenza, per cui questa è stata classificata come non nota.

Patologie del sistema immunitario

Reazione anafilattica.

Patologie degli occhi

Lacerazioni dell'epitelio pigmentato retinico, edema maculare.

Cardiopatie

Frequenza cardiaca irregolare.

Angiopatie

Variazioni della pressione arteriosa (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'apparato gastrointestinale

Dolori al bacino.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Iperidrosi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Malessere, vampate di calore, stordimento, vescicazione a livello del sito di iniezione, necrosi cutanea a livello del sito di iniezione.

¹ Reazioni vasovagali (presincope) e reazioni di ipersensibilità sono state riferite in relazione a un trattamento con Visudyne. Nei sintomi generali rientrano: cefalea, malessere, sincopi, sudorazione profusa, vertigini, esantema, orticaria, prurito, dispnea, vampate di calore e variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca. In rari casi queste reazioni possono essere gravi e potrebbero essere accompagnate da convulsioni.

² La classificazione della frequenza degli effetti indesiderati del farmaco, riferiti spontaneamente, si basa sull'analisi aggregata di studi clinici controllati con placebo in presenza di degenerazione maculare legata all'età e miopatia patologica.

³ Nel 2,1% dei pazienti trattati con verteporfina negli studi di fase III controllati con placebo e in meno dell'1% dei pazienti in studi clinici non controllati sono stati riferiti casi di acuità visiva gravemente ridotta, corrispondente a 4 linee o più, entro 7 giorni dopo il trattamento. Gli eventi si sono verificati principalmente in pazienti affetti soltanto da lesioni CNV occulte, provocate da AMD. In alcuni pazienti è stato riscontrato un parziale ripristino dell'acuità visiva.

Posologia eccessiva

Non sono stati descritti casi di sovradosaggio. Un dosaggio eccessivo del farmaco e/o dell'applicazione della luce sull'occhio trattato può risultare in un disturbo della perfusione non selettivo dei vasi sanguigni retinici normali, per cui esiste la possibilità di una grave riduzione dell'acuità visiva.

Un dosaggio eccessivo del farmaco può prolungare di parecchi giorni il periodo di fotosensibilità del paziente. A una dose di circa 20 mg/m², vale a dire un dosaggio di 3 volte eccessivo, il periodo di fotosensibilità era aumentato a 6-7 giorni. In questi casi i pazienti dovrebbero pertanto prolungare il periodo durante il quale proteggere la cute e gli occhi dalla luce solare o dalla luce artificiale intensa, per un periodo proporzionale all'entità del sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: S01LA01

Meccanismo d'azione

La verteporfina, denominata anche monoacidi derivati della benzoporfirina (BPD-MA), è disponibile come miscela 1:1 dei regioisomeri BPD-MA_C e BPD-MA_D ugualmente attivi. La verteporfina, un fotosensibilizzatore, viene attivata dalla luce. Dei regioisomeri è stato riferito che questi ultimi presentano proprietà fotodinamiche simili. Dopo l'attivazione tramite la luce e in presenza di ossigeno, la verteporfina forma prodotti citotossici. L'energia assorbita dalla porfirina viene trasmessa all'ossigeno, e si genera così un ossigeno singoletto molto reattivo, di vita breve. L'ossigeno singoletto provoca danni alle strutture biologiche entro il suo range di diffusione. Ciò provoca occlusioni vascolari locali, danni cellulari e, in determinate condizioni, apoptosi.

Il trattamento di patologie con fotosensibilizzatori e attivazione tramite la luce viene definito terapia fotodinamica (PDT). La dose raccomandata di verteporfina non è di per sé citotossica.

Nel plasma la verteporfina viene trasportata principalmente da LDL (lipoproteine a bassa densità). La selettività della terapia fotodinamica (PDT) sotto verteporfina si basa da un lato sull'esposizione localizzata alla luce, dall'altro lato si basa sull'assorbimento e la captazione rapidi e selettivi della verteporfina nelle cellule a rapida proliferazione compreso l'endotelio delle neovascolarizzazioni coroideali. Si suppone che questo accumulo sia da ricondurre all'espressione aumentata di recettori di LDL nelle cellule proliferanti.

Negli occhi di conigli e di scimmia con neovascolarizzazione coroideale (CNV), dopo una somministrazione per via endovenosa di verteporfina e un successivo trattamento con luce laser a 689 nm è stata riscontrata un'occlusione selettiva dei vasi neoformati, mentre i normali vasi coroideali di grandi dimensioni erano rimasti aperti. Dopo la terapia con Visudyne l'occlusione della neovascolarizzazione coroideale è stata confermata da angiografia a fluorescenza.

Efficacia clinica

Degenerazione maculare legata all'età con lesioni subfoveali prevalentemente classiche

Visudyne è stato studiato in due studi multicentrici, randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco BPD OCR 002 A e B (trattamento della degenerazione maculare legata all'età con terapia fotodinamica [TAP] A e B). Agli studi hanno preso parte in totale 609 pazienti (402 Visudyne, 207 placebo).

Scopo degli studi era dimostrare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina nel limitare la diminuzione di acuità visiva in pazienti con neovascolarizzazione coroideale (CNV) subfoveale conseguente a degenerazione maculare legata all'età (AMD).

La variabile primaria di efficacia era la percentuale di responder, definita come la proporzione di pazienti che il 12° mese dopo l'inizio del trattamento avevano perso meno di 15 lettere (pari a 3 linee) di acuità visiva (misurata con tavole ETDRS) rispetto ai valori iniziali.

Per il trattamento valevano i seguenti criteri di inclusione: pazienti di età superiore a 50 anni, presenza di CNV secondaria a AMD, presenza dei classici componenti di lesione della CNV (definita come area ben delineata nel fluorangiogramma), CNV localizzata subfoveale (centro geometrico della zona avascolare foveale incluso), area di CNV classica e occulta ≥50% della superficie totale della lesione, dimensione lineare massima dell'intera lesione ≤9 aree papillari [secondo i criteri del Macular Photocoagulation Study (MPS)] ed un'acuità visiva al meglio della correzione compresa tra 34 e 73 lettere (vale a dire circa 20/40 e 20/200) nell'occhio trattato. La presenza di lesioni CNV occulte (fluorescenza non ben delineata nell'angiogramma) non era criterio di esclusione.

I risultati indicano che, dopo 12 mesi, Visudyne era statisticamente superiore al placebo in termini di percentuale di pazienti che rispondeva al trattamento. Gli studi hanno dimostrato una differenza del 15% tra i gruppi di trattamento (il 61% per i pazienti trattati con Visudyne rispetto al 46% dei pazienti trattati con placebo, p <0,001, analisi ITT). Questa differenza del 15% tra i gruppi di trattamento si era confermata dopo 24 mesi (il 53% di Visudyne contro il 38% di placebo, p <0,001).

Il sottogruppo di pazienti con lesioni CNV prevalentemente classiche (la componente classica comprendeva il 50% o più della superficie della lesione totale) (n = 243; Visudyne 159, placebo 84) era quello che più facilmente presentava un maggior beneficio dal trattamento. Dopo 12 mesi questi pazienti presentavano una differenza del 28% tra i gruppi di trattamento (il 67% per i pazienti che erano stati trattati con Visudyne rispetto al 39% dei pazienti trattati con placebo, p <0,001); questo risultato positivo è stato mantenuto anche dopo 24 mesi (il 59% contro il 31%, p <0,001).

Nei pazienti che avevano proseguito il trattamento come previsto (studio TAP), i dati di osservazione a lungo termine hanno mostrato che la condizione dopo 24 mesi era stata mantenuta per il periodo di 60 mesi.

