Meronem Trockensubstanz 500mg I.v Durchstechflasche 10 Stück buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Meropenemum ut Meropenemum trihydricum.

Hilfsstoffe

Natrii carbonas anhydricus.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche enthält 500 mg oder 1 g Meropenemum Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Natrii carbonas anhydricus: 104 mg oder 208 mg, entsprechend 45.1 mg (1.96 mval) oder 90.2 mg (3.92 mval) Natrium pro vitro.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Meronem i.v. ist indiziert bei Erwachsenen und Kindern zur Behandlung von schweren Infektionen, die durch ein oder mehrere auf Meropenem empfindliche Bakterien verursacht wurden und als empirische Therapie, bevor der Erreger identifiziert werden konnte, bei:

• Infektionen des unteren Respirationstraktes;
• Harnwegsinfektionen, inklusive komplizierte Infektionen;
• Intraabdominelle Infektionen;
• Gynäkologische Infektionen, inklusive postpartum;
• Haut- und Weichteilinfektionen;
• Meningitis bei Kindern (Erfahrung bei Erwachsenen sehr beschränkt);
• Sepsis;
• Empirische Behandlung, inklusive Monotherapie, für vermutete bakterielle Infektionen bei immunsupprimierten, neutropenischen Patienten;
• Meronem i.v. ist indiziert für die Behandlung von Mischinfektionen, die durch empfindliche Stämme aerober und anaerober Bakterien hervorgerufen werden;
• Monotherapie oder Kombinationstherapie der akuten Infektexazerbationen (Bronchitis, Pneumonie) bei Patienten mit cystischer Fibrose.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Normaldosierung Erwachsene

Die Dosierung für Erwachsene beträgt zwischen 1.5 g bis 6 g täglich, aufgeteilt in 3 Dosen. Normalerweise werden alle 8 Stunden 500 mg oder 1 g Meronem i.v. intravenös gegeben, abhängig von der Art und dem Schweregrad der Infektion, der bekannten oder erwarteten Empfindlichkeit der Erreger und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Ausnahmen: Bei febrilen Episoden von neutropenischen Patienten sollte die Dosis 1 g Meronem i.v. alle 8 Stunden betragen. Bei Meningitis beträgt die empfohlene Dosis 2 g Meronem i.v. alle 8 Stunden (Erfahrung bei Erwachsenen sehr beschränkt und nicht Mittel der Wahl bei Meningitis). Bei cystischer Fibrose beträgt die empfohlene Dosis 2 g Meronem i.v. alle 8 Stunden, für Patienten <50 kg: 40 mg/kg KG.

Bei der Behandlung von Infektionen, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht wurden, wird eine Dosis von mindestens 1 g alle 8 Stunden bei Erwachsenen (tägliche zugelassene Höchstdosis ist 6 g, gegeben in 3 Dosen) und von bis zu 40 mg/kg KG 3 mal täglich bei Kindern empfohlen. Während der Behandlung einer solchen Infektion soll eine regelmässige Empfindlichkeitsprüfung durchgeführt werden (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen: Resistenzbildung»).

Meronem i.v. wird als intravenöse Bolusinjektion über 5 Minuten oder als i.v. Kurzinfusion über 15-30 Minuten gegeben (siehe auch «Hinweise für die Handhabung: Zubereitung der intravenösen Lösung»). Es gibt nur beschränkt Sicherheitsdaten, welche die Anwendung einer 2 g Bolusinjektion belegen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung von Meronem i.v. bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei einer Kreatinin-Clearance <51 ml/min sollte eine Dosisreduktion gemäss folgender Tabelle erfolgen:

Meropenem wird durch Hämodialyse und Hämofiltration geklärt. Für eine wirksame Therapie bei fortlaufender Behandlung sollte die gemäss Schweregrad und Infektionstyp benötigte Einheitsdosis nach Beendigung der Dialyse zugeführt werden. Es gibt keine Daten zur Peritonealdialyse.

Dosierung von Meronem i.v. bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es ist keine Dosisreduktion notwendig.

Dosierung von Meronem i.v. im Alter

Bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >50 ml/min ist keine Dosisanpassung notwendig.

Dosierung von Meronem i.v. bei Kindern

Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter 3 Monaten wurden nicht geprüft.

Für Kleinkinder >3 Monate und Kinder bis 12 Jahre beträgt die i.v. Dosierung 10-40 mg/kg KG alle 8 Stunden abhängig vom Schweregrad und Infektionstyp, von den bekannten oder vermuteten pathogenen Keimen und dem Allgemeinzustand. Bei Kindern mit einem KG >50 kg wird die Erwachsenendosis gewählt. Meronem i.v. wird als intravenöse Bolusinjektion über 5 Minuten oder als i.v. Kurzinfusion über 15-30 Minuten gegeben. Es gibt nur beschränkt Sicherheitsdaten, welche die Anwendung einer 40 mg/kg KG Bolusinjektion belegen.

Ausnahmen: Bei febrilen Episoden von Kindern mit Neutropenie sollte die Dosis 20 mg/kg alle 8 Stunden betragen. Bei Meningitis beträgt die empfohlene Dosis 40 mg/kg alle 8 Stunden. Bei cystischer Fibrose beträgt die empfohlene Dosis 40 mg/kg Meronem i.v. alle 8 Stunden (maximale Dosis: 2 g alle 8 h).

Es liegen keine klinischen Daten vor für die Dosierung von Meronem i.v. bei Kindern mit Niereninsuffizienz.

Kontraindikationen

Meronem i.v. ist kontraindiziert bei Patienten, die eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen das Medikament zeigen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeitsreaktion auf Carbapeneme, Penicilline oder andere β-Laktam-Antibiotika könnten auch auf Meropenem überreagieren. Wie bei allen β-Laktam-Antibiotika wurde selten über schwerwiegende, gelegentlich auch tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Meropenem, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Meronem sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Wie bei allen Antibiotika kann es zu einem übermässigen Wachstum von nicht-sensitiven Keimen kommen, deshalb soll jeder Patient regelmässig überwacht werden. Wenn während der Therapie Durchfall auftritt, muss bei der Diagnose die Möglichkeit einer durch Antibiotika verursachten pseudomembranösen Colitis berücksichtigt werden.

Angaben zum Konvulsionspotential siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Bei Patienten mit vorbestehender Leberinsuffizienz sollte die Leberfunktion während der Behandlung mit Meronem i.v. regelmässig überprüft werden.

Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter 3 Monaten wurden nicht geprüft.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat und Meronem i.v. wird nicht empfohlen. Meronem i.v. kann möglicherweise die Serumspiegel von Valproinsäure senken, und es können bei gewissen Patienten subtherapeutische Serumspiegel erreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Probenecid wird wie Meropenem aktiv tubulär sezerniert. Dies führt zu einer Hemmung der renalen Exkretion von Meropenem und dadurch zu einer Erhöhung der Plasma-Halbwertszeit und der Plasmakonzentration. Da die Wirksamkeit und Wirkungsdauer von Meropenem allein adäquat ist, wird die gleichzeitige Probenecid-Gabe nicht empfohlen.

Der Einfluss von Meropenem auf die Proteinbindung anderer Medikamente oder Metaboliten wurde nicht untersucht. Die Proteinbindung von Meropenem ist jedoch klein (2%), so dass keine Interaktionen mit anderen Substanzen erwartet werden.

Wurde Valproinsäure gleichzeitig mit Carbapenem-Antibiotika verabreicht, konnte innerhalb von etwa 2 Tagen eine Abnahme des Serumspiegels von Valproinsäure um 60-100% beobachtet werden. Aufgrund dieser schnellen und starken Abnahme, die kaum kontrollierbar ist, wird die Verabreichung von Meronem i.v. bei stabilen Valproinsäure-Patienten nicht empfohlen und sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Meropenem wurde gleichzeitig mit verschiedenen Medikamenten verabreicht; Interaktionen wurden nicht systematisch untersucht mit Ausnahme von Probenecid.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Feten gezeigt, aber es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt.

Stillzeit

Es liegen Berichte vor, dass Meropenem in die Muttermilch übertritt. Meropenem sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit nur verabreicht werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Falls Auto gefahren wird oder Maschinen bedient werden, sollte aber beachtet werden, dass bei Meronem i.v. über Kopfschmerzen, Parästhesien und Konvulsionen berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit Meronem i.v. sowie Post-Marketing Meldungen. Die mit einem Stern (*) markierten unerwünschten Wirkungen wurden in der Post-Marketing Surveillance identifiziert.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: orale oder vaginale Candidiasis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozythämie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Eosinophilie.

Selten: Agranulozytose*.

Sehr selten: Hämolytische Anämie*.

Der direkte oder indirekte Coombs-Test kann ein positives Resultat ergeben (siehe auch «Sonstige Hinweise, Beeinflussung diagnostischer Methoden»).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anzeichen einer Anaphylaxie*, Angioödem*.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Delirium*.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Parästhesie.

In klinischen Studien wurden Krampfanfälle bei 0.5% (20 Fälle von 3911) der Patienten beobachtet; 2 davon wurden als möglicherweise medikamentenbedingt eingestuft (0.05%). Ein kausaler Zusammenhang mit Meropenem konnte nicht nachgewiesen werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit.

