Imukin Injektionslösung 100mcg Ampullen 6 Stück buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Interferonum humanum gamma-1b ADN_r.

Hilfsstoffe

Mannitolum, Dinatrii succinas hexahydricus, corresp. Natrium 0.06 mg, Acidum succinicum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Stechampulle (0,5 ml) enthält 100 Mikrogramm (2 Millionen IE) Interferonum humanum gamma-1b ADN_r

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Reduktion der Häufigkeit schwerer Infektionen bei Kindern ab 1 Jahr und bei Erwachsenen mit chronischer Granulomatose.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Injektionsdosis beträgt 3-mal wöchentlich 50 µg/m² Imukin für Patienten mit einer Körperoberfläche von mehr als 0,5 m² und 1,5 µg/kg/Dosis für Patienten mit einer Körperoberfläche von 0,5 m² oder weniger.

Die Injektion soll subkutan – vorzugsweise abends – verabreicht werden.

Vor der Injektion ist das effektiv aufgezogene Flüssigkeitsvolumen zu kontrollieren.

Die optimalen Injektionsstellen sind der Oberarm im Bereich des Deltamuskels sowie die Vorderseite des Oberschenkels. Imukin kann vom Arzt, einer Krankenschwester, einem Familienmitglied oder dem Patienten selbst verabreicht werden, sofern diese mit der Applikation subkutaner Injektionen vertraut sind.

Die Verabreichung von höheren als den oben angegebenen Dosen wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit höherer oder niedrigerer Imukin-Dosen nicht nachgewiesen sind.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Bei Auftreten schwerer Nebenwirkungen sollte die Dosis vorübergehend um 50% reduziert oder die Behandlung so lange unterbrochen werden, bis die Nebenwirkungen abgeklungen sind.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 1 Jahr sind die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sehr limitiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Kontraindikationen

Imukin ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Interferon gamma, gegenüber eng verwandten Interferonen bzw. gegenüber anderen Bestandteilen des Präparates.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit bereits bestehender Herzerkrankung einschliesslich Angina pectoris, kardialer Stauungsinsuffizienz oder Arrhythmie muss Imukin vorsichtig angewandt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es konnten keine direkten kardiotoxischen Wirkungen bei der Imukintherapie festgestellt werden. Jedoch kann die Verabreichung von Imukin akute, grippeähnliche Symptome wie Fieber oder Schüttelfrost induzieren, durch welche vorbestehende Herz-Kreislauf-Erkrankungen verschlimmert werden können.

Während der Imukin-Therapie wurden reversible Neutropenie und Thrombozytopenie, welche schwerwiegend und dosis-abhängig sein können, beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Imukin an myelosupressive Patienten verabreicht wird.

Patienten mit einer Leberinsuffizienz sollten ebenfalls mit Vorsicht behandelt werden. Bereits 7 Tagen nach Therapiebeginn konnten Erhöhungen der ASAT und/oder ALAT beobachtet werden. Diese schienen bei Patienten jünger als einem Jahr häufiger aufzutreten als bei älteren Patienten. Die Transaminase-Erhöhungen zeigten sich bei der Senkung der Dosis oder bei einem Therapie-Unterbruch als reversibel.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Anfallserkrankung und/oder beeinträchtigter ZNS-Funktion.

Patienten mit schwerer Lebererkrankung oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden, da bei diesen Patienten die Möglichkeit einer Interferon gamma-Akkumulation bei wiederholter Verabreichung steigt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Interferon gamma mit anderen heterologen Serumproteinen oder immunologischen Präparaten (z.B. Impfstoffen) ist zu vermeiden, da das Risiko einer unerwarteten oder verstärkten Immunantwort besteht.

Patienten, die mit Imukin behandelt werden, sowie deren Angehörigen sollten über das mit der Behandlung verbundene Nutzen-Risiko-Verhältnis aufgeklärt werden. Hält der Arzt eine Behandlung zu Hause für wünschenswert, sollten Anweisungen für eine korrekte Anwendung gegeben werden.

