Venofer Injektionslösung 100mg/5ml 5 Ampullen 5ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ferrum ut Ferri oxidum saccharatum.

Hilfsstoff

Aqua ad iniectabilia q.s. ad solut.

Osmolarität: ca. 1250 mOsm/l; pH-Wert: 10,5–11,0.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur i.v. Verabreichung.

Eine Ampulle zu 5 ml enthält 100 mg Eisen.

Eine Durchstechflasche zu 5 ml enthält 100 mg Eisen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Eisenmangel bei Patienten, bei denen eine orale Eisentherapie ungenügend wirksam oder nicht durchführbar ist, wie:

• Bei Unverträglichkeit oraler Eisenpräparate.
• Bei entzündlichen Magen-Darm-Erkrankungen (z.B. Colitis ulcerosa), die sich durch eine orale Eisentherapie verschlimmern können.
• Bei therapierefraktären Eisenmangelzuständen mit Verdacht auf unzuverlässige Einnahme oraler Eisenpräparate.

Venofer soll nur verabreicht werden, wenn die Indikation durch entsprechende Untersuchungen gesichert ist. Geeignete Laboranalysen sind Hämoglobin, Serumferritin, Transferrinsättigung.

Wegen fehlender Erfahrung wird die Verabreichung von Venofer an Kinder unter 3 Jahren nicht empfohlen.

Dosierung/Anwendung

Venofer darf nur langsam intravenös verabreicht werden.

Venofer darf NICHT subkutan oder intramuskulär verabreicht werden.

Während und nach jeder Anwendung von Venofer müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Eine entsprechende Notfallbehandlung muss gewährleistet sein (weiteres siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die kumulative Dosis von Venofer muss für jeden Patienten individuell berechnet werden und darf nicht überschritten werden. Die Berechnung der Dosis ist vom Körpergewicht und Hb-Wert abhängig.

Wenn die notwendige Gesamtdosis die maximal zulässige Einzeldosis von 200 mg (Injektion) oder 500 mg (Infusion) übersteigt, muss die Verabreichung der Gesamtdosis aufgeteilt werden.

Berechnung der Dosierung

Die kumulative Gesamtdosis von Venofer, entsprechend dem Gesamteisendefizit (mg), wird durch den Hämoglobinwert (Hb) und das Körpergewicht (KG) bestimmt. Die Venofer-Dosis muss für jeden Patienten entsprechend dem Gesamteisendefizit individuell berechnet werden, welches sich wie folgt nach der Ganzoni-Formel berechnet:

Gesamteisendefizit [mg] = [KG [kg] × (Soll Hb - Ist Hb) [g/dl] × 2,4*] + Speichereisen [mg].

Unter 35 kg KG: Soll Hb = 13 g/dl resp. Speichereisen = 15 mg/kg KG.

35 kg KG und darüber: Soll Hb = 15 g/dl resp. Speichereisen = 500 mg.

* Faktor 2,4 = 0,0034 (Eisengehalt des Hb = 0,34%) × 0,07 (Blutvolumen = 7% des KG) × 1000 (Umrechnung von [g] in [mg]) × 10.

Zu verabreichende Gesamtmenge Venofer (in ml) =

Zu verabreichende Gesamtmenge Venofer (ml) nach Körpergewicht und Hb-Istwert:

Hb-Sollwert

Zur Umrechnung von Hb (mM) in Hb (g/dl) ist Ersteres mit 1,6 zu multiplizieren.

Wenn die notwendige Gesamtdosis die maximal zulässige Einzeldosis von 200 mg (Injektion) oder 500 mg (Infusion) übersteigt, muss die Verabreichung aufgeteilt werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene: 5–10 ml Venofer (100–200 mg Eisen) ein- bis dreimal wöchentlich. Verabreichungsdauer und Verdünnungsverhältnis siehe unter «Anwendung».

Kinder über 3 Jahre: Es liegen Daten in beschränktem Umfang für Kinder unter Studienbedingungen vor. Wenn eine klinische Notwendigkeit vorliegt, wird empfohlen, eine Dosierung von 0,15 ml Venofer (3 mg Eisen) pro kg Körpergewicht höchstens dreimal wöchentlich nicht zu überschreiten. Verabreichungsdauer und Verdünnungsverhältnis siehe unter «Anwendung».

Maximal verträgliche Einzel- und Wochendosierung

Erwachsene

Als Injektion Gabe der pro Tag maximal verträglichen Dosis höchstens dreimal wöchentlich:

• 10 ml Venofer (200 mg Eisen) injiziert während mindestens 10 Minuten.

Als Infusion Gabe der pro Tag maximal verträglichen Dosis höchstens einmal wöchentlich:

• Patienten mit einem Körpergewicht über 70 kg: 500 mg Eisen (25 ml Venofer) während mindestens 3 ½ Stunden
• Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg und darunter: 7 mg Eisen/kg Körpergewicht während mindestens 3 ½ Stunden

Die im Kapitel «Anwendung» vorgeschriebenen Infusionszeiten müssen strikt eingehalten werden, auch wenn der Patient nicht die maximal verträgliche Einzeldosis erhält.

Bleibt der Behandlungserfolg aus (Anstieg des Hämoglobins um etwa 0,1 g/dl Blut/Tag und etwa 1,0–2,0 g/dl nach 1–2 Wochen), so ist die ursprüngliche Diagnose zu überprüfen und ein weiterbestehender Blutverlust auszuschliessen.

Anwendung

Venofer darf nur intravenös mittels Tropfinfusion, langsamer Injektion oder direkt in den venösen Teil des Dialysegerätes verabreicht werden.

Venofer darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.

Wenn die notwendige Gesamtdosis die maximal zulässige Einzeldosis übersteigt, muss die Verabreichung der Gesamtdosis aufgeteilt werden.

Intravenöse Tropfinfusion

Venofer darf nur in steriler 0,9% m/V Natriumchloridlösung (NaCl-Lösung) verdünnt werden. Die Verdünnung muss unmittelbar vor der Infusion erfolgen, und die Lösung soll wie folgt infundiert werden:

Intravenöse Injektion

Venofer kann durch langsame intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von 1 ml unverdünnter Lösung pro Minute verabreicht werden, wobei pro Injektion 10 ml (200 mg Eisen) nicht überschritten werden dürfen. Der Arm des Patienten soll nach der Injektion gestreckt werden. Eine paravenöse Injektion ist zu vermeiden, da der Austritt von Venofer an der Injektionsstelle zu Schmerzen, Entzündungen, Gewebenekrosen und potentiell lang anhaltender Braunverfärbung der Haut führen kann, siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Injektion in den venösen Teil des Dialysegeräts

Venofer kann während einer Hämodialysesitzung direkt in den venösen Teil des Dialysegerätes verabreicht werden, wobei dieselben Bedingungen wie für die intravenöse Injektion gelten.

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• Anämie, die nicht auf Eisenmangel zurückzuführen ist (z.B. hämolytische Anämie, megaloblastische Anämie infolge Vitamin B₁₂-Mangel, Störungen der Erythropoese, Knochenmarkhypoplasie, Bleianämie).
• Hinweise auf Eisenüberladung (Hämochromatose, Hämosiderose) oder erbliche Eisenverwertungsstörungen (sidero-achrestische Anämie, Thalassämie, Porphyria cutanea tarda).
• 1. Schwangerschaftstrimester.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Intravenöse Verabreichung von parenteralen Eisenpräparaten kann akute Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp hervorrufen (anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen), die möglicherweise letal sein können.

Solche Reaktionen wurden auch nach vorherigen komplikationslos vertragenen Applikationen parenteraler Eisenpräparate berichtet. Es gibt Berichte zu Überempfindlichkeitsreaktionen, die zum Kounis-Syndrom (akuter allergischer Spasmus der Koronararterien, der zu einem Myokardinfarkt führen kann) fortschreiten können. Bei Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Eisendextran durchgemacht haben, darf Venofer nur in zwingenden Situationen und unter strengen Vorsichtsmassnahmen verabreicht werden.

