Orfiril Injektionslösung 300mg/3ml Ampullen 5 Stück buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Natrii valproas.

Hilfsstoffe: Dinatrii edetas, Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung: 3 ml (1 Ampulle) zu 300 mg Natrii valproas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Orfiril ist vor allem und vorzugsweise als Monotherapie bei den generalisierten Formen der primären Epilepsie indiziert: Petit-Mal/Absenzen, massive bilaterale Myoklonien, Grand-Mal mit oder ohne Myoklonien, photosensible Epilepsie.

Orfiril allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika ist auch bei den folgenden Indikationen wirksam:

-Sekundäre, generalisierte Epilepsien, vor allem beim West- und beim Lennox-Gastaut-Syndrom.

-Partielle Epilepsien mit einfacher oder komplexer Symptomatik (psychosensorielle und psychomotorische Formen).

-Epilepsien mit sekundärer Generalisierung.

-Mischformen (generalisiert und partiell).

Orfiril Injektionslösung kann ausserdem im Rahmen definierter Therapiepläne bei Erwachsenen eingesetzt werden:

-– Als Mittel der zweiten Wahl im Status generalisiert konvulsiver Anfälle (Grand-mal-Status), wenn unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen (Therapie der ersten Wahl) keine Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte.

-– Als Mittel der ersten Wahl im Status generalisierter nonkonvulsiver Anfälle (Absence-Status) als Alternative zur möglichen Behandlung mit Benzodiazepinen.

-– Als Mittel der zweiten Wahl im Status konvulsiver und nichtkonvulsiver einfach- und komplex-fokaler Anfälle, wenn unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen (Therapie der ersten Wahl) keine Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte.

Dosierung/Anwendung

Junge Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen

Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Junge Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden. Eine Ausnahme besteht bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verordnen und abzugeben (siehe Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.

In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verordnen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte mindestens auf zwei Einnahmen verteilt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Östrogenpräparate

Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Übliche Dosierung

Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten auf Valproat berücksichtigt werden.

Die optimale Dosis wird anhand des erzielten klinischen Ansprechens bestimmt; zusätzlich zu der klinischen Überwachung kann eine Messung der Plasmaspiegel durchgeführt werden, wenn die Anfälle nicht zufriedenstellend kontrolliert werden oder wenn Verdacht auf unerwünschte Nebenwirkungen besteht.

Primäre Monotherapie

Als mittlere Tagesdosis hat sich bewährt:

25 mg/kg beim Neugeborenen und bei Kindern,

20–25 mg/kg beim Jugendlichen,

20 mg/kg beim Erwachsenen und

15–20 mg/kg bei älteren Patienten.

Orfiril wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10–15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle 2 bis 3 Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, beim Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und beim Säugling resp. Kind 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als befriedigend, so wird die erreichte Dosierung beibehalten.

Tägliche Dosen über 25 mg/kg bei älteren Patienten, von über 30 mg/kg beim Erwachsenen und Jugendlichen, von über 35 mg/kg beim Kind und beim Säugling sind, vor allem bei Monotherapie, nur selten notwendig.

Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden; bei Tagesdosen über 50 mg/kg ist die Verteilung auf 3 Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung mit Orfiril Injektionslösung

Orfiril Injektionslösung wird bei Patienten eingesetzt, bei denen eine orale Na-Valproat-Therapie zeitweise unmöglich ist.

Bei schon vorgängig mit oralen Orfiril-Formen eingestellten Patienten wird dieselbe Dosierung durch kontinuierliche oder wiederholte Infusion verabreicht (z.B.: ein Patient, der mit 25 mg/kg täglich gut eingestellt ist, erhält eine Orfiril-Infusion von 1 mg/kg/Stunde).

Bei Patienten, die noch nie mit Orfiril behandelt wurden, erfolgt die Therapie einschleichend, d.h. zu Beginn wird langsam (3–5 Minuten) intravenös eine Dosis injiziert, die je nach Körpergewicht zwischen 400–800 mg liegt (5–10 mg/kg maximal). Durch kontinuierliche oder wiederholte Infusion wird bis zu einer Maximaldosis von 40 mg/kg pro Tag weiterbehandelt.

Die parenterale Therapie sollte nur so lange fortgesetzt werden, bis der Zustand des Patienten einen Übergang zur oralen Orfiril-Therapie ermöglicht.

Dosierung bei verschiedenen Formen eines Status epilepticus

Initialbolus von 15–20 mg/kg KG innerhalb von 5–10 Minuten. Nach der Initialdosis erfolgt eine kontinuierliche Infusion mit 1–2 mg/kg KG/Stunde. Die weitere Dosisanpassung erfolgt nach Spiegel und klinischer Wirksamkeit. Falls der Patient Lamotrigin oder Felbamat einnimmt, sollte die Erhaltungsdosis 1 mg/kg KG/Stunde nicht überschreiten. Die Infusionsdauer sollte mindestens 24 Stunden betragen.

Kombination von Orfiril mit anderen Antiepileptika

Bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika wird mit Natriumvalproat in gleicher Weise eingeschlichen wie bei primärer Monotherapie.

Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5–10 mg/kg zu erhöhen.

Selbstverständlich müssen auch die Interaktionen mit den gleichzeitig benutzten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Ersatz einer antiepileptischen Vorbehandlung durch Orfiril

Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Orfiril-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Orfiril-Monotherapie. Die Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird von Anfang an reduziert, dann erfolgt ein sukzessives Ausschleichen, das nach 2 bis 8 Wochen beendigt sein soll.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Orfiril Injektionslösung kann langsam intravenös injiziert werden oder als Zusatz zu 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Dextroselösung infundiert werden.

Für die Verabreichung von Orfiril Injektionslösung wird ein Filter mit einer Porengröße von nicht mehr als 5 µm empfohlen, um die Möglichkeit einer Infusion von Partikeln über 5 µm zu vermeiden (beispielsweise: Sterifix^® Filterhalm, 5 µm, Sterifix^® 0.2 µm Injektionsfilfter, Sterifix^® 0.2 µm Infusionsfilter, Intrapur^® Plus 0.2 µm Infusionsfilter, Endotoxin retentiv).

Kontraindikationen

Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:

•Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).

•Orfiril ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).

•Akute Hepatitis.

•Chronische Hepatitis.

•Schwere Hepatitis, besonders medikamentöser Art, in der persönlichen oder Familienanamnese.

•Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Natriumvalproat oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels.

•Hepatische Porphyrie.

•Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

•Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach einer intrauterinen Exposition mit Orfiril (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Je nach klinischen Daten bringt Valproat ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen mit sich (für Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei 10,73%).

Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, weisen im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei 30 bis 40% liegen).