Zusätzlich zu den Tests, die normalerweise zur Kontrolle von Patienten mit chronischer Granulomatose erforderlich sind, müssen folgende Untersuchungen vor Beginn der Behandlung mit Imukin sowie in vom Arzt festgelegten Zeitabständen durchgeführt werden: hämatologische Untersuchungen wie vollständiges Blutbild, Differentialblutbild und Thrombozytenzahl; biochemische Blutparameter einschliesslich Nieren- und Leberfunktionswerte; Urinanalyse (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Mehr als 900 mit Imukin als Monotherapie in klinischen Prüfungen behandelte Patienten wurden auf das Vorhandensein von Antikörpern gegen Interferon gamma in einem empfindlichen Radioimmunopräzipitationsassay getestet, der sowohl neutralisierende als auch nicht neutralisierende Antikörper ermittelt. Bei nur einem Patienten war der durchgeführte Test einmal positiv. Interferon gamma-1b ist ein exogenes Protein, welches während der Behandlung zu einem Auftreten von Antikörpern führen kann.

Der Stopfen der Stechampulle von Imukin enthält natürliches Gummi (ein Latexderivat), das allergische Reaktionen auslösen kann.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Stechampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass Imukin die Wirksamkeit von Antibiotika oder Glukokortikoiden bei Patienten mit chronischer Granulomatose beeinträchtigt.

Imukin zeigt ähnliche Arzneimittelinteraktionen, wie sie mit anderen Interferonen im Tierversuch beobachtet wurden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die neurotoxische (einschliesslich ZNS), hämatotoxische, myelosuppressive oder kardiotoxische Wirkungen besitzen, kann die Toxizität von Interferonen in diesen Systemen verstärkt werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Imukin

Theoretisch ist es möglich, dass hepatotoxische und/oder nephrotoxische Arzneimittel die Clearance von Imukin reduzieren. Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen andere Arzneimittel, die bei Patienten mit chronischer Granulomatose häufig angewandt werden (z.B. Entzündungshemmer, nichtsteroidale Antiphlogistika, Theophyllin, Immunsuppressiva oder Zytostatika) auf die akuten zellulären Effekte und folglich auf die therapeutische Wirkung von Interferon gamma haben können. Theoretisch kann die gleichzeitige Verabreichung anderer (heterologer) Serumproteine oder immunologischer Präparate (z.B. Impfstoffe) die Immunogenität von Imukin verstärken.

Imukin kann möglicherweise die Halbwertszeiten gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, die durch das Cytochrom P450-System metabolisiert werden, verändern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Studien, welche den Effekt von Interferon gamma auf die humane Fertilität untersucht haben, zeigten widersprüchliche Resultate. Basierend auf den vorhandenen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Präsenz von hohen Interferon gamma Werten die männliche Fertilität hemmt und dass in bestimmten Fällen von weiblicher Infertilität die erhöhten Interferon gamma Werte eine Rolle gespielt haben. Bei jüngeren Patienten ist die langfristige Auswirkung auf die Fertilität auch nicht bekannt.

Imukin soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Interferon gamma in die Muttermilch übergeht. Deshalb wird Stillen bei der Anwendung von Imukin nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt. Allerdings sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Krämpfe, Verwirrtheit, Desorientierung oder Halluzination während der Behandlung auftreten können. Daher ist Vorsicht geboten beim Autofahren und Bedienen von Maschinen. Wenn bei Patienten diese Nebenwirkungen auftreten, sollten sie potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen, die nach Verabreichung multipler Imukin-Dosen aus klinischen Studien als auch aus Laborwerten ermittelt wurden, waren dosisabhängig, sowie abhängig von der Verabreichungsart und dem Dosierungsschema.

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen oder Müdigkeit, deren Schweregrad im Verlauf der Behandlung nachlassen kann.

Die Frequenzen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥10%), häufig (<10% - ≥1%), gelegentlich (<1% - ≥0,1%), selten (<0,1% - ≥0.01%), nicht bekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht geschätzt werden).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Nicht bekannt: Neutropenie, Thrombozytopenie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hyponaträmie, Hypoglykämie, Hypertriglyceridämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression.

Nicht bekannt: Verwirrtheit, Desorientierung, Halluzinationen.

Störungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Krampfanfall, Parkinson-artiger Gang, Parkinson-artiger Ruhetremor, Gehstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens

Nicht bekannt: Herzversagen, Myokardinfarkt, Tachyarrhythmie, atrioventrikulärer Block.

Funktionsstörungen der Gefässe

Nicht bekannt: transiente ischaemische Attacke, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Hypotonie, Synkope.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, Bronchospasmen, Tachypnoe.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (14% unter Imukin bzw. 12% unter Placebo), Erbrechen (13% bzw. 5%) Übelkeit (10% bzw. 2%).

Häufig: Bauchschmerzen.

Nicht bekannt: Pankreatitis (auch mit letalem Verlauf), gastrointestinale Blutungen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: Leberenzyme erhöht (Häufigkeit in der Placebogruppe höher als in der Verumgruppe: 16% bzw. 23%).

Nicht bekannt: Leberinsuffizienz.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschläge (17% bzw. 6%).

Nicht bekannt: (Verschlimmerung einer) Dermatomyositis.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen.

Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematosus.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Nicht bekannt: (reversibles) Niereninsuffizienz, Proteinurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber (52% bzw. 28%), Kopfschmerzen (33% bzw. 9%), Schüttelfrost (14% bzw. 0%), Müdigkeit (14% bzw. 11%), Schmerzen an der Injektionsstelle (14% bzw. 2%).

Nicht bekannt: Brustbeschwerden.

Untersuchungen

Nicht bekannt: Nachweis von Autoantikörpern.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In erhöhten Dosen (>100 µg/m²) ist Imukin bisher nur Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Erkrankungen intravenös oder intramuskulär verabreicht worden.

In früheren klinischen Studien konnte beobachtet werden, dass bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzerkrankung bei Dosen von 250 µg/m²/Tag oder höher (>10-fache empfohlene wöchentliche Dosis) eine akute, selbst limitierende Exazerbation ihres kardialen Zustandes auftreten kann, obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde.

Unerwünschte ZNS-Nebenwirkungen einschliesslich Abnahme der geistigen Fähigkeiten, Gehstörungen und Schwindelgefühl sind namentlich bei Krebspatienten beobachtet worden, die eine höhere Dosis als 100 µg/m² pro Tag erhielten. Diese Symptome gingen innerhalb einiger Tage nach Dosisreduktion oder Therapieabbruch zurück. Reversible Neutropenie, Erhöhung von Leberenzymen und Triglyceriden sowie Thrombozytopenie wurden ebenfalls beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L03AB03

Wirkungsmechanismus

Bei den Interferonen handelt es sich um eine Familie funktionell verwandter Proteine, die von eukaryotischen Zellen als Antwort auf Vireninfektionen und eine Vielfalt natürlicher und synthetischer Stimuli produziert werden.

Pharmakodynamik

Wie Interferon alpha und Interferon beta besitzt Interferon gamma antiproliferative, antivirale und immunmodulatorische Eigenschaften. Diese drei Eigenschaften unterscheiden sich innerhalb der Interferone hinsichtlich Spezifizität, Wirkungsspektrum und Intensität.

Es wird vermutet, dass Interferon gamma die Makrophagen-Zytotoxizität durch eine Erhöhung der Produktion von Sauerstoffradikalen verstärkt, die in der Lage sind, das Abtöten intrazellulärer Microorganismen zu fördern. Weiterhin erhöht Interferon gamma die HLA-DR-Expression auf Makrophagen sowie die Fc-Rezeptor-Expression, was einen Anstieg der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität zur Folge hat.

Klinische Wirksamkeit

In einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit chronischer Granulomatose wurde die Häufigkeit schwerer Infektionen im Lauf der 12-monatigen Versuchsperiode durch die Behandlung mit Imukin reduziert. Die überwiegende Mehrheit dieser Patienten erhielt gleichzeitig eine Infektprophylaxe mit einem intrazellulär wirksamen Antibiotikum.

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Imukin bei 37 unter 3 Jahre alten Kindern mit chronischer Granulomatose wurden aus Post-Marketing-Studien zusammengefasst. Die Rate schwerwiegender Infektionen pro Patienten-Jahr war in dieser nicht kontrollierten Gruppe der Rate ähnlich, die in kontrollierten Studien in den mit Imukin behandelten Gruppen beobachtet wurde.

