Mabthera Infusionskonzentrat 100mg/10ml 2 Ampullen 10ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rituximabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), natrii chloridum, natrii citras, natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia.

Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 52,6 mg Natrium; eine Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat enthält 263 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Rituximab.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Rituximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Non-Hodgkin-Lymphom

Monotherapie bei Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), bei Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf Chemotherapie.

Behandlung von vorgängig unbehandelten Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.

Erhaltungstherapie von Patienten mit CD20 positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.

Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).

Behandlung von Patienten mit therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC). Patienten mit Vortherapie von Fludarabin sollten über eine Dauer von mindestens 6 Monaten angesprochen haben.

Rheumatoide Arthritis

MabThera in Kombination mit Methotrexat (MTX) ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) indiziert nach Versagen einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern.

ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)

MabThera in Kombination mit Kortikosteroiden ist zur Behandlung von Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als Morbus Wegener) und mikroskopische Polyangiitis) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Infusionen von MabThera sollten in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können. Die Infusionen sollten unter unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes verabreicht werden. MabThera kann ambulant verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotension entwickeln, sollten während mindestens 24 Stunden überwacht werden.

MabThera wird nach Verdünnung mittels eines separaten Zugangs als intravenöse Infusion verabreicht. MabThera darf nicht unverdünnt i.v. injiziert werden und die zubereitete Infusionslösung darf nicht als Kurzinfusion verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Vor jeder Verabreichung von MabThera soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin), verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen während der Behandlung

Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera zu reduzieren. Wenn MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduktionen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.

Therapieeinleitung

Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome) zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Zudem sind Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom, DLBCL oder CLL auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms zu untersuchen. Bei Patienten mit vorbestehender respiratorischer Insuffizienz oder pulmonaler Tumorinfiltration muss eine Röntgenaufnahme des Thorax erfolgen. Bei allen Patienten darf die Infusion erst dann wieder begonnen werden, wenn alle klinischen Symptome vollständig verschwunden und die Laborwerte im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion mit auf die Hälfte reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn dieselben schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen erneut auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.

Non-Hodgkin Lymphom (NHL)

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Monotherapie: Die empfohlene Dosierung beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.

Kombinationstherapie: Die empfohlene Dosierung von MabThera in Kombination mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal pro Zyklus über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der oralen Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der Chemotherapie gegeben.

Erhaltungstherapie

Bei unbehandelten Patienten wird MabThera einmal alle 2 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 12 Infusionen).

Bei rezidivierten oder refraktären Patienten, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, wird MabThera einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit, bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 8 Infusionen).

Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte MabThera zusätzlich zu einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden.

Die empfohlene Dosierung von MabThera beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal alle 3 Wochen über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der i.v. Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der CHOP-Chemotherapie gegeben.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Es wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern.

Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit MabThera erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsbedingter Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.

Die empfohlene Dosis von MabThera bei vorgängig unbehandelten und bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten beträgt 375 mg/m² Körperfläche am Tag 1 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von 500 mg/m² Körperfläche am Tag 1 von Zyklus 2-6 (in vierwöchigen Abständen). Fludarabin 25 mg/m² und Cyclophosphamid 250 mg/m² werden im ersten Zyklus am Tag 2, 3 und 4 und in den Zyklen 2-6 an Tag 1-3 verabreicht.

Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen, wenn schwere Infektionen auftraten oder wenn am Tag 28 eines Zyklus Grad 3 oder 4 Zytopenien (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) auftraten, welche nicht auf eine Knochenmark-Beteiligung schliessen lassen:

Die Behandlung kann um 2 Wochen mit einer gleichzeitigen Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% in den folgenden Zyklen aufgeschoben werden.

Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3 und 4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.

Rheumatoide Arthritis

Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit MabThera abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Behandlungszyklus mit MabThera besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1'000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.

Erste Infusion:

Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 4 Stunden und 15 Minuten.

Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten jeweils um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 3 Stunden und 15 Minuten.

Alternative Verabreichung von darauf folgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:

Wenn die Patienten bei ihrer vorgängigen Infusion kein schwerwiegendes infusionsbedingtes unerwünschtes Ereignis entwickelt haben, kann die nächste Infusion mit einer Dauer von 2 Stunden verabreicht werden. Für diese Verabreichungsvariante wird empfohlen, eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml herzustellen (entspricht 1 g MabThera auf 250 ml fertige Infusionslösung). Begonnen wird dabei mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h in den ersten 30 Minuten und fortgesetzt mit einer Geschwindigkeit von 600 mg/h über die nächsten 90 Minuten. Wird die Infusion über 2 Stunden vertragen, kann diese Infusionsgeschwindigkeit bei den weiteren Infusionen und Zyklen beibehalten werden.

Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen, oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf MabThera, sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.

Nach Beendigung der Infusion sollte der intravenöse Zugang während mindestens 1 Stunde in situ belassen werden, damit bei Bedarf Arzneimittel i.v. verabreicht werden können. Treten während dieser Zeit keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, kann der intravenöse Zugang entfernt werden.

In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2 x 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2x 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2 x 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.

Der Bedarf für weitere Zyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus aufgrund von verbleibender oder wiedergekehrter Krankheitsaktivität beurteilt werden. Eine Wiederbehandlung sollte erfolgen, wenn die verbleibende Krankheitsaktivität über einem DAS28-ESR-Wert von 2.6 liegt. Wenn der DAS28-ESR-Wert unter 2.6 liegt, sollte eine Wiederbehandlung erfolgen, sobald die Krankheitsaktivität wieder ansteigt (auf DAS28-ESR >2.6).

Die Behandlung mit MabThera sollte lediglich bei Patienten fortgeführt werden, bei denen der DAS28-ESR-Wert nach zwei Behandlungszyklen um mindestens 1.2 DAS28-ESR Einheiten abgefallen ist.

Liegt der letzte Behandlungszyklus mit MabThera ≥52 Wochen zurück, sollte bei der ersten Infusion des neuen Zyklus die gleiche Infusionsgeschwindigkeit wie bei der Erstdosis gewählt werden.

Bei Vorbehandlung mit TNF-Hemmern muss vor Beginn der Therapie mit MabThera die Therapie mit Etanercept für mindestens 4 Wochen und mit Infliximab oder Adalimumab für mindestens 8 Wochen beendet sein.

Die Anwendung von MabThera wird bei Methotrexat-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.

ANCA-assoziierte Vaskulitis

Die Behandlung sollte nur von in der Behandlung rheumatischer und immunologischer Erkrankungen erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.

Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.

Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit MabThera die Verabreichung von täglich 1'000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit MabThera.

Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit MabThera eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV).

Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Während oder nach der Anwendung von MabThera sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.

Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.

Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.

Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss MabThera dauerhaft abgesetzt werden.

Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit MabThera zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.

Infusionsreaktionen

Die Behandlung mit MabThera kann insbesondere bei der ersten Verabreichung mit Infusionsreaktionen (IRRs) verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3 und 4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion.

Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine IRR durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit MabThera wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.

Symptome, die auf eine IRR hinweisen, sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie.

Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von MabThera langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden.

Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein.

Je nach Schweregrad der IRRs und den erforderlichen Massnahmen muss MabThera vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) weiter verabreicht werden. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit MabThera zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.

Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor jeder MabThera-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA- und CLL-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.

Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3'095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von MabThera erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.

Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ist bei RA über vier schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.

Infusionsbedingte Reaktionen bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten waren vergleichbar mit denjenigen, die bei RA Patienten beobachtet worden sind.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf MabThera sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.

Pulmonale Ereignisse

Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Herz-Kreislauf/Herzinsuffizienz

Da es während der MabThera-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von MabThera sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit MabThera an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Es sind keine Angaben über die Sicherheit von MabThera bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.

Überwachung des Blutbilds

Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5x 10⁹/l und/oder Thrombozytenzahlen <75x 10⁹/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.

Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist wie bei anderen Tumortherapien indiziert.

Schutzimpfungen

Vor der Therapie mit MabThera sollte der Arzt den Impfstatus überprüfen und die lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten beachten. Die Patienten sollten, wenn möglich, alle noch fehlenden Schutzimpfungen im Einklang mit aktuellen Immunisierungsrichtlinien erhalten, bevor die Behandlung mit MabThera eingeleitet wird. Die Impfungen sollten mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von MabThera abgeschlossen sein.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, dürfen keine viralen Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten. Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann während und nach der Therapie mit MabThera vermindert sein. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit MabThera im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.

Die mittleren prä-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera erhalten.

Patienten, die entweder mit MabThera und Methotrexat oder nur mit Methotrexat behandelt wurden, zeigten 6 Monate nach Behandlungsende mit MabThera vergleichbare Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf einen Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%).

Bei wiederholter Behandlung mit MabThera über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.

Hautreaktionen

Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter MabThera beschrieben. Diese Reaktionen traten zwischen 1 und 13 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.

Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit MabThera in diesen Fällen ist nichts bekannt.

Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Infektionen

Nach der Behandlung mit MabThera besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. MabThera sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.

Schwere virale Infektionen

Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solch schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.

Hepatitis B-Infektionen

Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit MabThera entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.

Magen-Darm-Trakt

Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.

Störungen des Nervensystems

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.

Patienten mit hämatologischen malignen Systemerkrankungen

Tumorlysesyndrom

MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl [>25'000/mm³] maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm³ beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.

Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis und der ANCA-assoziierten Vaskulitis wurden nicht untersucht.

Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera für die Behandlung anderer Autoimmunkrankheiten als rheumatoide Arthritis wurde nicht untersucht.

Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer schweren Lungenerkrankung vor. MabThera sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1'500/μl) vor.

Dieses Arzneimittel enthält 52,6 mg Natrium je 10 ml Durchstechflasche und 263,2 mg Natrium je 50 ml Durchstechflasche. Dies entspricht 2,63% bzw. 13,16% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.

Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

Es liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten über die gleichzeitige Anwendung von MabThera und TNF-Hemmern vor. Nach Abschluss der Therapie mit MabThera sollten während mindestens 8 Wochen keine TNF-Hemmer verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von MabThera in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während der Behandlung mit MabThera und bis zu 12 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber MabThera wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf MabThera nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und MabThera in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit MabThera behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL

Die Häufigkeiten der bei einer MabThera-Monotherapie oder der Kombination mit einer Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit etwa 2'300 Patienten, in welchen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Bakterielle Infekte, virale Infekte, Bronchitis.

Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekt, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B.

Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert einsetzend nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.

Häufig: Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie.

Gelegentlich: Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Angioödem, Abfall des IgG-Spiegels.

Häufig: Überempfindlichkeit.

Sehr selten: Vaskulitis.

Einzelfälle von Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, erhöhte LDH, Hypokalzämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angststörungen.

Gelegentlich: Dysgeusie.

Einzelfälle: periphere Neuropathie, sensorische Störungen, Fazialisparese.

Augenerkrankungen

Häufig: Lakrimationsstörungen, Konjunktivitis.

Einzelfälle von schwerem Sehverlust.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Einzelfälle von Hörverlust.

Herzerkrankungen

Häufig: Myokardinfarkt, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzinsuffizienz.

Gelegentlich: linksventrikuläre Insuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchospasmus, Schmerzen im Brustraum, Dyspnoe, Husten, Rhinitis.

Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie.

Selten: Lungenödem.

Sehr selten: Todesfälle durch Atemversagen.

Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.

Gelegentlich: Vergrösserung des Abdomens.

Einzelfälle von gastrointestinaler Perforation oder Obstruktion.

Leber- und der Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.

Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, Nachtschweiss.

Einzelfälle von Hauterkrankungen wie zum Beispiel schwere bullöse Hautreaktionen, einschliesslich tödlicher Fälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerz, Hals-/Nackenschmerz, Schmerz.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (48,3%), Schüttelfrost (31,3%), Asthenie, Kopfschmerz.

Häufig: Müdigkeit, Zittern, Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungssyndrom, peripheres Ödem, faziales Ödem.

Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.

Erfahrungen aus klinischen Studien in der rheumatoiden Arthritis und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Langzeitnachbeobachtung bei Erwachsenen:

In einer Studie zur Langzeitnachbeobachtung der Sicherheit erhielten 97 erwachsene Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangiitis entsprechend der üblichen Praxis und nach Ermessen ihres jeweiligen Arztes bzw. ihrer jeweiligen Ärztin bis zu 4 Jahre lang eine Behandlung mit MabThera (Mittelwert 8 Infusionen [Bereich 1-28]). Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem gut beschriebenen Sicherheitsprofil von MabThera bei RA und Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangitis überein, und es wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfekt, Infektionen (61,6%).

Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, Tinea pedis.

Einzelne Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathien (PML), Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (16,2%), Leukopenie (10,1%).

Unter der Behandlung mit MabThera wurden bei RA-Patienten neutropenische Ereignisse beobachtet, welche mehrheitlich vorübergehend und von leichtem oder mässigem Schweregrad waren. Neutropenien können mehrere Monate nach der Verabreichung von MabThera auftreten.

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1382) der mit MabThera behandelten Patienten und 0,27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.

Selten: Nach der Markteinführung wurden neutropenische Ereignisse einschliesslich schwerer, spät einsetzender und persistierender Neutropenien gemeldet, darunter einige, die mit tödlich verlaufenden Infektionen verbunden waren.

Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der MabThera-Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder höher. Die Auswirkung von mehreren MabThera-Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei pädiatrischen Patienten ist nicht geprüft worden. Bei mit MabThera behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämie festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: IRRs (12,1%).

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Gelegentlich: Generalisierte Ödeme, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Larynxödem, angioneurotisches Ödem, generalisierter Juckreiz, Anaphylaxie, anaphylaktoide Reaktion.

Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Kehlkopfödem, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercholesterinämie, Hitzewallungen.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14,1%).

Häufig: Depression, Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,2%).

Häufig: Migräne, Parästhesie, Schwindel, ischialgiforme Schmerzen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (12,1%).

Häufig: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (13,1%), Epistaxis (11,1%), Dyspnoe (10,1%).

Selten: Bronchospasmus, Stenoseatmung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (18,2%), Diarrhöe (17,2%).

Häufig: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Mundulzeration.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (10,1%).

Häufig: Urtikaria, Alopezie.

Selten: Juckreiz.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelspasmen (17,2%), Arthralgie (13,1%).

Häufig: Muskelschmerzen, Osteoarthritis, Bursitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (16,2%), Müdigkeit (13,1%).

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhter ALT-Wert (13,1%).

Allgemeines

Häufig: Asthenie, Schüttelfrost.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrungen ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden.

Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Über Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde innerhalb von Post-Marketing Erfahrungen berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Einzeldosen von mehr als 1'000 mg sind nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht worden.

Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde, betrug 5 g.

Behandlung

Bei Patienten mit einer Überdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC02

Wirkungsmechanismus

Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.

Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose.

Pharmakodynamik

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Dauer der B-Zell-Depletion variabel. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der vollständigen B-Zell-Repletion eine weitere Behandlung. Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten verminderten sich die CD19-B-Zellen im peripheren Blut nach den ersten beiden Infusionen von MabThera auf weniger als 10 Zellen/µl und verblieben bei den meisten Patienten auf diesem Niveau bis zum 6. Monat.

Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.

Bei 96 von 1'039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.

Insgesamt 23 von 99 (23%) mit MabThera behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung von HACA bei Patienten, die mit MabThera behandelt werden, ist unklar.

Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.

Klinische Wirksamkeit

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Monotherapie

In der pivotalen Studie erhielten 166 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 mg/m² MabThera einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während vier Wochen. Die Gesamtresponserate (overall response rate, ORR) lag in der Intent-to-treat (ITT)-Population bei 48% (95%-Vertrauensbereich [CI_95%] 41%-56%), wobei 6% eine vollständige Response (complete response, CR) und 42% eine partielle Response (partial response, PR) aufwiesen. Die projizierte mittlere Zeit bis zur Progression (median time to progression, TTP) betrug bei den Respondern 13,0 Monate.

Eine Untergruppenanalyse ergab eine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D im Vergleich zur Untergruppe IWF A (58% gegenüber 12%), eine höhere ORR für Patienten, deren grösste Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 cm waren, im Vergleich zu Patienten mit Durchmessern über 7 cm (53% gegenüber 38%) sowie eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rezidiv (definiert als Responsedauer von weniger als 3 Monaten) (50% gegenüber 22%). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Knochenmarktransplantation (ABMT) 78% gegenüber 43% bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Vorhandensein einer hohen Tumorlast oder nicht, normale oder erhöhte LDH noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung hatten eine statistisch signifikante Auswirkung auf die Response gegenüber MabThera.

Kombination mit CVP

In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 321 nicht vorbehandelte Patienten mit niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m² Körperoberfläche, Vincristin 1,4 mg/m² Körperoberfläche bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednisolon 40 mg/m² Körperoberfläche/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder MabThera 375 mg/m² Körperoberfläche in Kombination mit CVP (R-CVP). MabThera wurde jeweils am ersten Tag eines Behandlungszyklus verabreicht. R-CVP schnitt bezüglich des primären Endpunktes (Zeitspanne bis zum «Versagen der Therapie», definiert als Progression, Relapse nach Response, Beginn einer neuen Lymphomtherapie, keine Response nach 4 Zyklen, Tod) gegenüber CVP signifikant besser ab (25,9 Monate gegenüber 6,7 Monaten, p <0,0001).

Induktionstherapie und anschliessende Erhaltungstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten

In einer prospektiven, offenen, internationalen Multizenterstudie der Phase III erhielten 1193 Patienten mit einem vorgängig unbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) oder R-FCM (n= 44) nach Wahl des Prüfarztes. Insgesamt 1078 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an (ORR 99%); von diesen wurden 1018 randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit MabThera (n= 505) oder einer Beobachtung (n= 513) zugeordnet.

Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in einer Dosierung von 375 mg pro m² Körperoberfläche alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren.

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung verbesserte die Erhaltungstherapie mit MabThera bei Patienten mit vorgängig unbehandeltem follikulärem NHL gegenüber den Patienten ohne Erhaltungstherapie den primären Endpunkt – das durch den Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) – klinisch bedeutsam und statistisch signifikant. Diese Verbesserung des PFS wurde durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) bestätigt.

Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde auch bei den sekundären Endpunkten ereignisfreies Überleben (Event-free survival, EFS) und Gesamtansprechrate (Overall response rate, ORR) festgestellt (siehe unten, Tabelle 1).

Tabelle 1: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse bei Anwendung von MabThera als Erhaltungstherapie vs. Beobachtung

In allen untersuchten Subgruppen wie Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (<60 Jahre, ≥60 Jahre), FLIPI-Score (1, 2 oder 3), Induktionstherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-FCM) und unabhängig von der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR oder PR) konnte der Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera übereinstimmend bestätigt werden.

Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidivierten oder refraktären Patienten

In einer offenen, internationalen, prospektiven Multizenterstudie der Phase III wurden 465 Patienten mit rezidivierendem/therapieresistentem follikulärem NHL in einem ersten Schritt aufgrund eines Randomisierungsschemas einer Induktionstherapie mit 6 Zyklen CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; N= 231) oder mit MabThera plus CHOP (R-CHOP, N= 234) zugeteilt. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Insgesamt wurden 334 Patienten, die im Anschluss an die Induktionstherapie eine vollständige oder partielle Remission erfahren hatten, in einem zweiten Schritt gemäss Randomisierungsschema einer Erhaltungstherapie mit MabThera (N= 167) oder einer Nachbeobachtung (N= 167) zugeteilt. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in der Dosis von 375 mg pro m² Körperoberfläche alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder während einer Höchstdauer von 2 Jahren.

Tabelle 2: Induktionsphase (31 Monate mediane Beobachtungsdauer)

NR = nicht erreicht; ORR = Globale Ansprechrate (Overall reponse rate); CR = vollständige Response; PR = partielle Response; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben

Für Patienten, die gemäss Randomisierungsschema der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt worden waren, betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 28 Monate. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bewirkte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, PFS (Zeitraum von der Randomisierung für die Erhaltungsphase bis zum Auftreten eines Rezidivs, dem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod des Patienten), gegenüber der alleinigen Nachbeobachtung (p <0,0001, Log-Rank-Test). Die mediane Dauer des PFS betrug in der Gruppe MabThera 42,2 Monate, gegenüber 14,3 Monaten in der Nachbeobachtungsgruppe. Gemäss der Cox-Regressionsanalyse wurde das Risiko, dass die Krankheit fortschreitet oder der Patient verstirbt, durch die Erhaltungstherapie mit MabThera im Vergleich zur Nachbeobachtung um 61% verringert (95%-CI: 45%-72%). Die Kaplan-Meier-Schätzung der PFS-Raten nach 12 Monaten betrug 78% unter der Erhaltungstherapie mit MabThera, gegenüber 57% in der Nachbeobachtungsgruppe. Die Analyse des Gesamtüberlebens bestätigte den bedeutenden Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera gegenüber der Nachbeobachtung (p= 0,0039, Log-Rank-Test). Die Erhaltungstherapie mit MabThera verringerte das Sterberisiko um 56% (95%-CI: 22%-75%).

Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit MabThera signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38,8 Monate gegenüber 20,1 Monaten, p <0,0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%-64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53,7 gegenüber 16,5 Monaten, p= 0,0003, Log-Rank-Test) (siehe unten, Tabelle 3). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%-82%).

Tabelle 3: Erhaltungsphase (28 Monate mediane Beobachtungsdauer)

NR: nicht erreicht;

^a= nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten

Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Vincristin 1,4 mg/m² bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednison 40 mg/m²/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder MabThera 375 mg/m² plus CHOP (R-CHOP). MabThera wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht. Die Untersuchung der Wirksamkeit umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und erfolgte während einer Nachbeobachtungsdauer (Median) von zirka 31 Monaten. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass R-CHOP die Dauer der ereignisfreien Überlebenszeit (hierbei handelte es sich um den primären Wirksamkeitsparameter; Ereignisse waren: Tod, Rezidiv oder Fortschreiten des Lymphoms bzw. Einleitung einer neuen Lymphomtherapie) signifikant verlängerte (p= 0,0001). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebensdauer betrugen 35 Monate für die Behandlungsgruppe mit R-CHOP, gegenüber 13 Monaten für die Behandlungsgruppe mit CHOP. Dies entspricht einer Risikoreduktion um 41%. Nach 24 Monaten lagen die Schätzungen für die globale Überlebensrate bei 68,2% für die R-CHOP-Gruppe, verglichen mit 57,4% für die CHOP-Gruppe. In einer weiteren Analyse nach 60 Monaten wurde der Vorteil von R-CHOP über CHOP bestätigt: die globale Überlebensrate nach R-CHOP lag bei 62,4% verglichen mit 50,8% in der CHOP-Gruppe (p= 0,0071). Dies entspricht einer Risikoreduktion im Überleben von 32%.

Die Analyse aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreie Überlebenszeit, krankheitsfreie Überlebenszeit, Ansprechdauer) verifizierte den therapeutischen Nutzen von R-CHOP gegenüber CHOP. Die komplette Ansprechrate nach dem 8. Behandlungszyklus betrug in der R-CHOP-Gruppe 76,2% und in der CHOP-Gruppe 62,4% (p= 0,0028). Das Risiko einer Krankheitsprogression wurde um 46% und das Risiko eines Rezidivs um 51% gesenkt.

In allen Untergruppen von Patienten (Geschlecht, Alter, altersadaptierter Internationaler Prognostischer Index [IPI], Ann-Arbor-Klassifizierung, ECOG, β2-Mikroglobulin, LDH, Albumin, B-Symptome, hohe Tumorlast, extranodaler Befall, Knochenmarkbeteiligung) lagen die Risikoverhältnisse bezüglich der ereignisfreien Überlebenszeit und der globalen Überlebensdauer (R-CHOP gegenüber CHOP) unter 0,83 bzw. 0,95. Die Behandlung mit R-CHOP korrelierte mit verbesserten Resultaten sowohl für Patienten mit hohem als auch mit niedrigem Risiko gemäss altersadaptiertem IPI.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

In zwei offenen randomisierten Studien wurden insgesamt 817 nicht vorbehandelte und 552 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL randomisiert und erhielten entweder eine FC Chemotherapie (25 mg/m² Fludarabin, 250 mg/m² Cyclophosphamid am Tag 1 bis 3) alle 4 Wochen für 6 Zyklen oder MabThera in Kombination mit FC (R-FC). MabThera wurde im ersten Zyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m² verabreicht sowie in jedem anschliessenden Behandlungszyklus am Tag 1 in einer Dosierung von 500 mg/m².

In der Erstlinien-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt in der R-FC Gruppe 42,8 Monate und in der FC Gruppe 32,5 Monate (p <0,0001)). Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte einen Überlebensvorteil im R-FC Arm (p= 0,0427).

Die Gesamtansprechrate betrug 86,1% vs. 72,7%, das komplette Ansprechen (CR) 36,0% vs. 17,2% (p <0,0001).

In der Studie mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) 30,6 Monate in der R-FC Gruppe und 20,6 Monate in der FC Gruppe (p= 0,0002). Das mediane Gesamtüberleben wurde im R-FC Arm noch nicht erreicht und beträgt im FC Arm 51,9 Monate.

Die Gesamtansprechrate betrug 69,9% vs. 58,0%, das komplette Ansprechen (CR) 24,3% vs. 13,0% (p <0,0007).

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera zur Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien nachgewiesen.

Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1'000 mg MabThera, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10–25 mg/Woche) sowie 60 mg Prednison oral vom 2. bis 7. Tag bzw. 30 mg vom 8. bis 14. Tag nach der ersten Infusion.

Die Patienten wurden zur Ermittlung der langfristigen Endpunkte über die 24. Woche hinaus nachbeobachtet; hierzu gehörte auch eine radiographische Beurteilung in der 56. Woche. Während dieser Zeit erhielten die Patienten unter Umständen weitere Therapiezyklen mit MabThera gemäss einem unverblindeten Prüfplan für die erweiterte Studie.

Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3x 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2x 1'000 mg und 2x 500 mg). MabThera wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1-5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.

Studie 3 (WA16291) war eine kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie zur Beurteilung von MabThera als Monotherapeutikum bzw. in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einem oder mehreren DMARDs nicht angesprochen hatten.

Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben erhielten (10–25 mg pro Woche).

Auswirkung auf die Krankheitsaktivität

In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.

Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen Komponenten der ACR-Response festgestellt (druckempfindliche und geschwollene Gelenke, globale Beurteilung durch Patient und Arzt, HAQ Disability Index Score, Schmerzbeurteilung sowie C-reaktives Protein (mg/dl).

Tabelle 4: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)

¹ Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer

² Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs

³ p≤0,0001; ⁴ p≤0,001; ⁵ p <0,05

RF = Rheumafaktor

In der Studie 3 (WA16291) wurde in einem zusätzlichen Behandlungsarm die Wirksamkeit von MabThera in der Monotherapie untersucht. Dabei betrug die ACR20-Response 65%, während sie für Methotrexat allein 38% betrug (p= 0,025).

Bei den mit MabThera behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter MabThera erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 5).

Tabelle 5: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)

¹ Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer

² Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs

* p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet.

RF = Rheumafaktor

Radiographisch ermitteltes Ansprechen

In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten MabThera zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe MabThera + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 6).

Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter MabThera (2x 1'000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.

Tabelle 6: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)

Auswirkung auf die Lebensqualität

Die mit MabThera behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 7 und 8) an. Bei den mit MabThera behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.

Tabelle 7: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien

* Die Daten von Studie 2 (WA17043) wurden keinem Test unterzogen

Kategorie Veränderung der geistigen Gesundheit: Veränderung >6,33 = Verbessert,

-6,33< = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert

Kategorie Veränderung der körperlichen Gesundheit: Veränderung >5,42 = Verbessert,

-5,42< = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert

Tabelle 8: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)

¹ Methotrexat

² Health assessment questionnaire (HAQ)

³ Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)

Nach 24 Wochen war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, bei dem sich eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigte (definiert als Abnahme des individuellen Gesamtwertes um >0,25) unter MabThera grösser als unter Methotrexat allein.

Laborwerte

Bei ungefähr 10% der Patienten mit rheumatoider Arthritis fiel der Test auf HACA in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden. Das Auftreten von HACA könnte einhergehen mit stärkeren IRRs oder allergischen Reaktionen nach der zweiten Infusion nachfolgender Therapiezyklen. Eine fehlende B-Zell-Depletion nach weiteren Behandlungszyklen wurde nur selten beobachtet.

In einer der Studien waren 15 von 308 (4,8%) der mit MabThera und 8 von 209 (3,8%) der mit Methotrexat allein behandelten Patienten am 1. Tag negativ bezüglich antinukleärer Antikörper (ANA) und wurden in der 16. und/oder der 24. Woche ANA-positiv. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen Patienten lieferte keinerlei Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.

Bei Rheumafaktor- (RF-) positiven Patienten wurden in allen drei Studien nach der Behandlung mit MabThera ein deutlicher Rückgang der Rheumafaktor-Konzentrationen beobachtet (Bereich: 45-64%).

Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit MabThera im Allgemeinen im Normalbereich, mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach der Behandlung. Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella, Tetanustoxoid, Grippe und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit MabThera während 24 Wochen stabil.

Die Auswirkung von MabThera auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus von MabThera auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit MabThera – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter MabThera im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.

Studie mit einer verkürzten Infusionsdauer von 2 Stunden bei der zweiten Infusion und bei Folgeinfusionen

In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit MabThera. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die MabThera naïv waren (n=306), und solche, die bereits eine Behandlung mit MabThera erhalten hatten (n = 45).

Die Patienten erhielten 2 Zyklen MabThera mit je 2 x 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.

Die primäre Zielsetzung der Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion an Tag 15) über einen Zeitraum von 2 Stunden (120 Minuten).

Inzidenz, Art und Schweregrad der IRR entsprachen denen, die bereits in der Vergangenheit bei Infusionen mit langer Dauer beobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet. Ein direkter Vergleich zur Infusion über 3 Stunden 15 Minuten liegt nicht vor. Von den 337 Patienten, welche die Infusion an Studientag 15 erhielten, traten jedoch bei 10 Patienten, die bei der ersten Infusion keine Reaktion gezeigt hatten, bei der Infusion an Tag 15 IRR (Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesie) 1. oder 2. Grades auf. Einer dieser Patienten brach die Studie aufgrund der IRR ab (Urtikaria 2. Grades).

ANCA-assoziierte Vaskulitis

Insgesamt wurden 197 Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in eine aktiv kontrollierte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Non-Inferiority Studie aufgenommen und behandelt. Die Patienten waren 15 Jahre alt oder älter, und bei ihnen wurde entweder eine schwere aktive Granulomatose mit Polyangiitis, auch bekannt als Morbus Wegener (75% der Patienten) oder eine mikroskopische Polyangitis (24% der Patienten) gemäss den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensuskonferenz diagnostiziert (bei 1% der Patienten war der ANCA-assoziierter Vaskulitis Typ unbekannt).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder MabThera (375 mg/m²), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1'000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.

Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von MabThera gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im MabThera-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.

Eine Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter ANCA-assoziierter Vaskulitis als auch bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung festgestellt.

Tabelle 9: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)

In der RAVE-Studie erhielten die Patienten in der MabThera-Behandlungsgruppe keine Erhaltungstherapie, wohingegen die Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Induktion einer Remission eine Azathioprin-Erhaltungstherapie erhielten. Die Erhaltung der Wirksamkeit in der RAVE-Studie wurde nach 12 und 18 Monaten beurteilt; wichtigste sekundäre Endpunkte der Studie waren die vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten. In der MabThera-Gruppe befanden sich 44% der Patienten nach 6 und 12 Monaten und 38% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission. Von den Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) behandelt wurden, befanden sich 38% nach 6 und 12 Monaten und 31% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission.

Pharmakokinetik

Absorption

Entfällt

Distribution

Der mittlere C_max-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m² war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von MabThera in Dosen von 500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (C_max) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).

Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state betrug ca. 4,6 l (Bereich 1,7 bis 7,51 l).

Metabolismus

Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut.

Elimination

Die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20,8 bis 24 Tage (zwischen 6,1 und 52 Tage). Die Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab.

Leberfunktionsstörungen / Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Die Kombination von MabThera und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.

Mutagenität / Karzinogenität

Mutagenität und Karzinogenität von MabThera wurden nicht untersucht.

Reproduktionstoxizität

Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zwischen MabThera und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.

MabThera darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 0,9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 30 Tagen bei 2-8 °C plus weitere 24 Stunden bei ≤ 30 °C. Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 5 % D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2-8 °C plus weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflaschen im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

MabThera ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.

Die erforderliche Menge von MabThera ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wässrige Kochsalzlösung oder 5%ige wässrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muss unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

54378 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Rituximabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Polisorbatum 80 (prodotto da mais geneticamente modificato), natrii chloridum, natrii citras, natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia.

Un flaconcino perforabile da 10 ml di concentrato contiene 52,6 mg di sodio; un flaconcino perforabile da 50 ml di concentrato contiene 263 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Un flaconcino perforabile da 10 ml di concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione contiene 100 mg di rituximab.

Un flaconcino perforabile da 50 ml di concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione contiene 500 mg di rituximab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Linfoma non Hodgkin

Monoterapia in pazienti con linfoma follicolare non Hodgkin CD20 positivo (stadi III-IV), in caso di recidiva o di mancata risposta alla chemioterapia.

Trattamento di pazienti con linfoma follicolare non Hodgkin CD20 positivo (stadi III-IV) non precedentemente trattati, con carico tumorale elevato, in combinazione con CVP o CHOP. In caso di risposta alla terapia si può somministrare una terapia di mantenimento con rituximab in monoterapia per 2 anni.

Terapia di mantenimento in pazienti con linfoma follicolare non Hodgkin CD20 positivo recidivante o refrattario (stadi III-IV) che hanno risposto a una terapia di induzione con regime CHOP con o senza rituximab.

Trattamento di pazienti con linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL) CD20 positivo in combinazione con regime CHOP standard (8 cicli di ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone).

Trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) necessitante di trattamento, in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide (R-FC). I pazienti che hanno ricevuto una terapia precedente con fludarabina devono aver risposto per un periodo di almeno 6 mesi.

Artrite reumatoide

MabThera in combinazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a grave, dopo il fallimento di una o più terapie con inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).

Vasculite ANCA-associata (VAA)

MabThera in combinazione con corticosteroidi è indicato per il trattamento di pazienti con vasculite ANCA-associata attiva grave (granulomatosi con poliangioite, nota anche come morbo di Wegener, e poliangioite microscopica).

Posologia/Impiego

Le infusioni di MabThera devono aver luogo in una struttura sanitaria dotata di accesso immediato agli strumenti per una rianimazione efficace. Le infusioni devono essere somministrate sotto la stretta sorveglianza di un medico esperto nel campo di applicazione specifico. MabThera può essere somministrato in ambito ambulatoriale. I pazienti che sviluppano sintomi respiratori o ipotensione devono essere monitorati per almeno 24 ore.

MabThera viene somministrato come infusione endovenosa attraverso un accesso separato previa diluizione. MabThera non dev'essere iniettato non diluito per via e.v. e la soluzione per infusione pronta non dev'essere somministrata come infusione di breve durata.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Prima di ogni somministrazione di MabThera dev'essere somministrata una premedicazione consistente in un analgesico/antipiretico (ad es. paracetamolo/acetaminofene) e un antistaminico (ad es. difenidramina).

Si deve prendere in considerazione anche una premedicazione con glucocorticoidi, specialmente se MabThera non viene somministrato in combinazione con un regime chemioterapico che contenga steroidi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamenti della dose durante il trattamento

È sconsigliato ridurre la dose di MabThera. Se MabThera viene somministrato in combinazione con chemioterapia, vanno effettuate le riduzioni di dosaggio consuete per gli agenti chemioterapici.

Inizio della terapia

Prima infusione: la velocità iniziale raccomandata per l'infusione è di 50 mg/h; dopo i primi 60 minuti questa può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a una velocità massima di 400 mg/h.

Ulteriori infusioni: ulteriori infusioni di MabThera possono essere avviate con una velocità di infusione di 100 mg/h; in seguito questa può essere incrementata di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a una velocità massima di 400 mg/h.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Bisogna sorvegliare accuratamente l'insorgenza di segni di sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome) allo stadio iniziale nei pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti che mostrano segni di gravi reazioni avverse al medicamento (ADR), in particolare grave dispnea, broncospasmo o ipossia, bisogna interrompere immediatamente l'infusione. Inoltre, nei pazienti affetti da linfoma follicolare non Hodgkin, DLBCL o LLC bisogna verificare che non vi siano segni di sindrome da lisi tumorale. Nei pazienti con insufficienza respiratoria preesistente o infiltrazione del tumore a livello pleurico bisogna effettuare una radiografia del torace. In tutti i pazienti l'infusione può essere ripresa solo una volta che siano spariti completamente tutti i sintomi clinici e i valori dei parametri di laboratorio siano rientrati nella norma. A questo punto l'infusione può essere ripresa impiegando una velocità di infusione dimezzata. Se si presentano di nuovo le medesime reazioni avverse al medicamento, bisogna prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Linfoma non Hodgkin (LNH)

Linfoma follicolare non Hodgkin

Monoterapia: la dose raccomandata è di 375 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana come infusione endovenosa per 4 settimane.

Terapia combinata: la posologia raccomandata di MabThera in combinazione con un regime chemioterapico CVP o CHOP è di 375 mg/m² di superficie corporea una volta per ciclo per 8 cicli di trattamento. La dose di MabThera viene somministrata sempre il primo giorno di ogni ciclo di chemioterapia dopo la somministrazione orale della componente glucocorticoidea della chemioterapia.

Terapia di mantenimento

Nei pazienti non trattati, MabThera viene somministrato una volta ogni 2 mesi (375 mg/m² di superficie corporea) fino al progredire della malattia o fino a una durata massima di 2 anni (complessivamente 12 infusioni).

Nei pazienti recidivanti o refrattari, che hanno risposto a una terapia di induzione, MabThera viene somministrato una volta ogni 3 mesi (375 mg/m² di superficie corporea) fino al progredire della malattia o fino a una durata massima di 2 anni (complessivamente 8 infusioni).

Linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B

Nei pazienti con linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B MabThera va impiegato in aggiunta a un regime chemioterapico CHOP.

La posologia raccomandata di MabThera è di 375 mg/m² di superficie corporea una volta ogni 3 settimane per 8 cicli di trattamento. La dose di MabThera viene somministrata sempre il primo giorno di ogni ciclo di chemioterapia dopo la somministrazione endovenosa della componente glucocorticoidea della chemioterapia CHOP.

Leucemia linfatica cronica (LLC)

Si raccomanda di introdurre una profilassi con sufficiente apporto di liquidi e la somministrazione di urostatici 48 ore prima dell'inizio della terapia, per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale.

Inoltre, va considerata una premedicazione con glucocorticoidi poco prima dell'infusione di MabThera, per ridurre la frequenza e il grado di severità di reazioni correlate all'infusione (infusion-related reactions, IRR) acute e/o di una sindrome da rilascio di citochine.

La dose raccomandata di MabThera in pazienti affetti da LLC non precedentemente trattati e in quelli recidivanti o refrattari è di 375 mg/m² di superficie corporea il giorno 1 del primo ciclo di trattamento, seguiti da 500 mg/m² di superficie corporea il giorno 1 dei cicli 2-6 (ad intervalli di 4 settimane). Ai giorni 2, 3 e 4 del primo ciclo, ed ai giorni 1-3 dei cicli 2-6 vanno somministrati 25 mg/m² di fludarabina e 250 mg/m² di ciclofosfamide.

Sono raccomandati i seguenti aggiustamenti della dose, qualora si siano sviluppate gravi infezioni o se il giorno 28 di un ciclo sia subentrata citopenia (anemia, neutropenia, trombocitopenia) di grado 3 o 4 che non sia tale da indicare un coinvolgimento del midollo osseo:

Il trattamento può essere rinviato di 2 settimane, riducendo contemporaneamente del 25% la dose di fludarabina e ciclofosfamide nei cicli seguenti.

Qualora in seguito a questa prima riduzione del dosaggio subentri una seconda volta citopenia di grado 3 o 4 indipendente dal coinvolgimento del midollo osseo il giorno 28, il trattamento può essere rinviato di altre 2 settimane con un'ulteriore riduzione del 25% della dose di fludarabina e ciclofosfamide. Ciò corrisponde a una dose pari al 50% della dose normale di fludarabina/ciclofosfamide.

Artrite reumatoide

Per ridurre la frequenza e il grado di severità delle IRR dev'essere somministrata una premedicazione con glucocorticoidi. I pazienti devono ricevere 100 mg di metilprednisolone e.v.; la somministrazione va effettuata sempre 30 minuti prima di ciascuna infusione di MabThera (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Un ciclo di trattamento con MabThera consiste in 2 infusioni e.v. da 1'000 mg ciascuna a distanza di 2 settimane. A seconda del decorso della malattia possono essere somministrati ulteriori cicli di trattamento.