Patienten mit systemischem Lupus erythematodes

Obgleich Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen immunologische Manifestationen hervorruft, sollte bei der Verabreichung an Patienten mit systemischem Lupus erythematodes das Nutzen-/Risikoverhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Störungen der Leberfunktion

Es wird empfohlen, eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion vor Beginn der Behandlung durchzuführen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Erscheinungsbedingungen»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Prüfung geraten (im Besonderen Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen je nach Verlauf der Parameter.

Pankreatitis

In sehr seltenen Fällen sind schwerwiegende Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf, beobachtet worden. Bei jungen Kindern ist die Risikogefahr besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können ein Risikofaktor sein. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes.

Eine rasche medizinische Untersuchung bei Patienten, bei denen akute abdominale Schmerzen auftreten, ist notwendig. Im Falle einer Pankreatitis, muss die Valproat-Verabreichung unterbrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Bei unter 3 Jahre alten Kindern wird empfohlen, Orfiril nur in Monotherapie zu verwenden, nachdem das Verhältnis zwischen dem therapeutischen Nutzen und dem Risiko, an einer Hepatopathie oder einer Pankreatitis zu erkranken, bei den Patienten dieser Altersklasse abgewogen worden ist.

Bei allen Patienten sollte wegen des Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die erhöhte Serumkonzentration an freier Valproinsäure in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend erniedrigt werden.

Hämatologische Untersuchung

Vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und bei Hämatomen oder spontanen Blutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Störungen des Blut- und Lymphsystems»).

Störungen des Harnstoffzyklus

Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).

Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und geeignete Massnahmen müssen getroffen werden, um Übergewicht zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen»).

Mangel an Carnitin-Palmitoyltransferase vom Typ II

Patienten, die am Carntin Palmitoyltransferase II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das hohe Risiko einer

Rhabdomyolyse bei Einnahme von Orfiril informiert werden.

Östrogenpräparate

Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in verschiedenen Indikationen mitgeteilt worden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimittelnzeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht bekannt.

Infolgedessen sind die Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen zu überwachen und eine angemessene Behandlung ist in Betracht zu ziehen. Die Patienten (und das Pflegepersonal) sind darauf hinzuweisen, beim Auftreten suizidaler Gedanken oder Verhaltensweisen sofort ärztlichen Rat zu suchen.

Auswirkungen der Langzeitbehandlung auf den Knochenstoffwechsel

Bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen, sind Fälle von verminderter Knochendichte aufgetreten, die auf Osteopenie oder Osteoporose hindeuten und bis hin zu pathologischen Frakturen führen können. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Orfiril wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG- verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Verschlimmerung der Konvulsionen

Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlechterung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen sofort ihr Arzt bzw. ihre Ärztin zu konsultieren ist (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Alkohol

Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Orfiril zu vermeiden.

Interaktionen

Wirkungen von Valproat auf andere Arzneimittel

Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können entsprechenden Schemata entnommen werden.

Folgende Interaktionen sind von besonderer Bedeutung:

Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine: Orfiril kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, so dass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich ist.

Lithium

Orfiril hat keine Auswirkung auf die Lithiumspiegel im Serum.

Phenobarbital

Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Orfiril die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.

Primidon

Orfiril erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.

Phenytoin

Orfiril erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).

Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.

Carbamazepin

Bei der Kombination von Natriumvalproat/Valproinsäure und Carbamazepin wurde über klinische Toxizität berichtet, da Natriumvalproat/Valproinsäure die Toxizität von Carbamazepin potenzieren kann. Eine klinische Überwachung wird daher besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung empfohlen, die Dosis muss eventuell angepasst werden.

Lamotrigin

Orfiril bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müsen gegebenenfalls verringert werden.

Zidovudin

Natriumvalproat/Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.

Felbamat

Orfiril kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16% reduzieren.

Olanzapin

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin senken.

Rufinamid

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.

Quetiapin

Die Kombination aus Natriumvalproat/Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöhen.

Propofol

Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Valproat, muss eine Verringerung der Dosis von Propofol in Betracht gezogen werden.

Nimodipin:

Die Kombination von Nimodipin mit Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Nimodipin um 50% erhöhen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure

•Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) verringerndie Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.

Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22-50% und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Die Überwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.

Die Konzentration an Metaboliten der Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, aktiv auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.

•Mefloquin: Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.

•Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Orfiril und Substanzen mit hoher Proteinbindung (Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.

•Cimetidin oder Erythromycin: Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme seines hepatischen Metabolismus).

•Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirkgen bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60-100% in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.

Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der VAlproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.

•Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und fehlendem therapeutischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.

•Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir senken bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.

•Cholestyramin: Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.

•Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Andere Interaktionen

Potentiell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorischtsmassnahmen»).

Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion, verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller Kontrazeptiva-Behandlung. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Vitamin-K-Antagonisten nicht.

Hingegen kann Orfiril eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da kompetitiv Warfarin aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels erforderlich.

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung

Es wurde nachgewiesen, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).

Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl in der Monotherapie als auch in der Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat zu einem höheren teratogenen Risiko führt als eine Monotherapie mit Valproat allein. Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte, dem Kaninchen und dem Affen (siehe «Präklinische Daten»).

Kongenitale Missbildungen

Die Daten einer Meta-Analyse zeigen eine Inzidenz kongenitaler Missbildungen von 10,73% (95% CI: 8,16–13,29) bei Kindern von Epilepsie-Patientinnen, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Das Risiko erheblicher Missbildungen ist höher als bei der Gesamtpopulation, für die das Risiko bei 2 bis 3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.

Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger oder schwerwiegender Missbildungen. Zu den häufigsten Missbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Verformungen des Gesichts, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, Verformungen an Herz, Nieren und Urogenitalsystem, Missbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder zu einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund weiterhin vor. Es wird empfohlen, auf Zeichen und Symptome von Ototoxizität zu achten.

Beeinträchtigung der Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.

Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufen lernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (sprechen und verstehen), Gedächtnisprobleme.

Bei einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem der Kinder, die in utero anderen Antiepileptika ausgesetzt waren.

Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.

Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (etwa um das 3-Fache erhöht) und für frühkindlichen Autismus (etwa um das 5-Fache erhöht) im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation haben.

Verfügbare Daten aus einer zweiten dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa um das 1,5-Fache) erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.

Östrogenpräparate

Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Im Falle einer geplanten Schwangerschaft

Im Falle einer indizierten Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung im Hinblick auf die Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.

Schwangere Frauen

Valproat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Orfiril darf bei schwangeren Frauen nur in Ausnahmen zur Behandlung von Epilepsie verwendet werden, und zwar nur dann, wenn dies absolut erforderlich ist, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin verwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.

Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt gegeben werden muss, um Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung kann anderen Präparaten vorzuziehen sein, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zu verweisen, damit er/sie die Schwangerschaft unter dieser Medikamentengabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Missbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden. Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Missbildungen in Verbindung mit Valproat.

Risiken beim Neugeborenen

In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Thrombozytopenie, einer Hypofibrinogenämie und/oder einer Verringerung der anderen Gerinnungsfaktoren zusammen. Es wurde auch über gelegentlich tödliche Fälle von Afibrinogenämie berichtet. Dieses Syndrom muss aber von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird.

Folglich sind beim Neugeborenen eine Thrombozytenzählung, eine Plasma-Fibrinogenbestimmung und Gerinnungstests mit Bestimmung der Gerinnungsfaktoren durchzuführen.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, sind Entzugserscheinungen (insbesondere Unruhe, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Zittern, Krämpfe und Ernährungsstörungen) beobachtet worden.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimesters der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, sind Fälle von Hypoglykämie beobachtet worden.

Es wurden Fälle von Hypothyreose bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Fallberichte weisen darauf hin, dass die Fertilitätsstörungen nach Beendigung der Behandlung reversibel sind.

Stillzeit

Der Übertritt der Valproinsäure in die Muttermilch beträgt 1–10% des mütterlichen Serumspiegels.

Das Arzneimittel kann pharmakologische Effekte auf den Säugling bewirken. Das Abstillen wird empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Orfiril kann aufgrund möglicher Nebenwirkungen die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.

Selten: aplastische Anämie, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose.

Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend der Willebrand-Krankheit Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn empfohlen sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder spontanen Blutungen.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Kongenitale Missbildungen, Störungen der Entwicklung des Nervensystems (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).

Einzelfälle: Tinnitus.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).

Selten: Hypothyreose.

Erkrankungen des Gastroinstestinaltrakts

Pankreatitiden

Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, umgehend eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).

Übelkeit/Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivale hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Hepatopathien

Erscheinungsbedingungen: Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet, die unter anderem Orfiril erhielten.

Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).

Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.

Auffällige Symptome und Nachweis: Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:

•einerseits allgemeine, nicht-spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,

•anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.

Es wird empfohlen, den Patienten – oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie – so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes sofort der Arzt bzw. die Ärztin konsultiert wird. Dieser bzw. diese wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch- chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.

Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme – siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Orfiril-Behandlung führen.

Untersuchungen

Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR).

Die Verabreichung von Orfiril kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm³ führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Orfiril-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.

Selten: Biotin-/Biotinidase-Mangel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme (in 5 bis 10% der Fälle), insbesondere bei Jugendlichen und jungen Frauen.

Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss aufmerksam überwacht werden.

Häufig: Hyponaträmie.

Selten: Hyperammonämie, Adipositas.

Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und systemische Erkrankungen

Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor.

Häufig: extrapyramidale Störungen (teilweise nicht reversibel), Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Schwindel, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel nach einigen weiteren Minuten spontan ab).

Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie, Verschlechterung der Konvulsionen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: reversible Demenz mit zerebraler Atrophie, kognitive Störungen.

Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.

Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.

Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; sie waren entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle in Behandlung, die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Fälle traten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.

Augenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Diplopie.

Schwangerschaft, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen

Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.

Gelegentlich: Halluzinationen.

Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.

Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz.

Gelegentlich: Niereninsuffizienz.

Selten: tubulointerstitielle Nephritis, Enuresis, Fanconi-Syndrom, wobei der physiopathologische Mechanismus noch nicht geklärt ist.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Dysmenorrhöe.

Gelegentlich: Amenorrhöe.

Selten: Unfruchtbarkeit beim Mann, polyzystische Ovarien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Pleuraerguss.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.

Gelegentlich: Angioödem, Rash.

Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).

Gefässerkrankungen

Häufig: Hämorrhagie.

Gelegentlich: Vaskulitis.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch

Überdosierung

Das klinische Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Myosis und Verminderung der autonomen Atmung, metabolische Azidose, Hypotonie und Kollaps/Kreislaufschock.

Bei massiver Überdosierung kam es zu Todesfällen; die Prognose bei Intoxikationen ist im Allgemeinen aber gut.

Die Symptome können allerdings variieren und bei hohen Plasmaspiegeln wurde über das Auftreten von epileptischen Anfällen berichtet.

Es wurden Fälle von intrakranialen Hypertensionen, verbunden mit einem zerebralen Ödem, beobachtet.

Der Natriumgehalt von Orfiril kann bei Überdosierung zur Hypernatriämie führen.

Folgende Massnahmen sind in stationärer Behandlung zu ergreifen: Herz-/Atmungsüberwachung.

In wenigen, isolierten Fällen wurde Naloxon bereits mit Erfolg eingesetzt.

Bei massiver Überdosierung erwiesen sich Hämodialyse und Hämoperfusion als erfolgreich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AG01

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Die pharmakologischen Tierversuche bei verschiedenen Arten von experimentell erzeugten Epilepsien (generalisierte und fokale Formen) zeigten bei allen Formen die krampfhemmende Wirkung von Natriumvalproat.

Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Orfiril über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert oder doch wenigstens in Grenzen hält.

Obwohl keine randomisierten, doppelblinden Studien durchgeführt wurden, weisen die publizierten Studien darauf hin, dass Natriumvalproat bei der Behandlung des Status epilepticus bei Patienten wirksam war, welche auf eine konventionelle Therapie mit Benzodiazepinen und Phenytoin nicht angesprochen haben.

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HIV-1 gezeigt. Jedoch ist dieser Effekt gering ausgeprägt und in den gesamten Experimenten nicht reproduzierbar. Die klinischen Konsequenzen dieser Beobachtungen bei HIV-1 infizierten Patienten sind nicht bekannt. Bei der Verabreichung von Natriumvalproat an HIV-1 infizierte Patienten müssen diese Daten in die Bewertung der jeweils gemessenen Virusbelastung einbezogen werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Parenteral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Orfiril 100%.

Im Plasma liegt Orfiril in Form der Valproinsäure vor.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.

Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40–100 mg/l liegt im Allgemeinen 6–15% der Valproinsäure in freier Form vor.

Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10%).

Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10%).

Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Valproat durchdringt bei Tieren und beim Menschen die Plazentaschranke:

•Beim Tier ist Valproat in gleichem Masse plazentagängig wie beim Menschen.

•In mehreren publizierten Arbeiten ist die Valproat-Konzentration in der Nabelschnur menschlicher Neugeborener bei der Geburt untersucht worden. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur entspricht der des Fötus und war vergleichbar mit der der Mutter oder geringfügig höher.