Bei 6 der 10 Kinder, die jünger als 1 Jahr waren, wurden 2- bis 25-fache Erhöhungen der ASAT- und/oder ALAT-Werte beobachtet. Bereits 7 Tage nach Therapiebeginn traten diese Erhöhungen auf. Bei allen 6 Patienten wurde die Imukin-Behandlung unterbrochen und bei 4 Patienten mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen, worauf sich die Werte der Transaminasen normalisierten.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis von 0.05 mg/m² Imukin, wurde durchschnittlich nach 8 Stunden (CV = 23.99%) eine mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) von 631 pg/mL (CV = 33.82%) beobachtet; die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC_0-∞) betrug 8.3 ng*h/mL.

Der apparente Anteil des absorbierten Arzneistoffs lag bei über 89%.
Eine Dosisproportionalität nach s.c. Verabreichung konnte für Dosierungen von 0.1 mg/m² bis 0.5 mg/m² gezeigt werden.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im Steady state nach einer s.c. Verabreichung variierte von 10.9 bis 46.69 lt.

Eine tägliche Verabreichung von 0.1 mg/m² Imukin bei gesunden männlichen Probanden an 12 aufeinanderfolgenden Tagen führte zu keiner Kumulation.

Im Dosierungsbereich von 0.1 - 0.5 mg/m² betrug der mittlere Wert des MRT (mean residence time) nach s.c. Verabreichung 10.95 h (S.D. ± 2.40 h).

Metabolismus

Der Metabolismus von gamma Interferon entspricht demjenigen von natürlichen Proteinen.

Elimination

Leber und Niere sind für die Elimination von Interferon gamma verantwortlich. Da der Anteil der glomerulären Filtration nur 20% der totalen Clearance beträgt, kommt der Leber die grösste Bedeutung bei der Metabolisierung und Elimination von Interferon gamma zu.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 5,9 Stunden nach subkutaner Applikation von 100 µg/m².

Nach subkutaner Verabreichung von 0.1 mg/m² Imukin konnte im Urin von gesunden männlichen Probanden kein Interferon gamma nachgewiesen werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik bei Kindern, bei Leberinsuffizienten und bei Niereninsuffizienten wurde bisher nicht untersucht.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung oder stark eingeschränkter Nierenfunktion, da es in diesen Situationen bei wiederholter Verabreichung von Interferon gamma zu einer Kumulation des Wirkstoffes kommen kann.

Präklinische Daten

Keine Anzeichen eines teratogenen Potentials wurde in Segment II Studien bei Ratten oder Kaninchen beobachtet.

Karzinogenität

Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt da die Antikörperbildung gegen das humane Protein die Durchführung solcher Experimente ausschliesst.

Reproduktionstoxizität

In einer Segment III Studie bei Ratten wurden keine Hinweise einer mütterlichen, fötalen oder Entwicklungs-Toxizität beobachtet. Die einzige Segment I Studie bei Ratten zeigte, dass Imukin keine Nebenwirkungen auf die Fertilität und die allgemeine Reproduktion hat.

Eine zunehmende Anzahl von Aborten wurde in schwangeren Primaten beobachtet, welche das Arzneimittel in 100-fach höheren Dosen als den bei Menschen empfohlenen erhielten. Reversible unregelmässige Menstruationszyklen zeigten Primaten, welche während 2 aufeinanderfolgenden Zyklen eine Dosis von 0,03 mg/kg/Tag oder höher erhielten, wobei Dosen von 0,003 mg/kg/Tag frei von jeglichen Nebenwirkungen auf die Reproduktionsorgane waren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Imukin darf nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Spritze vermischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Formulierung enthält kein Konservierungsmittel.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Öffnen sollte der Inhalt einer Stechampulle sofort aufgebraucht werden. Der unverbrauchte Rest der Lösung muss verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Wie bei parenteralen Arzneimitteln üblich, sollte die Imukin-Injektionslösung vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden.

