Tomudex Trockensubstanz 2mg Vial buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Raltitrexedum.

Hilfsstoffe: Mannitolum, Dinatrii phosphas dodecahydricus.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Zur intravenösen Anwendung.

1 Durchstechflasche enthält 2 mg Raltitrexed.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Palliative Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms, wenn eine 5-FU/Leucovorin-Therapie nicht in Frage kommt. Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit WHO Performance-Status 3 und 4 vor.

Dosierung/Anwendung

Tomudex muss vor der Anwendung rekonstituiert und weiter verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Erwachsene

Die Dosierung von Tomudex erfolgt anhand der berechneten Körperoberfläche, die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/m² als intravenöse Kurzinfusion über einen Zeitraum von 15 Minuten.

Sofern keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auftreten, kann die Behandlung alle 3 Wochen wiederholt werden.

Eine Dosiserhöhung wird nicht empfohlen, da Dosen über 3 mg/m² mit einer erhöhten Inzidenz von lebensbedrohlichen und fatalen toxischen Wirkungen einhergehen können.

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Behandlungszyklus muss ein grosses Blutbild inklusive Differentialblutbild und Thrombozytenzahl erstellt und die Lebertransaminasen, das Serumbilirubin und das Serumkreatinin bestimmt werden.

Die Leukozyten sollten über 4'000/mm³, die Neutrophilen über 2'000/mm³ und Thrombozyten über 100'000/mm³ liegen.

Toxizität

Die Dosierung für die nächste Behandlung richtet sich nach der Schwere der gastrointestinalen (Diarrhö und Mukositis) und hämatologischen Toxizität (Neutropenie und Thrombozytopenie). Die nächste Behandlung darf erst erfolgen, wenn die toxischen Wirkungen vollständig abgeklungen sind. Bei Patienten mit Anzeichen von gastrointestinaler Toxizität muss das grosse Blutbild mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.

Basierend auf dem schlimmsten Grad gastrointestinaler und hämatologischer Toxizität während des vorangegangenen Zyklus und, vorausgesetzt die toxischen Wirkungen sind vollständig abgeklungen, kann die Therapie mit folgender reduzierter Dosis fortgesetzt werden:

•Dosisreduktion um 25%: bei Patienten mit hämatologischer Toxizität vom WHO-Grad 3 (Neutropenie oder Thrombozytopenie) oder gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 2 (Diarrhö oder Mukositis).

•Dosisreduktion um 50%: bei Patienten mit hämatologischer Toxizität vom WHO-Grad 4 (Neutropenie oder Thrombozytopenie) oder gastrointestinaler Toxizität vom Grad 3 (Diarrhö oder Mukositis).

Eine einmal erfolgte Dosisreduktion ist in allen folgenden Zyklen beizubehalten.

Bei jedem Auftreten gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 4 (Diarrhö oder Mukositis) oder bei gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 3 in Verbindung mit hämatologischer Toxizität WHO-Grad 4 ist die Behandlung mit Tomudex abzubrechen. Bei diesen Patienten sind unverzüglich unterstützende Massnahmen (inklusive intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Knochenmarksupport) einzuleiten. Aufgrund der präklinischen Daten kann auch die Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure) in Betracht gezogen werden (siehe «Überdosierung»). Die Behandlung mit Tomudex soll bei diesen Patienten nicht wiederaufgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, Tomudex sollte jedoch, wie andere Zytostatika auch, bei älteren Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen vor. Daher wird die Anwendung von Tomudex bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit abnormen Serumkreatinin-Werten muss vor Therapiebeginn und vor jedem Zyklus die Kreatinin-Clearance gemessen oder berechnet werden.

Bei Patienten mit normalem Serumkreatinin-Werten, bei denen durch Faktoren wie Alter oder Gewichtsverlust, das Serumkreatinin nicht mit der Kreatinin-Clearance korreliert, soll ebenfalls die Kreatinin-Clearance gemessen oder berechnet werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance ≤65 ml/min ist die Dosis wie folgt zu anzupassen:

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Tomudex kontraindiziert.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Da jedoch ein Teil von Tomudex über den Stuhl ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik») und die Prognose bei diesen Patienten meist schlecht ist, sollten die Behandlung mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ikterus oder dekompensierter Lebererkrankung soll Tomudex nicht angewendet werden, da keine Daten bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

•Stark reduzierter Performance Status.

•Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <25 ml/min).

•Schwere Leberinsuffizienz, Ikterus oder dekompensierte Lebererkrankung.

•Kinder und Jugendliche.

•Schwangerschaft, Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

•Gleichzeitige Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure), Folsäure oder Vitaminpräparaten, die diese Wirkstoffe enthalten (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tomudex soll nur unter der Aufsicht eines erfahrenen Onkologen verabreicht werden, damit toxische Effekte und unerwünschte Wirkungen (insbesondere Diarrhö) rasch erkannt und behandelt werden können (siehe „Dosierung/Anwendung").

