Urokinase Hs Medac Trockensubstanz 50000 E Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Urokinase aus menschlichem Urin, Herkunftsland Volksrepublik China

Hilfsstoffe: Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Humanalbumin

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Urokinase 10'000 HS medac: Eine Durchstechflasche Trockensubstanz enthält 10'000 I.E. Urokinase, i.e. 5'000 I.E./ml nach Rekonstitution mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke.

Urokinase 50'000 HS medac: Eine Durchstechflasche Trockensubstanz enthält 50'000 I.E. Urokinase, i.e. 25'000 I.E./ml nach Rekonstitution mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke.

Urokinase 100'000 HS medac: Eine Durchstechflasche Trockensubstanz enthält 100'000 I.E. Urokinase, i.e. 50'000 I.E./ml nach Rekonstitution mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke.

Urokinase 250'000 HS medac: Eine Durchstechflasche Trockensubstanz enthält 250'000 I.E. Urokinase, i.e. 50'000 I.E./ml nach Rekonstitution mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke.

Urokinase 500 000 HS medac: Eine Durchstechflasche Trockensubstanz enthält 500'000 I.E. Urokinase, i.e. 50'000 I.E./ml nach Rekonstitution mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von akuten vaskulären Verschlüssen, die durch Thrombosen oder Embolien der folgenden Art verursacht werden:

•tiefe Venenthrombose

•schwere Lungenembolie

•periphere vaskuläre Verschlüsse

Durch Fibrinablagerungen verschlossene Hämodialyse-Shunts.

Dosierung/Anwendung

Die Dosis ist der individuellen Situation des Patienten anzupassen. Die nachfolgenden Angaben zur Dosierung sind deshalb als Empfehlung aufzufassen. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der klinischen Situation erhöht werden. Generell wird eine Verlängerung der Thrombinzeit auf das 3 – 5fache der Norm als Optimum für einen angestrebten Effekt angesehen. Die üblichen Gerinnungsparameter sollten ebenfalls kontrolliert werden, um die Dosis entsprechend festzulegen.

Tiefe Venenthrombose:

Wurde eine Lyse nach 72 Stunden nicht erreicht, kann die Dosis in Abhängigkeit der individuellen Situation des Patienten erhöht werden.

Schwere Lungenembolie:

Wurde eine Lyse nach 24 Stunden nicht erreicht, kann die Dosis in Abhängigkeit der individuellen Situation des Patienten erhöht werden.

Periphere vaskuläre Verschlüsse:

4'000 I.E. / Minute (240 000 I.E. / Stunde) werden über einen intra-arteriellen Katheter für 2 –4 Stunden oder zur Wiederherstellung eines antegraden Flusses infundiert. Nachfolgend 1'000 – 2'000 I.E. / Minute. Die Infusion sollte beendet werden nach vollständiger Lyse, nach 48 Stunden oder falls die Arteriographie keine weitere Verbesserung zeigt.

Durch Fibrinablagerungen verschlossene Hämodialyse-Shunts:

Für die Lyse von thrombotisierten arterio-venösen Shunts wird die Urokinase in 2 – 3 ml physiologischer Kochsalzlösung zu einer Endkonzentration von 5'000 – 25'000 I.E. gelöst.

Die Lösung wird in beide Zweige des arterio-venösen Shunts instilliert. Falls nötig wird diese Behandlung nach 30 – 45 Minuten wiederholt. Die Anwendung sollte auf 2 Stunden begrenzt werden.

Um eine Rethrombosierung zu vermeiden, sollte eine Behandlung mit Heparin und oralen Antikoagulantien nach der Anwendung von Urokinase gemäss der üblichen Dosierung und mit der Kontrolle der üblichen Gerinnungsparameter erfolgen.

Die Anwendung und Sicherheit von Urokinase HS medac bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Hinweise zur Rekonstitution und weiteren Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik „Sonstige Hinweise“, Abschnitt «Haltbarkeit».

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

•Akute, klinisch relevante Blutungen

•Erhöhte Blutungsbereitschaft, z.B. durch

•schwere Thrombozytopenie,

•kurz zurückliegende gastrointestinale Blutungen,

•Neoplasma (z.B. Hirntumor, Metastasen),

•intrakranielles Aneurysma, Hirnthrombosen (auch in der Anamnese), arteriovenöse Fehlbildungen, Aneurysma dissecans,

•kavernöse Lungenerkrankung (z.B. offene Lungentuberkulose, Bronchiektasien mit Neigung zu Hämoptysen),

•Ösophagusvarizen,

•Ulcus duodeni sive ventriculi,

•Leberzirrhose,

•schwere renale Störung (z.B. Urolithiasis, Pyelonephritis, Glomerulonephritis),
- Schwangerschaft oder kurz zurückliegende Entbindung,