Die Behandlung mit Venofer sollte nur nach sorgfältiger Indikationsstellung durch die behandelnde Ärztin/den behandelnden Arzt verordnet werden.

Venofer sollte nur angewendet werden, falls medizinisches Fachpersonal, das anaphylaktische Reaktionen bewerten und behandeln kann, sofort verfügbar ist, sowie nur in einer Einrichtung, in der alle Vorrichtungen zur Reanimation vorhanden sind. Patienten sollten aktiv vor jeder Applikation von Venofer nach früheren unerwünschten Wirkungen intravenöser Eisenpräparate befragt werden.

Typische Symptome akuter Überempfindlichkeitsreaktionen sind: Blutdruckabfall, Tachykardie (bis hin zum anaphylaktischen Schock), respiratorische Symptome (Bronchospasmen, Ödeme von Larynx und Pharynx, u.a.) abdominale Symptome (Bauchkrämpfe, Erbrechen, u.a.) oder Hautsymptome (Urtikaria, Erythem, Pruritus, u.a.).

Patienten sollten während und über mindestens 30 Minuten nach der Applikation von parenteralen Eisenpräparaten auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion beobachtet werden. Sollten während der Applikation allergische Reaktionen oder Anzeichen einer Unverträglichkeit auftreten, muss die Behandlung sofort gestoppt werden.

Zur medikamentösen Notfallbehandlung akuter anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen wird als erstes Adrenalin, z.B. 0.3 mg-weise i.m., empfohlen. Antihistaminika und/oder Kortikosteroide (späterer Wirkungseintritt) erst danach.

Das Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen ist erhöht bei Patienten mit bekannten Allergien einschliesslich Arzneimittelunverträglichkeit, anamnestisch schwerem Asthma, Ekzem und sonstigen Atopien, sowie bei Patienten mit immunologischen oder entzündlichen Erkrankungen (z.B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion soll parenterales Eisen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. Die parenterale Eisengabe soll bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermieden werden, bei welchen eine Eisenüberladung ein auslösender Faktor ist. Zur Verhinderung einer Eisenüberladung wird eine sorgfältige Überwachung des Eisenstatus empfohlen.

Bei Patienten mit erhöhtem Ferritinwert kann parenterales Eisen den Verlauf einer bakteriellen oder viralen Infektion ungünstig beeinflussen.

Bei akuten oder chronischen Infektionen ist bei parenteraler Eisengabe Vorsicht geboten. Bei Patienten mit chronischen Infektionen ist eine Nutzen-Risiko-Beurteilung vorzunehmen. Bei Patienten mit Bakteriämie wird empfohlen, die Verabreichung von Venofer zu beenden.

Eine paravenöse Injektion ist zu vermeiden, da der Austritt von Venofer an der Injektionsstelle zu Schmerzen, Entzündungen, Gewebenekrosen und potentiell lang anhaltender Braunverfärbung der Haut führen kann. Falls dies eintritt, muss die Verabreichung von Venofer unverzüglich unterbrochen werden. Gewebenekrosen wurden in klinischen Studien mit Venofer bisher nicht beobachtet.

Blutdruckabfälle wurden häufig im Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung von Eisen beobachtet. Deshalb sollte die Infusion mit Vorsicht verabreicht werden.

Bei Patienten mit Störungen der Leberfunktion, dekompensierter Leberzirrhose, Hepatitis epidemica, Osler-Rendu-Weber-Syndrom, infektiösen Nierenerkrankungen in der akuten Phase, unkontrolliertem Hyperparathyreoidismus ist bei der Verabreichung von Venofer besondere Vorsicht geboten.

Interaktionen

Venofer ist nur indiziert, wenn eine orale Eisentherapie nicht durchführbar oder ungenügend wirksam ist. In diesem letzten Fall wird empfohlen, Venofer nicht gleichzeitig mit oralen Eisenpräparaten zu verabreichen, da die Resorption von oral verabreichtem Eisen vermindert sein kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen nur ungenügende Daten aus der Anwendung von Eisensaccharose bei Schwangeren im ersten Trimester vor. Daten aus der Anwendung von Venofer bei Schwangeren im zweiten und dritten Trimester (303 Schwangerschaftsausgänge) ergaben keine Sicherheitsbedenken für die Mutter oder das Neugeborene.

Es ist bisher nicht bekannt, ob der in Venofer vorliegende Eisen(III)-hydroxid Saccharose Komplex die Plazenta passiert. An Transferrin gebundenes Eisen passiert jedoch die Plazentaschranke und an Laktoferrin gebunden tritt es in die Muttermilch über.

Untersuchungen über den Einfluss auf den Eisenhaushalt des Neugeborenen liegen nicht vor.

Venofer ist im ersten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und im 2. und 3. Trimester nur bei zwingender Indikation anzuwenden.

Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist vor Anwendung während der Schwangerschaft erforderlich, da Überempfindlichkeitsreaktionen zu einer besonderen Gefährdung von Mutter und Kind führen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für die Berechnung der benötigten Eisenmenge sollte das Körpergewicht vor dem Beginn der Schwangerschaft herangezogen werden, um eine mögliche Überdosierung zu vermeiden.

Zur Ausscheidung von Eisen in der Muttermilch beim Menschen nach intravenöser Verabreichung von Eisensaccharose liegen begrenzte Daten vor. In einer klinischen Studie erhielten 10 gesunde stillende Mütter mit Eisenmangel 100 mg Eisen in Form von Eisensaccharose. Vier Tage nach der Behandlung war der Eisengehalt der Muttermilch nicht angestiegen, und es bestand kein Unterschied zur Kontrollgruppe (n=5). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Neugeborene/Säuglinge über die Muttermilch gegenüber Eisen aus Venofer exponiert werden; daher ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen.

Für Daten aus tierexperimentellen Studien, siehe «Präklinische Daten».

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es ist unwahrscheinlich, dass Venofer einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder auf das Bedienen von Maschinen hat. Falls jedoch nach der Verabreichung von Venofer Symptome wie Schwindel, Verwirrtheit oder Benommenheit auftreten, sollten betroffene Patienten nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste in klinischen Studien mit Venofer beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkung war Dysgeusie, welche mit einer Rate von 4,5 Ereignissen pro 100 Studienteilnehmende auftrat. Weitere häufige unerwünschte Wirkungen waren Übelkeit, Hypotonie, Hypertonie und Schmerzen an der Injektionsstelle, die mit einer Rate von 1 bis 2 Ereignissen pro 100 Teilnehmende auftraten.

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Venofer sind Überempfindlichkeitsreaktionen, welche in klinischen Prüfungen mit einer Rate von 0,25 Ereignissen pro 100 Teilnehmende auftraten. Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen) waren selten. Im Allgemeinen sind anaphylaktoide/ anaphylaktische Reaktionen sehr ernst zu nehmende Nebenwirkungen, die letal sein können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Symptome beinhalten, unter anderem, Kreislaufkollaps, Blutdruckabfall, Tachykardie, respiratorische Symptome (Bronchospasmen, Ödeme von Larynx und Pharynx, u.a.) abdominale Symptome (Bauchschmerzen, Erbrechen, u.a.) oder Hautsymptome (Urtikaria, Erythem, Pruritus, u.a.).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei 4064 Patienten in klinischen Studien in zeitlichem Zusammenhang mit der Verabreichung von Venofer berichtet, wodurch ein kausaler Zusammenhang angenommen werden kann. Die Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wird klassifiziert als häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000) und selten (<1/1000, ≥1/10'000).

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Serumferritin erhöht.

Nervensystem

Häufig: Dysgeusie, Schwindel.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Parästhesien, Hypästhesien.

Selten: Synkope, Somnolenz.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Hypotonie und Kollaps, Tachykardie

Selten: Palpitationen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypotonie, Hypertonie.

Gelegentlich: Hitzegefühl, Phlebitis.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Chromaturie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Obstipation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht.

Selten: Laktatdehydrogenase im Blut erhöht.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Gelegentlich: Muskelspasmen, Myalgie, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Rückenschmerzen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle¹⁾.

Gelegentlich: Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost, Asthenie, Müdigkeit, peripheres Ödem, Schmerzen.