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit verminderter Knochenmarksfunktion, schlechtem Allgemeinzustand oder nach vorangegangener Radiotherapie.

Ältere Patienten reagieren empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Tomudex. Da die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt und die Plasma-Clearance von Raltitrexed bei Nierenfunktionsstörungen reduziert ist, kann Raltitrexed bei älteren Patienten akkumulieren. Eine sehr sorgfältige Überwachung hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Wirkungen, insbesondere Anzeichen gastrointestinaler Toxizität (Diarrhö und Mukositis) und Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektionen), ist angezeigt und gegebenenfalls sollte die Dosis reduziert und/oder verschoben werden.

Da ein Teil von Tomudex via Stuhl ausgeschieden wird (siehe „Pharmakokinetik”), sollten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebefunktionsstörung mit besonderer Vorsicht behandelt und die Transaminasen sollten regelmässig kontrolliert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ikterus und dekompensierter Lebererkrankung ist eine Behandlung mit Tomudex nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Übelkeit und Erbrechen sind gewöhnlich mild (WHO-Grad 1 und 2), treten meist in der ersten Woche nach der Verabreichung von Tomudex auf und sind mit Antiemetika kontrollierbar.

Die Diarrhö ist normalerweise leicht bis mittelschwer (WHO-Grad 1 und 2) und kann jederzeit nach der Verabreichung von Tomudex auftreten. Es wurde jedoch auch schwere Diarrhö (WHO-Grad 3 und 4) beobachtet. Diese kann mit hämatologischer Suppression, insbesondere Leukopenie (vor allem Neutropenie) einhergehen. Abhängig vom Grad der Toxizität kann ein Therapieabbruch oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Diarrhö und Erbrechen können schwerwiegend sein und unbehandelt zu Dehydratation, Hypovolämie und Nierenfunktionsstörungen führen.

Gastrointestinale Blutungen können mit Mukositis und/oder Thrombozytopenie einhergehen.

Bei Patienten mit Diarrhö, Dehydratation und reduziertem Allgemeinzustand soll das Kreatinin regelmässig bestimmt werden.

Auch ohne Ulkusvorgeschichte wurden unter der Therapie mit Tomudex vereinzelt schwere Magen- und/oder Duodenalulzera beobachtet. Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, sollten deshalb engmaschig überwacht werden.

Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Tomudex die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die Fertilität normalisierte sich innerhalb von drei Monaten nach der letzten Dosis. Eine Schwangerschaft muss während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach vermieden werden, wenn einer der beiden Partner mit Tomudex behandelt wird (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei der Handhabung von Tomudex sollten die bei zytotoxischen Arzneimitteln üblichen Vorsichtsmassnahmen beachtet werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Interaktionen

Es wurden keine spezifischen klinischen Interaktionssstudien beim Menschen durchgeführt.

Leucovorin (Folinsäure), Folsäure oder Vitaminpräparate, die diese Wirkstoffe enthalten, dürfen nicht unmittelbar vor oder während einer Tomudex-Gabe verabreicht werden, da sie die Wirkung beeinträchtigen können.

Tomudex wird zu 93% an Plasmaproteine gebunden. Obwohl es daher mit anderen, stark proteingebundenen Wirkstoffen interagieren könnte, wurde in vitro keine Verdrängungsinteraktion mit Warfarin beobachtet. Vorhandene Daten lassen vermuten, dass eine aktive tubuläre Sekretion zur renalen Ausscheidung von Raltitrexed beiträgt, so dass möglicherweise eine Interaktion mit anderen aktiv ausgeschiedenen Wirkstoffen wie z.B. nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) besteht. Aus den vorliegenden klinische Daten ergeben sich jedoch keine Hinweise auf klinisch signifikante Interaktionen zwischen Tomudex und NSAIDs, Warfarin oder anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.

Zurzeit liegen keine Erfahrungen in Bezug auf eine Kombinationstherapie mit Tomudex und anderen Zytostatika vor. Klinische Studien zur Anwendung von Tomudex in Kombination mit anderen Chemotherapien sind zurzeit am Laufen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tomudex ist kontraindiziert bei Schwangeren und bei Frauen, die während der Behandlung schwanger werden könnten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Therapiebeginn die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung und sechs Monate darüber hinaus müssen bei diesen Frauen geeignete kontrazeptive Massnahmen getroffen werden.

