Hycamtin Trockensubstanz 4mg Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.

Hilfsstoffe Lyophilisat: Mannitolum, Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum.

Hilfsstoffe Kapseln: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat: Stechampullen zu 1 mg (mit zusätzlich 10% Füllzuschlag) und 4 mg.

Kapseln zu 0.25 mg und 1 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Intravenös:

• Second-Line Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Versagen oder Rezidiv nach primärer Chemotherapie mit einem aktuell etablierten Schema.
• Behandlung des metastasierenden Ovarialkarzinoms nach fehlendem Erfolg der Primär- oder Folgetherapie.
• Behandlung in Kombination mit Cisplatin von Patientinnen mit histologisch bestätigtem, rezidivierendem, persistentem oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, wenn eine Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie nicht in Frage kommt.

Oral:

• Hycamtin Kapseln können zur palliativen Therapie bei rezidiviertem kleinzelligem Bronchialkarzinom mit extensive disease angewendet werden, wenn eine nochmalige i.v. Chemotherapie nicht angezeigt ist.

Dosierung/Anwendung

Hycamtin sollte nur unter Anleitung eines in der Zytostatika-Therapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Hycamtin müssen die Patienten folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm³ (Leukozytenzahl ≥3'500/mm³), Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).

Kleinzelliges Bronchialkarzinom und Ovarialkarzinom

Die empfohlene Hycamtin-Dosis i.v. beträgt 1.5 mg/m² Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Behandlungszyklen. Es werden mindestens 4 Behandlungszyklen empfohlen.

Weitere Dosen:

Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm³, die Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.

Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm³) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollten wie folgt behandelt werden:

• Entweder ist die Dosis auf 1.25 mg/m²/Tag zu reduzieren (wenn nötig in der Folge bis auf 1.0 mg/m²/Tag),
• oder es sollte bei den folgenden Behandlungszyklen prophylaktisch G-CSF verabreicht werden, um die Dosisintensität aufrecht zu erhalten. Die Verabreichung von G-CSF sollte am 6. Tag des Behandlungszyklus beginnen (d.h. am Tag nach Beendigung der Hycamtin-Gabe). Wenn mit G-CSF keine angemessene Besserung der Neutropenie erzielt wird, sollte die Dosis reduziert werden.

Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm³ abfällt.

In klinischen Studien wurde Hycamtin abgesetzt, wenn mit einer Dosisreduktion auf 1.0 mg/m² noch keine genügende Kontrolle der Nebenwirkungen erreicht werden konnte.

Zervixkarzinom

Die empfohlene Dosis Hycamtin beträgt 0.75 mg/m² täglich an den Tagen 1, 2 und 3 plus Cisplatin 50 mg/m² als intravenöse Infusion an Tag 1 nach Gabe von Hycamtin. Dieses Behandlungsschema wird alle 21 Tage über 6 Zyklen hinweg oder bis zur Krankheitsprogredienz wiederholt.

Vor Beginn jedes Behandlungszyklus müssen die Patientinnen folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm³, Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).

Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl <1'000/mm³ bei einer Körpertemperatur von 38 °C oder höher) wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken. Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen (mindestens 24 Stunden nach der letzten Hycamtin-Gabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis in späteren Zyklen um weitere 20% auf 0.45 mg/m² zu senken.

Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 10'000/mm³ abfällt, wird empfohlen, die Topotecan-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken.

Hycamtin Kapseln zur oralen Behandlung von kleinzelligem Bronchialkarzinom wenn eine i.v. Therapie nicht mehr in Frage kommt (s. «Indikationen»)

Die empfohlene Dosis der Hycamtin Kapseln beträgt 2.3 mg/m² Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Zyklen. Falls die Behandlung gut vertragen wird, kann sie bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Weitere Dosen:

Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm³, die Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.

Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm³) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollte eine um 0.4 mg/m²/Tag reduzierte Dosis, d.h. 1.9 mg/m²/Tag, verabreicht werden (oder anschliessend, falls nötig, auf 1.5 mg/m²/Tag reduziert). Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm³ abfällt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt, wenn eine Dosisreduktion <1.5 mg/m² erforderlich war.

Bei Patienten, die an Grad 3 oder Grad 4 Diarrhoe leiden, sollte bei den folgenden Behandlungszyklen die Dosis der Topotecan Kapseln um 0.4 mg/m²/Tag reduziert werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Grad 2 Diarrhoe sollte dieselbe Dosierungsreduktion in Erwägung gezogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Für die i.v. Verabreichung von Topotecan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0.75 mg/m²/Tag i.v. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min vor (vgl. «Pharmakokinetik»).

Für die orale Verabreichung von Topotecan bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min wird aufgrund von Modellrechnungen zur Exposition zu Topotecan eine Dosis von 1.9 mg/m²/Tag empfohlen. Für Patienten, die eine Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min aufweisen, liegen keine Dosierungsempfehlungen vor (siehe «Pharmakokinetik – Bestimmte Patientengruppen»).

Die wenigen Daten bei koreanischen Patienten legen eine weitere Verringerung der Dosis für koreanische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nahe (siehe «Pharmakokinetik – Bestimmte Patientengruppen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Bei i.v. Verabreichung von Hycamtin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei oraler Verabreichung sind die Daten für eine Dosierungsempfehlung nicht ausreichend.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich. Bei über 65-jährigen Patienten wurde bei oraler Gabe von Hycamtin im Vergleich zu jüngeren Patienten vermehrt über eine medikamentenbedingte Diarrhoe berichtet.

Kinder und Jugendliche:

Eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird aufgrund des begrenzten Datenmaterials nicht empfohlen.

Verabreichung:

Lyophilisat

Das Lyophilisat muss rekonstituiert werden und weiter verdünnt (siehe «Sonstige Hinweise»).

Hycamtin i.v.

Hycamtin wird nach Rekonstitution und Verdünnung als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung vgl. «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kapseln

Die Kapseln müssen ganz geschluckt werden und sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass der Inhalt der Kapseln (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Hycamtin Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kontraindikationen

Hycamtin ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Topotecan und/oder einem der Hilfsstoffe von Hycamtin;
• Schwangerschaft und Stillzeit;
• Vorbestehende schwere Knochenmarkdepression (Neutrophilenzahl <1'500/mm³, Leukozytenzahl <3'500/mm³ und/oder Thrombozytenzahl <100'000/mm³);
• Eine Kombination mit anderen Zytostatika ist bisher noch nicht untersucht worden und wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die hämatologische Toxizität ist dosisabhängig und kann schwerwiegend sein; das Differentialblutbild einschliesslich der Thrombozytenzahl sollte regelmässig überwacht werden. Berichte über eine zu Sepsis führende Knochenmarksuppression liegen bei 5% der mit Topotecan behandelten Patienten vor. Es gibt Berichte über Todesfälle wegen Sepsis bei Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden.

Im Zusammenhang mit der Gabe von Topotecan wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD) berichtet, von denen einige einen tödlichen Verlauf nahmen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Zugrunde liegende Risikofaktoren sind ILD in der Anamnese, Lungenfibrose, Lungentumore, Strahlenbelastung des Thorax und die Anwendung von pneumotoxischen Arzneimitteln und/oder Kolonie-stimulierenden Faktoren (CSF). Die Patienten müssen auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung hindeuten (z.B. Husten, Fieber, Atemnot und/oder Hypoxie). Bei bestätigter Neudiagnose einer ILD ist Topotecan abzusetzen.

Im Rahmen einer Topotecan-induzierten Neutropenie kann eine neutropenische Colitis auftreten. In klinischen Studien mit Topotecan wurde über Fälle von tödlich verlaufender neutropenischer Colitis berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und Bauchschmerzen sollte die Möglichkeit einer neutropenischer Colitis in Erwägung gezogen werden.

Über Durchfälle einschliesslich schwerer Diarrhoe, die eine Hospitalisierung erforderlich machte, wurde unter der Behandlung mit oralem Topotecan berichtet. Das gleichzeitige Auftreten von Durchfall und Neutropenie kann lebensbedrohlich sein. Durchfall sollte daher aggressiv behandelt werden.

Eine orale Gabe von Topotecan sollte in den folgenden klinischen Situationen nicht erfolgen: unkontrollierbares Erbrechen, Schluckbeschwerden, unkontrollierbarer Durchfall, klinische Situationen und Arzneimittel, welche die gastrointestinale Motilität und die Wirkstoffresorption verändern können.

Interaktionen

In vitro bewirkte Topotecan weder eine Hemmung der Cytochrom P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 oder CYP4A noch der zytosolischen Enzyme Dihydropyrimidindehydrogenase und Xanthinoxidase.

Topotecan ist sowohl ein Substrat für ABCG2 (BCRP) als auch für ABCB1 (P-Glykoprotein).

Bei i.v.-Verabreichung hatte die gleichzeitige Gabe von Granisetron, Ondansetron, Morphin, Kortikosteroiden und BCRP oder P-gp-Hemmern keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan.

Bei oraler Gabe von Topotecan wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 100 bis 1'000 mg des ABCG2-(BCRP)- und ABCB1-(P-gp)-Inhibitors Elacridar die AUC0-∞ von Topotecanlacton und Gesamt-Topotecan ungefähr um das 2.5-fache erhöht.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von oralem Cyclosporin A (15 mg/kg), einem Inhibitor der Transporter ABCB1 (P-gp) und ABCC1 (MRP-1), sowie des metabolisierenden Enzyms CYP3A4, innerhalb von 4 Stunden nach dem oralen Topotecan, war die AUC_0-24h des Topotecanlactons beziehungsweise von Topotecan um ungefähr das 2.0- und 2.5-fache höher.

Bei Patienten, welche mit Inhibitoren von ABCB1 (P-gp) und ABCG2 behandelt wurden, sollte daher Hycamtin nicht verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von Ranitidin mit Hycamtin Kapseln hatte keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien zeigte sich, dass Topotecan embryo-fötale Sterblichkeit und Missbildungen verursachen kann. Wie andere zytotoxische Substanzen kann Topotecan beim Menschen eine Schädigung des Föten bewirken, und die Anwendung von Hycamtin ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Hycamtin ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss der behandelnde Arzt sofort benachrichtigt und eine Abschätzung der potentiellen Gefahr für den Föten vorgenommen werden; die Patientin soll über die entsprechenden Risiken aufgeklärt werden.

Aufgrund des genotoxischen Potenzials sollten männliche Patienten während der Einnahme von Hycamtin und während noch mindestens 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Hycamtin beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden

Stillzeit

Hycamtin ist während der Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Topotecan beim Menschen in die Muttermilch übergeht, aber präklinisch wurde gezeigt, dass es in hohen Konzentrationen im Tier in die Muttermilch übergeht (siehe «Präklinische Daten»). Wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Säuglingen unter Topotecan, sollte stillenden Müttern geraten werden, während der Behandlung mit Hycamtin nicht zu stillen.

Fertilität

In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Jedoch wirkt Topotecan ebenso wie andere zytotoxische Arzneimittel genotoxisch, Auswirkungen auf die Fertilität, einschliesslich der männlichen Fertilität, können daher nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der unerwünschten Wirkungen von Hycamtin wie Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht angezeigt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Hycamtin sind eine dosislimitierende Hämotoxizität sowie gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation und Stomatitis. Eine Langzeitanwendung ist nicht mit einer Steigerung der Toxizität verbunden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitsangaben: „sehr häufig“ (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (17%).

Häufig: Sepsis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr häufig: Schwere Neutropenie (80%), Neutropenie mit Fieber oder Infektion (20%) oder mit Sepsis (4%), Leukopenie (32%), schwere Thrombozytopenie (27%), mässige bis schwere Anämie (36%).

Häufig: Pancytopenie.

Neutropenie und Thrombopenie setzen im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen eines Behandlungszyklus ein. Die Dauer beträgt in den meisten Fällen nicht mehr als 7 Tage. In 11% der Zyklen dauerte eine schwere Neutropenie mehr als 7 Tage.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit, einschliesslich Hautausschlag.

Selten: Anaphylaktische Reaktion, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (13%) (welche schwerwiegend sein kann).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (21%), Übelkeit (56%) und Erbrechen (36%) (welche alle schwerwiegend sein können), Bauchschmerzen (21%), Stomatitis (17%), Verstopfung (10%).