Selten: Hyperhidrose, Fieber.

¹⁾ Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen sind: Schmerzen, Extravasation, Irritation, Reaktion, Verfärbung, Hämatom, Juckreiz an der Injektions-/Infusionsstelle.

Aus Spontanberichten kommen folgende Nebenwirkungsmeldungen nach dem Inverkehrbringen

Häufigkeit nicht bekannt: Bewusstseinstrübung, Bradykardie, Thrombophlebitis.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu einer Eisenüberladung führen, die als Hämosiderose manifest werden kann. Eine Überdosierung sollte im Ermessen des behandelnden Arztes mit einem Eisenchelatbildner oder nach dem ärztlichen Standardvorgehen behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B03AC

Wirkungsmechanismus

Siehe «Pharmakodynamik».

Pharmakodynamik

Eisensaccharose, der Wirkstoff von Venofer, besteht aus einem polynukleären Eisen(III)-hydroxid-Kern, welcher von einer grossen Zahl nicht kovalent gebundener Saccharosemoleküle umgeben ist. Der Komplex hat ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht (Mw) von ca. 43 kDa. Der polynukleäre Eisenkern besitzt eine ähnliche Struktur wie der Kern des physiologischen Eisenspeicherproteins Ferritin. Der Komplex ist so aufgebaut, dass verwertbares Eisen für die Eisentransport- und Eisenspeicherproteine im Körper (d.h. Transferrin resp. Ferritin) unter kontrollierten Bedingungen bereitgestellt wird.

Nach intravenöser Verabreichung wird der polynukleäre Eisenkern aus dem Komplex vorwiegend vom retikuloendothelialen System in Leber, Milz und Knochenmark aufgenommen. In einem zweiten Schritt wird das Eisen zur Synthese von Hb, Myoglobin und eisenhaltigen Enzymen verwendet oder primär in der Leber als Ferritin gespeichert.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass das hämatologische Ansprechen auf intravenös verabreichten Eisen(III)-hydroxid Saccharose Komplex schneller erfolgt als auf oral verabreichte lösliche Präparate.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Die Ferrokinetik von mit ⁵²Fe und ⁵⁹Fe markierter Eisensaccharose wurde in 6 Patienten mit Anämie und chronischem Nierenversagen untersucht. In den ersten 6–8 Stunden wurde ⁵²Fe von der Leber, von der Milz und vom Knochenmark aufgenommen. Die Aufnahme der Radioaktivität durch die an Makrophagen reiche Milz wird als repräsentativ für die retikuloendotheliale Eisenaufnahme angesehen.

Nach intravenöser Injektion einer Einzeldosis von 100 mg Eisen in Form von Eisensaccharose bei gesunden Freiwilligen wurden die maximalen totalen Serumeisenkonzentrationen 10 Minuten nach der Injektion erreicht, wobei die durchschnittliche Konzentration 538 μmol/l betrug. Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments entsprach gut dem Plasmavolumen (ca. 3 Liter).

Metabolismus

Nach der Injektion dissoziiert die Saccharose grösstenteils, und der polynukleäre Eisenkern wird vorwiegend vom retikuloendothelialen System der Leber, der Milz und des Knochenmarks aufgenommen. Vier Wochen nach der Applikation lag die Erythrozyten-Eisenutilisation zwischen 68 und 97%.

Elimination

Der Eisen-Saccharose-Komplex hat ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht (Mw) von ca. 43 kDa, was ausreichend hoch ist, um eine renale Elimination zu verhindern. Die renale Eisenelimination in den ersten 4 Stunden nach Injektion einer Venofer-Dosis von 100 mg Eisen entsprach weniger als 5% der Dosis. Nach 24 Stunden war die totale Eisenserumkonzentration wieder auf die Ausgangswerte vor der Applikation zurückgegangen. Die renale Elimination der Saccharose betrug ca. 75% der verabreichten Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es ist bisher nicht bekannt, welchen Einfluss Störungen der Nieren- und Leberfunktion auf die pharmakologischen Eigenschaften des Eisen(III)-hydroxid Saccharose Komplexes haben (Hinweis: s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die limitierten präklinischen Daten keine unmittelbaren Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur embryo-fötalen Toxizität, in welchen die Tiere Eisen-übersättigt wurden, war Eisensaccharose in Dosen, die zur Toxizität mütterlicherseits führten, assoziiert mit geringen Skelettanomalien in Rattenföten.

Präklinische Daten weisen auf keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf das gestillte Kind hin. Bei laktierenden Ratten, welche mit ⁵⁹Fe-markierter Eisensaccharose behandelt wurden, wurden eine geringe Ausscheidung von Eisen in die Milch und ein geringer Übergang von Eisen auf die Nachkommen beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass nicht metabolisierte Eisensaccharose in die Muttermilch übergeht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Venofer darf nur mit steriler 0,9% m/V Kochsalzlösung unter aseptischen Bedingungen gemischt werden. Bei Mischung mit anderen Lösungen oder Arzneimitteln könnte es zu Ausfällungen und/oder Interaktionen kommen. Es ist nichts über die Kompatibilität mit Behältnissen bekannt, die nicht aus Glas, Polyethylen oder PVC bestehen.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Die Ampullen oder Durchstechflaschen sind nach Anbruch sofort zu verwenden. Die mit steriler 0,9% m/V Kochsalzlösung hergestellten verdünnten Lösungen sollen aus mikrobiologischen Gründen sobald als möglich verabreicht werden. Sie dürfen nicht über 25 °C gelagert werden und müssen innerhalb von 12 Stunden verabreicht werden.

Venofer darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vorgeschriebene Lagerbedingungen: Nicht über 25 °C, vor Licht geschützt. Die Venofer Lösung darf nicht gefrieren oder grosser Hitze ausgesetzt werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Ampullen oder Durchstechflaschen sind vor Gebrauch einer Sichtprüfung auf Sedimente und Beschädigungen zu unterziehen. Nur Behältnisse mit einer homogenen und sedimentfreien Lösung dürfen verwendet werden.

Zulassungsnummer

15398 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Vifor (International) Inc., St. Gallen.

Stand der Information

September 2020.

Composizione

Principi attivi

Ferrum ut Ferri oxidum saccharatum.

Sostanze ausiliarie

Aqua ad iniectabilia q.s. ad solut.

Osmolarità: circa 1250 mOsm/l; pH: 10,5–11,0.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per somministrazione E.V.

Una fiala di 5 ml contiene 100 mg di ferro.

Un flaconcino di 5 ml contiene 100 mg di ferro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carenza di ferro nei pazienti, quando la terapia con ferro per via orale non è sufficientemente efficace o impossibile come nei seguenti casi:

• Intolleranza ai preparati a base di ferro orali.
• Malattia gastrointestinale infiammatoria (es. colite ulcerosa) che può essere aggravata dalla terapia orale con ferro.
• Carenza di ferro refrattaria al trattamento con sospetto scarso assorbimento di preparati a base di ferro orali.

Venofer deve essere somministrato solo se l'indicazione è stata confermata da esami diagnostici appropriati. Test di laboratorio adeguati sono emoglobina (Hb), ferritina serica, saturazione della transferrina (TSAT).

L'impiego di Venofer non è stato ancora adeguatamente studiato nei bambini al di sotto dei 3 anni pertanto non è raccomandato in questa fascia di età.

Posologia/Impiego

Venofer deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione endovenosa lenta.

Venofer NON deve essere somministrato per via sottocutanea o intramuscolare.

Monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità durante e dopo ogni somministrazione di Venofer. Deve essere garantito un trattamento di emergenza appropriato (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose cumulativa di Venofer deve essere calcolata individualmente per ciascun paziente e non deve essere superata. Il calcolo della dose avviene a in base ai livelli di emoglobina e al peso corporeo.

Se la dose totale necessaria supera la dose singola massima consentita di 200 mg (iniezione) o 500 mg (infusione), la somministrazione della dose totale deve essere ripartita.