•Schwangerschaftsunterbrechung. Abortus imminens, Verdacht auf Placenta praevia,

•Zustand nach operativem Eingriff bis zur primären Wundheilung,

•nicht einsehbare und/oder nicht komprimierbare Gefässpunktion (≤ 4 Wochen),

•kurz zurückliegende Organbiopsie, Lumbalpunktion, intramuskuläre Injektion, translumbale Aortographie (≤ 4 Wochen), externe Langzeit-Herzdruckmassage (≤ 10 Tage),

•kurz zurückliegendes Trauma, Thoraxchirurgie oder neurochirurgische Eingriffe (≤ 2 Monate)

•Verminderte Blutgerinnungsfähigkeit (hämorrhagische Diathese, simultane Therapie mit oralen Antikoagulanzien, spontane Fibrinolyse)

•Akute zerebrovasculäre Ereignisse (z.B. intrakranielle Blutung, zerebraler Insult, vorübergehende ischämische Attacke, arterielle Verschlusskrankheit im Bereich der Karotis und des vertebrobasilären Gefässsystems)

•Schwerer, unkontrollierter arterieller Bluthochdruck (systolisch >200 mmHg, diastolisch >100 mmHg; Fundus hypertonicus III oder IV)

•Akute Pankreatitis, Perikarditis, bakterielle Endokarditis, Sepsis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

•Moderate Gerinnungsdefekte (einschliesslich auf Grund schwerer hepatischer oder renaler Erkrankung, abnormal verlängerte Thromboplastin-, partielle Thromboplastin- und Blutungszeit)

•Moderater arterieller Bluthochdruck

•Moderate Thrombozytopenie

•Kurz zurückliegender chirurgischer Eingriff mit Ausnahme von Thorax- oder Neurochirurgie

•Verdacht auf Thrombus der linken Herzkammer (z.B. Erkrankung der Mitralklappe mit Vorhofflimmern)

•Bei älteren Patienten (speziell im Alter >75 Jahre) muss die Wirksamkeit der Thrombolyse gegen das steigende Risiko zerebraler Blutungen abgewogen werden.

•Bei Patienten mit Vorhofflimmern oder unter Bedingungen, in denen ein mögliches Risiko von Hirnembolien besteht, kann die Urokinasetherapie auf Grund des Risikos von Blutungen in das Infarktgebiet gefährlich sein.

•Bei Patienten mit Augenkrankheiten mit Blutungsneigung muss die Wirksamkeit der Thrombolyse gegen das Risiko von Blutungen im Auge abgewogen werden.

Urokinase sollte nur von Ärzten angewandt werden, die in der Behandlung thrombotischer Erkrankungen erfahren sind, in Kliniken, in denen die Thrombinzeit und andere notwendige klinische Laborwerte überwacht werden können. Der vollständige klinische Status und die Anamnese des Patienten einschliesslich vorhergehender oder simultan eingenommener Arzneimittel müssen vor Beginn der Urokinasetherapie sorgfältig erhoben werden. Die Wechselwirkung von Fibrinolyse und Gerinnung sowie Plättchenaggregation kann wichtig für die synergistische Interaktion mit anderen Antikoagulantien oder Plättchen- Aggregationshemmern sein.

Intramuskuläre Injektionen und die Verwendung von starren Kathetern sollten während der Urokinasetherapie vermieden werden.

Hinweis

Der Wirkstoff dieses Präparates wird aus humanem Urin gewonnen. Daher kann das Risiko einer Übertragung von Erregern bekannter und unbekannter Natur nicht völlig ausgeschlossen werden. Verfahren, die dieses Risiko kontrollieren, werden im Rahmen der Herstellung angewandt (Chromatographie, Nanofiltration, Pasteurisierung); sie können das Risiko der Übertragung von Infektionserkrankungen stark einschränken, aber nicht komplett ausschliessen.

Pädiatrische Vorsichtsmassnahmen

Gesonderte Untersuchungen, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Urokinase bei Kindern belegen, liegen nicht vor.

Interaktionen

Antikoagulanzien

Die simultane Anwendung von Urokinase und oralen Antikoagulanzien oder Heparin kann das Risiko einer Hämorrhagie erhöhen.

Dennoch kann die gleichzeitige Anwendung von Heparin während der Behandlung einer Lungenembolie oder peripherer Verschlüsse erforderlich sein, um einen ausreichenden Schutz gegen eine Rethrombosierung zu gewährleisten. Beginn und Dauer der Heparingabe richten sich nach der Thrombinzeit.

Arzneimittel, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen

Um eine möglicherweise erhöhte Blutungsgefahr zu vermeiden, sollte die simultane Gabe von Urokinase und Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z.B. Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, Indometacin, Phenylbutazon, Sulfinpyrazon) vermieden werden.

