Vincristine Pfizer 2mg/2ml 5 Durchstechflaschen 2ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vincristini sulfas.

Hilfsstoffe: Mannitolum, aqua q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Cytosafe Stechampulle: 1 ml sterile Lösung enthält 1 mg Vincristinsulfat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute Leukämie.

Kombinationstherapie bei M. Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom, inklusive Sonderformen, Rhabdomyosarkom, Neuroblastom, Wilms Tumor, osteogenem Sarkom, Ewing Sarkom, malignem Melanom, kleinzelligem Lungenkarzinom, gynäkologischen Tumoren des Kindesalters, Mammakarzinom.

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (Morbus Werlhof) bei Patienten, die auf eine Splenektomie und Kurzzeitbehandlung mit Corticosteroiden nicht angesprochen haben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Vincristine Pfizer sollte nur von Ärzten durchgeführt werden, die in der Tumortherapie Erfahrung haben.

Vincristine Pfizer wird als intravenöse Injektion verabreicht. Angaben zur Verabreichung siehe unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Folgendes Dosierungsschema wird empfohlen. Für weitere Schemen, insbesondere in der Kombinationstherapie, ist die Fachliteratur zu konsultieren.

Für Erwachsene beträgt die Dosis 1.0-1.4 mg/m² Körperoberfläche in wöchentlichen Abständen.

Bei einer Kombinationstherapie von Vincristin mit L-Asparaginase sollte Vincristine Pfizer 12 bis 24 Stunden vor dem Enzym gegeben werden; durch diese Massnahme wird die hepatische Clearance von Vincristin nicht beeinträchtigt.

Bei einigen Patienten mit idiopathischer thrombozytischer Purpurea hat eine 3-4 wöchige Behandlung mit Vincristine Pfizer in empfohlener wöchentlicher Dosierung zu Dauerremissionen geführt. Wenn sich nach 3-6 Dosen kein Ansprechen abzeichnet, ist ein Erfolg durch weitere Dosen auch nicht wahrscheinlich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Für Kinder und Jugendliche über 10 kg beträgt die Dosis 2 mg/m² Körperoberfläche einmal pro Woche.

Kinder, die 10 kg oder weniger wiegen, sollten 0.05 mg/kg Körpergewicht einmal pro Woche erhalten, worauf die weiteren Dosen vorsichtig erhöht werden können.

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten Anfangsdosen von 0.05 bis 1 mg/m² erhalten. Für Patienten mit einem direkten Serum-Bilirubin-Wert über 3 mg/dl wird initial eine 50%ige Dosisreduktion empfohlen. Anschliessende Dosierungen können je nach Toleranz der lnitialdosis hinaufgesetzt werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Vincristine Pfizer soll Patienten unter Bestrahlungstherapie nicht verabreicht werden.

Charcot-Marie-Tooth-Syndrom.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dosierung und neurologische Nebenwirkungen erfordern besondere Aufmerksamkeit, wenn Vincristine Pfizer an Patienten mit vorbestehender neurologischer Erkrankung verabreicht wird, und ebenso, wenn auch andere Medikamente mit neurotoxischem Potential zur Anwendung kommen.

Bei Leukopenie oder infektiösen Komplikationen ist die nächste Dosis erst nach sorgfältiger Beurteilung des Falles zu verabfolgen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen mit Vorsicht behandelt werden und die Dosis ist allenfalls anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Das gleiche gilt, wenn gleichzeitig mit der Chemotherapie bestrahlt wird und das Bestrahlungsfeld die Leber einschliesst. Gegebenenfalls sollte Vincristine Pfizer vorsichtshalber so lange nicht verabreicht werden, bis die Strahlentherapie beendet ist.

Akute Kurzatmigkeit (Dyspnoe) und schwerer Bronchospasmus sind nach der Verabreichung von Vinca-Alkaloiden mitgeteilt worden. Diese Reaktionen wurden am häufigsten beobachtet, wenn das Vinca-Alkaloid in Kombination mit Mitomycin-C angewendet wurde, und können eine aggressive Behandlung erfordern, vor allem im Fall einer vorbestehenden Lungenfunktionsstörung. Diese Reaktionen können Minuten bis mehrere Stunden nach der Injektion des Vinca-Alkaloids einsetzen, auch dann, wenn das Vinca-Alkaloid bis zu 2 Wochen nach Mitomycin-C verabreicht wurde. Es kann zu einer progressiven Dyspnoe kommen, die eine chronische Behandlung erfordert. Das Vinca-Alkaloid sollte nicht wieder verabreicht werden.

Vincristine Pfizer kann die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen. Bei männlichen Patienten wurde Aspermie beobachtet, die bei Anwendung der Kombination Vincristine Pfizer/Procarbazin/alkylierendes Mittel/Prednison - wenn überhaupt – meist erst nach 2 Jahren therapiefreier Remission reversibel war. Die bei einigen Patientinnen unter der genannten Kombinationsbehandlung aufgetretene Amenorrhoe war häufig reversibel.