Sehr selten: Pseudomembranöse Colitis*.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Alanin Aminotransferase und Aspartat Aminotransferase bei Patienten mit cystischer Fibrose (13.0%) und bei Patienten mit Meningitis (12.5%).

Häufig: Anstieg der Alanin Aminotransferase und Aspartat Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Blutphosphatase, Anstieg der Blutlaktat-Dehydrogenase, Anstieg der γ-Glutamyltransferase (siehe auch «Sonstige Hinweise, Beeinflussung diagnostischer Methoden»).

Gelegentlich: erhöhtes Bilirubin.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Rötungen, Juckreiz.

Gelegentlich: Urtikaria.

Nicht bekannt: schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie toxische epidermale Nekrolyse*, Stevens Johnson Syndrom*, Erythema multiforme*, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)*, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP)* (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Entzündungen, Schmerzen.

Gelegentlich: Thrombophlebitis.

Eine β-Laktamase-Induktion ist möglich (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen: Synergien/Antagonismus»).

Wie bei allen Antibiotika kann es während einer Langzeitbehandlung zum Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine adäquate Therapie eingeleitet werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine beabsichtigte Meronem i.v.-Überdosierung ist unwahrscheinlich, obwohl eine Überdosierung im Rahmen einer Therapie eintreten kann, insbesondere bei Patienten mit einer Nierenschädigung. Begrenzte Erfahrungen nach der Markteinführung des Medikamentes deuten darauf hin, dass die nach einer Überdosierung auftretenden unerwünschten Wirkungen den beschriebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Falls solche Symptome auftreten, können sie normalerweise durch Absetzen oder Reduzierung der Dosis behoben werden. Eine symptomatische Behandlung ist in Betracht zu ziehen. Bei Gesunden tritt die renale Ausscheidung gewöhnlich schnell ein.

Meronem i.v. und seine Metaboliten können durch Hämodialyse entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01DH02

Wirkungsmechanismus

Meropenem ist ein Carbapenem-Antibiotikum zur parenteralen Anwendung; es ist stabil gegenüber der humanen Dehydropeptidase-I (DHP-I).

Meropenem hemmt die bakterielle Zellwandsynthese. Seine gute Penetration durch die Zellwand, seine Stabilität gegenüber den meisten Serin-β-Laktamasen und seine starke Affinität zu den penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) führen zu einer potenten bakteriziden Wirkung gegenüber einem breiten Spektrum grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober pathogener Mikroorganismen. Die bakteriziden Wirkstoffkonzentrationen (MBKs) liegen in der Regel nicht mehr als 1 MHK-Stufe höher als die minimalen Hemmkonzentrationen.

Das antibakterielle Spektrum von Meropenem umfasst, basierend auf klinischer Erfahrung und Therapierichtlinien, folgende Spezies:

Im Allgemeinen empfindliche Erreger

Gram-positive Aerobier

• Enterococcus faecalis (Achtung: E. faecalis kann natürlicherweise eine intermediäre Empfindlichkeit aufweisen)
• Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme, Methicillin-resistente Staphylokokken inkl. MRSA sind resistent gegenüber Meropenem)
• Staphylococcus Spezies inkl. Staphylococcus epidermidis (nur Methicillin-empfindliche Stämme, Methicillin-resistente Staphylokokken inkl. MRSE sind resistent gegenüber Meropenem)
• Streptococcus agalactiae (Gruppe-B-Streptokokken)
• Streptococcus milleri Gruppe (S. anginosus, S. constellatus und S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (Gruppe-A-Streptokokken)

Gram-negative Aerobier

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Neisseria meningitidis
• Proteus mirabilis, Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Gram-negative Anaerobier

• Bacteroides caccae
• Bacteroides fragilis
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Gram-positive Anaerobier

• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus species (einschliesslich P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Keime, bei denen eine erworbene Resistenz problematisch sein könnte

Gram-positive Aerobier

• Enterococcus faecium (Spezies, die natürlicherweise eine intermediäre Empfindlichkeit aufweisen. Zu beachten ist, dass in einigen europäischen Ländern die Häufigkeit einer Resistenz bei mehr als 50% der E. faecium Isolate vorkommt.)

Gram-negative Aerobier

• Acinetobacter species
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa

Gram-negative Aerobier mit natürlicher Resistenz

• Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.

Weitere Keime mit natürlicher Resistenz

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetii
• Mycoplasma pneumoniae

Publikationen beschreiben in vitro Empfindlichkeiten von vielen andern bakteriellen Keimen. Der klinische Stellenwert solcher in vitro Resultate ist jedoch unklar. Empfehlungen zur klinischen Bedeutung solcher in vitro Befunde sollten bei lokalen Infektiologen und klinischen Mikrobiologen sowie offiziellen Empfehlungen eingeholt werden.

Synergien/Antagonismus

Kombinationen von Meropenem mit Glycopeptiden, Aminoglycosiden, Ciprofloxacin, Ceftriaxon, Ampicillin, Chloramphenicol, Clindamycin oder Metronidazol waren in vitro indifferent/additiv oder synergistisch. Die gleichzeitige Verabreichung eines β-Laktamase-instabilen Antibiotikums wird nicht empfohlen, da seine Wirksamkeit durch eine β-Laktamase-Induktion abgeschwächt werden könnte.

Postantibiotischer Effekt (PAE)

Der PAE ist für jede Antibiotika/Organismus Kombination verschieden und abhängig von der Arzneimittelkonzentration und der Zeitdauer der Exposition. Zur PAE Bestimmung in vitro werden unterschiedliche Methoden verwendet, deshalb sind die Resultate nicht immer vergleichbar. Trotzdem kann man aus den verfügbaren Daten schliessen, dass Meropenem auf die meisten Keime eine postantibiotische Wirkung von bis zu 6 Stunden ausübt. In vivo wurde bei immunsupprimierten Mäusen ein PAE von Meropenem gegen P. aeruginosa nachgewiesen.

Resistenzbildung

Eine Resistenzbildung kann durch einen oder mehrere Faktoren entstehen: durch (1) verminderte Permeabilität der äusseren Membrane von Gram-negativen Bakterien aufgrund einer verminderten Bildung von Porinen, (2) verminderte Affinität der Bindungsstellen (PBPs), (3) erhöhter Induktion von Effluxpumpen und (4) Bildung von β-Laktamasen, welche Carbapeneme hydrolysieren können.

In einigen Regionen wurde über lokale Infektions-Cluster wegen Carbapenem-resistenten Bakterien berichtet.

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.

Pharmakodynamik

Siehe unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Halbwertzeit von Meropenem etwa 1 Stunde; das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0.25 l/kg. Die mittlere Plasma-Clearance beträgt 239 ml/min bei 500 mg und fällt bei einer Dosis von 2 g auf 205 ml/min. Intravenös über 30 Minuten verabreichte Dosierungen von 500, 1000 und 2000 mg ergeben mittlere Spitzenplasmaspiegel (C_max) von etwa 23, 49 bzw. 115 µg/ml; die entsprechenden AUC-Werte betragen 39.3; 62.3 sowie 153 µg·h/ml. Nach einer intravenös über 5 Minuten verabreichten Dosierung von 500 bzw. 1000 mg wurden C_max-Werte von etwa 52 bzw. 112 µg/ml erreicht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führte die Gabe wiederholter Dosen im Abstand von 8 Stunden zu keiner Akkumulation von Meropenem.

Eine Studie mit 12 an einer intraabdominellen Infektion erkrankten Patienten, die nach einer Operation alle 8 Stunden 1000 mg Meropenem erhielten, zeigte vergleichbare C_max und Halbwertszeiten wie bei gesunden Probanden, aber ein grösseres Verteilungsvolumen von 27 l.

Distribution

Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Meropenem beträgt etwa 2% und ist unabhängig von der Konzentration. Es wurde nachgewiesen, dass Meropenem gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und Gewebe eindringt: zum Beispiel in Lunge, Bronchialsekret, Galle, Liquor cerebrospinalis, gynäkologische Gewebe, Haut, Faszie, Muskeln und peritoneale Exsudate.

Metabolismus

Meropenem wird durch Hydrolyse des β-Laktam-Rings verstoffwechselt, wobei ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit gebildet wird. In vitro zeigt Meropenem im Vergleich zu Imipenem eine geringe Empfindlichkeit gegenüber einer Hydrolyse durch humane Dehydropeptidase-I (DHP-I). Die zusätzliche Gabe eines DHP-Hemmers ist nicht erforderlich.

Elimination

Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden; ungefähr 70% (50-75%) einer Dosis werden innerhalb von 12 Stunden als unveränderte Substanz ausgeschieden. Weitere 28% werden als mikrobiologisch inaktiver Metabolit wiedergefunden. Nur etwa 2% der Dosis werden über die Faeces eliminiert. Die gemessene renale Clearance und die Wirkung von Probenecid zeigen, dass Meropenem sowohl der Filtration als auch der tubulären Sekretion unterliegt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei renaler Insuffizienz ergaben sich höhere AUC-Werte und eine längere Halbwertszeit von Meropenem. Die AUC erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden (CrCL >80 ml/min) 2.4-fach bei Patienten mit mässigen Funktionsstörungen (CrCL 33-74 ml/min), 5-fach bei schweren Funktionsstörungen (CrCL 4-23 ml/min) und 10-fach bei dialysepflichtigen Patienten (CrCL <2 ml/min). Die AUC des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten mit offenem β-Laktam-Ring war bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ebenfalls beträchtlich erhöht. Eine Dosierungsanpassung ist bei Patienten mit mässigen und schweren Störungen der Nierenfunktion zu empfehlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Meropenem wird durch Hämodialyse eliminiert, wobei die Clearance während der Dialyse etwa 4 mal höher ist als bei Patienten mit Anurie.