Kontrastmittel

Kontrastmittel können die Fibrinolyse hemmen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

Reproduktionsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen haben keinen Hinweis auf eine Schädigung des Fötus durch Urokinase ergeben. Allerdings erlauben Reproduktionsstudien an Tieren nicht in jedem Fall Rückschlüsse auf den Menschen und vergleichbare und aussagekräftige Studien an schwangeren Frauen liegen nicht vor. Wegen des Risikos einer Fehlgeburt oder von Blutungen sollte Urokinase nicht während der Schwangerschaft oder kurz nach der Entbindung verabreicht werden.

Anwendung während der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, muss bei der Behandlung einer stillenden Mutter mit Urokinase sehr vorsichtig vorgegangen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Therapie mit Urokinase muss dem Patienten vom Fahren und dem Umgang mit Maschinen abgeraten werden.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100, <1/10

Gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100

Selten: ≥1/10'000, <1/1'000

Sehr selten: <1/10'000

Hämorrhagie

Die am häufigsten auftretende schwerste Nebenwirkung in der Urokinasetherapie ist eine Hämorrhagie. Der hämostatische Status des Patienten kann sich durch die Urokinasetherapie tiefgreifender verändern als durch eine gerinnungshemmende Therapie mit Heparin oder Cumarinderivaten. Wenn es bei Patienten, die Urokinase erhalten, zu Blutungen kommt, können diese unter Umständen schwer zu kontrollieren sein. Einerseits soll Urokinase ausreichende Mengen an Plasmin produzieren, um die intravaskulären Ablagerungen von Fibrin aufzulösen, andererseits sind andere Fibrinablagerungen einschliesslich jener, die eine Hämostase bewirken (an Punktionsstellen, Schnittwunden, etc.), ebenfalls von der Lysis betroffen, und es können Blutungen an diesen Stellen entstehen. Häufig kommt es zu Sickerblutungen an Stellen mit perkutanem Trauma. Die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Hämatomen, im Besonderen nach intramuskulärer Injektion, ist während der Urokinasetherapie hoch. Unnötiges Bewegen des Patienten sollte vermieden werden. Vor und während der Urokinasetherapie müssen arterielle invasive Behandlungen vermieden werden, um Blutungen zu minimieren. Sollte eine arterielle Punktion unvermeidlich sein, muss sie von einem in diesem Gebiet erfahrenen Arzt durchgeführt werden und eine möglichst distale Arterie an den Extremitäten als Zugang gewählt werden. Auf die Punktionsstelle muss anschliessend für mindestens 30 Minuten Druck ausgeübt, ein Druckverband angelegt und die Stelle regelmässig auf Blutungen kontrolliert werden. Invasive venöse Behandlungen sollten sehr vorsichtig und so selten wie möglich durchgeführt werden. Wenn die Blutung einer invasiven Stelle geringfügig ist, kann die Urokinasetherapie unter strenger Überwachung des Patienten fortgesetzt werden. Lokale Massnahmen wie die Ausübung von Druck sollten unverzüglich eingeleitet werden.

Während der Urokinasetherapie ist es durch zerebrale Hämorrhagie zu schweren bis lebensbedrohlichen spontanen Blutungen gekommen. Weniger schwere spontane Blutungen kamen ungefähr doppelt so häufig wie bei der Heparintherapie vor. Das grösste Risiko für spontane Blutungen tragen Patienten mit bereits zuvor bestehenden Gerinnungsstörungen. Beim Auftreten von schweren spontanen Blutungen muss die Urokinaseinfusion sofort abgebrochen werden. Um Blutvolumendefizite zu korrigieren, können Volumenersatzmittel, jedoch keine Dextrane, eingesetzt werden; bei hämodynamisch wirksamem Blutverlust sollten Konzentrate bzw. Vollblut nach dem aktuellen Stand der transfusionsmedizinischen Empfehlungen verabreicht werden. Wenn eine sehr schnelle Korrektur des fibrinolytischen Zustands erforderlich ist, ist der Einsatz von antifibrinolytischen Arzneimitteln wie ε-Aminocapronsäure in Erwägung zu ziehen. (siehe «Überdosierung»)

Hypersensitivitätsreaktionen

In-vitro Tests und intradermale Tests an Menschen zeigten keinen Hinweis auf eine induzierte Antikörperbildung. Selten berichtet wurden schwache allergische Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus und Hautausschlag. Weiterhin wurden seltene Fälle von Anaphylaxie berichtet.

Febrile Reaktionen

Gelegentlich wurde über Fieber und Frösteln einschliesslich Schüttelfrost bei Patienten berichtet, die Urokinase erhielten, obwohl ein definitiver kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimittel nicht erwiesen ist. Üblicherweise ist eine symptomatische Behandlung ausreichend, um die Beschwerden zu lindern, die durch das Urokinase - induzierte Fieber verursacht werden; Acetylsalicylsäure sollte in diesem Fall nicht verabreicht werden.