Nello studio TAP il numero medio di trattamenti per tutti i tipi di lesioni nel primo anno dopo la prima diagnosi era di 3,5 e nel secondo anno 2,4 per la fase randomizzata, controllata con placebo e 1,3 il terzo anno, 0,4 il quarto anno e 0,1 il quinto anno per la fase di estensione in aperto.

Non sono stati accertati ulteriori rischi per la sicurezza.

Degenerazione maculare legata all'età con CNV occulta senza componente classica

Due studi multicentrici, controllati con placebo, randomizzati, in doppio cieco, della durata di di 24 mesi BPD OCR 003 AMD (Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD]) e BPD OCR 013 (Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]) sono stati condotti in pazienti con AMD, in cui la CNV subfoveale aveva solo lesioni occulte senza componente classica.

In uno studio (BPD OCR 003 AMD) dopo due anni era stato mostrato un beneficio di trattamento statisticamente significativo; questo beneficio statisticamente significativo tuttavia non era stato confermato nel secondo studio (BPD OCR 013). Il beneficio di Visudyne non è stato dimostrato in modo continuo in questa popolazione di pazienti. I dettagli dei risultati degli studi sono riassunti qui di seguito.

Lo studio BPD OCR 003 AMD ha arruolato pazienti con una CNV occulta subfoveale senza componente classica, con una acuità visiva di >50 lettere (20/100), oppure con CNV con componente classica e una acuità visiva di >70 lettere (20/40).

Le lesioni con CNV occulta senza CNV subfoveale classica contenevano sangue oppure presentavano una progressione della malattia entro gli ultimi 3 mesi prima della randomizzazione. La progressione della malattia è stata definita come una perdita documentata di 6 lettere o più dell'acuità visiva al meglio della correzione (tavola ETDRS) oppure una prova documentata di una crescita della lesione (diametro lineare massimo) del 10% o più nella fluorangiografia. In questo studio sono stati arruolati 339 pazienti (225 verteporfina, 114 placebo). I parametri di efficacia erano gli stessi dello studio BPD OCR 002 (si veda sopra).

Dopo 12 mesi lo studio non mostrava risultati statisticamente significativi relativamente alle variabili primarie di efficacia (percentuale di responder il 49,3% contro il 45,6%, p = 0,517). Dopo 24 mesi è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa a favore di Visudyne in confronto al placebo (il 46,2% contro il 33,3%, p = 0,023). Un gruppo di pazienti con CNV occulta senza componente classica (n = 258) ha mostrato una differenza statisticamente significativa del 13,7% a favore di Visudyne in confronto al placebo (il 45,2% contro il 31,5%, p = 0,032).

Lo studio BPD OCR 013 ha arruolato pazienti con una CNV occulta subfoveale senza componente classica con un'acuità visiva di 73-34 lettere (20/40 – 20/200). I pazienti con lesioni >4 aree papillari (MPS) dovevano avere un'acuità visiva di <65 lettere (<20/50) prima dell'inizio del trattamento. In questo studio sono stati arruolati 364 pazienti (244 verteporfina, 120 placebo). Il parametro primario di efficacia era lo stesso degli studi BPD OCR 002 e BPD OCR 003 AMD (si veda sopra), ed era stato definito un ulteriore endpoint dopo 24 mesi. È stato definito inoltre un ulteriore parametro di efficacia: la percentuale di pazienti che dopo 12 e 24 mesi presentava una perdita di acuità visiva pari a meno di 30 lettere (corrispondente a 6 linee) rispetto al valore iniziale. Lo studio non ha mostrato risultati statisticamente rilevanti in relazione al parametro primario di efficacia dopo 12 mesi (percentuale di pazienti che avevano perso meno di 15 lettere 62,7% contro 55,0%, p = 0,158; percentuale di pazienti che avevano perso meno di 30 lettere 84,0% contro 83,3%, p = 0,868) oppure dopo 24 mesi (percentuale di pazienti che avevano perso meno di 15 lettere 53,3% contro 47,5%, p = 0,300; percentuale di pazienti che avevano perso meno di 30 lettere 77,5% contro 75,0%, p = 0,602).

Miopia patologica

È stato effettuato uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy-Pathologic Myopia [VIP-PM]) in pazienti con neovascolarizzazione coroideale subfoveale secondaria a miopia patologica. Nello studio sono stati arruolati in totale 120 pazienti (81 Visudyne, 39 placebo). La posologia e i ritrattamenti sono stati eseguiti analogamente agli studi AMD.

Dopo 12 mesi è emerso un vantaggio di Visudyne per l'endpoint primario di efficacia (percentuale di pazienti con una perdita di acuità visiva inferiore a 3 linee) – 86% per Visudyne contro 67% per placebo, p = 0,011. La percentuale di pazienti con una perdita di acuità visiva inferiore a 1,5 linee era del 72% per Visudyne e del 44% per il placebo (p = 0,003).

Dopo 24 mesi il 79% dei pazienti trattati con Visudyne contro il 72% dei pazienti trattati con placebo aveva avuto una perdita di acuità visiva inferiore a 3 linee (p = 0,38). La percentuale di pazienti con una perdita di acuità visiva inferiore a 1,5 linee era del 64% per Visudyne e del 49% per il placebo (p = 0,106).

Ciò suggerisce che il beneficio potrebbe ridursi nel tempo.

Nei pazienti che dopo 24 mesi di trattamento erano di nuovo trattati con Visudyne (studio VIP-PM) come previsto, i dati di osservazione a lungo termine hanno mostrato che la condizione dopo 24 mesi era stata mantenuta per il periodo di 60 mesi.

Nello studio VIP-PM in presenza di miopia patologica, il numero medio di trattamenti nel primo anno dopo la prima diagnosi era 3,5 e il secondo anno 1,8 e il terzo anno 0,4, il quarto anno era 0,2, e il quinto anno 0,1.

Non sono stati accertati ulteriori rischi per la sicurezza.

Sindrome dell'istoplasmosi oculare

Uno studio in aperto BPD OCR 004 (Visudyne in Ocular Histoplasmosis [VOH]) è stato condotto su pazienti con sindrome dell'istoplasmosi oculare. Nello studio sono stati trattati con Visudyne 26 pazienti in totale. La posologia e i ritrattamenti sono stati eseguiti analogamente agli studi AMD. Dopo la terapia con Visudyne il 54% dei pazienti dopo 9 mesi mostrava un miglioramento dell'acuità visiva di 7 o più lettere in confronto al valore iniziale. Il 33% dei pazienti aveva ottenuto addirittura un miglioramento dell'acuità visiva di 15 o più lettere. Uno studio controllato sull'utilizzo di Visudyne nella sindrome dell'istoplasmosi oculare non è disponibile.

Nei pazienti che dopo 24 mesi di trattamento erano di nuovo trattati con Visudyne (studio VOH) come previsto, i dati di osservazione a lungo termine hanno mostrato che la condizione dopo 24 mesi era stata mantenuta per il periodo di 48 mesi.

Nello studio VOH in presenza di presunta sindrome dell'istoplasmosi oculare, il numero medio di trattamenti nel primo anno dopo la prima diagnosi era 2,9, il secondo anno 1,2, il terzo anno 0,2, e il quarto anno 0,1.

Non sono stati accertati ulteriori rischi per la sicurezza.

Farmacocinetica

I due regioisomeri della verteporfina presentano proprietà farmacocinetiche simili in termini di distribuzione ed eliminazione. Pertanto, dal punto di vista farmacocinetico, i due isomeri sono considerati interamente come verteporfina.