Leberinsuffizienz

Eine Studie mit Patienten, die an einer alkoholinduzierten Zirrhose litten, zeigte nach wiederholter Gabe keinen Einfluss der Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Meropenem.

Erwachsene Patienten

Pharmakokinetische Studien mit Patienten haben keine signifikanten Unterschiede zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden mit vergleichbarer Nierenfunktion gezeigt. Ein Populationsmodell mit Daten von 79 Patienten mit einer intraabdominellen Infektion oder Lungenentzündung zeigte eine Abhängigkeit des zentralen Verteilungsvolumens vom Körpergewicht und der Clearance von der Kreatinin-Clearance und vom Alter.

Kinder

Die Pharmakokinetik bei Kleinkindern und Kindern mit Infektionen, die Dosierungen von 10, 20 und 40 mg/kg erhielten, zeigte C_max-Werte, die in etwa denen von Erwachsenen nach Gabe von 500, 1000 und 2000 mg-Dosierungen entsprachen. Vergleiche zeigten weiterhin eine konsistente Pharmakokinetik zwischen den Dosierungen sowie Halbwertzeiten, die denen bei Erwachsenen glichen, mit Ausnahme der jüngsten Kinder (<6 Monate t_1/2 1.6 Stunden). Die mittlere Meropenem-Clearance betrug 5.8 ml/min/kg (6-12 Jahre), 6.2 ml/min/kg (2-5 Jahre), 5.3 ml/min/kg (6-23 Monate) und 4.3 ml/min/kg (2-5 Monate). Etwa 60% der Dosis werden innerhalb von 12 Stunden unverändert als Meropenem über den Urin ausgeschieden, weitere 12% als dessen Metabolit. Meropenem-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis von Kindern, die an Meningitis erkrankt sind, liegen bei etwa 20% der entsprechenden Plasmaspiegel, wobei es eine signifikante interindividuelle Variabilität gibt.

Die Pharmakokinetik von Meropenem bei Neugeborenen, die eine antiinfektive Behandlung benötigten, zeigte bei einer mittleren Halbwertszeit von 2.9 Stunden eine grössere Clearance bei Neugeborenen mit einem höheren chronologischen Alter oder Gestationsalter. Eine Monte-Carlo-Simulation, die auf einem Populations-PK-Modell beruhte, zeigte, dass ein Dosierungsschema von 20 mg/kg alle 8 Stunden bei 95% der Frühgeborenen und 91% der zum Termin Geborenen zu 60% T >MHK für P. aeruginosa führte.

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Studien bei gesunden älteren Probanden (65-80 Jahre) zeigten eine Abnahme der Meropenem-Plasma-Clearance, die mit der altersbedingten Reduktion der Kreatinin-Clearance korreliert sowie eine geringere Reduktion der nicht-renalen Clearance. Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht notwendig, ausser bei Fällen mässiger bis schwerer Störungen der Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In 5 durchgeführten Mutagenitätstests gab es keinen Hinweis auf ein mutagenes Potenzial von Meropenem.

In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen an Ratten und Affen in höchstmöglichen Dosierungen (bis zu 750 mg/kg in Ratten und 360 mg/kg in Affen) wurde kein teratogenes Potenzial beobachtet (bis zu einer Dosierung von 120 mg/kg KG kam es bei Ratten in der 1. Generation zu keiner Reduktion des Körpergewichtes).

Meropenem, intravenös verabreicht, wurde in tierexperimentellen Studien gut vertragen. Es gab keinen Hinweis auf eine erhöhte Empfindlichkeit bei juvenilen im Vergleich zu erwachsenen Tieren.

Der Metabolit von Meropenem zeigte bei Toxizitätsuntersuchungen an Tieren ein vergleichbar niedriges Toxizitätspotenzial.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Meronem i.v. darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Lösungen gemischt werden. Meronem i.v. soll nicht mit Lösungen, welche andere Arzneimittel enthalten, gemischt bzw. zu solchen hinzugefügt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Der direkte oder indirekte Coombs-Test kann ein positives Resultat ergeben. Ein Anstieg der Serumtransaminasen und/oder alkalischer Phosphatase und/oder Laktat-Dehydrogenase wurde gelegentlich beobachtet.

Weitere Interferenzen sind bis jetzt nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Stabilität der aufbereiteten Lösungen: siehe «Hinweise für die Handhabung: Zubereitung der intravenösen Lösung».

Besondere Lagerungshinweise

Meronem i.v. Ampullen zur Rekonstitution sollen nicht über 30 °C aufbewahrt werden und dürfen nicht gefrieren.

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der intravenösen Lösung

Bolusinjektion: Für die Bolusinjektion wird pro 500 mg Meropenem 10 ml Aqua ad iniectabilia zugegeben, dies entspricht einer Endkonzentration von 50 mg/ml. Zubereitete Bolus-Injektionslösungen sind für 3 Stunden bei Lagerung bis zu 25 °C und für 16 Stunden bei Kühllagerung (2-8 °C) chemisch und physikalisch stabil.

Intravenöse Infusion: Für eine i.v. Infusion wird Meronem i.v. in 0.9% Natriumchlorid Infusionslösung oder 5%iger Glucose (Dextrose) Infusionslösung zu einer Endkonzentration von 1-20 mg/ml gelöst. Die mit 0.9% Natriumchlorid zubereitete Infusionslösung ist chemisch und physikalisch für 3 Stunden bis zu 25 °C und für 24 Stunden bei Kühllagerung (2-8 °C) stabil. Mit 5%iger Glucose (Dextrose) hergestellte Lösungen sollen sofort verwendet werden.

Die Lösungen sollen nicht tiefgefroren werden.

Die zubereiteten Lösungen sind klar oder blass gelb gefärbt.

Die rekonstituierte Injektions- oder Infusionslösung ist nicht konserviert. Aus mikrobiologischen Gründen soll die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Verbleibende Lösung nach Anwendung verwerfen. Falls nicht sofort verwendet, liegen Aufbrauchsfrist und -bedingung in der Verantwortung des Anwenders.

Zulassungsnummer

53105 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2020.

LLD V008

Composizione

Principi attivi

Meropenemum ut meropenemum trihydricum.

Sostanze ausiliarie

Natrii carbonas anhydricus

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 flaconcino contiene 500 mg o 1 g di meropenem polvere per soluzione iniettabile o per infusione.

Natrii carbonas anhydricus: 104 mg o 208 mg, corrispondenti a 45.1 mg (1.96 mval) o 90.2 mg (3.92 mval) di sodio pro vitro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Meronem i.v. è indicato negli adulti e nei bambini per il trattamento di gravi infezioni causate da uno o più batteri sensibili al meropenem e come terapia empirica prima dell'identificazione del patogeno in caso di:

• infezioni delle vie aeree inferiori;
• infezioni delle vie urinarie, comprese le infezioni complesse;
• infezioni intraddominali;
• infezioni ginecologiche, comprese quelle post partum;
• infezioni della cute e dei tessuti molli;
• meningite nei bambini (esperienza negli adulti molto limitata);
• sepsi;
• trattamento empirico, compresa la monoterapia, per presunte infezioni batteriche in pazienti immunodepressi e neutropenici;
• Meronem i.v. è indicato per il trattamento di infezioni miste, causate da ceppi sensibili di batteri aerobi e anaerobi;
• monoterapia o terapia combinata delle esacerbazioni infettive acute (bronchite, polmonite) nei pazienti con fibrosi cistica.

Devono essere seguite le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Posologia abituale per gli adulti

Il dosaggio per gli adulti varia da 1.5 g fino a 6 g al giorno, suddivisi in 3 dosi. Di solito vengono somministrati 500 mg o 1 g di Meronem i.v. per via endovenosa ogni 8 ore, a seconda del tipo e della gravità dell'infezione, della sensibilità nota o presunta del patogeno e delle condizioni generali del paziente.

Eccezioni: negli episodi febbrili di pazienti neutropenici, la dose somministrata deve essere di 1 g di Meronem i.v. ogni 8 ore. In caso di meningite, la dose raccomandata è di 2 g di Meronem i.v. ogni 8 ore (esperienza negli adulti molto limitata; non costituisce il trattamento d'elezione in caso di meningite). In caso di fibrosi cistica, la dose raccomandata è di 2 g di Meronem i.v. ogni 8 ore per i pazienti <50 kg: 40 mg/kg di peso corporeo.

Nel trattamento delle infezioni causate da Pseudomonas aeruginosa, si raccomanda una dose di almeno 1 g ogni 8 ore negli adulti (la dose massima giornaliera è di 6 g, somministrati in 3 dosi) e una dose fino a 40 mg/kg di peso corporeo 3 volte al giorno nei bambini. Durante il trattamento di una tale infezione, devono essere effettuati test di sensibilità regolari (cfr. anche «Proprietà/effetti: sviluppo di resistenza»).