Andere Nebenwirkungen

Als ungewöhnlich gilt eine Embolie durch die Auflösung von Thromben. Bei ca. 20% der Patienten, die mit Urokinase behandelt wurden, wurde über einen geringfügigen Abfall des Hämatokrit-Wertes ohne klinisch nachweisbare Blutung berichtet. Weitere Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Urokinasebehandlung berichtet wurden, sind Dyspnoe, Zyanose, Hypoxämie, Azidose, Rückenschmerzen sowie Übelkeit und/oder Erbrechen; diese Beschwerden wurden gesondert oder zusammengefasst berichtet und ein kausaler Zusammenhang mit der Urokinasetherapie konnte nicht nachgewiesen werden.

Der Wirkstoff dieses Präparates wird aus humanem Urin gewonnen. Daher kann das Risiko einer Übertragung von Erregern bekannter und unbekannter Natur nicht völlig ausgeschlossen werden.

Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu einer Hämorrhagie führen. Siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Die durch Urokinase verursachte Umwandlung von Plasminogen in Plasmin kann mit Aprotinin und synthetischen Inhibitoren wie ε-Aminocapronsäure oder Tranexamsäure erfolgreich gehemmt werden. Diese Fibrinolyseinhibitoren heben jedoch die gerinnungshemmende Wirkung von zirkulierenden Fibrinogen-/ Fibrinspaltprodukten nicht auf.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: B01 AD 04 (Pharmakotherapeutische Gruppe: Fibrinolytikum)

Wirkungsmechanismus

Urokinase ist ein proteolytisches Enzym mit der Aminosäure Serin im aktiven Zentrum (syn: Serinprotease). Das Enzym ist als direkter Plasminogenaktivator, der durch Hydrolyse der Arginin-Valin-Bindung Plasminogen direkt in Plasmin umwandelt, in der Lage, den Thrombus zu penetrieren. Im Gegensatz zu Antikoagulanzien, die nur das Wachstum des Thrombus verlangsamen, baut Plasmin das Fibrin ab, was zu einer Auflösung des Thrombus führt.

Pharmakodynamik

Die durch Urokinase induzierte Plasmaaktivität führt zu einem dosisabhängigen Abfall der Plasminogen- und Fibrinogenlevel und erhöht die Präsenz von Fibrin- und Fibrinogen-Zerfallsprodukten, welche einen direkten gerinnungshemmenden Effekt haben und die Wirkung des Heparins potenzieren.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei intravenöser Dauerinfusion wird die maximale thrombolytische Wirkung etwa 1-2 Stunden nach Infusionsbeginn erreicht.

Distribution

Die Halbwertszeit der klinischen Wirkung ist von der Wirkdauer des aktivierten Plasmins abhängig. Ein Abfall des Plasminogen- und Fibrinogenspiegels sowie eine Vermehrung von Fibrin- und Fibrinogen-Zerfallsprodukten, die durch die Verabreichung von Urokinase verursacht wurden, dauern für 12 – 24 Stunden nach Beendigung der Infusion an.

Metabolismus

Urokinase wird in der Leber metabolisiert.

Elimination

Inaktive Abbauprodukte werden über die Galle und den Urin ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Urokinase liegt bei 10 - 20 Minuten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Leberinsuffizienz ist die Eliminations-Halbwertszeit verlängert, bei Niereninsuffizienz ist die Elimination verlangsamt.

Präklinische Daten

Alle Informationen, die für den verordnenden Arzt von Interesse sind, werden bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation (Schwangerschaft/Stillzeit) behandelt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Urokinase soll nicht mit anderen als unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Lösungen aufgelöst und verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Trockensubstanz ist in Wasser für Injektionszwecke zu lösen und kann mit 0.9%iger Kochsalzlösung, 5%-iger oder 10%-iger Glukose-Lösung weiterverdünnt werden. Die rekonstituierte / verdünnte Injektions- oder Infusionslösung ist nicht konserviert.

Die mit Wasser rekonstituierte Zubereitung ist sofort zu verwenden oder zu verdünnen.

Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde nach Verdünnung mit 0.9%iger Kochsalzlösung für 72 Stunden bei Raumtemperatur gezeigt.

Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden. Wird die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet, liegt es in der Verantwortung des Anwenders, für die korrekte Lagerung vor Gebrauch zu sorgen. Die Lagerzeit sollte nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen; es sei denn, Herstellung und Verdünnung haben unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Aufgrund eines Aktivitätsverlusts der Urokinase sollte die Lösung sofort nach Herstellung und weiterer Verdünnung mit 5% oder 10%-iger Glukose verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Die Trockensubstanz wird mit Wasser für Injektionszwecke wie folgt rekonstituiert:

Für  eine   10'000 I.E.  Durchstechflasche werden   2 ml Lösungsmittel verwendet.

Für  eine   50'000 I.E.  Durchstechflasche werden   2 ml Lösungsmittel verwendet.