Bei oraler Gabe: Durchfall 22% (Grad 3/4 4,4%); 28% bei >65-jährigen Patienten und 19% bei <65-jährigen Patienten.

Bei i.v. Gabe: Durchfall 10% bei >65-jährigen Patienten.

Sehr selten: Neutropenische Colitis, einschliesslich tödlich verlaufender neutropenischer Colitis, kann als Komplikation von Topotecan-induzierter Neutropenie auftreten.

Nicht bekannt: Gastrointestinale Perforation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hyperbilirubinämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (16-31%).

Häufig: Exanthem, Pruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (18%), Müdigkeit (21%).

Häufig: Unwohlsein.

Sehr selten: Extravasation* (bei i.v. Verabreichung).

* Mit Extravasation verbundene Reaktionen sind von leichter Ausprägung und im Allgemeinen ist keine spezielle Therapie erforderlich.

Nicht bekannt: Schleimhautentzündung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Unter der Behandlung mit Topotectan wurden Fälle von Überdosierung (i.v. bis zum 10-fachen, oral bis zum 5-fachen der verschriebenen Dosierung) berichtet. Primäre Komplikation ist die Knochenmarksuppression. Die beobachteten Anzeichen und Symptome sind konsistent mit den bekannten unerwünschten Wirkungen von Topotectan (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Als Folge einer Überdosierung wurde zudem über Mukositis und bei i.v. Gabe auch über Erhöhung der Leberwerte berichtet.

Behandlung

Ein Antidot bei Überdosierung von Hycamtin ist nicht bekannt. Weiteres Vorgehen nach klinischer Indikation.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX17

Wirkungsmechanismus:

Die zytostatische Wirkung von Topotecan beruht auf der Hemmung der Topoisomerase I. Dieses Enzym spielt in der Zelle bei der DNS-Replikation eine wichtige Rolle, indem es die Torsionsspannung des DNS-Stranges vor der sich vorwärts bewegenden Replikationsgabel herabsetzt. Als Zwischenschritt kommt es dabei zu einer vorübergehenden kovalenten Bindung zwischen der Topoisomerase I und der in Einzelstränge aufgespaltenen DNS. Topotecan hemmt die Topoisomerase I durch eine Stabilisierung dieser kovalenten Bindung. Die zellulären Folgen der Hemmung der Topoisomerase I durch Topotecan sind DNS-Einzelstrangbrüche.

Klinische Wirksamkeit

Ovarialkarzinom:

Eine Vergleichsstudie von Topotecan mit Paclitaxel bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom ergab für Topotecan eine numerisch bessere Ansprechrate (21% [95% CI: 18, 28] gegenüber 14% [95% CI: 8, 21] für Paclitaxel) verbunden mit einer längeren medianen Ansprechdauer von 26 Wochen (95% CI: 22, 33) gegenüber 22 Wochen (95% CI: 16, 34) (Relatives Risiko: 0.77) und der Zeitraum bis zur Progression gegenüber den mit Paclitaxel behandelten Patientinnen war verlängert (19 Wochen [95% CI: 12, 24] gegenüber 15 Wochen [95% CI: 12, 18]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 63 Wochen unter Topotecan (95% CI: 47, 72) gegenüber 53 Wochen unter Paclitaxel (95% CI: 42, 69) (Relatives Risiko: 0.97 [0,7; 1,3]). Der Median für die Zeit bis zum Ansprechen beträgt 9 Wochen. Deshalb muss mit der Beurteilung der Therapie genügend lange gewartet werden.

Eine zusätzliche retrospektive Analyse wurde bei 523 Patientinnen, die an einem rezidivierenden Ovarialkarzinom litten, durchgeführt, um den Nutzen einer verlängerten Therapiedauer mit Topotecan abzuschätzen. 18% dieser Patientinnen, die auf die Therapie angesprochen hatten, zeigten ein initiales Ansprechen nach 5 oder mehr Therapiezyklen. Zusätzlich wurde die Überlebensrate von denjenigen Patientinnen mit positiven Ergebnissen (vollständige Antwort, partielle Antwort und stabiler Krankheitsverlauf), die ihre Therapie nach 6 Zyklen ohne unerwünschte Begleiterscheinungen oder Fortschreiten der Erkrankung beendet hatten, mit der Überlebensrate von denjenigen Patientinnen verglichen, die mit 7 oder mehr Zyklen behandelt worden waren. Die mittlere Überlebensrate betrug für diejenigen Patientinnen, die ihre Therapie nach genau 6 Behandlungszyklen beendeten, 84 Wochen und 107 Wochen für diejenigen Patientinnen, die verlängert therapiert worden waren.

Zervixkarzinom:

In einer von der Gynaecological Oncology Group durchgeführten randomisierten Phase III-Vergleichsstudie (GOG 0179) wurde die Behandlung des bestätigten rezidivierenden, persistenten oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, das nicht auf eine Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie anspricht, mit Topotecan plus Cisplatin (n=147) vs. Cisplatin allein (n=146) verglichen. Keine der Patientinnen hatte zuvor eine primäre Chemotherapie mit Cisplatin oder einem anderen zytotoxischen Arzneimittel erhalten. Die Gesamtansprechrate in der Gruppe Topotecan plus Cisplatin war mit 24% signifikant höher als in der Gruppe Cisplatin alleine (12%, p=0,01).

Bei Topotecan plus Cisplatin war das progressionsfreie Überleben mit 4.6 vs. 2.9 Monaten (p=0.03) und das Gesamtüberleben mit 9.4 vs. 6.5 Monaten (p=0.03) verlängert.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

In einer Vergleichsstudie von Topotecan mit dem Behandlungsschema CAV (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin jeden 21. Tag verabreicht) an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom (n=107 bzw. n=104) betrug die Ansprechrate bei Topotecan 22% (95% CI: 15, 30) gegenüber 15% (95% CI: 8, 22) bei CAV. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 13 Wochen gegenüber 12 Wochen (Relatives Risiko 0.86 [0.6; 1.2]) und die mediane Ansprechdauer 14 Wochen bei Topotecan gegenüber 15 Wochen bei CAV (Relatives Risiko 1.3 [0.6; 2.9]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25 Wochen bei Topotecan gegenüber 22 bei CAV (Relatives Risiko 1.17 [0.8; 1.6]). In einer symptomspezifischen Erhebung gaben Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden, eine ausgeprägtere Besserung an bei folgenden Symptomen: Atemnot*, Husten, Brustschmerz, Appetitverlust, Schlafstörungen, Heiserkeit*, Müdigkeit* und Beeinträchtigung der täglichen Aktivität*. Bluthusten wurde bei Patienten, die mit CAV behandelt wurden, in einem stärkeren (jedoch nicht statistisch signifikanten) Ausmass gelindert. Bei den mit Topotecan behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit CAV behandelten Patienten die Zeit bis zur Verschlechterung der folgenden Symptome zahlenmässig länger: Atemnot*, Appetitlosigkeit*, Schlafstörungen, Husten, Beeinträchtigung der täglichen Aktivität, Heiserkeit und Müdigkeit. Die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms Brustschmerzen war gleich und für Bluthusten zahlenmässig länger für CAV (* = p ≤0.05).

In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie sensitiv waren (während 3 Monaten behandlungsfrei), betrug die Ansprechrate für Topotecan 11-31%. Vollständiges Ansprechen wurde bei 4-11%, eine Stabilisierung der Krankheit bei 13-25% der Patienten erreicht. In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie refraktär waren (sofortiges Therapieversagen oder innerhalb von 3 Monaten), betrug die Ansprechrate 2-7%. In zwei Fällen wurde vollständiges Ansprechen erreicht. Eine Stabilisierung der Krankheit wurde bei 4-23% der Patienten erreicht. Alle radiologischen Response-Angaben wurden durch unabhängige Experten erhoben.

In einer Studie an nicht-vorbehandelten Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium «Extensive Disease» wurden 48 Patienten mit Topotecan in einer Dosierung von 2.0 mg/m²/Tag, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage, behandelt. In Anlehnung an das «Window of Opportunity»-Design wurden Patienten, die nicht nach 2 Zyklen angesprochen oder nach 4 Zyklen keine komplette Remission erreicht hatten oder zu irgendeinem Zeitpunkt ein Fortschreiten der Erkrankung zeigten, mit Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid behandelt. Die Rate an partiellen Remissionen nach Topotecan-Behandlung lag bei 40% und die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 10 Monaten (nach «Salvage»-Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Etoposid).

Eine Aktivität bei zerebralen Metastasen wurde bei (sensitiven und refraktären) Patienten mit Hirnmetastasen beobachtet. In drei Studien sprachen von 35 Patienten mit messbaren Hirnmetastasen 9 (26%) objektiv an.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom - Oraltherapie

In einer Phase-III-Studie (Studie 478) wurde orales Topotecan (2.3 mg/m²/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht und alle 21 Tage wiederholt) plus «Best Supportive Care» [BSC] mit BSC alleine verglichen. Bei BSC war keine Chemotherapie erlaubt. Eingeschlossen wurden 141 Patienten, mit rezidiviertem, kleinzelligem Bronchialkarzinom (mediane Zeit bis zum Rezidiv: ca. 3 Monate), für welche eine erneute Behandlung mit einer i.v. Chemotherapie nicht angemessen schien und eine Strahlentherapie oder Resektion nicht in Frage kam. Das mediane Überleben betrug bei den mit Topotecan plus BSC behandelten Patienten 25.9 Wochen [95% CI: 18.3, 31.6] im Vergleich zu 13.9 Wochen [95% CI: 11.1, 18.6] bei den Patienten, die keine Chemotherapie und nur BSC erhielten; RR=0.64 (95% CI: 0.45, 0.90; p=0.0104). Die Selbsteinschätzung der Symptome durch die Patienten mittels einer unverblindeten Bewertungsskala zeigte einen konsistenten Trend für eine Symptom-Verbesserung durch orales Topotecan + BSC.

Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem Topotecan (2.3 mg/m²/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) gegenüber i.v. Topotecan (1.5 mg/m²/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) bei Patienten zu untersuchen. Aufgenommen in die Studien wurden Patienten mit limited und extended disease mit Progression auf die Vortherapie innerhalb von 6 Monaten und nach 6 Monaten.

In den Studien 065 und 396 war der Primärendpunkt Overall response (OR). Hier fand sich kein wesentlicher Unterschied zwischen oraler und intravenöser Behandlung. Die Gesamtansprechrate in Studie 065 war 23.1% (95% CI: 11.6, 34.5) für Topotecan oral und 14.8% (95% CI: 5.3, 24.3) für Topotecan i.v.. In Studie 396 war die Gesamtansprechrate 18.3% (95% CI: 12.2, 24.4) für Topotecan oral und 21.9% (95% CI: 15.3, 28.5) für Topotecan i.v.. Die Non-Inferiorität wurde in Studie 065 nicht untersucht und in Studie 396 verfehlt. In den sekundären Endpunkten TTP und Gesamtüberleben fand sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied. Die gastrointestinale Toxizität mit Diarrhoe war bei oraler Verabreichung von Hycamtin höher als bei i.v. Gabe.

Pharmakokinetik

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt etwa proportional zur Dosiserhöhung zu.

Absorption:

Die Bioverfügbarkeit von oralem Topotecan beträgt beim Menschen ungefähr 40%. Die Plasmakonzentration von Topotecan erreicht den Spitzenwert nach ungefähr 1.5 Stunden. Die Gesamtexposition (AUC) nimmt ungefähr proportional mit der Dosis zu. Nach einer Mahlzeit mit einem hohen Fettgehalt war das Ausmass der Belastung im postprandialen und im nüchternen Zustand ähnlich, während das t_max um 1.5 bis 3 Stunden (Topotecanlacton) verzögert war.

Distribution:

Topotecan besitzt ein grosses Verteilungsvolumen von ca. 130 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma homogen.

Metabolismus:

Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu <10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.

Elimination:

Die Clearance beträgt 64 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 2–3 h.

71 bis 76% der verabreichten intravenösen Dosis werden renal ausgeschieden, ungefähr 51% als Gesamt-Topotecan (Topotecan und ringoffene Form), 2.5% als N-Desmethyl-Topotecan und weniger als 2% als Glucuronide. Die fäkale Ausscheidung von Gesamt-Topotecan betrug 18%, die fäkale Ausscheidung von N-Desmethyl-Topotecan ungefähr 1.5%.