Meronem i.v. viene somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo nell'arco di 5 minuti oppure mediante infusione e.v. breve nell'arco di 15-30 minuti (cfr. anche «Indicazioni per la manipolazione: preparazione della soluzione endovenosa»). È disponibile solo un numero limitato di dati sulla sicurezza che documentano la somministrazione di un'iniezione in bolo da 2 g.

Istruzioni posologiche speciali

Posologia di Meronem i.v. nei pazienti con disturbi della funzionalità renale

In presenza di una clearance della creatinina <51 ml/min, la riduzione della dose deve avvenire in base alla seguente tabella:

Meropenem viene eliminato tramite emodialisi ed emofiltrazione. Per una terapia efficace con un trattamento continuativo, la dose unitaria necessaria deve essere somministrata in base alla gravità e al tipo di infezione dopo il completamento della dialisi. Non sono disponibili dati relativi alla dialisi peritoneale.

Posologia di Meronem i.v. nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessaria alcuna riduzione della dose.

Posologia di Meronem i.v. in età avanzata

Nei pazienti anziani con una clearance della creatinina >50 ml/min, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Posologia di Meronem i.v. nei bambini

L'efficacia e la sicurezza nei bambini sotto i 3 mesi non sono state esaminate.

Negli infanti >3 mesi e nei bambini fino a 12 anni, il dosaggio e.v. è di 10-40 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore a seconda della gravità e del tipo di infezione, dei patogeni noti o presunti e delle condizioni generali del paziente. Nei bambini con peso corporeo >50 kg viene somministrata la dose degli adulti. Meronem i.v. viene somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo nell'arco di 5 minuti oppure mediante infusione breve e.v. nell'arco di 15-30 minuti. È disponibile solo un numero limitato di dati sulla sicurezza che documenta la somministrazione di un'iniezione in bolo da 40 mg/kg di peso corporeo.

Eccezioni: negli episodi febbrili di bambini con neutropenia, la dose somministrata deve essere di 20 mg/kg ogni 8 ore. In caso di meningite, la dose raccomandata è di 40 mg/kg ogni 8 ore. In caso di fibrosi cistica, la dose raccomandata è di 40 mg/kg di Meronem i.v. ogni 8 ore (dose massima: 2 g ogni 8 h).

Non sono disponibili dati clinici per il dosaggio di Meronem i.v. nei bambini con insufficienza renale.

Controindicazioni

Meronem i.v. è controindicato nei pazienti che manifestano reazioni da ipersensibilità al medicamento.

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti con note reazioni da ipersensibilità ai carbapenemi, penicilline o altri antibiotici β-lattamici potrebbero avere reazioni eccessive anche verso meropenem. Come per tutti gli antibiotici β-lattamici, raramente sono state segnalate reazioni da ipersensibilità gravi e, talvolta, anche letali (cfr. «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, tra cui meropenem, sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) da medicamento, come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica, esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Se si manifestano tali reazioni, Meronem deve essere immediatamente interrotto e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.

Come per tutti gli antibiotici, è possibile che si verifichi una crescita eccessiva di germi non sensibili; pertanto, ogni paziente deve essere regolarmente monitorato. Se dovesse manifestarsi diarrea durante la terapia, alla diagnosi occorrerà valutare l'ipotesi di una colite pseudomembranosa indotta da antibiotici.

Per informazioni relative al potenziale convulsivo cfr. «Effetti indesiderati».

Nei pazienti con insufficienza epatica preesistente, durante il trattamento con Meronem i.v. occorre monitorare regolarmente la funzionalità epatica.

L'efficacia e la sicurezza nei bambini sotto i 3 mesi non sono state esaminate.

L'uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e Meronem i.v. non è raccomandato. È possibile che Meronem i.v. abbassi i livelli sierici di acido valproico e, in determinati pazienti, potrebbero essere raggiunti livelli sierici subterapeutici (cfr. «Interazioni»).

Interazioni

Probenecid, come meropenem, è soggetto a secrezione tubulare attiva. Ciò determina l'inibizione dell'escrezione renale di meropenem e, di conseguenza, l'aumento dell'emivita plasmatica e della concentrazione plasmatica. Poiché l'efficacia e la durata dell'effetto di meropenem da solo è adeguata, la somministrazione concomitante di probenecid non è raccomandata.

L'effetto di meropenem sul legame proteico di altri medicamenti o metaboliti non è stato studiato. Tuttavia, dato il basso legame proteico di meropenem (2%), non si prevedono interazioni con altre sostanze.

Quando l'acido valproico è stato somministrato in concomitanza con antibiotici carbapenemi, è stato possibile osservare un abbassamento del 60-100% dei livelli sierici dell'acido valproico nell'arco di circa 2 giorni. A causa di questo rapido e forte abbassamento pressoché incontrollabile, la somministrazione di Meronem i.v. nei pazienti con livelli di acido valproico stabili non è raccomandata e deve essere evitata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Meropenem è stato somministrato in concomitanza con diversi medicamenti; le interazioni non sono state studiate in modo sistematico, fatta eccezione per probenecid.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno evidenziato rischi per il feto, ma non sono stati effettuati studi controllati sulle donne in gravidanza.

Allattamento

Vi sono state segnalazioni relative al passaggio di meropenem nel latte materno. Durante la gravidanza e l'allattamento, meropenem deve essere somministrato solo se inequivocabilmente necessario.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Se si guida un veicolo o si impiegano macchine occorre però ricordare che sono stati segnalati casi di cefalea, parestesia e convulsioni associati all'uso di Meronem i.v.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito provengono da studi clinici condotti su Meronem i.v. e da segnalazioni post-marketing. Gli effetti indesiderati contrassegnati con un asterisco (*) sono stati identificati durante la sorveglianza post-marketing.

Le categorie di frequenza sono definite come segue:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: candidiasi orale o vaginale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitemia.

Non comune: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, eosinofilia.

Raro: agranulocitosi*.

Molto raro: anemia emolitica*.

È possibile che il test di Coombs diretto o indiretto fornisca un risultato positivo (cfr. anche «Altre indicazioni, influenza sui metodi diagnostici»).

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: segni di anafilassi*, angioedema*.

Disturbi psichiatrici

Raro: delirium*.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: parestesia.

Negli studi clinici sono state osservate crisi convulsive nello 0.5% dei pazienti (20 casi su 3'911); 2 casi sono stati classificati come crisi convulsive probabilmente indotte da medicamento (0.05%). Non è stato possibile dimostrare una relazione causale con meropenem.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, vomito, nausea.

Molto raro: colite pseudomembranosa*.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dell'alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi nei pazienti con fibrosi cistica (13.0%) e nei pazienti con meningite (12.5%).

Comune: aumento dell'alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della latticodeidrogenasi ematica, aumento della γ‑glutamiltransferasi (cfr. anche «Altre indicazioni, influenza sui metodi diagnostici»).

Non comune: aumento della bilirubina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: arrossamenti, prurito.

Non comune: orticaria.

Non nota: reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) da medicamento, come necrolisi tossica epidermica*, sindrome di Stevens-Johnson*, eritema multiforme*, esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG)* (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: infiammazioni, dolore.

Non comune: tromboflebite.

È possibile che si verifichi un'induzione delle β-lattamasi (cfr. anche «Proprietà/effetti: sinergie/antagonismo»).

Come per tutti gli antibiotici, è possibile che durante un trattamento a lungo termine si verifichi un'eccessiva proliferazione di germi e funghi non sensibili. Quando insorge una tale superinfezione, occorre istituire immediatamente un'adeguata terapia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sebbene il sovradosaggio intenzionale di Meronem i.v. sia improbabile, è possibile che nel corso di una terapia si verifichi un sovradosaggio, specialmente nei pazienti con danni renali. Le limitate esperienze successive all'introduzione sul mercato del medicamento indicano che gli effetti indesiderati comparsi a seguito di un sovradosaggio sono in linea con gli effetti indesiderati precedentemente descritti (cfr. la rubrica«Effetti indesiderati»). Quando tali sintomi insorgono, normalmente è possibile risolverli mediante interruzione o riduzione della dose. Occorre valutare l'opportunità di avviare un trattamento sintomatico. Nei soggetti sani, l'escrezione renale di solito avviene rapidamente.

Meronem i.v. e i suoi metaboliti possono essere eliminati mediante emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01DH02

Meccanismo d'azione

Meropenem è un antibiotico carbapenemico per uso parenterale; è stabile alla deidropeptidasi-I umana (DHP-I).

Meropenem inibisce la sintesi della parete cellulare batterica. La facilità di penetrazione nelle cellule batteriche, la stabilità alla maggior parte delle serino β-lattamasi e l'alta affinità per le proteine leganti la penicillina (PBP) danno origine a un potente effetto battericida verso un ampio spettro di microrganismi patogeni aerobi e anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi. Le concentrazioni battericide del principio attivo (MBC) di solito non si collocano più in alto di 1 livello MIC rispetto alle concentrazioni inibenti minime.

