Forene Inhalationslösung 250ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Isofluranum.

Hilfsstoffe: keine.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Klare farblose Flüssigkeit, bestehend aus reinem Isofluran.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Forene (Isofluran) eignet sich für die Einleitung und Erhaltung einer Allgemeinanästhesie.

Dosierung/Anwendung

Prämedikation

Die Prämedikation sollte für jeden Patienten individuell gewählt werden. Der dämpfende Effekt von Isofluran auf die Atmung ist dabei zu berücksichtigen. Die Verabreichung anticholinergischer Medikamente steht frei.

Einleitung

Die Einleitung mit Isofluran in Sauerstoff oder in Kombination mit Sauerstoff-Stickoxydul-Gemischen kann Husten, Atemanhalten oder Laryngospasmus hervorrufen. Diese Reaktionen können durch vorherige Verabreichung einer hypnotischen Dosis eines kurzwirkenden Barbiturates vermieden werden. Als Initialkonzentration für eine Einleitung mit Isofluran wird 0,5% empfohlen. Konzentrationen von 1,5-3% in der Inspirationsluft bewirken eine chirurgische Narkosetiefe innert 7-10 Minuten.

Erhaltung

Zur Erhaltung einer für chirurgische Zwecke ausreichenden Narkosetiefe wird Isofluran in einer Konzentration von 1,0-2,5% zusammen mit Sauerstoff/Stickoxydul verwendet. Wird Isofluran ausschliesslich mit Sauerstoff gegeben, muss die Konzentration um weitere 0,5-1% erhöht werden. Ist zusätzliche Muskelrelaxation erforderlich, so sollten Muskelrelaxantien verabreicht werden.

Der Blutdruck ist in der Erhaltungsphase – sofern keine Komplikationen vorliegen – der Isofluran-Konzentration in der Inspirationsluft umgekehrt proportional. Ein aussergewöhnlicher Blutdruckabfall kann mit zu grosser Narkosetiefe zusammenhängen und wird durch eine Reduktion derselben korrigiert.

Kinder und Jugendliche

Isofluran kann bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen in einem akzeptablen Wirksamkeits- und Sicherheits-Bereich verwendet werden. Isofluran ist mit allen Substanzen, die üblicherweise in der Anästhesie eingesetzt werden, kompatibel. Bei Kindern wird Isofluran aufgrund erhöhter MAC-Werte in höherer Dosierung appliziert (siehe auch MAC-Werte bei Kindern und Jugendlichen unter «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ältere Patienten

Wie mit den anderen Substanzen werden für ältere Patienten normalerweise geringere Konzentrationen an Isofluran zur Aufrechterhaltung einer chirurgischen Narkosetiefe benötigt (siehe auch MAC-Werte unter «Eigenschaften/Wirkungen»).

Technische Ausrüstung

Da geringfügige Schwankungen der Isofluran-Konzentration im inhalierten Gasgemisch zu starken Schwankungen der Narkosetiefe führen können, darf Isofluran nur mit speziell kalibrierten Verdampfern verabreicht werden. Isofluran enthält keine stabilisierenden Zusätze, durch die sich die Kalibrierung des Verdampfers während des Betriebes ändern könnte.

Kontraindikationen

Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegenüber Isofluran oder anderen halogenierten Inhalationsanästhetika sollte Forene nicht verwendet werden, z.B. bei Patienten, in deren Vorgeschichte es nach einer Anästhesie mit einer dieser Substanzen zu Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Fieber, Leukozytose (Anstieg der weissen Blutkörperchen) oder Eosinophilie unklarer Ursache gekommen ist.

Bekannte oder vermutete genetische Veranlagung zu maligner Hyperthermie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Forene sollte nur durch entsprechend ausgebildetes Personal in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten zur Anästhesie verwendet werden. Insbesondere sind nur kalibrierte Verdampfer zu verwenden.

Es liegen Berichte vor, dass Isofluran Leberschädigungen, wie leichte, reversible Erhöhungen der Leberenzyme, bis hin zu sehr seltenen Fällen von Lebernekrose mit Todesfolge, verursachen kann. Berichten zufolge könnte eine frühere Exposition gegenüber halogenierten Kohlenwasserstoff-Anästhetika zu vermehrten Leberschädigungen führen, vor allem dann, wenn diese innerhalb eines Intervalls von ≤3 Monaten bestand. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bereits vorliegender Lebererkrankung oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, welche bekanntermassen die Leberfunktion beeinträchtigen.

Bei Patienten mit Herz- und Nierenerkrankungen soll Forene nur mit Vorsicht angewendet werden.

Berichte über eine Verlängerung des QT-Intervalls, assoziiert mit Torsades de pointes (in Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang) liegen vor. Isofluran sollte bei Patienten mit einem Risiko für QT-Intervallverlängerung mit Vorsicht angewendet werden.

Allgemeinanästhetika, einschliesslich Isofluran, sollten bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Isofluran sollte in Patienten mit erhöhtem intracraniellem Druck nur mit Vorsicht angewandt werden (siehe auch unter «Eigenschaften/Wirkungen»). In diesen Fällen kann eine Hyperventilation nötig werden.

Isofluran sollte bei Patienten, die eine Bronchienverengung entwickeln können, nur mit Vorsicht angewendet werden, da Bronchospasmen auftreten können.

Isofluran kann eine Atemdepression auslösen, welche durch narkotisierende Prämedikation oder andere Agenzien, die Atemdepression auslösen können, verstärkt werden kann. Die Beatmung sollte überwacht und gegebenenfalls unterstützt werden.

Isofluran, wie andere Inhalationsanästhetika auch, relaxiert die Uterusmuskulatur bei schwangeren und nichtschwangeren Frauen, was das Risiko für Uterusblutungen z.B. nach Uteruskürettage erhöht.

Der Einsatz von Isofluran bei geburtshilflichen Eingriffen sollte gemäss klinischer Erwägungen erfolgen und die niedrigst mögliche Konzentration von Isofluran sollte berücksichtigt werden.

Isofluran kann eine leichte Einschränkung der intellektuellen Fähigkeiten während 2-4 Tagen nach der Anästhesie bewirken. Ebenfalls können Veränderungen der Gemütslage bis zu 6 Tage nach Verabreichung andauern.

Wird Forene in Rückatmungssystemen mit Kohlendioxid-Absorbern verwendet, kann es, wie bei anderen halogenierten Anästhetika auch, in Ausnahmesituationen durch Interaktion mit trockenem Kohlendioxid-Absorber zur Bildung von Kohlenmonoxid kommen. Das entstehende Carboxihämoglobin und die verminderte Sauerstofftransportkapazität des Blutes wird durch das Routinemonitoring wie z.B. die Pulsoximetrie nicht erkannt. Um das Risiko einer Kohlenmonoxid-Bildung im Rückatmungssystem möglichst gering zu halten, sollen nur feuchte Kohlendioxid-Absorber gebraucht werden. Um dessen Austrocknung zu vermeiden, soll der Absorberkalk nach Gebrauch des Narkoseapparates nicht langdauernd zur «Spülung» einem hohen Fluss von O₂ oder Pressluft ausgesetzt werden. Stattdessen kann Raumluft verwendet werden.

In seltenen Fällen wurde bei der Anwendung von Anästhetika dieser Klasse (halogenierte Anästhetika) in Verbindung mit ausgetrocknetem CO₂-Absorptionsmittel (besonders bei Kaliumhydroxid-haltigen wie z.B. Baralyme^®) über extreme Hitzeentwicklung, Rauchentwicklung und/oder Spontanentzündung in der Anästhesieapparatur berichtet. Wenn vermutet wird, dass das CO₂-Absorptionsmittel ausgetrocknet ist, muss es ersetzt werden, bevor Isofluran angewendet wird.