Wenn Injektionslösung in das paravenöse Gewebe gelangt, kann es zu Nekrosen kommen. Die Injektion ist in einem solchen Fall sofort abzubrechen. Um die in das paravenöse Gewebe eingedrungene Lösung schneller zu verteilen und damit die Beschwerden und das Risiko einer Gewebsreizung zu verringern, kann Hyaluronidase lokal injiziert und mässige Wärme auf die betroffene Stelle angewendet werden.

Vincristine Pfizer darf nicht intrathekal verabreicht werden, da dies zu lebensbedrohenden Lähmungen führt. Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge zu verhindern (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Interaktionen

Bei gleichzeitiger oraler oder intravenöser Verabreichung von Phenytoin und antineoplastischen Chemotherapie-Kombinationen, welche Vincristin einschlossen, wurde über eine Senkung der Phenytoin-Blutspiegel und eine Erhöhung der Krampfaktivität berichtet. Die Interaktion beruht möglicherweise auf einer verminderten Resorption und/oder einer verstärkten Metabolisierung und Elimination von Phenytoin. Bei der Anwendung in Kombination mit Vincristin kann eine Anpassung der Phenytoin-Dosierung auf der Basis regelmässiger Blutspiegelkontrollen notwendig sein.

Da Vincristin über CYP3A4 metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin), Induktoren (z.B. Hypericum-Präparate) oder Substraten von CYP3A4.

Wenn Vincristin in Kombination mit L-Asparaginase angewendet wird, sollte Vincristin 12-24 Stunden vor der Verabreichung der L-Asparaginase gegeben werden, um die Toxizität zu minimieren. Verabreichung von L-Asparaginase vor Vincristin kann die hepatische Clearance von Vincristin reduzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Vinca-Alkaloide dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da diese im Tierversuch teratogene und embryoletale Wirkungen zeigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn und während der Behandlung mit Vincristine Pfizer eine sichere Kontrazeption durchführen. Tritt während der Behandlung mit Vincristine Pfizer dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Vincristin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Vincristin in die Muttermilch übergeht. Daher soll Vincristine Pfizer während der Stillzeit nicht verabreicht werden oder es soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind im Allgemeinen reversibel und dosisabhängig. Am häufigsten wird Alopezie beobachtet, am unangenehmsten sind die neuromuskulären Störungen.

Bei Einhaltung des empfohlenen Dosierungsschemas von einer Dosis pro Woche sind im Allgemeinen Nebenwirkungen wie Leukopenie, neuritische Schmerzen, Obstipation und Gehbehinderung nur kurzdauernd (weniger als 7-10 Tage).

Manche Erscheinungen, wie Haarausfall, Parästhesien, schleppender Gang, Verlust der tiefen Sehnenreflexe und Muskelschwund, bleiben häufig während der Behandlungszeit bestehen und verschwinden im Allgemeinen innerhalb 6 Wochen nach Beendigung der Therapie. Bei einigen Patienten sind die neuromuskulären Beschwerden für längere Zeit bestehen geblieben.

Blut und Lymphsystem

Selten Leukopenie. Vincristin hat gewöhnlich keinen wesentlichen Einfluss auf Erythrozyten und Thrombozyten.

Immunsystem

Es wurde über seltene Fälle von allergischen Reaktionen wie Anaphylaxie, Hautausschlag und Oedeme berichtet, welche in zeitlichem Zusammenhang mit einer Vincristin-Behandlung und der Gabe von anderen Chemotherapeutika auftraten.

Endokrine Störungen

Sehr seltene Störung der Sekretion des antidiuretischen Hormons mit erhöhter Natriumausscheidung und erniedrigten Blutnatriumwerten. Es bestehen dabei keine Erkrankung der Nebennieren oder der Nieren, kein erniedrigter Blutdruck, keine Dehydrierung oder Azotämie und keine klinisch manifesten Ödeme. Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme verbessert die Hyponatriämie und den renalen Natriumverlust.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gewichtsverlust.

Nervensystem

Die unerwünschten neuromuskulären Wirkungen treten häufig in einer bestimmten Reihenfolge auf. Zunächst kommt es zu Sensibilitätsstörungen und Parästhesien. Bei Fortsetzung der Behandlung können dann auch neuritisartige Schmerzen und später motorische Ausfälle auftreten. Eine spezifische Behandlung dieser Beschwerden ist bis jetzt nicht bekannt.

Bei einigen Patienten wurden Krämpfe, häufig verbunden mit Hochdruck verzeichnet. Bei Kindern traten in einigen Fällen komatöse Zustände auf. Ferner wurden Verlust der tiefen Sehnenreflexe, Ataxie, Spitzfuss, Parästhesien und Taubheit der Finger- und Zehenspitzen beobachtet.