Distribuzione

Dopo un'infusione di 10 minuti di 6 mg o 12 mg di verteporfina/m² di superficie corporea il valore C_max è rispettivamente di circa 1,5 e 3,5 µg/ml. Dopo un'infusione di dieci minuti nell'intervallo di dosaggio di 3-14 mg/m² sono stati riferiti un volume di distribuzione in stato stazionario di circa 0,60 l/kg e una clearance di circa 101 ml/ora/kg.

Ad ogni concentrazione plasmatica di Visudyne controllata, è stato accertato uno scostamento interindividuale pari a un massimo di 2 volte della concentrazione plasmatica a C_max (immediatamente dopo la fine dell'infusione) e al momento dell'applicazione della luce.

Per entrambi i regioisomeri, C_max e il valore AUC erano proporzionali alla dose. I valori C_max misurati alla fine dell'infusione per il regioisomero BPD-MA_D erano più alti che per BPD-MA_C, il che potrebbe essere dovuto a un trasferimento più rapido di BPD-MA_D dal veicolo lipidico alle lipoproteine. I valori AUC erano simili per entrambi i regioisomeri.

La distribuzione di verteporfina dopo iniezione in bolo della dose raccomandata (in generale ben tollerabile) può avere luogo in modo differente, e quindi compromettere l'efficacia ottimale del trattamento con luce laser.

Le cellule che assorbono concentrazioni più alte di verteporfina (cellule proliferanti) trattengono anche quantità relativamente più alte di farmaco. Esami angiografici per la distribuzione negli occhi dei primati hanno mostrato che la verteporfina era stata assorbita selettivamente e rapidamente dai vasi neoformati della coroide e in modesta misura attraverso l'epitelio pigmentato retinico. Altre strutture oculari trattengono soltanto piccole quantità.

Legame con le proteine

Il 90% della verteporfina si associa al plasma e il 10% alle cellule ematiche, di cui solo una piccolissima frazione è legata alla membrana. Nel plasma umano il 90% della verteporfina si associa alle frazioni lipoproteiche e circa il 6% all'albumina.

Il volume di distribuzione dei due isomeri era pari a 0,5 l/kg.

Metabolismo

Il 5-10% della dose di partenza della verteporfina, mediante idrolisi del suo gruppo estere, viene metabolizzato al derivato biacido di benzoporfirina (BPD-DA). Anche BPD-DA è un fotosensibilizzatore.

Eliminazione

L'emivita plasmatica era di circa 6-7 ore per BPD-MA_C e di circa 4-6 ore per BPD-MA_D. L'eliminazione avviene prevalentemente per via biliare.

Nei ratti circa il 90% della dose endovenosa di ¹⁴C-BPD-MA era stata espulsa con le feci entro 7 giorni. Meno dell'1% di radioattività è stata espulsa con le urine.

Cinetica in situazioni cliniche particolari

Pazienti anziani

Il C_max per la verteporfina è leggermente più alto (il 26% per la dose proposta di 6 mg/m²) negli anziani rispetto a quello riscontrato in volontari sani giovani, e ciò può portare a un'esposizione più alta. La rilevanza clinica di questa differenza legata all'età è modesta, in quanto la valutazione del rischio/beneficio in questa popolazione bersaglio è favorevole.

Insufficienza epatica

L'emivita media di BPD-MA_D nei soggetti con epatite virale cronica senza insufficienza rilevabile clinicamente e da esami di laboratorio era di circa 6,5 ore e nei soggetti senza malattia epatica era di circa 4,7 ore (differenza statisticamente rilevante; p <0,05). I valori AUC medi nei soggetti con malattie epatiche erano fino a 1,5 volte più alti che nei volontari senza malattie epatiche. Questa differenza non è clinicamente rilevante e non richiede un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica leggeri. I soggetti con insufficienza epatica moderata e grave non sono stati studiati.

Insufficienza renale

Non sono segnalati studi di farmacocinetica della verteporfina nei pazienti con insufficienza renale. L'eliminazione per via renale della verteporfina e dei suoi metaboliti è minima (<1% della dose di verteporfina). Pertanto, alterazioni clinicamente significative dell'esposizione con la verteporfina in pazienti con insufficienza renale sono improbabili.

Gruppi etnici/razze

È stato riferito che la farmacocinetica della verteporfina è simile nei maschi sani caucasici e giapponesi a una dose di 6 mg/m² dopo un'infusione di 10 minuti.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione unica e per somministrazione ripetuta

La tossicità acuta e dipendente dalla luce della verteporfina è caratterizzata da un grave danno ai tessuti localizzato, dipendente dalla dose, che si manifesta come conseguenza dell'effetto farmacologico della PDT con la verteporfina. Le tossicità che si sono manifestate dopo dosi ripetute di verteporfina in assenza di luce, interessavano principalmente il sistema emopoietico. L'entità e il livello di gravità di questi effetti sono stati costanti durante l'intera durata di tutti gli studi e dipendevano dalla dose di farmaco e dalla durata di applicazione.

Tossicità per la riproduzione

In ratte gravide, dosi di verteporfina per via endovenosa di 10 mg/kg/die (circa 40 volte l'esposizione umana con 6 mg/m² (basato su AUC_inf) in femmine di ratto) sono state accompagnate da un'aumentata incidenza di anoftalmie/microftalmie. Dosi di 25 mg/kg/die (circa 125 volte l'esposizione umana con 6 mg/m² (basato su AUC_inf) in femmine di ratto) sono state accompagnate da un'aumentata incidenza di costole ondulate e anoftalmie/microftalmie. Nei conigli, a dosi fino a 10 mg/kg/die (circa 20 volte l'esposizione umana con 6 mg/m² (basato sulla superficie corporea)) non sono stati riscontrati effetti teratogeni.

Nei ratti, dopo dosi di verteporfina per via endovenosa fino a 10 mg/kg/die (circa 60 e 40 volte l'esposizione umana con 6 mg/m² (basato su AUC_inf) in ratti maschi e femmine) non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale cancerogeno della verteporfina.

Mutagenicità

La verteporfina, sia in assenza di luce sia sotto l'effetto della luce non si è rivelata genotossica nei consueti studi di genotossicità. Secondo i rapporti, la terapia fotodinamica (PDT) tuttavia come effetto di classe provoca danni al DNA tra cui rotture di filamenti di DNA, siti labili agli alcali, degradazione del DNA e legami crociati DNA-proteina, che possono portare ad aberrazioni cromosomiche, scambio tra cromatidi fratelli (SCE) e mutazioni. Non è noto come il potenziale per danni al DNA con i principi attivi della PDT possa influire sul rischio per l'uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Visudyne nelle soluzioni di NaCl forma un precipitato. Non utilizzare soluzioni di NaCl o altre soluzioni parenterali. Poiché non sono stati eseguiti studi di compatibilità, Visudyne non deve essere mischiato con altri farmaci, ad eccezione delle sostanze citate nella sezione «Manipolazione e smaltimento» (si veda di seguito).

Stabilità

Si può usare la fiala di Visudyne solo fino alla data indicata con «EXP» sulla confezione.

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 4 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il farmaco dovrebbe essere utilizzato immediatamente; se non lo si utilizza immediatamente, occorre conservarlo al riparo dalla luce e a temperature inferiori a 25 °C fino al momento dell'utilizzo, che deve avvenire entro 4 ore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il prodotto confezionato a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Manipolazione e smaltimento

Visudyne viene sciolto in 7,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili, per ottenere 7,5 ml di una soluzione concentrata di 2,0 mg/ml.

Visudyne ricostituito è una soluzione opaca di colore verde scuro. Prima della somministrazione, si raccomanda di controllare visivamente Visudyne ricostituito per individuare l'eventuale presenza di materie in sospensione e un'alterazione del colore.