Der Farbindikator der meisten CO₂-Absorber muss sich nicht notwendigerweise infolge einer Austrocknung verändern. Das Ausbleiben einer signifikanten Farbveränderung darf deshalb nicht als Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation des CO₂-Absorptionsmittels angesehen werden. CO₂-Absorber sollten, unabhängig vom Zustand des Farbindikators, regelmässig ausgetauscht werden.

Maligne Hyperthermie

Bei prädisponierten Patienten kann Isofluran eine metabolische Hyperaktivität der Skelettmuskulatur herbeiführen, die einen erhöhten Sauerstoffbedarf zur Folge hat und zum klinischen Syndrom der malignen Hyperthermie führen kann. Das klinische Syndrom umfasst unspezifische Symptome wie Muskelrigidität, Tachykardie, Tachypnoe, Zyanose, Arrhythmie und/oder labilen Blutdruck. Einige dieser nichtspezifischen Zeichen können ebenfalls bei leichter Anästhesie, akuter Hypoxie etc. auftreten.

In Postmarketing Berichten wurde die maligne Hyperthermie erwähnt. Einige dieser Berichte waren fatal.

Die maligne Hyperthermie wird durch Absetzen des auslösenden Faktors (z.B. Isofluran), intravenöser Verabreichung von Natrium-Dantrolen (siehe Arzneimittelinformation von i.v. Natrium-Dantrolen für zusätzliche Informationen zur Patientenbehandlung) und unterstützenden Massnahmen behandelt. Dies beinhaltet Massnahmen zur Normalisierung der Körpertemperatur, Atmungs- und Kreislauf-unterstützende Massnahmen und die Bekämpfung von Störungen im Elektrolyt-Flüssigkeits- und Säure-Basen-Haushalt. Eine Niereninsuffizienz erscheint unter Umständen später, weshalb der Harnfluss kontrolliert und wenn möglich aufrechterhalten werden sollte.

Perioperative Hyperkaliämie

Die Anwendung von Inhalationsanästhetika wurde mit seltenen Erhöhungen der Serum Kalium Werte in Zusammenhang gebracht, die bei pädiatrischen Patienten zu Herzrhythmusstörungen und Tod in der postoperativen Phase führten. Patienten mit latenter als auch mit manifester neuromuskulärer Erkrankung, insbesondere einer Duchenne Muskeldystrophie, scheinen am meisten gefährdet zu sein. In den meisten Fällen wurde zusätzlich Succinylcholin verabreicht. Die Patienten erfuhren ausserdem signifikante Erhöhungen der Kreatinkinase Werte und in einigen Fällen Urinänderungen, die mit einer Myoglobinurie im Einklang stehen. Trotz der Ähnlichkeit mit maligner Hyperthermie, zeigte keiner der Patienten Anzeichen oder Symptome von Muskelrigidität oder hypermetabolischem Zustand. Frühzeitige und wirkungsvolle Massnahmen sollten ergriffen werden, um die Hyperkaliämie und resistente Arrhythmien zu behandeln, ebenso wird eine anschliessende Abklärung des Vorliegens einer latenten neuromuskulären Krankheit empfohlen.

Pädiatrische Neurotoxizität

In veröffentlichten tierexperimentellen Studien führt die mehr als dreistündige Verabreichung von Anästhetika und Sedativa, die die NMDA-Rezeptoren blockieren und/oder die Aktivität von GABA verstärken, nachweislich zu einer gesteigerten neuronalen Apoptose im sich entwickelnden Gehirn und zu kognitiven Langzeitdefiziten. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist unklar. Gestützt auf artenübergreifende Vergleiche geht man allerdings davon aus, dass das vulnerable Zeitfenster für diese Veränderungen mit Expositionen im dritten Trimenon und über die ersten Lebensmonate hinweg korreliert, sich jedoch beim Menschen auch etwa bis zur Vollendung des dritten Lebensjahres erstrecken kann (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen», «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Diabetiker: Bei Diabetikern, speziell bei jenen mit einem ausgeprägten instabilen Zustand, kann vor der Anästhesie eine Anpassung der Nahrung oder der Behandlung erforderlich sein.

Hypertoniker: Bei Personen, die Medikamente gegen Hypertension einnehmen, muss eventuell die Behandlung geändert werden, um eine bessere Kontrolle während der Anästhesie zu erreichen.

Die Erhaltung der normalen hämodynamischen Werte ist wichtig, um bei Patienten mit koronarer Arterienerkrankung eine myokardiale Ischämie zu vermeiden.

Myasthenia gravis: Patienten mit Myasthenia gravis sind besonders empflindlich auf Präparate, die eine Atemdepression hervorrufen. Deshalb sollte Isofluran bei diesen Personen mit Vorsicht angewendet werden.

Siehe auch: «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen» und «Sonstige Hinweise: Beeinflussung diagnostischer Methoden».

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Succinylcholin mit Inhalationsanästhetika wurde mit ungewöhnlichen Erhöhungen der Serumkalium Konzentrationen assoziiert, was zu Herzrhythmusstörungen und zum Tod bei pädiatrischen Patienten während der postoperativen Periode führte.

Die Wirkung aller gebräuchlichen Muskelrelaxantien wird durch Isofluran stark potenziert. Dieser Effekt ist bei den Muskelrelaxantien vom nicht-depolarisierenden Typ am stärksten ausgeprägt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lachgas reduziert sich die minimale alveoläre Konzentration (MAC); siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Nicht selektive MAO-Hemmer können die hypotensive und ZNS-dämpfende Wirkung von Anästhetika inkl. Isofluran verstärken. Die Behandlung sollte 15 Tage vor dem chirurgischen Eingriff abgesetzt werden.

CYP2E1 Induktoren: Arzneimittel und Präparate, welche die Aktivität von Cytochrom P450 Isoenzym CYP2E1 erhöhen wie Isozyanid oder Alkohol, können den Metabolismus von Isofluran erhöhen, was zu signifikanten Erhöhungen der Plasmafluorid Konzentrationen führt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Isofluran mit den folgenden Präparaten erfordert eine strikte Überwachung der klinischen und biologischen Funktionen des Patienten:

β-Blocker: Risiko einer Blockierung des kardiovaskulären Kompensationsmechanismus, als dessen Ergebnis negativ inotrope Effekte verstärkt werden. Die Wirkung der β-Blocker kann während der Operation durch die Verabreichung von β-Sympathikomime­tika unterdrückt werden. Im Allgemeinen muss eine Therapie mit β-Blockern nicht beendet werden, eine abrupte Verminderung der Dosierung sollte vermieden werden.

Alpha- und Beta-Sympathikomimetika: Beta-Sympathikomimetika (Isoprenalin) und Alpha und Beta-Sympathikomimetika (Adrenalin und Noradrenalin) sollten wegen des potentiellen Risikos für ventrikuläre Arrythmien während einer Narkose mit Isofluran mit Vorsicht angewendet werden.

Muskelrelaxantien: Risiko einer Intensivierung der Wirkung von depolarisierenden Relaxantien und besonders nicht-depolarisierenden Relaxantien. Es wird deshalb empfohlen, ungefähr ein Drittel bis zur Hälfte der üblichen Dosis dieser Substanzen zu verabreichen. Das Verschwinden des myoneuralen Effektes dauert mit Isofluran länger als mit anderen konventionellen Anästhetika. Neostigmin hat eine Wirkung auf nicht-depolarisierende Relaxantien, hat jedoch keinen Effekt auf die relaxierende Eigenwirkung von Isofluran selbst.

Morphin-Analgetika, Benzodiazepine und andere sedierende Medikamente: Diese Präparate potenzieren die atemdepressive Wirkung von Isofluran und sollten nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Isofluran angewendet werden.

Kalzium-Antagonisten: Isofluran kann zu einer deutlichen Hypotonie bei Patienten führen, die mit Kalzium-Antagonisten behandelt werden, im Besonderen mit Dihydropyridin-Derivaten. Wegen des Risikos einer additiven negativ-inotropischen Wirkung sollte eine gleichzeitige Verabreichung von Kalzium-Antagonisten mit Isofluran nur mit Vorsicht erfolgen.