Vorbestehende neurologische Beschwerden werden durch die Gabe von Vincristine Pfizer oft verschlechtert. Hirnnervenlähmungen (extraokuläre, laryngeale Muskulatur) können auch ohne motorische Ausfälle anderer Lokalisation auftreten. Schwere Schmerzen im Bereich der Mundhöhle, des Pharynx und der Glandula parotis wurden berichtet.

Kopfschmerz.

Augenleiden

Atrophie des N. opticus mit Blindheit und vorübergehender kortikaler Blindheit.

Ohr und Innenohr

Über das Auftreten von teilweiser und vollständiger Taubheit vorübergehender oder permanenter Natur wurde berichtet.

Herz und Gefässe

Hyper- und Hypotension sind vorgekommen. Chemotherapie-Kombinationen mit Vincristine Pfizer waren (vor allem bei Patienten mit vorheriger mediastinaler Bestrahlung) mit koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt assoziiert. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen.

Atmungsorgane

Es wurde über schweren Bronchospasmus und über akute Atemnot nach der Verabreichung von Vinca-Alkaloiden berichtet. Diese Reaktionen wurden zumeist bei einer Kombinationsbehandlung mit Mitomycin-C beobachtet, besonders bei vorbestehender Lungenfunktionsstörung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Stomatitis.

Obstipation und kolikartige Bauchschmerzen, die auf einer Verstopfung im oberen Kolon beruhen, können auftreten. Es können aber auch kolikartige Schmerzen bei leerem Rectum vorliegen. Die Obstipationen sprechen auf hohe Einläufe und Abführmittel an. Eine routinemässige Obstipationsprophylaxe von Beginn der Behandlung an wird empfohlen.

Vor allem bei kleinen Kindern und älteren Menschen kann es zu einem paralytischen Ileus kommen. Der Ileus, der ein akutes Abdomen vortäuschen kann, bildet sich zurück, wenn Vincristine Pfizer vorübergehend abgesetzt und eine symptomatische Behandlung angewendet wird.

Über abdominelle Krämpfe, Erbrechen und Durchfälle, sowie über Perforationen wurde berichtet. Zur Absicherung der Diagnose ist eine Röntgenaufnahme des Abdomens zweckmässig.

Leber und Galle

In seltenen Fällen ist bei Patienten, welche Vincristin als Teil einer Kombinationschemotherapie erhielten, eine Lebervenenverschlusskrankheit mitgeteilt worden. Bei alleiniger Anwendung dieses Wirkstoffs war jedoch kein Zusammenhang mit Vincristin nachweisbar.

Haut

Haarausfall, Dermatitis.

Muskelskelettsystem

Kiefer-, Knochen-, Rücken-, Gliederschmerzen und Myalgien wurden berichtet.

Nieren und Harnwege

Polyurie, Dysurie und Harnverhalten durch Blasenatonie sind vorgekommen. Unter Vincristin kann gelegentlich eine akute Harnsäurenephropathie auftreten. Folgende vorbeugende Massnahmen sind daher zu empfehlen:

Ausreichende Flüssigkeitszufuhr, Alkalisierung des Urins, Kontrolle des Harnsäurespiegels, Verabreichung von Allopurinol.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Fieber. Nekrosen bei versehentlicher paravenöser Gabe.

Überdosierung

Die nach Anwendung von Vincristine Pfizer auftretenden Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Deshalb ist zu erwarten, dass bei einer Überschreitung der empfohlenen Dosis die Nebenwirkungen besonders stark in Erscheinung treten.

Da Vincristine Pfizer nicht dialysierbar ist, ist eine Hämodialyse bei Überdosierung nicht angezeigt.

Im Falle einer Überdosierung sind folgende Massnahmen zu erwägen:

Verhütung der Nebenwirkungen, die von einer Störung in der Sekretion des antidiuretischen Hormons herrühren. Dies heisst u.a.:

• Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme und eventuell die Anwendung eines auf die Henle-Schleife und die Funktion des distalen Tubulus wirkenden Diuretikums;
• Verabreichung eines Antikonvulsivums;
• Anwendung von Abführmitteln, um einem Ileus vorzubeugen; Überwachung des Herz-Kreislaufsystems;
• Tägliches Blutbild, um den Transfusionsbedarf zu erkennen und das lnfektionsrisiko abzuschätzen.

Da man Labortiere mit Folinsäure vor letalen Vincristin-Dosen schützen kann, erscheint es sinnvoll, Patienten, die eine Überdosis von Vincristine Pfizer erhalten haben, ebenfalls mit Folinsäure zu behandeln.

Dosierungsvorschlag: 50-100 mg Folinsäure i.v. alle 3 Stunden über 48 Stunden, dann alle 6 Stunden mindestens über weitere 48 Stunden.