Nehmen stillende Frauen Orfiril ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10% der Gesamtserumkonzentration).

Bei Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Orfiril sind etwa 3 bis 4, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen; mit der Injektionsform ist sie innerhalb weniger Minuten erreichbar und wird durch intravenöse Verabreichung erhalten.

Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40–100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.

Metabolismus

Der Abbau von Orfiril findet im Wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.

Elimination

Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine nur zweimalige Einnahme pro 24 Stunden ermöglicht. Beim vollentwickelten Neugeborenen beträgt die Halbwertszeit noch 20 bis 30 Stunden. Sie nähert sich aber während der Entwicklung vom Kleinkind zum Kind immer rascher den Werten beim Erwachsenen.

Die Ausscheidung von Valproinsäure geschieht im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert, der Grossteil in Form von Metaboliten im Urin erscheint.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei renaler Insuffizienz besteht verminderte Albuminbindung. Man muss also die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure berücksichtigen und die Dosis entsprechend reduzieren.

Bei älteren Patienten wurden Änderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).

Präklinische Daten

Mutagenität

Genotoxizitätsstudien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat in vitro. Valproat zeigte keine Mutagenität bei Bakterien (Ames-Test) oder in L5178Y-Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (Maus-Lymphom-Test) und induzierte in primärer Rattenhepatozyten-Kultur keine DNA-Reparaturaktivität. In vivo induzierte Valproat nach oraler Gabe keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten und keine dominanten letalen Effekte bei Mäusen.

In der Literatur wird jedoch über eine erhöhte Inzidenz von DNA- und Chromosomenschäden (DNA- Strangbrüche, Chromosomen- und Mikronuclei-Aberrationen) bei Nagetieren nach intraperitonealer Valproat-Exposition berichtet. Die Bedeutung dieser bei intraperitonealer Verabreichung gewonnenen Ergebnisse ist jedoch unbekannt.

Bei Patienten mit Valproat-Exposition wurde eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Schwesterchromatid-Austauschen (SCE) beobachtet als bei gesunden Personen ohne Valproat-Exposition. Diese Daten sind jedoch möglicherweise durch Störfaktoren beeinflusst. Zwei publizierte Studien zur Häufigkeit von SCE bei Epilepsiepatienten, die Valproat anwenden, im Vergleich zu unbehandelten Epilepsiepatienten haben gegensätzliche Ergebnisse erbracht. Die biologische Bedeutung vermehrter SCE ist nicht bekannt.

Karzinogenität

Zweijährige Studien zur Karzinogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (je nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchioalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nicht- karzinogen eingestuft.

Reproduktionstoxizität

Embryofetale und postnatale Entwicklung

Teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) und embryotoxische Effekte sind bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen nachgewiesen worden.

Die publizierte Literatur berichtet über Verhaltensauffälligkeiten bei der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach Exposition gegenüber Valproat in klinisch relevanter Dosierung/Konzentration in utero. Bei Mäusen wurden nach akuter Exposition der ersten Generation in utero Verhaltensveränderungen auch bei der 2. und 3. Generation beobachtet, wobei diese bei der 3. Generation weniger ausgeprägt waren. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.

Fertilität

Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden mit hohen Dosen zeigten eine Verminderung der Spermatogenese und eine testikuläre Atrophie. In Fertilitätsstudien an männlichen Ratten wurden jedoch keine Effekte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Injektionspräparat: keine Daten vorhanden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Orfiril wird im Urin teilweise in Form von Ketokörpern ausgeschieden. Dies kann bei Ketonurie-Tests in Ausnahmefällen zu falsch positiven Reaktionen führen.

Haltbarkeit

Nach dem auf der Packung mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum nicht mehr verwenden.

Bei Zusatz zu Infusionslösungen müssen diese innerhalb von 24 Stunden aufgebraucht werden (Lagerung bei 2–8 °C); der Rest ist zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht benutzte Restmengen verwerfen.

Hinweise für die Handhabung

Das zum Einmalgebrauch bestimmte Präparat kann langsam intravenös injiziert werden oder als Zusatz zu 0,9% NaCl, 5% Dextrose- oder NaCl-Dextrose-Lösungen verabreicht werden.

Zulassungsnummer

54331 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Desitin Pharma GmbH

4410 Liestal

Stand der Information

Dezember 2019

Composition

Principe actif: Natrii valproas.

Excipients: Dinatrii edetas, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable: 3 ml (1 ampoule) à 300 mg de valproate de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Orfiril est principalement et de préférence indiqué en monothérapie dans les formes généralisées de l'épilepsie primaire: petit mal/absences, myoclonies massives bilatérales, grand mal avec ou sans myoclonie, épilepsies photosensibles.

Orfiril est également efficace, seul ou en association avec d'autres antiépileptiques, dans les indications suivantes:

−épilepsies généralisées secondaires (avant tout, en cas de syndrome de West et syndrome de Lennox-Gastaut);

−épilepsies partielles à symptomatologie élémentaire ou complexe (formes psychosensorielles et psychomotrices);

−épilepsies avec généralisation secondaire;

−formes mixtes (généralisées et partielles).

Orfiril solution injectable peut s'utiliser en outre dans le cadre de plans thérapeutiques définis chez l'adulte:

−Comme médicament de deuxième choix dans l'état de mal épileptique à crises convulsives généralisées (état de grand mal) lorsque le traitement initial par les benzodiazépines (traitement de premier choix) n'a pas permis de mettre fin aux activités de crise.

−Comme médicament de premier choix lors de crises non convulsives généralisées (état d'absence), à titre d'alternative au traitement possible par les benzodiazépines.

−Comme médicament de deuxième choix dans l'état de mal épileptique à crises convulsives et non convulsives à focalisation simple et complexe, lorsque le traitement initial par les benzodiazépines (traitement de premier choix) n'a pas permis de mettre fin aux activités de crises.

Posologie/Mode d’emploi

Jeunes filles, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints d'épilepsie. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf en cas d'inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d'intolérance à toutes ces alternatives. Le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.

Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse/Allaitement»).

Produits contenant des œstrogènes

Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation du traitement, ou bien interrompre l'utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).

Posologie usuelle

La dose journalière se détermine en fonction de l'âge et du poids du patient; il convient cependant de tenir compte des sensibilités individuelles très diverses à l'égard du valproate.

La dose optimale est déterminée d'après la réponse clinique obtenue; outre la surveillance clinique, un dosage plasmatique peut être effectué si les crises ne sont pas contrôlées à satisfaction ou s'il y a suspicion d'effets indésirables.