41 bis 76% (Mittel 57%) der verabreichten oralen Dosis werden als Gesamt-Topotecan ausgeschieden, ungefähr 20% renal und ungefähr 33% fäkal (N-Desmethyl-Topotecan 2% im Urin, 1.5% in den Fäzes).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Verschiedene Faktoren wie Alter, Gewicht und Aszites hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Clearance.

Die Plasmaclearance von Topotecan war bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert, die Gesamtclearance von Topotecan und der ringoffenen Form nur um ca. 10%.

Die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41-60 ml/min) war gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20-40 ml/min) war die Plasmaclearance von Topotecan auf 34% des Wertes der Kontrollgruppe verringert, was zu einer Erhöhung der mittleren Halbwertszeit von 1.9 auf 4.9 Stunden führte.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Topotecan wurden an pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 18 Jahren) untersucht, denen entweder eine 24-stündige Dauerinfusion mit 2 bis 7.5 mg/m² oder eine 72-stündige Dauerinfusion mit 0.75 bis 1.9 mg/m²/Tag verabreicht wurde. In beiden Studien war die Clearance vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, die nach dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Anwendung bei Kindern wird jedoch mangels genügender Daten nicht empfohlen.

Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7.5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13.9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21.4; 26.4; 36.7 und 56.6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.

Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton betrugen 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 und 18.2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22.2 (n = 1); 30.5; 36.9 und 73.9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.

Orale Verabreichung als Kapsel: Die Ergebnisse einer studienübergreifenden Analyse bei 276 Patienten (Nicht-Koreaner[n=254], Koreaner [n=22] mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium zeigen, dass sich eine Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min nicht auf die Exposition mit Topotecanlacton – die aktive Form nach Verabreichung von Topotecan – auswirkt. Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min wiesen eine erhöhte Exposition auf. Für Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min lagen nicht genügend Daten vor. Die geometrischen, mittleren, dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton lagen bei Studienteilnehmern mit einer Kreatinin-Clearance über 80 ml/min bei 9.4 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei 11.1 ng*h/ml und bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 12.0 ng*h/ml.

Koreanische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wiesen laut derselben Analyse im Allgemeinen eine höhere Exposition als nicht-koreanische Patienten auf. Die klinische Signifikanz der Feststellung ist nicht bekannt. Die geometrischen, mittleren, dosisnormierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton lagen bei koreanischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von über 80 ml/min bei 7.9 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei 12.9 ng*h/ml und bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 19.7 ng*h/ml.

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese:

Das karzinogene Potenzial von Topotecan wurde bisher nicht untersucht.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus weist Topotecan – wie andere Zytostatika – genotoxische Eigenschaften auf. In vitro wurden die Auslösung von Genmutationen in Maus-Lymphomazellen und von strukturellen und numerischen Aberrationen in humanen Lymphozyten beobachtet. In vivo erhöhte Topotecan die Häufigkeit mikrokernhaltiger Erythrozyten im Knochenmark von intravenös behandelten Mäusen.

Reproduktionstoxizität:

Ähnlich wie für andere Zytostatika wurde für Topotecan eine embryo-fötale Toxizität nachgewiesen. In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die intravenöse Verabreichung bereits von Dosen unterhalb der klinisch beim Menschen verwendeten Dosierungen deutliche embryotoxische Wirkungen. Eine Dosis von 0.59 mg/m² (verglichen mit der klinischen Dosierung von 1.5 mg/m²/Tag) erwies sich als teratogen bei Ratten, hauptsächlich mit Defekten an Augen, Gehirn, Schädel und Wirbeln.

In reproduktionstoxikologischen Studien mit Topotecan an Ratten wurde keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt, jedoch wurden bei weiblichen Ratten eine Superovulation und ein leichter Anstieg der Präimplantationsverluste beobachtet.

Nach intravenöser Verabreichung von Topotecan an laktierende Ratten in einer Dosis von 4,72 mg/m² (etwa das 2-Fache der klinischen Dosis in mg/m²) gelangte Topotecan in Konzentrationen in die Milch, die bis zu 48-mal höher waren als die im Plasma. Nach Ablauf von 72 Stunden war die Konzentration in der Milch auf das 2-fache der Plasmakonzentration abgesunken.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die rekonstituierte Lösung (vgl. «Hinweise für die Handhabung») ist 24 h bei 30 °C physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Die verdünnte Infusionslösung (vgl. «Hinweise für die Handhabung») ist 24 h bei 25 °C und 7 Tage bei 5 °C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Lyophilisat: Nicht über 30 °C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Kapseln: Im Kühlschrank (2-8 °C) und in der Originalverpackung, vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung:

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung:

Das Lyophilisat wird entweder in 1.1 ml (1 mg Stechampulle mit 10% Füllzuschlag) oder in 4 ml (4 mg Stechampulle) Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wird entweder mit 0.9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung auf eine Endkonzentration von 25 bis 50 µg/ml weiter verdünnt (rekonstituierte Lösung 1:20 bis 1:40 verdünnen).

Die Verabreichung erfolgt als 30-minütige intravenöse Infusion.

Handhabung von Zytostatika:

Bei der Handhabung von Hycamtin, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

53857, 58589 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2019.

Composizione

Principi attivi: Topotecan e topotecan cloridrato.

Sostanze ausiliarie polvere liofilizzata: Mannitolo, acido tartarico, acido cloridrico, sodio idrossido.

Sostanze ausiliarie capsule: Excipiens pro capsula.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere liofilizzata: Fiale con tappo perforabile da 1 mg (con surdosaggio di riempimento del 10%) e 4 mg.

Capsule rigide da 0.25 mg e 1 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per infusione e.v.:

• Terapia di seconda linea del carcinoma bronchiale a piccole cellule in caso di mancata risposta o recidiva dopo chemioterapia primaria secondo uno schema stabilito al momento.
• Trattamento del carcinoma ovarico metastatico dopo mancata risposta alla terapia primaria o di supporto.
• Trattamento in combinazione con cisplatino di pazienti affette da carcinoma cervicale confermato all'istologia, recidivante e persistente di in stadio IV B, nel caso in cui il tumore non possa essere trattato con la chirurgia e/o la radioterapico.

Per via orale:

• Le capsule di Hycamtin possono essere utilizzate per la terapia palliativa nel carcinoma bronchiale a piccole cellule recidivante con malattia estesa, se non è indicata una nuova chemioterapia endovenosa.

Posologia/Impiego

Hycamtin deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell'uso della chemioterapia.

Prima di iniziare il trattamento con Hycamtin, i pazienti devono evidenziare i seguenti parametri ematologici: neutrofili ≥1500/mm³ (leucociti ≥3500/mm³), trombociti ≥100'000/mm³ e emoglobina ≥9 g/dl (eventualmente a seguito di trasfusione).

Carcinoma bronchiale a piccole cellule e carcinoma ovarico

La dose raccomandata e.v. di Hycamtin è di 1.5 mg/m² al giorno per cinque giorni consecutivi con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo e l'altro. Si raccomandano almeno 4 cicli di terapia.

Ulteriori dosi:

Ulteriori dosi di Hycamtin devono essere somministrate solo se il livello dei neutrofili è ≥1000/mm³, la conta delle piastrine è ≥100'000/mm³ e la concentrazione di emoglobina è ≥9 g/dl (eventualmente a seguito di trasfusione).

I pazienti che evidenziano per sette giorni o più neutropenia grave (conta dei neutrofili <500/mm³), che si manifesta con forte deplezione dei neutrofili associata a febbre o infezione, o in cui il trattamento deve essere ritardato a causa della neutropenia, devono essere trattati come segue:

• Ridurre la dose a 1.25 mg/m²/giorno (se necessario, ridurla ancora a 1.0 mg/m²/giorno),
• oppure durante i successivi cicli di trattamento somministrare G-CSF a scopo profilattico per mantenere inalterata l'intensità della dose. La somministrazione di G-CSF dovrebbe essere sospesa il 6° giorno del ciclo (vale a dire il giorno dopo la conclusione della somministrazione di Hycamtin). Se il G-CSF non induce un adeguato miglioramento della neutropenia, la dose deve essere ridotta.

La dose deve essere adeguatamente ridotta, se la conta delle piastrine scende al di sotto di 25'000/mm³.

In alcuni studi clinici, Hycamtin è stato sospese nel caso in cui, nonostante una riduzione della dose a 1,0 mg/m², non sia stato possibile ottenere un controllo sufficiente degli effetti collaterali.

Carcinoma cervicale

La dose raccomandata di Hycamtin è di 0.75 mg/m² al giorno nei giorni 1, 2 e 3 più 50 mg/m² di cisplatino sotto forma di infusione e.v. il giorno 1 dopo la somministrazione di Hycamtin Questo regime di trattamento viene ripetuto ogni 21 giorni per 6 cicli o fino alla progressione della malattia.

Prima di iniziare ciascun ciclo di terapia, le pazienti devono far registrare i seguenti valori ematologici: Neutrofili ≥1500/mm³, piastrine ≥100'000 mm³ ed emoglobina ≥9 g/dl (eventualmente a seguito di trasfusione).

Nelle pazienti con neutropenia febbrile (neutrofili <1000/mm³ con temperatura di 38 °C o più) si raccomanda di ridurre la dose di Hycamtin del 20% portandola a 0.60 mg/m². In alternativa alla riduzione della dose, si raccomanda di somministrare il G-CSF dal 4° giorno del ciclo (almeno 24 ore dopo l'ultima dose di Hycamtin). Se nonostante la somministrazione di G-CSF compare comunque una neutropenia febbrile, si raccomanda nei cicli successivi di ridurre ulteriormente la dose di Hycamtin del 20% portandola a 0.45 mg/m² .

Per le pazienti con conta piastrinica inferiore a 10'000/mm³ si raccomanda di ridurre la dose di topotecan del 20% portandola a 0,60 mg/m².

Hycamtin capsule per il trattamento orale del carcinoma bronchiale a piccole cellule qualora la terapia e.v. non possa più essere considerata (v. «Indicazioni»)

La dose raccomandata di Hycamtin capsule è di 2.3 mg/m² al giorno per cinque giorni consecutivi con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo e l'altro. Se il trattamento è ben tollerato, può essere continuato fino alla progressione della malattia.

Ulteriori dosi:

Ulteriori dosi di Hycamtin devono essere somministrate solo se la conta dei neutrofili è ≥1000/mm³, le piastrine sono ≥100'000/mm³ e l'emoglobina è ≥9 g/dl (eventualmente a seguito di trasfusione).

Ai pazienti che evidenziano per sette giorni o più neutropenia grave (conta dei neutrofili <500/mm³), che si manifesta con forte deplezione dei neutrofili associata a febbre o infezione, o in cui il trattamento deve essere ritardato a causa della neutropenia, deve essere somministrata una dose ridotta di 0.4 mg/m²/giorno, ossia 1.9 mg/m²/giorno (o, se necessario, ulteriormente ridotta a 1.5 mg/m²/giorno). La dose deve essere adeguatamente ridotta, se la conta delle piastrine scende al di sotto di 25'000/mm³. Nell'ambito di studi clinici, il trattamento è stato sospeso quando è stata necessaria una riduzione della dose <1.5 mg/m².

Nei pazienti con diarrea di grado 3 o 4, la dose di topotecan capsule deve essere ridotta di 0.4 mg/m²/giorno nei seguenti cicli di trattamento (cfr. «Avvertenze e precauzioni»). Nei pazienti con diarrea di grado 2 si deve prendere in considerazione la stessa riduzione della dose.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale:

Per la somministrazione di topotecan e.v. in pazienti con clearance della creatinina >40 ml/min non è necessaria alcuna modifica della dose. La dose raccomandata per la somministrazione come monoterapia per pazienti con clearance della creatinina da 20 a 39 ml/min è di 0.75 mg/m²/giorno per infusione e.v. Non sono disponibili dati sufficienti che consentano di formulare raccomandazioni posologiche per pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min (cfr. «Farmacocinetica»).