Nach theoretischer Berechnung aus pharmakokinetischen Daten müssten die Gewebespiegel von Vincristin mindestens 72 Stunden lang wesentlich erhöht bleiben. Eine Behandlung mit Folinsäure entbindet nicht von der Notwendigkeit, die oben genannten, unterstützenden Massnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CA02

Vincristin gehört zu den Vinca-Alkaloiden und ist ein onkolytischer Wirkstoff. Der Wirkungsmechanismus von Vincristin wird durch die Hemmung der Mikrotubuli-Bildung in der Mitosespindel erklärt, die zu einem Stillstand der Zellteilung im Metaphasestadium führt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vincristin ist triphasisch.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Vincristin beträgt 262 l/m². Zur Plasmaproteinbindung liegen keine Angaben vor.

Die Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit scheint gering zu sein.

Metabolismus

Vincristin wird grösstenteils in der Leber metabolisiert. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Vincristin beträgt 85 Stunden (Bereich 19-155 Stunden). Die Elimination erfolgt zu etwa 80% mit den Faeces und zu 10-20% mit dem Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen sowie Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Untersuchungen zu Vinca-Alkaloiden haben in akuten und chronischen Tierversuchen dosisabhängige Myelotoxizität gezeigt. Gleichzeitig kann eine Atrophie der Lymph- und Milzfollikel auftreten. Bei hohen Dosierungen kann ein Anstieg der Leberenzyme als Anzeichen einer Hepatotoxizität gewertet werden.

Zur kardiovaskulären Verträglichkeit der Vinca-Alkaloide sind aus der Literatur mit niedriger lnzidenz Ereignisse wie Angina pectoris und Myokardinfarkt bekannt.

Die Interaktion von Vincristin mit dem Spindelapparat während der Zellteilung kann zu einer Fehlverteilung der Chromosomen führen, und die Substanz kann deshalb mutagene Effekte erzeugen. Es ist davon auszugehen, dass Vincristin auch beim Menschen mutagene Wirkungen auslösen kann. Karzinogenitätsstudien liegen keine vor.

Vinca-Alkaloide haben sich im Tierversuch teratogen und embryotoxisch gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Vincristine Pfizer darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Vincristine Pfizer darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die Injektionslösung enthält kein Konservierungsmittel.

Nach Anbruch der Stechampulle sollte die Lösung deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis:

Bei der Handhabung, Verabreichung und Entsorgung der Injektionslösung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Verabreichung der Injektionslösung:

Vincristine Pfizer muss streng intravenös verabreicht werden; Paravasate können zu Nekrosen führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Injektion erfolgt entweder direkt intravenös oder in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion (Natriumchlorid 0.9%, Glucose 5% oder Ringer's Laktatlösung) und  sollte in etwa einer Minute abgeschlossen sein.

Vincristine Pfizer darf nicht intrathekal verabreicht werden, da dies zu lebensbedrohlichen Lähmungen führt. Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge zu verhindern.

Bei einer sehr kleinen Anzahl Patienten wurden eine lebensbedrohliche Lähmung und anschliessender Tod verhindert. Es kam allerdings zu schwerwiegenden neurologischen Folgeerscheinungen und nur begrenzter späterer Erholung. Aufgrund der veröffentlichten Behandlung dieser überlebenden Fälle sollte nach einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Vincristine Pfizer sofort mit der folgenden Behandlung begonnen werden:

1. Über einen lumbalen Zugang soviel Rückenmarksflüssigkeit wie risikolos möglich entfernen.

2. Einbringen eines Epiduralkatheters in den Subarachnoidalraum über den Intervertebralraum oberhalb des initialen lumbalen Zugangs und Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit mit Ringer-Laktat-Lösung. Frischplasma (Fresh frozen plasma) sollte angefordert werden. Sobald es zur Verfügung steht, sollte die Ringer-Laktat-Lösung mit 25 ml Frischplasma (Fresh frozen plasma) pro Liter versetzt werden.

3. Einbringen eines intraventrikulären Drains oder Katheters durch einen Neurochirurgen und Fortsetzung der Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit, wobei Flüssigkeit durch den lumbalen Zugang entfernt wird, der mit einem geschlossenen Drainage-System verbunden ist. Ringer-Laktat-Lösung wird kontinuierlich infundiert, 150 ml/Stunde bzw. 75 ml/Stunde, nachdem Frischplasma hinzugefügt wurde. Die Geschwindigkeit der lnfusion sollte so angepasst werden, dass die Protein-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 150 mg/dl beträgt.

Folgende Massnahmen wurden zusätzlich angewandt, ohne dass ihr Nutzen unmittelbar bewiesen ist:

Eine lnfusion von 10 g Glutaminsäure über 24 Stunden, gefolgt von einer täglichen oralen Gabe von 3x 500 mg Glutaminsäure für die Dauer von 1 Monat.

100 mg Folinsäure als Bolus-Injektion, gefolgt von einer 24stündigen lnfusion von 25 mg Folinsäure/Stunde, anschliessend 4x 25 mg Folinsäure i.v./Tag für eine Woche.

50 mg Pyridoxin wurden alle 8 Stunden über 30 Minuten intravenös infundiert.

Welche Rolle diese Substanzen bei der Verminderung der Neurotoxizität spielten, ist unklar.