Männer sollen während der Tomudex Behandlung und mindestens 6 Monate darüber hinaus keine Kinder zeugen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch übertritt. Tomudex darf bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während und nach der Behandlung mit Tomudex können Unwohlsein und Asthenie auftreten. Daher kann, solange diese Symptome anhalten, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Tomudex kann, wie andere Zytostatika, mit bestimmten unerwünschten Wirkungen in einhergehen. Diese betreffen vor allem das hämatopoetische System, die Leberenzyme und den Gastrointestinaltrakt.

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen, welche bei einer Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit Tomudex beobachtet wurden, aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Cellulitis, Sepsis, grippeähnliche Symptome.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie (insbesondere Neutropenie; 21%), Anämie (16%).

Häufig: Thrombozytopenie.

Leukopenie (vor allem Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie, allein oder in Kombination, sind normalerweise leicht bis mittelschwer, treten in der ersten oder zweiten Woche nach Behandlung auf und bilden sich ab der dritten Woche zurück.

Schwere Leukopenien (vor allem Neutropenie) (WHO- Grad  3-4) und Thrombozyotpenien von WHO- Grad 4 können auftreten. Sie können lebensbedrohlich sein oder zum Tode führen, vor allem, wenn sie mit gastrointestinaler Toxizität einhergehen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (26%)

Häufig: Gewichtsabnahme, Dehydratation

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Hypertonie (gewöhnlich Muskelkrämpfe), Geschmacksstörungen.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (57%), Diarrhö (36%), Erbrechen (35%), Abdominalschmerzen (17%), Obstiptation (13%),

Häufig: Stomatitis, Dyspepsie, Ulcera der Mundschleimhaut.

Unbekannt (aus Spontanberichten): gastrointestinale Blutungen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: erhöhte AST (14%), erhöhte ALT (14%)

Häufig: Hyperbilirubinämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (14,3%).

Häufig: Alopezie, Pruritus, Schwitzen.

Gelegentlich: Desquamation.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (46%), Fieber (20%), Mukositis (12%).

Häufig: Periphere Ödeme, Schmerzen, Unwohlsein, erhöhte alkalische Phosphatase.

Asthenie und Fieber sind normalerweise leicht bis mittelschwer, treten in der ersten Woche nach Verabreichung von Tomudex auf und sind reversibel. Schwere Asthenie kann auftreten und kann mit Unwohlsein und grippeähnlichen Symptomen einhergehen.

Überdosierung

Es gibt kein klinisch geprüftes Antidot. Bei einer versehentlichen Überdosierung kann aufgrund der präklinischen Daten die Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure) in Betracht gezogen werden. Aus der klinischen Erfahrung mit anderen Folsäure-Analoga kann Leucovorin in einer Dosis von 25 mg/m² intravenös alle 6 Stunden bis zum Rückgang der Symptome gegeben werden. Nimmt das Zeitintervall zwischen Tomudex und Leucovoringabe zu, könnte die Wirksamkeit als Antidot vermindert werden.

Eine Überdosis wird wahrscheinlich die zu erwartenden unerwünschten Wirkungen in schwerwiegenderer Form verursachen. Die Patienten müssen sorgfältig auf Anzeichen von gastrointestinaler und hämatologischer Toxizität überwacht werden. Die üblichen unterstützenden Massnahmen sollten eingeleitet und Beschwerden symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BA03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Raltitrexed ist ein Folsäure-Analogon. Im Unterschied zu anderen Antimetaboliten (wie z.B. 5-Fluorouracil oder Methotrexat) beruht seine potente Wirkung auf einer direkten und spezifischen Hemmung der Thymidilat-Synthetase (TS). Diese ist ein Schlüsselenzym in der de novo Synthese von Thymidintriphosphat, einem Nukleotid, welches ausschliesslich für die DNA-Synthese gebraucht wird. Die TS-Hemmung führt zu einer Fragmentierung der DNA  und damit zum Zelltod. Raltitrexed wird über einen Folattransporter (reduced folate carrier) in die Zelle aufgenommen und dort enzymatisch in Polyglutamat-Derivate überführt. Das polyglutamierte Raltitrexed verbleibt in der Zelle und führt zu einer verstärkten und verlängerten TS-Hemmung, d.h. es resultiert eine erhöhte Antitumorwirkung in der Zelle. Die Polyglutamat-Derivate könnten infolge ihrer verlängerten Verweildauer im gesunden Gewebe zu einer erhöhten Toxizität beitragen.

Klinische Wirksamkeit

Das Überleben unter der Therapie mit Tomudex war in zwei von drei Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms vergleichbar mit 5-FU/Leucovorin und in einer der drei Studien signifikant kürzer als unter 5-FU/Leucovorin.

Pharmakokinetik

Distribution

Nach einer i.v. Injektion von 3mg/m² Tomudex wurden folgende Werte gemessen: C_max= 656 ng/ml, AUC_0-¥= 1856 ng∙h/ml und V_ss= 548 l. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen verabreichter Dosis und Maximalkonzentration; in Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde nach Mehrfachdosierungen (einmal alle 3 Wochen) keine klinisch relevante Kumulation des Wirkstoffes im Plasma nachgewiesen. Die Proteinbindung beträgt 93%.