Monothérapie primaire

Les doses journalières moyennes suivantes se sont avérées efficaces:

25 mg/kg chez le nouveau-né et l'enfant,

20 à 25 mg/kg chez l'adolescent,

20 mg/kg chez l'adulte et

15 à 20 mg/kg chez les patients âgés.

Orfiril est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10 à 15 mg/kg augmentées par paliers tous les 2 à 3 jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d'observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg chez le patient âgé, 20 mg/kg chez l'adulte et l'adolescent et 25 mg/kg chez le nourrisson ou l'enfant. Si l'efficacité clinique s'avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue.

Les doses journalières de plus de 25 mg/kg chez le patient âgé, de plus de 30 mg/kg chez l'adulte et l'adolescent et de plus de 35 mg/kg chez l'enfant et le nourrisson sont rarement nécessaires, notamment en monothérapie.

Lorsque les crises ne sont pas contrôlées avec ces doses, il est possible de continuer à les augmenter; lors de doses journalières dépassant 50 mg/kg, il convient de les répartir en trois doses par jour et de prévoir un contrôle clinique et biologique plus étroit (voir «Mises en garde et précautions»).

Traitement par Orfiril solution injectable

Orfiril solution injectable est utilisé chez des patients qu'il est momentanément impossible de traiter par le valproate de Na oral.

Chez les patients préalablement traités par le valproate sodique par voie orale, Orfiril solution injectable est administré à la même dose en perfusion continue ou répétée (p. ex.: un patient bien équilibré par 25 mg/kg/jour reçoit une perfusion de 1 mg/kg/heure).

Chez les patients n'ayant jamais été traités par Orfiril, le traitement s'instaure progressivement, c'est-à-dire en injectant lentement (3 à 5 minutes) par voie intraveineuse une dose située selon le poids corporel entre 400 et 800 mg (5 à 10 mg/kg au maximum). La posologie est augmentée jusqu'à 40 mg/kg/jour au maximum en perfusion continue ou répétée.

Le traitement parentéral ne doit être poursuivi que jusqu'à ce que l'état du patient permette le passage à un traitement oral par Orfiril.

Posologie pour différentes formes d'état de mal épileptique

Bolus initial de 15 à 20 mg/kg PC en 5 à 10 minutes. Après la dose initiale, perfusion continue à raison de 1 à 2 mg/kg PC/heure. L'adaptation posologique s'effectue ensuite selon le taux et l'efficacité clinique. Si le patient prend de la lamotrigine ou du felbamate, la dose d'entretien de 1 mg/kg PC/heure ne doit pas être dépassée. La perfusion doit durer au moins 24 heures.

Association d'Orfiril avec d'autres antiépileptiques

Lors d'une association avec d'autres antiépileptiques, le valproate de sodium est introduit progressivement comme en monothérapie primaire.

La dose journalière moyenne se situe en général au même niveau qu'en monothérapie. Dans certains cas, il s'avère cependant nécessaire de l'augmenter de 5 à 10 mg/kg par rapport à la monothérapie.

Il convient bien entendu de tenir compte des interactions avec les autres antiépileptiques utilisés (voir la rubrique «Interactions»).

Remplacement d'un traitement antiépileptique antérieur par Orfiril

Lors du passage progressif d'un traitement par d'autres antiépileptique à une monothérapie par Orfiril, le processus est le même qu'au début d'une monothérapie primaire par Orfiril. La posologie de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est diminuée d'emblée, puis progressivement par paliers pour terminer en 2 à 8 semaines.

Instructions posologiques spéciales

Orfiril solution injectable peut être injecté lentement par voie intraveineuse ou perfusé en adjonction à une solution saline à 0,9% ou dextrosée à 5%.

Pour l'administration d'Orfiril solution injectable, l'utilisation d'un filtre dont les pores ne dépassent pas 5 µm est recommandée pour éviter que des particules de plus de 5 µm ne soient perfusées (par exemple: Sterifix^® Paille filtrante avec filtre, 5 µm, Sterifix^® 0,2 µm Filtre d'injection, Sterifix^® 0,2 µm Filtre pour perfusion, Intrapur^® Plus 0,2 µm Filtre pour perfusion assurant la rétention des endotoxines).

Contre-indications

Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants:

-Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

-Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

-Hépatite aiguë.

-Hépatite chronique.

-Antécédents personnels ou dans l'anamnèse familiale d'hépatites sévères, médicamenteuses notamment.

-Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d'autres composants du médicament.

-Porphyrie hépatique.

-Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple lors du syndrome d'Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d'avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).

-Patients souffrant de troubles connus du cycle de l'urée (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Malformations congénitales et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)

Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales (incidence de 10,73% chez les enfants exposés in utero au valproate).

Par ailleurs, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu'à 30 à 40%).

Patients présentant un lupus érythémateux disséminé

Bien que le valproate sodique ne provoque que dans de rares cas des manifestations immunologiques, il convient de soigneusement peser le rapport bénéfices/risques en traitant des patients atteints de lupus érythémateux.

Troubles de la fonction hépatique

Il est recommandé de procéder avant le traitement au contrôle analytique et clinique de la fonction hépatique (voir la rubrique «Effets indésirables/troubles hépatobiliaires/hépatopathie: symptômes notables et identification») avec ensuite une surveillance périodique pendant six mois, notamment chez les patients à risque (voir la rubrique «Effets indésirables/troubles hépatobiliaires/hépatopathie: conditions de survenue»). C'est principalement en début de traitement que l'on observe fréquemment une augmentation passagère isolée des transaminases, sans aucun symptôme clinique. Dans ce cas, il est conseillé de procéder à un examen analytique détaillé (notamment temps de prothrombine), éventuellement à une nouvelle évaluation de la posologie et une répétition des contrôles selon l'évolution des paramètres.

Pancréatite

Quelques très rares cas de pancréatite sévère, parfois d'issue fatale, ont été observés. Le risque est particulièrement élevé chez les jeunes enfants, il diminue avec l'âge. Des crises épileptiques sévères, un déficit neurologique ou un traitement par association d'anticonvulsivants peuvent être un facteur de risque. Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite aiguë augmente le risque d'une issue fatale.

Il est nécessaire de procéder très rapidement à l'examen médical de patients chez lesquels surviennent des douleurs abdominales aiguës. En cas de pancréatite, le traitement par le valproate doit être arrêté.

Enfants et adolescents

Chez les enfants de moins de 3 ans, il est recommandé de n'utiliser Orfiril qu'en monothérapie après avoir évalué, chez les patients de cette tranche d'âge, le rapport entre le bénéfice thérapeutique et le risque d'être atteint d'une hépatopathie ou d'une pancréatite.