Zulassungsnummer

53640 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich

Stand der Information

März 2006.

LLD V003

Composition

Principe actif: Vincristini sulfas.

Excipients: Mannitolum, aqua q.s. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Ampoule perforable Cytosafe: 1 ml de solution stérile contient 1 mg de sulfate de vincristine.

Indications/Possibilités d’emploi

Leucémie aiguë.

En association dans le traitement de la maladie de Hodgkin, des lymphomes non-hodgkiniens y compris les formes particulières, d'un rhabdomyosarcome, d'un neuroblastome, d'une tumeur de Wilms, d'un sarcome ostéogène, d'un sarcome de Ewing, d'un mélanome malin, d'un carcinome pulmonaire à petites cellules, des tumeurs gynécologiques au cours de l'enfance, d'un carcinome mammaire.

Patients atteints de purpura thrombopénique idiopathique (syndrome de Werlhof) qui n'ont pas répondu à une splénectomie ou à un traitement par corticostéroïdes de courte durée.

Posologie/Mode d’emploi

Vincristine Pfizer doit exclusivement être utilisé par des médecins connaissant bien les traitements anti-tumoraux.

Vincristine Pfizer est administré en injection intraveineuse. Pour plus de précisions sur les modalités d'administration, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation». Le schéma posologique suivant est recommandé. Pour les autres schémas, en particulier lors de traitement associé, consulter la littérature.

Chez l'adulte, la dose est de 1.0-1.4 mg/m² de surface corporelle, à des intervalles d'une semaine.

En cas de traitement associant la vincristine à la L-asparaginase, Vincristine Pfizer doit être administré 12 à 24 heures avant l'enzyme; en procédant ainsi, la clairance hépatique de la vincristine n'est pas modifiée.

Chez certains patients souffrant de purpura thrombopénique idiopathique, un traitement de 3-4 semaines par Vincristine Pfizer à la posologie hebdomadaire recommandée a permis d'obtenir des rémissions durables. Si 3 à 6 doses restent inefficaces, il est également peu probable que des doses supplémentaires soient efficaces.

Instructions spéciales pour le dosage

Chez l'enfant et l'adolescent pesant plus de 10 kg, la posologie est de 2 mg/m² surface corporelle une fois par semaine.

Les enfants pesant 10 kg ou moins devraient recevoir 0.05 mg/kg de poids corporel une fois par semaine; les doses suivantes peuvent ensuite être prudemment augmentées.

Administrer des doses initiales de 0.05 à 1 mg/m² aux patients avec limitation grave de la fonction hépatique. Une réduction de la dose initiale de 50% est recommandée lorsque le taux sérique de bilirubine directe dépasse 3 mg/dl. Suivant la tolérance de la dose initiale, les doses ultérieures pourront être augmentées.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas de troubles de la fonction rénale.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Vincristine Pfizer ne doit pas être administré à des patients soumis à une radiothérapie.

Maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Déterminer la posologie et détecter les effets secondaires neurologiques nécessitent une attention particulière lorsque Vincristine Pfizer est prescrit à des patients atteints d'une maladie neurologique ou si l'on doit utiliser d'autres médicaments à potentiel neurotoxique.

Lors de leucopénie ou de toute complication infectieuse, il ne faudra administrer la dose suivante qu'après avoir évalué minutieusement le cas.

Les patients avec limitation de la fonction hépatique seront traités avec prudence et la dose sera éventuellement adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il en va de même pour les patients qui reçoivent, en même temps que la chimiothérapie, une radiothérapie qui englobe le territoire du foie. Par mesure de prudence, il faudra éventuellement attendre la fin de la radiothérapie avant d'administrer Vincristine Pfizer.

Après l'administration d'alcaloïdes de la vinca, on a signalé une dyspnée aiguë ainsi qu'un bronchospasme sévère. Ces réactions, le plus souvent observées lorsque l'alcaloïde de la vinca était associé à la mitomycine C, peuvent exiger un traitement agressif, surtout en cas de perturbation préexistante de la fonction respiratoire. Ces réactions peuvent survenir quelques minutes à plusieurs heures après l'injection de l'alcaloïde de la vinca, même lorsque ce dernier a été administré jusqu'à deux semaines après la mitomycine C. Une dyspnée progressive peut apparaître, exigeant un traitement chronique. L'alcaloïde de la vinca ne devra pas être ré-administré.

Vincristine Pfizer peut perturber la fertilité. Chez des patients de sexe masculin, une aspermie a été observée. Lorsque l'association Vincristine Pfizer/procarbazine/agent alkylant/prednisone a été administrée, ce phénomène n'a généralement été réversible - lorsqu'il l'a été - qu'après deux ans de rémission sans traitement. L'aménorrhée survenue chez quelques femmes traitées par la même association a souvent été réversible.