La quantità necessaria di soluzione di Visudyne viene diluita con destrosio al 5% in soluzione per preparazioni iniettabili fino a un volume finale di 30 ml, per raggiungere la posologia di 6 mg/m² di superficie corporea (si veda «Posologia/impiego»). Non utilizzare alla luce diretta intensa! Non utilizzare soluzione di NaCl (si veda «Incompatibilità»).

Si raccomanda di utilizzare un filtro per infusione standard con membrane filtranti idrofile (ad esempio polietersulfone) e pori di grandezza non inferiore a 1,2 µm.

Nel caso in cui venga versato del liquido, raccoglierlo e asciugare i residui con un panno umido. Evitare il contatto con gli occhi e con la cute. Si raccomanda l'uso di guanti di gomma e di una protezione per gli occhi.

Numero dell'omologazione

55269 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stato dell'informazione

Dicembre 2018

Composition

Principe actif: vertéporfine.

Excipients: lactose, dimyristoyl phosphatidyl choline, phosphatidyl glycérol d'œuf, antioxydants: 0.15 mg de palmitate d'ascorbyl (E 304), 15 µg de butylhydroxytoluène (E 321).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Un flacon-ampoule de poudre sèche contient:

15 mg de vertéporfine.

Indications/Possibilités d’emploi

Visudyne est indiqué dans le traitement de patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge présentant

•une néovascularisation choroïdienne (NVC) rétrofovéolaire à prédominance visible,

•une NVC rétrofovéolaire occulte montrant des signes d'évolution récente ou en cours de maladie (voir «Propriétés/Effets»),ou de patients présentant une NVC rétrofovéolaire due à la myopie pathologique.

La thérapie photodynamique est un procédé hautement spécialisé. Le traitement par Visudyne ne doit être appliqué que par un ophtalmologue expérimenté dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge et uniquement si l'on dispose de l'infrastructure nécessaire (comme laser, angiographie de fluorescence) et de l'expérience requise pour l'interprétation des angiographies.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle (adultes, y compris patients âgés de plus de 65 ans)

Le traitement par Visudyne comprend deux étapes:

La première étape consiste en une perfusion intraveineuse de Visudyne pendant 10 minutes, à la dose de 6 mg/m² de surface corporelle, diluée dans 30 ml de solution pour perfusion (voir «Manipulation et élimination»).

La seconde étape consiste à activer Visudyne par la lumière, 15 minutes après le début de la perfusion (voir «Mode d'application»).

Lorsque les deux yeux doivent être traités, l'application de lumière sur le deuxième œil se fera juste après l'application de lumière sur le premier œil, mais pas plus tard que 20 minutes après le début de la perfusion.

Les patients seront réexaminés tous les trois mois. En cas de réapparition d'une fuite au niveau du NVC, le traitement par Visudyne peut être répété jusqu'à 4 fois par an.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients souffrant de maladies hépatiques

Un traitement par Visudyne doit être soigneusement pesé chez les patients avec insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d'aucune expérience chez les patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications»). Comme la vertéporfine est excrétée principalement par voie biliaire (hépatique), une exposition excessive à la vertéporfine est possible. L'exposition à la vertéporfine n'est pas significativement augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique») et ne nécessite pas d'adaptation des doses.

Patients souffrant de maladies rénales

On ne dispose pas d'études sur Visudyne chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Les propriétés pharmacologiques (élimination rénale minime) ne suggèrent cependant pas qu'une adaptation des doses soit nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Visudyne n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques. Visudyne n'est pas indiqué chez ces patients.

Patients âgés (65 ans et plus)

La posologie chez les patients âgés (65 ans et plus) est identique à celle appliquée chez les patients plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»).

Mode d'application

Ce médicament est uniquement destiné à l'administration par voie intraveineuse.

Pour l'activation par la lumière, on utilise un rayon lumineux athermique rouge (longueur d'onde 689 nm ± 3 nm), généré par un laser à diodes, à l'aide d'une optique en fibre de verre montée sur la lampe à fente et dirigée sur la lésion néovasculaire choroïdienne au travers d'un verre de contact approprié. À l'intensité de lumière recommandée de 600 mW/cm², il faut 83 secondes pour appliquer la dose de lumière nécessaire de 50 J/cm².

La plus grande dimension linéaire de la lésion néovasculaire choroïdienne est estimée sur l'angiographie à la fluorescéine et sur la photographie du fond d'œil. Toutes les néoformations vasculaires, le sang et/ou la fluorescence bloquée doivent être recouverts par le rayon lumineux. Afin d'assurer le traitement de lésions mal délimitées, une marge additionnelle de 500 µm sera ajoutée autour de la lésion visible. Le point angulaire nasal de la zone de traitement doit être distant d'au moins 200 µm du point angulaire temporal de la papille. Dans les études cliniques, le diamètre maximal de la surface illuminée était de 6'400 µm lors du premier traitement. Pour le traitement d'une lésion plus large que la surface illuminée, le rayon lumineux couvrira la partie de la lésion la plus atteinte.

Pour obtenir un effet thérapeutique optimal, il est important de se conformer aux recommandations ci-dessus.

Contre-indications

Patients atteints de porphyrie.

Hypersensibilité connue à la vertéporfine ou à l'un des excipients.

Insuffisants hépatiques sévères.

Mises en garde et précautions

Sensibilité à la lumière après le traitement

Les patients traités par Visudyne restent sensibles à la lumière pendant 48 heures après la perfusion (voir aussi «Surdosage»). Pendant cette période, les patients doivent éviter d'exposer la partie de leur peau non protégée, leurs yeux ou les autres zones corporelles à un ensoleillement direct ou à une lumière blanche artificielle (comme par ex. utilisé dans des salons de bronzage, des lampes halogènes de forte intensité ou des lampes scialytiques puissantes comme celles utilisées dans les blocs opératoires ou les cabinets dentaires). De même, une exposition prolongée à la lumière émise par des appareils médicaux électroluminescents tels que les sphygmo-oxymètres doit être évitée pendant 48 heures après l'administration de Visudyne.

Au cas où les patients doivent sortir dans la journée durant les premières 48 heures qui suivent le traitement, ils doivent protéger leur peau et leurs yeux en portant des vêtements protecteurs et des lunettes de soleil sombres. Les écrans solaires UV ne sont pas efficaces contre les réactions de photosensibilisation.

La lumière intérieure ambiante est sans danger. Les patients ne doivent pas rester dans l'obscurité mais bien plus s'exposer à lumière intérieure ambiante de façon à accélérer la dégradation de la vertéporfine; ce processus s'appelle photo-blanchiment («photobleaching»).

Insuffisance hépatique

La vertéporfine est métabolisée par le foie et excrétée avec la bile. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique, un traitement par Visudyne sera soigneusement pesé car aucune expérience avec ces patients n'est disponible actuellement.

Acuité visuelle

Les patients qui présentent une perte de la vision sévère (équivalente à 4 lignes ou plus) dans la semaine qui suit le traitement pourront se soumettre à un nouveau traitement uniquement lorsque leur vision sera revenue à l'état initial d'avant le traitement et que le médecin traitant aura soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque.