Chez tous les patients, par précaution en raison du risque d'hépatotoxicité, l'administration concomitante de dérivés salicyliques doit être évitée.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, il convient de prendre en compte la concentration sérique plus élevée de valproate libre et de diminuer la posologie en conséquence.

Examen hématologique

Avant le début du traitement, avant une intervention chirurgicale, ainsi qu'en cas d'hématomes ou de saignements spontanés, il est recommandé de procéder à un examen hématologique (hématogramme avec thrombocytes, temps de saignement et bilan d'hémostase) (voir «Effets indésirables/troubles du système sanguin et lymphatique»).

Trouble du cycle de l'urée

Si l'on suspecte un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, il y a lieu de procéder avant le traitement à une exploration métabolique, car il existe sous valproate un risque d'hyperammoniémie (voir «Contre-indications»).

Le patient doit être informé dès l'instauration du traitement quant au risque de prise de poids, et des mesures appropriées doivent être prises pour diminuer le surpoids (voir «Effets indésirables/Troubles métaboliques et alimentaires»).

Déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II

Les patients souffrant d'un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés du risque majoré de rhabdomyolyse lors de la prise d'Orfiril.

Produits contenant des œstrogènes

Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation du traitement, ou bien interrompre l'utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été signalés chez des patients sous traitement antiépileptique pour diverses indications. Une méta-analyse d'essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce phénomène est inconnu.

Il s'agit dès lors de surveiller les signes d'idées et de comportements suicidaires et d'envisager un traitement approprié. Il faut aviser les patients (et le personnel de soins) qu'il y a lieu de rechercher immédiatement un conseil médical lors de la survenue d'idées ou de comportements suicidaires.

Incidence du traitement de longue durée sur le métabolisme osseux

Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu'à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue période. Le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est toutefois pas connu (voir «Effets indésirables»).

Carbapénèmes

L'utilisation concomitante de carbapénèmes et d'Orfiril n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir la section «Contre-indications»).

Aggravation des convulsions

Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d'une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l'état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d'aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir rubrique «Effets indésirables»).

Alcool

La consommation d'alcool est à éviter pendant le traitement par Orfiril.

Interactions

Effets du valproate sur d'autres médicaments

L'acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Pour les effets métaboliques pouvant être attendus, consulter les schémas appropriés.

Les interactions suivantes sont d'une importance particulière:

Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines: Orfiril peut potentialiser les effets d'autres neuropsychotropes tels que les neuroleptiques, les IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines, ce qui impose une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie.

Lithium

Orfiril n'a aucun effet sur les taux sériques de lithium.

Phénobarbital

Orfiril augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital du fait de l'inhibition du catabolisme hépatique, ce qui entraîne une sédation, principalement chez l'enfant. Il est recommandé d'assurer une surveillance clinique dans les 15 premiers jours du traitement associé. En cas de survenue d'une sédation, il convient de diminuer immédiatement la posologie du phénobarbital et, si nécessaire, de doser les taux plasmatiques de phénobarbital.

Primidone

Orfiril augmente le taux plasmatique de primidone, intensifiant ainsi les effets secondaires (sédation). Cette interaction cesse après un usage prolongé. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont préconisées, notamment au début de cette association thérapeutique.

Phénytoïne

Orfiril diminue le taux plasmatique total de phénytoïne. Il provoque avant tout une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne, ce qui peut entraîner des signes de surdosage (l'acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).

Une surveillance clinique est recommandée. En cas de dosage plasmatique de la phénytoïne, c'est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.

Carbamazépine

Une toxicité clinique a été rapportée en cas d'association de valproate sodique/d'acide valproïque et de carbamazépine, car le valproate sodique/l'acide valproïque peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est par conséquent recommandée, notamment au début du traitement associé, et la posologie devra éventuellement être adaptée.

Lamotrigine

Orfiril entrave le métabolisme de la lamotrigine et prolonge sa demi-vie moyenne d'élimination de presque deux fois. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé lors de l'arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.

Zidovudine

Le valproate de sodium/l'acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de zidovudine, renforçant ainsi le risque de toxicité de cette dernière.

Felbamate

Orfiril peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu'à 16%.

Olanzapine

L'acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'olanzapine.

Rufinamide

L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l'enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.

Quétiapine

L'association de valproate de sodium/d'acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.

Propofol

L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.

Nimodipine

L'association de la nimodipine avec l'acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.

Effets d'autres médicaments sur l'acide valproïque

•Antiépileptiques: les antiépileptiques à effet d'induction enzymatique (notamment la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et la carbamazépine) diminuent le taux sérique de l'acide valproïque. En cas d'association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.

L'association du felbamate et de l'acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l'acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.

La concentration en métabolites de l'acide valproïque peut être augmentée en cas d'administration concomitante avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant ces deux médicaments doivent être activement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.

•Méfloquine: la méfloquine accroît le métabolisme de l'acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L'association de ces deux substances comporte donc le risque d'apparition de crises épileptiques.

•Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l'administration simultanée d'Orfiril et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque libre.

•Cimétidine ou érythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d'érythromycine peut entraîner l'augmentation du taux sérique d'acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).

•Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60 à 100% en deux jours, avec parfois des convulsions.

En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).

Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.

•Rifampicine: la rifampicine peut entraîner la diminution de la concentration d'acide valproïque dans le sang et une absence d'effet thérapeutique. L'administration concomitante de rifampicine nécessite dans certaines conditions un ajustement de la posologie du valproate.

•Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases, tels que le lopinavir et le ritonavir, diminuent la concentration plasmatique de valproate en cas d'administration concomitante.

•Cholestyramine: la cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d'administration concomitante.

•Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

Autres interactions

Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l'alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l'acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).

N'exerçant d'ordinaire pas d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas le taux sanguin total des estrogènes et progestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas non plus la concentration sanguine totale des antagonistes de la vitamine K.

Orfiril peut en revanche entraîner l'accroissement de la fraction plasmatique libre de la warfarine car il déplace compétitivement la warfarine de ses sites de fixation albuminique. Lors d'un traitement par des antagonistes de la vitamine K, une surveillance particulièrement rigoureuse du taux de prothrombine s'impose.

L'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et/ou une hyperammoniémie. Les patients qui sont traités par ces deux médicaments doivent faire l'objet d'une surveillance attentive eu égard à la survenue de résultats et de symptômes d'une encéphalopathie due à une hyperammoniémie.

Grossesse/Allaitement

Tératogénicité et effets sur le développement

Il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).

Risque d'une exposition au valproate pendant la grossesse

Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie incluant d'autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu'une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu'une monothérapie par le valproate seul.