Für  eine 100'000 I.E.  Durchstechflasche werden   2 ml Lösungsmittel verwendet.

Für  eine 250'000 I.E.  Durchstechflasche werden   5 ml Lösungsmittel verwendet.

Für  eine 500'000 I.E.  Durchstechflasche werden 10 ml Lösungsmittel verwendet.

Zulassungsnummer

48 198 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Opopharma Vertriebs AG

8153 Rümlang

Stand der Information

September 2017

Composition

Principe actif: Urokinase extraite d'urine humaine; pays d'origine: République Populaire de Chine.

Excipients: Hydrogénophosphate de sodium, dihydrogénophosphate de sodium, albumine humaine.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la préparation d'une solution à injecter ou à perfuser.

Urokinase 10'000 HS medac: un flacon de lyophilisat contient 10'000 U.I. d'urokinase, soit 5'000 U.I./ml après reconstitution avec 2 ml d'eau pour préparations injectables.

Urokinase 50'000 HS medac: un flacon de lyophilisat contient 50'000 U.I. d'urokinase, soit 25'000 U.I./ml après reconstitution avec 2 ml d'eau pour préparations injectables.

Urokinase 100'000 HS medac: un flacon de lyophilisat contient 100'000 U.I. d'urokinase, soit 50'000 U.I./ml après reconstitution avec 2 ml d'eau pour préparations injectables.

Urokinase 250'000 HS medac: un flacon de lyophilisat contient 250'000 U.I. d'urokinase, soit 50'000 U.I./ml après reconstitution avec 5 ml d'eau pour préparations injectables.

Urokinase 500'000 HS medac: un flacon de lyophilisat contient 500'000 U.I. d'urokinase, soit 50'000 U.I./ml après reconstitution avec 10 ml d'eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des oblitérations vasculaires aiguës provoquées par les thromboses ou embolies de type suivant:

•thrombose veineuse profonde

•embolie pulmonaire grave

•oblitérations vasculaires périphériques.

Oblitération des shunts d'hémodialyse par des dépôts de fibrine.

Posologie/Mode d’emploi

Il faut adapter la dose à la situation du patient considéré. Les posologies mentionnées ci-dessous le sont à titre indicatif. La dose peut être augmentée en fonction de la situation clinique. En général, un allongement du temps de thrombine correspondant à 3 à 5 fois la valeur normale est considéré comme optimal pour l'effet souhaité. Il faut également contrôler les paramètres usuels de la coagulation pour fixer la dose en conséquence.

Thrombose veineuse profonde:

Si une lyse n'est pas obtenue au bout de 72 heures, la dose peut être augmentée en fonction de la situation individuelle du patient.

Embolie pulmonaire grave:

Si une lyse n'est pas obtenue au bout de 24 heures, la dose peut être augmentée en fonction de la situation individuelle du patient.

Oblitérations vasculaires périphériques:

Perfuser 4'000 U.I. par minute (240'000 U.I. par heure) à l'aide d'un cathéter intra-artériel en 2 à 4 heures en vue du rétablissement d'un débit antérograde. Ensuite, 1'000 à 2'000 U.I. par minute. Il faut arrêter la perfusion après obtention d'une lyse complète, au bout de 48 heures ou si l'artériographie ne montre pas d'amélioration supplémentaire.

Obstruction d'un shunt d'hémodialyse par des dépôts de fibrine:

Pour la lyse d'un thrombus obstruant des fistules artério-veineuses, diluer l'urokinase dans 2 à 3 ml de sérum physiologique jusqu'à une concentration finale de 5'000 à 25'000 U.I.

Instiller la solution dans les deux branches de la fistule artérioveineuse. Au besoin, répéter ce traitement au bout de 30 à 45 minutes. Durée maximale d'utilisation: 2 heures.

Pour éviter la récidive de la thrombose, il faut instaurer un traitement par l'héparine et par des anticoagulants oraux après l'utilisation d'urokinase, à la dose habituelle et sous contrôle des paramètres habituels de la coagulation.

À ce jour, ni l'utilisation, ni la sécurité d'emploi d'Urokinase HS medac n'ont été évaluées chez l'enfant et l'adolescent.

Remarques concernant la reconstitution et la dilution ultérieure du médicament avant son utilisation, voir «Remarques particulières», paragraphe «Stabilité».