Per la somministrazione di topotecan e.v. in pazienti con clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min non è necessaria alcuna modifica della dose. Nei pazienti con clearance della creatinina di 30–49 ml/min, sulla base di modellizzazione per l'esposizione a topotecan, si raccomanda una dose di 1.9 mg/m²/giorno. Non sono disponibili raccomandazioni posologiche per i pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedi «Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali»).

I pochi dati disonibili e relativi a pazienti coreani suggeriscono un'ulteriore riduzione della dose per i pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi «Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica:

La somministrazione per infusione e.v. di Hycamtin a pazienti con disturbi della funzionalità epatica non richiede alcun aggiustamento della dose.

Con riferimento alla somministrazione orale, i dati non sono sufficienti per una raccomandazione posologica.

Pazienti anziani:

Nei pazienti anziani non si richiede alcun apposito aggiustamento della dose. Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la somministrazione orale di Hycamtin è stata associata a un aumento della diarrea correlata al medicamento rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti:

L'uso nei bambini e negli adolescenti non è consigliato vista la scarsità di dati disponibili in merito.

Somministrazione:

Polvere liofilizzata

La polvere liofilizzata deve essere ricostituita e ulteriormente diluita (vedi «Altre indicazioni»).

Hycamtin per infusione e.v.

Dopo essere stato ricostituito e diluito, Hycamtin si somministra sotto forma di infusione endovenosa di 30 minuti. Per la preparazione della soluzione per infusione e la somministrazione, vedi «Indicazioni per la manipolazione».

Capsule

Le capsule devono essere deglutite intere e non devono essere divise né frantumate. Lavarsi immediatamente le mani dopo aver manipolato con le capsule. Fare attenzione a non inalare il contenuto delle capsule (es. se una capsula è danneggiata) ed evitare che venga a contatto con la pelle o con le mucose. In caso di contatto con la pelle, lavare con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, sciacquare con acqua.

Le capsule di Hycamtin possono essere assunte con o senza cibo.

Controindicazioni

Hycamtin è controindicato in caso di:

• Ipersensibilità a topotecan e/o una delle sostanze ausiliarie di Hycamtin;
• Gravidanza e allattamento;
• Grave depressione midollare preesistente (neutrofili <1500/mm³, leucociti <3500/mm³ e/o conta delle piastrine <100'000/mm³);
• Una combinazione con altri farmaci citossici non è stata ancora studiata e non è quindi raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

La tossicità ematologica è dose-dipendente e può essere grave; si deve controllare periodicamente la conta ematica differenziale, incluse le piastrine. Casi di mielosoppressione che porta a sepsi sono stati osservati nel 5% dei pazienti trattati con topotecan. Sono stati riferiti decessi causati da sepsi in pazienti trattati contopotecan.

Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (cfr. «Effetti indesiderati»). I fattori di rischio preesistenti includono anamnesi positiva per ILD, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicamenti pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di malattia polmonare interstiziale (es. tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale viene confermata.

La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia e dolore addominale, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.

Durante il trattamento con topotecan orale è stata segnalata diarrea, anche grave, che ha richiesto l'ospedalizzazione. La contemporanea comparsa di diarrea e neutropenia può essere pericolosa per la vita. Pertanto la diarrea deve essere trattata in modo aggressivo.

Si deve considerare l'uso di topotecan per via orale nelle seguenti situazioni cliniche: emesi non controllata, disturbi della deglutizione, diarrea non controllata, condizioni cliniche e medicamenti che possono alterare la motilità gastrointestinale e l'assorbimento del principio attivo.

Interazioni

In vitro topotecan non ha inibito gli enzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 o CYP4A né gli enzimi citosolici diidropirimidina deidrogenasi e xantina ossidasi.

Topotecan è un substrato sia per ABCG2 (BCRP) che per ABCB1 (glicoproteina P).

La somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina, corticosteroidi e inibitori di BCRP o P-gp non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan quando somministrato per infusione e.v.

La somministrazione concomitante di topotecan orale con l'inibitore di ABCB1 (P-gp) e di ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918), a dosi da 100 a 1000 mg, ha aumentato di circa 2.5 volte l'AUC0-∞ di topotecan lattone e topotecan totale.

La somministrazione di ciclosporina A per via orale (15 mg/kg), un inibitore dei trasportatori ABCB1 (P-gp) e ABCC1 (MRP-1) tanto quanto dell'enzima metabolizzante CYP3A4, entro 4 ore da topotecan orale, ha aumentato di circa 2,0–2,5 volte l'AUC_{0–24 h} di topotecan lattone e topotecan totale.

Pertanto, Hycamtin non deve essere somministrato nei pazienti trattati con inibitori di ABCB1 (P-gp) e ABCG2. La somministrazione concomitante di ranitidina con Hycamtin in capsule non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Negli studi condotti su animali è risultato che topotecan può causare letalità embrio-fetale e malformazioni. Come altri medicamenti citossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto l'uso di Hycamtin è controindicato in gravidanza.

Le donne in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Hycamtin e nel caso si richieda un trattamento, devono fare uso di un metodo contraccettivo efficace. Tuttavia, nel caso si instauri comunque una gravidanza, il medico curante deve essere informato immediatamente per valutare il potenziale rischio per il feto; la paziente deve essere informata dei rischi correlati.

A causa del potenziale genotossico, durante l'assunzione di Hycamtin e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento i pazienti di sesso maschile devono fare uso del preservativo durante il rapporto sessuale.

Allattamento

L'uso di Hycamtin è controindicato durante l'allattamento. Non è noto se topotecan venga escreto nel latte materno nell'uomo, anche se studi preclinici hanno dimostrato ciò avviene negli animali in concentrazioni elevate (vedi «Dati preclinici»). A causa della possibilità di effetti indesiderati gravi nei neonati allattati al seno durante la terapia con topotecan, si consiglia alle madri di non allattare durante il trattamento con Hycamtin.

Fertilità

Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecan nel ratto non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedi «Dati preclinici»). Tuttavia, topotecan, come altri medicamenti citotossici, è genotossico e non si possono pertanto escludere effetti sulla fertilità, compresa la fertilità maschile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa di effetti indesiderati di Hycamtin quali nausea, vomito e stanchezza, prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'uso di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni di Hycamtin sono emotossicità dose-limitante ed effetti collaterali gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, stipsi e stomatite. L'uso a lungo termine non è associato a un aumento della tossicità.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Indicazioni sulla frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100 e <1/10), «non comune» (≥1/1000 e <1/100), «raro» (≥1/10000 e <1/1000), «molto raro» (<1/10'000) e «frequenza non nota» (basandosi principalmente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing, non è possibile stimare la frequenza esatta).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Infezioni (17%).

Comune: Sepsi (cfr. «Avvertenze e precauzioni»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Neutropenia grave (80%), neutropenia con febbre o infezione (20%) o con sepsi (4%), leucopenia (32%), trombocitopenia grave (27%), anemia da moderata a grave (36%).

Comune: Pancitopenia.

Neutropenia e piastrinopenia insorgono in genere entro le prime 2 settimane di un ciclo di trattamento. Nella maggior parte dei casi persistono per non più di 7 giorni. Nell'11% dei cicli una neutropenia grave è durata più di 7 giorni.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Ipersensibilità, incluse eruzioni cutanee.

Raro: Reazione anafilattica, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Anoressia (13%) (che può essere grave).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: Malattia polmonare interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea (21%), nausea (56%) e vomito (36%) (che possono essere gravi), dolore addominale (21%), stomatite (17%), stitichezza (10%).

In caso di somministrazione orale: Diarrea 22% (grado 3/4 4,4%); 28% nei pazienti di età >65 anni e 19% nei pazienti di età <65 anni.

In caso di infusione e.v.: Diarrea 10% nei pazienti di età >65 anni.

Molto raro: Casi di colite neutropenica, inclusi alcuni letali, sono stati riferiti come complicanza della neutropenia indotta da topotecan.

Non noto: Perforazione gastrointestinale.

Patologie epatobiliari

Comune: Iperbilirubinemia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Alopecia (16–31%).

Comune: Esantema.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Astenia (18%), stanchezza (21%).

Comune: Malessere.

Molto raro: Stravaso* (in caso di somministrazione per via endovenosa).

* Le reazioni associate allo stravaso sono lievi e generalmente non richiedono terapie specifiche.

Non noto: Infiammazione della mucosa.

La segnalazione di sospetti effetti collaterali dopo l'omologazione è di grande importanza in quanto permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan (per infusione e.v. fino a 10 volte la dose raccomandata, per via orale fino a 5 volte la dose raccomandata). La complicazione primaria è rappresentata dalla mielosoppressione. I segni e sintomi del sovradosaggio osservati sono coerenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedi «Effetti indesiderati»). Come conseguenza del sovradosaggio per via endovenosa sono stati riferiti mucosite e dopo infusione e.v. anche un innalzamento dei parametri epatici.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di Hycamtin. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L01XX17

Meccanismo d'azione

L'attività citossico di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l'enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l'effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l'induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.

Efficacia clinica

Carcinoma ovarico:

In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in pazienti con carcinoma ovarico recidivante, topotecan ha mostrato una migliore percentuale di risposta (21% [IC 95%: 18, 28] vs. 14% [IC 95%: 8, 21] per paclitaxel) associata a un più lungo tempo di risposta mediano di 26 settimane (IC 95%: 22, 33) vs. 22 settimane (IC 95%: 16, 34) (hazard ratio: 0.77) e un più lungo intervallo fino alla progressione (19 settimane [IC 95%: 12, 24] vs. 15 settimane [IC 95%: 12, 18] per paclitaxel). La sopravvivenza globale mediana è stata di 62 settimane per topotecan (IC 95%: 47, 72 ) rispetto a 53 settimane per paclitaxel (IC 95%: 42, 69) (hazard ratio: 0.97 [0.7; 1.3]). L'intervallo mediano fino alla risposta è stato di 9 settimane. Pertanto, per valutare la terapia è necessario attendere abbastanza a lungo.

Un'altra analisi retrospettiva è stata condotta su 523 pazienti con carcinoma ovarico recidivante per valutare i benefici di una terapia a lungo termine con topotecan. Il 18% delle pazienti che hanno risposto alla terapia ha mostrato una risposta iniziale dopo 5 o più cicli di terapia. Inoltre, i tassi di sopravvivenza relativi alle pazienti con risultati positivi (risposta completa, risposta parziale e progressione stabile della malattia) che avevano completato la terapia dopo 6 cicli senza eventi avversi o progressione della malattia sono stati confrontati con i tassi di sopravvivenza delle pazienti trattate con 7 cicli o più. La sopravvivenza media è stata di 84 settimane per le pazienti che avevano completato la terapia dopo 6 cicli e di 107 settimane per le pazienti trattate per un periodo più lungo.

Carcinoma cervicale:

In uno studio comparativo, randomizzato, di fase III condotto dal Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), il trattamento del carcinoma cervicale confermato recidivante, persistente o di stadio IV-B, non responsivo al trattamento con chirurgia e/o radioterapia, con topotecan più cisplatino (n = 147) è stato confrontato con la monoterapia con cisplatino (n = 146). Nessuna delle pazienti era stata precedentemente sottoposta a chemioterapia primaria con cisplatino o altro medicamento citotossico. La percentuale di risposta globale nel gruppo topotecan più cisplatino è stata significativamente più elevata (24%) rispetto a quella riscontrata nel gruppo trattato con cisplatino in monoterapia (12%, p = 0.01).

Il gruppo topotecan più cisplatino ha evidenziato una migliore sopravvivenza libera da progressione con 4.6 vs. 2.9 mesi (p = 0.03) e una migliore sopravvivenza globale con 9.4 vs. 6.5 mesi (p = 0.03).