Calcolo della dose

La dose cumulativa totale di Venofer, equivalente alla carenza totale di ferro (in mg), viene stabilita in base ai livelli di emoglobina (Hb) e al peso corporeo (PC). La dose di Venofer deve essere calcolata individualmente per ciascun paziente, in funzione della carenza di ferro totale calcolata con la seguente formula di Ganzoni:

Carenza complessiva di ferro [mg] = PC [kg] × (Hb target − Hb attuale) [g/dl] × 2,4* + ferro di deposito [mg].

Sotto i 35 kg di PC: Hb target = 13 g/dl e ferro di deposito = 15 mg/kg di PC.

Dai 35 kg di PC: Hb target = 15 g/dl e ferro di deposito = 500 mg.

* Fattore 2,4 = 0,0034 (contenuto di ferro nell'Hb = 0,34%) × 0,07 (volume ematico = 7% di PC) × 1'000 (fattore di conversione da [g] in [mg]) × 10.

Quantità complessiva di Venofer (ml) da somministrare in base al peso corporeo e al livello di emoglobina attuale:

Livello di emoglobina target

Per convertire Hb (mM) a Hb (g/dl), moltiplicare il valore della prima per 1,6.

Se la dose totale necessaria supera la dose singola massima consentita di 200 mg (iniezione) o 500 mg (infusione), la somministrazione deve essere ripartita.

Posologia abituale

Adulti 5–10 ml di Venofer (100–200 mg di ferro) da una a tre volte a settimana. Per il tempo di somministrazione e il rapporto di diluizione vedere il paragrafo «Impiego».

Bambini al di sopra dei 3 anni di età: Sono disponibili dati estremamente limitati sull'utilizzo nei bambini ottenuti da studi clinici. In caso di necessità clinica, si raccomanda di non superare una dose di 0,15 ml di Venofer (3 mg di ferro) per kg di peso corporeo un massimo di tre volte a settimana. Per il tempo di somministrazione e il rapporto di diluizione vedere il paragrafo «Impiego».

Dosaggio singolo e settimanale massimo tollerabile

Adulti

Come iniezione, somministrare la dose massima giornaliera tollerata al massimo tre volte a settimana:

• 10 ml di Venofer (200 mg di ferro) iniettati in un periodo di almeno 10 minuti.

Come infusione, somministrare la dose massima giornaliera tollerata al massimo una volta alla settimana:

• Pazienti con un peso corporeo superiore ai 70 kg: 500 mg di ferro (25 ml di Venofer) per almeno 3 ½ ore
• Pazienti di peso pari o inferiore a 70 kg: 7 mg di ferro/kg di peso corporeo per almeno 3 ½ ore

I tempi di infusione prescritti nel capitolo «Impiego» devono essere rigorosamente rispettati, anche se il paziente non riceve la dose singola massima tollerata.

Se il trattamento non ha successo (aumento dell'emoglobina di circa 0,1 g/dl sangue/giorno e circa 1,0–2,0 g/dl dopo 1–2 settimane), è necessario verificare la diagnosi iniziale ed escludere una perdita di sangue persistente.

Impiego

Venofer deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa, che può consistere in una iniezione endovenosa lenta, una infusione endovenosa goccia a goccia o direttamente nella linea venosa della macchina per dialisi.

Venofer non deve essere somministrato per via sottocutanea.

Se la dose totale necessaria supera la dose singola massima consentita, la somministrazione deve essere ripartita.

Infusione endovenosa goccia a goccia

Venofer deve essere diluito esclusivamente in una soluzione sterile di sodio cloruro (NaCl) allo 0,9% m/V. La diluizione deve avvenire immediatamente prima dell'infusione e la soluzione deve essere somministrata nel modo seguente:

Iniezione endovenosa

Venofer può essere somministrato mediante iniezione endovenosa lenta ad una velocità di 1 ml di soluzione non diluita al minuto, non somministrando più di 10 ml di Venofer (200 mg di ferro) per iniezione. Dopo l'iniezione il paziente deve stendere il braccio. La perdita paravenosa deve essere evitata perché la perdita di Venofer in prossimità del sito di iniezione può provocare dolore, infiammazione, necrosi dei tessuti e scolorimento marrone di lunga durata della pelle, vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Iniezione nella linea venosa della macchina per dialisi

Venofer può essere somministrato in una sessione di emodialisi direttamente nella linea venosa della macchina per dialisi nelle stesse condizioni descritte per l'iniezione endovenosa.

Controindicazioni

• Ipersensibilità nota al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie come descritto in «Composizione».
• Anemia non causata dalla carenza di ferro (per es. anemia emolitica, anemia megaloblastica dovuta a carenza di vitamina B₁₂, disturbi dell'eritropoiesi, ipoplasia del midollo osseo, anemia da avvelenamento da piombo).
• Evidenza di sovraccarico di ferro (emocromatosi, emosiderosi) o disturbi ereditari nell'utilizzo del ferro (anemia sideroacrestica, talassemia, porfiria cutanea tarda).
• Primo trimestre di gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

Preparazioni a base di ferro somministrate per via parenterale possono causare reazioni di ipersensibilità (reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi) potenzialmente fatali.

Sono state anche segnalate reazioni di ipersensibilità dopo dosi di preparati a base di ferro per uso parenterale già somministrate in precedenza e senza incidenti. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità che possono progredire fino alla sindrome di Kounis (spasmo allergico acuto delle arterie coronarie che può portare a infarto miocardico). Nei pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità al ferro destrano, Venofer deve essere somministrato solo in situazioni urgenti e sotto rigorose misure precauzionali.

Il trattamento con Venofer deve essere prescritto solo dopo che il medico curante ne ha determinato attentamente l'indicazione.

Venofer deve essere somministrato solamente nel caso in cui sia immediatamente disponibile personale specializzato a valutare e gestire reazioni anafilattiche, in una struttura dotata di apparecchiature complete per la rianimazione. I pazienti devono essere attivamente interrogati sui precedenti effetti avversi dei preparati di ferro per via endovenosa prima di ogni somministrazione di Venofer.

I sintomi tipici delle reazioni di ipersensibilità acuta sono: abbassamento della pressione, tachicardia (fino allo shock anafilattico), sintomi respiratori (broncospasmi, edema della laringe e della faringe ecc.), sintomi addominali (crampi addominali, vomito ecc.) o cutanei (orticaria, eritema, prurito ecc.).

I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione in relazione a segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità per almeno 30 minuti dopo ogni somministrazione parenterale di preparati a base di ferro. Se durante la somministrazione si manifestano reazioni di ipersensibilità o segnali di intolleranza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Per il trattamento medico di emergenza delle reazioni anafilattiche/anafilattoidi acute, si consiglia principalmente adrenalina, per es. 0,3 mg i.m. Solo successivamente somministrare antistaminici e/o corticosteroidi (inizio dell'azione successivo).

Il rischio di reazioni di ipersensibilità aumenta per i pazienti con allergie note che includono intolleranze ai medicamenti, compresi i pazienti con anamnesi di asma grave, eczema o altre atopie come pure in pazienti con condizioni infiammatorie o di natura immunitaria (per. es. lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide).

Nei pazienti con funzionalità epatica ridotta, somministrare ferro per via parenterale solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Evitare la somministrazione parenterale di ferro nei pazienti con funzionalità epatica ridotta per i quali un sovraccarico di ferro rappresenta un fattore precipitante. Per impedire il sovraccarico, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di ferro.

Nei pazienti con livelli elevati di ferritina, il ferro per via parenterale può influire negativamente sul decorso di un'infezione batterica o virale.

Somministrare con cautela ferro per via parenterale in presenza di infezione acuta o cronica. Nel caso di pazienti con infezione cronica, occorre valutare il rapporto rischio/beneficio. Si raccomanda di sospendere la somministrazione di Venofer nei pazienti con batteriemia.

La perdita paravenosa deve essere evitata perché la perdita di Venofer in prossimità del sito di iniezione può provocare dolore, infiammazione e scolorimento marrone della pelle. Se ciò dovesse accadere, la somministrazione di Venofer deve essere immediatamente interrotta. In studi clinici con Venofer non è stata finora osservata necrosi dei tessuti.