L'expérimentation animale indique un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin et le singe (voir «Données précliniques»).

L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des

malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou une toxicité directe sur la fonction auditive.

Malformations congénitales

Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (IC à 95%: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie par le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2 à 3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant, mais aucune dose-seuil en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque n'a pu être établie.

Les données disponibles montrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme. L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d'ototoxicité.

Troubles du développement après exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Les données montrent que l'exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant, mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n'existe aucun risque n'a pu être établie à partir des données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.

Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement (retard dans l'acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre), ainsi que des problèmes de mémoire).

Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d'autres antiépileptiques.

Les données concernant les effets à long terme sont limitées.

Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l'autisme (environ 3 fois plus) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l'étude.

Des données disponibles d'une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1.5 fois plus) de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l'étude.

Produits contenant des œstrogènes

Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation du traitement, ou bien interrompre l'utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).

Si une grossesse est envisagée

Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

Femmes enceintes

Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse. Orfiril ne peut être utilisé chez la femme enceinte que dans des situations exceptionnelles pour traiter l'épilepsie, uniquement en cas de nécessité absolue, si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d'envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves, voire fatales, pour la mère et l'enfant à naître.

Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l'épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d'éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Toutes les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d'évaluation et pour recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations. Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.

Risques pour le nouveau-né

Dans certains cas exceptionnels, un syndrome hémorragique a été rapporté chez des nouveau-nés dont la mère avait été traitée par le valproate sodique/l'acide valproïque pendant sa grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Quelques cas mortels d'afibrinogénémie ont également été signalés. Ce syndrome diffère cependant du syndrome lié à la baisse des facteurs dépendants de la vitamine K, provoqué par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques.

Par conséquent, il convient de réaliser chez le nouveau-né une numération plaquettaire, un dosage plasmatique du fibrinogène et des tests de coagulation avec dosage des facteurs de coagulation.

Des symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l'acide valproïque pendant le dernier trimestre de sa grossesse.

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant le troisième trimestre de grossesse.

Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.

Fécondité

Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des rapports de cas indiquent que les dysfonctionnements de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Allaitement

Le passage de l'acide valproïque dans le lait maternel représente 1 à 10% du taux sérique maternel.

Le médicament peut avoir des effets pharmacologiques sur le nourrisson. Un sevrage est conseillé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de ses effets secondaires éventuels, Orfiril peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Le patient doit être informé quant au risque de somnolence, notamment lors de l'administration d'anticonvulsivants en polythérapie ou en association avec des benzodiazépines (voir «Interactions»).

Effets indésirables

En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie, thrombocytopénie.

Occasionnels: pancytopénie, leucopénie.

Rares: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand de type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Malformations congénitales, troubles neurodéveloppementaux (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: surdité (parfois irréversible).

Fréquence inconnue: acouphènes.

Affections endocriniennes

Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).

Rares: hypothyroïdisme.

Affections gastro-intestinales

Pancréatites

Occasionnels: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.

Nausées/troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: nausées.

Fréquents: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui régressent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive d'Orfiril et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: œdème périphérique non graves, hypothermie.

Affections hépatobiliaires

Hépatopathies

Conditions de survenue: Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Orfiril.

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).

Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2^e et la 12^e semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs et détection: le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.

En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:

•d'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels qu'asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

•d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Orfiril.

Investigations

Rares: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR).

L'administration d'Orfiril peut entraîner une chute de 10 000 à 30 000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l'introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.

Rares: carence en biotine/biotinidase.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.

La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques, elle doit être surveillée attentivement.

Fréquents: hyponatrémie.

Rares: hyperammoniémie, obésité.

Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).

Troubles musculo-squelettiques et systémiques

Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Rares: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rares: syndrome myélodysplasique.

Affections du système nerveux

Très fréquents: tremblement.

Fréquents: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, vertiges, étourdissement.

Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Rares: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.

Quelques cas d'hyperactivité ou d'irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l'enfant.

Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.

Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.

Affections oculaires

Fréquence inconnue: diplopie.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).

Affections psychiatriques

Fréquents: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l'attention.

Occasionnels: hallucinations.

Rares: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d'apprentissage.

Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: incontinence urinaire.

Occasionnels: insuffisance rénale.

Rares: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: dysménorrhées.

Occasionnels: aménorrhées.

Rares: stérilité masculine, ovaires polykystiques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: épanchement pleural.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendante, altérations des ongles et du lit unguéal.

Occasionnels: angio-œdème, rash.

Rares: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).

Affections vasculaires

Fréquents: hémorragie.

Occasionnels: vascularites.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le tableau clinique d'une intoxication aiguë majeure se manifeste d'ordinaire par un coma plus ou moins profond avec diminution du tonus musculaire, hyporéflexie, myosis, dépression de la respiration autonome, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.

Des décès ont été enregistrés en cas de surdosage massif; toutefois, le pronostic en cas d'intoxications est généralement favorable.

Les symptômes peuvent toutefois varier, et en cas de concentrations plasmatiques élevées, des crises épileptiques ont été rapportées.

Des cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été observés.

La présence de sodium dans la composition d'Orfiril peut entraîner une hypernatrémie lors d'un surdosage.

Les mesures suivantes sont à prendre en milieu hospitalier: surveillance cardio-respiratoire.

Dans de rares cas isolés, la naloxone a déjà été utilisée avec succès.

En cas de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion se sont avérées utiles.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AG01

Mécanisme d'action / pharmacodynamique

L'expérimentation pharmacologique animale de divers types d'épilepsie artificiellement induits (formes généralisées et focales) a révélé que le valproate exerce un effet anticonvulsif dans toutes les formes de la maladie.

Il en va de même en médecine humaine, où l'effet antiépileptique a été démontré dans les formes d'épilepsie les plus diverses. Sans doute Orfiril agit-il en renforçant l'activité GABAergique qui empêche la diffusion de la décharge ou du moins la maintient dans certaines limites.

Bien qu'aucun essai clinique randomisé en double aveugle n'ait été réalisé, les études publiées indiquent que le valproate sodique était efficace dans le traitement de l'état de mal épileptique chez des patients qui n'avaient pas répondu à un traitement conventionnel par des benzodiazépines et de la phénytoïne.

Dans certaines études in vitro, un effet stimulateur du valproate sodique sur la réplication du VIH-1 est apparu. Mais cet effet est faible et non reproductible dans toutes les études. Les conséquences de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 sont inconnues. Lors de l'administration de valproate de sodium à des patients infectés par le VIH-1, il convient de tenir compte de ces données en évaluant la charge virale que l'on mesure.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité plasmatique des formes parentérales d'Orfiril atteint 100%.