Epinephrin, eingesetzt wegen seiner lokalen hämostatischen Wirkung durch subkutane Injektionen oder Injektionen ins Zahnfleisch: Risiko von ernsthaften ventrikulären Arrhythmien als Folge einer erhöhten Herzfrequenz, obwohl die myokardiale Sensitivität von Epinephrin mit Isofluran tiefer ist als mit anderen halogenierten Anästhetika. Die Dosierung sollte deshalb bei Erwachsenen auf z.B. 0,1 mg Epinephrin innerhalb 10 Min. oder 0,3 mg innerhalb 1 Stunde, begrenzt werden.

Isoniazid: Die gleichzeitige Verabreichung von Isofluran und Isoniazid kann das Risiko der Potenzierung von hepatotoxischen Effekten erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierversuche mit Isofluran in anästhetischen Konzentrationen zeigten weder negative Effekte auf Fertilität, Schwangerschaft oder Geburt noch auf die Feten. Da keine kontrollierten klinischen Studien an Schwangeren vorliegen, kann die Unbedenklichkeit während der Schwangerschaft im Menschen nicht gezeigt werden.

Isofluran, wie andere Inhalationsanästhetika auch, relaxiert die Uterusmuskulatur, was das Risiko für Uterusblutungen erhöht.

Der Einsatz von Isofluran bei geburtshilflichen Eingriffen sollte gemäss klinischer Erwägungen erfolgen und die niedrigst mögliche Konzentration von Isofluran sollte berücksichtigt werden.

Publizierte tierexperimentelle Studien mit Anästhetika/sedierenden Medikamenten berichteten von unerwünschten Wirkungen auf die Gehirnentwicklung im frühen Stadium (siehe unter Rubrik «Präklinische Daten»).

In der Schwangerschaft soll die Anwendung von Forene, ausser bei Kaiserschnitt, vermieden werden.

Isofluran passiert die Plazentaschranke und kann in Abhängigkeit von Konzentrationsgradienten zu einer fetalen Depression sowie zu einer befristeten verminderten Vigilanz des Neugeborenen führen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Isoflurane mit der Muttermilch ausgeschieden wird und es sollte deshalb bei stillenden Müttern nur mit Vorsicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Forene hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Ausführung von Tätigkeiten, die mentale Wachsamkeit erfordern, wie das Führen eines Fahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen, für 2-4 Tage nach einer Anästhesie mit Isofluran beeinträchtigt sein kann.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der Anwendung von Forene auftretende unerwünschte Wirkungen wie Atemdepression, Hypotonie oder Herzrhythmusstörungen sind in der Regel dosisabhängige Verstärkungen der pharmakologischen Wirkungen.

Potenziell schwerwiegende unerwünschte Effekte sind maligne Hyperthermie, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und die Leber betreffende unerwünschte Wirkungen (Lebernekrose mit Todesfolge siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der postoperativen Phase wurden Zittern, Übelkeit, Erbrechen und Darmverschluss beobachtet.

Nachfolgend aufgelistet sind die unerwünschten Wirkungen, die im Rahmen klinischer Studien und der Post-Marketing- Überwachung gemeldet wurden. Die unerwünschten Wirkungen wurden nach Organsystem geordnet. Die Häufigkeit kann auf der Grundlage der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Carboxyhämoglobinämie¹.

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit.

Im Zusammenhang mit berufsbedingter Langzeit-Exposition mit inhalationsanästhetika, einschliesslich Isofluran, gibt es seltene Berichte über Hypersensitivität (einschliesslich Kontaktdermatitis, Rash, Atemnot, Keuchen, Brustschmerzen, Schwellungen im Gesicht oder anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion bis hin zum Schock). Solche Reaktionen wurden auch durch klinische Tests bestätigt (z.B. Methacholintest).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperkaliämie¹, erhöhte Blutzuckerwerte.

Psychiatrische Erkrankungen

Agitation, Delirium, Veränderungen der Gemütslage².

Erkrankungen des Nervensystems

Krampfanfälle, mentale Beeinträchtigungen³.

Herzerkrankungen

Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Tachykardie, Herzstillstand, QT-Verlängerung (in Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang).

Gefässerkrankungen

Hypotonie, Hämorrhagie⁴.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bronchospasmus, Dyspnoe, keuchende Atemgeräusche, Atemdepression, Laryngospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen, Übelkeit, Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberzellnekrose¹, hepatozelluläre Schäden¹, Leberenzyme erhöht¹, Erhöhung des Bilirubinspiegels im Blut.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gesichtsschwellungen, Kontaktdermatitis, Hautausschlag.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erhöhung des Kreatininspiegels im Blut, Erniedrigung des Harnstoffspiegels im Blut.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Frösteln, maligne Hyperthermie⁵, Brustschmerzen

Untersuchungen

Zahl der weissen Blutzellen erhöht, Fluoridspiegel erhöht, Anomalitäten im Elektroencephalogramm, Cholesterolwerte im Blut erniedrigt, Blutspiegel der alkalischen Phosphatase erniedrigt.

¹ Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

² Schwache Veränderungen der Stimmung und Symptome können bis zu sechs Tage anhalten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

³ Kann für 2 bis 4 Tage nach der Anästhesie eine leichte Verminderung der intellektuellen Funktionen verursachen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

⁴ Bei Patienten mit Schwangerschaftsabbruch (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

⁵ Siehe Rubrik «Kontraindikationen»

Überdosierung

Bei Überdosierungen, welche sich in einer zu tiefen Narkose äussern, soll die Zufuhr von Isofluran sofort unterbrochen und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung mit reinem Sauerstoff eingeleitet werden.

Hypotension und Atemdepression wurden beobachtet. Eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Atmung ist deshalb empfohlen. Unterstützende Massnahmen können notwendig sein, um die Hypotension und die Atemdepression aufgrund der übermässigen Anästhesietiefe zu korrigieren.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N01AB06

Pharmakotherapeutische Gruppe: Inhalationsanästhetikum.

Physikalische und chemische Eigenschaften

Forene ist eine klare, farblose, stabile Flüssigkeit und enthält keine Zusätze oder chemischen Stabilisatoren. Es hat einen charakteristischen, leicht stechenden, äther-artigen Geruch.

Molekulargewicht: 184,5.

Siedepunkt bei 760 mmHg: 48,5 °C.

Brechungsindex n ²⁰/_D: 1,2990-1,3005.

Relative Dichte zu H₂O d²⁵/₂₅: 1,496.

Dampfdruck in mmHg*):

18 °C: 218

20 °C: 238

25 °C: 295

30 °C: 367

35 °C: 450

*) Die Gleichung zur Berechnung des Dampfdruckes lautet:

log₁₀ P_vap = A + (B/T), dabei bedeutet:

A = 8,056

B = -1664,58

T = °C + 273,16 (Kelvin)

Verteilungskoeffizienten bei 37 °C

Wasser/Gas: 0,61

Blut/Gas: 1,43

Öl/Gas: 90,8

Verteilungskoeffizienten bei 25 °C − Gummi- und Plastikstoffe

Leitender Gummi/Gas: 62,0

Butyl-Gummi/Gas: 75,0

Polyvinylchlorid/Gas: 110,0

Polyäthylen/Gas: ~2,0

Polyurethan/Gas: ~1,4

Polyolefin/Gas: ~1,1

Butylazetat/Gas: ~2,5

Reinheit:

im Gaschromatogramm: >99,9%.

Brennbarkeit:

Untere Grenze in Sauerstoff oder Stickoxydul bei 9 W und 23 °C: keine.

Untere Grenze in Sauerstoff oder Stickoxydul bei 900 W und 23 ​°C: höher als die für die Anästhesie üblichen Konzentrationen.