Heftiges Schütteln der Imukin-Stechampullen ist zu vermeiden.

Zulassungsnummer

51947 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Clinigen Healthcare Switzerland Sàrl, 1290 Versoix.

Stand der Information

März 2020.

Composition

Principes actifs

Interferonum humanum gamma-1b ADN_r.

Excipients

Mannitolum, Dinatrii succinas hexahydricus, corresp. Natrium 0.06 mg, Acidum succinicum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 flacon-ampoule (0,5 ml) contient 100 microgrammes (2 millions UI) Interferonum humanum gamma-1b ADN_r

Indications/Possibilités d’emploi

Imukin est indiqué pour réduire la fréquence des infections sévères chez l'enfant de plus de 1 an et chez l'adulte atteints de granulomatose chronique.

Posologie/Mode d’emploi

La dose d'injection préconisée est de 50 µg/m² d'Imukin, 3 fois par semaine, si la surface corporelle du patient est supérieure à 0,5 m² et de 1,5 µg/kg, 3 fois par semaine, si la surface corporelle du patient est inférieure ou égale à 0,5 m².

L'injection se fera par voie sous-cutanée, de préférence le soir.

Avant l'injection, on vérifiera le volume effectif de la solution.

Le site d'injection optimal est la région deltoïdienne du bras ou la face antérieure de la cuisse. Imukin peut être administré par un médecin, une infirmière, un membre de la famille ou le patient lui-même dans la mesure où ces derniers ont été initiés à la pratique de l'injection sous-cutanée.

On ne dépassera pas les doses ci-dessus, la sécurité d'emploi et l'efficacité de doses d'Imukin supérieures ou inférieures n'étant pas démontrées.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

En cas de réactions indésirables sévères, on devra impérativement réduire la dose de moitié ou arrêter le traitement jusqu'à leur disparition.

Enfants et adolescents

Les données relatives à l'efficacité et à la sécurité chez les enfants de moins d'un an sont très limitées (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).

Contre-indications

Imukin est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à l'IFN-γ, à un interféron apparenté ou à un autre composant de la préparation.

Mises en garde et précautions

Imukin sera utilisé avec prudence chez les patients présentant une affection cardiaque y compris un angor, une insuffisance cardiaque congestive ou des arythmies (cf. «Effets indésirables»). Bien qu'aucun effet cardiotoxique direct d'Imukin n'ait été démontré, son administration peut induire des symptômes pseudogrippaux aigus (fièvre ou frissons) qui risquent d'aggraver une affection cardiovasculaire préexistante.

Des neutropénies et des thrombopénies réversibles, pouvant être sévères et dose-dépendantes, ont été observées au cours de traitement avec Imukin. La prudence est de rigueur lorsque Imukin est administré à des patients présentant une dépression médullaire.

Les patients avec une insuffisance hépatique devraient également être traités avec précaution. Déjà après 7 jours de traitement, des augmentations d'ASAT et/ou d'ALAT ont pu être observées. Leurs incidences semblaient plus élevées chez les patients de moins de un an que chez les patients plus âgés. Les augmentations de transaminases se sont montrées réversibles lors d'une réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement.

Imukin sera utilisé avec précaution chez le patient épileptique et/ou présentant des troubles fonctionnels du SNC.

Les patients présentant une affection hépatique grave ou une insuffisance rénale sévère doivent être traités avec prudence en raison d'un risque accru d'accumulation d'IFN-γ lors d'administration répétée chez ces patients.

On évitera d'associer l'IFN-γ à une autre solution protéique sérique hétérologue ou à une préparation immunologique (un vaccin p.ex.), en raison du risque d'une réponse immunitaire inattendue ou potentialisée.

Les patients traités par Imukin ainsi que leurs proches devraient être informés du rapport bénéfice/risque que comporte le traitement. Si le médecin estime souhaitable un traitement à domicile, il donnera au patient et à ses proches les instructions nécessaires pour une utilisation correcte.

La surveillance biologique habituelle prévue en cas de granulomatose chronique sera complétée par les examens suivants avant la mise en route du traitement, puis à intervalles périodiques déterminés par le médecin: tests hématologiques tels que numération et formule sanguine complète, numération plaquettaire, examens biochimiques sanguins incluant tests fonctionnels hépatiques et rénaux et analyse d'urine (cf. «Effets indésirables»).