È stato spesso osservato un abbassamento della pressione in correlazione alla somministrazione endovenosa di ferro. Pertanto l'infusione deve essere somministrata con cautela.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, cirrosi epatica scompensata, epatite epidemica, sindrome di Osler-Rendu-Weber, malattie renali infettive in fase acuta, iperparatiroidismo incontrollato, occorre prestare particolare attenzione nella somministrazione di Venofer.

Interazioni

Venofer è indicato esclusivamente quando una terapia con ferro per via orale è impossibile o non è sufficientemente efficace. In quest'ultimo caso è consigliabile non somministrare Venofer in concomitanza con preparati a base di ferro per via orale poiché l'assorbimento di ferro per via orale può essere ridotto.

Gravidanza/Allattamento

Esistono solo dati insufficienti sull'uso del ferro saccarato nelle donne nel primo trimestre di gravidanza. Dai dati raccolti sull'uso di Venofer in donne nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (303 esiti della gravidanza) non è emersa alcuna preoccupazione dal punto di vista della sicurezza per la madre o il neonato.

Non è ancora noto se il complesso saccarosio idrossido di ferro(III) presente in Venofer passi attraverso la placenta. Tuttavia, il ferro legato alla transferrina supera la barriera placentare e il ferro legato alla lattoferrina passa nel latte materno.

Non sono disponibili studi sull'influenza sull'equilibrio del ferro nel neonato.

Venofer è controindicato nel primo trimestre di gravidanza (vedere «Controindicazioni») e può essere utilizzato nel secondo e terzo trimestre solo in caso d'indicazione obbligatoria.

Prima dell'uso in gravidanza si richiede un'attenta valutazione del rischio/beneficio perché le reazioni di ipersensibilità possono comportare un rischio particolare per la madre e il bambino (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per calcolare la quantità di ferro necessaria, utilizzare il peso corporeo prima dell'inizio della gravidanza per evitare possibili sovradosaggi.

Sono disponibili dati limitati sull'escrezione di ferro nel latte materno umano dopo la somministrazione endovenosa di ferro saccarato. In uno studio clinico 10 madri sane con carenza di ferro che allattavano hanno ricevuto 100 mg di ferro sotto forma di ferro saccarato. Quattro giorni dopo il trattamento, il contenuto di ferro del latte materno non era aumentato e non c'era nessuna differenza rispetto al gruppo di controllo (n = 5). Non si può escludere che i neonati/lattanti possano essere esposti al ferro di Venofer attraverso il latte materno; pertanto è necessario effettuare una valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Per i dati degli studi sugli animali, vedere «Dati preclinici».

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. È improbabile che Venofer abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli o sull'impiego di macchinari. Tuttavia in caso di sintomi di vertigini, confusione o capogiri in seguito alla somministrazione di Venofer, i pazienti devono astenersi dal guidare veicoli e dall'usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più comunemente osservato negli studi clinici con Venofer è la disgeusia, insorta con una frequenza di 4,5 eventi per 100 soggetti. Altri effetti indesiderati comuni erano nausea, ipotensione, ipertensione e dolore nel sito di iniezione, che si sono verificati con una frequenza pari a 1-2 eventi per 100 soggetti.

Gli effetti indesiderati gravi più importanti associati a Venofer sono le reazioni di ipersensibilità, che negli studi clinici si sono verificate con una frequenza pari a 0,25 eventi per 100 soggetti. Reazioni di ipersensibilità immediata (reazioni anafilattoidi/anafilattiche) sono state rare. In generale, le reazioni anafilattoide/anafilattiche sono effetti collaterali molto gravi che possono essere letali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). I sintomi comprendono, tra l'altro, collasso circolatorio, abbassamento della pressione, tachicardia, sintomi respiratori (broncospasmi, edema della laringe e della faringe, ecc.), sintomi addominali (crampi addominali, vomito, ecc.) o cutanei (orticaria, eritema, prurito, ecc.).

I seguenti effetti collaterali sono stati riportati in 4'064 pazienti in studi clinici, in una relazione temporale con la somministrazione di Venofer, che lascia ipotizzare un rapporto causale. Gli effetti indesiderati sotto elencati sono classificati in base alla frequenza come comuni (<1/10, ≥1/100), non comuni (<1/100, ≥1/1000) e rari (<1/1000, ≥1/10'000).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Ferritina sierica elevata.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Disgeusia, vertigini.

Non comune: Cefalee, parestesia, ipoestesia.

Raro: Sincope, sonnolenza.

Disfunzioni cardiache

Non comune: Ipotensione e collasso, tachicardia.

Raro: Palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione,ipertensione.

Non comune: Rossore, flebite.

Patologie respiratorie

Non comune: Dispnea.

Patologie renali e delle vie urinarie efferenti

Non comune: Cromaturia.

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea.

Non comune: Vomito, dolore addominale, diarrea, stipsi.

Patologie epatobiliari

Non comune: Aumento dell'alanina amino transferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della gamma glutamiltransferasi.

Raro: Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Prurito, eruzione cutanea.

Sistema muscoloscheletrico (patologie del sistema locomotore, del tessuto connettivo e delle ossa)

Non comune: Spasmi muscolari, mialgia, artralgia, dolore agli arti, mal di schiena.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Reazioni nella sede di iniezione/infusione¹⁾.

Non comune: Dolore toracico, brividi, astenia, affaticamento, edema periferico, dolore.

Raro: Iperidrosi, febbre.

¹⁾ Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono: dolore, stravaso, irritazione, reazione, scolorimento, ematoma, prurito nella sede di iniezione/infusione.

Le seguenti segnalazioni di reazioni avverse si sono verificate spontaneamente dopo l'immissione in commercio

Frequenza non nota: Obnubilazione, bradicardia, tromboflebite.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio può provocare un sovraccarico di ferro che può manifestarsi sotto forma di emosiderosi. Il sovradosaggio deve essere trattato, se ritenuto necessario dal medico curante, con un agente chelante del ferro o secondo la pratica medica standard.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B03AC

Meccanismo d'azione

Vedere «Farmacodinamica».

Farmacodinamica

Il ferro saccarato, il principio attivo di Venofer, è composto da un nucleo di idrossido di ferro(III) polinucleare circondato da un numero elevato di molecole di saccarosio legate con legami non covalenti. Il complesso ha un peso molecolare medio (Mw) di circa 43 kDa. Il nucleo di ferro polinucleare presenta una struttura simile a quella del nucleo della ferritina, la proteina di immagazzinamento fisiologico del ferro. Il complesso è progettato per fornire, secondo una modalità controllata, ferro utilizzabile per le proteine di trasporto e di immagazzinamento del ferro (cioè, transferrina e ferritina, rispettivamente) nell'organismo.

Dopo la somministrazione per via endovenosa, il nucleo di ferro polinucleare proveniente dal complesso viene captato principalmente dal sistema reticoloendoteliale nel fegato, nella milza e nel midollo osseo. Successivamente il ferro viene utilizzato per la sintesi di Hb, mioglobina e altri enzimi che contengono ferro o viene conservato principalmente nel fegato sotto forma di ferritina.

Efficacia clinica

Studi clinici hanno dimostrato che la risposta ematologica al complesso di ferro(III) idrossido e saccarosio per via endovenosa è più rapida rispetto ai preparati solubili somministrati per via orale.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

È stata valutata la ferrocinetica del ferro saccarato marcato con ⁵²Fe e ⁵⁹Fe in 6 pazienti con anemia e insufficienza renale cronica. Nelle prime 6–8 ore, il ⁵²Fe era captato nel fegato, nella milza e nel midollo osseo. La captazione radioattiva da parte della milza ricca di macrofagi è considerata rappresentativa della captazione reticoloendoteliale del ferro.

Dopo l'iniezione endovenosa di una dose singola di ferro da 100 mg sotto forma di ferro saccarato in volontari sani, le concentrazioni totali massime di ferro sierico sono state raggiunte dopo 10 minuti dall'iniezione, e avevano una concentrazione media di 538 µmol/l. Il volume di distribuzione del compartimento centrale aveva una buona correlazione con il volume plasmatico (circa 3 litri).