Prima infusione:

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti questa può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a una velocità massima di 400 mg/h. La durata della somministrazione risulta così pari a 4 ore e 15 minuti.

Ulteriori infusioni di MabThera possono essere avviate con una velocità di infusione di 100 mg/h; in seguito questa può essere incrementata di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a una velocità massima di 400 mg/h. La durata della somministrazione risulta così pari a 3 ore e 15 minuti.

Somministrazione alternativa di infusioni successive con una concentrazione di 4 mg/ml in un volume di 250 ml nell'arco di 120 minuti:

Se i pazienti non hanno sviluppato alcuna reazione avversa grave correlata all'infusione nel corso dell'infusione precedente, l'infusione successiva può essere somministrata nell'arco di 2 ore. Per questa somministrazione alternativa si raccomanda di preparare una soluzione per infusione con una concentrazione di 4 mg/ml in un volume di 250 ml (pari a 1 g di MabThera in 250 ml di soluzione per infusione pronta all'uso). Si parte in questo caso con una velocità di infusione di 250 mg/h per i primi 30 minuti e si prosegue a una velocità di 600 mg/h nel corso dei 90 minuti successivi. Se la somministrazione nell'arco di 2 ore è tollerata, si può mantenere questa velocità di infusione anche per le successive infusioni e i successivi cicli di trattamento.

I pazienti con patologie cardiovascolari clinicamente rilevanti, aritmie comprese, o che hanno avuto IRR gravi causate da una precedente terapia biologica o da MabThera non devono essere trattati con l'infusione alternativa somministrata nell'arco di 2 ore.

Al termine dell'infusione l'accesso endovenoso dev'essere lasciato in posizione per almeno 1 ora, affinché possano essere somministrati medicamenti per via e.v. in caso di necessità. Se durante questo periodo non subentrano effetti indesiderati al medicamento, l'accesso endovenoso può essere tolto.

In uno studio per la determinazione della dose in una popolazione di pazienti resistenti alla terapia che non avevano risposto a un trattamento precedente con DMARD (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), l'efficacia del trattamento con 2 × 500 mg per ciclo si è rivelata simile a quella con 2 × 1'000 mg (in base all'endpoint ACR20). Dosi inferiori a 2 × 500 mg per ciclo non sono state studiate.

La necessità di cicli successivi dev'essere valutata 24 settimane dopo il ciclo precedente in base all'attività residua della malattia o al suo ripresentarsi. Un ritrattamento dev'essere intrapreso quando l'attività residua della malattia risulta superiore a un valore di DAS28-ESR di 2,6. Se il valore di DAS28‑ESR giace al di sotto di 2,6 bisogna ripetere il trattamento appena l'attività della malattia aumenta di nuovo (a DAS28-ESR >2,6).

Il trattamento con MabThera dev'essere proseguito esclusivamente in quei pazienti per cui il valore di DAS28-ESR dopo 2 cicli di trattamento è sceso di almeno 1,2 unità di DAS28-ESR.

Se l'ultimo ciclo di trattamento con MabThera risale a ≥52 settimane prima, in occasione della prima infusione del nuovo ciclo bisogna applicare la medesima velocità di infusione scelta per la prima dose.

In caso di trattamento precedente con inibitori del TNF, prima dell'inizio della terapia con MabThera dev'essersi conclusa da almeno 4 settimane la terapia con etanercept, e da almeno 8 settimane quella con infliximab o adalimumab.

L'impiego di MabThera in pazienti naive per il metotrexato è sconsigliato, poiché non è stato dimostrato un rapporto rischio-beneficio favorevole.

Vasculite ANCA-associata

Il trattamento dev'essere eseguito esclusivamente da medici esperti nel trattamento di patologie reumatiche e immunologiche.

La dose raccomandata di MabThera per il trattamento della vasculite ANCA-associata è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrati una volta alla settimana come infusione endovenosa per 4 settimane.

Per il trattamento di sintomi gravi di vasculite si raccomanda di somministrare quotidianamente in combinazione con MabThera 1'000 mg di metilprednisolone per via endovenosa per 1-3 giorni, seguiti da 1 mg/kg di peso corporeo al giorno di prednisone orale (massimo 80 mg/giorno e ridurre la dose il più in fretta possibile a seconda delle necessità cliniche), durante e dopo il trattamento con MabThera.

Qualora necessario, si raccomanda una profilassi della polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP) nei pazienti con vasculite ANCA-associata durante e dopo il trattamento con MabThera.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

L'impiego e la sicurezza di MabThera nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (età >65 anni) non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Non vi sono esperienze in pazienti con insufficienza epatica o renale.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Pazienti con grave insufficienza cardiaca (stadio NYHA IV).

Rituximab in combinazione con chemioterapia, metotrexato incluso, durante la gravidanza e l'allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) durante o dopo l'utilizzo di MabThera. Inoltre, in uno studio clinico di fase III sono stati registrati 2 casi di PML con esito letale comparsi dopo progressione della malattia e ritrattamento in pazienti affetti da LNH. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto MabThera in combinazione con chemioterapia o nell'ambito di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Nella diagnosi differenziale di pazienti che sviluppano sintomi neurologici bisogna pensare alla possibilità di PML.

Bisogna sorvegliare a intervalli regolari i pazienti per quanto riguarda l'insorgenza o il peggioramento di sintomi che potrebbero suggerire PML. Una PML è spesso fatale e resistente a tutte le terapie. I sintomi della PML sono vari, si sviluppano nell'arco di giorni o settimane, e possono comprendere un progressivo indebolimento di un lato del corpo o movimento impacciato degli arti, disturbi dell'equilibrio, disturbi visivi e modificazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento che portano a confusione e alterazioni della personalità.

In caso di dubbio sono da prendere in considerazione ulteriori esami tra cui scansioni MRI, preferibilmente con mezzo di contrasto, rilevamento del DNA del virus JC nel liquor e valutazioni neurologiche ripetute. Il medico deve prestare attenzione ai sintomi che possono indicare PML, in particolare quelli che il paziente stesso non nota (ad es. sintomi di tipo cognitivo, neurologico o psichiatrico). Bisogna inoltre consigliare ai pazienti di informare il loro partner o il personale sanitario del fatto che sono in cura, poiché questi ultimi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non si accorge.

Se sussiste un sospetto di PML, bisogna eseguire immediatamente un accertamento neurologico e sospendere la terapia fino a quando non sia stata esclusa PML. Se sussiste una PML, MabThera va interrotto in modo permanente.

In seguito a una ricostituzione del sistema immunitario sono stati osservati stabilizzazione o miglioramento in pazienti immunosoppressi affetti da PML. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e l'interruzione della terapia con MabThera possano portare a una stabilizzazione o ad un miglioramento paragonabili.

Reazioni all'infusione

Specialmente in occasione della prima somministrazione, il trattamento con MabThera può essere connesso a reazioni correlate all'infusione (IRR) che sono in relazione con il rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. L'incidenza delle IRR è diminuita dal 77% (7% di grado 3 e 4) della prima infusione al 30% circa (2% di grado 3 e 4) della quarta infusione e al 14% (nessun caso di grado 3 e 4) dell'ottava infusione.

In generale la percentuale di pazienti che hanno sviluppato una IRR era minore dopo la prima infusione di un ciclo che dopo la seconda infusione. I cicli successivi di MabThera sono stati tollerati meglio dai pazienti rispetto al ciclo iniziale.

I sintomi che indicano una IRR sono cefalea, prurito, febbre, orticaria/esantema, brividi, piressia, starnuti, edema angioneurotico, irritazione della gola, tosse e broncospasmo, con o senza ipotensione o ipertensione concomitante.

Le reazioni segnalate sono state in genere reversibili, se l'infusione di MabThera veniva somministrata più lentamente o se veniva interrotta e venivano somministrati un antipiretico, un antistaminico nonché – singolarmente e ove necessario – ossigeno, soluzione salina e.v. o broncodilatatori e glucocorticoidi.

Si consiglia di trattare le IRR con difenidramina e paracetamolo/acetaminofene. Può essere opportuno un trattamento aggiuntivo con broncodilatatori o soluzione salina endovenosa.

A seconda del grado di severità delle IRR e delle misure necessarie, MabThera dev'essere sospeso o interrotto in modo permanente. Nella maggior parte dei casi, dopo la completa scomparsa dei sintomi si può continuare a somministrare l'infusione riducendo la velocità d'infusione del 50% (ad es. da 100 mg/ora a 50 mg/ora). La maggior parte dei pazienti ha potuto portare a conclusione il ciclo di terapia con MabThera a meno che siano comparse IRR potenzialmente letali. Il proseguimento del trattamento di pazienti dopo la scomparsa completa di segni e sintomi ha raramente prodotto nuove IRR gravi.

IRR gravi possono eventualmente non essere distinte clinicamente dalle reazioni di ipersensibilità o dalla sindrome da rilascio di citochine. Sono state riportate IRR gravi con esito letale. IRR gravi, caratterizzate da eventi polmonari, sono comparse solitamente entro un periodo variabile tra i 30 minuti e le 2 ore dopo l'inizio della prima infusione di MabThera e, in alcuni casi, comprendevano anche rapida lisi tumorale e segni di sindrome da lisi tumorale in aggiunta a febbre, brividi, rigidità, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima di ogni infusione di MabThera dev'essere sempre somministrata una premedicazione con un analgesico/antipiretico e un antistaminico. In pazienti affetti da AR e LLC dev'essere somministrata inoltre una premedicazione con glucocorticoidi per ridurre la frequenza e il grado di severità delle IRR (cfr. «Posologia/impiego»). In pazienti affetti da vasculite ANCA-associata sono state somministrate dosi più elevate di glucocorticoidi endovenosi.

In pazienti affetti da AR la maggior parte delle IRR segnalate nell'abito di studi clinici sono state di grado da lieve a moderato. Nel corso di studi clinici, in 14 su 3095 pazienti (<1%) affetti da artrite reumatoide che hanno ricevuto una prima infusione di MabThera è subentrata, indipendentemente dell'entità della dose, una reazione grave durante l'infusione.

Nell'ambito delle esperienze post-markenting, per quanto riguarda l'AR sono state riportate 4 IRR gravi con esito letale (su un totale di circa 150'000 pazienti con AR trattati). I pazienti con patologie cardiache preesistenti nonché i pazienti nei quali già in precedenza si sono presentati effetti indesiderati di tipo cardiopolmonare devono essere monitorati accuratamente.

Le reazioni correlate all'infusione osservate nei pazienti affetti da vasculite ANCA-associata sono state paragonabili a quelle osservate nei pazienti con AR.

Reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Sono state riportate reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità dopo la somministrazione endovenosa di proteine ai pazienti. Nel caso di una reazione di ipersensibilità a MabThera si devono avere a disposizione per un impiego immediato epinefrina, antistaminici e glucocorticoidi.

Eventi polmonari

Come eventi polmonari si sono presentati ipossia, infiltrazioni polmonari e insufficienza respiratoria acuta. Alcuni di questi eventi sono stati preceduti da broncospasmi gravi e dispnea. In alcuni casi si è verificato un peggioramento della sintomatica nel corso del tempo, mentre, in altri casi, a un iniziale miglioramento è seguito un aggravamento clinico. I pazienti con eventi polmonari o altre gravi IRR devono essere strettamente monitorati fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei pazienti con insufficienza polmonare rilevata all'anamnesi o infiltrazione del tumore a livello pleurico sussiste un elevato rischio di esiti sfavorevoli; pertanto, tali pazienti devono essere trattati con maggiore prudenza. L'insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali infiltrazione polmonare interstiziale o edemi visibili alla radiografia toracica. La sindrome subentra generalmente nel giro di 1‑2 ore dall'inizio della prima infusione. In pazienti con eventi polmonari gravi l'infusione dev'essere interrotta immediatamente e dev'essere avviato un trattamento sintomatico.

Sistema cardiovascolare/insufficienza cardiaca

Dal momento che durante l'infusione di MabThera si può verificare un calo temporaneo della pressione arteriosa, si deve valutare l'interruzione delle medicazioni antipertensive 12 ore prima dell'infusione per la durata dell'infusione. Durante la somministrazione di MabThera sono stati osservati casi in cui si è manifestata una patologia cardiaca ischemica preesistente che ha condotto a sintomi come angina pectoris e infarto del miocardio nonché fibrillazione atriale e flutter atriale. Perciò nei pazienti con anamnesi di patologie cardiache, prima del trattamento con MabThera, bisogna riflettere sul rischio di complicanze cardiovascolari in seguito a IRR. I pazienti con anamnesi di patologie cardiache (ad es. angina pectoris, aritmie cardiache come fibrillazione atriale e flutter atriale, insufficienza cardiaca o infarto del miocardio) devono essere strettamente monitorati durante l'infusione. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di MabThera in pazienti con insufficienza cardiaca moderata (stadio NYHA III). I pazienti con grave insufficienza cardiaca (stadio NYHA IV) non devono essere trattati.

Monitoraggio dell'emocromo

Il trattamento di pazienti con conta dei neutrofili <1,5 × 10⁹/l e/o conta piastrinica <75 × 10⁹/l dev'essere effettuato con molta prudenza, poiché le esperienze cliniche con questa popolazione di pazienti sono limitate.

Un controllo regolare dell'emocromo completo, inclusa la conta piastrinica, è indicato come per le altre terapie tumorali.

Vaccinazioni

Prima della terapia con MabThera, il medico deve controllare lo stato vaccinale e osservare le linee guida locali/nazionali riguardanti le vaccinazioni preventive contro le malattie infettive negli adulti. Se possibile, i pazienti devono recuperare tutte le vaccinazioni preventive mancanti in accordo con le linee guida vigenti in ambito di vaccini, prima che venga avviato il trattamento con MabThera. Le vaccinazioni devono essere completate almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di MabThera.

La sicurezza di un'immunizzazione con vaccini, in particolare vaccini vivi, dopo una terapia con MabThera non è stata studiata. Neppure la possibilità di una risposta umorale primaria ai vaccini è stata studiata.

I pazienti trattati con MabThera non devono ricevere vaccini virali vivi. Se necessario, possono essere vaccinati con vaccini non vivi. La risposta a vaccini inattivati può risultare ridotta durante e dopo la terapia con MabThera. In uno studio non randomizzato, i pazienti che hanno ricevuto MabThera in monoterapia hanno presentato un tasso di risposta inferiore rispetto ai controlli non trattati nel test con antigeni di richiamo del tetano (16% vs 81%) e neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Come tasso di risposta è stato considerato un aumento del titolo anticorpale di >2 volte.

Il titolo anticorpale pre-terapeutico medio contro un pannello di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) si è preservato per almeno 6 mesi dopo il trattamento con MabThera.

I pazienti trattati con MabThera e metotrexato o con metotrexato in monoterapia hanno presentato 6 mesi dopo la fine del trattamento con MabThera dei tassi di risposta agli antigeni di richiamo del tetano paragonabili (39% vs 42%) e tassi di risposta ridotti al polisaccaride del vaccino pneumococcico (43% vs 82%).

In seguito a trattamenti ripetuti con MabThera nell'arco di un anno, la percentuale di pazienti con titolo anticorpale positivo contro Streptococcus pneumoniae, influenza, parotite, rosolia, varicella e anatossina tetanica era in generale simile a quello all'inizio del trattamento.

Reazioni cutanee

Gravi reazioni mucocutanee, alcune delle quali con esito letale, sono state descritte in casi isolati di pazienti in trattamento con MabThera. Queste reazioni si sono presentate tra 1 e 13 settimane dopo l'inizio del trattamento. I pazienti colpiti non devono più ricevere alcun'altra infusione e devono essere sottoposti immediatamente a una visita medica. Una biopsia cutanea è utile per differenziare i diversi tipi di reazioni cutanee e determinare il successivo trattamento.

Le reazioni mucocutanee descritte comprendevano pemfigo paraneoplastico, dermatite lichenoide nonché dermatite vescico-bollosa. Non esiste alcuna informazione riguardo alla sicurezza del ritrattamento con MabThera in questi casi.

Sono state riportate gravi reazioni cutanee come necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens‑Johnson, alcune delle quali con esito letale (cfr. «Effetti indesiderati»). Nel caso si verifichi un tale evento e vi sia il sospetto di una correlazione con MabThera, bisogna interrompere il trattamento in modo permanente.

Infezioni

Dopo il trattamento con MabThera il rischio di infezioni può eventualmente essere più elevato. MabThera non dev'essere somministrato ai pazienti in cui è presente un'infezione attiva o il cui sistema immunitario sia gravemente compromesso (ad es. ipogammaglobulinemia, numero di cellule CD4 o CD8 fortemente ridotto). Bisogna usare prudenza nel prescrivere MabThera a pazienti che presentano anamnesi di infezioni recidivanti o croniche oppure che sono affetti da malattie di base che favoriscono lo sviluppo di infezioni gravi (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti in cui in seguito a un trattamento con MabThera subentra un'infezione, bisogna eseguire subito degli accertamenti e avviare le terapie appropriate.

Gravi infezioni virali

I pazienti con gravi infezioni virali non devono essere trattati con MabThera. Durante la terapia con rituximab sono state riferite gravi infezioni virali, incluse infezioni di nuova insorgenza e riattivazione o esacerbazione di precedenti infezioni, che hanno avuto in casi isolati esito letale. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto MabThera in combinazione con chemioterapia o nell'ambito di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di tali infezioni virali gravi sono: infezioni da virus erpetici (infezione da citomegalovirus, herpes zoster, herpes simplex), da virus JC (leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML]), da virus dell'epatite B e dell'epatite C.

Infezioni da epatite B

Sono stati segnalati casi di riattivazione dell'epatite B, inclusa epatite fulminante, in alcuni casi con esito letale; la maggior parte dei pazienti colpiti ha ricevuto in aggiunta una chemioterapia citostatica. La causalità non è facilmente identificabile.

Prima dell'inizio della terapia con MabThera tutti i pazienti devono essere sottoposti a uno screening per il virus dell'epatite B (HBV), secondo le linee guida locali. Questo deve comprendere almeno la misurazione di HBsAG e anti-HBc e può essere integrato con altri marcatori. I pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati con MabThera. I pazienti con risultato positivo all'esame sierologico per l'epatite B devono consultare un epatologo prima che venga avviato il trattamento e, per prevenire una riattivazione dell'epatite B, devono essere monitorati e trattati seguendo la consueta prassi medica standard vigente sul posto.

Apparato gastrointestinale

Una perforazione o un'ostruzione gastrointestinale, che in casi isolati ha portato al decesso, è stata osservata in pazienti che hanno ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia per il trattamento di un linfoma non Hodgkin. Se i pazienti accusano disturbi addominali, specialmente all'inizio del trattamento, bisogna effettuare degli accertamenti approfonditi e intraprendere le terapie appropriate.

Patologie del sistema nervoso

Nell'ambito delle esperienze raccolte dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi comprendevano disturbi alla vista, cefalea, convulsioni e stato mentale alterato accompagnati o meno da ipertensione. La diagnosi di PRES/RPLS dev'essere confermata mediante un esame di scansione cerebrale. Nei casi segnalati sussistevano fattori di rischio noti per PRES/RPLS comprese malattia di base nei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Pazienti con patologie sistemiche ematologiche maligne

Sindrome da lisi tumorale

MabThera media la rapida lisi di cellule CD20 positive di tipo benigno e maligno e può provocare sindrome da lisi tumorale con iperuricemia, iperpotassiemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, aumento dei livelli di LDH e insufficienza renale acuta. I pazienti con un alto numero (>25'000/mm³) di cellule maligne in circolo o con un carico tumorale elevato (lesioni >10 cm), per i quali sussiste un rischio più elevato di sindrome da lisi tumorale, devono essere trattati con la massima prudenza. Per i pazienti con rischio di sviluppare sindrome da lisi tumorale bisogna prendere in considerazione la profilassi corrispondente. Se il numero di linfociti continua ad essere >25'000/mm³, in questi pazienti si deve ridurre la velocità di infusione al primo ciclo, come pure ai cicli successivi; oppure l'infusione dev'essere suddivisa su 2 giorni. I pazienti devono essere monitorati in modo particolarmente stretto durante la somministrazione della prima infusione.

Pazienti con artrite reumatoide e vasculite ANCA-associata

Non sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di MabThera nel trattamento di altre malattie autoimmuni oltre all'artrite reumatoide e alla vasculite ANCA-associata.

Prima dell'inizio del trattamento della vasculite ANCA-associata dev'essere effettuato un elettrocardiogramma.

Ulteriori avvertenze e misure precauzionali

Non sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di MabThera nel trattamento di altre malattie autoimmuni oltre all'artrite reumatoide.