In base all'esperienza clinica e alle linee guida terapeutiche, lo spettro antibatterico di meropenem comprende le seguenti specie:

Patogeni generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

• Enterococcus faecalis (attenzione: l'E. faecalis può mostrare una naturale sensibilità intermedia)
• Staphylococcus aureus (solo i ceppi sensibili alla meticillina e gli stafilococchi resistenti alla meticillina, compreso l'MRSA, sono resistenti a meropenem)
• Specie di stafilococco, tra cui lo Staphylococcus epidermidis (solo i ceppi sensibili alla meticillina e gli stafilococchi resistenti alla meticillina, compreso l'MRSE, sono resistenti a meropenem)
• Streptococcus agalactiae (streptococchi di gruppo B)
• Gruppo dello Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (streptococchi di gruppo A)

Aerobi Gram-negativi

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Neisseria meningitidis
• Proteus mirabilis, Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Anaerobi Gram-negativi

• Bacteroides caccae
• Bacteroides fragilis
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Anaerobi Gram-positivi

• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus species (tra cui P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Germi per i quali la resistenza acquisita potrebbe costituire un problema

Aerobi Gram-positivi

• Enterococcus faecium (specie che mostrano una naturale sensibilità intermedia. Si noti che in alcuni Paesi europei, è presente una resistenza in oltre il 50% degli isolati di E. faecium.)

Aerobi Gram-negativi

• Acinetobacter species
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa

Aerobi Gram-negativi con resistenza naturale

• Stenotrophomonas maltophilia, specie Legionella.

Altri germi con resistenza naturale

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetii
• Mycoplasma pneumoniae

Esistono pubblicazioni che descrivono la sensibilità in vitro di molti altri germi batterici. Tuttavia, la rilevanza clinica di tali risultati in vitro non è chiara. Per indicazioni relative all'importanza clinica di tali risultati in vitro occorre consultare gli infettivologi locali e i microbiologi clinici nonché le raccomandazioni ufficiali.

Sinergie/antagonismo

L'associazione additiva o sinergica di meropenem a glicopeptidi, aminoglicosidi, ciprofloxacina, ceftriaxone, ampicillina, cloramfenicolo, clindamicina o metronidazolo in vitro è risultata indifferente. La somministrazione concomitante di un antibiotico instabile alle β-lattamasi non è raccomandata, in quanto la sua efficacia potrebbe essere ridotta da un'induzione delle β-lattamasi.

Effetto post-antibiotico (PAE)

Il PAE è differente per ogni associazione antibiotico/organismo e dipende dalla concentrazione del medicamento e dalla durata dell'esposizione. Per la misurazione del PAE in vitro vengono utilizzati diversi metodi, motivo per cui i risultati non sono sempre confrontabili. Ciononostante, sulla base dei dati disponibili è possibile concludere che meropenem esercita sulla maggior parte dei germi un effetto post-antibiotico della durata massima di 6 ore. In vivo è stato rilevato un PAE di meropenem contro lo P. aeruginosa nei topi immunodepressi.

Sviluppo di resistenza

Lo sviluppo di resistenza può essere causato da uno o più fattori: (1) una ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi dovuta a una ridotta produzione di porine, (2) una ridotta affinità dei siti di legame (PBP), (3) un aumento dell'induzione delle pompe di efflusso e (4) una produzione di β-lattamasi che possono idrolizzare i carbapenemi.

In alcune regioni sono stati segnalati cluster localizzati di infezioni dovute a batteri resistenti ai carbapenemi.

La prevalenza delle resistenze acquisite può variare a seconda del luogo e nel corso del tempo. Pertanto, è necessario acquisire informazioni locali sulla situazione relativa alle resistenze, soprattutto per trattare in modo adeguato le infezioni gravi. Se la prevalenza locale delle resistenze mette in discussione l'utilità della sostanza almeno in alcuni tipi di infezione, è opportuno, ove necessario, rivolgersi a un esperto.

Farmacodinamica

Cfr. la rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Nessun dato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nei soggetti sani, l'emivita media di meropenem è di circa 1 ora; il volume di distribuzione medio è di circa 0.25 l/kg. La clearance plasmatica media è di 239 ml/min con una dose di 500 mg e scende a 205 ml/min con una dose di 2 g. Dosi da 500, 1'000 e 2'000 mg somministrate per via endovenosa nell'arco di 30 minuti evidenziano concentrazioni plasmatiche di picco medie (C_max) di circa 23, 49 e 115 μg/ml rispettivamente; i valori di AUC corrispondenti sono 39.3, 62.3 e 153 µg·h/ml. Dopo una dose da 500 o 1'000 mg somministrata per via endovenosa nell'arco di 5 minuti, sono stati raggiunti valori di C_max pari a circa 52 e 112 µg/ml rispettivamente. Nei pazienti con funzionalità renale normale, la somministrazione di dosi ripetute a distanza di 8 ore ha determinato un accumulo di meropenem.

Uno studio con 12 pazienti affetti da infezione intraddominale trattati ogni 8 ore con 1'000 mg di meropenem dopo un intervento chirurgico ha evidenziato emivite e C_max analoghe a quelle dei soggetti sani, ma un volume di distribuzione maggiore pari a 27 l.

Distribuzione

Il legame medio di meropenem alle proteine plasmatiche è di circa il 2% ed è indipendente dalla concentrazione. È stato dimostrato che meropenem penetra bene in diversi liquidi corporei e tessuti, ad es. in polmoni, secreto bronchiale, bile, liquor cerebrospinale, tessuti ginecologici, cute, fascia, muscoli ed essudato peritoneale.

Metabolismo

Meropenem viene metabolizzato mediante idrolisi dell'anello β-lattamico, pur generando un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro meropenem dimostra, rispetto a imipenem, una scarsa sensibilità all'idrolisi della deidropeptidasi-I umana (DHP-I). La somministrazione aggiuntiva di un inibitore della DHP non è necessaria.

Eliminazione

Meropenem viene escreto prevalentemente in forma immodificata per via renale; circa il 70% (50-75%) della dose viene eliminato in forma immodificata nell'arco di 12 ore. Un ulteriore 28% viene ritrovato come metabolita microbiologicamente inattivo. Solo il 2% circa della dose viene eliminato tramite le feci. La clearance renale misurata e l'effetto di probenecid dimostrano che meropenem è soggetto sia a filtrazione sia a secrezione tubulare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale

In presenza di insufficienza renale, sono stati rilevati valori di AUC più alti ed emivita più lunga per meropenem. Rispetto ai soggetti sani (CLCr >80 ml/min), l'AUC è risultata aumentata di 2.4 volte nei pazienti con disturbi della funzionalità di grado moderato (CLCr 33-74 ml/min), di 5 volte in presenza di disturbi della funzionalità gravi (CLCr 4-23 ml/min) e di 10 volte nei pazienti dializzati (CLCr <2 ml/min). Anche l'AUC dei metaboliti microbiologicamente inattivi ad anello β-lattamico aperto è risultata considerevolmente aumentata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado moderato e grave (cfr. «Posologia/impiego»).

Meropenem viene eliminato mediante emodialisi, sebbene la clearance durante emodialisi sia maggiore di circa 4 volte rispetto ai pazienti con anuria.

Insufficienza epatica

Uno studio condotto su pazienti con cirrosi alcolica non ha evidenziato alcun effetto della patologia epatica sulla farmacocinetica di meropenem dopo somministrazioni ripetute.

Pazienti adulti

Dagli studi di farmacocinetica condotti sui pazienti non sono emerse differenze significative rispetto alla farmacocinetica dei soggetti sani con funzionalità renale comparabile. Un modello di popolazione basato su dati provenienti da 79 pazienti con infezione intraddominale o polmonite ha dimostrato l'interdipendenza del volume centrale di distribuzione dal peso corporeo e dalla clearance della creatinina e dall'età.

Bambini

La farmacocinetica nei bambini piccoli e bambini con infezioni trattati con dosi da 10, 20 e 40 mg/kg ha evidenziato valori di C_max analoghi a quelli registrati negli adulti dopo la somministrazione di dosi da 500, 1'000 e 2'000 mg. I confronti hanno continuato a evidenziare una farmacocinetica coerente tra le dosi e le emivite che sono risultate uguali a quelle degli adulti, fatta eccezione per i bambini più piccoli (<6 mesi t_1/2 1.6 ore). La clearance media di meropenem è risultata pari a 5.8 ml/min/kg (6-12 anni), 6.2 ml/min/kg (2-5 anni), 5.3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4.3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene escreto con le urine nell'arco di 12 ore sotto forma di meropenem immodificato, mentre un ulteriore 12% viene escreto sotto forma di suo metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquor cerebrospinale dei bambini affetti da meningite sono pari a circa il 20% dei corrispondenti livelli plasmatici, sebbene vi sia una significativa variabilità interindividuale.

La farmacocinetica di meropenem nei neonati che necessitavano di un trattamento antinfettivo ha evidenziato, con un'emivita media di 2.9 ore, una clearance superiore nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore. La simulazione Monte Carlo, basata su un modello PK di popolazione, ha mostrato che uno schema posologico di 20 mg/kg ogni 8 ore ha determinato un T >MIC del 60% per P. aeruginosa nel 95% dei neonati prematuri e nel 91% dei bambini nati a termine.