Dans le plasma, Orfiril se trouve sous forme d'acide valproïque.

Distribution

Le volume de distribution de l'acide valproïque se limite pour l'essentiel au sang et au liquide extracellulaire à échange rapide.

La liaison de l'acide valproïque, principalement aux protéines plasmatiques, est saturable et donc dose-dépendante. Pour un taux plasmatique total de 40 à 100 mg/l, 6 à 15% de l'acide valproïque sont en général sous forme libre.

Le taux d'acide valproïque dans le liquide céphalorachidien atteint presque celui de la fraction plasmatique libre (env. 10%).

L'acide valproïque peut être dialysé, mais la fraction dialysable est très limitée (env. 10%) en raison de la liaison de la substance à l'albumine.

Transfert placentaire (voir la section «Grossesse»)

Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l'homme:

•Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l'homme.

•Chez l'humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.

Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril, le principe actif passe dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration sérique totale).

Au début d'un traitement à long terme (administration orale) par Orfiril, il faut 3 à 4 jours, parfois plus, pour obtenir une concentration sérique dite «stable» d'acide valproïque. Avec la forme injectable, elle peut être atteinte en quelques minutes et est obtenue par administration intraveineuse.

Les taux plasmatiques considérés comme efficaces se situent le plus fréquemment entre 40 et 100 mg/l (278 à 694 µmol/l) d'acide valproïque. Des taux plasmatiques totaux d'acide valproïque se situant en permanence au-dessus de 150 mg/l (1040 µmol/l) justifient une diminution de la posologie.

Métabolisme

L'acide valproïque est principalement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuronoconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate sodique n'accélère ni sa propre biotransformation ni celle d'autres substances comme les estrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l'absence d'effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.

Élimination

Lors d'un traitement prolongé, la demi-vie plasmatique de l'acide valproïque chez l'adulte est de 10,6 heures en moyenne (mais peut varier de 5 à 20 heures), ce qui permet une administration en 2 prises seulement par 24 heures. Chez le nouveau-né complètement développé, la demi-vie est encore de 20 à 30 heures. Entre la petite enfance et l'enfance, elle se rapproche cependant toujours plus rapidement des valeurs observées chez l'adulte.

L'élimination de l'acide valproïque s'effectue principalement par voie rénale, seule une petite partie apparaît sous forme inchangée dans les urines, la majeure partie sous forme de métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

En cas d'insuffisance rénale, la liaison à l'albumine est moindre. Il convient donc de tenir compte de l'augmentation de la fraction plasmatique libre d'acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.

Chez les patients âgés, des modifications de paramètres pharmacocinétiques ont été constatées qui sont toutefois peu significatives; la posologie doit donc s'orienter sur la réponse clinique du patient (contrôle des crises).

Données précliniques

Mutagénicité:

Le valproate ne s'est pas montré génotoxique au cours d'études de génotoxicité in vitro. Le valproate n'était pas mutagène chez les bactéries (test d'Ames) ou les cellules L5178Y du lymphome de souris au locus thymidine kinase (test du lymphome de souris) et n'a pas induit d'activité réparatrice de l'ADN dans la culture primaire d'hépatocytes de rat. In vivo, après administration orale, le valproate n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat, ni d'effets létaux dominants chez la souris. Dans la littérature toutefois, une incidence accrue de dommages à l'ADN et aux chromosomes (ruptures de brins d'ADN, aberrations chromosomiques ou micronoyaux) a été rapportée chez les rongeurs après une exposition intrapéritonéale au valproate. Cependant, la pertinence de ces résultats obtenus avec la voie d'administration intrapéritonéale est inconnue.

Il a été observé une incidence statistiquement significative plus élevée de l'échange de chromatide sœur (ECS) chez les patients exposés au valproate que chez les sujets sains non exposés au valproate. Toutefois, ces données peuvent avoir été influencées par des facteurs confondants. Deux études publiées portant sur la fréquence de l'ECS chez des patients épileptiques traités par le valproate par rapport à des patients épileptiques non traités ont donné des résultats contradictoires. La signification biologique d'une augmentation de la fréquence des ECS n'est pas connue.

Carcinogénicité:

Des études de cancérogénicité d'une durée de deux ans ont été menées chez des souris et des rats ayant reçu des doses orales de valproate d'environ 80 et 160 mg/kg/jour (qui sont les doses maximales tolérées chez ces espèces, mais inférieures à la dose maximale recommandée chez l'humain, selon la surface corporelle). Des fibrosarcomes sous-cutanés ont été observés chez des rats mâles et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes bronchiolo-alvéolaires ont été observés chez des souris mâles à des fréquences légèrement supérieures à celles des témoins de l'étude concurrente, mais comparables à celles des témoins historiques. Dès lors le valproate de sodium est considéré non carcinogène.

Toxicité sur la reproduction

Développement embryo-fœtal et post-natal

Des effets tératogènes (malformations de multiples systèmes organiques) et embryotoxiques ont été démontrés chez la souris, le rat,  le lapin et le singe.

Dans la littérature publiée, des anomalies de comportement ont été signalées chez la première génération de souris et de rats après une exposition in utero à des doses/expositions de valproate pertinentes sur le plan clinique. Chez la souris, des changements comportementaux ont également été observés chez les 2^ème et 3^ème générations, bien que moins prononcés chez la 3^ème génération, suite à une exposition in utero aiguë de la première génération. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.

Fertilité: des études sur la toxicité chronique menées chez le rat et le chien avec des doses élevées ont montré une diminution de la spermatogénèse et une atrophie testiculaire. Aucun effet n'a cependant été constaté lors d'études sur la fertilité chez le rat mâle.

Remarques particulières

Incompatibilités

Solution injectable: pas de données disponibles.

Influence sur des méthodes de diagnostic

Orfiril est éliminé dans l'urine en partie sous forme de corps cétoniques. Cela peut exceptionnellement entraîner des réactions faussement positives du test des cétones.

Stabilité

Orfiril solution injectable ne peut être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «À utiliser jusqu'au» sur l'emballage.

Lors de son adjonction à des solutions pour perfusion, celles-ci doivent être utilisées dans les 24 heures (stockage à 2-8 °C); le reste est à éliminer.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15 – 25 °C). Ne pas congeler. Jeter les quantités restantes non utilisées.

Remarques concernant la manipulation

Le médicament destiné à l'usage unique peut être injecté lentement ou perfusé en adjonction à des solutions de NaCl à 0,9%, de dextrose ou de NaCl-dextrose.

Numéro d’autorisation

54331 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Desitin Pharma Sàrl

4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Décembre 2019