Metabolismo

Dopo l'iniezione, il saccarosio si dissocia ampiamente e il nucleo di ferro polinucleare viene captato principalmente dal sistema reticoloendoteliale del fegato, della milza e del midollo osseo. A quattro settimane dalla somministrazione l'utilizzo di ferro da parte dei globuli rossi variava dal 68% al 97%.

Eliminazione

Il complesso di ferro saccarato ha un peso molecolare medio (Mw) di circa 43 kDa, che è abbastanza elevato da impedire l'eliminazione renale. L'eliminazione renale del ferro, che si verifica nelle prime 4 ore dopo l'iniezione di una dose di Venofer di 100 mg di ferro, corrispondeva a meno del 5% della dose. Dopo 24 ore la concentrazione totale di ferro sierico era ridotta al livello pre-dose. L'eliminazione renale di saccarosio era circa il 75% della dose somministrata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non è ancora noto quale influenza abbiano i disturbi della funzionalità renale ed epatica sulle proprietà farmacologiche del complesso ferro(III) idrossido e saccarosio (nota: vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo pre- e postnatale non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

In studi di tossicità embrio-fetale in cui gli animali erano sovrasaturi di ferro, il ferro saccarato a dosi che portano alla tossicità materna è stato associato ad anomalie scheletriche minori nei feti di ratto.

I dati preclinici non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per il lattante. In ratti in allattamento trattati con ferro saccarato marcato con ⁵⁹Fe sono stati osservati una ridotta secrezione di ferro nel latte e un passaggio di ferro nella prole. È improbabile che il ferro saccarato non metabolizzato passi nel latte materno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Venofer deve essere diluito esclusivamente con una soluzione salina (NaCl) sterile allo 0,9% m/V. In caso di miscelazione con altre soluzioni o prodotti medicinali sussiste il rischio di precipitazione e/o interazione. Non si conosce la compatibilità del prodotto con contenitori di materiali diversi da vetro, polietilene e PVC.

Influenza su metodi diagnostici

Non nota.

Stabilità

Le fiale o i flaconcini devono essere utilizzati immediatamente dopo l'apertura. Per ragioni microbiologiche, la soluzione diluita preparata con soluzione salina sterile allo 0,9% m/V deve essere somministrata appena possibile. Il tempo e le condizioni di conservazione prima dell'uso non devono superare le 12 ore a temperature non superiori a 25 °C.

Venofer non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Condizioni di conservazione prescritte: non conservare a temperature superiori a 25 °C, conservare al riparo dalla luce. Non congelare la soluzione di Venofer. Non esporre a calore eccessivo.

Indicazioni per la manipolazione

Le fiale o i flaconcini devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di sedimenti e danni prima dell'uso. Possono essere utilizzati solo contenitori con una soluzione omogenea e priva di sedimenti.

Numero dell'omologazione

15398 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Vifor (International) Inc., St. Gallen.

Stato dell'informazione

Settembre 2020.

Composition

Principe actif: Ferrum ut ferri oxidum saccharatum.

Excipient

Aqua ad iniectabilia q.s. ad solut.

Osmolarité: environ 1250 mOsm/L; pH: 10,5–11,0.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable pour administration IV.

Une ampoule de 5 mL contient 100 mg de fer.

Un flacon de 5 mL contient 100 mg de fer.

Indications/Possibilités d’emploi

Carence martiale chez les patients, lorsque le traitement oral à base de fer n'est pas suffisamment efficace ou impossible comme dans les cas suivants:

• Intolérance aux sels de fer administrés par voie orale,
• Maladies gastro-intestinales inflammatoires (par ex. la colite ulcéreuse) pouvant être aggravées par le traitement oral à base de fer,
• États de carence martiale réfractaire au traitement lorsqu'on suspecte une mauvaise observance des sels de fer.

Venofer ne doit être administré que dans le cas où l'indication est confirmée par des investigations adéquates. Les analyses de laboratoire appropriées sont le dosage de l'hémoglobine, de la ferritine sérique et de la saturation de la transferrine.

L'administration de Venofer chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandée en raison du manque d'expérience.

Posologie/Mode d’emploi

Venofer ne peut être administré que lentement, par voie intraveineuse.

Venofer NE doit PAS être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Pendant et après chaque utilisation de Venofer, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes ou de symptômes de réactions d'hypersensibilité. Un traitement d'urgence approprié doit être disponible (voir plus loin «Mises en garde et précautions»).

La dose cumulée de Venofer doit être calculée individuellement pour chaque patient et ne doit pas être dépassée. La dose est calculée sur la base du poids corporel et du taux d'hémoglobine (Hb).

Si la dose totale requise est supérieure à la dose unique maximale autorisée de 200 mg (par injection) ou 500 mg (par perfusion), la dose totale doit être administrée de manière fractionnée.

Calcul de la dose

La dose cumulée totale de Venofer, équivalente au déficit en fer total (mg), est déterminée sur la base du taux d'Hb et du poids corporel. La dose de Venofer doit être calculée individuellement pour chaque patient en fonction du déficit en fer total calculé par la formule de Ganzoni suivante:

Déficit en fer total [mg] = [poids corporel [kg] × (hémoglobine cible – hémoglobine mesurée) [g/dL] × 2,4*] + réserves en fer [mg].

Pour un poids corporel inférieur à 35 kg: Hb cible = 13 g/dL et réserves en fer = 15 mg/kg de poids corporel

Pour un poids corporel de 35 kg ou plus: Hb cible = 15 g/dL et réserves en fer = 500 mg.

* Le facteur 2,4 = 0,0034 (teneur en fer de l'Hb = 0,34%) × 0,07 (volume sanguin = 7% du poids corporel) × 1000 (conversion des [g] en [mg]) × 10.

Quantité totale de Venofer à administrer (en mL) =

Quantité totale de Venofer (mL) à administrer en fonction du poids corporel et de l'hémoglobine mesurée:

Taux d'Hb cible

Pour convertir le taux d'Hb (mM) en taux d'Hb (g/dL), multipliez le premier par 1,6.

Si la dose totale requise est supérieure à la dose unique maximale autorisée de 200 mg (par injection) ou 500 mg (par perfusion), la dose totale doit être administrée de manière fractionnée.

Dose usuelle

Adultes: 5 à 10 mL de Venofer (100 à 200 mg de fer) une à trois fois par semaine. Pour la durée d'administration et le rapport de dilution, voir sous «Utilisation».

Enfants de plus de 3 ans: Il existe des données limitées provenant d'études menées chez des enfants. En cas de nécessité clinique, il est recommandé de ne pas dépasser 0,15 mL de Venofer (3 mg de fer) par kg de poids corporel trois fois par semaine au maximum. Consulter la section «Utilisation» pour la durée d'administration et le rapport de dilution.

Dose unique et hebdomadaire maximale tolérée

Adultes

En injection, dose maximale tolérée par jour administrée 3 fois par semaine au maximum:

• 10 mL de Venofer (200 mg de fer) injectés sur une période d'au moins 10 minutes.

En perfusion, dose maximale tolérée par jour administrée une fois par semaine au maximum:

• Patients pesant plus de 70 kg: 500 mg de fer (25 mL de Venofer) pendant un minimum de 3 heures et demie
• Patients pesant 70 kg ou moins: 7 mg de fer/kg de poids corporel pendant un minimum de 3 heures et demie

Il faut respecter rigoureusement les durées de perfusion indiquées dans la section «Utilisation», même si le patient ne reçoit pas la dose unique maximale tolérée.

En l'absence de réponse au traitement (augmentation de l'hémoglobine d'environ 0,1 g/dL de sang/jour et environ 1,0 à 2,0 g/dL après 1 à 2 semaines), il faudra revoir le diagnostic initial et vérifier l'absence d'une perte de sang en cours.

Utilisation

Venofer doit être administré par voie intraveineuse stricte, en perfusion goutte-à-goutte, en injection lente ou directement dans la ligne veineuse d'un générateur de dialyse.

Venofer ne doit pas être injecté par voie intramusculaire ou par voie sous-cutanée.