Chez plus de 900 patients traités par Imukin en monothérapie au cours d'essais cliniques, on a recherché la présence d'anticorps anti-IFN-γ neutralisants et non neutralisants au moyen d'une méthode radio-immunologique spécifique. Chez seulement un patient le test était positif une seule fois. L'Interféron gamma-1b est une protéine exogène qui peut entraîner l'apparition d'anticorps durant le traitement.

Le bouchon du flacon-ampoule d'Imukin contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex), susceptible d'induire des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon-ampoule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Il n'existe pas d'indice portant à croire qu'Imukin réduit l'efficacité des antibiotiques ou des glucocorticoïdes chez les patients présentant une granulomatose chronique. Les interactions médicamenteuses avec Imukin sont analogues à celles observées avec d'autres interférons dans l'expérimentation animale.

L'utilisation concomitante de médicaments neurotoxiques (y compris sur le SNC), hématotoxiques, myélosuppresseurs et cardiotoxiques peut accroître la toxicité des interférons sur ces systèmes.

Effet d'autres médicaments sur Imukin

En théorie, il est possible que des médicaments hépato- et/ou néphrotoxiques réduisent la clairance d'Imukin. Les effets d'autres médicaments d'un emploi fréquent dans la granulomatose chronique (p.ex. les anti-inflammatoires y compris les AINS, la théophylline, les immunosuppresseurs ou les cytostatiques) sur l'activité cellulaire aiguë et par conséquent sur l'efficacité thérapeutique de l'IFN-γ ne sont pas connus.

En théorie, l'administration concomitante d'une autre solution protéique sérique (hétérologue) ou d'une préparation immunologique (un vaccin p.ex.) peut renforcer l'immunogénicité d'Imukin.

Administré simultanément, Imukin est susceptible de modifier la demi-vie de médicaments métabolisés par le cytochrome P-450.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les études qui ont examiné l'effet de l'interféron gamma sur la fertilité humaine ont montré des résultats contradictoires. Sur la base des données disponibles, on ne peut exclure que la présence de taux élevés d'interféron gamma puisse altérer la fertilité masculine et jouer un rôle dans certains cas de stérilité féminine. Chez les patients plus jeunes, l'effet à long terme sur la fertilité n'est pas non plus connu.

Imukin ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Le passage de l'IFN-γ dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement est donc déconseillé durant l'utilisation d'Imukin.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée concernant les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Néanmoins, les patients doivent être informés que des effets indésirables comme la fatigue, des convulsions, une confusion, une désorientation ou des hallucinations peuvent survenir pendant le traitement. La prudence est donc de rigueur lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines. Si ces effets indésirables surviennent, les patients doivent éviter les activités potentiellement dangereuses comme la conduite automobile ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets secondaires, qui ont été déterminés après administration de doses multiples d’Imukin lors d’études cliniques mais également à partir des valeurs de laboratoire, dépendaient de la dose, du mode d'administration ainsi que du schéma posologique.

Les effets secondaires indésirables les plus fréquents sont des symptômes grippaux comme de la fièvre, des maux de tête, des frissons, des douleurs musculaires ou de la fatigue, dont le degré de sévérité peut diminuer au cours du traitement.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥10%), fréquent (<10% - ≥1%), occasionnel (<1% - ≥0,1%), rare (<0,1% - ≥0,01%), inconnu (estimation impossible sur la base des données disponibles).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Inconnu: Neutropénie, thrombocytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Inconnu: Hyponatrémie, hypoglycémie, hypertriglycéridémie.

Troubles psychiatriques

Fréquent: Dépression.

Inconnu: Confusion, désorientation, hallucinations.

Troubles du système nerveux

Inconnu: Convulsions, marche de type parkinsonien, tremblements au repos de type parkinsoniens, troubles de la marche.

Troubles cardiaques

Inconnu: Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, tachyarythmie, bloc auriculo-ventriculaire.