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Forene (Isofluran) ist ein Inhalationsanästhetikum. Die Einleitung und besonders die Ausleitung der Narkose mit Isofluran erfolgen rasch. Der leicht stechende Geruch begrenzt die Einleitungsgeschwindigkeit, jedoch werden Salivation und tracheobronchiale Sekretion nicht übermässig stimuliert. Die Pharynx- und Larynxreflexe werden schnell gedämpft.

Die minimalen alveolären Konzentrationen (MAC) beim Menschen sind:

Mit Isofluran kann die Narkosetiefe rasch verändert werden. Isofluran besitzt eine ausgeprägte atemdepressive Wirkung. Die Atmung muss demzufolge sorgfältig überwacht und wenn möglich unterstützt werden. Mit zunehmender Narkosetiefe nimmt das Atemvolumen ab, die Respirationsrate bleibt jedoch unverändert. Die Atemdepression wird selbst bei grosser Narkosetiefe durch die chirurgische Stimulation teilweise aufgehoben. Isofluran verursacht eine Seufzer-Reaktion, ähnlich wie dies mit Diäthyläther und Enfluran beobachtet wird, obschon die Häufigkeit bei Isofluran geringer ist als mit Enfluran (in der Schweiz nicht mehr im Handel).

Am Kreislauf wirkt Isofluran vor allem am peripheren Gefässsystem im Sinne einer Dilatation, wodurch sich dieses Anästhetikum von Halothan und Enfluran (in der Schweiz nicht mehr im Handel) unterscheidet. Der Blutdruck nimmt deshalb mit der Einleitung der Narkose ab, kehrt jedoch während des chirurgischen Eingriffs in den Normalbereich zurück. Mit steigender Narkosetiefe sinkt der Blutdruck als Folge einer Abnahme des totalen peripheren Widerstandes. Bei Kombination von Isofluran mit Stickoxydul kann die Isofluran-Konzentration in der Inspirationsluft verringert werden. Diese Kombination führt im allgemeinen zu einem geringeren Blutdruckabfall. Der Herzrhythmus bleibt unter Isofluran stabil. Bei kontrollierter Beatmung und normalem P_aCO₂ bleibt das Herzzeitvolumen auch bei zunehmender Narkosetiefe stabil, hauptsächlich infolge einer Zunahme der Herzfrequenz, welche die Abnahme des Schlagvolumens kompensiert. Die Hyperkapnie, die die Spontanatmung während der Narkose mit Isofluran begleitet, erhöht zusätzlich die Herzfrequenz und steigert das Herzzeitvolumen über Werte im Wachzustand.

Der zerebrale Blutfluss bleibt während einer leichten Anästhesie mit Forene unverändert, nimmt jedoch bei tieferer Anästhesie tendenziell zu. Ein Anstieg des Zerebrospinalflüssigkeitsdruckes kann durch Hyperventilation vor oder während der Anästhesie verhindert oder rückgängig gemacht werden. EEG-Veränderungen oder Konvulsionen sind unter Forene extrem selten. Generell ist die Wirkung von Forene auf das EEG vergleichbar mit derjenigen anderer volatiler Anästhetika.

Isofluran scheint das Myokard gegen die Wirkung von exogen verabreichtem Adrenalin zu sensibilisieren. Die vorläufige klinische Erfahrung weist darauf hin, dass die subkutane Injektion von 0,25 mg Adrenalin (50 ml einer 1:200'000-Lösung) während einer Isofluran-Narkose nicht zu einer Zunahme von ventrikulären Arrhythmien führt.

Die Muskelrelaxation durch Isofluran allein ist oft ausreichend für intra-abdominale Eingriffe bei normaler Narkosetiefe. Eine vollständige Muskelparalyse kann mit kleinen Dosen von Muskelrelaxantien erzielt werden. Die Wirkung von allen gebräuchlichen Muskelrelaxantien wird durch Isofluran stark potenziert. Dieser Effekt ist bei den Muskelrelaxantien vom nicht-depolarisierenden Typ besonders ausgeprägt.

Neostigmin antagonisiert die Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien während einer Isofluran-Narkose, nicht aber die muskelrelaxierende Eigenwirkung von Isofluran. Alle gebräuchlichen Muskelrelaxantien sind mit Isofluran kompatibel (siehe auch «Interaktionen»).

Pädiatrische Studiendaten

Bei manchen mit Kindern durchgeführten publizierten Studien wurden nach wiederholter oder langer Anästhetika-Exposition im frühen Stadium kognitive Defizite beobachtet. Diese Studien haben wesentliche Einschränkungen und daher ist nicht klar, ob die beobachteten Auswirkungen durch die Anwendung von Anästhetika/ sedierenden Medikamenten auftraten, oder ob sie anderen Ursachen wie Operationen oder der eigentlichen Krankheit zuzuschreiben sind. Ausserdem konnten erst kürzlich publizierte Registerstudien diese Beobachtungen nicht bestätigen.

Publizierte tierexperimentelle Studien mit Anästhetika/sedierenden Medikamenten berichteten von unerwünschten Wirkungen auf die Gehirnentwicklung im frühen Stadium (siehe unter Rubrik «Präklinische Daten»).

Pharmakokinetik

Absorption

Aufgrund seiner relativ niedrigen Blutlöslichkeit (Verteilungskoeffizient Blut/Gas:1,43) hat Isofluran kurze An- und Abflutungszeiten. Faktoren, welche die An- und Abflutungsgeschwindigkeit ebenfalls beeinflussen, sind die alveoläre Ventilation, das Herzzeitvolumen und die inspiratorische Konzentration. Der Quotient von alveolärer zu inspiratorischer Konzentration steigt bei Isofluran (0,5 in 4-8 min.) schneller an als bei Halothan oder Enfluran (in der Schweiz nicht mehr im Handel). Bei Kindern wurde ein schnellerer Anstieg des Quotienten aus alveolärer zu inspiratorischer Konzentration gefunden. Der alveoläre Partialdruck steigt deshalb bei Jugendlichen rascher an als bei älteren Menschen.

Distribution

Die Verteilung von Isofluran in den Körpergeweben hängt von deren Durchblutungsgrad und dem entsprechenden Verteilungskoeffizienten ab. Gut perfundierte Organe wie Gehirn, Leber, Herz und Nieren werden im Verlauf einer längeren Anästhesie gesättigt, schlechter perfundierte Gewebe wie das Fettgewebe und die Muskulatur nicht. Die Aufnahmekapazität des Gesamtorganismus ist z.B. nach einer Expositionszeit von 60 Minuten und einer Konzentration von 1,5 Vol.-% bei weitem noch nicht gesättigt.

Metabolismus

Forene (Isofluran) wird nur geringfügig metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist Trifluoressigsäure. Messungen der Fluoridionenkonzentration im Harn ergaben, dass nur 0,17% einer anästhetischen Dosis von Isofluran metabolisiert werden.

Die höchste im Serum üblicherweise innert 4 h erreichte Konzentration von anorganischen Fluoriden ist 5 µmol/ml und erreicht innert 24 h wieder die Normalwerte.

Elimination

Nach Unterbrechung der Isofluran-Zufuhr fallen die arteriellen Blutspiegel deutlich rascher ab als die zentralvenösen. Die Elimination aus den Geweben hängt v.a. von der Perfusionsrate und der Partialdruckdifferenz zwischen dem entsprechenden Gewebe und dem arteriellen Blut ab. Die Elimination entspricht einem Dreikompartimentenmodell mit dem Alveolarraum bestimmend für die alpha-Phase, den Umverteilungsvorgängen in den gut resp. schlecht durchbluteten Geweben bestimmend für die beta- resp. gamma-Phase.

Präklinische Daten

Studien zur Genotoxizität haben gezeigt, dass Isofluran kein mutagenes Potential aufweist. Ein Bioassay an Mäusen konnte ebenfalls zeigen, dass Isofluran kein karzinogenes Potential besitzt.