Si de la solution injectable passe dans le tissu paraveineux, des nécroses sont possibles. Dans un tel cas, immédiatement arrêter l'injection. Pour accélérer la distribution de la solution qui a pénétré dans le tissu paraveineux et ainsi atténuer les douleurs et le risque d'irritation tissulaire, on peut injecter de la hyaluronidase localement et appliquer une chaleur modérée à l'endroit atteint.

Ne jamais administrer Vincristine Pfizer par voie intrathécale, car cela provoque des paralysies potentiellement mortelles. En cas d'administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale est immédiatement nécessaire afin d'éviter une paralysie ascendante d'évolution mortelle (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Interactions

Après l'administration orale ou intraveineuse concomitante de phénytoïne et d'associations chimiothérapiques antinéoplasiques contenant de la vincristine, on a signalé une baisse des taux sanguins de phénytoïne et une augmentation de l'activité épileptique. Cette interaction repose vraisemblablement sur une diminution de la résorption et/ou une augmentation de la transformation métabolique et de l'élimination de la phénytoïne. En cas d'utilisation concomitante de vincristine et de phénytoïne, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de la phénytoïne sur la base de contrôles réguliers des taux sanguins.

Comme la vincristine est métabolisée par le CYP3A4, la prudence est de mise lors de traitement simultané par des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, érythromycine), des inducteurs du CYP3A4 (par exemple produits contenant du millepertuis) et des substrats du CYP3A4.

Lorsque la vincristine est associée à la L-asparaginase, il faudra administrer la vincristine 12-24 heures avant la L-asparaginase afin de minimiser la toxicité. L'administration de L-asparaginase avant celle de la vincristine peut réduire la clairance hépatique de la vincristine.

Grossesse/Allaitement

Les alcaloïdes de la vinca ne doivent pas être administrés pendant la grossesse, étant donné qu'ils ont des effets tératogènes et embryolétaux chez l'animal. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable avant le début et pendant le traitement par Vincristine Pfizer. Si une grossesse survient néanmoins pendant le traitement par Vincristine Pfizer, la possibilité d'une consultation conseillant au plan génétique devra être fournie. Comme la vincristine est génotoxique, il est également recommandé de consulter un généticien en cas de désir d'enfant après le traitement.

On ignore si la vincristine passe dans le lait maternel. En conséquence, Vincristine Pfizer ne sera pas administré pendant l'allaitement ou l'allaitement sera arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet du médicament sur la capacité à conduire un véhicule ou à commander des machines n'a pas été étudié.

Effets indésirables

En général, les effets indésirables sont réversibles et dépendent de la dose administrée. La réaction la plus fréquemment observée est l'alopécie et la plus gênante est l'atteinte neuromusculaire.

Lorsque le schéma posologique d'une dose par semaine est respecté, les réactions secondaires telles que leucopénie, douleurs névritiques, constipation et difficultés à la marche sont généralement passagères (moins de 7-10 jours).

Certaines réactions secondaires telles que alopécie, paresthésies, démarche traînante, perte du réflexe tendineux profond et fonte musculaire persistent souvent pendant toute la durée du traitement et disparaissent en général au cours des 6 semaines qui suivent la fin du traitement. Chez certains patients, les troubles neuromusculaires peuvent persister plus longtemps.

Système sanguin et lymphatique

Rare: leucopénie. La vincristine n'a en général aucun effet significatif sur les hématies et les thrombocytes.

Système immunitaire

De rares cas de réactions allergiques telles que anaphylaxie, éruption cutanée et oedème ont été rapportés et mis en rapport temporel avec un traitement par la vincristine et la prise simultanée d'autres substances chimiothérapiques.

Troubles endocriniens

Dans de très rares cas, perturbation de la sécrétion de l'hormone antidiurétique avec augmentation de la natriurie et une hyponatrémie dans le sang. Aucun trouble rénal ou surrénal n'existe, ni aucune hypotension, déshydratation ou azotémie ni aucun oedème cliniquement manifeste. Une restriction hydrique améliore l'hyponatrémie et la perte sodique rénale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids.

Système nerveux

Les réactions neuromusculaires indésirables se manifestent souvent dans un ordre défini. Elles consistent tout d'abord en une atteinte sensorielle et des paresthésies. Lorsque le traitement est poursuivi, des douleurs névritiques peuvent survenir, puis plus tard des difficultés motrices. Jusqu'à présent, aucun traitement de ces troubles n'est connu.

Chez quelques patients on a relevé des crises convulsives accompagnées d'hypertension. Quelques cas d'états comateux sont apparus chez les enfants. De plus, la perte du réflexe tendineux profond, une ataxie, un pied bot varus équin, des paresthésies et une insensibilité des extrémités des doigts et des orteils ont été observés.

Des troubles neurologiques préexistants sont souvent aggravés par l'administration de Vincristine Pfizer. Des paralysies des nerfs crâniens (muscles extraoculaires, laryngés) peuvent apparaître sans qu'il y ait perte de la motricité dans d'autres régions. Des douleurs intenses au niveau de la cavité buccale, du pharynx et de la glande parotide ont été rapportées. Céphalées.