Non sono disponibili dati su pazienti con gravi patologie polmonari. Pertanto, MabThera dev'essere impiegato con cautela in questi pazienti.

Non vi sono dati in pazienti con anemia (Hb <8,5 g/dl) o neutropenia (neutrofili <1500/μl).

Questo medicamento contiene 52,6 mg di sodio per flaconcino perforabile da 10 ml e 263,2 mg di sodio per flaconcino perforabile da 50 ml. Ciò equivale rispettivamente a 2,63% ovvero 13,16% dei 2 g raccomandati dall'OMS per gli adulti come quantità giornaliera massima di sodio assunta con gli alimenti.

Interazioni

Al momento esistono solo pochi dati sulle possibili interazioni di MabThera con altri medicamenti. In particolare, non sono state studiate le interazioni di rituximab in combinazione con chemioterapia (ad es. CHOP, CVP).

Né la somministrazione concomitante di fludarabina o ciclofosfamide e rituximab, né quella di metotrexato e rituximab portano a interferenze reciproche per quanto riguarda la farmacocinetica delle singole componenti.

I pazienti che presentano un titolo di anticorpi umani anti-topo (HAMA) o di anticorpi umani anti‑chimerici (HACA) possono sviluppare reazioni allergiche o reazioni di ipersensibilità se vengono trattati anche con altri anticorpi monoclonali a scopo diagnostico o terapeutico.

Non esistono dati di farmacocinetica o farmacodinamica sull'utilizzo concomitante di MabThera e di inibitori del TNF. Dopo la conclusione della terapia con MabThera non dovrebbero essere somministrati inibitori del TNF per almeno 8 settimane.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline della classe G attraversano la barriera placentare. A causa del lungo tempo di ritenzione di MabThera nei pazienti con deplezione delle cellule B, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale affidabile durante il trattamento con MabThera e per i 12 mesi successivi, se il trattamento è inevitabile o non può essere rimandato.

In studi di tossicologia della riproduzione nelle scimmie non sono stati evidenziati danni ai feti. Nei cuccioli di madri che erano state esposte a MabThera durante la gestazione, sono state osservate popolazioni deplete di cellule B nella fase post-natale. Non sono stati condotti studi umani sulle popolazioni di cellule B nei neonati di madri esposte a MabThera. Non esistono dati sufficienti e ben controllati sull'impiego nelle donne in gravidanza; sono state tuttavia osservate deplezione transitoria delle cellule B e linfocitopenia in alcuni neonati di madri che durante la gravidanza avevano ricevuto rituximab. Per questi motivi MabThera non dev'essere somministrato alle donne in gravidanza, a meno che ciò non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Non è noto se rituximab passi nel latte materno. Poiché tuttavia le IgG materne passano nel latte e MabThera è stato rilevato nel latte di scimmie di sesso femminile che allattavano, le donne non dovrebbero allattare se vengono trattate con MabThera.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine. L'azione farmacologica e gli effetti indesiderati del medicamento finora osservati non lasciano prevedere conseguenze in questo senso. Si deve tuttavia prestare attenzione alle implicazioni di una premedicazione con antistaminici. Dopo il verificarsi di IRR si deve attendere la stabilizzazione del paziente prima che questi si metta alla guida di un veicolo o utilizzi macchine.

Effetti indesiderati

Esperienze da studi clinici su LNH

La frequenza degli effetti indesiderati correlati al medicamento segnalati durante la monoterapia con MabThera o la sua combinazione con chemioterapia sono riassunti qui di seguito. Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati del medicamento sono elencati in ordine di severità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000) e «molto raro» (<1/10'000).

Gli effetti indesiderati del medicamento di tutti i gradi riportati nella lista seguente si basano su dati provenienti da studi clinici su circa 2300 pazienti, cui MabThera è stato somministrato in monoterapia o in combinazione con chemioterapia.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni batteriche, infezioni virali, bronchite.

Comune: sepsi, polmonite, infezione febbrile, herpes zoster, infezione delle vie respiratorie, micosi, infezioni di origine non nota, sinusite, epatite B.

In singoli casi: infezioni da citomegalovirus, infezioni erpetiche, leucoencefalopatia multifocale progressiva associata a virus JC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), epatite C, epatite fulminante.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (eventualmente prolungata e/o con insorgenza ritardata dopo la conclusione di un ciclo di trattamento), leucopenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia.

Comune: anemia, pancitopenia, granulocitopenia.

Non comune: disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: angioedema, calo del livello di IgG.

Comune: ipersensibilità.

Molto raro: vasculite.

In singoli casi: reazioni simili alla malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperuricemia, iperglicemia, perdita di peso, aumento delle LDH, ipocalcemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, nervosismo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: parestesia, ipoestesia, irrequietezza, insonnia, vasodilatazione, vertigini, disturbi d'ansia.

Non comune: disgeusia.

In singoli casi: neuropatia periferica, disturbi sensoriali, paresi facciale.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della lacrimazione, congiuntivite.

In singoli casi: perdita della vista grave.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito, dolori alle orecchie.

In singoli casi: perdita dell'udito.

Patologie cardiache

Comune: infarto del miocardio, aritmie, fibrillazione atriale, tachicardia, insufficienza cardiaca.

Non comune: insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, angina pectoris, ischemia miocardica, bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: broncospasmo, dolore toracico, dispnea, tosse, rinite.

Non comune: asma, bronchiolite obliterante, insufficienza respiratoria, ipossia.

Raro: edema polmonare.

Molto raro: casi di decesso per insufficienza respiratoria.

Frequenza non nota: malattia interstiziale polmonare, in alcuni casi con esito letale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, diarrea, dolori addominali, disfagia, stomatite, stipsi, dispepsia, anoressia, irritazione della gola.

Non comune: ingrossamento dell'addome.

In singoli casi: perforazione gastrointestinale o ostruzione.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia.

Comune: orticaria, alopecia, sudorazione, sudorazione notturna.

In singoli casi: malattie della cute come ad esempio gravi reazioni cutanee bollose, inclusi casi letali di necrolisi epidermica tossica (NET) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, mal di schiena, dolori al collo/alla nuca, dolore.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: insufficienza renale acuta (connessa a sindrome da lisi tumorale).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (48,3%), brividi (31,3%), astenia, cefalea.

Comune: stanchezza, tremore, dolore da cancro, arrossamenti, malessere, sindrome influenzale, edema periferico, edema facciale.

Non comune: dolori alla sede di somministrazione.

Esperienze da studi clinici sull'artrite reumatoide e la vasculite ANCA-associata

Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000) e «molto raro» (<1/10'000).

Follow-up a lungo termine negli adulti:

In uno studio di follow-up a lungo termine sulla sicurezza, 97 pazienti adulti affetti da granulomatosi con poliangioite/poliangioite microscopica hanno ricevuto un trattamento con MabThera per un periodo di tempo fino a 4 anni (in media 8 infusioni [intervallo 1-28]) secondo la prassi consueta e a discrezione del loro medico. Il profilo di sicurezza è risultato equivalente al profilo di sicurezza di MabThera ben descritto nell'AR e nella granulomatosi con poliangioite/poliangioite microscopica e non sono stati riportati ulteriori effetti indesiderati legati al medicamento.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, infezioni (61,6%).

Comune: polmonite, bronchite, sinusite, gastroenterite, tinea pedis.

In singoli casi: leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), reazioni simili alla malattia da siero e riattivazione dell'infezione da epatite B.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (16,2%), leucocitopenia (10,1%).

Sotto trattamento con MabThera sono stati osservati in pazienti affetti da AR episodi di neutropenia, che per la maggior parte erano transitori e di gravità lieve o moderata. La neutropenia può subentrare diversi mesi dopo la somministrazione di MabThera.

In studi clinici controllati con placebo lo 0,94% (13/1382) dei pazienti trattati con MabThera, e lo 0,27% (2/731) dei pazienti sotto placebo ha sviluppato neutropenia grave.

Raro: dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti casi di neutropenia, inclusa neutropenia grave, neutropenia a insorgenza ritardata e persistente, alcuni dei quali connessi a infezioni con esito letale.

In pazienti affetti da vasculite ANCA-associata, il 24% dei pazienti nel gruppo con MabThera e il 23% dei pazienti nel gruppo con ciclofosfamide ha sviluppato neutropenia di grado CTC 3 o maggiore. L'effetto di più cicli di trattamento con MabThera sullo sviluppo di neutropenia in pazienti affetti da vasculite ANCA-associata non è stato preso in esame nell'ambito di studi clinici.

La sicurezza e l'efficacia di MabThera in pazienti in età pediatrica non sono stati esaminati. In pazienti pediatrici trattati con MabThera è stata constatata ipogammaglobulinemia; in alcuni questa era grave e ha reso necessario un trattamento sostitutivo di lunga durata con immunoglobuline. Le conseguenze di una carenza di linfociti B in pazienti pediatrici per un lungo periodo di tempo non sono note.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: IRR (12,1%).

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Non comune: edema generalizzato, broncospasmo, stenosi respiratoria, edema della laringe, edema angioneurotico, prurito generalizzato, anafilassi, reazione anafilattoide.

Raro: reazioni anafilattiche, edema della laringe, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercolesterolemia, vampate di calore.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (14,1%).

Comune: depressione, ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (17,2%).

Comune: emicrania, parestesia, vertigini, dolori simili a dolori sciatici.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (12,1%).

Comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (13,1%), epistassi (11,1%), dispnea (10,1%).

Raro: broncospasmo, stenosi respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (18,2%), diarrea (17,2%).

Comune: dispepsia, dolori alla parte superiore dell'addome, reflusso gastroesofageo, ulcere orali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (10,1%).

Comune: orticaria, alopecia.

Raro: prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: spasmi muscolari (17,2%), artralgia (13,1%).

Comune: dolori muscolari, osteoartrite, borsite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema periferico (16,2%), stanchezza (13,1%).

Esami diagnostici

Molto comune: innalzamento dei livelli di ALT (13,1%).

Generale

Comune: astenia, brividi.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: nell'ambito dell'esperienza post-marketing vi sono state segnalazioni di IRR gravi con esito letale.

In pazienti affetti da AR e da vasculite ANCA-associata sono state osservate ipogammaglobulinemie (IgM, IgG o IgA al di sotto dell'intervallo della norma).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Casi isolati di necrolisi epidermica tossica (NET) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS), alcuni dei quali con esito letale, sono stati riportati nell'ambito delle esperienze post-marketing.

Patologie del sistema nervoso

Nell'ambito delle esperienze dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Tra i sintomi si annoverano disturbi della vista, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale accompagnate o meno da ipertensione. La diagnosi di PRES/RPLS dev'essere confermata mediante un esame di scansione cerebrale. Nei casi segnalati sussistevano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, inclusi ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o altre terapie concomitanti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Negli esami clinici sull'uomo non sono stati riscontrati casi di sovradosaggio. Singole dosi di oltre 1'000 mg non sono state esaminate nell'ambito di studi clinici controllati.

Finora, la dose massima impiegata, testata su pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, è stata di 5 g.

Trattamento

In pazienti con sovradosaggio si deve interrompere immediatamente l'infusione e monitorare strettamente il paziente. Nei pazienti con deplezione delle cellule B bisogna controllare regolarmente l'emocromo e prestare attenzione al rischio accresciuto di infezioni.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC02

Meccanismo d'azione

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico (topo/uomo), che si lega specificamente all'antigene transmembrana CD20. Questo è presente sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi, ma non sulle cellule staminali ematopoietiche, le cellule pro-B, le cellule del plasma normali o altri tessuti normali. L'antigene è espresso da più del 95% delle cellule di tipo B nei linfomi non Hodgkin (LNH). CD20 non viene internalizzato, né rilasciato dalla membrana cellulare nello spazio extracellulare in seguito al legame con l'anticorpo. CD20 non circola come antigene libero nel plasma e quindi non compete per il legame con l'anticorpo. Negli studi condotti sinora non è stata evidenziata alcuna correlazione tra il livello di espressione di CD20 sulle cellule maligne e la risposta alla terapia.

Rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e provoca lisi della cellula B. I possibili meccanismi del processo di lisi cellulare sono citotossicità complemento-dipendente (CDC), citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi (ADCC) e induzione dell'apoptosi.

Farmacodinamica

Il numero di cellule B periferiche è sceso al di sotto del valore normale dopo la prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati a causa di neoplasie maligne ematologiche, le cellule B hanno iniziato a rigenerarsi nel giro di 6 mesi dalla conclusione della terapia; in genere a 12 mesi dalla conclusione della terapia si sono registrati di nuovo valori normali. Nei pazienti con artrite reumatoide la durata della deplezione delle cellule B è stata variabile. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto un ulteriore trattamento prima del ripristino completo della popolazione di cellule B. In pazienti affetti da vasculite ANCA-associata il numero di cellule B con CD19 nel sangue periferico è sceso a meno di 10 cellule/µl dopo le prime 2 infusioni di MabThera e nella maggior parte dei pazienti è rimasto a questo livello fino al sesto mese.

Non sono stati rilevati anticorpi umani anti-topo (HAMA) in nessuno dei 67 pazienti studiati. Anticorpi umani anti-chimerici (HACA) sono stati rilevati in 4 dei 356 pazienti (1,1%) con linfoma non Hodgkin esaminati.

In 96 dei 1039 pazienti (9,2%) con artrite reumatoide sono stati rilevati anticorpi umani anti-chimerici (HACA). La presenza di HACA in questi pazienti non era associata né ad aggravamento né a un rischio maggiore di reazioni alle infusioni successive.

Un totale di 23 dei 99 pazienti (23%) con vasculite ANCA-associata trattati con MabThera ha presentato positività al test per gli HACA a 18 mesi. Non è chiara la rilevanza clinica della produzione di HACA nei pazienti che vengono trattati con MabThera.

Infine, studi in vitro hanno dimostrato che ritixumab rende sensibili all'effetto citotossico di alcuni agenti chemioterapici le linee di linfoma di cellule B umane resistenti ai medicamenti.

Efficacia clinica

Linfoma follicolare non Hodgkin

Monoterapia

Nello studio cardine, 166 pazienti affetti da LNH a cellule B con basso grado di malignità o follicolare, recidivante o chemioresistente, hanno ricevuto 375 mg/m² di MabThera una volta alla settimana come infusione endovenosa per un periodo di 4 settimane. Il tasso di risposta complessivo (overall response rate, ORR) nella popolazione intent to treat (ITT) è stato del 48% (intervallo di confidenza al 95% [IC_95%] 41-56%), il 6% ha presentato risposta completa (complete response, CR) e il 42% risposta parziale (partial response, PR). Il tempo medio alla progressione stimato (median time to progression, TTP) nei responder è stato di 13,0 mesi.

Un'analisi dei sottogruppi ha messo in evidenza un ORR più alto nei pazienti appartenenti ai sottotipi istologici IWF B, C e D in confronto a quelli nel sottotipo IWF A (58% vs 12%), un ORR più alto nei pazienti in cui il diametro maggiore delle lesioni era inferiore a 5 cm, in confronto ai pazienti con diametri superiori a 7 cm (53% vs 38%) nonché un ORR più elevato nei pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta inferiore ai 3 mesi) (50% vs 22%). L'ORR nei pazienti con precedente trapianto autologo di midollo osseo (ABMT) è stato del 78% contro il 43% nei pazienti senza ABMT. L'età, il sesso, il grado del linfoma, la diagnosi iniziale, la presenza o meno di un elevato carico tumorale, i livelli normali o aumentati di LDH o la presenza di patologia extranodale non hanno avuto alcun effetto statisticamente significativo sulla risposta a MabThera.

Combinazione con CVP

In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 321 pazienti non trattati in precedenza, affetti da LHN a cellule B a basso grado di malignità o follicolare, ha ricevuto un regime chemioterapico CVP (750 mg/m² di superficie corporea di ciclofosfamide, 1,4 mg/m² di superficie corporea di vincristina fino a un massimo di 2 mg il primo giorno e 40 mg/m² di superficie corporea di prednisolone al giorno dal 1^o al 5^o giorno) ogni 3 settimane per 8 cicli di trattamento oppure 375 mg/m² di superficie corporea di MabThera in combinazione con CVP (R-CVP). MabThera è stato somministrato sempre il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. Il regime R-CVP è stato significativamente più efficace per quanto riguarda l'endpoint primario (periodo di tempo fino al «fallimento della terapia», definito come progressione, ricaduta dopo risposta, avvio di una nuova terapia anti-linfoma, nessuna risposta dopo 4 cicli, decesso) rispetto a CVP (25,9 mesi rispetto a 6,7 mesi, p <0,0001).

Terapia di induzione e terapia di mantenimento successiva in pazienti non precedentemente trattati

In uno studio prospettico, in aperto, multicentrico, internazionale di fase III, 1193 pazienti affetti da linfoma follicolare in fase avanzata non precedentemente trattato hanno ricevuto una terapia di induzione con R-CHOP (n^o = 881), R-CVP (n^o = 268) o R-FCM (n^o = 44), a discrezione del medico investigatore. Complessivamente, 1078 pazienti hanno risposto alla terapia di induzione (ORR 99%); di questi, 1018 sono stati randomizzati a ricevere una terapia di mantenimento con MabThera (n^o = 505) o a restare semplicemente sotto osservazione (n^o = 513).

Entrambi i gruppi di trattamento erano bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche prima dell'inizio della terapia e lo stadio della malattia. La terapia di mantenimento con MabThera consisteva in un'infusione unica di MabThera alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea ogni 2 mesi fino al progredire della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

Dopo un tempo di osservazione mediano di 25 mesi dalla randomizzazione, la terapia di mantenimento con MabThera in pazienti affetti da LNH follicolare non precedentemente trattato migliorava in modo clinicamente rilevante e statisticamente significativo, rispetto all'assenza di terapia di mantenimento il risultato relativo all'endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dal medico investigatore. Questo miglioramento della PFS è stato confermato da una commissione esaminatrice indipendente (Independent Review Committee, IRC).

Un beneficio significativo della terapia di mantenimento con MabThera è stato attestato anche a livello degli endpoint secondari sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) e tasso di risposta complessivo (overall response rate, ORR) (cfr. sotto, tabella 1).

Tabella 1: Riepilogo dei risultati relativi all'efficacia dell'impiego di MabThera come terapia di mantenimento rispetto all'osservazione

In tutti i sottogruppi studiati, quali sesso (maschile, femminile), età (<60 anni, ≥60 anni), punteggio FLIPI (1, 2 o 3), terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualità della risposta alla terapia di induzione (CR o PR), si è potuto confermare unanimemente il vantaggio della terapia di mantenimento con MabThera.

Terapia di induzione e terapia di mantenimento in pazienti recidivanti o refrattari

In uno studio in aperto, internazionale, prospettico, multicentrico di fase III, 465 pazienti affetti da LNH follicolare recidivante/resistente alla terapia in una prima fase sono stati attribuiti mediante uno schema di randomizzazione a una terapia di induzione con 6 cicli di CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone; n^o = 231) o con MabThera più CHOP (R-CHOP, n^o = 234). I 2 gruppi di trattamento erano costituiti in modo tale da essere bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche prima dell'inizio della terapia e lo stadio della malattia. In una seconda fase, un numero complessivo di 334 pazienti, che in seguito alla terapia di induzione avevano avuto una risposta completa o una remissione parziale, è stato attribuito in base a uno schema di randomizzazione una terapia di mantenimento con MabThera (n^o = 167) o un periodo di follow-up con semplice osservazione (n^o = 167). La terapia di mantenimento con MabThera consisteva in un'infusione unica di MabThera alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea ogni 3 mesi fino al progredire della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

Tabella 2: Fase di induzione (durata di osservazione mediana di 31 mesi)

NR = non raggiunto; ORR = tasso di risposta complessivo (overall response rate); CR = risposta completa; PR = risposta parziale; OS = sopravvivenza complessiva; PFS = sopravvivenza libera da progressione

Per i pazienti attribuiti secondo lo schema di randomizzazione alla terapia di mantenimento dello studio, il periodo di follow-up mediano è stato di 28 mesi. La terapia di mantenimento con MabThera ha determinato un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo dell'endpoint primario, PFS (periodo di tempo dalla randomizzazione alla terapia di mantenimento fino al subentrare di una recidiva, al progredire della malattia o fino al decesso del paziente), rispetto al follow-up con semplice osservazione (p <0,0001, log-rank test). La durata mediana della PFS nel gruppo con MabThera è stata di 42,2 mesi rispetto ai 14,3 mesi del gruppo di follow-up con semplice osservazione. Secondo l'analisi della regressione di Cox, il rischio di progressione della malattia o di decesso del paziente si è ridotto del 61% (IC 95%: 45-72%) con la terapia di mantenimento con MabThera rispetto al follow-up con semplice osservazione. La stima di Kaplan-Meier del tasso di PFS a 12 mesi è stata del 78% nei pazienti sotto terapia di mantenimento con MabThera rispetto al 57% nel gruppo sotto semplice osservazione. L'analisi della sopravvivenza complessiva ha confermato il vantaggio significativo della terapia di mantenimento con MabThera rispetto al follow-up con semplice osservazione (p = 0,0039, log-rank test). La terapia di mantenimento con MabThera ha ridotto il rischio di morte del 56% (IC 95%: 22-75%).