Metabolismus/Elimination

Raltitrexed wird intrazellulär in Polyglutamat-Derivate überführt und unverändert ausgeschieden. Es wird nicht metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend im Urin und zu geringem Anteil über die Fäzes. Ca. 15% der radioaktiv markierten Dosis werden innerhalb von 10 Tagen, rund die Hälfte innerhalb 29 Tagen ausgeschieden. Dies lässt vermuten, dass ein Teil der Dosis über längere Zeit im Gewebe zurückbleibt, wahrscheinlich als Polyglutamat-Derivate. Spuren von radioaktiv markierter Substanz wurden am Tag 29 in den Erythrozyten gefunden. Der Plasmaspiegel-Verlauf ist triphasisch, auf eine schnelle initiale Elimination (t _1/2 β= 1,79 h) folgt eine langsame terminale Phase (t _1/2 γ= 198 h). Die totale Clearance beträgt 51,6 ml/min, die renale Clearance 25,1 ml/min.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Parameter sind unabhängig vom Alter und Geschlecht, Werte für Kinder wurden nicht bestimmt. Eine milde bis mittelschwere Leberinsuffizienz führte zu einer geringen Reduktion (<25%) der Plasma-Clearance. Eine milde bis mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 25-65 ml/min) vermindert die Plasma-Clearance signifikant um rund 50% (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Präklinische Daten

Die perivaskuläre Toleranz wurde in Tierstudien geprüft, dabei wurden keine signifikanten irritierenden Reaktionen beobachtet.

Akute Toxizität

Die LD₅₀-Werte betragen >500 mg/kg für die Maus und 875-1249 mg/kg für die Ratte. Bei der Maus führten Dosierungen von ≥750 mg/kg zum Tod durch allgemeine Vergiftung.

Chronische Toxizität

Die beobachteten Toxizitäten bei einer einmonatigen kontinuierlichen oder sechsmonatigen intermittierenden Infusion bei der Ratte waren ausschliesslich auf die zytotoxische Wirkung von Tomudex zurückzuführen. Zielorgane waren der Gastrointestinaltrakt, das Knochenmark und die Testes. In vergleichbaren Studien beim Hund zeigten kumulative Gaben in klinischer Dosierung nur pharmakologisch bedingte Veränderungen im proliferierenden Gewebe; die Zielorgane beim Hund waren also mit jenen bei der Ratte vergleichbar.

Mutagenität

Tomudex war nicht mutagen im Ames Test und zusätzlichen Untersuchungen an E. coli und Hamster-Ovarialzellen. In humanen Lymphozyten wurden vermehrt Chromosomenschäden festgestellt. Dieser Effekt konnte durch Thymidinzusatz vermindert werden, hängt also mit der antimetabolischen Wirkung von Raltitrexed zusammen. Eine In-vivo-Mikronukleus-Studie bei der Ratte zeigte, dass Tomudex, in zytotoxischer Dosis verabreicht, Chromosomenschäden im Knochenmark verursacht.

Reproduktionstoxikologie

Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Tomudex die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die Fertilität normalisierte sich innerhalb von drei Monaten nach der letzten Dosis. Bei trächtigen Ratten verursachte Tomudex Embryo-Letalität und fetale Abnormitäten.

Karzinogenität

Das karzinogene Potential von Tomudex wurde nicht untersucht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zurzeit liegen keine Daten zu Inkompatibilitäten vor.

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die rekonstituierte Lösung kann im Kühlschrank (bei 2-8 °C) bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.

Die zubereiteten Infusionslösungen können bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, sie müssen aber innert 24 Stunden nach Rekonstitution verwendet werden (siehe auch «Hinweise für die Handhabung»).

Für rekonstituierte und verdünnte Lösungen ist kein Lichtschutz erforderlich.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatikahinweis

Bei der Handhabung von Tomudex, der Rekonstitution und Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung der Infusionslösung

Tomudex unter aseptischen Bedingungen mit 4 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auflösen. Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 0.5 mg Raltitrexed pro ml.

Nach der Rekonstitution wird die berechnete Dosis mit 50 bis 250 ml 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Glucoselösung verdünnt und als Kurzinfusion über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht.

Tomudex enthält keine Konservierungsstoffe. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden (siehe «Haltbarkeit»).

Angebrochene Durchstechflaschen oder Infusionslösungen nicht lagern.

Nicht gebrauchte Lösungen und Resten fachgerecht entsorgen.

Zulassungsnummer

53536 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2014

Composition

Principe actif: Raltitrexedum.

Excipients: Mannitolum, Dinatrii phosphas dodecahydricus.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution pour perfusion.