Troubles vasculaires

Inconnu: Attaque ischémique transitoire, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, hypotension, syncope.

Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)

Inconnu: Pneumopathie interstitielle, bronchospasmes, tachypnée.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: Diarrhées (14% sous Imukin contre 12% sous placebo), vomissements (13% contre 5%), nausées (10% contre 2%).

Fréquent: Douleurs abdominales.

Inconnu: Pancréatite (également avec issue fatale), saignements gastro-intestinaux.

Troubles hépato-biliaires

Très fréquent: Augmentation des enzymes hépatiques (fréquence dans le groupe sous placebo supérieure à celle du groupe verum: 16% contre 23%).

Inconnu: Insuffisance hépatique.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très fréquent: Eruptions cutanées (17% contre 6%).

Inconnu: (Aggravation d’une) dermatomyosite.

Troubles musculo-squelettiques, du tissus conjonctif et des os

Fréquent: Myalgie, arthralgie, dorsalgies.

Inconnu: Lupus érythémateux systémique.

Troubles rénaux et urinaires

Inconnu: Insuffisance rénale (réversible), protéinurie.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration

Très fréquent: Fièvre (52% contre 28%), céphalées (33% contre 9%), frissons (14% contre 0%), fatigue (14% contre 11%), douleurs au site d’injection (14% contre 2%).

Inconnu: Symptômes thoraciques.

Investigations

Inconnu: Détection des auto-anticorps.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

A doses élevées (>100 µg/m²), Imukin n'a à ce jour été injecté par voie intraveineuse ou intramusculaire qu'à des patients présentant une pathologie maligne à un stade avancé.

Il a été démontré dans des études cliniques précoces, que les patients présentant une affection cardiaque peuvent souffrir d'une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur affection cardiaque, à des doses de 250 µg/m²/jour ou plus (>10 fois la dose hebdomadaire recommandée), bien qu'aucun effet négatif direct sur le cœur n'ai été mis en évidence.

Des effets indésirables affectant le SNC y compris diminution des facultés mentales, troubles de la marche et sensations vertigineuses ont notamment été signalés chez des patients cancéreux recevant plus de 100 µg/m² d'Imukin par jour. Ces symptômes ont régressé au bout de quelques jours après réduction de la posologie ou interruption du traitement.

Une neutropénie réversible, une élévation des enzymes hépatiques et des triglycérides ainsi qu'une thrombocytopénie ont également été observées.

Propriétés/Effets

Code ATC

L03AB03

Mécanisme d'action

Les interférons (IFN) constituent une famille de protéines apparentées sur le plan fonctionnel et synthétisées par les cellules eucaryotes en réponse aux infections virales et à une grande variété de stimuli naturels ou artificiels.

Pharmacodynamique

Tout comme l'IFN-α et l'IFN-β, l'IFN-γ a des propriétés antiprolifératives, antivirales et immunomodulatrices. D'un type d'interféron à l'autre, ces trois propriétés varient en fonction de la spécificité, du spectre d'action et de l'intensité.

On suppose que l'IFN-γ augmente la cytotoxicité des macrophages en stimulant la production de radicaux libres capables d'intervenir dans la destruction des micro-organismes intracellulaires. L'IFN-γ augmente également l'expression des antigènes de membrane HLA-DR sur les macrophages, ainsi que l'expression des récepteurs Fc, ce qui a pour conséquence de stimuler la cytotoxicité à médiation cellulaire induite par les anticorps.

Efficacité clinique

Dans un essai clinique contrôlé contre placebo, conduit chez des patients atteints de granulomatose chronique, le traitement par Imukin a permis de réduire sur 12 mois la fréquence des infections sévères. La grande majorité de ces patients recevait concomitamment un traitement prophylactique par un antibiotique d'action intracellulaire.

Les données de sécurité et d'efficacité d'Imukin chez 37 enfants âgés de moins de 3 ans et atteints de granulomatose septique chronique ont été regroupées à partir d'études postérieures à la mise sur le marché.

Le taux des infections graves par patient-année dans ce groupe non contrôlé a été similaire au taux observé dans les groupes traités par Imukin au cours des essais contrôlés.