Publizierte Studien in trächtigen und jungen Tieren deuten darauf hin, dass die längere Anwendungszeit (Anwendungen über 3 Stunden) von Anästhetika und sedierenden Medikamenten, welche die NMDA Rezeptoren blockieren und/oder die GABA Aktivität während der Periode des starken Gehirnwachstums oder der Synaptogenese potenzieren, zu Zellverlust im neuronalen und oligodendrozytischen Gewebe im sich entwickelnden Gehirn und auch zu Veränderungen in der synaptischen Morphologie und der Neurogenese führen kann. Diese Studien beinhalteten Anästhetika verschiedener Wirkstoffgruppen. Die klinische Signifikanz dieser präklinischen Beobachtungen muss noch bestimmt werden (siehe unter Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Studien in juvenilen Tieren lassen vermuten, dass Neuroapoptose mit langfristigen kognitiven Defiziten korreliert.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Vorübergehende Erhöhungen der BSP-Retention, der Blutglukose und des Serumkreatinins mit einer Abnahme des BUN, des Cholesterins und der alk. Phosphatase wurden beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren

Forene ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Forene darf nur mit einem für Isofluran vorgesehenen Verdampfer angewendet werden.

Zulassungsnummer

44756 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham

Stand der Information

Juni 2018.

Composition

Principe actif: Isofluranum.

Excipient: aucun.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Liquide limpide et incolore, composé d'isoflurane pur.

Indications/Possibilités d’emploi

Forene (isoflurane) convient à l'induction et à l'entretien d'une anesthésie générale.

Posologie/Mode d’emploi

Prémédication

Ajuster la prémédication cas par cas, en tenant compte de l'effet dépresseur respiratoire de l'isoflurane. Au besoin, on peut utiliser des anticholinergiques.

Induction

L'induction d'une anesthésie par l'isoflurane en association à l'oxygène ou à des mélanges oxygène-protoxyde d'azote peut provoquer une toux, une apnée ou un spasme laryngé. Ces réactions peuvent être prévenues par l'administration préalable d'une dose hypnotique d'un barbiturique à action ultra-brève. Pour l'induction, il est recommandé d'utiliser initialement une concentration d'isoflurane de 0,5%. Des concentrations de 1,5-3% en isoflurane dans l'air inspiré suscitent en 7-10 minutes une profondeur d'anesthésie suffisante pour l'intervention chirurgicale.

Entretien

Pour entretenir une anesthésie chirurgicale, on utilise l'isoflurane à une concentration de 1,0-2,5% en association avec le protoxyde d'azote. Lorsque l'isoflurane est administré exclusivement avec de l'oxygène, sa concentration doit être augmentée de 0,5-1%. Lorsqu'une relaxation musculaire additionnelle est nécessaire, on administrera des myorésolutifs.

En phase d'entretien – dans la mesure où il n'y a pas de complications – la tension artérielle est inversement proportionnelle à la concentration de l'isoflurane dans l'air inspiré. Une chute tensionnelle inhabituelle peut être liée à une profondeur d'anesthésie excessive et sera corrigée par la réduction de cette dernière.

Enfants et adolescents

L'isoflurane, chez le nouveau-né, l'enfant et l'adolescent peut être utilisé dans des conditions d'efficacité et de tolérance acceptables. L'isoflurane est compatible avec toutes les substances habituellement utilisées pour l'anesthésie. Chez l'enfant, l'isoflurane est utilisé à des doses plus élevées du fait des valeurs augmentées de CAM (voir aussi valeurs de CAM chez l'enfant et l'adolescent au paragraphe «Propriétés/Effets»).

Patients âgés

Pour entretenir une anesthésie de profondeur appropriée en chirurgie, les concentrations d'isoflurane requises sont généralement plus faibles chez les malades âgés, comme cela est le cas avec les autres anesthésiques (voir aussi les CAM à la rubrique «Propriétés/Effets»).

Equipement technique

Comme de minimes variations de la concentration en isoflurane dans le mélange gazeux inspiré peuvent entraîner de fortes variations de la profondeur d'anesthésie, l'isoflurane ne devra être administré qu'à l'aide de vaporisateurs spécialement calibrés. L'isoflurane ne contient pas d'additifs stabilisants susceptibles de modifier l'étalonnage du vaporisateur en cours d'utilisation.

Contre-indications

Il ne faut pas utiliser Forene chez des patients avec hypersensibilité connue à l'égard de l'isoflurane ou d'autres anesthésiques halogénés pour inhalation, p.ex. des patients dont l'historique médical indique la survenue, après anesthésie par l'une de ces substances, de troubles de la fonction hépatique, d'un ictère, de fièvre, de leucocytose (augmentation du nombre de globules blancs) ou d'éosinophilie d'origine incertaine.

Prédisposition génétique connue ou supposée à l'hyperthermie maligne.

Mises en garde et précautions

Forene ne doit être employé que par du personnel compétent, disposant de l'outillage approprié pour l'anesthésie. En particulier, il faut exclusivement utiliser des vaporisateurs étalonnés.

On a rapporté que l'isoflurane pouvait provoquer des lésions hépatiques, telles que augmentations légères et réversibles du taux des enzymes hépatiques mais, aussi, très rarement nécrose hépatique d'évolution mortelle. Des rapports indiquent qu'une exposition précédente à des anesthésiques à base d'hydrocarbures halogénés pourrait entraîner une survenue accrue de lésions hépatiques, surtout si cette exposition a eu lieu en l'espace d'un intervalle de ≤3 mois.

La prudence est de rigueur chez les patients déjà atteints d'une affection du foie ou qui prennent des médicaments connus pour porter préjudice à la fonction hépatique.

Forene n'est à utiliser qu'avec prudence chez des patients atteints de maladies cardiaque et rénales.

Il existe des rapports signalant un allongement de l'intervalle QT en association avec des torsades de pointes (à issue fatale dans des cas exceptionnels). L'isoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT.

Les anesthésiques généraux, dont l'isoflurane, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une mitochondropathie.

L'isoflurane doit être utilisé avec prudence en cas d'hypertension intracrânienne (voir «Propriétés/Effets»). Dans ces cas, une hyperventilation peut être nécessaire.

En raison du risque de bronchospasmes, l'isoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients susceptibles de développer une bronchoconstriction.

L'isoflurane peut déclencher une dépression respiratoire éventuellement renforcée par une prémédication aux effets narcotiques ou par d'autres agents capables de déclencher une dépression respiratoire. La ventilation doit être surveillée et éventuellement assistée.

Tout comme d'autres anesthésiques administrés par inhalation, l'isoflurane relâche la musculature utérine chez les femmes enceintes et non enceintes et accroît ainsi le risque d'hémorragies utérines, p.ex. après un curetage de la cavité utérine.

L'utilisation d'isoflurane lors d'interventions chirurgicales en obstétrique dépendra de l'appréciation clinique, avec prise en considération de la plus faible concentration possible d'isoflurane.

L'isoflurane peut provoquer, pendant 2 à 4 jours après l'anesthésie, une légère diminution des fonctions intellectuelles. Comme avec les autres anesthésiques généraux, de légers changements d'humeur et de symptômes peuvent persister, jusqu'à 6 jours après l'anesthésie.

Si Forene est utilisé dans un système de respiration en circuit fermé avec un absorbeur de dioxyde de carbone, on peut constater, comme avec d'autres anesthésiques halogénés, dans des situations d'exception la formation de monoxyde de carbone par interaction avec un absorbeur de dioxyde de carbone sec. La production de carboxyhémoglobine et la réduction de la capacité de transport de l'oxygène par le sang ne sont pas décelées par le monitoring de routine, comme par ex. l'oxymétrie non invasive. Afin de maintenir le risque de formation de monoxyde de carbone aussi faible que possible, on ne doit utiliser que des absorbeurs de dioxyde de carbone humides. Pour éviter leur dessèchement, il ne faut pas exposer la chaux absorbante après l'emploi de l'appareil d'anesthésie à un «rinçage» prolongé effectué avec un grand flux d'O₂ ou d'air sous pression. On peut faire appel à leur place à l'air ambiant.