Extravasation

Il faudra veiller à appliquer soigneusement la technique de perfusion. L'extravasation de Visudyne peut provoquer de fortes douleurs, une inflammation, des tuméfactions, la formation de vésicules, des changements de coloration et des nécroses de la peau au site d'injection, en particulier si la zone affectée est exposée à la lumière. Un traitement analgésique peut s'avérer nécessaire pour soulager les douleurs. En cas d'extravasation de Visudyne, on arrêtera immédiatement la perfusion et on appliquera des compresses froides. La surface atteinte sera soigneusement protégée d'une exposition directe à la lumière blanche, jusqu'à disparition de la tuméfaction et du changement de coloration. Afin d'éviter toute extravasation, une voie veineuse impeccable doit être posée avant le début de la perfusion par Visudyne, et surveillée. La veine la plus large du bras, de préférence la veine antécubitale, doit être utilisée pour la perfusion, on évitera les petites veines du dos de la main.

Surveillance médicale pendant la perfusion

Dans le cadre de perfusions de Visudyne, des douleurs thoraciques, des réactions vaso-vagales et des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées. Aussi bien les réactions vaso-vagales que celles d'hypersensibilité peuvent être accompagnées de symptômes généraux comme syncope, sueurs, vertiges, éruptions cutanées, difficultés respiratoires, sensation de chaleur et modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Dans de rares cas, ces réactions ont pu s'avérer sévères et ont possiblement pu être associées également à des convulsions. Les patients doivent être sous surveillance médicale étroite pendant la perfusion de Visudyne.

Des cas de réactions anaphylactiques ont été observés chez les patients ayant reçu Visudyne. Si une réaction anaphylactique ou une autre réaction allergique grave survient pendant ou après la perfusion, l'administration de Visudyne doit aussitôt être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Patients sous anesthésie

On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'utilisation de Visudyne chez des patients anesthésiés.

Dans le sang humain in vitro, la vertéporfine utilisée à une concentration 5 fois supérieure à la concentration plasmatique maximale attendue chez les patients traités, a induit une légère activation du complément. Bien qu'aucune activation du complément cliniquement significative n'ait été observée lors d'études cliniques, des réactions anaphylactiques ont été rapportées depuis la commercialisation de Visudyne dans le cadre de la surveillance des risques liés aux médicaments.

Traitement du second œil

Pendant les études cliniques, seul un œil a été traité. Toutefois, si le traitement de l'autre œil s'avère nécessaire, le deuxième œil sera traité immédiatement à la lumière après l'application de la lumière sur le premier œil, mais pas plus tard que 20 minutes après le début de la perfusion.

Patients avec angine de poitrine ou hypertension artérielle

Aucune expérience clinique n'est disponible chez les patients souffrant d'angine de poitrine instable (classe III ou IV) ni chez ceux atteints d'hypertension artérielle non contrôlée.

Interactions

Aucune étude spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée chez l'être humain. De nombreux médicaments peuvent influencer l'effet de Visudyne en raison de leur mode d'action. Des exemples théoriquement possibles sont donnés ci-après.

Autres agents photosensibilisants

Il est possible que l'utilisation simultanée d'autres agents photosensibilisants (par ex. tétracyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfonylurée, substances hypoglycémiantes, diurétiques thiazidiques et griséofulvine) renforce la sensibilité à la lumière.

Neutralisants des radicaux libres

Bien qu'il n'y ait pas d'évidence clinique, les antioxydants (par ex. le β-carotène) ou les médicaments neutralisant les radicaux libres (par ex. le diméthyle sulfoxyde (DMSO), le formiate, le mannitol ou l'alcool) ou captant les espèces d'oxygène réactives générées par la vertéporfine pourraient entraîner une réduction de l'activité de la vertéporfine.

Médicaments favorisant l'absorption de la vertéporfine dans l'endothélium vasculaire

Les médicaments tels que les bloqueurs des canaux calciques, la polymyxine B ou la radiothérapie peuvent modifier l'endothélium avec pour conséquence une augmentation de la captation tissulaire de la vertéporfine en cas d'usage simultané.

Médicaments contre les occlusions vasculaires

Comme le mécanisme d'action fondamental de la vertéporfine repose sur une occlusion de vaisseaux sanguins, il est théoriquement possible que des substances telles que les vasodilatateurs ou les anticoagulants et les antiagrégants plaquettaires (par ex. inhibiteurs de la thromboxane-A2) diminuent l'action de la vertéporfine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données cliniques suffisantes sur la vertéporfine chez la femme enceinte. Des effets tératogènes ont été mis en évidence lors de l'utilisation de vertéporfine chez une espèce animale (rat) (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Visudyne ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

La vertéporfine et son métabolite diacide ont été détectés dans le lait maternel. Après la perfusion d'une quantité de 6 mg/m² chez une femme qui allaite, la vertéporfine a été retrouvée à une concentration correspondant à jusqu'à 66% de la concentration plasmatique (112.5 µg/ml), mais a baissé en l'espace de 24 heures sous la limite de détection (2 ng/ml). De même, le métabolite diacide de la vertéporfine était détectable pendant 48 heures, mais à des concentrations maximales plus basses. La quantité du métabolite diacide excrété dans le lait maternel au jour 2 après le traitement (soit de l'heure 24 à l'heure 48) a été estimée à une valeur maximale de 7.5 µg, ce qui correspond à 0.075% environ de la dose administrée à la mère. La quantité du métabolite diacide diminue ensuite de 50% environ par jour. Afin d'éviter l'apparition d'éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité au sein, il faudra soit sevrer le nourrisson avant le traitement par Visudyne, soit pomper et jeter le lait pendant au moins 96 heures. Toutefois, par principe, lorsque le moment de l'instauration du traitement sera fixé, il faudra peser le bénéfice du traitement par rapport aux désavantages encourus par le nourrisson lors de l'interruption de l'allaitement.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée sur la fertilité chez l'être humain en cas d'exposition à la vertéporfine. On n'a pas observé d'effets sur la fertilité chez les mâles ni les femelles de rats (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Après traitement par Visudyne, les patients peuvent développer des troubles visuels passagers tels qu'une vision anormale, une diminution de l'acuité visuelle ou une altération du champ visuel susceptible de gêner la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Les patients ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant que les symptômes persistent (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Fréquences

Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100<1/10), occasionnels (≥1/1000<1/100), rares (≥1/10'000<1/1000), très rares (<1/10'000).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques, et sont vraisemblablement imputables au traitement par Visudyne:

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité, en partie d'évolution sévère (voir «Mises en garde et précautions»)^{1, 2}

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées^{1, 2}

Occasionnels: hypoesthésie.

Affections oculaires

Fréquents: troubles visuels, tels que vision imprécise, peu claire, floue, ainsi que taches lumineuses, acuité visuelle réduite³, altérations du champ visuel tels que halos gris ou sombres, scotome et taches noires.

Occasionnels: décollement de la rétine , hémorragie rétinienne, hémorragie du corps vitré, œdème de la rétine².

Rares: troubles circulatoires des vaisseaux rétiniens ou de la choroïde².

Affections vasculaires

Fréquents: réactions vaso-vagales (syncope/présyncope) (voir «Mises en garde et précautions»)^1,2.

Occasionnels: hypertension artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée^{1, 2}.

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: réactions de photosensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnels: prurit^{1, 2}, éruption^{1, 2}, urticaire^{1, 2}.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales, douleurs thoraciques (irradiant en partie notamment dans la ceinture pelvienne ou scapulaire) survenant surtout pendant la perfusion.

Troubles généraux

Fréquents: asthénie, douleurs thoraciques².

Occasionnels: pyrexie.

Anomalies au site d'administration

Fréquents: douleurs locales, œdèmes, inflammations, extravasation (voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnels: hémorragies locales, colorations, réactions d'hypersensibilité.

Investigations

Fréquents: hypercholestérolémie.

Les effets indésirables suivants proviennent d'observations faites après la commercialisation de Visudyne. Comme ces annonces de réactions sont volontaires et portent sur une population de taille indéterminée, il n'est pas possible d'en estimer les fréquences de manière fiable, raison pour laquelle elles sont qualifiées d'inconnue.