Par voie intraveineuse.

1 flacon contient 2 mg de raltitrexed.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement palliatif du cancer colorectal avancé lorsque le traitement par 5-FU/leucovorine n'est pas indiqué. Les études cliniques ne fournissent pas d'expériences avec les patients présentant un indice de performance OMS de grades 3 et 4.

Posologie/Mode d’emploi

Avant utilisation, Tomudex doit être reconstitué et dilué (voir «Remarques particulières»).

Adultes

La posologie de Tomudex est calculée en fonction de la surface corporelle, la dose recommandée est de 3 mg/m² en perfusion intraveineuse brève de 15 minutes.

En l'absence d'effets indésirables sévères, le traitement peut être répété toutes les 3 semaines.

On déconseille d'augmenter la dose au-delà de 3 mg/m², étant donné que des posologies supérieures ont été associées à une augmentation de la toxicité pouvant menacer le pronostic vital ou conduire à une issue fatale.

Préalablement à l'instauration du traitement et avant chaque cycle ultérieur, on doit faire une numération-formule sanguine, y compris formule leucocytaire et numération plaquettaire, et déterminer les transaminases hépatiques, la bilirubine sérique et la créatinine sérique.

Les valeurs suivantes devraient être acquises: leucocytes >4'000/mm³, granulocytes neutrophiles >2'000/mm³ et plaquettes >100'000/mm³.

Toxicité

La posologie du traitement suivant s'oriente à la gravité de la toxicité gastro-intestinale (diarrhée sévère, mucite) et de la toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie). Le traitement suivant ne sera instauré que lorsque les effets toxiques ont complètement disparu. Les patients présentant des signes de toxicité gastro-intestinale seront soumis à un contrôle au moins hebdomadaire de la formule sanguine.

En se basant sur le degré de toxicité gastro-intestinale et hématologique extrême relevé lors du cycle précédent, on pourra poursuivre le traitement en réduisant la posologie, à condition que les effets toxiques aient totalement disparu.

•Réduction de la dose de 25%: chez les patients présentant une toxicité hématologique de degré 3 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité gastro-intestinale de degré 2 de l'OMS (diarrhée ou mucite)

•Réduction de la dose de 50%: chez les patients présentant une toxicité hématologique de degré 4 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité gastro-intestinale de degré 3 de l'OMS (diarrhée ou mucite).

Une fois adoptée, la réduction de la dose devra être maintenue tout au long des cycles suivants.

Lors de toute survenue de toxicité gastro-intestinale de grade 4 de l'OMS (diarrhée ou mucite) ou de toxicité gastro-intestinale de grade 3 de l'OMS en relation avec une toxicité hématologique de grade 4 de l'OMS, le traitement par Tomudex doit être arrêté. Chez ces patients, des mesures de soutien appropriées (y compris l'hydratation par voie intraveineuse et le support de la moelle osseuse) seront prises immédiatement. En raison des données précliniques, on pourra également envisager l'administration de leucovorine (acide folinique) (voir «Surdosage»). Le traitement par Tomudex ne sera pas repris chez ces patients.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés

Chez les patients âgés, un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire. Comme pour tout cytostatique, on usera toutefois de prudence en administrant Tomudex à des patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

En l'absence de données relatives à la sécurité et à l'efficacité de Tomudex chez les enfants et les adolescents, son utilisation est déconseillée dans cette classe d'âge (voir «Contre-indications»).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant un taux sérique de créatinine anormal, il faut mesurer ou calculer la clairance de la créatinine avant le début du traitement et avant chaque cycle. Chez les patients présentant un taux sérique de créatinine normal chez lesquels il n'existe pas de corrélation entre la clairance de la créatinine et la créatininémie (par exemple à cause de l'âge ou une perte de poids du patient), la clairance de la créatinine doit être également mesurée ou calculée.

En cas de clairance de la créatinine ≤65 ml/min, on appliquera le schéma posologique suivant:

Tomudex est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent aucun ajustement de la posologie. Étant donné qu'une partie de Tomudex est éliminée dans les selles (voir «Pharmacocinétique») et que le pronostic est la plupart du temps mauvais chez ces patients, le traitement sera effectué avec une prudence particulière (voir «Mises en garde et précautions»).

On s'abstiendra d'utiliser Tomudex chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'ictère ou d'affection hépatique décompensée (voir «Contre-indications»), vu l'absence de données disponibles relatives à l'utilisation de Tomudex chez ces patients.

Contre-indications

•Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

•Chez les patients présentant un indice de performance fortement réduit.

•Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <25 ml/min).

•Insuffisance hépatique sévère, ictère ou affection hépatique décompensée.

•Chez les enfants et les adolescents.