Si la dose totale requise est supérieure à la dose unique maximale autorisée, la dose totale doit être administrée de manière fractionnée.

Perfusion intraveineuse goutte-à-goutte

Venofer ne doit être dilué que dans une solution de chlorure de sodium (NaCl) stérile à 0,9% m/V. La dilution doit être effectuée juste avant la perfusion et la solution doit être administrée comme suit:

Injection intraveineuse

Venofer peut être administré en injection intraveineuse lente à la vitesse de 1 mL de solution non diluée par minute, sans dépasser 10 mL (200 mg de fer) par injection.

Le bras du patient doit être étendu après l'injection. Eviter une administration paraveineuse car l'extravasation de Venofer au site d'injection peut provoquer douleurs, inflammation, nécrose tissulaire et pigmentation brune potentiellement prolongée de la peau (voir également sous «Mises en garde et précautions»).

Injection dans la ligne veineuse d'un générateur de dialyse

Venofer peut être administré directement dans la ligne veineuse d'un générateur de dialyse au cours d'une séance d'hémodialyse, dans les mêmes conditions que celles d'une injection intraveineuse.

Contre-indications

• Hypersensibilité connue au principe actif ou à un des excipients de la préparation.
• Anémie pas attribuable à une carence martiale (par ex. anémie hémolytique, anémie mégaloblastique résultant d'une carence en vitamine B₁₂, troubles de l'érythropoïèse, hypoplasie médullaire ou anémie induite par le plomb).
• Signes de surcharge en fer (hémochromatose, hémosidérose) ou anomalies héréditaires de l'utilisation du fer (anémie sidéroblastique, thalassémie, porphyrie cutanée tardive).
• Premier trimestre de grossesse.

Mises en garde et précautions

L'administration intraveineuse de préparations parentérales à base de fer peut entraîner des réactions d'hypersensibilité aiguë de type immédiat (réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques) potentiellement mortelles.

Des réactions de ce type ont été également rapportées après l'administration parentérale de préparations à base de fer qui n'avait pas donné lieu à des complications. Des réactions d'hypersensibilité susceptibles d'évoluer vers un syndrome de Kounis (artériospasme coronaire allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde) ont été rapportées. Chez les patients ayant eu des réactions d'hypersensibilité au fer dextran, Venofer ne doit être administré que dans des situations impérieuses et en appliquant des mesures de précaution strictes.

Le traitement par Venofer ne doit être prescrit que par le médecin traitant qui aura posé soigneusement l'indication.

Venofer ne doit être utilisé que si un personnel médical spécialisé est immédiatement disponible, en mesure d'évaluer des réactions anaphylactiques et pouvant les traiter et ceci uniquement dans une structure dans laquelle tous les dispositifs de réanimation sont présents. Les patients doivent être interrogés de façon approfondie avant chaque administration de Venofer à la recherche d'effets indésirables liés à l'administration préalable de préparations intraveineuses à base de fer.

Les symptômes typiques de réactions d'hypersensibilité aiguë sont les suivants: chute de la pression artérielle, tachycardie (allant jusqu'au choc anaphylactique), symptômes respiratoires (bronchospasme, œdème du larynx et du pharynx, etc.), symptômes abdominaux (crampes abdominales, vomissements, etc.) ou symptômes cutanés (urticaire, érythème, prurit, etc.).

Les patients doivent être surveillés pendant au moins 30 minutes après l'administration d'une préparation à base de fer par voie parentérale à la recherche de signes et de symptômes d'une réaction d'hypersensibilité. Dans le cas où pendant l'administration des réactions allergiques ou des signes d'intolérance surviennent, le traitement doit immédiatement être arrêté.

Le traitement médicamenteux d'urgence de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes aiguës est en premier lieu l'adrénaline, par exemple, par doses de 0,3 mg en intramusculaire. Ensuite, antihistaminiques et/ou corticostéroïdes (début de l'effet plus tardif).

Le risque de réactions d'hypersensibilité est accru chez les patients qui présentent des allergies connues, y compris une intolérance aux médicaments, un asthme grave dans l'anamnèse, de l'eczéma ou autre atopie, ainsi que chez les patients porteurs de maladies immunologiques ou inflammatoires (par exemple: lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le fer par voie parentérale ne doit être administré qu'après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. L'administration parentérale de fer est à éviter chez les patients insuffisants hépatiques chez lesquels une surcharge en fer constitue un facteur déclenchant. Une surveillance étroite du bilan martial est conseillée afin d'éviter toute surcharge en fer.

Chez les patients présentant des taux de ferritine élevés, le fer parentéral peut avoir un effet défavorable sur l'évolution d'une infection bactérienne ou virale.

Le fer parentéral doit être utilisé avec précaution en cas d'infection aiguë ou chronique. Chez les patients atteints d'infection chronique, le rapport bénéfice/risque doit être évalué. Il est conseillé d'interrompre l'administration de Venofer chez les patients présentant une bactériémie.

Une injection paraveineuse doit être évitée; en effet, l'extravasation de Venofer au niveau du site d'injection peut entraîner douleur, inflammation, nécrose tissulaire et coloration brune potentiellement prolongée de la peau. Dans ce cas, l'administration de Venofer doit être immédiatement interrompue. À ce jour, aucune étude clinique sur l'utilisation de Venofer n'a mis en évidence une nécrose tissulaire.

On a fréquemment observé des chutes de tension associées à l'administration intraveineuse de fer. La perfusion doit donc être administrée avec précaution.

Venofer doit être administré avec une précaution particulière chez les patients présentant des troubles hépatiques, une cirrhose hépatique décompensée, une hépatite épidémique, un syndrome de Rendu-Osler-Weber, une infection rénale en phase aiguë ou une hyperparathyroïdie non contrôlée.

Interactions

Venofer n'est indiqué que si la thérapie orale de fer ne peut pas être mise en place ou manque d'efficacité. Dans ce dernier cas, il est déconseillé d'administrer Venofer en même temps que des préparations de fer oral, car l'absorption du fer administré par voie orale pourrait être réduite.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du fer-saccharose au cours du premier trimestre de grossesse. Des données relatives à l'utilisation de Venofer au cours du deuxième et troisième trimestre de grossesse (303 issues de grossesses) n'ont occasionné aucune préoccupation en matière de sécurité pour la mère ou le nouveau-né.

On ne sait pas à ce jour si le complexe d'hydroxyde de fer (III)-saccharose présent dans Venofer traverse le placenta. Cependant, le fer lié à la transferrine traverse la barrière placentaire et le fer lié à la lactoferrine passe dans le lait maternel.

Aucune investigation de l'effet sur le contenu en fer de l'organisme du nouveau-né n'a été menée.

Venofer est contre-indiqué pendant le premier trimestre de grossesse (voir «Contre-indications») et ne peut être utilisé au cours du 2^e et 3^e trimestre qu'en cas d'indication impérative.

Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant toute utilisation pendant la grossesse; en effet, des réactions d'hypersensibilité peuvent constituer un danger particulier pour la mère et l'enfant (voir «Mises en garde et précautions»).

Le calcul de la quantité de fer nécessaire doit être effectué à partir du poids corporel de la femme avant le début de la grossesse, afin d'éviter un éventuel surdosage.

Il existe des données limitées sur l'excrétion du fer dans le lait maternel humain après l'administration de fer-saccharose par voie intraveineuse. Dans une étude clinique, 10 mères qui allaitaient, atteintes de carence en fer et par ailleurs en bonne santé, ont reçu 100 mg de fer sous forme de fer-saccharose. Quatre jours après le traitement, la teneur en fer du lait maternel n'avait pas augmenté et aucune différence n'était observée par rapport au groupe témoin (n = 5). On ne peut exclure que les nouveau-nés/nourrissons puissent être exposés au fer dérivé de Venofer via le lait maternel. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque doit être évalué.