En de rares occasions, des augmentations extrêmes de température, des dégagements de fumée et/ou des inflammations spontanées de l'appareil d'anesthésie ont été notés lors de l'utilisation d'anesthésiants de cette classe (anesthésiants halogénés) en association avec des absorbeurs de dioxyde de carbone sec (en particuliers ceux contenant de l'hydroxyde de potassium comme par ex. le Baralyme^®). Lorsque l'on pense que l'absorbeur de dioxyde de carbone est sec, on doit le remplacer avant l'utilisation d'isoflurane.

L'indicateur coloré de la majorité des absorbeurs de dioxyde de carbone ne change pas forcément de couleur un fois asséché. L'absence d'une modification de couleur significative ne doit par conséquent pas être considérée comme la garantie d'une hydratation suffisante de l'absorbeur de dioxyde de carbone. Les absorbeurs de dioxyde de carbone devraient être changés régulièrement, indépendamment de l'état de l'indicateur coloré.

Hyperthermie maligne

Chez des patients prédisposés, l'isoflurane peut provoquer une hyperactivité métabolique de la musculature squelettique, entraînant un besoin accru en oxygène et éventuellement les manifestations cliniques d'une hyperthermie maligne. Ce syndrome clinique englobe des symptômes non spécifiques tels que rigidité musculaire, tachycardie, tachypnée, cyanose, arythmie et/ou instabilité tensionnelle. Certains de ces signes non spécifiques peuvent également se produire dans le cas d'une anesthésie légère, d'une hypoxie aiguë, etc.

L'hyperthermie maligne – dans certains cas avec une issue fatale – a été mentionnée dans des rapports post-commercialisation.

L'hyperthermie maligne est traitée par interruption de l'exposition au facteur déclencheur (p.ex. isoflurane), par une administration intraveineuse de dantrolène sodique (voir l'information professionnelle du dantrolène sodique pour des informations complémentaires sur le traitement des patients) et par des mesures de soutien. Celles-ci englobent des mesures destinées à normaliser la température corporelle, des mesures d'assistance respiratoire et circulatoire et des mesures rétablissant l'équilibre hydro-électrolytique et acido-basique. Vu qu'une insuffisance rénale peut éventuellement apparaître par la suite, il faut contrôler – et si possible assurer – l'évacuation d'urine.

Hyperkaliémie périopératoire

Dans des cas rares, l'utilisation d'anesthésiques d'inhalation a été associée à une augmentation du taux de potassium sérique ayant entraîné des troubles du rythme cardiaque et la mort dans la phase post-opératoire chez les patients pédiatriques. Les patients atteints de maladies neuromusculaires latentes ou manifestes, en particulier de dystrophie musculaire de Duchenne, semblent être particulièrement menacés. Dans la majorité des cas, on a administré en plus de la succinylcholine. Les patients ont subi par ailleurs les mêmes augmentations significatives des taux de créatine kinase et dans certains cas d'une modification des urines accompagnée d'une myoglobinurie. Malgré des similitudes avec une hyperthermie maligne, aucun des patients n'a montré de signes ou de symptômes de rigidité musculaire ou d'état hypermétabolique. Des mesures précoces et efficaces doivent être prises afin de traiter l'hyperkaliémie et l'arythmie résistante. De même il est recommandé de s'assurer ensuite de la présence d'une maladie neuromusculaire latente.

Neurotoxicité pédiatrique

Dans les expérimentations animales publiées, l'administration pendant plus de trois heures d'anesthésiques et de sédatifs bloquant les récepteurs NMDA et/ou potentialisant l'activité du GABA augmente de manière avérée l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement et provoque des déficits cognitifs à long terme. La signification clinique de cette observation n'est pas claire. D'après des comparaisons entre plusieurs espèces, il semblerait que la période de vulnérabilité à ces modifications corresponde à des expositions durant le troisième trimestre de la grossesse et les premiers mois de la vie, mais puisse aussi s'étendre jusqu'à l'âge de trois ans révolus chez l'être humain (voir «Propriétés/Effets», «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).

Diabétiques: Chez les diabétiques, surtout ceux dont l'état est très instable, il peut être nécessaire d'ajuster le régime alimentaire ou le traitement avant l'anesthésie.

Hypertendus: Chez les personnes qui prennent des antihypertenseurs, il faut éventuellement modifier le traitement pour garantir un meilleur contrôle de la pression artérielle pendant l'anesthésie.

Il faut impérativement maintenir une situation hémodynamique normale afin d'éviter une ischémie myocardique en cas de maladie coronarienne.

Myasthénie: Les patients atteints de myasthénie sont particulièrement sensibles aux produits qui induisent une dépression respiratoire. Il faut donc utiliser l'isoflurane avec prudence chez ces patients.

Voir aussi «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines» et «Remarques particulières: influence sur les méthodes de diagnostic».

Interactions

L'administration concomitante de succinylcholine et d’anesthésiques inhalés a été associée à des augmentations inhabituelles du taux sérique de potassium, conduisant à des arythmies cardiaques et au décès postopératoire chez des patients pédiatriques.

L'isoflurane potentialise fortement l'effet de tous les myorelaxants courants. Cet effet est particulièrement marqué pour les myorelaxants non dépolarisants.

L'administration concomitante de protoxyde d'azote diminue la concentration alvéolaire minimale (CAM); voir «Propriétés/Effets».

Les inhibiteurs non sélectifs de la MAO peuvent renforcer l'effet hypotenseur et l'effet dépresseur sur le SNC des anesthésiques, y compris l'isoflurane. Un tel traitement doit être arrêté 15 jours avant l'intervention chirurgicale.

Inducteurs du CYP2E1: les médicaments et préparations provoquant une activité accrue de l’isoenzyme CYP2E1 du cytochrome P450 peuvent accroître le métabolisme de l’isoflurane et conduire ainsi à des augmentations significatives du taux plasmatique de fluorure.

L'administration concomitante d'isoflurane et des produits suivants exige une surveillance stricte des fonctions cliniques et biologiques du patient:

Bêtabloquants: risque de blocage du mécanisme compensateur cardio-vasculaire et, par là, renforcement des effets inotropes négatifs. On peut inhiber l'effet des bêtabloquants pendant l'opération en administrant des bêta-sympathomimétiques. En règle générale, il n'est pas nécessaire d'arrêter le traitement bêtabloquant et il faut éviter une diminution brutale de la posologie.

Sympathomimétiques alpha et bêta: en raison du risque potentiel d'arythmies ventriculaires pendant l'anesthésie, les sympathomimétiques bêta (isoprénaline) et les sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline et noradrénaline) doivent être utilisés avec prudence avant une anesthésie.

Myorelaxants: risque d'accentuation de l'effet des myorelaxants dépolarisants et surtout des myorelaxants non dépolarisants. Il est donc recommandé d'administrer environ un tiers à la moitié de la dose usuelle de ces substances. Sous isoflurane, l'effet neuromusculaire disparaît plus lentement qu'avec les autres anesthésiques classiques. La néostigmine neutralise l'effet des myorelaxants non dépolarisants, mais non l'effet myorelaxant intrinsèque de l'isoflurane lui-même.

Analgésiques morphiniques, benzodiazépines et autres médicaments à effets sédatifs: ces produits potentialisent l'effet dépresseur respiratoire de l'isoflurane et doivent donc être utilisés avec prudence lors d'une association avec l'isoflurane.

Antagonistes du calcium: Chez les patients traités par des antagonistes du calcium, surtout les dérivés de la dihydropyridine, l'isoflurane peut induire une nette hypotension.

À cause du risque d'addition des effets inotropes négatifs, la prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante d'antagonistes calciques et d'isoflurane.