•Grossesse, allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

•Administration concomitante de leucovorine (acide folinique), d'acide folique ou de préparations vitaminiques qui contiennent ces principes actifs (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Tomudex sera administré uniquement sous la surveillance d'un oncologue expérimenté qui saura identifier et traiter sans délai tout problème toxique ou effet indésirable (en particulier la diarrhée) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Une prudence particulière est de mise chez les patients avec une fonction médullaire altérée, en mauvais état général ou ayant subi une radiothérapie.

Les patients âgés réagissent de manière plus sensible aux effets toxiques de Tomudex. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l'âge et que la clairance plasmatique du raltitrexed est réduite en cas de troubles de la fonction rénale, on peut observer une accumulation de raltitrexed chez les patients âgés. Une surveillance très étroite s'impose afin de rechercher des effets indésirables, en particulier de toxicité gastro-intestinale (diarrhée et mucite) et de myélosuppression (neutropénie, thrombopénie, infections) et, le cas échéant, la dose sera réduite et/ou postposée.

Étant donné qu'une partie de Tomudex est éliminée dans les selles (voir «Pharmacocinétique»), il convient de traiter les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction hépatique avec une prudence particulière et de procéder à des contrôles réguliers des transaminases. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'ictère et d'une affection hépatique décompensée, le traitement par Tomudex est déconseillé (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Les nausées et les vomissements sont normalement légers (grades 1 et 2 de l'OMS), ils surviennent la plupart du temps au cours de la première semaine après l'administration de Tomudex et sont contrôlables part l'administration d'antiémétiques.

La diarrhée est normalement légère à modérée (grades 1 et 2 de l'OMS) et peut survenir à tout moment après l'administration de Tomudex. Une diarrhée sévère (grades 3 et 4 de l'OMS) a cependant également été observée. Celle-ci peut être accompagnée de suppression hématologique, en particulier de leucopénie (surtout neutropénie). En fonction du grade de la toxicité, un arrêt du traitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La diarrhée et les vomissements peuvent être sévères et entraîner une déshydratation, une hypovolémie et des troubles de la fonction rénale lorsqu'ils ne sont pas traités.

Des hémorragies gastro-intestinales peuvent être accompagnées de mucite et/ou de thrombopénie.

La créatinine doit être contrôlée à intervalles réguliers chez les patients souffrant de diarrhée, de déshydratation et montrant un état général diminué.

Même chez les patients ne présentant pas d'ulcère dans leurs antécédents, des cas isolés d'ulcères gastriques et/ou duodénaux sévères ont été observés sous traitement par Tomudex. Par conséquent, les patients sous anticoagulants devraient être contrôlés étroitement.

Des études sur la fertilité menées chez le rat ont montré que Tomudex pouvait diminuer la fertilité des mâles. Cette anomalie s'est corrigée dans les trois mois suivant la dernière dose. Une grossesse doit être évitée durant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement lorsqu'un des partenaires est traité par Tomudex (voir également «Grossesse/Allaitement»).

Lors de la manipulation de Tomudex, les mesures de précaution habituelles concernant les médicaments cytotoxiques doivent être respectées (voir «Remarques particulières»).

Interactions

On ne dispose pas d'études cliniques spécifiques sur les interactions chez l'humain.

La leucovorine (acide folinique), l'acide folique ou les préparations vitaminiques contenant ces principes actifs ne doivent pas être administrés immédiatement avant ou pendant une administration de Tomudex, étant donné qu'ils peuvent entraver l'effet.

Tomudex est lié à 93% aux protéines plasmatiques. Bien qu'il puisse interagir avec d'autres principes actifs fortement liés aux protéines, on n'a toutefois pas constaté d'interaction de déplacement de la warfarine in vitro. Des données disponibles font supposer qu'une sécrétion tubulaire active contribue à l'excrétion rénale du raltitrexed. On ne saurait donc exclure une interaction avec d'autres principes actifs sécrétées activement, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les données cliniques disponibles n'ont toutefois pas révélé d'interactions cliniquement significatives entre Tomudex et les AINS, la warfarine ou encore avec d'autres médicaments de prescription fréquente.

On ne dispose actuellement pas d'expériences quant à une association de Tomudex avec d'autres agents cytostatiques. Des études cliniques portant sur l'utilisation de Tomudex en association à d'autres chimiothérapies sont actuellement en cours.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Tomudex est contre-indiqué chez la femme enceinte ou pouvant l'être pendant la durée du traitement. Chez une femme en âge de procréer, la possibilité d'une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement. Tout au long du traitement et durant les six mois qui suivent son arrêt, ces femmes doivent prendre des mesures contraceptives appropriées.

Durant le traitement par Tomudex et au moins six mois suivant son arrêt, les hommes devront s'abstenir de procréer un enfant.