Troubles oculaires

Atrophie du nerf optique conduisant à la cécité et cécité corticale transitoire.

Oreille et oreille interne

L'apparition d'une surdité partielle ou totale de manière passagère ou permanente a été mentionnée.

Coeur et vaisseaux

Des cas d'hypertension et d'hypotension artérielle sont apparus. Des associations chimiothérapiques avec Vincristine Pfizer ont été associées à des maladies cardiaques coronaires et à un infarctus du myocarde (principalement chez les patients ayant subi auparavant une radiothérapie du médiastin). Un rapport causal n'a pas été démontré.

Organes respiratoires

La survenue de spasmes bronchiques sévères et de dyspnée aiguë après administration d'alcaloïdes de la vinca a été rapportée. Ces réactions ont été le plus souvent observées lors d'un traitement associé à la mitomycine-C, notamment lors d'un trouble fonctionnel pulmonaire préexistant (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles gastro-intestinaux

Stomatite.

Constipation et douleurs abdominales de type colique en rapport avec une occlusion du côlon ascendant peuvent se manifester. Toutefois, des douleurs de type coliques peuvent être observées avec un rectum vide. La constipation cède sous traitement par des lavements hauts et des laxatifs. Il est recommandé de recourir à un traitement préventif de la constipation avant d'instaurer le traitement. Un iléus paralytique est possible, particulièrement chez les jeunes enfants et les personnes âgées. Cet iléus, qui peut ressembler à un tableau d'abdomen aigu, régresse après la suppression temporaire du traitement par Vincristine Pfizer et l'instauration d'un traitement symptomatique.

On a également rapporté l'apparition de crampes abdominales, de vomissements et de diarrhées, ainsi que de perforations. Une radiographie de l'abdomen s'impose pour confirmer le diagnostic.

Foie et bile

Dans de rares cas, on a signalé une maladie oblitérante des veines du foie chez des patients recevant de la vincristine dans le cadre d'une chimiothérapie en association. Toutefois, en cas d'administration seule de ce principe actif, aucun lien de causalité avec la vincristine n'était décelable.

Peau

Alopécie, dermatite.

Système musculosquelettique

Des douleurs dans la mâchoire, les os, le dos, les membres et des myalgies ont été rapportées.

Reins et voies urinaires

Polyurie, dysurie et rétention urinaire par atonie vésicale ont été rapportées. L'administration de la vincristine peut provoquer occasionnellement une néphropathie urique aiguë. En conséquence, il convient de prendre les mesures préventives suivantes:

apport liquidien suffisant, alcalinisation des urines, contrôle du taux d'acide urique et administration d'allopurinol.

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fièvre. Nécroses en cas d'administration paraveineuse accidentelle.

Surdosage

Les effets secondaires survenant après administration de Vincristine Pfizer dépendent de la dose utilisée. Aussi faut-il s'attendre à la survenue de réactions secondaires très sévères si les doses utilisées dépassent les doses recommandées.

Etant donné que la vincristine n'est pas dialysable, une hémodialyse n'est pas indiquée en cas de surdosage. En cas de surdosage, il faudra envisager les mesures suivantes:

Prévention des effets indésirables résultant d'une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, ce qui signifie entre autres:

• restriction de l'apport liquidien et utilisation éventuelle d'un diurétique agissant au niveau de l'anse de Henle et du tube distal;
• administration d'un anticonvulsif;
• utilisation de laxatifs pour prévenir l'iléus; surveillance de la fonction cardio-vasculaire;
• déterminations quotidiennes de la formule sanguine en vue de reconnaître le besoin transfusionnel et d'évaluer le risque d'infection.

Chez les animaux de laboratoire, l'acide folinique peut exercer une protection contre les doses létales de vincristine; il semble donc indiqué de traiter également par l'acide folinique les patients qui ont reçu un surdosage en Vincristine Pfizer.

Posologie recommandée: 50-100 mg d'acide folinique par voie intraveineuse toutes les 3 heures pendant 48 heures, puis toutes les 6 heures pendant au moins 48 heures supplémentaires.

D'après un calcul théorique fondé sur des données pharmacocinétiques, les taux tissulaires de vincristine restent fortement augmentés pendant au moins 72 heures. Un traitement par l'acide folinique ne dispense pas pour autant des mesures de soutien décrites plus haut.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CA02

La vincristine est une substance anticancéreuse qui fait partie du groupe des alcaloïdes de la vinca. Son mécanisme d'action est expliqué par l'inhibition de la formation des microtubules dans le fuseau mitotique, ce qui conduit à un arrêt de la division cellulaire au stade de la métaphase.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la vincristine est triphasique.

Distribution

Le volume de distribution de la vincristine est de 262 l/m². Aucune donnée n'est disponible sur le taux de liaison aux protéines plasmatiques.

La pénétration dans le liquide céphalo-rachidien semble faible.