Utilisation d'adrénaline en injections sous-cutanées ou injections dans les gencives, en raison de son effet hémostatique local: Risque d'arythmies ventriculaires graves par suite d'une augmentation de la fréquence cardiaque, bien que le myocarde soit moins sensible à l'association adrénaline + isoflurane qu'à l'association adrénaline + autres anesthésiques halogénés. C'est pourquoi, chez l'adulte, il faut limiter la dose par exemple à 0,1 mg d'adrénaline en l'espace de 10 minutes ou à 0,3 mg en l'espace d'une heure.

Isoniazide: une administration concomitante d'isoflurane et d'isoniazide peut accroître le risque de potentialisation des effets hépatotoxiques.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Chez l'animal, l'isoflurane, utilisé à des concentrations anesthésiques, n'a eu aucun effet néfaste sur la fertilité, le déroulement de la gestation, la mise bas ou les foetus. Cependant, en l'absence d'études cliniques contrôlées menées chez des femmes enceintes, l'innocuité de ce médicament chez la femme enceinte n'est pas démontrée.

Tout comme d'autres anesthésiques administrés par inhalation, l'isoflurane relaxe la musculature utérine et peut ainsi accroître le risque d'hémorragies utérines.

L'utilisation d'isoflurane lors d'interventions chirurgicales en obstétrique dépendra de l'appréciation clinique, avec prise en considération de la plus faible concentration possible d'isoflurane.

Des expérimentations animales publiées portant sur des anesthésiques/médicaments sédatifs rendent compte d'effets indésirables sur le développement du cerveau à un stade précoce (voir la rubrique «Données précliniques»).

Il faut éviter d'utiliser Forene pendant la grossesse, sauf en cas de césarienne.

L'isoflurane franchit la barrière placentaire et peut, selon le gradient de concentration, induire une dépression foetale et une diminution temporaire de la vigilance chez le nouveau-né.

Allaitement

Comme on ignore si l'isoflurane est excrété dans le lait maternel, il ne faut l'utiliser qu'avec prudence pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Forene a un effet marqué sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les patients doivent être instruits que l'exercice d'activités exigeant une certaine vigilance, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, peut être altéré pendant 2 à 4 jours après une anesthésie par isoflurane.

Effets indésirables

Les effets indésirables survenus lors de l'utilisation de Forene – tels que dépression respiratoire, hypotension ou arythmies cardiaques – sont généralement des intensifications dose-dépendantes des effets pharmacologiques.

Les effets indésirables potentiellement sérieux englobent l'hyperthermie maligne, les réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et les effets indésirables hépatiques (nécrose hépatique à issue fatale, voir «Mises en garde et précautions»). Des tremblements, des nausées et des occlusions intestinales ont été observés en phase postopératoire.

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques ou dans le cadre de la surveillance post-commercialisation sont indiqués ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes. Les données disponibles ne permettent pas d'en estimer la fréquence.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Carboxyhémoglobinémie¹.

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactiques, hypersensibilité.

Il existe de rares rapports d’hypersensibilité (y compris dermatite de contact, rougeurs/éruption cutanée, détresse respiratoire, halètement, douleurs thoraciques, gonflements du visage ou réaction anaphylactique/anaphylactoïde pouvant parfois aller jusqu’au choc) dans le cadre d’expositions professionnelles à long terme aux anesthésiques inhalés, y compris isoflurane. De telles réactions ont aussi été confirmées par des tests cliniques (p.ex. test à la métacholine).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie¹, glycémie accrue.

Affections psychiatriques

Agitation, délire, fluctuations d’humeur².

Affections du système nerveux

Crises convulsives, altérations mentales³.

Affections cardiaques

Arythmies cardiaques, bradycardie, tachycardie, arrêt cardiaque, allongement du QT (à issue fatale dans des cas exceptionnels).

Affections vasculaires

Hypotension, hémorragie⁴.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme, dyspnée, respiration bruyante, dépression respiratoire, spasme laryngé.

Affections gastro-intestinales

Vomissements, nausées, iléus.

Affections hépatobiliaires

Nécrose hépatocellulaire¹, lésions hépatocellulaires¹, taux accrus d’enzymes hépatiques¹, taux sanguin accru de bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Gonflements du visage, dermatite de contact, éruption cutanée.

Affections du rein et des voies urinaires

Taux sanguin accru de créatinine, taux sanguin réduit d’urée.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Frissons, hyperthermie maligne⁵, douleurs thoraciques.

Investigations

Nombre accru de leucocytes, taux accru de fluorure, anomalies à l'électroencéphalogramme, taux sanguins réduits de cholestérol, taux sanguins réduits de phosphatase alcaline.

¹ Voir «Mises en garde et précautions»

² De légers changements de l'humeur et de légers symptômes peuvent persister jusqu'à six jours (voir «Mises en garde et précautions»)

³ Peut causer une légère réduction des fonctions intellectuelles pendant 2 à 4 jours après l'anesthésie (voir «Mises en garde et précautions»).

⁴ Chez les patientes à la suite d'un avortement (voir «Mises en garde et précautions»)

⁵ Voir «Contre-indications»

Surdosage

En cas de surdosage, qui se manifeste par l'apparition d'une anesthésie trop profonde, il faut immédiatement arrêter l'administration d'isoflurane et mettre en oeuvre une ventilation assistée ou contrôlée avec de l'oxygène pur.

Une hypotension et une dépression respiratoire ont été observées. Une surveillance étroite de la tension artérielle et de la respiration est donc recommandée. Des mesures de soutien peuvent être nécessaires pour corriger l'hypotension et la dépression respiratoire dues à une profondeur excessive de l'anesthésie.

Propriétés/Effets

Code ATC: N01AB06

Groupe pharmaco-thérapeutique: Anesthésique par inhalation

Propriétés physiques et chimiques

Forene est un liquide limpide, incolore, stable et ne contient ni additifs ni stabilisateurs chimiques. Il a une odeur caractéristique, légèrement piquante, éthérée.

Poids moléculaire: 184,5.

Point d'ébullition à 760 mmHg: 48,5 °C.

Indice de réfraction n ²⁰/_D: 1,2990-1,3005.

Densité relative à H₂O d²⁵/_25: 1,496.

Pression de vapeur en mmHg*:

18 °C: 218

20 °C: 238

25 °C: 295

30 °C: 367

35 °C: 450

*) Equation pour le calcul de la pression de vapeur:

log₁₀ P_vap = A + (B/T), dans laquelle:

A = 8,056

B = -1664,58

T = °C + 273,16 (Kelvin)

Coefficient de distribution à 37 °C

Eau/gaz: 0,61

Sang/gaz: 1,43

Huile/gaz: 90,8

Coefficient de distribution à 25 °C – caoutchoucs et matières plastiques

Caoutchouc conducteur/gaz: 62,0

Butyl-caoutchouc/gaz: 75,0

Chlorure de polyvinyle/gaz: 110,0

Polyéthylène/gaz: ~2,0

Polyuréthane/gaz: ~1,4

Polyoléfine/gaz: ~1,1

Butylacétate/gaz: ~2,5

Pureté:

En chromatographie en phase gazeuse: >99,9%.

Inflammabilité:

Limite inférieure dans de l’oxygène ou du protoxyde d’azote à 9 W et 23 °C: aucune.

Limite inférieure dans de l’oxygène ou du protoxyde d’azote à 900 W et 23 °C: supérieure aux concentrations usuelles en anesthésie.

Mécanisme d'action et Pharmacodynamique

Forene (isoflurane) est un anesthésique volatil. L'induction et particulièrement le réveil sont rapides. Son odeur légèrement piquante limite la vitesse d'induction mais la salivation et les sécrétions trachéo-bronchiques ne sont pas stimulées de façon excessive. Les réflexes pharyngés et laryngés sont inhibés rapidement.