Contre-indications

•Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir composition)

•Hémorragies aiguës, cliniquement significatives

•Augmentation de la tendance aux hémorragies, par exemple dans les situations suivantes:

•thrombopénie grave

•hémorragie gastro-intestinale récente

•cancer (par exemple tumeur cérébrale, métastases)

•anévrisme intracrânien, thrombose cérébrale (y compris dans les antécédents), malformations artério-veineuses, anévrisme disséquant

•maladie pulmonaire caverneuse (par exemple tuberculose pulmonaire caverneuse, dilatation des bronches avec tendance aux hémoptysies)

•varices œsophagiennes

•ulcère gastrique ou duodénal

•cirrhose du foie

•maladie rénale grave (par exemple lithiase urinaire, pyélonéphrite, glomérulonéphrite)

•grossesse ou accouchement récent, interruption de grossesse, avortement imminent, suspicion de placenta prævia

•en postopératoire, jusqu'à la cicatrisation primaire de la plaie

•antécédents (≤4 semaines) de ponction vasculaire non directement accessible et/ou non comprimable

•antécédents récents de biopsie d'un organe, de ponction lombaire, d'injection intramusculaire, d'aortographie trans-lombaire (≤4 semaines), de massage cardiaque externe prolongé (≤10 jours)

•antécédents récents de traumatisme, d'intervention chirurgicale thoracique ou de neurochirurgie (≤2 mois)

•Diminution de la capacité de coagulation (diathèse hémorragique, traitement simultané par des anticoagulants oraux, fibrinolyse spontanée)

•Evénements vasculaires cérébraux aigus (par exemple hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral, attaque ischémique transitoire, artériopathie oblitérante de la carotide et du système vasculaire vertébrobasilaire)

•Hypertension artérielle sévère, non contrôlée (systolique >200 mm Hg, diastolique >100 mm Hg; rétinopathie hypertensive au stade III ou IV au fond d'œil)

•Pancréatite aiguë, péricardite, endocardite bactérienne, septicémie.

Mises en garde et précautions

•Anomalie modérée de la coagulation, y compris trouble lié à une maladie hépatique ou rénale grave, temps de céphaline, temps de céphaline-kaolin et temps de saignement anormalement prolongés

•Hypertension artérielle modérée

•Thrombopénie modérée

•Intervention chirurgicale récente, à l'exception des interventions de chirurgie thoracique ou de neurochirurgie

•Suspicion de thrombose auriculaire gauche (par exemple atteinte de la valve mitrale avec fibrillation auriculaire)

•Chez les patients âgés, notamment au-delà de 75 ans, il faut mettre en balance l'efficacité du traitement thrombolytique et l'augmentation du risque d'hémorragie cérébrale.

•En cas de fibrillation auriculaire ou dans les situations exposant à un risque d'embolie cérébrale, le traitement par l'urokinase peut être dangereux en raison du risque d'hémorragie dans la zone infarcie.

•En cas de maladie oculaire avec tendance aux hémorragies, il faut mettre en balance l'efficacité du traitement thrombolytique et le risque d'hémorragie oculaire.

L'urokinase ne doit être utilisée que par des médecins connaissant bien le traitement des maladies thrombotiques et dans des hôpitaux équipés pour la surveillance du temps de thrombine et d'autres paramètres biologiques indispensables. Avant le début du traitement par l'urokinase, il faut soigneusement évaluer l'état clinique complet et les antécédents du patient, y compris les traitements médicamenteux antérieurs ou concomitants. L'interaction entre la fibrinolyse et la coagulation et l'agrégation plaquettaire peut être importante pour les interactions synergiques avec d'autres anticoagulants ou des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.

Pendant le traitement par l'urokinase, il faut éviter les injections intramusculaires ou l'utilisation de cathéters rigides.

Remarque:

Le principe actif de cette spécialité est extrait de l'urine humaine. C'est pourquoi, le risque de transmission d'agents pathogènes connus ou inconnus ne peut être totalement exclu. Lors de la fabrication, on utilise des méthodes pour limiter ce risque (chromatographie, nanofiltration, pasteurisation); ces méthodes permettent certes de réduire fortement le risque de transmission d'une maladie infectieuse, mais sans l'exclure complètement.

Précautions en pédiatrie

Il n'existe pas d'études spécifiquement menées pour démontrer la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'urokinase chez l'enfant.

Interactions

Anticoagulants

L'utilisation simultanée d'urokinase et d'anticoagulants oraux ou d'héparine peut accentuer le risque hémorragique.

L'emploi simultané d'héparine peut toutefois être nécessaire pendant le traitement d'une embolie pulmonaire ou d'une oblitération périphérique, en vue d'assurer une protection suffisante contre une récidive de la thrombose. L'instauration et la durée de l'héparinothérapie doivent être ajustées selon le temps de thrombine.

Médicaments qui modifient la fonction plaquettaire

Pour éviter une possible augmentation du risque hémorragique, il faut éviter l'administration simultanée d'urokinase et de médicaments qui modifient la fonction plaquettaire (par exemple acide acétylsalicylique, dipyridamole, indométacine, phénylbutazone, sulfinpyrazone).

Produits de contraste

Les produits de contraste peuvent inhiber la fibrinolyse.