Pazienti anziani

Gli studi di farmacocinetica condotti su soggetti sani anziani (65-80 anni) hanno evidenziato una riduzione della clearance plasmatica di meropenem correlata alla riduzione della clearance della creatinina dovuta all'età e una minore riduzione della clearance non renale. Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della posologia, tranne nei casi di disturbi della funzionalità renale di grado da moderato a grave (cfr. «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Nei 5 test di mutagenicità svolti su meropenem, non sono emerse evidenze di potenziale mutageno.

Negli studi sulla tossicità per la riproduzione su ratti e scimmie alle dosi massime possibili (fino a 750 mg/kg nei ratti e 360 mg/kg nelle scimmie), non è stato osservato alcun potenziale teratogeno (fino a una dose di 120 mg/kg di peso corporeo, nei ratti della prima generazione si è verificata una riduzione del peso corporeo).

Meropenem, somministrato per via endovenosa, è stato ben tollerato in studi sperimentali sugli animali. Non sono emerse evidenze di un aumento di sensibilità negli animali giovani rispetto agli animali adulti.

Negli studi di tossicità sugli animali, il metabolita di meropenem ha evidenziato un potenziale di tossicità analogamente basso.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Meronem i.v. può essere miscelato solo con le soluzioni indicate alla rubrica «Indicazioni per la manipolazione». Meronem i.v. non deve essere miscelato o aggiunto a soluzioni contenenti altri medicamenti.

Influenza sui metodi diagnostici

È possibile che il test di Coombs diretto o indiretto fornisca un risultato positivo. A volte è stato riscontrato un aumento delle transaminasi sieriche e/o della fosfatasi alcalina e/o della lattato deidrogenasi.

Altre interferenze non sono attualmente note.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità delle soluzioni ricostituite: cfr. «Indicazioni per la manipolazione: preparazione della soluzione endovenosa».

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Le fiale di Meronem i.v. per la ricostituzione non devono essere conservate a temperature superiori ai 30 °C e non devono essere congelate.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione endovenosa

Iniezione in bolo: per l'iniezione in bolo vengono aggiunti 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili ogni 500 mg di meropenem; ciò corrisponde a una concentrazione finale di 50 mg/ml. La stabilità chimico-fisica delle soluzioni per iniezioni in bolo ricostituite è di 3 ore se conservate a una temperatura non superiore ai 25 °C e di 16 ore se conservate in frigorifero (2-8 °C).

Infusione endovenosa: per un'infusione e.v., Meronem i.v. viene sciolto in una soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0.9% o di glucosio (destrosio) al 5% per ottenere una concentrazione finale di 1-20 mg/ml. La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione di sodio cloruro al 0.9% ricostituita è di 3 ore se conservata a una temperatura non superiore ai 25 °C e di 24 ore se conservata in frigorifero (2-8 °C). Le soluzioni preparate con glucosio (destrosio) al 5% devono essere utilizzate immediatamente.

Le soluzioni non devono essere congelate.

Le soluzioni ricostituite sono limpide o di colore giallo pallido.

La soluzione iniettabile o per infusione ricostruita non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Da utilizzare solo per un'unica somministrazione. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata dopo l'uso. Qualora la soluzione non venga utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Numero dell'omologazione

53105 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

LLD V008

Composition

Principes actifs

Meropenemum ut Meropenemum trihydricum.

Excipients

Natrii carbonas anhydricus.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 flacon contient 500 mg ou 1 g de méropénème poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Natrii carbonas anhydricus: 104 mg ou 208 mg, correspondant à 45.1 mg (1.96 mval) ou 90.2 mg (3.92 mval) de sodium par flacon.

Indications/Possibilités d’emploi

Meronem i.v. est indiqué chez les adultes et les enfants pour le traitement des infections sévères, provoquées par une ou plusieurs bactéries sensibles au méropénème, à titre de traitement empirique avant l'identification des germes en cause dans:

• les infections des voies aériennes inférieures;
• les infections des voies urinaires, y compris les infections compliquées;
• les infections intra-abdominales;
• les infections gynécologiques, y compris les infections du postpartum;
• les infections cutanées et des tissus mous;
• les méningites chez les enfants (l'expérience chez les adultes est très limitée);
• les sepsis;
• à titre de traitement empirique, y compris en monothérapie dans les suspicions d'infection bactérienne chez les patients immunosupprimés neutropéniques;
• Meronem i.v. est indiqué pour le traitement des infections mixtes, provoquées par des souches sensibles des bactéries aérobies et anaérobies;
• en monothérapie ou en thérapie combinée lors d'exacerbations infectieuses aiguës (bronchite, pneumonie) chez les patients présentant une fibrose kystique.

Les recommandations officielles pour un usage approprié des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'utilisation destinées à éviter une augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie normale chez l'adulte

La posologie chez l'adulte est comprise entre 1.5 g et 6 g par jour, répartis en 3 doses. On administre habituellement 500 mg ou 1 g de Meronem i.v. toutes les 8 heures par voie intraveineuse, en fonction de la nature et de la sévérité de l'infection, de la sensibilité connue ou attendue du germe et de l'état général du patient.

Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez des patients neutropéniques, la dose devra être de 1 g de Meronem i.v. toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 2 g de Meronem i.v. toutes les 8 heures (l'expérience chez les adultes est très limitée et il ne s'agit pas du médicament de choix en cas de méningite). Chez les patients présentant une fibrose kystique, la dose recommandée est de 2 g de Meronem i.v. toutes les 8 heures, pour les patients <50 kg: 40 mg/kg de poids corporel.

Dans le traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa, la posologie recommandée est d'au moins 1 g toutes les 8 heures chez les adultes (la dose journalière maximale autorisée étant de 6 g en 3 doses partielles) et peut aller jusqu'à 40 mg/kg de poids corporel 3 fois par jour chez les enfants. Pendant le traitement d'une telle infection, il convient de procéder régulièrement à une étude de la sensibilité (voir également «Propriétés/Effets: Développement d'une résistance»).

Meronem i.v. est administré sous forme d'injection intraveineuse de 5 minutes en bolus ou sous forme de perfusion i.v. courte de 15 à 30 minutes (voir aussi «Remarques concernant la manipulation: Préparation de la solution intraveineuse»). On ne dispose que de données limitées démontrant la sécurité d'une injection en bolus de 2 g.

Instructions posologiques particulières

Posologie de Meronem i.v. chez les patients présentant une insuffisance rénale

Si la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, il convient de procéder à une réduction posologique en conformité avec le tableau suivant:

Le méropénème est épuré par hémodialyse et hémofiltration. En vue d'un traitement efficace lors de la poursuite d'un traitement, il convient d'administrer la dose unitaire indiquée en fonction de la sévérité et du type de l'infection après la fin de la dialyse. On ne dispose d'aucune donnée sur la dialyse péritonéale.

Posologie de Meronem i.v. chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune réduction posologique n'est nécessaire.

Posologie de Meronem i.v. chez les patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés qui présentent une clairance de la créatinine >50 ml/min.

Posologie de Meronem i.v. chez les enfants

L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 3 mois.

La posologie intraveineuse pour les enfants âgés de plus de 3 mois et jusqu'à 12 ans est de 10 à 40 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures en fonction de la sévérité et du type de l'infection, de la nature des germes pathogènes connus ou suspectés et de l'état général de l'enfant. On utilise la dose adulte pour les enfants d'un poids supérieur à 50 kg. Meronem i.v. est administré par injection intraveineuse en bolus pendant 5 minutes ou en perfusion intraveineuse brève pendant 15 à 30 minutes. On ne dispose que de données restreintes démontrant la sécurité de l'administration d'une injection en bolus de 40 mg/kg de poids corporel.

Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez les enfants neutropéniques, la dose devra être de 20 mg/kg toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 40 mg/kg toutes les 8 heures. Chez les patients présentant une fibrose kystique, la dose recommandée est de 40 mg/kg de Meronem i.v. toutes les 8 heures (dose maximale: 2 g toutes les 8 h).

On ne dispose d'aucune donnée clinique sur la posologie de Meronem i.v. chez les enfants qui présentent une insuffisance rénale.

Contre-indications

Meronem i.v. est contre-indiqué chez les patients qui présentent une réaction d'hypersensibilité à ce produit.

Mises en garde et précautions

Les patients présentant une réaction d'hypersensibilité connue aux carbapénèmes, aux pénicillines ou à d'autres antibiotiques de la classe des β-lactames pourraient également présenter une réaction excessive au méropénème. Comme pour tous les antibiotiques du type β-lactame, de rares réactions d'hypersensibilité sévères, occasionnellement mortelles ont été rapportées (voir «Effets indésirables»).

De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR) telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques), un érythème polymorphe, ainsi qu'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportées chez des patients traités par des antibiotiques bêtalactames, y compris méropénème (voir aussi «Effets indésirables»). En cas de survenue de telles réactions, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Meronem et d'envisager une thérapie alternative .

Comme pour tous les antibiotiques, on peut observer une croissance excessive de germes non sensibles, d'où la nécessité d'une surveillance régulière chez tous les patients. S'il apparaît une diarrhée pendant le traitement, il convient d'envisager, lors du diagnostic, la possibilité d'une colite pseudo-membraneuse provoquée par les antibiotiques.