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique.

Affections oculaires

Fissures au niveau de l'épithélium pigmentaire de la rétine, œdème maculaire.

Affections cardiaques

Fréquence cardiaque irrégulière.

Affections vasculaires

Fluctuations de la tension artérielle (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections gastro-intestinales

Douleurs du bassin.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hyperhidrose.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Malaise, bouffées de chaleur, obnubilation, formation de vésicules au niveau du site d'administration, nécroses de la peau au site d'administration.

¹ Des réactions vasovagales (présyncope) et des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées lors de traitements par Visudyne. Les symptômes généraux comprennent céphalées, malaise, syncope, sueurs, vertiges, éruption cutanée, urticaire, prurit, dyspnée, bouffées de chaleur et variations de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque. Dans de rares cas, ceux-ci peuvent s'avérer sévères et être associés à des convulsions.

² La classification de la fréquence des événements indésirables du médicament signalés spontanément repose sur l'analyse regroupée des études cliniques contrôlées contre placebo dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge et la myopathie pathologique.

³ Chez 2.1% des patients traités par vertéporfine dans les études de phase III contrôlées contre placebo et chez moins de 1% des patients dans les études non contrôlées, il a été rapporté une baisse de l'acuité visuelle sévère de 4 lignes ou plus dans les 7 jours suivant le traitement. Les événements se sont produits principalement chez des patients ayant des lésions NVC occultes causées par la DMLA. Une récupération partielle de l'acuité visuelle a été observée chez certains patients.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été décrit. Un surdosage du médicament et/ou de lumière appliquée à l'œil traité peut provoquer un trouble non sélectif de l'irrigation sanguine dans des vaisseaux rétiniens normaux, avec la possibilité d'une aggravation sévère de la vision.

Un surdosage du médicament peut prolonger de plusieurs jours la période de temps pendant laquelle le patient est sensible à la lumière. A la dose d'environ 20 mg/m², qui correspond à un surdosage d'un facteur 3 environ, la période de sensibilité à la lumière s'est étendue à 6-7 jours. En conséquence, dans de tels cas, les patients devront protéger leur peau et leurs yeux de la lumière solaire ou de la lumière artificielle intense, pendant une période plus longue et proportionnelle au surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: S01LA01

Mécanisme d'action

La vertéporfine, connue également sous le nom de dérivé monoacide d'une benzoporphyrine (BPD-MA), se trouve sous forme de mélange 1:1 de deux régioisomères, le BPD-MA_C et le BPD-MA_D, possédant une activité équivalente. La vertéporfine, un agent photosensibilisant, est activée par la lumière. Concernant les régioisomères, on a rapporté qu'ils possédaient des propriétés photodynamiques comparables. Après activation par la lumière et en présence d'oxygène, la vertéporfine engendre des agents cytotoxiques. Dans ce processus, l'énergie absorbée par la porphyrine est transférée à l'oxygène, ce qui génère de l'oxygène singulet hautement réactif et éphémère. Sur sa distance de diffusion, l'oxygène singulet altère les structures biologiques. Ceci entraîne localement des occlusions vasculaires, des lésions cellulaires et, dans certaines conditions, la mort cellulaire.

Le traitement de certaines maladies par des agents photosensibilisants et leur activation par la lumière est désigné sous le nom de thérapie photodynamique (TPD). La dose de vertéporfine recommandée n'est pas cytotoxique en soi.

Dans le plasma, la vertéporfine est transportée principalement par les LDL (Low Density Lipoproteins, lipoprotéines de faible densité). La sélectivité de la thérapie photodynamique (TPD) sous vertéporfine se base, d'une part, sur une exposition lumineuse localisée, et, d'autre part, sur le captage sélectif et rapide ainsi que sur l'accumulation de vertéporfine dans les cellules à prolifération rapide, y compris dans l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens. On présume que cette accumulation est imputable à une augmentation de l'expression des récepteurs des LDL dans les cellules qui prolifèrent.

Dans l'œil de lapin et de singe présentant une néovascularisation choroïdienne (NVC), une occlusion sélective des néovaisseaux a été observée après administration intraveineuse de vertéporfine et traitement subséquent à la lumière laser à 689 nm, tandis que les gros vaisseaux choroïdiens normaux sont restés ouverts. Après le traitement par Visudyne, l'occlusion de la néovascularisation choroïdienne a été démontrée par angiographie en fluorescence.

Efficacité clinique

Dégénérescence maculaire liée à l'âge avec lésions rétrofovéolaires à prédominance visible

Visudyne a été examiné au cours de deux études randomisées multicentriques, menées en double-aveugle et avec contrôle placebo BPD OCR 002 A et B (traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge par la thérapie photodynamique [TAP] A et B). Au total, 609 patients ont pris part à ces études (402 Visudyne, 207 placebo).

L'objectif était de démontrer l'efficacité et la tolérance à long terme de la thérapie photodynamique (TPD) avec la vertéporfine pour limiter la baisse de l'acuité visuelle chez les patients ayant des néovascularisations choroïdiennes (NVC) rétrofovéolaires consécutives à une dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).

Le critère principal d'efficacité était le taux de répondeurs, défini comme la proportion de patients perdant, au 12^ème mois après le début du traitement, moins de 15 lettres (correspondant à 3 lignes) d'acuité visuelle (mesurée par échelle ETDRS) par rapport à la vision du départ.

Les critères d'inclusion pour le traitement étaient les suivants: patients de plus de 50 ans, présence de NVC secondaires à une DMLA, présence de lésions visibles lors de NVC (définie comme une zone bien limitée à l'angiographie en fluorescence), NVC rétrofovéolaires localisées (impliquant le centre géométrique de la zone fovéolaire avasculaire), surface de NVC visibles plus NVC occultes ≥50% de la surface totale de la lésion, dimension linéaire maximale de la lésion totale ≤9 surfaces papillaires (selon les critères de l'étude MPS Macular Photocoagulation Study) et meilleure acuité visuelle corrigée entre 34 et 73 lettres (soit environ 20/40 et 20/200) pour l'œil à traiter. La présence de NVC occultes (fluorescence mal délimitée à l'angiogramme) n'était pas un critère d'exclusion.

Les résultats indiquent que, à 12 mois, Visudyne était statistiquement supérieur au placebo en termes de taux de patients répondant au traitement. Les études ont montré une différence de 15% entre les groupes de traitement (61% de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 46% chez les patients sous placebo, p<0.001, analyse ITT). Cette différence de 15% entre les groupes de traitement s'est maintenue à 24 mois (53% de répondeurs sous Visudyne contre 38% sous placebo, p<0.001).

Le sous-groupe de patients présentant une NVC à prédominance visible (la composante visible comprenait 50% ou plus de la surface totale de la lésion) (n= 243; Visudyne 159, placebo 84) était davantage susceptible de retirer un plus grand bénéfice du traitement. Après 12 mois, une différence de 28% a été observée entre les deux groupes de traitement (67% de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 39% chez les patients sous placebo, p<0.001); le bénéfice s'est maintenu à 24 mois (59% contre 31%, p<0.001).

Chez les patients poursuivant comme prévu le traitement (étude TAP), les données de suivi à long terme montrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois persistent jusqu'à 60 mois.

Au cours de l'étude TAP, pour tous types de lésions confondus, le nombre moyen de traitements par an a été de 3.5 pour la 1^ère année suivant le diagnostic, de 2.4 pour la 2^ème année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, de 1.3 pour la 3^ème année, ainsi que de 0.4 pour la 4^ème année et 0.1 pour la 5^ème année durant la phase d'extension en ouvert.

Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.

Dégénérescence maculaire liée à l'âge avec NVC occultes sans néovaisseaux visibles

Deux études multicentriques, randomisées, menées en double aveugle avec contrôle placebo sur 24 mois, BPD OCR 003 AMD (Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD]) et BPD OCR 013 (Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]), ont été conduites chez des patients atteints de DMLA et présentant des NVC rétrofovéolaires uniquement avec lésions occultes sans néovaisseaux visibles.

Dans une étude (BPD OCR 003 AMD) on a constaté après deux ans un avantage thérapeutique statistiquement significatif; ce bénéfice statistiquement significatif n'a cependant pas été confirmé par la seconde étude (BPD OCR 013). Le bénéfice apporté par Visudyne n'a pas été démontré de manière consistante dans cette population de patients. Un résumé des résultats de cette étude figure ci-dessous.

L'étude BPD OCR 003 AMD a inclus des patients avec NVC occultes rétrofovéolaires sans néovaisseaux visibles et dont les scores d'acuité visuelle étaient >50 lettres (20/100), ou avec NVC et néovaisseaux visibles et dont les scores d'acuité visuelle étaient >70 lettres (20/40).

Les NVC occultes sans NVC rétrofovéolaires visibles contenaient du sang ou avaient montré une progression de la maladie dans les 3 mois précédant la randomisation. La progression de la maladie était définie comme une perte documentée de 6 lettres ou plus, basée sur l'évaluation de la meilleure acuité visuelle corrigée (échelle ETDRS) ou la mise en évidence par angiographie à la fluorescéine d'une augmentation de 10% ou plus de la lésion (dans sa plus grande dimension linéaire). 339 patients (225 sous vertéporfine, 114 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité était le même que dans l'étude BPD OCR 002 (voir ci-dessus).

Au 12^ème mois, l'étude n'a pas montré de résultats statistiquement significatifs concernant le critère principal d'efficacité (taux de répondeurs de 49.3% contre 45.6%; p= 0.517). Au 24^ème mois, une différence statistiquement significative de 12.9% en faveur de Visudyne a été observée par rapport au placebo (46.2% contre 33.3%; p= 0.023). Un groupe de patients ayant des NVC occultes sans néovaisseaux visibles (n= 258) a montré une différence statistiquement significative de 13.7% en faveur de Visudyne par rapport au placebo (45.2% contre 31.5%; p= 0.032).

L'étude BPD OCR 013 a inclus des patients avec NVC occultes rétrofovéolaires sans néovaisseaux visibles et une acuité visuelle de 73-34 lettres (20/40–20/200). Les patients porteurs de lésions de >4 surfaces de papille (MPS) devaient avoir une acuité visuelle de <65 lettres (<20/50) avant le début du traitement. 364 patients (244 sous vertéporfine, 120 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité primaire était le même que celui des études BPD OCR 002 et BPD OCR 003 AMD (voir ci-dessus), si ce n'est qu'un critère supplémentaire a été défini après 24 mois. Un autre paramètre d'efficacité a été défini: la proportion des patients qui avaient une perte d'acuité visuelle de moins de 30 lettres (i.e. 6 lignes) par rapport aux valeurs initiales à 12 et à 24 mois. L'étude n'a trouvé aucun résultat statistiquement significatif au niveau du paramètre d'efficacité primaire à 12 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 62.7% versus 55.0%, p=0.158; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 84.0% versus 83.3%, p=0.868), ni à 24 mois (la proportion des patients perdant moins de 15 lettres était de 53.3% versus 47.5%, p=0.300; la proportion des patients perdant moins de 30 lettres était de 77.5% versus 75.0%, p=0.602).

Myopie pathologique

Une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo, BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy-Pathologic Myopia [VIP-PM]), a été conduite chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire secondaire à une myopie pathologique. Au total, 120 patients ont été inclus dans l'étude (81 sous Visudyne, 39 sous placebo). Les posologies et le nombre de traitements ont été identiques à ceux des études conduites avec les patients présentant une DMLA.

Au 12^ème mois, un bénéfice en faveur de Visudyne est apparu pour le critère principal d'efficacité (pourcentage de patients perdant moins de 3 lignes d'acuité visuelle) - de 86% pour Visudyne contre 67% pour le placebo, p= 0.011. Le pourcentage de patients perdant moins de 1.5 lignes d'acuité visuelle était de 72% pour Visudyne et de 44% pour le placebo (p= 0.003).

Au 24^ème mois, 79% des patients sous Visudyne contre 72% des patients sous placebo ont perdu moins de 3 lignes d'acuité visuelle (p= 0.38). Le pourcentage de patients perdant moins de 1.5 lignes d'acuité visuelle était de 64% pour Visudyne et de 49% pour le placebo (p= 0.106).

Ces chiffres indiquent que le bénéfice pourrait diminuer avec le temps.

Chez les patients poursuivant comme prévu le traitement par Visudyne après 24 mois de traitement par Visudyne (étude VIP-PM), les données de suivi à long terme montrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois persistent jusqu'à 60 mois.

Au cours de l'étude VIP-PM dans l'indication myopie pathologique, le nombre moyen de traitements par an a été de 3.5 pour la 1^ère année suivant le diagnostic, de 1.8 pour la 2^ème année, de 0.4 pour la 3^ème année, de 0.2 pour la 4^ème année et de 0.1 pour la 5^ème année.

Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.

Syndrome d'histoplasmose oculaire

Une étude ouverte, BPD OCR 004 (Visudyne in Ocular Histoplasmosis [VOH]), menée auprès de patients atteints d'un syndrome d'histoplasmose oculaire a évalué un total de 26 patients traités par Visudyne. Les posologies et le nombre de traitements ont été identiques à ceux des études conduites avec les patients présentant une DMLA. Après 9 mois de traitement par Visudyne, 54% des patients avaient une amélioration de l'acuité visuelle de 7 lettres ou plus par rapport à leur valeur du départ. Une amélioration de 15 lettres ou plus a même été atteinte par 33% des patients. Une étude contrôlée sur l'utilisation de Visudyne lors d'un syndrome d'histoplasmose oculaire n'est actuellement pas disponible.

Chez les patients poursuivant comme prévu le traitement par Visudyne après 24 mois de traitement par Visudyne (étude VOH), les données de suivi à long terme montrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois persistent jusqu'à 48 mois.

Au cours de l'étude VOH dans la suspicion d'un syndrome d'histoplasmose oculaire, le nombre moyen de traitements par an a été de 2.9 pour la 1^ère année suivant le diagnostic, de 1.2 pour la 2^ème année, de 0.2 pour la 3^ème année et de 0.1 pour la 4^ème année.

Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.

Pharmacocinétique

Les deux régioisomères de la vertéporfine présentent des caractéristiques semblables en termes de distribution et d'élimination. Du point de vue pharmacocinétique, les deux isomères sont par conséquent tous deux entièrement considérés comme de la vertéporfine.

Distribution

Après la perfusion de 6 et de 12 mg de vertéporfine/m² de surface corporelle pendant 10 minutes, la C_max s'élève respectivement à environ 1.5 et 3.5 µg/ml. Après perfusion d'une dose de 3-14 mg/m² pendant 10 minutes, on a rapporté un volume de distribution à l'état stationnaire de l'ordre de 0.60 l/kg et une clairance d'environ 101 ml/h/kg.

Pour chaque taux plasmatique de Visudyne mesuré, les variations interindividuelles des concentrations plasmatiques observées pour les C_max (immédiatement après la fin de la perfusion) et au moment de l'exposition à la lumière ont été au maximum d'un facteur 2.