Grossesse/Allaitement

Utilisation pendant la grossesse

Les études de la reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin n'ont montré aucun signe de toxicité fœtale de l'urokinase. Toutefois, les études de la reproduction chez les animaux ne permettent pas toujours une extrapolation à l'espèce humaine et aucune étude comparable et valide chez la femme enceinte n'est disponible. En raison du risque de fausse-couche ou d'hémorragie, il ne faut pas administrer d'urokinase pendant la grossesse ou peu après un accouchement.

Utilisation pendant l'allaitement

On ignore si l'urokinase passe dans le lait maternel. Comme beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel, il faut être très prudent lors du traitement par l'urokinase pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il faut déconseiller aux patients de conduire un véhicule et d'utiliser des machines pendant le traitement par l'urokinase.

Effets indésirables

Par convention, la fréquence des effets indésirables est définie comme suit:

Très fréquents: ≥1/10

Fréquents: ≥1/100, <1/10

Occasionnels: ≥1/1'000, <1/100

Rares: ≥1/10'000, <1/1'000

Très rares: <1/10'000

Hémorragies

L'hémorragie est l'effet indésirable le plus fréquent et le plus grave du traitement par l'urokinase. Le bilan hémostatique du patient peut se modifier plus profondément pendant le traitement par l'urokinase que pendant un traitement anticoagulant par de l'héparine ou un dérivé de la coumarine. Il peut être difficile de contrôler les hémorragies survenant sous traitement par l'urokinase. En effet, d'un côté, l'urokinase doit produire des quantités suffisantes de plasmine pour dissoudre les dépôts intra-vasculaires de fibrine, mais, d'un autre côté, d'autres dépôts de fibrine, y compris ceux qui provoquent une hémostase (au niveau des points de ponction, des incisions etc.), sont également soumis à cette lyse si bien que des hémorragies peuvent se produire en ces endroits. On note souvent des suintements hémorragiques à l'emplacement d'un traumatisme percutané. Le risque de formation d'hématomes, en particulier après une injection intramusculaire, est élevé pendant le traitement par l'urokinase. Il faut éviter de mobiliser inutilement le patient. Avant et pendant le traitement par l'urokinase, il faut éviter tout traitement artériel invasif, afin de réduire au maximum les saignements. Si une ponction artérielle est indispensable, elle doit être réalisée par un médecin bien expérimenté qui choisira comme voie d'accès une artère la plus distale possible des membres. Il faut ensuite comprimer le point de ponction pendant au moins 30 minutes, appliquer un pansement compressif et régulièrement inspecter la zone, à la recherche d'un saignement. Les traitements invasifs par voie veineuse doivent être effectués très prudemment et aussi rarement que possible. Si le saignement d'une zone traumatisée est peu important, le traitement par l'urokinase peut être poursuivi sous surveillance étroite du patient. Il faut immédiatement appliquer des mesures thérapeutiques locales comme une compression.

Pendant le traitement par l'urokinase, des hémorragies cérébrales spontanées graves, voire mortelles, ont été observées. Des hémorragies spontanées moins graves surviennent environ deux fois plus souvent que sous héparinothérapie. Le risque d'hémorragie spontanée est maximal quand il y a des anomalies préexistantes de la coagulation. S'il survient une hémorragie spontanée grave, il faut immédiatement arrêter la perfusion d'urokinase. Pour corriger les déperditions sanguines, on peut utiliser des solutés de remplissage vasculaire, à l'exception toutefois des dextrans. Si les déperditions sanguines ont un retentissement hémodynamique, transfuser des culots globulaires ou du sang complet, conformément aux recommandations en vigueur en matière de transfusion sanguine. Si une correction très rapide de la fibrinolyse est nécessaire, envisager l'administration de médicaments antifibrinolytiques tels que l'acide epsilon aminocaproïque (voir «Surdosage»).

Réaction d'hypersensibilité

Des tests réalisés in vitro ainsi que les tests intradermiques effectués chez l'Homme n'ont montré aucun signe d'induction de la formation d'anticorps. Dans de rares cas, des réactions allergiques peu intenses, y compris des bronchospasmes et des éruptions cutanées, ont été rapportées. En outre, de rares cas d'anaphylaxie ont été signalés.

Réactions fébriles

Une fièvre, des frissonnements et des frissons ont été occasionnellement rapportés chez des patients traités par l'urokinase, bien qu'un lien de causalité avec le médicament ne soit pas formellement établi. En général, un traitement symptomatique suffit pour soulager les symptômes liés à la fièvre induite par l'urokinase. Dans cette situation, il ne faut pas administrer d'acide acétylsalicylique.

Autres effets indésirables

Une embolie par dissolution des thrombi est possible, mais inhabituelle. On a décrit une légère diminution de l'hématocrite sans hémorragies cliniquement notables chez environ 20% des patients traités par l'urokinase. Les autres effets indésirables signalés sous traitement par l'urokinase sont les suivants: dyspnée, cyanose, hypoxémie, acidose, douleurs dorsales ainsi que nausées et/ou vomissements. Ces troubles ont été signalés isolément ou simultanément et aucun lien de causalité avec le traitement par l'urokinase n'a été établi.