Il tempo mediano a una nuova terapia anti-linfoma sotto terapia di mantenimento con MabThera è stato significativamente più lungo che nel caso di follow-up con semplice osservazione (38,8 mesi vs 20,1 mesi, p <0,0001, log-rank test). Il rischio di dover intraprendere un nuovo trattamento è risultato ridotto del 50% (IC 95%: 30-64%). Nei pazienti che durante la terapia di induzione avevano raggiunto come miglior risposta una risposta completa o una risposta completa non confermata (CR/CRu), la terapia di mantenimento con MabThera ha prolungato significativamente la durata mediana della sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS), rispetto al follow-up con sola osservazione (53,7 vs 16,5 mesi, p = 0,0003, log-rank test) (cfr. sotto, tabella 3). Il rischio di recidiva nei pazienti con risposta completa è risultato ridotto del 67% (IC 95%: 39-82%).

Tabella 3: Fase di mantenimento (durata di follow-up mediano di 28 mesi)

NR: non raggiunto;

^a Pertinente solo per pazienti che avevano ottenuto una CR

Linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B

In uno studio randomizzato, in aperto, un numero complessivo di 399 pazienti anziani non pretrattati (di età variabile tra i 60 e gli 80 anni) con linfoma diffuso a grandi cellule B ha ricevuto chemioterapia CHOP standard (750 mg/m² di ciclofosfamide, 50 mg/m² di doxorubicina, 1,4 mg/m² fino a un massimo di 2 mg di vincristina il 1^o giorno e 40 mg/m²/giorno di prednisone dal 1^o al 5^o giorno) ogni 3 settimane per 8 cicli di trattamento oppure 375 mg/m² di MabThera più CHOP (R-CHOP). MabThera è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento. L'esame dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) e ha presentato una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi. I 2 gruppi di trattamento erano costituiti in modo tale da essere bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche prima dell'inizio della terapia e lo stadio della malattia. L'analisi finale ha confermato che R-CHOP ha prolungato in modo significativo (p = 0,0001) il tempo di sopravvivenza libero da eventi (si trattava del parametro di efficacia primario; gli eventi sono stati: decesso, recidiva o progressione del linfoma ovvero avvio di una nuova terapia anti-linfoma). Le stime di Kaplan-Meier del tempo mediano di sopravvivenza libera da eventi sono state di 35 mesi per il gruppo di trattamento con R-CHOP e di 13 mesi per il gruppo di trattamento con CHOP. Ciò equivale a una riduzione del rischio del 41%. Dopo 24 mesi le stime del tasso di sopravvivenza complessivo si aggiravano intorno al 68,2% per il gruppo R-CHOP, in confronto al 57,4% del gruppo CHOP. In un'altra analisi dopo 60 mesi è stato confermato il vantaggio di R-CHOP rispetto a CHOP: il tasso di sopravvivenza complessivo dopo R‑CHOP è stato del 62,4% contro il 50,8% del gruppo CHOP (p = 0,0071). Ciò equivale a una riduzione del rischio del 32% per quanto riguarda la sopravvivenza.

L'analisi di tutti i parametri secondari (tasso di risposta, tempo di sopravvivenza libero da progressione, tempo di sopravvivenza libero da malattia, durata della risposta) ha permesso di verificare il vantaggio terapeutico di R-CHOP rispetto a CHOP. Il tasso di risposta completo dopo 8 cicli di trattamento è stato del 76,2% nel gruppo R-CHOP e del 62,4% nel gruppo CHOP (p = 0,0028). Il rischio di progressione della malattia è risultato del 46% inferiore, e il rischio di recidiva del 51% inferiore.

In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, indice prognostico internazionale [IPI] aggiustato per età, stadiazione di Ann-Arbor, ECOG, β2-microgobulina, LDH, albumina, sintomi B, carico tumorale elevato, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo) i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza complessiva (R-CHOP vs CHOP) sono stati rispettivamente al di sotto di 0,83 ovvero 0,95. Il trattamento con R-CHOP ha correlato con migliori risultati sia nei pazienti ad alto rischio sia in quelli a basso rischio rispetto all'IPI aggiustato per età.

Leucemia linfatica cronica (LLC)

In due studi randomizzati in aperto, complessivamente 817 pazienti non pretrattati e 552 pazienti con LLC recidivante o refrattaria sono stati randomizzati a ricevere o un regime chemioterapico FC (25 mg/m² di fludarabina, 250 mg/m² di ciclofosfamide nei giorni da 1 a 3) ogni 4 settimane per 6 cicli oppure MabThera in combinazione con FC (R-FC). MabThera è stato somministrato al primo ciclo un giorno prima della chemioterapia alla dose di 375 mg/m² e poi ad ogni ciclo di trattamento successivo al giorno 1 alla dose di 500 mg/m².

Nello studio di prima linea, la sopravvivenza libera da progressione mediana (endpoint primario) è stata di 42,8 mesi nel gruppo R-FC e di 32,5 mesi nel gruppo FC (p <0,0001). L'analisi della sopravvivenza totale ha evidenziato un vantaggio in termini di sopravvivenza nel braccio R-FC (p = 0,0427).

Il tasso di risposta complessivo è stato di 86,1% vs 72,7%, la risposta completa (CR) è stata di 36,0% vs 17,2% (p <0,0001).

Nello studio con malattia recidivante o refrattaria, la sopravvivenza libera da progressione mediana (endpoint primario) è stata di 30,6 mesi nel gruppo R-FC e di 20,6 mesi nel gruppo FC (p = 0,0002). Per la sopravvivenza complessiva mediana, l'endpoint non era ancora stato raggiunto nel braccio R‑FC, mentre questa è stata pari a 51,9 mesi nel braccio FC.

Il tasso di risposta complessivo è stato di 69,9% vs 58,0%, la risposta completa (CR) è stata di 24,3% vs 13,0% (p <0,0007).

Artrite reumatoide

L'efficacia e la sicurezza di MabThera nella terapia dell'artrite reumatoide sono state dimostrate in 3 studi randomizzati, controllati, in doppio cieco e multicentrici.

Lo studio 1 (WA17042) è stato uno studio comparativo in doppio cieco di fase III con 517 pazienti che non avevano risposto in modo soddisfacente o non avevano tollerato una o più terapie con inibitori del TNF. Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano soffrire di una forma di artrite reumatoide grave e attiva, diagnosticata mediante i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). L'endpoint primario è stata la percentuale di pazienti che avevano raggiunto una risposta ACR20 a 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto a intervalli di 15 giorni un'infusione e.v. di MabThera da 1'000 mg, che veniva effettuata sempre dopo l'infusione di 100 mg di metilprednisolone. Contemporaneamente, tutti i pazienti hanno ricevuto anche una terapia orale con metotrexato (10‑25 mg/settimana) e 60 mg di prednisolone orale dal 2^o al 7^o giorno e 30 mg dall'8^o al 14^o giorno dopo la prima infusione.

Per determinare gli endpoint a lungo termine i pazienti sono stati monitorati oltre la 24^a settimana; faceva parte di questo monitoraggio anche un esame radiografico alla 56^a settimana. In alcuni casi, durante questo periodo, i pazienti hanno ricevuto altri cicli di terapia con MabThera secondo un protocollo in aperto per lo studio di estensione.

Lo studio 2 (WA17043) è stato uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, multifattoriale (3 × 3) double-dummy (fase II) per comparare 2 livelli di dosaggio di rituximab (2 × 1'000 mg e 2 × 500 mg). MabThera è stato somministrato con o senza trattamento per infusione con glucocorticoidi (uno di due schemi terapeutici) in combinazione con dosi settimanali di metotrexato a pazienti che soffrivano di artrite reumatoide attiva e non avevano risposto a un precedente trattamento con almeno 1-5 altri DMARD diversi dal metotrexato.

Lo studio 3 (WA16291) è stato uno studio controllato, in doppio cieco, double-dummy, per valutare MabThera in monoterapia o in combinazione con ciclofosfamide o metotrexato in pazienti con artrite reumatoide attiva, che non avevano risposto a un trattamento precedente con uno o più DMARD.

In tutti e 3 gli studi sono stati presi come gruppo di confronto dei pazienti che ricevevano dosi settimanali di metotrexato (10-25 mg alla settimana).

Effetti sull'attività della malattia

In tutti e 3 gli studi, la terapia con 2 × 1'000 mg di rituximab ha determinato un aumento significativo della percentuale di pazienti che presentava un miglioramento dei valori di ACR di almeno il 20% rispetto al trattamento con metotrexato in monoterapia (cfr. sotto, tabella 4). L'effetto terapeutico si è espresso in tutti i pazienti in modo analogo ed è stato indipendente dallo stato del fattore reumatoide, dall'età, dal sesso, dalla superficie corporea, dall'etnia, dal numero di trattamenti precedenti o dallo stadio della malattia.

È stato constatato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo anche nell'insieme delle componenti individuali della risposta ACR (articolazioni sensibili alla pressione e gonfie, valutazione complessiva da parte del paziente e del medico, HAQ Disability Index Score, valutazione del dolore e proteina C reattiva [mg/dl]).

Tabella 4: Confronto tra la risposta ACR nei diversi studi dopo 24 settimane (popolazione ITT)

¹ Risposta insoddisfacente a inibitori del TNF

² Risposta insoddisfacente a uno o più DMARD

³ p ≤0,0001; ⁴ p ≤0,001; ⁵ p <0,05

FR = fattore reumatoide

Nello studio 3 (WA16291) è stata studiata in un braccio di trattamento separato l'efficacia di MabThera in monoterapia. Qui la risposta ACR20 è stata del 65%, mentre per metotrexato in monoterapia è stata del 38% (p = 0,025).

Nei pazienti trattati con MabThera il valore misurato per l'attività della malattia (DAS28) ha mostrato una diminuzione significativamente più pronunciata che nei pazienti che erano stati trattati con metotrexato in monoterapia. Un numero significativamente più alto di pazienti sotto MabThera che sotto metotrexato da solo ha ottenuto una risposta EULAR da moderata a buona (cfr. sotto, tabella 5).

Tabella 5: Confronto tra la risposta EULAR nei diversi studi dopo 24 settimane (popolazione ITT)

¹ Risposta insoddisfacente a inibitori del TNF

² Risposta insoddisfacente a uno o più DMARD

* valore p <0,0001. I valori p per gli studi 2 e 3 non sono stati calcolati

FR = fattore reumatoide

Risposta radiologica

Nello studio WA17042, in cui i pazienti refrattari agli inibitori del TNF hanno ricevuto MabThera insieme a metotrexato, i pazienti del gruppo MabThera + metotrexato hanno presentato all'esame radiografico una progressione significativamente inferiore alla 56^a settimana rispetto ai pazienti che avevano ricevuto metotrexato in monoterapia. Inoltre, non si è verificata progressione delle lesioni erosive fino alla settimana 56 in una percentuale più alta di pazienti trattati con MabThera (cfr. sotto, tabella 6).

È stata osservata una riduzione della velocità di progressione del danno articolare anche sul lungo termine. Nello studio WA17042, l'esame radiografico a 2 anni ha mostrato una progressione significativamente ridotta del danno articolare strutturale nei pazienti sotto MabThera (2 × 1'000 mg) + metotrexato in confronto a metotrexato in monoterapia e una percentuale significativamente più alta di pazienti senza progressione del danno articolare oltre il periodo di 2 anni.

Tabella 6: Risultati radiologici dopo 1 anno nello studio WA17042 (popolazione MITT)

Impatto sulla qualità della vita

I pazienti trattati con MabThera hanno presentato un miglioramento nell'insieme degli esiti riferiti dal paziente (questionari HAQ-DI, FACIT-F e SF-36; cfr. sotto, tabelle 7 e 8). Nei pazienti trattati con MabThera sono stati osservati rispetto ai pazienti trattati solo con metotrexato una riduzione significativa dell'indice di disabilità (HAQ-DI) e affaticamento (FACIT-F), e un miglioramento nelle categorie relative alla salute fisica e mentale del questionario SF-36.

Tabella 7: Questionario sulla salute Short Form Health Survey (SF-36): miglioramento medio dei valori di partenza fino alla 24^a settimana per categorie

* I dati dello studio 2 (WA17043) non sono stati sottoposti ad alcun test

Categorie della variazione della salute mentale: variazione >6,33 = migliorato,

-6,33< = variazione <6,33 = inalterato, variazione < -6,33 = peggiorato

Categorie della variazione della salute fisica: variazione >5,42 = migliorato,

-5,42< = variazione <5,42 = inalterato, variazione < -5,42 = peggiorato

Tabella 8: Risposta HAQ e FACIT nella 24^a settimana dello studio 1 (WA17042)

¹ Metotrexato

² Health assessment questionnaire (HAQ)

³ Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)

Dopo 24 settimane, in tutti e 3 gli studi la percentuale di pazienti che hanno registrato un miglioramento clinico significativo dei valori dell'HAQ-DI (definito come diminuzione di >0,25 del valore complessivo individuale) era più alta sotto MabThera che sono metotrexato da solo.

Valori di laboratorio

Nel 10% circa dei pazienti con artrite reumatoide il test per gli HACA nell'ambito di studi clinici è risultato positivo. La presenza di HACA in questi pazienti non era associata né ad aggravamento né a un rischio maggiore di reazioni alle infusioni successive. La comparsa di HACA potrebbe essere correlata a IRR più forti o a reazioni allergiche dopo la seconda infusione di cicli di terapia successivi. Solo raramente è stata osservata mancanza di deplezione di cellule B dopo cicli di trattamento successivi.

In uno degli studi, 15 dei 308 pazienti (4,8%) trattati con MabThera e 8 dei 209 pazienti (3,8%) trattati con metotrexato in monoterapia sono risultati negativi al test degli anticorpi anti-nucleo (ANA) il primo giorno e sono diventati ANA-positivi alla settimana 16 e/o alla settimana 24. Il profilo degli effetti collaterali in questi pazienti non ha prodotto alcuna indicazione dell'insorgenza di malattia autoimmune.

Nei pazienti positivi per il fattore reumatoide (FR) in tutti e 3 gli studi è stato osservato dopo il trattamento con MabThera un calo evidente delle concentrazioni del fattore reumatoide (intervallo: 45‑64%).

La concentrazione complessiva delle immunoglobuline nel plasma, il numero totale dei linfociti e i leucociti sono rimasti in genere nell'intervallo della norma in seguito alla terapia con MabThera, con l'eccezione di un transitorio calo del numero di leucociti nelle prime 4 settimane dopo il trattamento. Il titolo degli anticorpi IgG specifici per l'antigene contro parotite, rosolia, varicella, anatossina tetanica, influenza e Streptococcus pneumoniae è rimasto stabile per 24 settimane dopo il trattamento con MabThera nei pazienti affetti da artrite reumatoide.

L'effetto di MabThera su diversi biomarker è stato studiato nei pazienti che erano stati inclusi nello studio 3 (WA16291). In questa parte dello studio è stato esaminato l'impatto di un unico ciclo di terapia con MabThera sulla concentrazione di marcatori biochimici. Tra questi vi erano marcatori dell'infiammazione (interleuchina 6, proteina C reattiva, proteina A amiloide serica nonché gli isotipi A8 e A9 della proteina S100), autoanticorpi (FR e anticorpi anti-peptide ciclico citrullinato), produzione di immunoglobuline e rimodellamento osseo (osteocalcina e propetide N-terminale del collagene di tipo 1 [P1NP]). Il trattamento con MabThera, sia in monoterapia sia in combinazione con metotrexato o ciclofosfamide, in confronto al metotrexato in monoterapia ha ridotto in modo significativo la concentrazione dei marcatori di infiammazione nelle prime 24 settimane di follow-up. Le concentrazioni dei marcatori del rimodellamento osseo osteocalcina e P1NP sono aumentate significativamente nei gruppi sotto MabThera in confronto a quelli sotto metotrexato da solo.

Studio con un tempo di infusione ridotto a 2 ore alla seconda infusione e alle infusioni successive

In uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, 351 pazienti affetti da AR attiva da moderata a grave, che non avevano risposto in modo soddisfacente ad almeno un inibitore del fattore di necrosi tumorale ed erano stati trattati con metotrexato, hanno ricevuto 2 cicli di trattamento con MabThera. Venivano presi in considerazione per la partecipazione allo studio pazienti naive nei confronti di MabThera (n^o = 306) e pazienti che avevano già ricevuto un trattamento con MabThera (n^o = 45).

I pazienti hanno ricevuto 2 cicli di MabThera, ciascuno con 2 × 1'000 mg + metotrexato; il primo ciclo è stato somministrato ai giorni 1 e 15, mentre il secondo ciclo 6 mesi più tardi, ai giorni 168 e 182. La prima infusione del primo ciclo (infusione al giorno 1) è stata somministrata nell'arco di 4,25 ore (255 minuti). La seconda infusione del primo ciclo (infusione al giorno 15), come pure le infusioni del secondo ciclo (infusioni al giorno 168 e 182) sono state somministrate nell'arco di 2 ore. I pazienti che durante una delle infusioni hanno sviluppato una IRR sono stati esclusi dallo studio.

Lo scopo primario dello studio è stato quello di valutare la sicurezza della somministrazione della seconda infusione (infusione al giorno 15) nell'arco di 2 ore (120 minuti).

L'incidenza, la natura e il grado di severità delle IRR sono stati paragonabili a quelli che già in precedenza erano stati osservati in concomitanza di infusioni di lunga durata. Non sono state osservate IRR di grave entità. Non esiste un paragone diretto con l'infusione nell'arco di 3 ore e 15 minuti. In 10 dei 337 pazienti che hanno ricevuto l'infusione al giorno 15 e che non avevano mostrato alcuna reazione alla prima infusione sono subentrate, nel corso di questa infusione, IRR (eritema, brividi, nausea, cefalea, parestesia) di grado 1 o 2. Uno di questi pazienti ha interrotto lo studio a causa di questa IRR (orticaria di grado 2).

Vasculite ANCA-associata

Un totale di 197 pazienti affetti da vasculite ANCA-associata (VAA) grave attiva è stato incluso e trattato in uno studio con trattamento attivo di controllo, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di non‑inferiorità. I pazienti avevano 15 anni o più ed era stata loro diagnosticata granulomatosi con poliangioite grave attiva, nota anche come morbo di Wegener (75% dei pazienti) o poliangioite microscopica (24% dei pazienti) secondo i criteri della Chapel Hill Consensus Conference (nell'1% dei pazienti il tipo di vasculite ANCA-associata non era noto).

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 e hanno ricevuto un trattamento quotidiano con ciclofosfamide orale (2 mg/kg di peso corporeo al giorno) per 3-6 mesi, seguito da azatiopirina oppure MabThera (375 mg/m²) una volta alla settimana per 4 settimane. In entrambi i bracci di trattamento i pazienti hanno ricevuto una terapia pulsata per via endovenosa con 1'000 mg di metilprednisolone (o la dose equivalente di un altro glucocorticoide) quotidianamente per 1-3 giorni e in seguito prednisone orale (1 mg/kg di peso corporeo al giorno, massimo 80 mg/giorno). La riduzione graduale del prednisone doveva concludersi nel giro di 6 mesi dall'inizio del trattamento nell'ambito dello studio.

L'endpoint primario è stato il raggiungimento di remissione completa dopo 6 mesi, definita come un punteggio di 0 sulla scala di valutazione dell'attività della vasculite di Birmingham per la granulomatosi di Wegener (BVAS/WG) e cessazione della terapia con glucocorticoidi. Il limite definito per la non‑inferiorità per la differenza di trattamento è stato fissato a 20%. Lo studio ha dimostrato un'efficacia almeno paragonabile (non-inferiority) di MabThera rispetto a ciclofosfamide per quanto riguarda la remissione completa dopo 6 mesi (cfr. sotto, tabella 9). Inoltre, sulla base di dati storici di controllo, il tasso di remissione completa nel braccio di trattamento con MabThera è stato significativamente più alto del tasso di remissione completa stimato nei pazienti con vasculite ANCA-associata grave che non erano stati trattati o erano stati trattati solo con glucocorticoidi.