Carcinoma bronchiale a piccole cellule

In uno studio comparativo di topotecan con il regime CAV (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina somministrato ogni 21 giorni) in pazienti con carcinoma bronchiale a piccole cellule ricorrenti (n = 107 e n = 104), la percentuale di risposta per il gruppo topotecan è stata del 22% (IC 95%: 15; 30) rispetto al 15% (IC 95%: 8, 22) nel gruppo CAV. L'intervallo mediano fino alla progressione è stato di 13 settimane vs. 12 settimane (hazard ratio 0.86 [0.6; 1,2]) e la durata mediana della risposta è stata di 14 settimane per topotecan vs. 15 settimane per CAV (hazard ratio 1.3 [0.6; 2.9]). La sopravvivenza globale mediana è stata di 25 settimane per topotecan vs. 22 settimane per CAV (hazard ratio 1,17 [0,8; 1,6]). In un'indagine sintomo-specifica, i pazienti trattati con topotecan hanno mostrato un miglioramento più marcato dei seguenti sintomi: dispnea*, tosse, dolore toracico, perdita di appetito, disturbi del sonno, raucedine*, stanchezza* e compromissione dell'attività quotidiana*. L'emottisi è stata alleviata maggiormente (ma in misura statisticamente non significativa) nei pazienti trattati con CAV. Nei pazienti trattati con topotecan, l'intervallo fino al peggioramento dei seguenti sintomi è stato più lungo rispetto a quello fatto registrare dai pazienti trattati con CAV: dispnea*, perdita di appetito*, disturbi del sonno, tosse, compromissione dell'attività quotidiana, raucedine e stanchezza. L'intervallo fino al peggioramento del dolore toracico è stato lo stesso per i due gruppi, mentre quello dell'emottisi è stato più lungo per il gruppo CAV (* = p ≤0,05).

In tre studi di fase II su pazienti con carcinoma bronchiale a piccole cellule recidivante, che avevano risposto alla terapia primaria (nessun trattamento per 3 mesi), la percentuale di risposta di topotecan è stata dell'11–31% Il 4–11% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa, il 13–25% stabilizzazione della malattia. In tre studi di fase II su pazienti con carcinoma bronchiale a piccole cellule recidivante, che si erano mostrati refrattari alla terapia primaria (mancata risposta immediata o nell'arco di 3 mesi), la percentuale di risposta è stata del 2–7%. In due casi è stata ottenuta una risposta completa. La stabilizzazione della malattia è stata raggiunta nel 4–23% dei pazienti. Tutti i dati relativi alla risposta radiologica sono stati raccolti da esperti indipendenti.

In uno studio su pazienti naive al trattamento affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule avanzato, 48 pazienti hanno ricevuto topotecan alla dose di 2.0 mg/m²/giorno per cinque giorni consecutivi ogni 21 giorni. Seguendo il cosiddetto disegno della «finestra di opportunità», i pazienti che non avevano risposto dopo 2 cicli o che non avevano ottenuto la remissione completa dopo 4 cicli o che avevano mostrato la progressione della malattia, sono stati trattati con cisplatino ed etoposide o carboplatino ed etoposide. La percentuale di remissioni parziali dopo il trattamento con topotecan è risultata del 40% e la sopravvivenza globale media è stata di 10 mesi (dopo la terapia di salvataggio con cisplatino/carboplatino ed etoposide).

Un'attività a livello di metastasi cerebrali è stata osservata in pazienti (sensibili e refrattari) con metastasi cerebrali. In tre studi, su 35 pazienti con metastasi cerebrali misurabili 9 (26%) hanno mostrato una risposta obiettiva.

Carcinoma bronchiale a piccole cellule - Terapia orale

In uno studio di fase III (studio 478), topotecan orale (2.3 mg/m²/giorno per 5 giorni consecutivi ogni 21 giorni) più la migliore terapia di supporto (BSC) è stato confrontato con la monoterapia con BSC. Come BSC non era consentita la chemioterapia. Sono stati arruolati 141 pazienti con carcinoma polmonare recidivante a piccole cellule (intervallo mediano fino alla recidiva: circa 3 mesi) per i quali non sembrava adeguata una nuova chemioterapia e.v. e i quali non potevano essere sottoposti né a radioterapia né a resezione. La sopravvivenza mediana nei pazienti trattati con topotecan più BSC è stata di 25.9 settimane [IC 95%: 18.3, 31.6] vs. 13.9 settimane [IC 95%: 11. 1, 18.6] nei pazienti non sottoposti a chemioterapia e trattati solo con BSC; RR = 0.64 (IC 95%: 0.45, 0.90; p = 0.0104). L'autovalutazione dei sintomi da parte dei pazienti sulla base di un apposito questionario in aperto ha evidenziato una tendenza costante al miglioramento della sintomatologia con topotecan orale + BSC.

Nei pazienti sono stati condotti uno studio di fase II (studio 065) e uno studio di fase III (studio 396) al fine di valutare l'efficacia di topotecan orale (2.3 mg/m²/giorno per 5 giorni ogni 21 giorni) vs. topotecan e.v. (1.5 mg/m²/giorno per 5 giorni ogni 21 giorni). Negli studi sono stati arruolati pazienti con malattia circoscritta e avanzata con progressione alla terapia precedente entro 6 mesi e dopo 6 mesi.

Negli studi 065 e 396, l'endpoint primario è stato la risposta globale (OR). Non è stata rilevata alcuna differenza significativa tra il trattamento orale e quello endovenoso. La percentuale di risposta globale nello studio 065 è stata del 23.1% (IC 95%: 11.6, 34.5) per topotecan orale e del 14.8% (IC 95%: 5.3, 24.3) per topotecan in infusione e.v. Nello studio 396 la percentuale di risposta è stata del 18.3% (IC 95%: 12.2, 24.4) per topotecan orale e del 21.9% (IC 95%: 15.3, 28.5) per topotecan in infusione e.v. La non inferiorità non è stata studiata nello studio 065 e non è stata riscontrata nello studio 396. Non è stata inoltre rilevata alcuna differenza significativa negli endpoint secondari TTP e sopravvivenza globale. La tossicità gastrointestinale con diarrea è stata più elevata secondariamente alla somministrazione di Hycamtin in capsule che all'infusione e.v.

Farmacocinetica

L'area sotto la curva è aumentata in misura più o meno proporzionale all'aumento della dose.

Assorbimento:

La biodisponibilità di topotecan orale nell'uomo è del 40% circa. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di topotecan si raggiunge dopo circa 1.5 ore. L'esposizione totale (AUC) aumenta in modo più o meno proporzionale alla dose. Dopo un pasto ad elevato contenuto in grassi, l'entità dell'esposizione è stata simile nello stato postprandiale e a digiuno, mentre la t_max è stata ritardata di 1.5–3 ore (topotecan lattone).

Distribuzione:

Topotecan ha un notevole volume di distribuzione di circa 130 l. Il legame con le proteine plasmatiche è modesto (35%) e la distribuzione tra cellule ematiche e plasma è omogenea.

Metabolismo:

Topotecan viene parzialmente metabolizzato. L'idrolisi non enzimatica, pH-dipendente, dell'anello lattonico per formare l'acido idrossicarbossilico inattivo si verifica soprattutto nel fegato (<30%). Inoltre, a valori <10%, topotecan viene convertito nel metabolita N-desmetil con attività pari o inferiore a quella della sostanza madre e in O-glucuronidi inattivi di topotecan e di N-desmetil-topotecan.

Eliminazione:

La clearance è di 64 l/h, l'emivita di eliminazione terminale di 2–3 h.

La dose somministrata e.v. viene escreta per il 71–76% nelle urine, per circa il 51% sotto forma di topotecan totale (topotecan e ad anello aperto), per il 2.5% sotto forma di N-desmetil-topotecan e in misura inferiore al 2% sotto forma di glucuronidi. Topotecan totale è stato escreto per via fecale in misura pari al 18%, N-desmetil-topotecan per circa l'1.5%.

Il 41–76% (media 57%) della dose orale somministrata viene escreto sotto forma di topotecan totale, il 20% circa nelle urine e il 33% circa nelle feci (N-desmetil-topotecan 2% nelle urine, 1.5% nelle feci).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Vari fattori, tra cui età, peso e ascite, non hanno avuto effetti significativi sulla clearance.

La clearance plasmatica di topotecan si è ridotta a circa il 67% nei pazienti con disfunzione epatica rispetto al gruppo di controllo, e la clearance totale di topotecan e della forma ad anello aperto si è ridotta solo del 10% circa.

La clearance plasmatica nei pazienti con disfunzione renale lieve (clearance della creatinina 41–60 ml/min) è stata ridotta a circa il 67% rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina 20–40 ml/min) la clearance plasmatica del topotecan è stata ridotta al 34% del valore del gruppo di controllo, con conseguente aumento dell'emivita media da 1.9 a 4.9 ore.

Le proprietà farmacocinetiche di topotecan sono state studiate in pazienti pediatrici (in un'età da 2 a 18 anni) che hanno ricevuto un'infusione continua di 2–7.5 mg/m² in 24 ore o un'infusione continua di 0.75–1.9 mg/m²/giorno in 72 ore. In entrambi gli studi, la clearance è stata comparabile a quella degli adulti trattati con lo stesso schema posologico. Tuttavia, per mancanza di dati l'uso nei bambini non è raccomandato.

I risultati dello studio sull'insufficienza renale in 59 pazienti con tumori solidi avanzati indicano un aumento dell'esposizione media al topotecan lattone e dell'esposizione totale al topotecan di pari passo con lo scadimento della funzionalità renale. La media geometrica dei valori AUC(0–∞) normalizzati per la dose per il topotecan lattone (frazione attiva) è stata di 6.1 ng*h/ml nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min; 7.5 ng*h/ml nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min secondariamente a chemioterapia a base di platino; 9.1 ng*h/ml nei pazienti con clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min e 13.9 ng*h/ml nei pazienti con clearance della creatinina da 39 a 49 ml/min. La media geometrica dei valori AUC(0–∞) normalizzati per la dose per il topotecan totale è stata di 21.4; 26.4; 36.7 e 56.6 ng*h/ml per i pazienti con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min, superiore a 80 ml/min secondariamente a chemioterapia a base di platino, rispettivamente da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min.

Nell'ambito della medesima analisi è stata valutata l'influenza dell'origine etnica (non asiatica n = 36, asiatica n = 23). Nei pazienti di origine asiatica con compromissione della funzionalità renale l'esposizione è stata generalmente più elevata rispetto ai pazienti di origine non asiatica; la differenza è aumentata di pari passo con la gravità della compromissione della funzionalità renale. La media geometrica dei valori AUC(0–∞) normalizzati per la dose per topotecan lattone è stata di 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 e 18.2 ng*h/ml per i pazienti di origine asiatica con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min, superiore a 80 ml/min secondariamente a chemioterapia a base di platino, rispettivamente da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min. La media geometrica dei valori AUC(0–∞) normalizzati per la dose per topotecan totale è stata di 22.2(a= 1); 30.5; 36.9 e 73.9 ng*h/ml per i pazienti di origine asiatica con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min, superiore a 80 ml/min secondariamente a chemioterapia a base di platino, rispettivamente da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min.

Somministrazione per via orale sotto forma di capsula: I risultati di un'analisi inter-studio condotta su 276 pazienti (non coreani [n = 254], coreani [n = 22] con tumori solidi avanzati) dimostrano che la clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min non si ripercuote sull'esposizione al topotecan lattone - la forma attiva dopo la somministrazione di topotecan. I partecipanti allo studio con una clearance della creatinina da 30 a 49 ml/min hanno evidenziato un'esposizione più elevata. Non è stato possibile disporre di dati sufficienti per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. I valori geometrici, medi, di AUC (0–∞) normalizzati per dose per topotecan lattone sono stati di 9.4 ng * h/ml nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min, 11.1 ng* h/ml con clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min e 12.0 ng * h/ml per quelli con una clearance della creatinina da 30 a 49 ml/min.

I pazienti coreani con compromissione della funzionalità renale hanno rivelato un'esposizione generalmente più elevata rispetto ai pazienti non coreani inclusi nello stesso studio. La rilevanza clinica non è nota. I valori geometrici, medi, di AUC (0–∞) normalizzati per dose per topotecan lattone sono stati di 7.9 ng * h/ml nei pazienti con clearance della creatinina di oltre 80 ml/min, 12.9 ng* h/ml con clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min e 19.7 ng * h/ml per quelli con una clearance della creatinina da 30 a 49 ml/min.

Dati preclinici

Oncogenesi, mutagenesi:

Il potenziale cancerogeno di topotecan non è ancora stato studiato.

Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan, al pari di altri medicamenti citossici, ha proprietà genotossiche. In vitro è stata osservata l'induzione di mutazioni geniche nelle cellule di linfoma di topo e di aberrazioni strutturali e numeriche nei linfociti umani. In vivo topotecan ha aumentato la frequenza degli eritrociti con micronucleo nel midollo osseo di topi trattati per via endovenosa.

Tossicità per la riproduzione:

Come per altri agenti citossici, anche per topotecan è stata dimostrata una tossicità embriofetale. In alcuni studi condotti su ratti e conigli, la somministrazione endovenosa a dosi inferiori a quelle clinicamente utilizzate nell'uomo ha rivelato evidenti effetti embriotossici. Una dose di 0.59 mg/m² (rispetto alla dose clinica di 1.5 mg/m²/giorno) è risultata teratogena nel ratto, dando adito soprattutto a difetti a livello degli occhi, dell'encefalo, del cranio e delle vertebre.

In studi di tossicologia riproduttiva con topotecan nel ratto non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile, ma nelle femmine di ratto sono stati rilevati fenomeni di superovulazione e un leggero aumento delle perdite preimpianto.

Dopo infusione e.v. di topotecan a ratti in lattazione alla dose di 4.72 mg/m² (circa 2 volte la dose clinica in mg/m²), topotecan è stato introdotto nel latte a concentrazioni fino a 48 volte superiori a quelle plasmatiche. Trascorse 72 ore, la concentrazione nel latte è scesa a 2 volte la concentrazione plasmatica.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

La soluzione ricostituita (cfr. «Indicazioni per la manipolazione») è fisicamente e chimicamente stabile 24 h a 30 °C. La soluzione non contiene conservanti e da un punto di vista microbiologico deve quindi essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se necessario, può essere conservata in frigorifero per un massimo di 24 ore (2–8 °C).

La soluzione per infusione diluita (cfr. «Indicazioni per la manipolazione») è fisicamente e chimicamente stabile 24 h a 25 °C e 7 giorni a 5 °C. Dal punto di vista microbiologico, deve essere utilizzata subito dopo la preparazione; se necessario, può essere conservata in frigorifero per un massimo di 24 ore (2–8 °C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Polvere liofilizzata: Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Capsule: Conservare in frigorifero (2–8 °C) e nella confezione originale, al riparo dalla luce. Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione:

Preparazione e somministrazione della soluzione per infusione:

La polvere liofilizzata viene ricostituita in 1.1 ml (1 mg di fiala con tappo perforabile con surdosaggio di riempimento del 10%) o in 4 ml (fiala con tappo perforabile da 4 mg) di acqua per preparazioni iniettabili. Diluire ulteriormente il volume necessario della soluzione ricostituita con 0.9% di soluzione salina o 5% di glucosio a una concentrazione finale da 25 a 50 µg/ml (diluire la soluzione ricostituita da 1:20 a 1:40).

La somministrazione avviene per infusione e.v. per 30 minuti.

Manipolazione di medicamenti citotossici:

Durante la manipolazione di Hycamtin, la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento, seguire le linee guida per gli agenti citotossici.

Numero dell'omologazione

53857, 58589 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Ottobre 2019.

Composition

Principe actif: Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.

Excipients du lyophilisat: Mannitolum, Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum.

Excipients des capsules: Excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat: Ampoules perforables à 1 mg (avec 10% de supplément de remplissage) et 4 mg.

Capsules à 0.25 mg et 1 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Voie intraveineuse:

• Traitement de deuxième ligne du cancer bronchique à petites cellules en cas d'échec ou de récidive après une chimiothérapie de première ligne selon un schéma actuellement établi.
• Traitement du cancer de l'ovaire métastatique, après un échec du traitement primaire ou de plusieurs lignes de traitement.
• Traitement associé au cisplatine, de patientes souffrant de cancer du col de l'utérus récidivant, persistant ou de stade IV-B, attesté histologiquement, si une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas envisageables.

Voie orale:

• Les capsules d'Hycamtin peuvent être utilisées pour le traitement palliatif du carcinome bronchique à petites cellules étendu et en rechute, lorsqu'un renouvellement de la chimiothérapie i.v. n'est pas indiqué.

Posologie/Mode d’emploi

Hycamtin devrait seulement être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans les traitements cytostatiques.

Avant de pouvoir entreprendre le premier cycle de traitement à Hycamtin, les patients doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: ≥1'500 neutrophiles/mm³, (≥3'500 leucocytes/mm³), ≥100'000 plaquettes/mm³ et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).

Carcinome bronchique à petites cellules et cancer ovarien

La posologie de Hycamtin recommandée est de 1.5 mg/m² i.v. de surface corporelle par jour durant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début des cycles successifs de traitement. Il est recommandé de réaliser au moins quatre cycles de traitement.

Doses ultérieures:

Il ne faut administrer les doses ultérieures de Hycamtin que si le nombre de neutrophiles est ≥1'000/mm³, le nombre de plaquettes ≥100'000/mm³ et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).

Chez les patients qui présentent une neutropénie sévère (<500 neutrophiles/mm³) pendant sept jours ou plus, une neutropénie sévère accompagnée de fièvre ou d'une infection ou chez lesquels le traitement a dû être différé à cause d'une neutropénie, il convient de prendre une des mesures suivantes:

• réduction de la dose à 1.25 mg/m²/jour (et au besoin encore ultérieurement à 1,0 mg/m²/jour),
• ou administration de G-CSF à titre préventif pendant les cycles ultérieurs de traitement, de façon à éviter une réduction de la dose. L'administration de G-CSF devrait commencer le sixième jour du cycle de traitement (c'est-à-dire le lendemain de la dernière perfusion de Hycamtin). Lorsque le G-CSF ne permet pas d'obtenir d'amélioration suffisante de la neutropénie, la dose devrait être réduite.

Lorsque le nombre de plaquettes passe à moins de 25'000/mm³, il faut réduire la dose en conséquence.

Dans le cadre des essais cliniques, l'administration de Hycamtin a été arrêtée lorsqu'une réduction de la dose à 1.0 mg/m² ne permettait pas d'obtenir un contrôle suffisant des effets indésirables.

Cancer du col de l'utérus

La dose recommandée de Hycamtin est de 0.75 mg/m² par jour aux jours 1, 2 et 3 plus cisplatine 50 mg/m² en perfusion intraveineuse au jour 1 après administration de Hycamtin. Ce schéma de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cycles ou jusqu'à progression de la maladie.

Avant le début de chaque cycle de traitement, les patientes doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: nombre de neutrophiles ≥1'500/mm³, nombre de thrombocytes ≥100'000/mm³ et hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après transfusion).

Chez les patientes présentant une neutropénie fébrile (nombre de neutrophiles <1'000/mm³ associée à une température corporelle de 38 °C ou supérieure), il est recommandé de réduire de 20% la dose de Hycamtin en passant à 0.60 mg/m². En variante d'une réduction de dose, l'administration de G-CSF à partir du jour 4 du cycle est recommandée (au moins 24 heures après la dernière administration de Hycamtin). Si malgré l'utilisation de G-CSF, une neutropénie fébrile se déclenche, il est recommandé de réduire encore de 20% la dose de Hycamtin lors de cycles ultérieurs en passant à 0.45 mg/m².

Chez les patientes dont le nombre de thrombocytes est inférieur à 10'000/mm³, il est recommandé de réduire la dose de topotécan de 20% en la portant à 0.60 mg/m².

Capsules d'Hycamtin pour le traitement oral du carcinome bronchique à petites cellules lorsqu'un traitement i.v. n'est plus envisageable (voir «Indications»)

La dose recommandée des capsules d'Hycamtin est de 2.3 mg/m² de surface corporelle/jour, administrés pendant cinq jours successifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début de chaque cycle. S'il est bien toléré, le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.

Doses ultérieures:

Hycamtin ne doit être réadministré que si le nombre de neutrophiles est ≥1'000/mm³, le nombre de plaquettes ≥100'000/mm³ et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (le cas échéant après une transfusion).

Chez les patients souffrant d'une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³) pendant sept jours ou plus ou souffrant d'une neutropénie sévère accompagnée d'une fièvre ou d'une infection ou chez les patients dont le traitement a du être repoussé en raison d'une neutropénie, il faut administrer une dose réduite de 0.4 mg/m²/jour, c.-à-d. une dose de 1.9 mg/m²/jour (ou réduite ensuite, si nécessaire, à 1.5 mg/m²/jour). La dose doit être réduite de la même manière si le nombre de plaquettes chute en dessous de 25'000/mm³. Dans les études cliniques, le traitement a été arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1.5 mg/m².

Chez les patients souffrant d'une diarrhée de grade 3 ou 4, la dose des capsules de topotécan doit être réduite de 0.4 mg/m²/jour lors des cycles thérapeutiques suivants (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients souffrant d'une diarrhée de grade 2, il faut envisager une réduction de la dose selon les mêmes modalités.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients ayant un trouble de la fonction rénale:

Pour l'administration i.v. de topotécan chez les patients présentant une clearance de la créatinine supérieure à 40 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients dont la clearance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, la dose recommandée en monothérapie est de 0.75 mg/m²/jour i.v. On ne dispose pas de données suffisantes pour formuler une recommandation posologique chez les patients dont la clearance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).

Aucun ajustement posologique n'est requis lors de l'administration de topotécan par voie orale chez des patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min, la dose journalière recommandée est de 1.9 mg/m² d'après des calculs de modélisation de l'exposition au topotécan. Aucune recommandation posologique n'est disponible pour les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (voir «Pharmacocinétique - pour certains groupes de patients»).

Le peu de données chez des patients coréens suggèrent une ultérieure diminution de la dose pour les patients coréens présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique - pour certains groupes de patients»).

Patients ayant un trouble de la fonction hépatique:

Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire lors de l'administration i.v. d'Hycamtin à des patients présentant un trouble de la fonction hépatique.

Les données sont insuffisantes pour formuler une recommandation posologique lors de l'administration orale.

Patients âgés:

Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients âgés. Une diarrhée médicamenteuse a été rapportée plus fréquemment chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes, lors de la prise orale d'Hycamtin.

Enfants et adolescents:

L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent, car les données disponibles sont limitées.

Administration

Lyophilisat

Le lyophilisat doit être reconstitué, puis encore dilué (voir «Remarques particulières»).

Hycamtin i.v.

Hycamtin est administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes après reconstitution et dilution. Pour la préparation de la solution pour perfusion et l'administration, voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».

Capsules

Les capsules doivent être avalées entières et ne doivent pas être coupées ou écrasées. Il faut se laver les mains immédiatement après le contact avec les capsules et veiller à ne pas inhaler le contenu des capsules ou à ne pas mettre celui-ci en contact avec la peau et les muqueuses (p.ex. en cas d'endommagement d'une capsule). En cas de contact avec la peau, laver la zone à l'eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, laver à l'eau.

Les capsules d'Hycamtin peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.

Contre-indications

L'usage de Hycamtin est contre-indiqué dans les cas suivants:

• Hypersensibilité vis-à-vis du topotécan et/ou d'un excipient de Hycamtin;
• Grossesse et allaitement;
• Dépression médullaire sévère préexistante (neutrophiles <1'500/mm³, leucocytes <3'500/mm³ et/ou thrombocytes <100'000/mm³);
• Jusqu'ici, l'association de ce médicament avec d'autres cytostatiques n'a pas fait l'objet d'études; une telle association n'est donc pas recommandée (voir sous «Interactions»).

Mises en garde et précautions

La toxicité hématologique est dose-dépendante et peut être sévère; la formule sanguine complète, y compris le nombre de plaquettes, devrait être régulièrement contrôlée. Une suppression médullaire ayant entraîné une septicémie a été rapportée pour 5% des patients traités au topotécan. Il existe des rapports de décès suite à des septicémies chez des patients traités au topotécan.

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (Interstitial Lung Disease - ILD), parfois létales, ont été signalés chez des patients traités par topotécan (voir «Effets indésirables»). Les facteurs de risque comprenaient l'histoire d'ILD, la fibrose pulmonaire, le cancer des poumons, l'exposition du thorax à des radiations, et l'utilisation de médicament pneumotoxiques et/ou facteurs de croissance (CSF). Les patients doivent être suivis pour des symptômes qui indiqueraient une maladie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie). En cas de diagnostic confirmé d'ILD, il faut interrompre l'administration de topotécan.