Pour les données d'études effectuées chez l'animal, voir «Données précliniques».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Venofer n'a probablement pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, si des symptômes tels que vertiges, confusion ou somnolence se présentent après l'administration de Venofer, les patients concernés ne doivent pas conduire ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Effets indésirables

L'effet secondaire le plus fréquent au cours des essais cliniques avec Venofer était la dysgueusie, survenue à un taux de 4,5 événements pour 100 sujets. Les autres effets secondaires fréquents étaient: nausées, hypotension, hypertension et douleur au point d'injection, survenant à un taux compris entre 1 et 2 événements pour 100 sujets.

Les effets secondaires graves principaux associés à Venofer sont les réactions d'hypersensibilité, qui sont survenues à un taux de 0,25 événement pour 100 sujets lors des essais cliniques. Les réactions d'hypersensibilité de nature immédiate (réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques) étaient rares. En général, les réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques sont des effets secondaires à prendre très au sérieux et qui peuvent être fatals (voir «Mises en garde et précautions»). Les symptômes incluent, entre autres, collapsus circulatoire, chute de la pression artérielle, tachycardie, symptômes respiratoires (bronchospasme, œdème du larynx et du pharynx, etc.), symptômes abdominaux (douleurs abdominales, vomissements, etc.) ou symptômes cutanés (urticaire, érythème, prurit, etc.).

Les effets secondaires suivants, signalés chez 4064 sujets au cours des essais cliniques, présentent un lien temporel avec l'administration de Venofer; en conséquence, on peut supposer une relation de cause à effet. Les effets secondaires ci-dessous sont classés comme fréquents (<1/10 à ≥1/100), occasionnels (<1/100 à ≥1/1000) et rares (<1/1000 à ≥1/10000).

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: ferritine sérique augmentée.

Affections du système nerveux

Fréquent: dysgueusie, vertiges.

Occasionnel: céphalées, paresthésies, hypoesthésie.

Rare: syncope, somnolence.

Affections cardiaques

Occasionnel: hypotension et collapsus, tachycardie.

Rare: palpitations.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension, hypertension.

Occasionnel: bouffée congestive, phlébite.

Affections respiratoires

Occasionnel: dyspnée.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: chromaturie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées.

Occasionnel: vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, constipation.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée.

Rare: lacticodéshydrogénase sanguine augmentée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: prurit, éruptions cutanées.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: spasmes musculaires, myalgie, arthralgie, extrémités douloureuses, dorsalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: réactions au point d'injection/de perfusion¹⁾.

Occasionnel: douleurs thoraciques, frissons, asthénie, fatigue, œdème périphérique, douleurs.

Rare: hyperhidrose, fièvre.

¹⁾ Les effets secondaires les plus fréquents sont les suivants: douleur, extravasation, irritation, réaction, décoloration, hématome et prurit au point d'injection/de perfusion.

Les effets secondaires suivants proviennent de notifications spontanées après la mise sur le marché

Fréquence indéterminée: troubles de la conscience, bradycardie, thrombophlébite.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le surdosage peut entraîner une surcharge en fer, pouvant se manifester par une hémosidérose. Le surdosage doit être traité avec un agent chélateur du fer ou selon la procédure médicale standard, selon l'appréciation du médecin traitant.

Propriétés/Effets

Code ATC: B03AC

Mécanisme d'action

Voir «Pharmacodynamique».

Pharmacodynamique

Le fer-saccharose, la substance active de Venofer, est composé d'un noyau polynucléaire d'hydroxyde de fer (III) entouré d'un grand nombre de molécules de saccharose liées de manière non covalente. Ce complexe a un poids moléculaire moyen (Mw) d'environ 43 kDa. Le noyau de fer polynucléaire possède une structure similaire à celle du noyau de la ferritine, protéine de stockage du fer physiologique. Ce complexe est construit de façon à fournir, de manière contrôlée, du fer utilisable pour les protéines de transport et de stockage du fer dans l'organisme (à savoir respectivement la transferrine et la ferritine).

Après l'administration intraveineuse, le noyau de fer polynucléaire du complexe est en majorité capté par le système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. Dans un second temps, le fer est utilisé pour la synthèse de l'hémoglobine (Hb), de la myoglobine et d'enzymes contenant du fer, ou stocké principalement dans le foie sous forme de ferritine.

Efficacité clinique

Les études cliniques ont montré que la réponse hématologique au complexe hydroxyde ferrique-saccharose administré par voie intraveineuse est plus rapide que celle obtenue avec les formulations solubles administrées oralement.

Pharmacocinétique

Absorption

Sans objet.

Distribution

La ferrocinétique du fer-saccharose marqué au ⁵²Fe et au ⁵⁹Fe a été étudiée chez 6 patients présentant une anémie et une insuffisance rénale chronique. Au cours des 6–8 premières heures, le ⁵²Fe a été capté par le foie, la rate et la moelle osseuse. La fixation de la radioactivité par la rate riche en macrophages est considérée comme représentative du captage réticulo-endothélial du fer.

Après l'injection intraveineuse d'une dose unique de fer-saccharose de 100 mg chez des volontaires sains, les concentrations sériques maximales totales en fer étaient atteintes 10 minutes après l'injection et la concentration moyenne était de 538 µmol/L. Le volume de distribution dans le compartiment central correspondait bien à celui du plasma (3 litres environ).

Métabolisme

Après l'injection, le saccharose se dissocie en majeure partie et le noyau de fer polynucléaire est principalement absorbé par le système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. Quatre semaines après l'administration, l'utilisation du fer par les globules rouges allait de 68 à 97%.

Elimination

Le complexe de fer-saccharose possède un poids moléculaire moyen (Mw) d'environ 43 kDa, ce qui est suffisamment haut pour empêcher l'élimination rénale. L'élimination rénale du fer, qui a lieu dans les 4 premières heures après l'injection d'une dose de Venofer de 100 mg de fer, correspondait à moins de 5% de la dose. Après 24 heures, la concentration sérique totale en fer était revenue au taux initial précédant l'administration. L'élimination rénale du saccharose correspondait à environ 75% de la dose administrée.

Cinétique pour certains groupes de patients

A ce jour, on ne connaît pas les effets des troubles de la fonction rénale et de la fonction hépatique sur les propriétés pharmacologiques du complexe hydroxyde ferrique-saccharose (Remarque: voir «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Les données précliniques limitées issues des études conventionnelles de toxicité lors d'administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque immédiat pour l'homme.

Lors des études de toxicité embryo-fœtale utilisant des animaux sursaturés en fer, le fer-saccharose a été associé à des anomalies mineures du squelette chez le fœtus du rat à des doses ayant entraîné une toxicité pour la mère.

Les données précliniques ne montrent aucun effet nocif direct ou indirect sur l'enfant allaité. Chez les rates en lactation traitées par fer-saccharose marqué au ⁵⁹Fe, une faible excrétion de fer dans le lait et un faible transfert du fer à la portée ont été observés. Il est improbable que du fer-saccharose non métabolisé passe dans le lait maternel.

Remarques particulières

Incompatibilités

Venofer ne doit être mélangé qu'avec une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9% m/V dans des conditions aseptiques. Il existe un risque de précipitation et/ou d'interaction en cas de mélange avec d'autres solutions ou médicaments. La compatibilité avec les récipients qui ne sont pas en verre, en polyéthylène ou en PVC n'est pas connue.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune connue.

Stabilité

Les ampoules ou flacons doivent être utilisés immédiatement après ouverture. Les solutions diluées obtenues à partir du chlorure de sodium stérile à 0,9% m/V doivent être administrées aussi rapidement que possible pour des raisons microbiologiques. Elles doivent être conservées à une température ne dépassant pas 25 °C et doivent être administrées dans les 12 heures suivant la dilution.

Venofer ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage, indiquée par «EXP».

Remarques particulières concernant le stockage

Conditions de conservation recommandées: à une température ne dépassant pas 25 °C, à l'abri de la lumière. La solution de Venofer ne doit pas être congelée ou exposée à une grande chaleur.

Remarques concernant la manipulation

Les ampoules ou les flacons doivent être examinés visuellement avant leur utilisation pour détecter la présence de sédiments et de signes de détérioration. Seuls les récipients contenant une solution homogène et dépourvue de sédiments peuvent être utilisés.

Numéro d’autorisation

15398 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Vifor (International) Inc., St. Gallen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.