È stata registrata efficacia sia nei pazienti con vasculite ANCA-associata di nuova diagnosi sia in quelli con malattia recidivante.

Tabella 9: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto remissione completa dopo 6 mesi (popolazione intent to treat)

Nello studio RAVE, i pazienti nel gruppo di trattamento con MabThera non hanno ricevuto alcuna terapia di mantenimento, mentre quelli nel gruppo con ciclocfosfamide hanno ricevuto dopo l'induzione della remissione una terapia di mantenimento con azatioprina. Il mantenimento dell'efficacia nello studio RAVE è stato valutato dopo 12 e dopo 18 mesi: gli endpoint secondari più importanti dello studio sono stati la completa remissione a 12 e a 18 mesi. Nel gruppo MabThera erano in uno stato di remissione completa il 44% dei pazienti dopo 6 e 12 mesi e il 38% dopo 6, 12 e 18 mesi. Dei pazienti che erano stati trattati con ciclofosfamide (seguito da azatioprina), erano in uno stato di completa remissione il 38% dei pazienti dopo 6 e 12 mesi, e il 31% dei pazienti dopo 6, 12 e 18 mesi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Il valore medio di C_max dopo la quarta infusione da 375 mg/m² è stato di 486 µg/ml (77,5-996,6 µg/ml). In seguito a 2 somministrazioni endovenose di MabThera alle dosi di 500 e 1'000 mg a distanza di 2 settimane, sono stati misurati i valori seguenti: concentrazione massima media (C_max) rispettivamente di 183 µg/ml (intervallo: 81,8-279 µg/ml) ovvero 370 µg/ml (212-637 µg/ml).

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è stato di circa 4,6 l (intervallo: 1,7-7,51 l).

Metabolismo

Rituximab viene degradato nel fegato come tutte le proteine.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione terminale media stimata di rituximab è di 20,8-24 giorni (tra 6,1 e 52 giorni). La massa del tumore influisce sulla clearance specifica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età, il sesso, l'appartenenza etnica e il performance status secondo l'OMS non hanno avuto alcun impatto sulla farmacocinetica di rituximab.

Disturbi della funzionalità epatica/disturbi della funzionalità renale

Non si dispone di dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica o renale.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

La combinazione di MabThera e metotrexato non è stata studiata a livello preclinico.

Mutagenicità, cancerogenicità

Non sono state studiate né la mutagenicità né la cancerogenità di MabThera.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati condotti studi sulla tossicità di rituximab per lo sviluppo nel macaco cinomolgo. A questi animali sono state somministrate dosi fino a 100 mg per kg di peso corporeo (trattamento dal 20^o al 50^o giorno di gestazione), senza che si potessero osservare indizi di tossicità fetale riconducibile a rituximab. È stata comunque osservata una deplezione delle cellule B dovuta al medicamento e dipendente dalla dose negli organi linfatici dei feti. Questa si è mantenuta anche dopo la nascita ed era collegata a un calo della concentrazione delle IgG nei cuccioli colpiti. La conta delle cellule B è rientrata nella norma in questi animali nel giro di 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso la reazione alle vaccinazioni.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non è stata riscontrata alcuna incompatibilità tra MabThera e le sacche in polivinilcloruro o polietilene o i set per infusione.

MabThera può essere mescolato solo con i medicamenti elencati sotto, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Influenza sui metodi diagnostici

Non sono stati finora studiati i possibili effetti sull'immunità e sulle procedure diagnostiche che si basano sul rilevamento di anticorpi.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione per infusione pronta all'uso di MabThera in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% è fisicamente e chimicamente stabile per 30 giorni a 2-8 °C, più ulteriori 24 ore a ≤30 °C. La soluzione per infusione pronta all'uso di MabThera in soluzione di D-glucosio al 5% è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore a 2-8 °C, più ulteriori 12 ore a temperatura ambiente.

Per motivi microbiologici, la preparazione pronta all'uso dev'essere utilizzata immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non fosse possibile, i tempi e le condizioni di conservazione nel periodo tra la preparazione e l'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare i flaconcini perforabili in frigorifero (2-8 °C). Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

MabThera è un liquido limpido, incolore, che viene fornito in flaconcini perforabili sterili, non pirogeni, senza agenti conservanti e monouso.

La quantità di MabThera necessaria va estratta in condizioni asettiche e diluita fino alla concentrazione calcolata di rituximab di 1-4 mg/ml in una sacca per infusione sterile e non pirogena che contenga una soluzione acquosa di cloruro di sodio allo 0,9% o una soluzione acquosa di glucosio al 5%. Per mescolare la soluzione si deve girare con cautela la sacca per evitare la formazione di schiuma. Dal momento che il medicamento non contiene agenti conservanti antimicrobici o antibatterici, bisogna lavorare in condizioni di sterilità. I medicamenti destinati alla somministrazione parenterale vanno ispezionati visivamente prima dell'applicazione per escludere la presenza di particelle o alterazioni del colore.

Dopo la conclusione della terapia o alla scadenza, i residui di medicamento non utilizzati vanno smaltiti secondo le norme locali vigenti.

Numero dell'omologazione

54378 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Rituximabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Excipients

Polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), natrii chloridum, natrii citras, natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia.

Un flacon de 10 ml de concentré contient 52,6 mg de sodium; un flacon de 50 ml de concentré contient 263 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 flacon de 10 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 100 mg de rituximab.

1 flacon de 50 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 500 mg de rituximab.

Indications/Possibilités d’emploi

Lymphomes non hodgkiniens

Monothérapie chez les patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.

Traitement de patients non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.

Traitement d'entretien de patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.

Traitement de patients avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).

Traitement de patients avec leucémie lymphatique chronique (LLC) nécessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide (R-FC). Les patients prétraités par fludarabine doivent avoir répondu au traitement pendant 6 mois au moins.

Polyarthrite rhumatoïde

MabThera est indiqué, en association avec le méthotrexate (MTX), dans le traitement de patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, après échec d'un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

Vascularite associée aux ANCA (AAV)

MabThera est indiqué en combinaison avec des corticostéroïdes, pour le traitement de patients présentant une vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite (aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique).

Posologie/Mode d’emploi

Les perfusions de MabThera doivent avoir lieu dans un milieu médicalisé disposant d'un équipement permettant d'assurer immédiatement une réanimation efficace. Les perfusions doivent être effectuées sous le contrôle direct d'un médecin expérimenté dans la discipline concernée. MabThera convient à un traitement ambulatoire. Les patients développant des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant au moins 24 heures.

MabThera est administré, après dilution, en perfusion intraveineuse par voie spécifique. MabThera ne doit pas être injecté non dilué par voie i.v. et la solution préparée ne doit pas être administrée en perfusion brève.

Afin de garantir la traçabilité de médicaments produits par voie biotechnologique, il est recommandé de consigner la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.

Avant chaque administration de MabThera, un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol/acétaminophène) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) doivent toujours être administrés à titre de prémédication.

Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée, notamment si MabThera n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).

Ajustements posologiques en cours du traitement

Il n'est pas recommandé de réduire la dose de MabThera. Lorsque MabThera est administré en association avec une chimiothérapie, les réductions de dose habituelles des agents chimiothérapeutiques devraient être appliquées.

Instauration du traitement

Première perfusion: la vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les premières 60 minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.

Perfusions ultérieures: les perfusions ultérieures de MabThera peuvent être instaurées à une vitesse de 100 mg/h, puis augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien, DLBCL ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.

Lymphome non hodgkinien (LNH)

Lymphome non hodgkinien folliculaire

Monothérapie: la posologie recommandée est de 375 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine en perfusion intraveineuse pendant 4 semaines.

Traitement combiné: la posologie recommandée de MabThera administré en association avec un protocole CVP ou CHOP est de 375 mg/m² de surface corporelle à raison d'une fois par cycle sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de MabThera est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après la prise orale du glucocorticoïde prévu dans le protocole de chimiothérapie.

Traitement d'entretien

Chez les patients non traités, MabThera est administré une fois tous les 2 mois (375 mg par m² de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (12 perfusions au total).

Pour le traitement de patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire récidivant ou réfractaire, ayant répondu à un traitement d'induction, MabThera est administré une fois tous les 3 mois (375 mg par m² de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (8 perfusions au total).

Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B

Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, MabThera devrait être utilisé en association avec un protocole CHOP.

La dose préconisée de MabThera est de 375 mg/m² de surface corporelle une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de MabThera est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après l'administration i.v. du glucocorticoïde prévu dans le protocole CHOP.

Leucémie lymphatique chronique (LLC)

Il est recommandé d'initier une prophylaxie avec un apport liquidien suffisant et d'administrer des urostatiques 48 heures avant le début de la thérapie pour diminuer le risque d'un syndrome de lyse tumorale.

On envisagera en outre une prémédication avec des glucocorticoïdes juste avant le début de la perfusion MabThera pour diminuer la fréquence et le niveau de gravité des réactions aigues liées à la perfusion (RLP) et/ou un syndrome de libération des cytokines.

Chez les patients n'ayant encore pas été traités et chez les patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire, la dose de MabThera recommandée est de 375 mg/m² de surface corporelle au jour 1 du premier cycle de traitement, suivie de 500 mg/m² de surface corporelle au jour 1 des cycles 2 à 6 (avec des intervalles de quatre semaines). On administrera 25 mg/m² de fludarabine et 250 mg/m² de cyclophosphamide aux jours 2, 3 et 4 du premier cycle et aux jours 1 à 3 des cycles 2 à 6.

En cas de survenue d'infections graves ou de survenue de cytopénies (anémie, neutropénie, thrombopénie) de grade 3 ou 4 au 28^e jour d'un cycle et dont on ne peut pas conclure qu'elles impliquent la moelle osseuse, on recommandera les ajustements de doses suivants:

Le traitement peut être repoussé de deux semaines avec réduction simultanée de 25% de la fludarabine et du cyclophosphamide dans les cycles suivants.

Si, après cette première réduction de la dose, survient une seconde cytopénie de grade 3 et 4, avec ou sans implication de la moelle osseuse, au 28^e jour d'un cycle, on pourra encore diminuer de 25% la dose de fludarabine et de cyclophosphamide et une fois encore la repousser de deux semaines. Ceci équivaut à 50% de la dose normale de fludarabine et de cyclophosphamide.

Polyarthrite rhumatoïde

Une prémédication par des glucocorticoïdes doit être administrée afin de réduire la fréquence et la sévérité des RLP. Les patients doivent recevoir 100 mg de méthylprednisolone i.v.; l'administration doit être terminée 30 minutes avant chaque perfusion de MabThera (voir «Mises en garde et précautions»).

Un cycle de MabThera se compose de deux perfusions i.v. de 1'000 mg chacune à deux semaines d'intervalle. Selon l'évolution de la maladie, d'autres cycles de traitement pourront être administrés.

Première perfusion:

La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 30 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 4 heures et 15 minutes.

Les perfusions ultérieures de MabThera peuvent être débutées à la vitesse de 100 mg/h qui peut par la suite être augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 3 heures et 15 minutes.

Variante d'administration de perfusions successives ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml sur une durée de 120 minutes:

Si les patients n'ont pas présenté d'événements indésirables graves liés à la perfusion lors de la perfusion précédente, il est possible d'administrer la perfusion suivante sur une durée de 2 heures. Pour cette variante d'administration, il est recommandé de préparer une solution pour perfusion ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml (soit 1 g de MabThera pour 250 ml de solution pour perfusion prête à l'emploi). La perfusion est alors débutée à la vitesse de 250 mg/h durant les 30 premières minutes, puis poursuivie à la vitesse de 600 mg/h au cours des 90 minutes suivantes. Si cette perfusion de la durée de 2 heures est bien tolérée, cette vitesse de perfusion peut être maintenue lors des perfusions et cycles ultérieurs.

Les patients ayant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris des arythmies, ou ayant présenté des RLP graves lors d'un précédent traitement biologique ou par MabThera, ne doivent pas être traités par le schéma de perfusion sur 2 heures.

A l'issue de la perfusion, on gardera un abord intraveineux in situ pendant une heure au moins pour pouvoir administrer un médicament par voie i.v. en cas de besoin. Si aucun effet médicamenteux indésirable ne survient durant cette période, on pourra retirer cet abord intraveineux.

Dans une étude de détermination de la dose menée dans une population de patients présentant une pharmacorésistance relativement faible et n'ayant pas répondu à un traitement préalable par des anti-inflammatoires de fond (DMARD), l'administration de 2x 500 mg par cycle s'est avérée avoir une efficacité similaire à celle de 2x 1'000 mg (selon le critère d'évaluation ACR20). Des doses inférieures à 2x 500 mg par cycle n'ont pas été étudiées.

La nécessité de cycles supplémentaires doit être évaluée 24 semaines après le cycle précédent en recherchant une activité résiduelle ou une reprise de l'activité de la maladie. Un nouveau traitement doit être effectué si l'activité résiduelle de la maladie est supérieure à un DAS28-ESR de 2.6. Si le DAS28-ESR est inférieur à 2.6, le traitement devra être renouvelé dès que l'activité de la maladie augmente de nouveau (à un DAS28-ESR >2.6).

Le traitement par MabThera ne doit être poursuivi que chez les patients ayant présenté une diminution du DAS28-ESR d'au moins 1.2 unités de DAS28-ESR après deux cycles de traitement.

Si le dernier cycle de traitement par MabThera remonte à ≥52 semaines, la même vitesse de perfusion que lors de la première dose doit être choisie pour la première perfusion du nouveau cycle.

En cas de traitement préalable par des anti-TNF, un traitement par l'étanercept doit être achevé depuis au moins 4 semaines, et un traitement par l'infliximab ou l'adalimumab depuis au moins 8 semaines au moment de l'instauration du traitement par MabThera.

L'utilisation de MabThera n'est pas recommandée chez les patients naïfs de méthotrexate, car il n'est pas avéré que le rapport bénéfice-risque soit favorable.

Vascularite associée aux ANCA (AAV)

Le traitement ne devrait être mené à bien que par des médecins expérimentés dans le domaine des maladies rhumatoïdes et immunologiques.

La posologie de MabThera recommandée pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA est de 375 mg/m² de surface corporelle administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines.

Pour le traitement des symptômes sévères d'une vascularite, l'administration quotidienne par voie intraveineuse de 1'000 mg de méthylprednisolone pendant 1 à 3 jours est recommandée, suivie par 1 mg/kg de poids corporel/jour de prednisone par voie orale (au maximum 80 mg/jour, à réduire, en fonction des besoins cliniques, aussi rapidement que possible, jusqu'à l'arrêt) pendant et après le traitement par MabThera.

Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) peut être recommandée le cas échéant.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité d'emploi de MabThera n'ont pas à ce jour été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients avec insuffisance hépatique ou rénale.

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Patients avec insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA). L'association du rituximab avec une chimiothérapie, y compris le méthotrexate, est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.

Mises en garde et précautions

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de MabThera. Par ailleurs, deux cas de LEMP d'issue fatale ont été enregistrés dans une étude clinique de phase III chez des patients atteints de LNH; ces cas étant survenus après une progression de la maladie et la reprise du traitement. La majorité des patients avaient reçu MabThera associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques, doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.

Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes évocateurs d'une LEMP. La LEMP a souvent une évolution mortelle et résistante à tous les traitements. Les symptômes de la LEMP sont variés, évoluent pendant des jours ou des semaines et peuvent comprendre une faiblesse croissante d'une moitié du corps ou une maladresse des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels, ainsi que des modifications de la pensée, de la mémoire ou de l'orientation, susceptibles d'entraîner une confusion et des troubles de la personnalité.

En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (p.ex: symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

En cas de suspicion d'une LEMP, un bilan neurologique doit être réalisé immédiatement et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue. En présence d'une LEMP, MabThera doit être arrêté définitivement.

Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, une stabilisation ou une amélioration de leur état a été observée. On ignore si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par MabThera peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.

Réactions liées à la perfusion

Le traitement par MabThera peut être associé à des réactions liées à la perfusion (RLP) qui apparaissent surtout à la première administration et qui peuvent être provoquées par une libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. L'incidence des RLP a chuté de 77% (7% de degré 3 et 4) lors de la première perfusion à environ 30% (2% de degré 3 et 4) lors de la quatrième perfusion et à 14% (aucune réaction de degré 3 et 4) lors de la huitième perfusion.

De manière générale, la proportion de patients ayant développé une RLP a été plus élevée après la première perfusion d'un cycle qu'après la deuxième perfusion. Les patients ont mieux toléré les cycles suivants de MabThera que le premier cycle.

Les symptômes qui suggèrent une RLP sont: céphalées, prurit, fièvre, urticaire/exanthème, frissons, pyrexie, éternuement, œdème angioneurotique, irritation de la gorge, toux et bronchospasme – avec ou sans hypotension ou hypertension concomitante.

Les réactions annoncées étaient pour la plupart réversibles, lorsque la perfusion de MabThera était administrée plus lentement ou interrompue et lorsqu'on administrait un antipyrétique et un antihistaminique ainsi que sporadiquement et à la demande – de l'oxygène, une solution saline i.v. ou des bronchodilatateurs et des glucocorticoïdes.

Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par des bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline.

En fonction du degré de gravité de la RLP et des mesures nécessaires, Mabthera doit être arrêté de manière temporaire ou définitive. Dans la plupart des cas, l'administration de la perfusion peut être reprise après ralentissement de 50% de la vitesse de perfusion (p.ex. de 100 mg/heure à 50 mg/h). Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec MabThera. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.

Il se peut que, cliniquement, des RLP graves ne puissent pas être distinguées de réactions d'hypersensibilité ou du syndrome de libération des cytokines. Des RLP graves avec issue fatale ont été signalées. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de MabThera; elles ont aussi inclus dans certains cas une rapide lyse tumorale et des signes d'un syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»).

Avant chaque perfusion de MabThera, il faut toujours administrer une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique. En outre, chez les patients présentant une AR ou une LLC, il faut administrer une prémédication par glucocorticoïdes afin de diminuer la fréquence et du degré de gravité des RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA, des doses supérieures de glucocorticoïdes étaient administrées.

La plupart des RLP signalées dans le cadre des études cliniques chez les patients atteints de PR étaient d'intensité légère à modérée. Durant les études cliniques, une réaction grave est apparue en cours de perfusion chez 14 des 3'095 patients (<1%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu une première perfusion de MabThera, et ce indépendamment de la dose.

Dans le cadre de l'expérience post-marketing, quatre RLP graves d'issue fatale ont été rapportées chez des patients atteints de PR (pour un total d'env. 150'000 patients traités atteints de PR). Les patients souffrant de cardiopathies préexistantes et les patients ayant déjà présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires par le passé doivent être étroitement surveillés.

Les réactions liées à la perfusion chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA étaient comparables à celles observées chez les patients présentant une PR.

Réactions d'hypersensiblité/anyphylactiques

Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. En cas de réaction d'hypersensibilité à MabThera, de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.

Réactions pulmonaires

Les réactions pulmonaires observées sont l'hypoxie, les infiltrats pulmonaires et l'insuffisance respiratoire aigüe. La plupart de ces réactions ont été précédées par des bronchospasmes et des dyspnées sévères. Dans quelques cas, on a observé une aggravation de la symptomatologie alors que dans d'autres cas, une amélioration initiale a été suivie d'une dégradation clinique. Les patients présentant des réactions pulmonaires ou d'autres RLP sévères doivent par conséquent être étroitement surveillés jusqu'à disparition complète de leurs symptômes. Chez les patients avec des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou qui présentent une infiltration tumorale pulmonaire, le risque d'issue défavorable est plus grand et il faut par conséquent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence. Une insuffisance respiratoire aigüe peut s'accompagner d'effets comme une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou d'œdèmes. Ce syndrome survient en général entre une et deux heures après le début de la première perfusion. Chez les patients présentant des réactions pulmonaires graves, on interrompra immédiatement la perfusion et on mettra en place un traitement symptomatique.

Système cardiovasculaire/insuffisance cardiaque

Comme une perfusion de MabThera peut s'accompagner de chutes transitoires de tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de MabThera, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes comme un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. En conséquence, il faut penser au risque de complications cardiovasculaires consécutives aux RLP chez les patients qui présentent des antécédents d'affections cardiaques avant le traitement par MabThera. Les patients avec antécédents de cardiopathie (p.ex. angor, arythmies telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi de MabThera chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de degré modéré (stade III de la NYHA). On ne doit pas traiter les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).