Pour les deux régio-isomères, les valeurs de la C_max et de l'AUC étaient proportionnelles à la dose. Les valeurs de la C_max mesurées à la fin de la perfusion pour le régio-isomère BPD-MA_D étaient supérieures à celles du BPD-MA_C, un résultat qui pourrait dépendre du transfert plus rapide de BPD-MA_D depuis le véhicule lipidique vers les lipoprotéines. Les valeurs AUC étaient similaires pour les deux régio-isomères.

La distribution de la vertéporfine après injection en bolus de la dose recommandée (en général bien tolérée) peut varier et altérer de ce fait l'efficacité optimale du traitement à la lumière laser.

Les cellules qui accumulent des concentrations élevées de vertéporfine (cellules proliférantes) retiennent également des quantités de médicament relativement plus élevées. Des analyses angiographiques sur la distribution de la substance dans l'œil de primates ont montré que la vertéporfine était captée sélectivement et rapidement par les néovaisseaux de la choroïde, et, dans une faible proportion, par l'épithélium pigmenté de la rétine. D'autres structures oculaires ne retiennent que de faibles quantités de la substance.

Liaison aux protéines

90% de la vertéporfine sont associés au plasma et 10% aux cellules sanguines, dont un très faible pourcentage est lié aux membranes. Dans le plasma humain, 90% de la vertéporfine sont liés aux fractions des lipoprotéines et environ 6% sont associés à l'albumine.

Le volume de distribution des deux isomères s'élève à 0.5 l/kg.

Métabolisme

5-10% d'une dose initiale de vertéporfine sont métabolisés par hydrolyse du groupe ester en dérivé diacide d'une benzoporphyrine (BPD-DA). Le BPD-DA est également un agent photosensibilisant.

Elimination

La demi-vie plasmatique est d'environ 6-7 heures pour le BPD-MA_C et d'environ 4-6 heures pour le BPD-MA_D. L'élimination est principalement biliaire.

Chez le rat, environ 90% d'une dose de 14C-BPD-MA administrée par voie intraveineuse sont éliminés dans les fèces en l'espace de 7 jours. Moins de 1% de la radioactivité est éliminé dans les urines.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Patients âgés

Les valeurs de C_max de la vertéporfine observées sont légèrement plus élevées (26% pour la dose proposée de 6 mg/m²) chez les patients âgés que chez les sujets volontaires jeunes et en bonne santé, ce qui peut entraîner une augmentation de l'exposition. La signification clinique de cette différence liée à l'âge est faible, car le rapport bénéfice/risque est favorable dans la population cible.

Insuffisance hépatique

La demi-vie moyenne du BPD-MA_D s'élève à environ 6.5 heures chez les patients présentant une hépatite virale chronique sans insuffisance décelable ni sur le plan clinique ni à partir de tests de laboratoire, et à environ 4.7 heures chez les sujets sans maladie hépatique (différence statistiquement significative; p<0.05). Chez les sujets présentant des affections hépatiques, les valeurs moyennes de l'AUC étaient jusqu'à 1.5 fois plus élevées que chez les volontaires sans affections hépatiques. Cette différence n'est d'aucune pertinence clinique et ne nécessite aucune adaptation posologique chez les patients qui présentent de légers troubles de la fonction hépatique. Les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère n'ont pas fait l'objet d'études.

Insuffisance rénale

On ne dispose d'aucune étude sur la pharmacocinétique de la vertéporfine chez les patients avec insuffisance rénale. L'élimination rénale de la vertéporfine et de ses métabolites est minime (<1% de la dose de vertéporfine administrée). Il est donc peu probable qu'il y ait des différences cliniquement significatives au niveau de l'exposition à la vertéporfine chez les patients insuffisants rénaux.

Groupes ethniques/Races

On a rapporté que la pharmacocinétique de la vertéporfine est semblable chez des hommes caucasiens en bonne santé et chez des hommes japonais en bonne santé après une perfusion de 10 minutes d'une dose de 6 mg/m².

Données précliniques

Toxicité après dose unique et doses répétées

La toxicité aiguë et lumière-dépendante de la vertéporfine se manifeste par une atteinte tissulaire profonde locale et dose-dépendante. Elle est l'expression de l'effet pharmacologique de la TPD associée à la vertéporfine. Les réactions de toxicité après des doses répétées de vertéporfine sans application de lumière concernaient principalement le système hématopoïétique. L'importance et le degré de sévérité de ces effets étaient consistants dans toutes les études et dépendaient de la dose du médicament et de la durée d'application.

Toxicité de reproduction

Chez les rates gravides, des perfusions intraveineuses de vertéporfine de 10 mg/kg/jour (environ 40 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m² (sur la base de l'AUC_inf) chez les rates) étaient associées à une augmentation de l'incidence des anophtalmies/microphtalmies. Des doses de 25 mg/kg/jour (environ 125 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m² (sur la base de l'AUC_inf) chez les rates) étaient associées à une augmentation de l'incidence de côtes ondulées et d'anophtalmies/microphtalmies. On n'a en revanche pas observé d'effets tératogènes chez des lapins sous des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m² (sur la base de la surface corporelle)).

Aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles n'a été observé après des doses intraveineuses de vertéporfine allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 60, resp. 40 fois l'exposition humaine sous 6 mg/m² (sur la base de l'AUC_inf)).

Carcinogénicité

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de la vertéporfine.

Mutagénicité

La vertéporfine n'était génotoxique ni en l'absence de lumière, ni sous application de lumière, lors des études de génotoxicité habituelles. La thérapie photodynamique (TPD) pourrait cependant donner lieu, en tant qu'effet de classe selon certains rapports, à des lésions de l'ADN, y compris des cassures de brins d'ADN, à des sites alcalis-labiles, à une dégradation de l'ADN et à des liaisons croisées ADN-protéines pouvant conduire à des aberrations chromosomiques, à des échanges de chromatides sœurs et à des mutations. On ne sait pas dans quelle mesure le potentiel de lésions de l'ADN par les substances utilisées dans la TPD se traduit par un risque pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Visudyne précipite dans des solutions salines. Ne pas utiliser de solutions salines ni d'autres solutions parentérales. En l'absence d'études de compatibilité, Visudyne ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception des substances mentionnées dans la rubrique «Manipulation et élimination» (voir plus bas).

Stabilité

Le flacon-ampoule de Visudyne ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 4 heures à la température de 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant l'utilisation ne doivent pas dépasser 4 heures à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le produit dans son emballage à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière. Tenir hors de porteé des enfants.

Manipulation et élimination

Dissoudre Visudyne dans 7.0 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir 7.5 ml d'une solution concentrée à 2.0 mg/ml.

La solution reconstituée de Visudyne est une solution opaque, vert foncé. Un examen visuel contrôlant l'absence de particules et de décoloration de la solution reconstituée de Visudyne est recommandé avant l'administration.

Diluer la quantité requise de solution de Visudyne dans une solution injectable de dextrose à 5% pour obtenir la dose de 6 mg/m² de surface corporelle dans un volume final de 30 ml (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Ne pas utiliser sous lumière blanche directe! Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium (voir «Incompatibilités»).

Il est recommandé d'utiliser un filtre standard pour voie veineuse à membrane hydrophile (par ex. un membrane de poly-éther-sulfone) d'une porosité égale ou supérieure à 1.2 μm.

Si du liquide est répandu, il sera prélevé et essuyé avec un chiffon humide. Eviter tout contact avec les yeux et la peau. Il est conseillé d'utiliser des gants en latex ainsi que des lunettes protectrices.

Numéro d’autorisation

55269 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Décembre 2018