Chez 6 des 10 enfants âgés de moins d'un an, des augmentations des taux d'ASAT et d'ALAT, de 2 à 25 fois les valeurs normales, ont été observées.

Ces augmentations sont survenues dès 7 jours de traitement. Le traitement avec Imukin a été interrompu chez les 6 patients et a été réintroduit chez 4 patients avec une dose plus faible, après quoi, les taux des transaminases se sont normalisés.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 0,05 mg/m² d'Imukin, la valeur moyenne de la concentration plasmatique maximale (C_max) après 8 heures (CV = 23,99%) a été de 631 pg/mL (CV = 33,82%); l'aire moyenne sous la courbe (ASC_0-∞) a été de 8,3 ng*h/mL.

La proportion apparente de médicament absorbé a été supérieure à 89%.

Une proportionnalité en fonction de la dose après administration s.c. a été montrée pour des doses de 0,1 mg/m² à 0,5 mg/m².

Distribution

Le volume de distribution à l'équilibre après une administration s.c. varie de 10,9 à 46,69 l.

Une administration quotidienne de 0,1 mg/m² d'Imukin à des sujets masculins sains pendant 12 jours consécutifs n'a pas conduit à une accumulation.

Dans la gamme de doses de 0,1-0,5 mg/m², la valeur moyenne du MRT (mean residence time) après administration s.c. a été de 10,95 h (écart-type ± 2,40 h).

Métabolisme

Le métabolisme des interférons gamma correspond à celui des protéines naturelles.

Élimination

L'élimination de l'IFN-γ se fait par le foie et les reins. La part de la filtration glomérulaire n'étant que de 20% dans la clairance totale, le rôle principal dans la biotransformation et l'élimination de l'IFN-γ revient au foie.

La demi-vie d'élimination est en moyenne de 5,9 h après administration sous-cutanée de 100 µg/m².

Après l'administration sous-cutanée de 0,1 mg/m² d'Imukin, l'IFN-γ n'a pas été détecté dans les urines de sujets sains de sexe masculin.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique d'Imukin n'a pas encore été étudiée chez l'enfant ni chez l'insuffisant hépatique ou rénal.

On usera de prudence en administrant Imukin à des patients présentant une affection hépatique sévère ou une atteinte rénale sévère, en raison des risques d'accumulation que peuvent présenter des doses répétées d'IFN-γ en présence de telles insuffisances.

Données précliniques

Aucun signe de potentiel tératogène n'a été observé dans les études de segment II menées chez le rat ou le lapin.

Carcinogénicité

Des études de carcinogénicité n'ont pas été réalisées, la formation d'anticorps chez l'animal contre la protéine humaine excluant toute évaluation dans ce type d'expérience.

Toxicité sur la reproduction

Aucun signe de toxicité maternelle, de fœtotoxicité ou d'embryotoxicité n'a été mis en évidence dans une étude de segment III chez le rat. La seule étude de segment I menée chez le rat a montré qu'Imukin n'a pas d'effets secondaires sur la fertilité et la reproduction générale.

Une élévation de l'incidence des avortements a été mise en évidence chez des femelles primates en gestation qui avaient reçu le médicament à doses 100 fois supérieures à celles recommandées chez l'homme. Des cycles menstruels irréguliers réversibles ont été observés chez les primates recevant 0,03 mg/kg/jour ou plus, durant 2 cycles menstruels consécutifs, alors que des doses de 0,003 mg/kg/jour étaient dénuées de tout effet secondaire sur les organes de reproduction.

Remarques particulières

Incompatibilités

Imukin ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la même seringue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

La préparation ne contient pas d'agent conservateur.

Stabilité après ouverture

Après ouverture du flacon-ampoule, la solution doit être utilisée sans délai. Le reste non utilisé de la solution doit être éliminé.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Comme pour tout médicament parentéral, on procédera avant l'emploi à une inspection visuelle de la solution injectable d'Imukin à la recherche de particules en suspension ou d'une coloration insolite.

Éviter toute agitation brusque du flacon-ampoule d'Imukin.

Numéro d’autorisation

51947 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Clinigen Healthcare Switzerland Sàrl, 1290 Versoix.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.