Le principe actif de ce médicament est extrait de l'urine humaine. C'est pourquoi le risque de transmission d'agents pathogènes connus ou encore inconnus ne peut pas être totalement exclu.

Surdosage

Un surdosage peut entraîner une hémorragie. Voir le paragraphe «Effets indésirables».

La transformation du plasminogène en plasmine sous l'effet de l'urokinase peut être efficacement inhibée par l'aprotinine et par des inhibiteurs synthétiques tels que l'acide epsilon-aminocaproïque ou l'acide tranexamique. Ces inhibiteurs de la fibrinolyse n'inhibent toutefois pas l'effet anticoagulant des produits de dégradation du fibrinogène/de la fibrine en circulation.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AD04 (Classe pharmacothérapeutique: fibrinolytique)

Mécanisme d'action

L'urokinase est une enzyme protéolytique comportant un acide aminé, la sérine, dans le centre actif (synonyme: sérineprotéase). Cette enzyme est un activateur direct du plasminogène et le transforme directement, par hydrolyse de la liaison arginine-valine, en plasmine, qui est à même de pénétrer dans le thrombus. A la différence des anticoagulants qui ne font que ralentir la croissance du thrombus, la plasmine dégrade la fibrine, entraînant une dissolution du thrombus.

Pharmacodynamique

L'activité plasmatique induite par l'urokinase entraîne une diminution dose-dépendante des taux de plasminogène et de fibrinogène et augmente les taux de produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène, qui exercent un effet anticoagulant direct et qui potentialisent l'action de l'héparine.

Pharmacocinétique

Absorption

En perfusion intraveineuse continue, l'effet thrombolytique maximal est atteint environ 1-2 heures après le début de la perfusion.

Distribution

La demi-vie de l'efficacité clinique dépend de la durée d'action de la plasmine activée. La diminution des taux de plasminogène et de fibrinogène ainsi que l'augmentation des taux des produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène provoquées par l'administration d'urokinase persistent pendant 12 à 24 heures après la fin de la perfusion.

Métabolisme

L'urokinase est métabolisée dans le foie.

Elimination

Les produits de dégradation inactifs sont éliminés dans la bile et dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'urokinase est de 10 à 20 minutes.

Cinétique pour certains groupes de patients

En cas d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination est allongée; en cas d'insuffisance rénale, l'élimination est ralentie.

Données précliniques

Toutes les informations importantes pour le prescripteur figurent déjà dans d'autres rubriques de l'information professionnelle («Grossesse/Allaitement»).

Remarques particulières

Incompatibilités

Ne pas dissoudre ou diluer l'urokinase dans des solutions autres que celles qui figurent à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Dissoudre le lyophilisat dans de l'eau pour préparations injectables. Ensuite, on peut le diluer dans du sérum physiologique à 0,9% ou dans du glucose à 5% ou à 10%. La solution pour injection ou perfusion reconstituée/diluée ne contient pas de conservateur.

La préparation reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables doit être utilisée ou diluée immédiatement.

La stabilité chimique et physique a été démontrée dans les conditions habituelles d'utilisation pendant 72 heures à température ambiante après dilution dans du sérum physiologique à 0,9%.

Pour des raisons de sécurité microbiologique, il faut utiliser la solution préparée immédiatement après sa dilution. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, il incombe à l'utilisateur de s'assurer du stockage correct avant utilisation. La durée de stockage ne doit pas dépasser 24 heures à une température située entre 2 °C et 8 °C, à moins que la fabrication et la dilution aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

En raison d'une perte d'activité de l'urokinase, la solution doit être utilisée immédiatement après fabrication et dilution ultérieure avec une solution de glucose à 5% ou à 10%.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Tenir hors de portée des enfants.

Conditions de stockage après reconstitution et dilution du médicament, voir paragraphe «Stabilité».

Remarques concernant la manipulation

Reconstituer le lyophilisat avec de l'eau pour préparations injectables, selon les modalités suivantes:

Pour un flacon de lyophilisat de 10'000 U.I., utiliser 2 ml de solvant.

Pour un flacon de lyophilisat de 50'000 U.I., utiliser 2 ml de solvant.

Pour un flacon de lyophilisat de 100'000 U.I., utiliser 2 ml de solvant.

Pour un flacon de lyophilisat de 250'000 U.I., utiliser 5 ml de solvant.

Pour un flacon de lyophilisat de 500'000 U.I., utiliser 10 ml de solvant.

Numéro d’autorisation

48198 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Opopharma Vertriebs AG

8153 Rümlang

Mise à jour de l’information

Septembre 2017.