Allaitement

On ignore si la substance passe dans le lait maternel. Tomudex ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Pendant et après le traitement par Tomudex, des malaises et de l'asthénie peuvent survenir. Par conséquent, la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine peut être altérée aussi longtemps que ces symptômes persistent.

Effets indésirables

Comme tout autre cytostatique, Tomudex peut provoquer certains effets indésirables. Ceux-ci concernent surtout le système hématopoïétique, les enzymes hépatiques et le tractus gastro-intestinal.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors du traitement du cancer colorectal avancé par Tomudex.

La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents: cellulite, septicémie, symptômes pseudo-grippaux.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: leucopénie (en particulier neutropénie; 21%) et anémie (16%).

Fréquents: thrombopénie.

La leucopénie (surtout neutropénie), l'anémie et la thrombopénie, isolément ou en association, sont généralement légères à modérées, surviennent dans la première ou deuxième semaine suivant le traitement et régressent à partir de la troisième semaine.

Des leucopénies sévères (surtout neutropénie) de grade 3-4 de l'OMS et des thrombopénies sévères de grade 4 selon l'OMS peuvent se manifester. Elles peuvent menacer le pronostic vital ou conduire au décès, surtout si elles s'accompagnent d'une toxicité gastro-intestinale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (26%).

Fréquents: perte pondérale, déshydratation.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, hypertension (en général, crampes musculaires), altérations du goût.

Affections oculaires

Fréquents: conjonctivite.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (57%), diarrhée (36%), vomissements (35%), douleurs abdominales (17%), constipation (13%).

Fréquents: stomatite, dyspepsie, ulcères de la muqueuse buccale.

Fréquence inconnue (rapports spontanés): hémorragies gastro-intestinales.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation des taux d'ASAT (14%) et d'ALAT (14%).

Fréquents: hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruptions cutanées (14,3%).

Fréquents: alopécie, prurit, sueurs.

Occasionnels: desquamation.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: arthralgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: asthénie (46%), fièvre (20%), mucite (12%).

Fréquents: œdèmes périphériques, douleurs, malaise, phosphatase alcaline accrue.

L'asthénie et la fièvre sont normalement légères à modérées, elles surviennent durant la première semaine suivant l'administration de Tomudex et sont réversibles. Une asthénie sévère peut survenir et peut être accompagnée de malaise et de symptômes pseudo-grippaux.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote cliniquement testé. En cas de surdosage accidentel, on peut, sur la base des données précliniques, envisager l'administration de leucovorine (acide folinique). L'expérience clinique acquise avec d'autres analogues de l'acide folique indique que la leucovorine peut être administrée par voie intraveineuse à raison de 25 mg/m² toutes les 6 heures jusqu'à régression des symptômes. Plus le délai entre la perfusion de Tomudex et l'administration de leucovorine est important, et plus cette dernière risque de perdre de son efficacité d'antidote.

Un surdosage va probablement rendre les effets indésirables prévisibles encore plus graves. On surveillera donc de près les patients pour être assuré de déceler tout signe de toxicité gastro-intestinale et hématologique et d'instaurer les mesures de soutien habituelles et le traitement symptomatique requis.

Propriétés/Effets

ATC-Code: L01BA03

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

Le raltitrexed est un analogue de l'acide folique. Contrairement à d'autres antimétabolites (tels que le 5-fluorouracil ou le méthotrexate), sa puissance d'action repose sur une inhibition directe et spécifique de la thymidylate-synthétase (TS). Cette dernière est une enzyme-clé pour la synthèse de novo de la thymidine triphosphate, nucléotide exclusivement voué à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de la TS entraîne une fragmentation de l'ADN conduisant à la mort cellulaire. Le raltitrexed est introduit dans la cellule par un transporteur de l'acide folique (reduced folate carrier) et y est transformé par voie enzymatique en dérivés polyglutaminés. Le raltitrexed polyglutaminé reste dans la cellule et y déploie une inhibition plus puissante et prolongée de la TS, renforçant encore l'activité antitumorale intracellulaire du produit. Les dérivés polyglutaminés pourraient contribuer à accroître la toxicité du produit par leur rétention prolongée dans les tissus sains.

Efficacité clinique

Dans deux études sur trois menées sur le traitement du cancer colorectal à un stade avancé, la survie sous Tomudex a été comparable à celle procurée par l'association 5-FU/leucovorine; dans la troisième étude, elle s'est révélée significativement plus courte que celle avec l'association 5-FU/leucovorine.

Pharmacocinétique

Distribution

Après administration IV d'une dose de 3 mg/m² de Tomudex, les paramètres suivants ont été déterminés: C_max = 656 ng/ml, AUC_o-¥ = 1856 ng∙h/ml, V_ss = 548 l. Il existe une corrélation linéaire entre la dose administrée et la concentration maximale; chez des patients présentant une fonction rénale normale, aucune accumulation du principe actif dans le plasma ayant des effets cliniques manifestes n'a été démontrée après administration de doses multiples (une dose toutes les 3 semaines). La liaison aux protéines est de l'ordre de 93%.