Métabolisme

La vincristine est essentiellement métabolisée dans le foie. L'iso-enzyme du CYP3A4 intervient dans son métabolisme.

Elimination

La demi-vie terminale de la vincristine est de 85 heures (entre 19 et 155 heures). L'élimination a lieu pour environ 80% dans les selles et pour 10-20% dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique chez les patients âgés, les enfants et adolescents ou les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Les expérimentations animales concernant la toxicité aiguë et chronique des alcaloïdes de la vinca ont montré une toxicité médullaire dose-dépendante. Simultanément, il peut se produire une atrophie des follicules lymphoïdes et spléniques. Les doses fortes peuvent provoquer une augmentation du taux des enzymes hépatiques, ce qui traduit une hépatotoxicité.

Pour ce qui concerne la tolérance cardio-vasculaire des alcaloïdes de la vinca, la littérature mentionne une faible incidence d'événements tels qu'angine de poitrine et infarctus du myocarde.

L'interaction entre la vincristine et l'appareil du fuseau pendant la division cellulaire peut conduire à une mauvaise distribution des chromosomes, si bien que la substance peut avoir des effets mutagènes. On peut supposer que la vincristine est susceptible d'avoir des effets mutagènes également chez l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'est disponible. Les expérimentations animales montrent que les alcaloïdes de la vinca sont tératogènes et embryotoxiques.

Remarques particulières

Incompatibilités

Vincristine Pfizer ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Vincristine Pfizer ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La solution injectable ne contient pas d'agent conservateur.

Pour des raisons d'ordre microbiologique, il faudra utiliser la solution immédiatement après l'ouverture du flacon perforable ; au besoin, elle pourra être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) pendant 24 heures au maximum.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Remarques concernant les cytostatiques:

Respecter les précautions d'usage pour les cytostatiques lors de la manipulation de la solution injectable, de son administration et de l'élimination du matériel.

Administration de la solution injectable:

Vincristine Pfizer doit être utilisé en intraveineuse stricte; les injections paravasculaires peuvent provoquer des nécroses (voir «Mises en garde et précautions»).

L'injection peut se faire soit directement par voie intraveineuse, soit dans la tubulure de la perfusion intraveineuse en cours  (chlorure de sodium à 0.9%, glucose à 5% ou solution de Ringer-lactate) et elle doit durer environ une minute.

Ne jamais administrer Vincristine Pfizer par voie intrathécale, car cela provoque des paralysies potentiellement mortelles. En cas d'administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale est nécessaire dans les plus brefs délais, afin d'éviter une paralysie ascendante à évolution mortelle.

Chez un très petit nombre de patients, on a pu ainsi éviter l'issue fatale de cette paralysie. Il s'ensuivit cependant de graves séquelles neurologiques avec récupération ultérieure limitée. Sur la base des publications concernant le traitement appliqué à ces quelques survivants, le traitement suivant sera immédiatement mis en oeuvre en cas d'administration intrathécale accidentelle de Vincristine Pfizer:

1. Retirer par voie lombaire autant de liquide céphalo-rachidien qu'il est possible sans faire courir de risque au patient.

2. Introduire un cathéter épidural dans l'espace sous-arachnoïdien à travers l'espace intervertébral situé au-dessus de l'endroit de la ponction lombaire initiale et rincer à l'aide d'une solution de Ringer-lactate. Faire préparer du plasma frais (Fresh frozen plasma). Sitôt qu'il est prêt, mélanger à la solution de Ringer-lactate 25 ml de plasma frais (Fresh frozen plasma) par litre de solution.

3. Mettre en place par le neurochirurgien un drain ou un cathéter intraventriculaire et poursuivre le rinçage de l'espace sous-arachnoïdien, le liquide étant ensuite retiré par le cathéter lombaire connecté à un système de drainage fermé. La solution de Ringer-lactate sera appliquée en continu à la vitesse de 150 ml/heure, ou de 75 ml/heure après l'adjonction de plasma. La vitesse de la perfusion sera adaptée afin que la concentration des protéines du liquide céphalo-rachidien se maintienne à 150 mg/dl.

Les mesures supplémentaires suivantes ont été appliquées, sans que leur effet bénéfique ait été directement prouvé:

Perfusion de 10 g d'acide glutamique pendant 24 heures, suivie de l'administration par voie orale de 3× 500 mg d'acide glutamique/jour pendant 1 mois.

Application en bolus intraveineux de 100 mg d'acide folinique, suivie d'une perfusion de 25 mg d'acide folinique/heure pendant 24 heures et, ensuite, de l'administration de 4× 25 mg d'acide folinique/jour par voie intraveineuse pendant une semaine.

50 mg de pyridoxine ont été administrés toutes les 8 heures pendant une durée de 30 minutes par voie intraveineuse.

Le rôle de ces substances dans la réduction de la neurotoxicité est inconnu.

Numéro d’autorisation

53640 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Mars 2006.

LLD V003