Pour les données sur le potentiel de convulsion, voir «Effets indésirables».

Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique préexistante, la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement pendant le traitement sous Meronem i.v.

L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 3 mois.

L'administration concomitante d'acide valproïque/de valproate sodique et de Meronem i.v. n'est pas recommandée. Meronem i.v. peut éventuellement faire baisser le taux sérique d'acide valproïque, ce qui peut conduire à des taux sériques sous-thérapeutiques chez certains patients (voir «Interactions»).

Interactions

Comme le méropénème, le probénécide est soumis à une sécrétion tubulaire active. Cette propriété donne lieu à une inhibition de l'excrétion rénale du méropénème et donc à un accroissement de la demi-vie plasmatique et de la concentration plasmatique. Étant donné que l'efficacité et la durée d'action du méropénème seul sont appropriées, l'administration concomitante de probénécide n'est pas recommandée.

L'influence du méropénème sur la liaison aux protéines d'autres médicaments ou métabolites n'ont pas été étudiés. Comme la liaison du méropénème aux protéines est toutefois faible (2%), on ne s'attend pas à observer des interactions avec d'autres substances.

Lors de l'administration concomitante d'acide valproïque et d'un antibiotique de la classe des carbapénèmes, on pouvait observer en l'espace d'environ 2 jours une réduction de 60 à 100% du taux sérique d'acide valproïque. En raison de cette réduction rapide et forte qui n'est guère contrôlable, l'administration de Meronem i.v. n'est pas recommandée chez les patients stables sous acide valproïque et doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).

Le méropénème a été administré en association avec différents médicaments; les interactions n'ont pas été systématiquement étudiées, sauf pour le probénécide.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les études de la reproduction animale n'ont montré aucun risque pour le fœtus, mais aucune étude contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes.

Allaitement

Des rapports indiquent que le méropénème est excrété dans le lait maternel. Le méropénème ne devra être administré pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Si le patient prévoit de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines, il convient toutefois de tenir compte du fait que des céphalées, des paresthésies et des convulsions ont été rapportées en association avec Meronem i.v.

Effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés dans les études cliniques sur Meronem i.v. et les rapports post-marketing. Les effets indésirables marqués d'un astérisque (*) ont été identifiés dans le cadre de la surveillance post-marketing.

Les fréquences sont définies de la manière suivante:

Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), inconnus (fréquence impossible à estimer sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Occasionnels: candidose orale ou vaginale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: thrombocytémie.

Occasionnels: thrombopénie, neutropénie, leucopénie, éosinophilie.

Rares: agranulocytose*.

Très rares: anémie hémolytique*.

Le test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif (voir également «Remarques particulières, Influence sur les méthodes de diagnostic»).

Affections du système immunitaire

Très rares: signes d'anaphylaxie*, angioœdème*.

Affections psychiatriques

Rares: délire*.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: paresthésies.

Dans les études cliniques, des crises convulsives ont été rapportées chez 0.5% des patients (20 cas sur 3'911); 2 de ces crises convulsives ont été considérées comme étant potentiellement liées au médicament (0.05%). Aucune relation de causalité avec le méropénème n'a pu être démontrée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, vomissement, nausée.

Très rares: colite pseudomembraneuse*.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase chez les patients atteints de fibrose kystique (13.0%) et chez les patients atteints de méningite (12.5%).

Fréquents: élévation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, augmentation de la gamma glutamyltransférase (voir aussi «Remarques particulières, Influence sur les méthodes de diagnostic»).

Occasionnels: bilirubine augmentée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rougeurs, démangeaisons.

Occasionnels: urticaire.

Inconnus: réactions médicamenteuses cutanées graves (SCAR), telles que nécrolyse épidermique toxique*, syndrome de Stevens-Johnson*, érythème polymorphe*, syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques)*, pustulose exanthématique aiguë généralisée* (PEAG) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: inflammations, douleurs.

Occasionnels: thrombophlébite.

Une induction de β-lactamases est possible (voir aussi «Propriétés/Effets: Synergies/Antagonisme»).

Comme pour tous les antibiotiques, on peut observer lors des traitements prolongés une prolifération de germes et de champignons non sensibles. Si une telle surinfection survient, il convient d'instaurer immédiatement un traitement approprié.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage volontaire par Meronem i.v. est improbable bien qu'un surdosage puisse se produire dans le cadre d'un traitement, en particulier chez les insuffisants rénaux. Des expériences limitées après la mise sur le marché du médicament indiquent que les effets indésirables qui apparaissent après un surdosage correspondent aux effets indésirables décrits (voir rubrique «Effets indésirables»). Si de tels symptômes surviennent, ils peuvent en général être résolus par arrêt du traitement ou réduction de la dose. Un traitement symptomatique est à envisager. Chez des sujets saints, l'excrétion rénale débute en général rapidement.

Meronem i.v. et ses métabolites peuvent être épurés par une hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01DH02

Mécanisme d'action

Le méropénème est un antibiotique de la classe des carbapénèmes qui doit être utilisé par voie parentérale; il est stable vis-à-vis de la dihydropeptidase-I (DHP-I) d'origine humaine.

Le méropénème inhibe la synthèse bactérienne des parois cellulaires. La bonne pénétration du méropénème à travers la paroi cellulaire, sa stabilité vis-à-vis de la plupart des β-lactamases du type sérine et son affinité forte pour les protéines liées à la pénicilline (PLP) donnent lieu à une activité bactéricide puissante vis-à-vis d'un large spectre de micro-organismes pathogènes aérobies et anaérobies, gram-positifs et gram-négatifs. Les concentrations bactéricides du principe actif (CMB) ne représentent en principe pas plus d'un degré de CMI de plus que les concentrations minimales inhibitrices.

Selon l'expérience clinique et les directives thérapeutiques, le spectre antibactérien du méropénème englobe les espèces suivantes:

Germes pathogènes généralement sensibles

Germes aérobies Gram positifs

• Enterococcus faecalis (attention: E. faecalis peut présenter une sensibilité intermédiaire naturelle)
• Staphylococcus aureus (uniquement les souches sensibles à la méthicilline, les staphylocoques résistants à la méthicilline, y compris les SARM, sont résistants au méropénème)
• Espèces Staphylococcus, y compris Staphylococcus epidermidis (uniquement les souches sensibles à la méthicilline, les staphylocoques résistants à la méthicilline, y compris les SERM, sont résistants au méropénème)
• Streptococcus agalactiae (streptocoques de groupe B)
• Groupe des streptocoques milleri (S. anginosus, S. constellatus et S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (streptocoques de groupe A)

Germes aérobies Gram négatifs

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Neisseria meningitidis
• Proteus mirabilis, Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Germes anaérobies Gram négatifs

• Bacteroides caccae
• Bacteroides fragilis
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Germes anaérobies Gram positifs

• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus species (y compris P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Germes chez lesquels une résistance acquise pourrait être problématique

Germes aérobies Gram positifs

• Enterococcus faecium (espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle. Il faut considérer que dans certains pays européens, plus de 50% des isolats d'E. faecium présentent une résistance.)

Germes aérobies Gram négatifs

• Acinetobacter species
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa

Germes aérobies Gram-négatifs présentant une résistance naturelle

• Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species

Autres germes présentant une résistance naturelle

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetii
• Mycoplasma pneumoniae

Des publications décrivent les sensibilités in vitro de nombreux autres germes bactériens, mais la signification clinique de tels résultats in vitro reste incertaine. Pour une appréciation de la signification clinique de ce type de résultats in vitro, il est recommandé de demander conseil à des infectiologues et microbiologistes cliniques de la région ainsi que de suivre les recommandations officielles.

Synergies/Antagonisme

Les associations de méropénème avec des glucopeptides, des aminoglycosides, la ciprofloxacine, la ceftriaxone, l'ampicilline, le chloramphénicol, la clindamycine ou le métronidazole étaient in vitro indifférentes/additives ou synergiques. L'administration concomitante d'un antibiotique instable vis-à-vis des β-lactamases n'est pas recommandée, étant donné que son activité pourrait être atténuée par l'induction de β-lactamases.

Effet post-antibiotique (EPA)

L'EPA est variable pour chaque couple antibiotique/organisme et dépend des concentrations du médicament et de la durée de l'exposition. On utilise pour la détermination de l'EPA in vitro des méthodes variables; c'est pourquoi les résultats de ces études ne sont pas toujours comparables. Néanmoins, on peut conclure à partir des données disponibles que le méropénème exerce sur la plupart des germes un effet post-antibiotique d'une durée allant jusqu'à 6 heures. Chez des souris immunodéprimées, un EPA du méropénème a été mis en évidence vis-à-vis de P. aeruginosa.

Développement d'une résistance

Une résistance peut être due à un ou à plusieurs facteurs: (1) une perméabilité réduite de la membrane externe de bactéries Gram négatives, suite à une formation réduite de porines bactériennes, (2) une affinité réduite aux sites de liaison (PLP), (3) une induction accrue de pompes d'efflux et (4) une formation de β-lactamases capables d'hydrolyser les carbapénèmes.

On a rapporté la présence de clusters locaux d'infection à cause de bactéries résistantes aux carbapénèmes dans certaines régions.