Métabolisme/Elimination

Le raltitrexed est transformé à l'intérieur des cellules en dérivés polyglutaminés et éliminé sous forme inchangée. Il n'est pas métabolisé. L'élimination se fait principalement dans les urines et, pour une faible fraction, dans les selles. Près de 15% de la dose radiomarquée sont éliminés en l'espace de 10 jours, et près de la moitié en l'espace de 29 jours, ce qui laisse supposer qu'une partie de la dose reste dans le tissu durant une période prolongée, probablement sous forme de dérivés polyglutaminés. Des traces de substance radiomarquée ont été détectées dans les érythrocytes au 29^e jour. L'évolution du taux plasmatique est triphasique. Une élimination initiale rapide (t _{½ β}= 1,79 h) est suivie d'une phase terminale lente (t _{½ γ}= 198 h). La clairance totale s'élève à 51,6 ml/min, la clairance rénale s'élève à 25,1 ml/min.

Cinétique pour certains groupes de patients

Les paramètres pharmacocinétiques relevés sont indépendants de l'âge et du sexe. Aucun paramètre n'a été déterminé chez l'enfant. Une insuffisance hépatique légère à modérée diminue légèrement (<25%) la clairance plasmatique. Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 25-65 ml/min) entraîne une réduction significative de la clairance plasmatique de l'ordre de 50% (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).

Données précliniques

Les études de la tolérance périvasculaire menées chez l'animal n'ont pas montré de réactions d'irritation notables.

Toxicité aiguë

La DL₅₀ est >500 mg/kg pour la souris, de 875-1249 mg/kg pour le rat. Chez la souris, des doses ≥750 mg/kg ont provoqué la mort par intoxication générale.

Toxicité chronique

Chez le rat, les toxicités observées en perfusion continue sur un mois ou intermittente sur six mois étaient dues exclusivement à l'action cytotoxique de Tomudex. Les organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse et les testicules. Lors d'essais comparables menés sur le chien, des doses cumulatives d'importance clinique n'ont entraîné au niveau des tissus prolifératifs que des effets liés à la seule activité pharmacologique; les organes cibles du chien étaient ainsi comparables à ceux du rat.

Mutagénicité

Tomudex ne s'est avéré mutagène ni dans le test d'Ames ni dans des essais additionnels portant sur E. coli et des cellules ovariennes de l'hamster. Des lymphocytes humains ont révélé un nombre accru d'anomalies chromosomiques. L'amélioration de cet effet par l'adjonction de thymidine démontre qu'il a été provoqué par la fonction antimétabolite du raltitrexed. Le test du micronoyau in vivo chez le rat a montré que Tomudex à dose cytotoxique entraîne des lésions chromosomiques au niveau de la moelle osseuse.

Toxicité de la reproduction

Des études de fertilité conduites sur le rat ont montré que Tomudex réduit la fertilité masculine, le retour à la normale s'effectuant dans les trois mois suivant l'arrêt du traitement.

Chez la rate gravide, Tomudex provoque une létalité embryonnaire et des anomalies fœtales.

Cancérogénicité

Le potentiel carcinogène de Tomudex n'a pas été exploré.

Remarques particulières

Incompatibilités

On ne dispose pas à ce jour de données relatives à des incompatibilités.

Ce médicament ne doit être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

La solution reconstituée peut être conservée pendant une durée allant jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2-8° C).

Les solutions de perfusion préparées peuvent être conservées à température ambiante, mais doivent être administrées dans les 24 heures après reconstitution (voir également la section «Remarques concernant la manipulation»).

Pour les solutions reconstituées et diluées, une protection contre la lumière n'est pas nécessaire.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25° C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Information relative aux cytostatiques

Lors de la manipulation de Tomudex, de la reconstitution et de la préparation des solutions de perfusion, ainsi que lors de l'élimination, les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées.

Préparation de la solution pour perfusion

Dissoudre Tomudex dans des conditions aseptiques dans 4 ml d'eau stérile pour préparations injectables. Après la reconstitution, la solution contient 0,5 mg de raltitrexed par ml.

Après la reconstitution, la dose calculée est diluée dans 50 à 250 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium ou de glucose à 5% et administrée en perfusion courte de 15 minutes.

Tomudex ne contient aucun conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution et la dilution (voir «Stabilité»).

Ne pas conserver des flacons ouverts ou des solutions pour perfusion.

Eliminer les solutions et les résidus de manière appropriée.

Numéro d’autorisation

53536 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juin 2014.