Surveillance de la formule sanguine

Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5x 10⁹/l et/ou un taux plaquettaire <75x 10⁹/l, ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée avec ces patients.

Des contrôles réguliers de la numération formule sanguine, y compris la numération plaquettaire, sont indiqués, comme c'est le cas dans d'autres traitements antitumoraux.

Vaccinations préventives

Avant d'initier un traitement par MabThera, le médecin devra vérifier le statut vaccinal et observer les directives locales/nationales concernant les vaccinations préventives contre les maladies infectieuses de l'adulte. Dans la mesure du possible, les patients doivent recevoir toutes les vaccinations manquantes conformément aux dernières directives de vaccination avant de commencer le traitement par MabThera. La vaccination devrait être terminée quatre semaines au moins avant la première administration de MabThera.

L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par MabThera n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire.

Les patients traités par MabThera ne doivent pas recevoir de vaccins vivants viraux. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants. La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par MabThera. Dans une étude non randomisée, les patients sous MabThera en monothérapie ont eu un taux de réponse inférieur à celui de contrôles non traités aux tests du Tetanus-Recall-Antigen (16% vs 81%) et de la Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.

Les titres moyens des anticorps préthérapeutiques contre une sélection d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, Varicella) se sont maintenus au même niveau pendant 6 mois au moins après la fin du traitement avec MabThera.

Dans une étude ayant comparé des patients traités par MabThera et le méthotrexate et des patients traités par le méthotrexate seul, les taux de réponse à Tetanus-Recall-Antigen ont été comparables (39% vs 42%) et le taux de réponse au vaccin antipneumococcique polysaccharidique a été diminué (43% vs 82%) 6 mois après la fin du traitement par MabThera.

Lors d'un traitement répété par MabThera sur une période d'un an, la proportion de patients présentant des taux d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'anatoxine tétanique était généralement semblable à celle observée au début du traitement.

Réactions cutanées

Des réactions muco-cutanées sévères, dont certaines avec issue fatale, ont été décrites chez de rares patients sous MabThera. Ces réactions sont survenues 1 à 13 semaines après le début du traitement. Dans de tels cas, les perfusions doivent être arrêtées et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen médical. Une biopsie peut aider au diagnostic différentiel des réactions cutanées et au choix du traitement approprié.

Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en pemphigus paranéoplasique, dermatite lichénoïde et dermatite vésiculo-bulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par MabThera dans de tels cas.

Des toxidermies, telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques-unes avec issue fatale, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Lorsque de telles complications surviennent et si l'on soupçonne un lien avec MabThera, il convient d'interrompre durablement le traitement.

Infections

Après le traitement par MabThera, le risque d'infection est potentiellement accru. MabThera ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active ou une immunodéficience sévère (hypogammaglobulinémie, taux de CD4 ou de CD8 fortement réduit, par exemple). La prudence s'impose lors de la prescription de MabThera à des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou chroniques, ou à des patients souffrant d'affections sous-jacentes qui favorisent l'apparition d'infections sévères (voir «Effets indésirables»). Chez les patients développant une infection après un traitement par MabThera, il convient de poser un diagnostic rapidement et d'instaurer un traitement en conséquence.

Infections virales sévères

Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par MabThera. Des infections virales sévères - nouvelles infections ou réactivation/exacerbation d'infections – à issue fatale dans des cas isolés, ont été signalées sous traitement par le rituximab. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalovirus [CMV], virus varicelle-zona, virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LMP]) ainsi qu'aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.

Infections par le virus de l'hépatite B

Des cas de réactivation d'une hépatite B – y compris de l'hépatite fulminante dont certains ont eu une issue fatale – ont été rapportés; la majorité des patients touchés a reçu en plus une chimiothérapie cytostatique. Le lien de causalité n'est pas clairement établi.

Avant l'instauration du traitement par MabThera, tous les patients doivent être soumis à un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients souffrant d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par MabThera. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.

Tractus gastro-intestinal

Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, à issue fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie au titre du traitement d'un lymphome non hodgkinien. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être mis en route.

Troubles du système nerveux

Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et symptômes ont compris des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de PRES/RPLS doit être confirmé par un examen d'imagerie cérébrale. Dans les cas rapportés, il existait des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris la maladie de fond des patients, une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou une chimiothérapie.

Patients avec affections systémiques hématologiques malignes

Syndrome de lyse tumorale

MabThera provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aigue. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation [>25'000/mm³] ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm), courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale, doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion dans le premier cycle, ainsi que dans les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm³, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront être très étroitement surveillés.

Polyarthrite rhumatoïde & vascularite associée aux ANCA

L'efficacité et la sécurité d'emploi de MabThera dans le traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde ou la vascularite associée aux ANCA n'ont pas été étudiées.

Un électrocardiogramme doit être réalisé avant l'instauration du traitement de la vascularite associée aux ANCA.

Autres mises en garde et précautions

On n'a pas étudié l'efficacité et la sécurité d'emploi de MabThera lors du traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde.

Aucune donnée n'est disponible chez des patients atteints d'une pneumopathie sévère. C'est pourquoi la prudence s'impose lors de l'administration de MabThera à de tels patients.

On ne dispose pas de données chez les patients souffrant d'anémie (taux d'Hb <8,5 g/dl) ou de neutropénie (taux de neutrophiles <1'500/µl).

Ce médicament contient 52,6 mg de sodium par flacon de 10 ml et 263,2 mg de sodium par flacon de 50 ml. Cela correspond à 2,63% et 13,16% respectivement de la consommation maximale de 2 g de sodium par jour recommandée par l'OMS chez l'adulte.

Interactions

On ne dispose actuellement que de peu de données sur d'éventuelles interactions entre MabThera et d'autres médicaments. Les interactions avec le rituximab associé à la chimiothérapie (protocoles CHOP et CVP, par exemple) n'ont notamment pas été étudiées.

L'administration simultanée de fludarabine ou de cyclophosphamide avec du rituximab n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chaque substance. Il en est de même de l'administration simultanée de méthotrexate et de rituximab.

Les patients présentant des taux d'anticorps humains antimurins ou d'anticorps humains antichimériques (HAMA/HACA) peuvent développer des allergies ou des réactions d'hypersensibilité s'ils reçoivent simultanément d'autres anticorps monoclonaux à titre diagnostique ou thérapeutique.

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique sur l'utilisation concomitante de MabThera et d'anti-TNF. A l'issue du traitement par MabThera, il convient de n'administrer aucun anti-TNF pendant au moins 8 semaines.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Étant donné le temps de rétention prolongé de MabThera chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer devant impérativement être traitées ou dont le traitement ne peut pas être différé doivent se soumettre à une contraception efficace pendant le traitement par MabThera ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à MabThera pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à MabThera. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons MabThera ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si le rituximab passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG de la mère passent dans le lait maternel et que MabThera a été mis en évidence dans le lait de singes femelles allaitant, les femmes traitées par MabThera ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée sur les effets de MabThera sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Etant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence de MabThera dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par antihistaminiques. Après des RLP, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Effets indésirables

Expérience provenant d'études cliniques dans le LNH

On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont exprimées par très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).

Les réactions médicamenteuses indésirables de toute gravité figurant dans la liste suivante sont basées sur des informations obtenues d'études portant sur un collectif de 2'300 patients environ dans lesquelles MabThera a été administré en monothérapie et en association avec une chimiothérapie.

Infections et infestations

Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, bronchite.

Fréquents: septicémie, pneumonie, infection fébrile, herpes zoster, infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, sinusite, hépatite B.

Cas isolés: d'infection à cytomégalovirus et à herpès, leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite C, hépatite fulminante.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (éventuellement neutropénie prolongée et/ou survenant de manière tardive après un cycle thérapeutique), leucopénie, neutropénie fébrile, thrombopénie.

Fréquents: anémie, pancytopénie, granulopénie.

Occasionnels: troubles de la coagulation, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire

Très fréquents: œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.

Fréquents: hypersensibilité.

Très rares: vascularites.

Cas isolés de réactions de type maladie sérique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, élévation du LDH, hypocalcémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: dépression, nervosité.

Affections du système nerveux

Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, troubles de l'anxiété.

Occasionnels: dysgueusie.

Cas isolés: neuropathie périphérique, troubles sensoriels, paralysie faciale.

Affections oculaires

Fréquents: troubles de la sécrétion lacrymale, conjonctivite.

Cas isolés de perte grave de la vue.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphène, otalgies.

Cas isolés de perte de l'audition.

Affections cardiaques

Fréquents: infarctus du myocarde, arythmie^, fibrillation auriculaire, tachycardie, insuffisance cardiaque.

Occasionnels: insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, angor, ischémie myocardique, bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension, hypotension orthostatique, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: bronchospasme, douleurs thoraciques, dyspnée, toux, rhinite.

Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, insuffisance respiratoire, hypoxie.

Rares: œdème pulmonaire.

Très rares: décès par insuffisance respiratoire.

Fréquence inconnue: pneumopathies interstitielles, dont certaines d'issue fatale.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausée.

Fréquents: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge.

Occasionnels: dilatation de l'abdomen.

Cas isolés de perforation ou d'obstruction gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Très rares: hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: prurit, éruption cutanée, alopécie.

Fréquents: urticaire, alopécie, sudation, sudation nocturne.

Cas isolés de troubles cutanés, tels que dermatose bulleuse grave, y compris cas fatals de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales, douleurs au cou ou à la nuque, douleurs.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (48,3%), frissons (31,3%), asthénie, céphalées.

Fréquents: fatigue, tremblements, douleurs tumorales, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, œdème périphérique, œdème facial.

Occasionnels: douleurs au site de perfusion.

Données provenant d'études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et sur la vascularite associée aux ANCA

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).

Observation à long terme chez l'adulte:

Au cours d'une étude d'observation de la sécurité à long terme, 97 patients adultes présentant une granulomatose avec polyangéite/une polyangéite microscopique ont reçu un traitement par MabThera conformément à la pratique habituelle et selon l'appréciation du médecin, d'une durée allant jusqu'à 4 ans (valeur moyenne 8 perfusions [fourchette 1-28]). Le profil de sécurité correspondait au profil de sécurité de MabThera bien décrit dans l'indication AR et granulomatose avec polyangéite/polyangéite microscopique, et aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté.

Infections et infestations

Très fréquents: infection des voies respiratoires hautes, infection urinaire, infections (61,6%).

Fréquents: pneumonie, bronchite, sinusite, gastroentérite, tinea pedis.

Cas isolés de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactions de type maladie sérique et réactivation d'une hépatite B.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (16,2%), leucopénie (10,1%).

Des événements neutropéniques ont été observés lors de l'administration de MabThera à des patients avec polyarthrite rhumatoïde; ces événements étaient en général de nature passagère et de gravité légère à modérée. Les neutropénies peuvent survenir plusieurs mois après l'administration de MabThera.

Dans des études cliniques contrôlées par placebo, 0,94% (13/1382) des patients traités par MabThera et 0,27% (2/731) des patients sous placebo ont développé des neutropénies sévères.

Rares: dans la phase post-marketing, des événements neutropéniques ont été rapportés, notamment des neutropénies sévères, persistantes et d'apparition tardive dont certaines étaient liées à des infections avec issue fatale.

Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, 24% des patients du groupe MabThera et 23% des patients du groupe cyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade CTC 3 ou plus. L'effet de plusieurs cycles de traitement par MabThera sur le développement d'une neutropénie chez les patients atteints d'une vascularite associée aux ANCA n'a pas été évalué dans des études cliniques.

La sécurité et l'efficacité de MabThera n'ont pas été évaluées chez des patients pédiatriques. Une hypogammaglobulinémie a été observée chez des patients pédiatriques traités par MabThera; dans quelques cas, elle a été sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'un déficit à long terme en lymphocytes B chez des patients pédiatriques ne sont pas connues.

Affections du système immunitaire

Très fréquents: RLP (12,1%).

Fréquents: réactions d'hypersensibilité.

Occasionnels: œdèmes généralisés, bronchospasme, wheezing, œdème laryngé, œdème angioneurotique, prurit généralisé, anaphylaxie, réaction anaphylactoïde.

Rares: réactions anaphylactiques, œdème du larynx, œdème de Quincke.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypercholestérolémie, bouffées de chaleur.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (14,1%).

Fréquents: dépression, anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (17,2%).

Fréquents: migraine, paresthésie, vertiges, douleurs de type sciatique.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (12,1%).

Fréquents: hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (13,1%), épistaxis (11,1%), dyspnée (10,1%).

Rares: bronchospasme, wheezing.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (18,2%), diarrhées (17,2%).

Fréquents: dyspepsie, douleurs de l'épigastre, reflux gastro-œsophagien, ulcération buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée (10,1%).

Fréquents: urticaire, alopécie.

Rares: démangeaisons.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: spasmes musculaires (17,2%), arthralgies (13,1%).

Fréquents: myalgies, ostéoarthrite, bursite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: œdèmes périphériques (16,2%), fatigue (13,1%).

Investigations

Très fréquents: augmentation de l'ALAT (13,1%).

Troubles généraux

Fréquents: asthénie, frissons.

Effets indésirables après commercialisation

Affections du système immunitaire

Très rares: des RLP graves d'issue fatale ont été rapportées dans le cadre de l'expérience post-marketing.

Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et vascularite associée aux ANCA.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas isolés de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dont certains avec issue fatale, ont été rapportés dans le cadre de l'expérience post-commercialisation.

Affections du système nerveux

Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des études cliniques chez l'être humain. Le produit n'a pas été testé à des doses unitaires supérieures à 1'000 mg dans le cadre d'études cliniques contrôlées.

La dose la plus élevée testée à ce jour sur des patients avec leucémie lymphatique chronique est de 5 g.

Traitement

En cas de surdosage, on interrompra immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, on contrôlera régulièrement la formule sanguine et on sera très attentif au risque élevé d'infection.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC02

Mécanisme d'action

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (murin/humain), qui se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20. Ce dernier est localisé sur les pré-lymphocytes B et les lymphocytes B matures, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes et autres tissus normaux. L'antigène est exprimé sur plus de 95% des cellules B des lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le CD20 ne s'internalise pas lors de la liaison de l'anticorps et n'est pas libéré de la membrane cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme d'antigène libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps. Au cours des études réalisées jusqu'à présent, aucune relation n'a été constatée entre l'intensité de l'expression du CD20 sur les cellules malignes et la réponse au traitement.

Le rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et entraîne une lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire consistent en une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ainsi qu'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une induction de l'apoptose.

Pharmacodynamique

Le taux de cellules B périphériques a chuté au-dessous de la valeur normale après l'administration de la première dose de MabThera. Chez les patients traités pour une affection maligne hématologique, les cellules B ont commencé à se régénérer dans les 6 mois qui ont suivi la fin du traitement, les taux étant en règle générale redevenus normaux au cours des 12 mois suivant la fin du traitement. Chez les patients atteints de PR, la durée de la déplétion en cellules B était variable. La majorité des patients atteints de PR a bénéficié d'un autre traitement avant que la réplétion en cellules B soit complète. En cas de vascularite associée aux ANCA, les cellules CD19-B ont diminué jusqu'à moins de 10 cellules/µl dans le sang périphérique après les deux premières perfusions de MabThera et sont restées à ce niveau chez la plupart des patients jusqu'au 6^e mois.

La recherche d'anticorps humains antimurins (HAMA) chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. Quant à la recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien, elle s'est révélée positive chez 1,1% d'entre eux (4 patients).

La recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) s'est avérée positive chez 96 patients sur 1'039 (9,2%) atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures.

En tout, 23 des 99 (23%) patients atteints de vascularite associée aux ANCA et traités par MabThera ont présenté un résultat positif au test des HACA après 18 mois. La signification clinique de la formation de HACA chez les patients traités par MabThera n'est pas encore connue.

Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées cellulaires chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.

Efficacité clinique

Lymphome non hodgkinien folliculaire

Monothérapie

Dans le cadre de l'étude pivot, 166 patients atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, récidivant ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m² de MabThera en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT), le taux de réponse global (overall response rate, ORR) a été de 48% (intervalle de confiance à 95% [CI_95%]: 41%-56%), 6% des patients ayant présenté une réponse complète (complete response, CR) et 42% une réponse partielle (partial response, PR). Le délai médian jusqu'à progression (median time to progression, TTP) a été de 13,0 mois chez les répondeurs (projection).

Une analyse de sous-groupes a mis en évidence un ORR plus élevé chez les patients des sous-types histologiques B, C et D de l'IWF que chez ceux du sous-type A (58% contre 12%); l'ORR s'est aussi révélé plus élevé chez les patients dont les plus grandes lésions étaient de diamètre inférieur à 5 cm que chez ceux où il était supérieur à 7 cm (53% contre 38%), et plus élevé également chez les patients avec récidive chimiosensible que chez ceux avec récidive chimiorésistante (définie comme correspondant à une durée de réponse inférieure à trois mois) (50% contre 22%). Chez les patients ayant préalablement bénéficié d'une autogreffe de moelle osseuse (ABMT), l'ORR a été de 78%, contre 43% chez les patients sans ABMT. Aucun des facteurs suivants – âge, sexe, grade du lymphome, diagnostic initial, présence ou non d'une forte charge tumorale, taux normal ou élevé de LDH ou atteinte extra-ganglionnaire – n'a eu de répercussion statistiquement significative sur la réponse à MabThera.

Association avec CVP

Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 321 patients non prétraités, atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, ont reçu une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide: 750 mg/m² de surface corporelle, vincristine: 1,4 mg/m² de surface corporelle jusqu'à 2 mg au maximum le jour 1 et prednisone: 40 mg/m² de surface corporelle/jour du jour 1 au jour 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles thérapeutiques ou MabThera (375 mg/m² de surface corporelle) associé au protocole CVP (R-CVP). MabThera a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal (délai jusqu'à «l'échec thérapeutique», défini comme une progression de la maladie, une récidive après réponse, l'instauration d'un nouveau traitement du lymphome, l'absence de réponse après 4 cycles ou le décès du patient), le protocole R-CVP s'est montré significativement meilleur que le protocole CVP (25,9 mois contre 6,7 mois, p <0,0001).

Traitement d'induction et traitement d'entretien ultérieur chez les patients non prétraités

Dans une étude de phase III, multicentrique, internationale, prospective et ouverte, 1193 patients atteints d'un lymphome folliculaire avancé non prétraité ont reçu un traitement d'induction par le protocole R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) ou R-FCM (n= 44) selon le choix de l'investigateur. Au total, 1'078 patients ont répondu au traitement d'induction (ORR 99%); 1'018 d'entre eux ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par MabThera (n= 505) ou pour être surveillés (n= 513).

Les deux groupes thérapeutiques étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Le traitement d'entretien par MabThera consistait en une perfusion unique de MabThera à une dose de 375 mg par m² de surface corporelle tous les 2 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.

Après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation, le traitement d'entretien par MabThera a entraîné une amélioration cliniquement et statistiquement significative du critère d'évaluation principal – la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur – chez les patients atteints d'un LNH folliculaire non prétraité par rapport aux patients sans traitement d'entretien. Cette amélioration de la PFS a été confirmée par une commission de contrôle indépendante (Independent Review Committee, IRC).

Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera a également été constaté en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, la survie sans événement (Event-free survival, EFS) et le taux de réponse globale (Overall response rate, ORR) (voir ci-dessous, tableau 1).

Tableau 1: Vue d'ensemble des résultats concernant l'efficacité de MabThera en traitement d'entretien vs observation

Le bénéfice du traitement d'entretien par MabThera a pu être confirmé de manière concordante dans tous les sous-groupes analysés, en fonction du sexe (masculin, féminin), de l'âge (<60 ans, ≥60 ans), du score FLIPI (1, 2 ou 3), du traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et indépendamment de la qualité de la réponse au traitement d'induction (CR ou PR).

Traitement d'induction et traitement d'entretien chez les patients récidivants ou réfractaires

Dans le cadre d'une étude multicentrique, internationale et prospective de phase III, menée en mode ouvert, 465 patients avec LNH folliculaire récidivant/réfractaire ont reçu dans un premier temps, après randomisation, un traitement d'induction soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 6 cycles; n= 231), soit par l'association MabThera plus CHOP (R-CHOP; n= 234). La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. Au total, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle après le traitement d'induction ont ensuite, après une seconde randomisation, été affectés soit à un groupe recevant un traitement d'entretien par MabThera (n= 167), soit à un groupe sous observation uniquement (n= 167). Le traitement d'entretien par MabThera a consisté en une perfusion de 375 mg par m² de surface corporelle une fois tous les 3 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.