La prévalence des résistances acquises peut varier avec le temps chez une espèce de bactérie donnée et selon la région. C'est pourquoi les informations locales sur les résistances sont nécessaires, en particulier pour permettre un traitement adéquat des infections sévères. Si la prévalence locale de résistances met l'utilité de la substance en doute, au moins pour certains types d'infections, il est recommandé de demander conseil à un expert si nécessaire.

Pharmacodynamique

Voir sous «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne du méropénème est d'environ 1 heure; le volume de distribution moyen est d'environ 0.25 l/kg. La clairance plasmatique moyenne est de 239 ml/min pour une dose de 500 mg; elle baisse à 205 ml/min avec une dose de 2 g. Les pics plasmatiques (C_max) moyens obtenus avec des doses de 500, de 1000 et de 2000 mg administrées par voie intraveineuse sur 30 minutes sont d'environ 23, 49 et 115 µg/ml respectivement; les valeurs correspondantes de l'AUC sont de 39.3, de 62.3 et de 153 µg·h/ml. La C_max après des doses de 500 et de 1000 mg administrées par voie intraveineuse sur 5 minutes a atteint environ 52 et 112 µg/ml respectivement. Chez des patients présentant une fonction rénale normale, l'administration de doses répétées à intervalles de 8 heures n'a pas entraîné d'accumulation de méropénème.

Dans une étude effectuée auprès de 12 patients atteints d'une infection intra-abdominale, les participants ont reçu 1000 mg de méropénème toutes les 8 heures après une opération. On a constaté chez eux des valeurs de C_max et de demi-vie similaires à celles observées chez les sujets sains, mais un plus grand volume de distribution, de 27 l.

Distribution

La liaison moyenne du méropénème aux protéines plasmatiques est d'environ 2%, indépendamment de la concentration. Il a été démontré que le méropénème pénètre bien dans divers fluides et tissus du corps, par exemple dans les poumons, les sécrétions bronchiques, la bile, le liquide cérébro-spinal, les tissus gynécologiques, la peau, les fascias, les muscles et les exsudats péritonéaux.

Métabolisme

Le méropénème est métabolisé en un métabolite microbiologiquement inactif par hydrolyse de son cycle β-lactame. In vitro, le méropénème est moins sensible que l'imipénem à l'hydrolyse par la déhydropeptidase humaine I (DHP‑I). L'administration complémentaire d'un inhibiteur de la DHP-I n'est pas nécessaire.

Élimination

Le méropénème est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale; environ 70% (50 à 75%) d'une dose sont éliminés en tant que substance inchangée en l'espace de 12 heures et 28% sont retrouvés sous forme de métabolite microbiologiquement inactif. Seuls 2% environ de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance rénale mesurée et les effets du probénécide montrent que le méropénème est soumis aussi bien à la filtration qu'à la sécrétion tubulaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC du méropénème est augmentée et sa demi-vie est prolongée. En comparaison avec des sujets sains (ClCr >80 ml/min), l'AUC était multipliée par 2.4 lors de troubles modérés de la fonction rénale (ClCr 33-74 ml/min), par 5 lors de troubles sévères de la fonction rénale (ClCr 4-23 ml/min) et par 10 chez les patients nécessitant une dialyse (ClCr <2 ml/min). L'AUC du métabolite microbiologiquement inactif (dont le cycle β-lactame est ouvert) était également augmentée considérablement chez les patients insuffisants rénaux. Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant des troubles modérés à sévères de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le méropénème est éliminé par hémodialyse. En comparaison avec les patients présentant une anurie, la clairance est environ 4 fois supérieure pendant la dialyse.

Insuffisance hépatique

Une étude auprès de patients souffrant d'une cirrhose due à l'alcool n'a révélé aucune influence de la maladie hépatique sur la pharmacocinétique du méropénème administré de façon répétée.

Patients adultes

Les études pharmacocinétiques menées auprès de patients n'ont pas révélé de différences significatives de la pharmacocinétique par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale comparable. Un modèle de population avec les données de 79 patients souffrant d'une infection intra-abdominale ou d'une pneumonie a montré que le volume de distribution central est dépendant du poids corporel, et la clairance de la clairance de la créatinine et de l'âge des patients.

Enfants

Chez les enfants en bas âge et les enfants atteints d'infections, la pharmacocinétique après administration de doses de 10, de 20 et de 40 mg/kg a montré des pics plasmatiques (C_max) correspondant approximativement à ceux d'adultes ayant reçu des doses de 500, de 1000 et de 2000 mg. En outre, les comparaisons ont révélé une pharmacocinétique cohérente entre les doses et les demi-vies, similaires à celles chez l'adulte, sauf chez les enfants les plus jeunes (<6 mois, t_½ 1.6 heure). La clairance moyenne du méropénème était de 5.8 ml/min/kg (6 à 12 ans), de 6.2 ml/min/kg (2 à 5 ans), de 5.3 ml/min/kg (6 à 23 mois) et de 4.3 ml/min/kg (2 à 5 mois). Environ 60% de la dose sont éliminés en l'espace de 12 heures dans l'urine sous forme de méropénème inchangé, et 12% sous forme de métabolite. Chez les enfants souffrant de méningite, les concentrations de méropénème dans le liquide cérébro-spinal atteignent environ 20% du taux plasmatique correspondant, avec une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du méropénème chez le nouveau-né nécessitant un traitement anti-infectieux était caractérisée par une demi-vie moyenne de 2.9 heures, avec une clairance supérieure chez les nouveau-nés ayant un âge chronologique ou gestationnel plus élevé. Une simulation de Monte-Carlo s'appuyant sur un modèle pharmacocinétique de population a montré qu'un schéma posologique de 20 mg/kg toutes les 8 heures permettait chez 95% des prématurés et 91% des enfants nés à terme d'obtenir 60% T >CMI pour P. aeruginosa.

Patients âgés

Des études pharmacocinétiques auprès de sujets sains âgés (65 à 80 ans) ont révélé une réduction de la clairance plasmatique du méropénème en corrélation avec la réduction de la clairance de la créatinine liée à l'âge ainsi qu'une faible réduction de la clairance non rénale. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés, sauf en présence de troubles modérés à sévères de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Cinq tests de mutagénicité n'ont montré aucun signe de mutagénicité du méropénème.

Les études menées chez le rat et le singe pour évaluer la toxicité sur la reproduction, avec les doses maximales possibles (jusqu'à 750 mg/kg chez les rats et jusqu'à 360 mg/kg chez les singes), n'ont pas montré de potentiel tératogène (jusqu'à la dose de 120 mg/kg de poids, il n'y a pas eu de réduction du poids corporel chez les rats de la première génération).

Dans les expérimentations animales, l'administration intraveineuse de méropénème a été bien tolérée. Rien n'indiquait que les animaux jeunes soient plus sensibles que les adultes.

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, la toxicité du métabolite du méropénème a été aussi faible que celle de la molécule mère.

Remarques particulières

Incompatibilités

Meronem i.v. ne peut être mélangé qu'aux solutions mentionnées au paragraphe «Remarques concernant la manipulation». Meronem i.v. ne doit pas être mélangé ni ajouté à des solutions contenant d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Le test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif. Une élévation des transaminases sériques et/ou des phosphatases alcalines et/ou de la lacticodéshydrogénase a été occasionnellement observée.

Jusqu'à présent, on ne connaît pas d'autres interférences.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité des solutions préparées: voir «Remarques concernant la manipulation: Préparation de la solution intraveineuse».

Remarques particulières concernant le stockage

Les flacons de Meronem i.v. à reconstituer ne doivent ni être conservés à une température au-dessus de 30 °C, ni être congelés.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution intraveineuse

Injection en bolus: On ajoute pour l'injection en bolus 10 ml d'eau pour préparation injectable pour 500 mg de méropénème; cette dose correspond à une concentration finale de 50 mg/ml. Les solutions préparées pour l'injection en bolus restent chimiquement et physiquement stables pendant 3 heures lors d'une conservation à des températures allant jusqu'à 25 °C, et pendant 16 heures lors d'une conservation réfrigérée (entre 2 et 8 °C).

Perfusion intraveineuse: Pour une perfusion intraveineuse, Meronem i.v. est dissous dans une solution perfusable de NaCl à 0.9% ou de glucose (dextrose) à 5%, de sorte à atteindre une concentration finale de 1-20 mg/ml. La solution perfusable préparée avec la solution de NaCl à 0.9% reste chimiquement et physiquement stable pendant 3 heures lors d'une conservation à des températures allant jusqu'à 25 °C, et pendant 24 heures lors d'une conservation réfrigérée (entre 2 et 8 °C). Les solutions préparées avec une solution de glucose (dextrose) à 5% doivent être utilisées immédiatement.

Ne pas congeler les solutions.

Les solutions reconstituées se présentent sous une forme limpide ou jaune pâle.

La solution reconstituée injectable ou pour perfusion n'est pas conservée. Pour des raisons microbiologiques, la solution préparée prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après sa reconstitution. Elle est destinée à un usage unique et tous les restes de solution non utilisée doivent être jetés. Lorsqu'une solution n'est pas utilisée immédiatement, les délais et conditions de son utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Numéro d’autorisation

53105 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.

LLD V008