La neutropénie induite par le topotécan peut provoquer une colite neutropénique. Des cas de colite neutropénique à issue mortelle ont été rapportés dans le cadre d'études cliniques sur le topotécan. La possibilité d'une colite neutropénique devrait être évoquée chez des patients neutropéniques avec fièvre et douleurs abdominales.

Des cas de diarrhées, y compris sévères, ayant nécessité une hospitalisation, ont été rapportés sous le traitement par le topotécan oral. La survenue simultanée d'une diarrhée et d'une neutropénie peut mettre la vie du sujet en danger. Les diarrhées doivent donc être traitées de manière agressive.

Il faut s'abstenir d'administrer par voie orale le topotécan dans les situations cliniques suivantes: vomissements incontrôlables, troubles de la déglutition, diarrhée incontrôlable, états cliniques et médicaments susceptibles de modifier la motilité gastro-intestinale et la résorption du principe actif.

Interactions

In vitro, le topotécan n'inhibe ni les enzymes du cytochrome P450 humain CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques humaines dihydropyrimidine déhydrogénase et xanthine oxydase.

Le topotécan est un substrat de l'ABCG2 (BCRP) et de l'ABCB1 (glycoprotéine P).

Lors de l'administration i.v., l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine, aux corticostéroïdes et à la BCRP ou aux inhibiteurs de la P-gp n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du topotécan.

Lors de la prise orale de topotécan et d'une administration simultanée de 100 à 1'000 mg d'élacridar, un inhibiteur de l'ABCG2 (BCRP) et de l'ABCB1 (P-gp), l'AUC0-∞ du topotécan lactone et du topotécan total a été multipliée par environ 2.5.

Lors de l'administration simultanée de cyclosporine A orale (15 mg/kg), un inhibiteur du transporteur ABCB1 (P-gp) et ABCC1 (MRP-1) ainsi que de l'enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise orale du topotécan, l'AUC_{0-24 h} du topotécan lactone ou du topotécan total a été multipliée par environ 2.0 et 2.5.

Hycamtin ne doit donc pas être administré aux patients ayant été traités par des inhibiteurs de l'ABCB1 (P-gp) et de l'ABCG2. La prise simultanée de ranitidine avec des capsules d'Hycamtin n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du topotécan.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études d'expérimentation animale ont montré que le topotécan est susceptible de provoquer une mortalité et des malformations embryo-fœtales. Comme d'autres substances cytotoxiques, le topotécan peut entraîner, chez l'être humain, des dommages fœtaux. C'est pourquoi Hycamtin est contre-indiqué durant la grossesse.

Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement avec Hycamtin. Les femmes en âge de procréer devraient, si un traitement est nécessaire, utiliser une méthode de contraception fiable. Toutefois, en cas de grossesse, il faudrait informer immédiatement le médecin traitant et évaluer le risque potentiel pour le fœtus; la patiente devrait être informée des risques encourus.

En raison du potentiel génotoxique du médicament, les hommes traités avec Hycamtin doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la durée du traitement et au moins 3 mois après la fin de celui-ci.

Allaitement

Hycamtin est contre-indiqué pendant l'allaitement. On ne sait pas si le topotécan passe dans le lait maternel humain, mais des données précliniques ont montré qu'à haute concentration, il passait dans le lait maternel chez l'animal (voir «Données précliniques»). En raison de la possibilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par une mère sous topotécan, il faut conseiller aux mères qui allaitent de s'abstenir d'allaiter pendant leur traitement avec Hycamtin.

Fertilité

Les études de toxicité sur la reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effets sur la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»). Toutefois, comme les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris masculine, ne peuvent donc pas être exclus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables de Hycamtin tels que les nausées, les vomissements et la fatigue, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents de Hycamtin sont une hémotoxicité limitant la dose, ainsi que des effets secondaires gastro-intestinaux, tels que des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de la constipation et une stomatite. Un emploi à long terme n'est pas associé à une augmentation du taux de toxicité.

La liste ci-après présente les effets indésirables en fonction des classes de systèmes d'organes et de leur fréquence. Indication des fréquences: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 et <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000 et <1/100), «rare» (≥1/10'000 et <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) et «fréquence indéterminée» (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).

Infections et infestations

Très fréquent: infections (17%).

Fréquent: septicémies (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: neutropénie sévère (80%), neutropénie accompagnée de fièvre ou d'infections (20%) ou septicémie (4%), leucopénie (32%), thrombopénie sévère (27%), anémie modérée à sévère (36%).

Fréquent: pancytopénie.

Une neutropénie et une thrombopénie apparaissent généralement en l'espace des deux premières semaines d'un cycle de traitement. La durée ne dépasse pas sept jours dans la plupart des cas. Dans 11% des cycles, une neutropénie sévère a duré plus de sept jours.

Affections du système immunitaire

Fréquent: hypersensibilité, y compris éruption cutanée.

Rare: réaction anaphylactique, angiœdème.

Troubles du métabolisme et de l'alimentation

Très fréquent: anorexie (13%) (pouvant être sévère).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: maladie pulmonaire interstitielle.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée (21%), nausées (56%) et vomissements (36%) (pouvant tous être sévères), douleurs abdominales (21%), stomatite (17%), constipation (10%).

En cas d'administration orale: diarrhée 22% (grade 3/4 4,4%); 28% chez les patients >65 ans et 19% chez les patients <65 ans.

En cas d'administration i.v.: diarrhée 10% chez les patients >65 ans.

Très rare: une colite neutropénique, y compris d'évolution fatale, peut être une complication d'une neutropénie induite par le topotécan.

Fréquence indéterminée: perforation gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: alopécie (16 à 31%).

Fréquent: exanthème.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: asthénie (18%), fatigue (21%).

Fréquent: malaise.

Très rare: extravasation* (en cas d'administration i.v.).

* Les réactions associées à l'extravasation sont légères et ne nécessitent généralement pas de traitement spécial.

Fréquence indéterminée: inflammation muqueuse.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Sous traitement par topotécan des cas de surdosage (i.v. allant jusqu'à 10-fois, orale allant jusqu'à 5-fois la dose prescrite) ont été rapportés. La principale complication attendue est une dépression médullaire. Les signes et symptômes observés sont consistants avec les effets indésirables connus de topotécan (voir «Effets indésirables»). Comme conséquence d'un surdosage par topotécan, une mucosite et en outre sous traitement i.v. une augmentation des valeurs hépatiques ont été rapportées.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par Hycamtin. Poursuite selon indication clinique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XX17

Mécanisme d'action:

L'effet cytostatique du topotécan repose sur l'inhibition de la topo-isomérase I. Cette enzyme joue un rôle important dans la cellule, au niveau de la réplication de l'ADN, en diminuant la tension de torsion du brin d'ADN devant la fourche de réplication qui se déplace vers l'avant. Lors d'une étape intermédiaire, il se forme une liaison covalente transitoire entre la topo-isomérase I et les simples brins de l'ADN. Le topotécan inhibe la topo-isomérase I en stabilisant cette liaison covalente. Au niveau cellulaire, l'inhibition de la topo-isomérase I par le topotécan entraîne la formation de fragments d'ADN à un seul brin.

Efficacité clinique:

Cancer de l'ovaire:

Dans le cadre d'une étude comparant le topotécan et le paclitaxel chez des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, le topotécan a permis d'obtenir un taux de réponse numériquement plus élevé (21% [95% IC; 18, 28] contre 14% [95% IC; 8, 21] sous le paclitaxel), associé à une durée médiane de réponse plus longue (26 semaines [95% IC; 22, 33] contre 22 semaines [95% IC; 16, 34]) (risque relatif: 0,77) et le délai écoulé jusqu'à la progression était plus long chez les femmes traitées au topotécan que chez celles traitées au paclitaxel (19 semaines [95% IC; 12, 24] contre 15 semaines [95% IC; 12, 18]). La durée médiane de survie totale était de 63 semaines sous le topotécan (95% IC; 47, 72) contre 53 semaines sous le paclitaxel (95% IC; 42, 69) (risque relatif: 0.97 [0.7; 1.3]). Le délai médian jusqu'à la réponse est de neuf semaines. C'est pourquoi il faut attendre suffisamment longtemps avant d'évaluer l'effet du traitement.

Une analyse rétrospective supplémentaire a été réalisée chez 523 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, afin d'évaluer l'utilité d'un traitement prolongé au topotécan. 18% de ces patientes ayant répondu au traitement ont fourni une réponse initiale après cinq cycles thérapeutiques ou davantage. De plus, le taux de survie des patientes ayant montré des résultats positifs (réponse complète, réponse partielle et évolution stable de la maladie), qui avaient fini leur traitement après six cycles sans avoir développé d'effet secondaire indésirable ou connu de progression de la maladie, a été comparé au taux de survie des patientes traitées avec sept cycles ou plus. Le taux de survie moyen chez les patientes ayant fini leur traitement après exactement six cycles de traitement était de 84 semaines, et de 107 semaines chez les patientes dont le traitement avait été prolongé.

Cancer du col de l'utérus:

Dans une étude comparative de phase III randomisée réalisée par le Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), le traitement du cancer du col de l'utérus attesté, récidivant, persistant ou de stade IV-B, qui ne répond pas à un traitement consistant en une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie le traitement par topotécan plus cisplatine (n=147) a été comparé au traitement par cisplatine seul (n=146). Aucune des patientes n'avait subi auparavant de chimiothérapie primaire par cisplatine ou un autre médicament cytotoxique. Le taux de réponse total dans le groupe topotécan plus cisplatine, avec 24%, était significativement supérieur à celui observé dans le groupe cisplatine seul (12%, p=0.01).

Dans le groupe topotécan plus cisplatine, la durée de survie sans progression de la maladie était prolongée (4.6 vs. 2.9 mois; p=0.03), ainsi que la durée de vie totale (9.4 vs. 6.5 mois; p=0.03).

Cancer bronchique à petites cellules:

Lors d'une étude comparative portant sur l'administration du topotécan selon le schéma de traitement CAV (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine administrés tous les 21 jours) à des patients (n=107 et n=104) atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, le taux de réponse était de 22% (95% IC; 15, 30) sous le topotécan contre 15% (95% IC: 8, 22) sous CAV. La durée médiane jusqu'à la progression était de 13 semaines contre 12 semaines (risque relatif 0,86 [0.6; 1.2]), et la durée médiane de réponse de 14 semaines sous topotécan contre 15 semaines sous CAV (risque relatif 1.3 [0.6; 2.9]). La durée médiane de survie totale était de 25 semaines sous le topotécan contre 22 sous CAV (risque relatif 1,17 [0.8; 1.6]). Dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur les symptômes, les patients ayant été traités au topotécan indiquaient une amélioration plus marquée pour les symptômes suivants: dyspnée*, toux, douleurs thoraciques, perte de l'appétit, troubles du sommeil, enrouement*, fatigue* et diminution des activités quotidiennes*. Une toux sanguinolente s'est atténuée dans une proportion plus importante (mais non significative du point de vue statistique) chez les patients traités au CAV. Chez les patients traités au topotécan, le temps écoulé jusqu'à l'aggravation des symptômes ci-après était numériquement plus long que chez les patients traités au CAV: dyspnée*, manque d'appétit*, troubles du sommeil, toux, diminution des activités quotidiennes, enrouement et fatigue. Les délais jusqu'à l'aggravation du symptôme douleurs thoraciques étaient équivalents; pour la toux sanguinolente, il était numériquement plus long sous CAV (* = p ≤0.05).

Dans le cadre de trois études de phase II avec des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient sensibles à un traitement de première intention (sans traitement pendant 3 mois), le taux de réponse sous le topotécan variait entre 11 et 31%. Une réponse complète a été obtenue chez 4 à 11% des patients, et une stabilisation de la maladie chez 13 à 25% des patients. Dans le cadre de trois études de phase II chez des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient réfractaires à un traitement de première intention (échec immédiat du traitement ou en l'espace de trois mois), le taux de réponse variait entre 2 et 7%. Dans deux cas, les patients ont obtenu une réponse complète. Une stabilisation de la maladie a été observée chez 4 à 23% des patients. Toutes les données radiologiques de réponse ont été recueillies par des experts indépendants.