Les concentrations alvéolaires minimum (CAM) chez l'homme sont les suivantes:

Avec l'isoflurane, la profondeur d'anesthésie peut être modifiée rapidement. L'isoflurane a un effet de dépression respiratoire marqué. La respiration doit donc être surveillée avec soin et si possible, assistée. A mesure que la profondeur de l'anesthésie augmente, le volume respiratoire diminue, la fréquence respiratoire demeurant cependant inchangée. Même à une grande profondeur d'anesthésie, la dépression respiratoire est partiellement éliminée par la stimulation chirurgicale. L'isoflurane provoque une réaction de soupir, semblable à celle observée avec le diéthyléther et l'enflurane, bien que sa fréquence sous isoflurane soit plus faible que sous enflurane (n'est plus commercialisé en Suisse).

Sur le plan circulatoire l'isoflurane a surtout un effet vasodilatateur périphérique, ce en quoi cet anesthésique se distingue de l'halothane et de l'enflurane (n'est plus commercialisé en Suisse). C'est pourquoi la pression artérielle diminue avec l'induction de l'anesthésie, revenant cependant à la normale pendant l'intervention chirurgicale. A mesure que la profondeur de l'anesthésie augmente, la pression artérielle diminue par suite de la baisse de la résistance périphérique totale. Lorsque l'isoflurane est associé au protoxyde d'azote, on peut diminuer la concentration d'isoflurane dans l'air inspiré. Cette association entraîne en général une baisse tensionnelle plus faible. Sous isoflurane, le rythme cardiaque demeure stable. En respiration contrôlée et avec une P_aCO₂ normale, le débit cardiaque demeure stable même lorsque la profondeur de l'anesthésie augmente, en raison principalement d'une augmentation de la fréquence cardiaque, qui compense la diminution du débit systolique. L'hypercapnie accompagnant la respiration spontanée pendant l'anesthésie à l'isoflurane fait augmenter de surcroît la fréquence cardiaque et amène le débit cardiaque à des valeurs dépassant celles de l'état vigile.

Pendant une anesthésie légère par Forene, le débit sanguin cérébral reste inchangé; en revanche, il a tendance à diminuer lors des anesthésies plus profondes. Une hyperventilation avant ou pendant l'anesthésie permet d'inhiber ou de corriger une augmentation de la pression du liquide céphalo-rachidien. Avec Forene, les anomalies EEG ou convulsions sont extrêmement rares. D'une manière générale, l'effet de Forene sur l'EEG est comparable à celui des autres anesthésiques volatils.

L'isoflurane semble sensibiliser le myocarde à l'effet de l'adrénaline administrée par voie exogène. Les observations cliniques recueillies pour le moment suggèrent que l'injection sous-cutanée de 0,25 mg d'adrénaline (50 ml d'une solution au 1:200'000^e) ne provoque pas d'augmentation des arythmies ventriculaires.

La relaxation musculaire obtenue par l'isoflurane seul est souvent suffisante pour des interventions intra-abdominales effectuées à une profondeur d'anesthésie normale. Une paralysie musculaire totale peut être obtenue par de petites doses de myorelaxants. L'isoflurane potentialise fortement l'effet de tous les myorelaxants courants. Cet effet est particulièrement marqué pour les myorelaxants non dépolarisants.

La néostigmine neutralise l'effet des myorelaxants non dépolarisants pendant une anesthésie à l'isoflurane mais non l'effet myorelaxant intrinsèque de l'isoflurane. Tous les myorelaxants usuels sont compatibles avec l'isoflurane (voir «Interactions»).

Données d’études pédiatriques

Dans plusieurs études publiées réalisées chez l'enfant, des déficits cognitifs ont été observés à un stade précoce suite à une exposition répétée ou prolongée à des anesthésiques. Ces études présentent des limites majeures, et on ne sait pas en particulier si les répercussions observées sont dues à l’utilisation d’anesthésiques/de médicaments sédatifs ou si elles sont imputables à d’autres causes comme des interventions chirurgicales ou la maladie sous-jacente. En outre, des études de registre récemment publiées n’ont pas confirmé ces observations.

Des expérimentations animales publiées portant sur des anesthésiques/médicaments sédatifs rendent compte d’effets indésirables sur le développement du cerveau à un stade précoce (voir la rubrique «Données précliniques»).

Pharmacocinétique

Absorption

Comme l'isoflurane est relativement peu soluble dans le sang (coefficient de partage sang/gaz: 1,43), ses délais d'afflux et d'efflux sont courts. La vitesse de l'afflux et de l'efflux dépend également de la ventilation alvéolaire, du débit cardiaque et de la concentration inspiratoire. Le quotient concentration alvéolaire/concentration inspiratoire augmente plus vite avec l'isoflurane (0,5 en 4-8 minutes) qu'avec l'halothane ou l'enflurane (n'est plus commercialisé en Suisse). L'augmentation de ce quotient est accélérée chez l'enfant. C'est pourquoi la pression partielle alvéolaire augmente plus vite chez les malades jeunes que chez les malades plus âgés.

Distribution

La distribution de l'isoflurane dans les tissus de l'organisme dépend de la perfusion de ceux-ci et du coefficient de distribution correspondant. Les organes bien perfusés tels que l'encéphale, le foie, le coeur et les reins sont saturés au cours d'une anesthésie prolongée, alors que les tissus moins bien perfusés tels que le tissu adipeux et les muscles ne le sont pas. Ainsi, après une exposition d'une heure à une concentration de 1,5 vol.%, la capacité d'absorption de l'ensemble de l'organisme n'est pas encore saturée, loin s'en faut.

Métabolisme

Forene (isoflurane) n'est que faiblement métabolisé. Le principal métabolite est l'acide trifluoro-acétique. Les dosages de la concentration urinaire en ions-fluorures ont montré que 0,17% seulement d'une dose anesthésique d'isoflurane étaient métabolisés.

La concentration sérique maximale en fluorures anorganiques généralement atteinte en l'espace de 4 heures est de 5 µmol/ml; elle se normalise ensuite en l'espace de 24 heures.

Elimination

Après arrêt de l'administration d'isoflurane, les taux diminuent nettement plus vite dans le sang artériel que dans le sang veineux central. L'élimination à partir des tissus dépend essentiellement de la perfusion et de la différence de pression partielle entre le tissu considéré et le sang artériel. L'élimination peut être décrite par un modèle à trois compartiments, l'espace alvéolaire étant déterminant pour la phase alpha, tandis que les processus de redistribution dans les tissus bien et mal vascularisés sont déterminants pour la phase bêta et la phase gamma, respectivement.

Données précliniques

Les études de génotoxicité ont montré qu'isoflurane n'a aucun potentiel mutagène. Un test portant sur des souris a également permis de montrer qu'isoflurane n'a pas de potentiel carcinogène.

Des études publiées portant sur des animaux en gestation et jeunes suggèrent qu’une durée d’utilisation prolongée (plus de 3 heures) d’anesthésiques et de médicaments sédatifs bloquant les récepteurs NMDA et/ou potentialisant l’activité du GABA pendant la période de forte croissance du cerveau ou la synaptogenèse peut entraîner une perte de cellules dans les tissus neuronaux et oligodendrocytaires du cerveau en développement, ainsi que des changements dans la morphologie synaptique et la neurogenèse. Ces études ont inclus des anesthésiques de différents groupes d’agents actifs. La signification clinique de ces observations précliniques reste à déterminer (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Des études portant sur des animaux juvéniles suggèrent que la neuro-apoptose est corrélée à des déficits cognitifs à long terme.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Des élévations transitoires de la rétention de la BSP, de la glycémie et de la créatinine sérique, avec diminution de l'azote uréique du sang, du cholestérol et de la phosphatase alcaline ont été observées.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver Forene à température ambiante (15-25 °C).

Remarques concernant la manipulation

Il faut toujours utiliser Forene avec un vaporisateur spécialement conçu pour l'isoflurane.

Numéro d’autorisation

44756 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Juin 2018.