Tableau 2: Phase d'induction (durée de suivi médiane de 31 mois)

NR = non atteint; ORR = taux de réponse global (overall response rate); CR = réponse complète; PR = réponse partielle; OS = survie globale; PFS = survie sans progression

Chez les patients affectés après randomisation à l'un des deux groupes de la phase d'entretien de l'étude, la durée de suivi médiane a été de 28 mois. Le traitement d'entretien par MabThera a entraîné une amélioration cliniquement notable et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la PFS (délai entre la randomisation pour la phase d'entretien et la survenue d'une récidive, la progression de la maladie ou le décès du patient), par comparaison avec l'observation seule (p <0,0001, test du log-rank). La durée médiane de survie sans progression a été de 42,2 mois dans le groupe MabThera contre 14,3 mois dans le groupe sous observation. Selon l'analyse de régression de Cox, le traitement d'entretien par MabThera a abaissé de 61% le risque de progression ou de décès par comparaison avec l'observation sans traitement (IC à 95%: 45%-72%). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux de survie sans progression à 12 mois était de 78% dans le groupe sous traitement d'entretien par MabThera contre 57% dans le groupe sous observation. L'analyse de la survie globale a confirmé le bénéfice important du traitement d'entretien par MabThera par comparaison avec l'observation uniquement (p= 0,0039; test du log-rank). Le traitement d'entretien par MabThera a réduit le risque de décès de 56% (IC à 95%: 22%-75%).

Le délai médian jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome était significativement plus long sous traitement d'entretien par MabThera que sous observation uniquement (38,8 mois contre 20,1 mois; p <0,0001, test du log-rank). La probabilité de devoir reconduire le traitement a été réduite de 50% (IC à 95%: 30%-64%). Chez les patients chez lesquels la meilleure réponse a consisté, pendant la phase d'induction, en une réponse complète ou une réponse complète non confirmée (CR/CRu), le traitement d'entretien par MabThera a significativement prolongé la durée médiane de survie sans maladie (disease-free survival, DFS) par comparaison avec l'observation seule (53,7 contre 16,5 mois, p= 0,0003, test du log-rank) (voir ci-dessous, tableau 3). Le risque de récidive a été réduit de 67% chez les patients avec réponse complète (IC à 95%: 39%-82%).

Tableau 3: Phase d'entretien: (durée de suivi médiane de 28 mois)

NR: non atteint;

^a = non pertinent chez les patients ayant présenté une CR

Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B

Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 399 patients âgés (60–80 ans) atteints de lymphome diffus à grandes cellules de phénotype B non préalablement traité ont reçu soit un protocole CHOP standard (750 mg/m² de cyclophosphamide, 50 mg/m² de doxorubicine, 1,4 mg/m² de vincristine (jusqu'à 2 mg au maximum) le jour 1 et 40 mg/m² de prednisone par jour du jour 1 au jour 5) toutes les trois semaines pendant huit cycles, soit MabThera (375 mg/m²) plus CHOP (R-CHOP). MabThera a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. L'évaluation de l'efficacité a englobé tous les patients randomisés (197 patients sous CHOP, 202 sous R-CHOP) et a été réalisée au cours d'une période d'observation (médiane) de 31 mois environ. La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP a significativement prolongé la durée de survie sans événement (qui constituait le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans cette étude; étaient considérés comme des événements le décès, la récidive, la progression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement contre le lymphome) (p= 0,0001). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier de la durée de survie médiane sans événement était de 35 mois dans le groupe R-CHOP contre 13 mois dans le groupe CHOP, ce qui correspond à une réduction du risque de 41%. Après 24 mois, le taux de survie global était estimé à 68,2% dans le groupe R-CHOP contre 57,4% dans le groupe CHOP. Une analyse complémentaire réalisée après 60 mois a confirmé le bénéfice de R-CHOP par rapport à CHOP: le taux de survie global était de 62,4% dans le groupe R-CHOP contre 50,8% dans le groupe CHOP (p= 0,0071), ce qui correspond à une réduction du risque de 32% en ce qui concerne la survie.

L'analyse de l'ensemble des paramètres secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de la réponse) a corroboré le bénéfice thérapeutique de R-CHOP par rapport à CHOP. Le taux de réponse complète à l'issue du 8^e cycle thérapeutique était de 76,2% dans le groupe R-CHOP contre 62,4% dans le groupe CHOP (p= 0,0028). Le protocole R-CHOP a abaissé le risque de progression de la maladie de 46% et le risque de récidive de 51%.

Les rapports de risque relatifs à la durée de survie sans événement et à la durée de survie globale (R-CHOP contre CHOP) se situaient respectivement en dessous de 0,83 et de 0,95 dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, International Pronostic Index [IPI] adapté en fonction de l'âge, classification selon Ann-Arbor, ECOG, β2-microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, forte charge tumorale, atteinte extra-ganglionnaire, atteinte de la moelle osseuse). Le traitement par R-CHOP a été corrélé à une amélioration des résultats tant chez les patients présentant un risque élevé que chez ceux présentant un faible risque selon l'IPI adapté en fonction de l'âge.

Leucémie lymphatique chronique (LLC)

Dans deux études randomisées en ouvert, un total de 817 patients non prétraités et de 552 patients avec LLC récidivante ou réfractaire ont été randomisés et ont reçu, soit une chimiothérapie FC (25 mg/m² fludarabine, 250 mg/m² cyclophosphamide aux jours 1 à 3) toutes les 4 semaines durant 6 cycles, soit MabThera associé à un protocole FC (R-FC). Au cours du premier cycle, MabThera a été administré un jour avant la chimiothérapie à raison de 375 mg/m², ainsi qu'au jour 1 de chaque cycle suivant, à raison de 500 mg/m².

Dans l'étude de traitements de première ligne, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 42,8 mois dans le groupe R-FC et de 32,5 mois dans le groupe FC (p <0,0001). L'analyse de la survie globale a montré une meilleure survie dans le bras R-FC (p= 0,0427).

Le taux de réponse total a été de 86,1% vs 72,7%, la réponse complète (CR) de 36,0% vs 17,2% (p <0,0001).

Dans l'étude avec la maladie récidivante ou réfractaire, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 30,6 mois dans le groupe R-FC et de 20,6 mois dans le groupe FC (p= 0,0002). La médiane de la survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras R-FC, elle est de 51,9 mois dans le bras FC.

Le taux de réponse total a été de 69,9% vs 58,0%, la réponse complète (CR) 24,3% vs 13,0% (p <0,0007).

Polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité et l'innocuité de MabThera dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été attestées dans trois études multicentriques randomisées, contrôlées et menées en double insu.

L'étude 1 (WA17042) était une étude comparative de phase III menée en double insu chez 517 patients n'ayant pas répondu de manière adéquate à un ou plusieurs traitements par des anti-TNF ou n'ayant pas toléré de tels médicaments. Etaient éligibles pour cette étude des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active sévère conformément aux critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une réponse ACR20 après 24 semaines. Les patients ont reçu deux administrations de 1'000 mg de MabThera en perfusion i.v. à 15 jours d'intervalle, chacune des deux perfusions ayant été administrée après la perfusion de 100 mg de méthylprednisolone. Tous les patients ont reçu simultanément un traitement oral par le méthotrexate (10-25 mg/semaine) ainsi que de la prednisone par voie orale à raison de 60 mg du 2^e au 7^e jour et 30 mg du 8^e au 14^e jour après la première perfusion.

Les patients ont été suivis au-delà de la 24^e semaine pour étudier les critères d'évaluation à long terme; à cet effet, on a aussi eu recours à une évaluation radiographique à la 56^e semaine. Durant cette période, les patients ont encore subi parfois d'autres cycles thérapeutiques avec MabThera suivant un plan expérimental en ouvert dans cette prolongation de l'étude.

L'étude 2 (WA17043) était une étude randomisée de phase II, contrôlée, multifactorielle (3 x 3) et menée en double insu avec double placebo, destinée à comparer deux posologies de rituximab (2x 1'000 mg et 2x 500 mg). MabThera a été administré, avec ou sans traitement par des glucocorticoïdes en perfusion (l'un des deux schémas thérapeutiques), en association avec des doses hebdomadaires de méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par au moins 1-5 DMARD autre(s) que le méthotrexate.

L'étude 3 (WA16291) était une étude contrôlée menée en double insu avec double placebo destinée à évaluer MabThera en monothérapie ou en association avec le cyclophosphamide ou le méthotrexate chez des patients avec polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par un ou plusieurs DMARD.

Les patients témoins des trois études ont reçu une dose hebdomadaire de méthotrexate (10-25 mg par semaine).

Répercussions sur l'activité pathologique

Dans les trois études, l'administration de 2x 1'000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 4). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.

Une amélioration cliniquement et statistiquement significative a également été constatée pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR (articulations sensibles à la pression et tuméfiées, évaluation globale par le patient et le médecin, HAQ Disability Index Score, évaluation de la douleur et protéine C-réactive [mg/dl]).

Tableau 4: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)

¹ Réponse insuffisante à des anti-TNF

² Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD

³ p≤0,0001; ⁴ p≤0,001; ⁵ p <0,05

FR = facteur rhumatoïde

Dans l'étude 3 (WA16291), l'efficacité de MabThera en monothérapie a été évaluée dans un groupe thérapeutique supplémentaire. Une réponse ACR20 a été observée chez 65% des patients de ce groupe, contre 38% des patients sous méthotrexate seul (p= 0,025).

Chez les patients traités par MabThera, le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous MabThera que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 5).

Tableau 5: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)

¹ Réponse insuffisante à des anti-TNF

² Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD

* p <0,0001; valeurs de p non calculées pour les études 2 et 3

FR = facteur rhumatoïde

Réponse mesurée radiologiquement

Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de MabThera et de méthotrexate, les patients du groupe MabThera + méthotrexate ont montré, à la 56^e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56^e semaine a été plus forte chez les patients traités par MabThera (voir ci-dessous, tableau 6).

Une inhibition du taux de progression des lésions articulaires a également été observée dans le suivi à long terme. Dans l'étude WA17042, l'examen radiologique à 2 ans a montré une diminution significative de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients sous MabThera (2x 1'000 mg) + méthotrexate par rapport aux patients sous méthotrexate seul et une proportion significativement plus élevée de patients sans nouvelle progression des lésions articulaires au cours des 2 ans.

Tableau 6: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)

Répercussions sur la qualité de vie

Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 7 et 8) a été constatée sous MabThera. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par MabThera.

Tableau 7: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24^e semaine, par catégorie

* Les données de l'étude 2 (WA17043) n'ont été soumises à aucun test

Catégorie «modification de la santé mentale»: modification >6,33 = amélioration;

-6,33< = modification <6,33 = aucune modification; modification <-6,33 = dégradation

Catégorie «modification de la santé physique»: modification >5,42 = amélioration;

-5,42< = modification <5,42 = aucune modification; modification <-5,42 = dégradation

Tableau 8: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24^e semaine dans l'étude 1 (WA17042)

¹ Méthotrexate

² Health assessment questionnaire (HAQ)

³ Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)

Après 24 semaines, le nombre de patients présentant une amélioration cliniquement significative de l'indice HAQ-DI (définie comme une diminution de la valeur totale >0,25 pour un patient donné) était plus important dans le groupe sous MabThera que dans le groupe sous méthotrexate seul, et ce dans les trois études.

Valeurs biologiques

Dans le cadre d'études cliniques, la recherche d'anticorps HACA s'est avérée positive chez 10% environ des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures. L'apparition de HACA pourrait s'accompagner de RLP plus fortes ou de réactions allergiques après la deuxième perfusion des cycles suivants. On n'a que rarement observé d'absence de déplétion en cellules B après d'autres cycles de traitement.

Dans l'une des études, la recherche d'anticorps antinucléaires (ANA) s'est avérée négative au 1^er jour et positive à la 16^e et/ou 24^e semaine chez 15 patients sur 308 (4,8%) traités par MabThera et 8 patients sur 209 (3,8%) traités par le méthotrexate seul. Le profil d'effets indésirables chez ces patients n'a fourni aucun indice relatif au développement d'une nouvelle maladie auto-immune.

Dans les trois études, une nette baisse du taux de facteurs rhumatoïdes a été observée chez des patients FR-positifs après traitement par MabThera (plage de valeurs: 45-64%).

Après traitement par MabThera, le taux plasmatique global d'immunoglobulines, le taux global de lymphocytes et le taux de leucocytes sont généralement restés dans la plage de valeurs normales, à l'exception d'une baisse transitoire du taux de leucocytes au cours des quatre premières semaines suivant le traitement. Le taux d'anticorps IgG spécifiques contre les oreillons, la rubéole, la varicelle, l'anatoxine tétanique, la grippe et Streptococcus pneumoniae sont restés stables pendant 24 semaines après traitement par MabThera chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

L'effet de MabThera sur divers biomarqueurs a été étudié chez des patients inclus dans l'étude 3 (WA16291). Cette étude partielle a évalué l'influence d'un cycle unique de MabThera sur la concentration de marqueurs biochimiques, parmi lesquels des marqueurs inflammatoires (interleukine 6, protéine C-réactive, protéine amyloïde A sérique et isotypes A8 et A9 de la protéine S100), des autoanticorps (FR et anticorps anti-peptide citrulliné cyclique) et des marqueurs de la production d'immunoglobuline et du remodelage osseux [ostéocalcine et propeptide N-terminal du collagène de type 1 (P1NP)]. Le traitement par MabThera – tant la monothérapie que le traitement associé avec le méthotrexate ou le cyclophosphamide – a entraîné, par rapport au méthotrexate seul, une baisse significative de la concentration des marqueurs inflammatoires au cours des 24 premières semaines de suivi. La concentration des marqueurs du remodelage osseux (ostéocalcine et P1NP) a significativement augmenté dans les groupes sous MabThera par comparaison avec les patients ayant reçu uniquement le méthotrexate.

Étude avec une durée de perfusion raccourcie, de 2 heures, lors de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes

Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, 351 patients atteints de PR active modérée à sévère qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale et avaient été traités par le méthotrexate, ont reçu 2 cycles d'un traitement par MabThera. Des patients naïfs de MabThera (n=306) et des patients ayant déjà reçu un traitement par MabThera (n = 45) étaient éligibles pour cette étude.

Les patients ont reçu 2 cycles de MabThera comportant chacun 2x 1'000 mg + méthotrexate, le premier cycle a été administré aux jours 1 et 15 et le second cycle six mois plus tard, aux jours 168 et 182. La première perfusion du premier cycle (perfusion le jour 1) a été administrée durant 4,25 heures (255 minutes). La deuxième perfusion du premier cycle (perfusion le jour 15) ainsi que les deux perfusions du deuxième cycle (perfusions les jours 168 et 182) ont été administrées sur une période de 2 heures. Les patients ayant développé une RLP grave lors d'une perfusion ont été exclus de l'étude.

L'objection principal de l'étude était d'évaluer la sécurité lors de l'administration de la deuxième perfusion (perfusion le jour 15) sur une période de 2 heures (120 minutes).

L'incidence, le type et le degré de sévérité des RLP ont correspondu à ceux déjà observés par le passé lors d'infusions de plus longue durée. Aucune RLP grave n'a été observée. Il n'existe aucune comparaison directe avec la perfusion de 3 heures et 15 minutes. Sur les 337 patients qui ont reçu la perfusion le jour 15 de l'étude, 10 patients n'ayant pas présenté de réaction lors de la première perfusion ont néanmoins présenté des RLP (érythème, frissons, nausées, céphalées, paresthésie) de grade 1 ou 2 lors de la perfusion le jour 15. Un de ces patients a interrompu l'étude en raison de la RLP (urticaire de grade 2).

Vascularite associée aux ANCA

En tout, 197 patients atteints de vascularite associée aux ANCA (AAV) sévère active ont été inclus dans une étude multicentrique contrôlée contre principe actif randomisée en double aveugle de non infériorité et traités. Chez ces patients âgés de 15 ans ou plus, le diagnostic était soit celui d'une granulomatose avec polyangéite, aussi appelée granulomatose de Wegener, sévère active (75% des patients), soit celui d'une polyangéite microscopique (24% des patients) d'après les critères de la conférence de consensus de Chapel-Hill (chez 1% des patients le type de vascularite associée aux ANCA n'était pas connu).

Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont été traités soit par du cyclophosphamide oral (2 mg/kg de poids corporel/jour) tous les jours pendant 3 à 6 mois puis par de l'azathioprine, soit par de MabThera (375 mg/m²) une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients des deux bras de l'étude ont reçu une thérapie pulsée par 1'000 mg de méthylprednisolone (ou un autre glucocorticoïde à une posologie équivalente) chaque jour pendant 1 à 3 jours puis de la prednisone orale (1 mg/kg de poids corporel/jour, au maximum 80 mg/jour). Après diminution progressive de la dose, la prednisone devait être arrêtée au cours des 6 mois suivant le début du traitement à l'étude.

Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de MabThera par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 9). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras MabThera était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.

Le traitement s'est avéré efficace, et ce aussi bien chez les patients avec vascularite associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée que chez les patients avec maladie récidivante.

Tableau 9: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)

Dans l'étude RAVE, les patients du groupe MabThera n'avaient pas bénéficié d'un traitement d'entretien, alors que les patients du groupe cyclophosphamide avaient reçu un traitement d'entretien par de l'azathioprine après induction de la rémission. La persistance de l'efficacité au cours de l'étude RAVE a été évaluée après 12 et 18 mois; les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la rémission complète après 12 et 18 mois. Dans le groupe MabThera, 44% des patients étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 38% après 6, 12 et 18 mois. Parmi les patients traités par cyclophosphamide (suivi par de l'azathioprine), 38% étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 31% après 6, 12 et 18 mois.

Pharmacocinétique

Absorption

Non pertinent

Distribution

La C_max moyenne après la quatrième perfusion de 375 mg/m² était de 486 µg/ml (de 77,5 à 996,6 µg/ml). Après deux administrations de MabThera par voie intraveineuse à deux semaines d'intervalle, à raison de 500 ou 1'000 mg par administration, les valeurs suivantes ont été mesurées: concentration maximale moyenne (C_max): respectivement 183 µg/ml (plage de valeurs: 81,8-279 µg/ml) et 370 µg/ml (212-637 µg/ml).

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était d'env. 4,6 l (intervalle de 1,7 à 7,51 l).

Métabolisme

Comme toutes les protéines, le rituximab est dégradé dans le foie.

Élimination

Comme toutes les protéines, le rituximab est dégradé dans le foie. La demi-vie d'élimination terminale moyenne estimée du rituximab est de 20,8 à 24 jours (entre 6,1 et 52 jours). La masse tumorale influe sur la clairance spécifique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Ni l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique et l'état général selon l'OMS n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du rituximab.

Troubles de la fonction hépatique / Troubles de la fonction rénale

Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

L'association de MabThera avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études précliniques.

Mutagénicité / Carcinogénicité

La mutagénicité et la cancérogénicité de MabThera n'ont pas été étudiées.

Toxicité sur la reproduction

Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des macaques de Java femelles. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20^e au 50^e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été observée entre MabThera et les poches ou tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou polyéthylène.

MabThera ne peut être mélangé qu'aux médicaments figurant sous «Remarques concernant la manipulation».

Influence sur les méthodes de diagnostic

D'éventuelles répercussions sur la vaccination ou sur des méthodes diagnostiques reposant sur la mise en évidence d'anticorps n'ont jusqu'à présent pas été étudiées.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La solution de MabThera pour perfusion préparée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, et pendant 24 heures supplémentaires à une température ≤30 °C. La solution de MabThera pour perfusion préparée dans une solution de D-glucose à 5% est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante.

La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. Si cela s'avère impossible, le délai avant utilisation et les conditions de conservation depuis le moment de la dilution jusqu'à l'administration sont placés sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas être supérieurs à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, hormis si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver les flacons au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver le médicament hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

MabThera est un liquide clair, incolore, présenté en flacons exempts de pyrogènes, d'agents conservateurs et à usage unique.

La quantité nécessaire de MabThera doit être prélevée dans des conditions d'asepsie et diluée à une concentration calculée de 1 à 4 mg/ml dans une poche pour perfusion contenant un soluté aqueux de chlorure de sodium à 0,9% ou un soluté glucosé aqueux à 5%, stérile et exempt de pyrogènes. Pour la préparation du mélange, retourner la poche avec précaution afin d'éviter la formation de mousse. Etant donné que le médicament ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens ni de substances bactériostatiques, il faut travailler dans des conditions stériles. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement contrôlées en vue de déceler la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.

A l'issue du traitement ou après la date de péremption du médicament, les restes de produit non utilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

54378 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.