Lors d'une étude réalisée chez des patients non traités au préalable, atteints d'un cancer bronchique à petites cellules au stade «extensive disease», 48 patients ont été traités au topotécan à une dose de 2.0 mg/m²/jour, administré durant cinq jours consécutifs à des intervalles de 21 jours. Conformément au modèle du design «window of opportunity», les patients n'ayant pas répondu après 2 cycles, n'ayant pas atteint de rémission complète après 4 cycles ou chez lesquels une progression de la maladie a été notée à un moment quelconque ont été traités à la cisplatine et à l'étoposide ou à la carboplatine et à l'étoposide. Le taux de rémission partielle après un traitement au topotécan était de 40% et la durée totale moyenne de survie était de 10 mois (après un traitement de type «salvage» à cisplatine/carboplatine et à l'étoposide).

Une activité sur les métastases cérébrales a été constatée chez les patients (sensibles et réfractaires) atteints de ce type de métastases. Dans le cadre de trois études, 9 patients sur 35 présentant des métastases cérébrales mesurables ont répondu au traitement de manière objective (26%).

Carcinome bronchique à petites cellules – traitement oral:

Dans une étude de phase III (étude 478), le topotécan oral (2.3 mg/m²/jour administrés pendant 5 jours successifs, puis répétés tous les 21 jours) plus le «Best Supportive Care» [BSC] a été comparé avec le BSC seul. Aucune chimiothérapie n'était autorisée avec le BSC. Dans cette étude, ont été inclus 141 patients atteints de carcinome bronchique à petites cellules en rechute (durée moyenne jusqu'à la rechute: environ 3 mois), pour lesquels le renouvellement de la chimiothérapie IV ne semblait pas approprié et une radiothérapie ou une résection ne pouvaient être envisagées. La survie médiane a été de 25.9 semaines [IC 95%: 18.3, 31.6] chez les patients traités par topotécan plus BSC et de 13.9 semaines [IC 95%: 11.1, 18.6] chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie mais seulement le BSC; RR=0,64 (IC 95%: 0.45, 0.90; p=0.0104). L'autoévaluation des symptômes par les patients au moyen d'une échelle d'évaluation ouverte a montré une tendance cohérente à l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.

Une étude de phase II (étude 065) et une étude de phase III (étude 396) ont été réalisées pour comparer l'efficacité du topotécan oral (2.3 mg/m²/jour pendant 5 jours, tous les 21 jours) à celle du topotécan IV (1.5 mg/m²/jour pendant 5 jours, tous les 21 jours). Ont été inclus dans l'étude des patients atteints de maladie étendue et limitée avec une progression en l'espace de 6 mois et après 6 mois après la fin d'un premier traitement.

Le critère primaire des études 065 et 396 était une «overall response» (OR). Il n'y a pas eu de différence significative entre le traitement oral et le traitement intraveineux. Dans l'étude 065, le taux de réponse global a été de 23.1% (IC 95%: 11.6, 34.5) pour le topotécan oral et de 14.8% (IC 95%: 5.3, 24.3) pour le topotécan IV. Dans l'étude 396, le taux de réponse global a été de 18.3% (IC 95%: 12.2, 24.4) pour le topotécan oral et de 21.9% (IC 95%: 15.3, 28.5) pour le topotécan IV. La non-infériorité n'a pas été étudiée dans l'étude 065 et n'a pas été démontrée dans l'étude 396. Il n'y a pas eu non plus de différence significative quant aux critères secondaires, le TTP et la survie globale. La toxicité gastro-intestinale, comprenant une diarrhée, a été plus élevée lors de l'administration orale que lors de l'administration IV d'Hycamtin.

Pharmacocinétique

La surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps augmente à peu près proportionnellement avec la dose.

Absorption:

La biodisponibilité du topotécan oral est d'environ 40% chez l'être humain. Le pic de concentration plasmatique du topotécan est atteint après 1.5 heure environ. L'exposition totale (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Après un repas riche en graisses, l'importance de l'exposition a été similaire en postprandial et à jeun, tandis que le t_max a été retardé de 1.5 à 3 heures (topotécan lactone).

Distribution:

Le topotécan présente un volume de distribution important (environ 130 litres). Le taux de liaison aux protéines est faible (35%) et la répartition entre les cellules sanguines et le plasma est homogène.

Métabolisme:

Le topotécan est partiellement métabolisé. Au niveau du foie le métabolisme de topotécan s'effectue principalement de façon non enzymatique (<30%), l'hydrolyse dépendante du pH du cycle lactone en acide hydroxycarboxylique inactif. En outre, la substance est métabolisée à <10% en N-desméthyl-topotécan présentant une activité similaire ou inférieure par rapport à la substance de départ et en O-glucuronides inactifs de topotécan et de N-desméthyl-topotécan.

Élimination:

La clearance est de 64 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale varie entre 2 et 3 heures.

71 à 76% de la dose intraveineuse administrée est excrétée par les reins, à savoir environ 51% sous forme de topotécan total (topotécan et forme à cycle ouvert), 2.5% sous forme de N-desméthyl-topotécan et moins de 2% sous forme de glucuronide. L'élimination fécale du topotécan total était de 18%, l'excrétion fécale du N-desméthyl-topotécan était d'environ 1.5%.

De 41 à 76% (57% en moyenne) de la dose orale administrée sont excrétés sous forme de topotécan total, à raison d'environ 20% par voie rénale et d'environ 33% par les fèces (2% du N-desméthyl-topotécan sont éliminés dans les urines et 1.5% dans les fèces).

Cinétique pour certains groupes de patients:

Divers facteurs tels que l'âge, le poids et les ascites n'ont pas eu d'incidence significative sur la clearance.

La clearance plasmatique du topotécan avait passé à 67% environ chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique par rapport aux patients du groupe contrôle, la clearance totale du topotécan et de la forme à cycle ouvert n'avait diminué que d'environ 10%.

Chez les patients présentant une légère diminution de la fonction rénale (clearance de la créatinine comprise entre 41 et 60 ml/min), la clearance plasmatique du topotécan avait baissé jusqu'à environ 67% par rapport au groupe contrôle. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine située entre 20 et 40 ml/min), la clearance plasmatique du topotécan était diminuée à 34% de la valeur dans le groupe contrôle, ce qui a entraîné une augmentation de la demi-vie moyenne, qui a passé de 1.9 à 4.9 heures.

Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan ont été examinées chez des patients pédiatriques (âge de 2 à 18 ans); ces patients ont reçu soit une perfusion continue de 24 heures d'une dose située entre 2 et 7.5 mg/m², soit une perfusion continue de 72 heures d'une dose située entre 0.75 et 1.9 mg/m²/jour. Dans le cadre de ces deux études, la clearance était comparable à celle observée chez des adultes traités selon le même schéma posologique. L'utilisation de ce médicament chez l'enfant n'est toutefois pas recommandée, faute de données suffisantes.

Les résultats d'une étude sur l'insuffisance rénale, effectuée auprès de 59 patients atteints de tumeurs solides de stade avancé, suggèrent que l'exposition moyenne au topotécan lactone et au topotécan total augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan lactone (fraction active) normalisées en fonction de la dose étaient de 6.1 ng*h/ml chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 7.5 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 9.1 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 13.9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 39 à 49 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 21.4, de 26.4 de 36.7 et de 56.6 ng*h/ml respectivement.

L'impact d'une origine ethnique a également été examiné dans le cadre de la même analyse (36 patients non-asiatiques, 23 patients asiatiques). L'exposition était globalement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux d'origine asiatique que chez les patients insuffisants rénaux d'autre origine ethnique; la différence était d'autant plus grande que l'insuffisance rénale était sévère. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 6.1 (n = 1), de 8.7, de 11.0 et de 18.2 ng*h/ml respectivement. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 22.2 (n = 1), de 30.5, de 36.9 et de 73.9 ng*h/ml respectivement.

Administration par voie orale sous forme de capsule: Les résultats d'une analyse commune de plusieurs études totalisant 276 patients (254 patients non coréens, 22 patients coréens) atteints de tumeurs solides de stade avancé montrent qu'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min n'a pas influencé l'exposition au topotécan lactone, c'est-à-dire l'exposition au dérivé actif du topotécan administré. Dans ces études, l'exposition était accrue chez les participants présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49. On ne disposait pas de données suffisantes sur les participants présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC (0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose était de 9.4 ng*h/ml chez les participants présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 11.1 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 12.0 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.

D'après la même analyse, les patients insuffisants rénaux coréens ont globalement présenté une exposition plus élevée que les patients non-coréens. La signification clinique de cette observation est inconnue. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC (0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients coréens était de 7.9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 12.9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 19.7 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.

Données précliniques

Cancérogenèse, mutagenèse:

Le potentiel cancérigène du topotécan n'a pas été examiné jusqu'ici.

Étant donné son mécanisme d'action, le topotécan présente - comme d'autres cytostatiques - des propriétés génotoxiques. In vitro, le topotécan a provoqué des mutations génétiques dans les cellules de lymphomes de souris, ainsi que des aberrations structurelles et numériques dans des lymphocytes humains. In vivo, le topotécan a augmenté la fréquence des érythrocytes à micronucléus dans la moelle osseuse de souris traitées par voie intraveineuse.

Toxicité sur la reproduction:

Comme pour d'autres cytostatiques, une toxicité embryo-fœtale a été démontrée pour le topotécan. Des études réalisées sur des rats et des lapins ont montré que l'administration intraveineuse même de doses inférieures aux doses utilisées en clinique chez l'être humain a provoqué des effets embryotoxiques nets. Une dose de 0.59 mg/m² (comparée à la dose clinique de 1,5 mg/m²/jour) s'est avérée tératogène chez le rat, ce qui s'est traduit principalement par des atteintes oculaires, cérébrales, crâniennes et vertébrales.

Les études de toxicité du topotécan sur la reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des mâles ou des femelles. Toutefoisune superovulation et une légère augmentation des pertes préimplantatoires ont été observées chez les rates.

Après administration intraveineuse de topotécan à des rates allaitantes à une dose de 4,72 mg/m² (soit environ le double de la dose clinique en mg/m²), le topotécan est passé dans le lait à des concentrations jusqu'à 48 fois plus élevées que dans le plasma. Après 72 heures, la concentration dans le lait était redescendue au double de la concentration plasmatique.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

La solution reconstituée (voir «Remarques concernant la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures lorsqu'elle est conservée à 30 °C. La solution ne contient pas d'agent conservateur et devrait donc être utilisée immédiatement après sa préparation pour des raisons microbiologiques. Si nécessaire, elle peut être conservée au réfrigérateur (à une température située entre 2 et 8 °C) pendant 24 heures au maximum.

La solution diluée (voir «Remarques concernant la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures lorsqu'elle est conservée à une température de 25 °C, et pendant sept jours à une température de 5 °C. Pour des raisons de microbiologie, elle doit être utilisée immédiatement après sa préparation; si nécessaire, elle peut être conservée pendant 24 heures au maximum au réfrigérateur (à une température située entre 2 et 8 °C).

Remarques concernant le stockage

Lyophilisat: ne pas conserver au-dessus de 30 °C; conserver à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.

Capsules: conserver au réfrigérateur (2-8 °C), dans l'emballage original et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

Préparation et administration de la solution de perfusion:

Reconstituer le lyophilisat soit dans un volume de 1,1 ml (ampoule perforable de 1 mg de topotécan avec 10% de supplément de remplissage), soit de 4 ml (ampoule perforable de 4 mg) d'eau pour préparations injectables. Le volume nécessaire de la solution reconstituée doit être dilué encore une fois soit avec du sérum physiologique à 0.9% soit avec une solution glucosée à 5%, jusqu'à obtention d'une concentration finale située entre 25 et 50 µg/ml (diluer la solution reconstituée d'un rapport situé entre 1:20 et 1:40).

L'administration se fait sous la forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes.

Manipulation de cytostatiques:

La manipulation de Hycamtin, la préparation de la solution pour perfusion et l'élimination doivent se faire conformément aux directives relatives aux cytostatiques.

Numéro d’autorisation

53857, 58589 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.